KR20110109558A - 우방자 추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
우방자 추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우방자 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 혈관 내피 세포에 죽상 경화를 일으킬 수 있는 세포 부착 인자의 발현과 단핵구의 세포 유착을 방지하여 혈관질환의 발생 초기를 차단할 수 있는, 우방자 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 우방자 추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
우방자 (Arctium lappa Linne)는 국화과 (Compositae)에 속하는 다년생 풀인 우엉의 여문 씨를 말린 것이다. 우엉은 각지의 산과 들에서 자라며 들이나 못 가에서 나고, 심기도 한다. 성질은 평(平)하고 (따뜻하다고도 함), 맛은 맵고 (달다고도 함) 독이 없다. 우엉씨 한 가지만을 쓸 수도 있으며, 폐경·위경에 작용한다. 또한 한방에서는 풍열감모, 마진불투, 옹종창독 등의 작용이 있다하여 감모, 인후종통, 마진 등에 사용한다.
한편 식생활이 점차 서구화로 진행되고 있는 우리나라의 경우에도 심혈관계 질환을 포함하는 성인병 환자는 급속히 늘고 있다. 동맥벽이 비후하고 굳어지는 것을 칭하는 동맥경화증은 미국과 대부분의 서구화된 사회에서 사망원인의 대부분을 차지하고 있다. 죽상경화증은 동맥경화증의 한 형태이며, 큰동맥의 질환이고, 관상동맥질환, 대동맥류, 하지의 동맥질환의 대부분은 이것이 원인이며, 뇌혈관질환에 있어서도 역시 중요한 역할을 한다.
동맥성 질환인 죽상동맥경화증은 미합중국 및 서구 유럽에서 주된 사망의 원인으로 인식되고 있다. 죽상동맥경화증 및 폐색성 심장질환에 이르는 병리학적 과정이 문헌 [Ross and Glomset, New England Jounal of Medicine 295, 369-377(1976)]에 상세하게 개시되어 있다. 상기 과정의 제일 처음 단계는 경동맥, 관상, 대뇌동맥 및 대동맥에 지방선조 (플라크)가 형성되는 것이다. 그 다음, 이들은 섬유성 플라크를 성장시키며, 상기 플라크는 지질로 채워지고 세포의 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸으로 둘러싸인 축적된 혈관내막 평활근 세포로 이루어져 있다. 상기 세포와 매트릭스는 보다 깊이 침착된 세포 조직 파편과 보다 많은 세포 지질을 덮는 섬유성 캡을 형성한다. 상기 지질은 주로 유리되어 있고 에스테르화된 콜레스테롤이다. 상기 섬유성 플라크는 서서히 형성되고 곧 석회화되고 괴사성으로 되기 쉬우며, 이는 진전된 죽상동맥경화증을 특징으로 하는 동맥근육 경련 및 벽 혈전증을 일으키는 경향 및 동맥 폐색증을 나타내는 복합적인 병변을 촉진시킨다.
혈관 내피 세포의 손상에 따른 단핵구 세포와 혈관 내피 세포간의 염증 반응은 초기 죽상동맥경화증의 중요한 병리학적 소견이다 (Ross R. Nature362 (6423): 801-809, 1993; Steinberg D. NatMed 8(11): 1211-1217, 2002). 비만, 당뇨병, 고혈압 및 고지혈증 등의 질환에서는 죽상 동맥 경화증과 같은 혈관 합병증의 발생 빈도가 높다 (Mensah GA, et al., CardiolClin 22 (4): 485-504, 2004; Prabhakaran D and An and SS. VascMed 9 (1): 55-68, 2004). 이들 질환에서는 산화스트레스가 증가되어 있고, 증가된 산화스트레스는 혈관 내피 세포 및 혈관 평활근 세포의 염증 반응에 중요한 역할을 하는 핵 전사 인자-κB (NF-κB)를 활성화하여 혈관 세포 부착 분자 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), 세포 간 유착 분자 (intercellular adhesion molecules, ICAM-1), 내피 세포 셀렉틴 (endothelial cell selectin), E-셀렉틴 (E-selectin) 등의 세포 부착 분자 (cell adhesion molecules, CAMs) 및 단핵구 주화성 인자 (monocyte chemoattractant protein, MCP-1), 인터루킨-8 (interleukin-8) 등의 발현을 증가시킨다 (Kunsch C and Medford RM. CircRes 85 (8): 753-766, 1999; Braun M, et al., AtheriosclerThrombVascBiol 17 (11): 2568-2575, 1997; Barks JL, et al., J Immunol 159 (9): 4532-4538, 1997). CAMs은 유도성 물질이어서 인터류킨-1과 종양괴사인자-α (TNF-α) 등의 염증성 사이토카인에 의하여 발현이 증가된다고 한다 (Schonbeck U and Libby P. CircRes 89 (12): 1092-1103, 2001; Dustin ML, et al., J Immunol 137 (1): 245-254, 1986). 게다가 CAMs의 발현은 다양하게 이루어지며 성장인자, 혈소판 활성인자 (platelet activators) 및 화학 주성 인자 (chemotactic factor)에 의한 복잡한 조절 기전이 관여하는 것으로 추정된다. CAMs은 토끼와 생쥐에서뿐만 아니라 사람의 관상 동맥과 죽상 경화성 병변 부위에서 발견되며 신생혈관 및 염증성 침범 부위의 죽상 경화성 플라그 형성에 관여하는 것으로 보고되어 왔다.
