KR100696647B1 - 플라티코딘 ｄ 프로사포제닌 메틸에스테르를 유효성분으로함유하는 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제 - Google Patents
플라티코딘 ｄ 프로사포제닌 메틸에스테르를 유효성분으로함유하는 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(Platycodin D prosapogenin methylester)를 유효성분으로 함유하는 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제에 관한 것으로 보다 상세하게는, 플라티코딘 D 유도체인 상기 화합물은 염증 유발에 있어 중요한 인자인 나이트릭옥사이드(nitric oxide, NO) 생성 및 염증을 유도하는 인자로 알려진 iNOS와 COX-2의 발현을 억제하며, iNOS나 COX-2와 같은 염증 유발 인자의 유전자 발현을 활성화 시킨다고 알려진 NF-κB의 활성을 억제할 뿐만 아니라 세포 독성이 적어 염증 질환 및 면역 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
도 1는 플라티코딘 D 프로사포제닌 카르복실(D-COOH)의 1H-NMR 결과를 나타낸 도이다.
도 2은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(COOCH3)의 1H-NMR 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 5, 7.5, 10, 20 μM의 농도로 처리하였을 때 나타나는 RAW 264.7의 세포 생존율를 나타낸 도이다(ctl: 시료와 LPS 모두 처리하지 않은 군, LPS: LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, PD: 플라티코딘 D를 5, 7.5, 10, 20 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, Prs-DME: 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 5, 7.5, 10, 20 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군).
도 5는 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 LPS로 유도된 나이트릭옥사이드(NO) 농도 억제효과를 나타낸 도이다(ctl: 시료와 LPS 모두 처리하지 않은 군, LPS: LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, IM: 인도메타신(indomethacin)을 20 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, PD: 플라티코딘 D를 5, 7.5, 10, 20 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, Prs-DME: 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 5, 7.5, 10, 20 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군).
도 6은 플라티코딘 D가 iNOS와 COX-2 단백질 발현에 미치는 영향을 나타낸 웨스턴 블럿 결과를 나타낸 도이다(C : 시료와 LPS 모두 처리하지 않은 군, L : LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, IM : 인도메타신(indomethacin)을 10 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, 5, 7.5, 10 μM의 농도로 플라티코딘 D를 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군).
도 7은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르가 iNOS와 COX-2 단백질 발현에 미치는 영향을 나타낸 웨스턴 블럿 결과를 나타낸 도이다(C : 시료와 LPS 모두 처리하지 않은 군, L : LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, IM : 인도메타신을 10 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, 5, 10, 20 μM의 농도로 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군).
도 8은 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르가 iNOS와 COX-2의 발현에 미치는 영향을 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR)을 실시하여 전기영동한 결과를 나타낸 도이다(C: 시료와 LPS 모두 처리하지 않은 군, L: LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, IM: 인도메타신을 10 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, PD: 10 μM의 농도로 플라티코딘 D를 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군).
도 9는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르가 iNOS와 COX-2의 발현에 미치는 영향을 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR)을 실시하여 전기영동한 결과를 나타낸 도이다(C: 시료와 LPS 모두 처리하지 않은 군, L: LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, IM: 인도메타신을 10 μM의 농도로 처리하고 LPS를 0.1 ㎍/㎖의 농도로 처리한 군, 5, 10, 20 μM의 농도로 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 처리한 군).
도 10은 pNF-κB-SEAP-NPT로 형질 감염된 RAW 264.7 세포에 플라티코딘 D를 처리하였을 때 LPS로 유도된 NF-κB의 활성화가 억제되는 정도를 나타낸 도이다.
도 11은 pNF-κB-SEAP-NPT로 형질 감염된 RAW 264.7 세포에 프로사포제닌 D메틸에스테르를 처리하였을 때 LPS로 유도된 NF-κB의 활성화가 억제되는 정도를 나타낸 도이다.
본 발명은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(Platycodin D prosapogenin methylester)를 유효성분으로 함유하는 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제에 관한 것이다.
대부분의 식물들은 효소저해제, 피토스테롤, 인돌, 플라본, 사포닌 등 다양한 성분들은 함유하고 있다. 이런 성분들은 다양한 생리활성을 나타낸다고 알려져 왔으며 만성 질환의 억제에 있어서 이러한 성분들이 나타내는 효과에 대해서 현재 연구가 계속 진행 중이다[Larner, Med Hypotheses 44(4):295-297, 1995; Agarwal and Rao, Drug Metabol Drug Interact 17(1-4):189-210, 2000; Brandi, Calcif Tissue Int 61(1 Suppl):5S-8S, 1997; Craig, Am J Clin Nutr 70(3 Suppl):491S-499S, 1999].