이에 본 발명자들은 부작용이 없으면서 혈관 질환 치료효과가 우수한 물질을 찾고자 노력한 결과, 우방자 추출물이 혈관 내피 세포에 죽상 경화를 일으킬 수 있는 세포 부착 인자의 발현과 단핵구의 세포 유착을 방지함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 혈관 질환의 개선효과를 가지는 건강 기능 식품을 제공하는 것이다.
본 발명은 우방자 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
우방자 (ArctiumlappaLinne)는 국화과 (Compositae) 에 속하는 다년생 풀인 우엉의 여문 씨를 말린 것이다.
상기 우방자 추출물은 해당 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 생약재 추출방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
우방자 추출물은 물 또는 유기용매로 추출하여 얻을 수 있는데, 유기용매로는 저급 알코올, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 에틸아세테이트, 헥산 등을 사용할 수 있다. 저급 알코올로는 탄소수 1-4인 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 사용할 수 있으며, 그 중 에탄올이 가장 바람직하다.
상기 에탄올은 99% 에탄올이 바람직하다.
상기 에탄올은 전체 시료 중량의 5배 내지 10배의 부피가 바람직하며, 바람직하게는 5배에 달하는 부피이다.
본 발명의 일 실시예에서는, 에탄올에 시료가 충분히 추출될 수 있도록 상온에서 일주일간 담가두고, 2차 여과시켜줌으로써 우방자 추출물을 얻을 수 있었다.
바람직하게는 사용을 편리하게 하기 위하여 상기 추출물을 75~85℃에서 감압농축한 후에 건조시켜서 분말로 만들어 사용한다. 건조방법으로는 열풍, 분무, 피막, 동결 건조법 등을 이용할 수 있으나 유효성분을 가장 잘 보존할 수 있는 동결건조가 바람직하다
구체적으로, 감압 농축기를 이용하여 -21℃에서 완전히 얼려 약 2내지 3일에 거쳐 진공상태로 동결 건조시킨 후 알코올을 제거함으로써 우방자 추출물을 얻을 수 있었다.
본 발명의 일 실시예에서는, 우방자 추출물의 독성 여부를 알아보기 위해 우방자 추출물을 처리한 혈관 내피 세포의 생존율을 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) 분석법으로 확인하였다 (실시예 2). MTT assay의 결과에서 본 연구에 사용된 0.1-10 μg/ml의 농도 범위에서 우방자 에탄올 추출물과 약물처리를 하지 않은 대조군의 비교시 혈관 내피 세포의 생존에 유의한 영향을 미치지 않았다 (도 1).
또한 우방자 추출물의 TNF-α에 의해 세포 표면 발현에 미치는 영향을 알아보기 위해 cell ELISA 방법을 실시하였다. 그 결과, TNF-α에 의해 발현이 증가되었던 VCAM-1, ICAM-1, E-selectin은 우방자 추출물을 처리해주었을 때 유의적으로 그 발현이 감소되었음을 확인할 수 있었다 (실시예 3, 도 2).
또한 우방자 추출물은 TNF-α로 활성화된 혈관 내피 세포와 단핵구의 유착 (adhesion)에 있어서, 우방자 에탄올 추출물을 농도별로 처리하였을 때 단핵구의 유착 (adhesion)이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (실시예 4, 도 3).
뿐만 아니라, 본 발명자들은 TNF-α로 증가된 CAMs의 발현이 우방자 추출물 처리에 의해서 감소되는 것을 확인하고, 상기의 TNF-α에 의한 혈관 내피 세포의 단핵구 유착 감소는 혈관 내피 세포의 CAMs 발현이 억제되어 나타나는 현상임을 확인할 수 있었다 (실시예 5). 또한 우방자 추출물은 TNF-α 처리로 증가한 핵의 NF-κB p65 단백질 양을 현저하게 감소시켰다 (도 5).
상기의 결과들을 종합할 때 본 발명의 우방자 추출물은 핵 전사인자 NF-kB의 핵 내 전위를 억제하고 이로 인하여 세포 유착 단백질 발현을 억제함으로써, 혈관 관련 질환을 예방하고 치료하는데 사용될 수 있다.
즉, 본 발명에서 우방자 추출물은 종양 괴사 인자-α (TNF-α)에 의하여 발현이 유도된 세포 부착 단백질의 발현을 억제할 수 있다.
상기 세포 유착 단백질은 VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) 및 ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), E-selectin으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
또한 본 발명에서의 우방자 추출물은 핵 (nucleus) 내 전사인자의 활성을 저해할 수 있다. 상기 전사인자는 NF-κB일 수 있다.
본 발명의 혈관 질환은 상경화증, 허혈성 심근경색, 협심증, 관상동맥질환, 고혈압, 뇌졸중, 빈혈, 편두통, 부정맥, 중풍, 혈관종, 혈관섬유종, 고지혈증, 동맥경화 또는 혈관기형으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 질환을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 죽상경화증을 예방 또는 치료하는데 사용되는 것이다.
본 발명의 조성물은 우방자 추출물에 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화되어 사용될 수 있다.
우방자는 오랫동안 생약으로 사용되어 오던 약재로서 이로부터 추출된 본 발명의 추출물들 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
상기 우방자 추출물은 조성물 함량의 0.1 내지 50 중량% 로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 약제학적 단위 투여형의 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 유제, 시럽제 등 경구 투여용 제형, 에어로졸제, 멸균 주사제, 좌제 및 경피 투여용 제제로 제형화하여 사용될 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 부형제 및 희석제로는 유당, 포도당, 백당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 옥수수전분, 감자전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 정제수, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아린산마그네슘을 들 수 있다. 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제형화한다.
한 가지 형태의 예로서, 본 발명의 우방자 추출물을 함유하는 조성물은 경구 투여용 고형 제제로 제형화할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되는데, 이러한 고형 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 백당 또는 유당, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
다른 형태의 예로서, 본 발명의 우방자 추출물을 함유하는 조성물은 경구 투여용 액상 제제로 제형화하여 사용될 수도 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 이러한 액상 제제에는 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들면, 정제수, 에탄올, 유동파라핀) 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또 다른 형태의 예로서, 본 발명의 우방자 추출물을 포함하는 조성물은 비경구용 제제로 제형화할 수도 있다. 우방자 추출물을 함유하는 비경구용 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁주사제, 유제형 주사제, 동결건조 주사제 등이 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 우방자 추출물의 유효량은 투여경로, 제형, 사용하는 목적, 환자의 질환의 정도 등에 따라 광범위한 범위 내에서 결정될 수 있다. 상기에서"유효량"이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 양을 말한다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 한 가지 형태의 예로서 본 발명의 우방자 추출물은 0.0001 내지 100 mg/kg으로 하루에 한번 또는 수회에 걸쳐 투여될 수 있다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 우방자 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 질환의 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.
건강 기능 식품이란, 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제ㆍ캅슐제ㆍ산제ㆍ과립제ㆍ액제ㆍ환제 등의 형태로 제조ㆍ가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 말한다. 우방자 추출물을 유효성분으로 하여 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 다양한 형태의 제형으로 제조한 식품으로, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈관 질환의 개선을 위한 보조제로 섭취가 가능하다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 20정량으로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
상기의 건강 기능 식품은 우방자 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품 중 건강 기능성 음료 조성물은 상기 우방자 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로써 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 추출물들은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 우방자 추출물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은 혈관 내피 세포에 단핵구의 세포부착을 방지 및 세포 부착 인자의 발현이 억제됨으로써 혈관 질환 특히, 죽상 경화증의 발생을 초기에 차단할 수 있다. 또한 우방자는 오랫동안 생약으로 사용되어 오던 약재로서 이로부터 추출된 본 발명의 추출물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없어 혈관질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 우방자 에탄올 추출물을 처리한 세포의 생존율을 나타낸 것이다.