특히 이러한 성분 들 중 사포닌은 발암억제 효과 [Rao and Sung, J Nutr 125(3 Suppl):717S-724S, 1995; Abe et al., Eur J Clin Nutr 44(1):79-88, 1987; Konoshima and Lee, J Nat Prod 49(4):650-656, 1986; Odashima et al., Eur J Cancer 15(6):885-892, 1979; Yu et al., Int J Cancer 50(4):635-638, 1992], 간 보호 효과[Liu et al., J Ethnopharmacol 42(3):183-191, 1994; Tran et al., Planta Med 68(5): 402-406, 2002], 면역 증강 효과[Chavali et al., Clin Exp Immunol 74(3):339-343, 1988; Chavali and Campbell, Immunobiology 174(3):347-359, 1987], 신경 보호효과[Liao et al., Exp Neurol 173(2):224-234, 2002], 항염증 효과[Li and Chu, Zhongguo Yao Li Xue Bao 20(6):551-554, 1999; Bermejo et al., Life Sci 63(13): 1147-1156, 1998; Yang, Zhong Yao Tong Bao 11(2):47-50, 1986; Rao and Gurfinkel, Drug Metabol Drug Interact 17(1-4):211-235, 2000] 등을 나타낸다고 보고되어지고 있다. 사포닌은 독특한 구조 때문에 제약이나 기능성 식품의 재료로 이용 될 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
사포닌은 인삼을 비롯하여 도라지에 다량 존재한다. 도라지는 인삼과 흡사한 사포닌 성분을 함유하며, 특히 생약으로 사용하고 있는 뿌리는 길경(佶梗)이라 하며 한방에서 기침, 담석, 거담제, 코막힘, 감기, 편도선염, 농증의 약으로 이용되고 있다.
일반적으로 사포닌은 트리테르펜(triterpene)류 및 스테로이드(steroid)류를 아글리콘(aglycone)으로 하고 당과 글리코시드(glycoside) 결합을 하고 있는 화합물 군으로 분류한다. 또한 이들 사포닌군은 사포제닌(sapogenin)에 따라 구별할 수 있는데, 이중 길경 사포닌은 5환성 올레아난(oleanane)형 트리테르펜 사포닌(triterpene saponin)에 속한다. 구체적으로 길경에는 사포닌 성분으로 10여종의 트리테르펜 사포닌이 약 2% 함유되어 있으며, 이 사포닌 중, 플라티코디제닌(platycodigenin)의 배당체로 플라티코딘 A, C, D, D2와 2종의 모노아세테이트(monoacetate), 플라티코딘 D3가 보고되었다[Rossi M et al., Chem. Pharm. Bull 16(11): 2300, 1968]. 한편, 길경의 면역 약리학적 연구로서 미치노리 등은 70% 메탄올 추출물과 그 분획이 마우스의 세망내피 조직에서 탄소 정화(carbon clearance)방법을 통하여 식세포 활성(phagocytic activity)에 효과가 있음을 보고하였다. 구체적으로 미정제 플라티코디 이눌린(crude platycodi inulin), 미정제 플라티코디 사포닌(crude platycodi saponin)을 마우스에 경구투여 한 경우, 1시간 후부터 탄소 정화율(carbon clearance-rate)이 현저히 증가하였다고 보고하였다[Michinori et al., Shoyakugaku zasshi 40(4): 367, 1986]. 이 결과로 미정제 플라티코디 이눌린과 미정제 플라티코디 사포닌이 세망내피 조직의 포식작용을 촉진하는 것으로 추정하였다. 또한 남바 등은 길경에서 추출한 이눌린(inulin)에 의한 항암활성에 관하여 보고하였는데, 이 경우에 이눌린을 미토마이신 씨(mitomycin C)와 함께 처리할 때 항암활성이 증가하였다[Namba et al., Shoyakugaku zasshi 40(4): 375, 1986].
이러한 길경 사포닌에 대한 생리 활성을 조사해 본 결과 사포닌 구조에 따라 각각의 활성이 다르다고 보고되고 있고, 특히 이러한 사포닌 중에서 플라티코딘 D와 플라티코딘 D3라는 물질은 염증을 유도하는 COX(cyclooxygenase)-2를 간접적으로 저해를 시키는 것으로 보고되고 있으며[Kim YP et al., Planta Med 67: 362-364, 2001], 또한 기도의 뮤신(mucin)을 증가시킴으로써 다양한 기도관련 질병에 대한 치료제로 제시되고 있다[Shin C. Y. et al., Planta Med 68(3): 221-225, 2002]. 만성적 항염증 효과에 대한 생리활성을 지닌 사포닌들은 또한 특정 암세포에 대한 항암제 효과도 가진다고 알려져 있다.
염증이란 세균 유래의 농양(abscess)으로서 조직에 침입하여 증식된 화농균류를 백혈구가 왕성히 탐식하여, 그 결과 생기는 백혈구의 사해, 균에 의해 장해를 받은 조직, 세포 파괴물 등이 조직 내에서 융해하여 농이 축적된 곳의 병리적 상태를 말한다. 또한, 소염작용이라 함은 침입균의 증식을 항균제 등에 의하여 억제한다든지, 혹은 농양 중에 축적된 이물을 탐식하는 마크로파지(macrophage)를 활성화하여 그것들을 소화, 배설하는 기능을 높여서 농양의 치료과정이 촉진되는 것을 말한다. 일반적으로 염증 반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려고 하는 생체의 방어 반응과정이다. 따라서, 이러한 일련의 반응에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포, 면역관여 세포 등이 포함된다고 한다.
세포사멸, 면역반응 및 염증 반응 등의 다양한 세포 반응에 관련된 단백질들의 발현 조절 작용 인자로서 전사인자 NF-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)가 있으며, NF-κB는 염증유발 사이토카인, 독성화합물, 박테리아 감염, 바이러스감염, 방사선, UV, 활성산소 등의 다양한 외부자극에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다.
따라서 비정상적인 NF-κB의 활성은 백혈병 등 각종 암, 관절염 등 염증질환, 천식, 동맥경화, 알츠하이머, 호지킨씨병 등 암, 염증, 면역질환과 관련되어 있어, 이러한 NF-κB의 활성을 저해하는 화합물은 상기한 질환을 치료하기 위한 치료제로서의 표적이 되고 있다[A. S. Baldwin Jr., J. Clin. Invest., 107:241-246, 2001].
NF-κB는 전사인자로써, p50 단백질과 p65(RelA) 단백질을 포함한 5 종의 단 백질의 동종이량체(homodimer) 또는 이종이량체(heterodimer)로 구성되어 있으며, 세포질 내에서 활성 억제단백질인 IκB와 결합하여 불활성화된 상태로 존재한다. 그러나 염증유발 사이토카인, 독성화합물, 박테리아감염, 바이러스감염, 방사선, UV, 활성산소 등의 다양한 외부자극을 통해 IκB 카이네이즈(IκB kinase, IKK)가 활성화되어 NF-κB와 결합되어 있는 IκB를 인산화하고, 그 결과 NF-κB가 IκB로부터 유리된다. 유리된 NF-κB는 핵으로 들어가 다양한 염증 또는 면역반응, 세포증식관련 유전자의 전사인자로 기능을 하게 된다[P. A. Baeueric, D. Baltimore, Cell, 98:13-20, 1996]. 활성화된 NF-κB는 핵 안에서 NF-κB 결합부위가 있는 유전자의 프로모터에 결합되어 염증 및 면역반응에 관련된 단백질(사이토카인, 케모카인, 접착분자, 사이토카인 리셉터), 효소(유도형 산화질소생산효소, 유도형 사이클로옥시 나아제 등)의 발현을 조절하거나 TNF-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 수용체 족(receptor family)과 같은 세포사멸 수용체(death receptor)를 통한 세포사멸 신호를 조절하는 역할을 하고 있는 것으로 밝혀지고 있다[F.H. Epstein, New Engl. J. Med., 336(15):1066-1071, 1997; T. Collins, M. A. Read et al., FASEB J., 9:899-909, 1995].
이와 같이 NF-κB는 외부의 유해한 자극에 반응하여 활성화되어 염증유발인자 및 면역반응 인자의 발현에 중심적인 역할을 할 뿐만 아니라 신경 세포의 사멸에 관련되어 있으며 TNF-α나 항암제에 의해 유도되는 암세포의 사멸을 억제하는 단백질의 발현에도 중요한 역할을 하므로, 비정상적인 NF-κB 활성은 다양한 염증질환, 면역질환 또는 암의 원인이나 악성화에 관련되어 있으며, 반대로 NF-κB의 활성을 억제하는 화합물은 다양한 염증질환, 면역질환 또는 암의 치료제로 이용할 수 있다.
NF-κB를 활성화시키는 대표적인 자극인자인 LPS(lipopolysaccharide, LPS), TNF-α, 인터루킨-1(interleukin-1), 방사선조사 등의 유해한 자극은 인체 면역체계를 과도하게 항진시켜 대식세포와 같은 면역세포에서 TNF-α, 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6), 프로스타글란딘 E2 (prostagladin E2), 루코트리엔(leucotriene) 및 산화질소(nitric oxide, NO)와 같은 염증유발 물질의 생산을 과도하게 유도하여 관절염, 패혈증 등의 염증질환과 조직이식 거부반응, 자가면역 질환, 당뇨병 등의 면역질환 및 신경세포의 사멸을 유발하는 것으로 알려져 있다.