도 2는 우방자 에탄올 추출이 TNF-a에 의해 유도된 CAMs 세포 표면 발현에 미치는 영향을 확인한 것이다.
도 3은 혈관 내피 세포에 BCECF-AM으로 염색 표지된 단핵구의 유착을 확인한 사진 (a) 및 HL-60 유착율을 나타낸 그래프 (b) 이다.
도 4는 우방자 에탄올 추출물이 혈관 내피 세포에서 ICAM-1과 VCAM-1, E-selectin 발현을 확인한 웨스턴 블롯 사진이다.
도 5는 우방자 에탄올 추출물의 NF-κB 핵 전사 인자 활성에 미치는 영향을 혈관 내피 세포에서 확인한 것이다.
도 2는 우방자 에탄올 추출이 TNF-a에 의해 유도된 CAMs 세포 표면 발현에 미치는 영향을 확인한 것이다.
도 3은 혈관 내피 세포에 BCECF-AM으로 염색 표지된 단핵구의 유착을 확인한 사진 (a) 및 HL-60 유착율을 나타낸 그래프 (b) 이다.
도 4는 우방자 에탄올 추출물이 혈관 내피 세포에서 ICAM-1과 VCAM-1, E-selectin 발현을 확인한 웨스턴 블롯 사진이다.
도 5는 우방자 에탄올 추출물의 NF-κB 핵 전사 인자 활성에 미치는 영향을 혈관 내피 세포에서 확인한 것이다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험 예 1. 세포배양실험
인간 혈관 내피 세포 (human umbilical vascular vein endothelial cells, HUVECs)는 Cascade Biologics (Portland Oregon) 로부터 구입하였다. 세포배양은 2% LSGS (low serum growth supplement: Cascade Biologics) 2 mM L-글루타민 (L-glutamine) 등을 함유한 M200에서 5% 이산화탄소 배양기로 37℃ 조건에서 배양하였다. 배양액은 3-4일 간격으로 갈아주었으며, 세포가 배양접시 면적의 80% 이상 자라게 되면 0.25% trypsin-EDTA (GIBCO BRL, Itersburg, MD, USA)를 처리하여 계대 하였으며, 7회 계대 하지 않았다. 인간 단핵구 백혈병 세포 (Human monocytic leukemic cells)인 HL-60 단핵구 세포주는 RPMI 1640+10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum (FBS)) 배지에서 배양하였다.
실시예
1:
우방자
추출방법
우방자 200g을 구입한 다음, 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 및 이들 저급 알코올과 정제수를 포함한 물과의 혼합용매, 아세톤 디에틸 에테르, 클로로포름, 헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 추출할 수 있다. 탄소후 1 내지 4의 저급알콜 10 내지 20L, 바람직하게는 99% 에탄올 20 L (전체 시료 중량의 10배 내지 15배, 바람직하게는 15배에 달하는 부피)에 시료가 충분히 추출될 수 있도록 상온에서 일주일간 담가두었다. 이때, 초음파분해기(100W, 40kHz)를 이용하여 시료가 충분히 추출 될 수 있도록 해주었다.
일주일간 추출된 우방자 추출물을 1차적으로 무명베를 이용하여 잡질과 찌꺼기를 걸러주고, 2차적으로 분리된 맑은 전탕액만을 취하여 Watman NO.3 여과기를 사용하여 진공압을 걸어 여과하였다. 최종적으로 여과된 우방자 에탄올 추출물을 감압 농축기를 이용하여 농축시킨 후 -21℃에서 완전히 얼려 약 2내지 3일에 거쳐 진공상태로 동결건조시켜 알콜을 제거하였다. 동결건조하여 만들어진 본 발명의 조성물 분말을 잘게 분쇄하여 체에 걸러 분말상태로 만든 후 -70℃ 초저온 냉동고에 보관하였다.
상기 제조방법에 의해 본 발명에서 사용되는 우방자 추출물인 진한 갈색의 물질 9.43 g을 습득할 수 있었다. 분말상태의 우방자 추출물은 정수된 깨끗한 물에 녹여 실험에 사용하였다.
실시 예 2. 우방자 에탄올 추출물의 세포 생존율 측정
2-1. 실험방법
혈관 내피 세포의 생존율은 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl- 2,5-diphenyl tetrazolium bromide) 를 이용한 분석법을 사용하였다. 우방자 에탄올 추출물을 농도별로 혈관 내피 세포에 처리 하였으며, 48시간 동안 배양하였다. 그 후 상층의 배지에 MTT 용액 20㎕ 첨가하고 알루미늄 호일로 플레이트 (plate)를 가린 후 37℃에서 4시간 반응시켰다. 상층액을 제거한 후 DMSO을 200 ㎕ 넣어 실온에서 20분간 흔들어 혼합시킨 후 ELISA 판독기 (reader)로 570 nm에서 시간에 따른 오차 없이 동시에 흡광도를 측정하였다. 실험은 3번 반복하였다.
2-2. 실험결과
MTT assay의 결과에서 본 연구에 사용된 0.1-10 μg/ml의 농도 범위에서 우방자 에탄올 추출물과 약물처리를 하지 않은 대조군의 비교시 혈관 내피 세포의 생존에 유의한 영향을 미치지 않았다 (도1).
실시 예 3. TNF-α에 의한 cell surface 발현 억제 효과 검증
3-1. 실험방법
혈관 내피 세포 표면에서 VCAM-1, ICAM-1, E-selectin의 발현 정도의 측정은 세포 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent assay)를 이용하였다 (Manduteanu I, et al., EurJPharmacol477(3):269-276,2003). 96 웰 플레이트 (well plate)에 내피 세포를 1×104 (세포/플레이트; cells/plate)로 분주하여 배양한 후 충분히 자란 상태가 되었을 때 우방자 에탄올 추출물을 농도별로 첨가하였다. 18 시간 배양 후 TNF-α를 10 ng/ml의 농도로 처리하고, 6 시간 후에 배양 상층액을 제거하고 PBS로 3번 세척한 후 1% 포름알데히드 (formaldehyde)로 20 분간 실온에서 고정하였다. PBS로 3회 세척 후 1% BSA/PBS를 각 웰에 200㎕씩 넣고 37℃에서 30분간 반응시켰다. 상층을 제거한 후 1,000배 희석된 ICAM-1, VCAM-1, E-selectin의 단클론 항체를 각 웰 당 100 ㎕씩 넣고, 4℃에서 하룻밤 반응시킨 후 PBS로 3번 세척하였다. 2,000배로 희석된 페록시다아제가 결합된 염소 항-마우스 (peroxidase conjugated goat anti-mouse) IgG를 2차 항체로 각 웰 당 100 ㎕씩 첨가하고, 37℃에서 1시간 반응시킨 후 PBS로 3회 세척하였다. 100 ml 0.05 M 시트르산 인산 버퍼 (citrate-phosphate buffer)에 40mg O-페닐렌디아민 (O-phenylenediamine; Sigma, USA)과 10 ㎕ H2O2가 포함된 페록시다아제 기질 (peroxidase substrate) 발색용액을 각 웰 (well)당 100 ㎕식 넣어 실온에서 30분간 발색시킨 후 5N H2SO4용액을 동량 넣어 반응을 정지시켰다. 이를 컴퓨터가 부착된 마이크로플레이트 리드 (microplate reader)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다.
3-2. 실험결과
우방자 에탄올 추출물이 혈관 내피 세포에서 TNF-α 사이토카인에 의하여 CAMs 세포 표면 발현에 어떤 영향을 미치는지를 알아보기 위하여 cell ELISA 방법을 실시하였다. 그 결과, TNF-α로 유도한 경우 VCAM-1, ICAM-1은 대조군과 비교시 1.6배 정도 증가하였고, (P<0.01, vs. control) E-selectin은 1.7배 정도 증가하였다 (P<0.01, vs. control). 그러나 우방자 에탄올 추출물 전처리 후 TNF-α 유도시 CAMs의 발현 (P<0.01, vs. TNF-α treated alone)이 모두 10 μg/ml에서 유의적으로 감소하였으며, 특히 E-selectin의 발현은 농도 의존적으로 감소하는 경향을 보였다 (도 2).