NF-κB의 활성을 억제하면 항암제로 사용할 수 있는데, 상기 NF-κB는 사멸수용체를 매개로 하여 세포사멸 억제활성을 나타내는 단백질로 알려진 망간네이즈-슈퍼옥사이드 변이효소(Manganese-superoxide dismutase, Mn-SOD), 아연 핑거 단백질(zinc finger protein) 계열의 단백질의 일종인 A20, TNF 수용체 결합 단백질인 TRAF(TNF receptor associated factor), 세포사멸 단백질의 억제제(inhibitor of apoptosis protein), 세포사 억제단백질 Bcl-2 유사 단백질인 Bfl-1/A1등의 발현조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[D.J. Van Antwerp, S.J. Martin et al.,Trends in Cell Biology,, 8:107-111, 1998; C. Y. Wang, M. W. Mayo et al., Science,, 281,1680-1683, 1998].
또한, NF-κB의 활성을 억제하면 항염증제 및 면역 억제제로 유용하게 사용할 수 있다. 대표적인 항염증제로 알려진 글루코코르티코이드(glucocorticoid)류 나 아스피린류는 항염증작용의 중요한 기전으로 NF-κB의 활성화를 저해하거나 NO(nitric oxide, NO) 또는 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 작용이 있으며, 또한 한방이나 민간에서 항염증제로 사용되어 왔던 약물들도 NF-κB의 활성을 저해하는 것에 의해 그 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다[E. Kopp, S. Ghosh, Science, 265:956-959, 1994; A. Ray, K. E. Prefontaine, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91:752-756, 1994].
염증유발물질 중 하나인 NO(Nitroc Oxide)는 정상상태에서는 내피세포나 대식세포에서 생산되며 세포살상과 살균작용 이외에도 다양한 생리활성을 나타내는데, 특히, 혈관 내피세포의 이완작용에 있어서 혈압의 항상성(homeostasis)을 유지하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. LPS(lipopolysaccharide, LPS), 염증유발인자 및 방사선조사 등의 자극은 특히, 유도형 산화질소 합성효소인 iNOS(inducible nitric oxide sythetase, iNOS)의 발현을 유도하여 많은 양의 NO를 4 내지 6 시간 동안 계속적으로 생성시키는데 이와 같이 생성된 과도한 양의 NO는 상기와 같은 질환들을 유발한다. 따라서, iNOS 활성 억제제의 개발은 상기 질병의 치료제로서 개발 가능성이 높으며, 또한 이러한 관점에서 iNOS에 의한 NO 생성을 억제하는 화합물은 인체의 다양한 염증질환의 치료제로 사용될 수 있다.
또 다른 염증유발 물질인 PGE2 , PGF2α 및 PGI2와 같은 프로스타글란딘은 아라키돈산(arachidonic acid)에서 유래한 일종의 호르몬으로 다양한 생리활성에 관여하고 프로스타글란딘 생산의 율속효소(rate-limiting enzyme)인 사이클로옥시게나아제(COX)에 의해 발현이 조절된다. COX의 활성을 저해하여 프로스타글란딘의 합성을 저해하는 아스피린 인도메타신같은 비스테로이드성 소염진통제는 관절염에 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
상기 NO의 과잉생성과 관련된 iNOS 유전자의 발현이나 프로스타글란딘 생산효소인 COX 유전자 발현에도 전사인자인 NF-κB의 활성화가 필요하기 때문에 NF-κB 활성 억제제는 NO 또는 프로스타글란딘의 생산을 저해한다. NO의 생산을 억제하는 물질의 연구는 주로 iNOS의 효소활성을 특이적으로 저해하는 물질의 개발에 집중되어 연구되었는데, 전구체인 L-아르기닌(arginin)의 유도체, L-시트룰린(citrulline)의 유도체, 아미노구아니딘(aminoguanidine) 유도체, 이소싸이오우레아(isothiourea) 유도체 등의 개발연구가 진행되고 있다[Babu, B.R.B., Griffith O.W., Current Opinion in Chemical Biology, 2:491-500, 1998].