실시 예 4. 우방자 에탄올 추출물에 의한 단핵구 세포 유착 억제효과 검증
4-1. 실험방법
HL-60 세포를 이용한 유착 (adhesion) 실험은 이전에 연구된 방법을 이용하였다 (De Clerck LS, et al., JImmunolMethods172(1):115-124,1994). 우방자 에탄올 추출물을 혈관 내피 세포에 30분 전처리한 후 10 ng/ml TNF-α로 6시간 활성화시켰다. RPMI 1640 배지에서 배양된 HL-60를 10 μM BCECF-AM으로 1시간 동안 염색시킨 후 PBS로 3번 워싱 (washing) 하였다. 그런 후 1시간 동안 혈관 내피 세포와 동시 배양시킨 후 세척한 다음 0.1% SDS가 포함된 Tris-HCl, pH 8.0 용액으로 세포를 용해시키고, 485 nm, 535 nm파장으로 HL-60 단핵구의 혈관 내피 세포에 부착 정도를 형광 분광형광측정기 (fluorescence spectrofluorometer)로 측정 하였다.
4-2. 실험결과
TNF-α로 활성화된 혈관 내피 세포와 단핵구의 유착 (adhesion)에 있어서 사용된 우방자 에탄올 추출물이 어떠한 영향을 미치는지를 조사하였다. 도 3은 혈관 내피 세포에 BCECF-AM으로 염색 표지된 단핵구의 유착 정도 (adhesion)를 촬영하고 정량화한 결과이다. TNF-α을 6시간 처리한 혈관 내피 세포는 이것을 처리하지 않은 혈관 내피 세포에 비하여 HL-60 단핵구 유착 (adhesion)이 유의적으로 증가되었다. 한편, TNF-α를 처리한 혈관 내피 세포에 우방자 에탄올 추출물을 농도별로 처리하였을 때 단핵구의 유착 (adhesion)이 농도 의존적으로 감소하는 것을 볼 수 있었다 (도3).
실시 예 5. TNF-a로 증가된 CAMs 단백질 발현에 대한 우방자 에탄올 추출물의 억제 효과 검증
5-1. 실험방법; 단백질 분리와 웨스턴 블롯 분석
세포를 수집하여 용해 완충액 (lysis buffer)으로 용해시켜 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 Bradford법으로 정량 하여 (Bradford MM. AnalBiochem72:248-254,1976), 10% SDS-PAGE로 전기 영동하였다. 전기영동 후, western transfer apparatus (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)를 이용하여 겔 내 단백질들을 니트로셀룰로스 멤브레인 (nitrocellulose membrane) (Amersham, Buckingghamshire, England) 에 전이시켰다. 멤브레인을 5% (w/v) 무지방 우유 (non-fat dry milk)에 1시간 동안 담가 비 특이적인 결합을 방지하였고, 블롯킹 (blocking)된 멤브레인에 1차 항체로 ICAM-1 (Zymed Lab, San Fransico, USA), VCAM-1, E-selectin (R&D Systems, Minneapolis, MN), β-actin (Santa Cruz Biotechnology, USA)을 이용하여 1:1000 비율로 희석해 4℃에서 반응시켰다. 그 후 TBS-T에 1:2000으로 희석한 HRP-conjugated 항-마우스 혹은 염소 IgG 항체와 상온에서 반응시키고, TBS-T로 충분히 세척하고 화학 발광기를 이용하여 발현 측정 후 정량 하였다.
5-2. 실험결과
CAMs는 주로 혈관 내피 조직에 단핵구가 결집하는 것을 담당하고, 죽상 경화성 혈관 손상을 초래하며 죽상 경화성 플라그 생성에 관여하는 것으로 알려져 있다. TNF-α에 의한 혈관 내피 세포의 단핵구 유착 (adhesion)에 대한 우방자 에탄올 추출물의 억제 효과가 혈관 내피 세포의 CAMs 발현이 억제되어 발휘되는지를 조사하였다. 도 4는 TNF-α에 의한 VCAM-1, ICAM-1, E-selectin 단백질 발현에 있어서 우방자 에탄올 추출물이 효과를 보여주고 있다. 전혀 처리되지 않은 혈관 내피 세포 대조군은 VCAM-1, ICAM-1, E-selectin의 단백질 발현이 아주 미약하지만, TNF-α를 처리하였을 때 VCAM-1, ICAM-1, E-selectin의 단백질 발현은 유의적으로 증가하였다. 그러나 ICAM-1, VCAM-1, E-selectin의 단백질 발현이 우방자 에탄올 추출물 처리 시 유의적으로 감소하였다. 우방자 에탄올 추출물은 혈관 내피 세포의 CAMs 단백질의 발현을 억제함으로써 혈관 내피 조직에 단핵구의 유착 (adhesion)을 억제 시킬 수 있다는 결과를 뒷받침해주고 있다.
실시 예 6. 우방자 에탄올 추출물의 NF-κB translocation의 억제 효과
6-1. 실험방법
추출과정은 CER-I, CER-II, and NER reagents (Pierce, Rockford, IL) 시약이 포함되어 있는 키트를 이용하였다. 혈관 내피 세포를 디쉬 (dish)에서 배양한 후 멸균된 PBS로 두 번 세척 한 후 다시 PBS 1 ml를 넣은 후 스크래퍼 (sacrper)로 긁어 세포를 1.5 ml 에펜돌프 튜브 (eppendorf tubes)에 모았다. 그런 후, 추출 시까지 4℃에서 보관하였다. 세포를 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리 한 후 200 ㎕의 CER-I를 넣었다. 프로테아제 인히비터 칵테일 (Protease inhibitor cocktail) (Pierce, Rockford, IL) 1 정제 (one tablet)를 사용하기 전에 10ml의 CER-I에 넣었다. 15초 동안 회전 (vortex) 시킨 후 얼음에 10분 동안 놓아두었다. 그리고 CER-Ⅱ 11㎕를 넣은 후 5초 동안 회전 (vortexing)하여 60초 동안 얼음에 놓아두었다. 그런 후 다시 회전 (vortexing)하고, 16,000 rpm에서 5분 동안 원심분리 하였다. 이 단계에서 세포질 부분을 포함한 상층액은 새로운 튜브 (tubes)에 옮긴 후 -70℃에서 보관하였다. 핵이 포함된 펠렛 (pellet)은 차가운 NER 시약 50 ㎕를 넣은 후 15초 동안 회전 (vortexing) 하였으며, 그 후 매 10분마다 회전 (vortexing) 하였다. 40분 후 16,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 상층액을 새로운 튜브에 옮긴 후 실험 전까지 -70℃에 보관하였다.
6-2. 실험결과
우방자 에탄올 추출물이 전사 인자의 전이 활성을 방해함으로써 TNF-α에 유도되는 CAM 발현에 대한 자극을 억제 하는지를 조사하였다. 10 ng/ml TNF-α를 첨가한 후에 핵의 NF-κB p65는 증가되었다. TNF-α를 처리한 세포에 우방자 에탄올 추출물을 첨가하였을 때, nuclear에 p65 단백질의 양이 현저하게 감소하였다. (도5).
실시 예 7. 통계처리
실험 결과의 유의성은 실험 결과를 스튜던트 t-test 및 일원분산 분석(one-way ANOVA test)를 통하여 p가 0.05 이하인 경우 유의한 차이로 판정하였고, 실험치의 표현은 mean ± SE로 하였다.
Claims (10)
- 우방자 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 우방자 추출물은 상기 조성물 함량의 0.1 내지 50 중량% 로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혈관질환은 죽상경화증, 허혈성 심근경색, 협심증, 관상동맥질환, 고혈압, 뇌졸중, 빈혈, 편두통, 부정맥, 중풍, 혈관종, 혈관섬유종, 고지혈증, 동맥경화 또는 혈관기형으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 우방자 추출물은 종양 괴사 인자-α (TNF-α)에 의하여 발현이 유도된 세포 부착 단백질의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 세포 부착 단백질은 VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1) 및 E-셀렉틴(E-selectin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 우방자 추출물은 핵(nucleus) 내 전사인자의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 전사인자는 NF-κB인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 우방자 추출물을 유효성분으로 포함하는 죽상경화증 개선을 위한 건강 기능 식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100029343A KR20110109558A (ko) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | 우방자 추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR (1) | KR20110109558A (ko) |
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|---|---|---|---|---|
| KR101509055B1 (ko) * | 2012-11-19 | 2015-04-08 | 대한민국 | 비만 및 지질관련 대사성 질환의 예방 및 치료용 조성물 및 그 제조방법 |
| KR20190006881A (ko) | 2017-07-11 | 2019-01-21 | 한국식품연구원 | 비수리 초음파 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
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- 2010-03-31 KR KR1020100029343A patent/KR20110109558A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR20190006881A (ko) | 2017-07-11 | 2019-01-21 | 한국식품연구원 | 비수리 초음파 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
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