NF-κB의 활성화를 억제하는 화합물로는 커쿠민(curcumin), 캡사이신(capsacin), 카페산(caffeic acid) 유도체, 테트란드린(tetrandrine), 생귀나린(sanguinarine) 등이 보고되었으며, 대표적인 글루코코르티코이드계 소염제인 덱사메타손(dexamethason)은 iNOS 유전자의 발현을 억제하여 NO의 생성을 저해하는데 덱사메타손의 이러한 활성 기전은 IκB 단백질의 합성을 유도하여 NF-κB의 활성을 억제함으로써 iNOS의 유전자 전사를 억제하는 것으로 보고되었다[De Vera, M.E. et al., Am. J. Physiol., 273:1290-1296, 1997]. NF-κB의 활성을 저해하는 천연에서 분리한 화합물들은 작용기전에 따라 분류해 보면 파테노라이드 같이 IκB의 분해나 IκB 인산화를 저해하여 NF-κB 활성을 억제하는 화합물과, IκB의 분해나 NF-κB의 핵으로의 이동에는 영향이 없으나 NF-κB가 DNA에 결합하는 단계를 저해 하는 화합물(카메바카우린, 프로스타글란딘유도체), 그리고 NF-κB가 DNA에 결합은 하지만 NF-κB의 목표유전자의 전사유도활성을 저해하는 화합물인 트립토라이드(triptolide)가 있다[Kye Young Lee et. al., J Biol. Chem., 274, 13451-13455 1999].
현재까지 항염증 작용물질들은 급성염증에서 손상된 조직의 세포나 염증에 관여하는 세포 또는 주화인자에 의해 유주된 백혈구의 세포막으로부터 물리화학적 및 생리적 자극에 의해 활성화된 프로스타글란딘류의 생합성을 억제하는 약물들이었다[Moyazawa, K, Mikami, T., Japan J. Pharmacol., 38, 199, 1985]. 그러나 이런 약물들은 급성염증에서의 증상들에 대해서는 치료효과를 가지고 있지만 류마티스 관절염과 같은 만성염증에서는 1차적인 염증현상만을 완화할 뿐이며, 면역학적 치료효과는 기대할 수 없다고 보고되고 있다.
이에 본 발명자들은 플라티코딘 D 유도체를 연구하던 중 강력한 항염증 효과를 나타내는 반면에 강력한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있는 플라티코딘 D를 화학적으로 처리하여 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(prosapogenin D methylester, 3-D-glycosyl-platycodigenin)를 합성하였고, 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 플라티코딘 D와 비교하여 우수한 NO 생성 억제, iNOS 및 COX-2 억제효과 및 NF-κB 활성 억제 효과를 나타내었고, 플라티코딘 D에 비해 세포독성에 현저히 적기 때문에 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제로 유용하게 사용 될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(Prosapogenin D methylester)를 유효성분으로 함유하는 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항염증 활성이 있는 화학식 1로 표기되는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(Prosapogenin D methylester)를 유효성분으로 함유하는 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제를 제공한다.
본 발명에 이용되는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(Prosapogenin D methylester)는 하기 반응식 1의 단계를 포함하는 방법에 의해 합성된다.
플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 제조를 위한 출발물질인 플라티코딘 D(2)는 이미 알려진 방법을 이용하여 Platycodi Radix 로부터 분리, 정제하여 사용한다(대한민국 등록특허 제295366호).
무수 메탄올에 녹인 포타슘 메톡사이드(potassium methoxide)를 플라티코딘 D에 첨가한 후 N2 가스 존재 하에서 반응시키고, 최종적으로 산성 조건을 만들어주기 위해 염산 등의 산을 이용하여 pH 4로 맞춰준다.
상기 방법은 기존의 플라티코딘 D에 1) 포타슘 아이오다이드(potassium iodide)를 첨가하는 단계, 2) 메탄올을 첨가하는 단계를 포함하는 방법에서 한 단계를 줄인 방법으로 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 합성하는 방법을 보다 신속하고 간단하게 하였다.
본 발명에서 이용되는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 염증유발물질 중 하나인 NO(Nitric Oxide)의 생성을 억제하고 유도형 산화질소 합성효소인 iNOS(inducible nitric oxide synthetase)의 발현 및 또 다른 염증유발 물질인 프로스타글란딘 생산의 율속효소(rate-limiting enzyme)인 사이클로옥시게나아제(COX)의 발현을 억제한다. 또한, iNOS 유전자의 발현이나 COX 유전자 발현을 조절하는 NF-κB의 활성을 억제하는 효과가 있다.
따라서, 본 발명에서 이용되는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 류마티스성 관절염, 전신성 경피증(scleroderma), 전신 홍반성 낭창(lupus), 아토피 피부, 건선(乾癬), 천식, 만성 갑상선염, 일차성 간경변(원발성 담즙성 간경변 ), 길리안-바레 증후군(Guilian-Barre syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 다발성 근염(polymyositis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역성 뇌척수염, 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 측두동맥염(temporal arteritis) 등과 같은 염증 및 면역 질환 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물이 될 수 있으며, 상기 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형 제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 또한 항염증 및 면역 질환 예방 또는 치료제로서의 효능 증진을 위해 칼슘이나 비타민 D3를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 양을 기준으로 0.1 ～ 100㎎이고, 하루 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 염증 및 면역 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 염증 및 면역 질환 개선을 목적으로 건강식품이 될 수 있다. 본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용 될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명 의 조성물 100중량부 당 0.01∼0.1중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시 예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예
1:
플라티코딘
D 제조
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 합성하기 위한 출발물질인 플라티코틴 D는 다음과 같이 제조되었다.
길경(Platicodin Radix) 10 ㎏을 메탄올로 추출하여 n-헥산(hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 n-부탄올(butanol)로 순서대로 분리하였다. 부탄올 분획은 디아이온 HP-20 레진(Diaion HP-20 resin, Mitsubishi Chemical Coperation, Japan)에 적용시키고, 50∼100%의 메탄올로 용리하여 45 g의 미정제 사포닌을 얻었다. 미정제 사포닌는 실리카 겔(Merck, Germany) 크로마토그래피를 이용하여 수차례 정제하여 220 ㎎의 정제된 플라티코딘 D를 얻었다. 최종 산물은 Rf, FAB-MS(=1225.38) 및 13C-NMR 스펙트럼 값으로 플라티코딘 D임을 확인하였다.
실시예
1:
플라티코딘
D
프로사포제닌
메틸에스테르
합성
제조예 1의 플라티코딘 D 100 ㎎에 1 M이 되도록 무수 메탄올에 녹인 포타슘 메톡사이드(potassium methoxide)를 넣은 후 N2 가스를 연결한 상태에서 50∼60 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후 상온에서 식혀주고, 0.5 M HCl 용액을 사용하여 pH 4로 맞춰주었다. 원심 분리하여 상등액을 제거하고 침전물을 증류수로 수차례 세척하였다. 세척한 침전물은 부탄올(butanol)에 녹여서 증류수로 3차례 세척하였다. 부탄올 층만을 건조시켜 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 얻었다. 합성된 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(COOCH3)를 확인하고자 1H NMR을 실시한 결과 프로사포제닌 카르복실기(D-COOH)에는 나타나지 않는 케미칼 시프트 단일 피크 (chemical shift singlet peak)가 3.69 ppm에 나타남을 확인하였다(도 1, 2). 또한, HPLC를 통해 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 합성을 확인할 수 있었다(도 3).
실험예
1:
플라티코딘
D
프로사포제닌
메틸에스테르의
세포 독성 실험
플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 플라티코딘 D에 비해 감소된 세포독성을 측정하기 위해 하기의 실험을 실시하였다.
1-1. 세포배양
RAW 264.7 생쥐의 대식세포를 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에 10% 태아 우 혈청 (fetal bovine serum, FBS)과 페니실린/스트렙토마이신(penicillin-streptomycin) 혼합용액을 첨가한 배지에서 37 ℃, 5% CO2 상태를 유지하며 배양하였다.
1-2. 세포독성 측정
플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 세포독성은 세포 계수 키트(Cell Counting Kit, CCK-8) 시약을 사용하여 측정하였다. 96 웰 플레이트에 웰 당 10,000개의 세포를 분주한 뒤에 24 시간 동안 37 ℃, 5% CO2 세포배양기에서 배양한 뒤 측정할 사포닌들을 다양한 농도로 세포에 처리하였다. 24 시간 동안 배양한 뒤 CCK-8시약을 웰 당 10 ㎕씩 처리한 뒤 3 시간 동안 배양하였다. 마이트로플레이트 리더(Microplate reader)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정 결과, 플라티코딘 D는 10 μM과 20 μM농도범위 사이에서 세포독성을 나타냈다. 이와 비교하여 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 20 μM농도범위까지 세포독성을 나타내지 않아 세포 독성이 감소했음을 확인하였다(도 4).
실시예
2:
플라티코딘
D
프로사포제닌
메틸에스테르의
산화질소(NO) 생성에 대한 영향
배양액에 녹아 있는 산화질소의 양을 그리스 반응(Griess reaction)을 통하여 측정하였다. 24 웰 플레이트에 100,000개의 세포를 분주한 뒤 24 시간 후에 적정 농도의 시료를 처리하고 2시간 배양한 뒤 지질다당류(LPS)를 처리하고 24 시간 동안 세포배양기에서 배양한다. 배양액 100 ㎕와 그리스 시약(Griess reagent, 5% 인산에 녹인 1% 설페닐아미드(sulfanilamide), 증류수에 녹인 0.1% 나프틸에틸렌디아민 디하이드로클로리드(naphthylethylenediamine dihydrochloride)) 100 ㎕를 혼 합하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 모두 니트릭옥사이드(Nitric oxide, NO)의 생성을 억제하는 것으로 나타났으며, 5, 7.5, 10 μM에서는 플라티코딘 D보다 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 NO 생성 억제율이 더 좋은 것으로 나타났다(도 5).
실험예
3:
웨스턴
블럿
분석(Western blot analysis)을 이용한
플라티코딘
D
프로사포제닌
메틸에스테르의
iNOS
와 COX-
2단백질
발현에 대한 영향
LPS자극에 의해서 발현되는 iNOS와 COX-2 단백질이 사포닌들에 의해서 억제되는지 살펴보기 위해서 웨스턴 블럿팅을 실시하였다.
시료 처리한 세포를 D-PBS (Dulbecco's phosphate-buffered salin)로 세척한 뒤 분해 완충용액(lysis buffer, 10 mM Tris-Cl, pH 7.4, 3 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 1% NP-40, 0.5 mM 페닐메틸설포닐 플루오리드(phenylmethylsulfonyl fluoride, PMSF)), 혼합 프로테아제 억제제(protease inhibitor cocktail))를 첨가한다. 잘 혼합한 뒤 원심 분리하여 상등액을 취하고 침전물은 버린다. 상등액을 가지고 단백질 정량을 실시한 뒤 iNOS 및 COX-2에 대해 각각 8%, 10%의 SDS-PAGE(sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)방법에 따라 단백질을 분리시킨 후 분리된 밴드를 PVDF(polyvinylidene difluoride) 막(membrane)으로 옮겼다. 막을 TBST(Tris buffered saline containing Tween-20) 용액으로 세척하고 5% 탈지 유(skim milk) 용액에서 2 시간 동안 방치시킨 다음 각각의 1차 항체가 들어있는 항혈청을 희석하여 처리하고 4 ℃에서 반응시켰다. TBST 용액으로 세척한 뒤 HRP (horseradjsh peroxidase)-결합 2차 항체를 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. TBST 용액으로 세척하고 ECL 플러스 검출 키트(ECL Plus detection kit)를 처리하고 X-선 필름에 노출시킨 다음 현상하였다.
이 때, 각 레인에 동일한 양의 단백질이 로딩되었는지를 확인하기 위하여 α-튜블린(α-Tubulin)과 β-튜블린(β-Tubulin)을 대조군으로 사용하였고 항염증 효과가 있는 것으로 알려져 있는 인도메타신(indomethacin)을 비교군으로 사용하였다. 플라디코딘 D는 5, 7.5, 10 μM 농도 범위에서 염증을 유도하는 인자인 iNOS와 COX-2의 억제를 나타냈고, 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 5, 10, 20 μM 농도범위에서 iNOS와 COX-2의 억제를 나타냈다(도 6, 7).
실험예
4:
iNOS
와 COX-2 단백질 발현 관련 RNA 추출 및
역전사
중합효소연쇄반응법(reverse
transcriptase
polymerase chain reaction, RT-
PCR
)을 이용한
플라티코딘
D 프로사포제닌 메틸에스테르의 iNOS와 COX-2 유전자 발현에 대한 영향
LPS자극에 의해서 발현되는 iNOS와 COX-2 단백질이 RNA 수준에서 사포닌들에 의해서 억제되는지 살펴보기 위해서 RT-PCR을 실시하여 확인하였다.
RNA는 TRI REAGENTTM을 사용하여 추출하였고, 순도는 260/280 nm에서 순도를 검증하였다. iNOS에는 5´-CCCTTCCGAAGTTTCTGGCAGC-3´(서열목록 1)와 5´GGCTGTCAGAGCCTCGTGGCTT-3´(서열목록 2)[Lyons et al., J Biol Chem ., 267(9):6370-6374, 1992]의 프라이머를 사용하였고, COX-2에는 5´-GGAGAGACTATCAAGATAGTGATC-3´(서열목록 3)와 5´-ATGGTCAGTAGACTTTTACAGCTC-3´(서열목록 4)[Lin and Lin, Mol Pharmacol., 52(3):465-472, 1997]를 사용하였다. 각 시료에 대한 총 RNA양의 기준으로 GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)를 사용하였고, 프라이머는 5´-TGAAGGTCGGTGTGAACGGATTTGGC-3´(서열목록 5)와 5´-CATGTAGGCCATGAGGTCCACCAC-3´(서열목록 6)[Fort et al., Nucleic Acids Res., 13(5):1413-1442, 1985]를 사용하였다. RT-PCR은 ONE-STEP RT PCR PreMix kitTM을 사용하여 실시하였다.
이 때, 항염증 효과가 있는 것으로 알려져 있는 인도메타신을 비교군으로 사용하였으며, LPS에 의해 유도된 iNOS와 COX-2의 mRNA가 LPS만을 처리한 대조군에 비교하여 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르에 의해서 억제됨을 확인하였다(도 8, 9).
실험예
5: 리포터 유전자 분석(Reporter gene assay)
NF-κB 활성화를 정량적으로 분석하기 위해서 NF-κB에 전사 리포터(transcription reporter)로 분비성 알카라인 인산화효소(secretory alkaline phosphatase, SEAP)를 발현하는 유전자와 선별 마커(selectable marker)로 네오마이신 인산화전이효소(neomycin phosphotransferase, NPT)를 융합시켜 제조한 발현벡터(pNF-κB-SEAP-NPT)를 이용한 세포기반의 분석 시스템(cell-based assay system)을 이용하여 알칼리인산 분해효소 분해능 정도에 따라 NF-κB 발현을 정량적으로 측정하는 분석 시스템을 개발한 바 있다(대한민국 공개특허 제2000-0070557호). 이러한 방법으로 형질 전환시킨 세포 150,000개를 12 웰에 분주한 뒤 24 시간 배양한 후 시료를 처리하고 2시간 후에 LPS를 처리하고 5 시간 동안 배양한다.
SEAP/4-메틸루벨리페릴 포스페이트(SEAP/4-Methylubelliferyl phosphate, MUP) 반응에서 생성된 형광 물질을 마이크로프래이트 형광검출기(microplate fluorometer)를 사용하여 여기(excitation) 360 nm, 방출(emission) 449 nm에서 측정하여 상대적 형광단위(RFU)로 나타내었다[Ahn et al., J Dermatol Sci, 31(3): 193-201, 2003; Moon et al., Arch Pharm Res, 24(4): 307-311, 2001; Moon et al., Anal Biochem, 292(1): 17-21, 2001].
이 때, 항염증 효과가 있는 것으로 알려진 인도메타신을 비교군으로 사용하였으며, 플라티코딘 D와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 모두 인도메타신과 비교하여 LPS에 의해 유도된 NF-κB의 활성을 억제하는 효과가 뛰어난 것으로 나타났다(도 10, 11).
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1: 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예
2: 식품의 제조
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 함유하는 식품들을 다 음과 같이 제조하였다.
1. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 0.5 ~ 5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
2. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 5 ~ 10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
3. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 진공 농축기에서 감압·농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테 르의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30중량%, 율무 15중량%, 보리 20중량%),
종실류(들깨 7중량%, 검정콩 8중량%, 검정깨 7중량%),
플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르의 건조분말(3 중량%),
영지(0.5중량%),
지황(0.5중량%)
제제예
3: 음료의 제조
1. 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
2. 야채쥬스의 제조
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
3. 과일쥬스의 제조
본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르 1 g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서 이용되는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르는 염증유발물질 중 하나인 NO(Nitric Oxide)의 생성을 억제하고 유도형 산화질소 합성효소인 iNOS(inducible nitric oxide sythetase)의 발현 및 또 다른 염증유발 물질인 프로스타글란딘 생산의 율속효소(rate-limiting enzyme)인 사이클로옥시게나아제(COX)의 발현을 억제한다. 또한, iNOS 유전자의 발현 및 COX 유전자 발현을 조절하는 NF-κB의 활성을 억제하는 효과가 있다
따라서, 본 발명의 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르를 포함하는 조성물은 염증 질환 및 면역 질환 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (6)
- 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(prosapogenin D methylester)를 유효성분으로 함유하는 과잉면역 반응에 의한 염증성 질환 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 상기 과잉면역 반응에 의한 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 전신성 경피증(Scleroderma), 아토피 피부, 건선(乾癬), 천식, 일차성 간경변(원발성 담즙성 간경변), 길리안-바레 증후군(Guilian-Barre syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 다발성 근염(polymyositis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 뇌척수염, 결절성 다발성 동맥염(Polyarteritis nodosa), 측두동맥염(Temporal arteritis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과잉면역 반응에 의한 염증성 질환 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 나이트릭옥사이드(NO) 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 과잉면역 반응에 의한 염증성 질환 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 iNOS 및 COX-2의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 과잉면역 반응에 의한 염증성 질환 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 NF(nuclear factor)-κB의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 과잉면역 반응에 의한 염증성 질환 예방 및 치료제.
- 플라티코딘 D에 무수메탄올 및 포타슘 메톡사이드(potassium methoxide)를 가하여 반응시키는 하기 반응식 1의 단계를 포함하는 플라티코딘 D 프로사포제닌 메틸에스테르(prosapogenin D methyl ester)를 제조하는 방법.<반응식 1>
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