KR20220114159A - 메탈락실-엠의 제조방법 - Google Patents

메탈락실-엠의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 메탈락실-엠의 제조방법에 관한 것이다.

Description

메탈락실-엠의 제조방법{Method of manufacturing Metalaxyl-M}
본 명세서는 메탈락실-엠의 제조방법에 관한 것이다.
작물보호제인 Metalaxyl-M의 합성 과정 중 마지막 단계에서 반응 중간체인 Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate와 Methoxyacetyl chloride(이하 MAC)의 N-alkylation을 통해 합성한다.
이 때 사용하는 MAC은 acid chloride의 형태이기 때문에 수분에 취약하여 쉽게 Methoxyacetic acid(이하 MAA)로 전환될 수 있는 안정성 문제점이 있다. 또한 휘발성이 강하며, 끓는점이 비교적 낮은 물질로 원료 물질의 보관과 유통이 쉽지 않기 때문에 MAC를 구매하여 생산 적용한다면 생산 단가의 상승을 초래한다.
따라서, Metalaxyl-M의 원가 경쟁력 확보를 위해서, 원료의 손실이 적고 수율이 높은 제조방법이 필요하다.
본 명세서는 메탈락실-엠의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 명세서의 일 실시상태는 디메틸포름아미드의 존재 하에, 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 및 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액에, 하기 화학식 4의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 메탈락실-엠의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 5]
Figure pat00005
본 명세서의 또 하나의 실시상태에 따른 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 디메틸포름아미드 및 용매를 포함하는 반응출발용액을 이용하여 상기 화학식 3을 합성하는 것이다.
본 명세서의 또 하나의 실시상태에 따른 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액에, 상기 화학식 4의 화합물, 염기 및 용매를 포함하는 추가 용액을 첨가하는 것이다.
본 명세서의 또 하나의 실시상태에 따른 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 디메틸포름아미드 및 용매를 포함하는 반응출발용액을 준비하는 단계; 및 상기 반응출발용액을 가열하여 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 것이다.
본 명세서의 또 하나의 실시상태에 따른 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물을 첨가하기 전에, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상온으로 냉각시키는 단계를 포함한다.
본 명세서의 또 하나의 실시상태에 따른 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 4의 화합물, 염기 및 용매를 포함하는 추가 용액을 준비하는 단계; 상기 추가 용액을 10℃이하로 냉각시키는 단계; 및 상기 냉각된 추가 용액의 온도를 10℃ 이하로 유지하면서, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상기 냉각된 추가 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것이다.
본 명세서의 또 하나의 실시상태에 따른 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액의 온도를 20℃이하의 온도로 유지하면서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액에 물을 첨가한 후, 층분리된 유기층을 수득하는 정제단계를 더 포함한다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에 따르면, MAC 물성에 따른 유통 및 보관의 문제점을 해결할 수 있다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에 따르면, MAC를 효율적으로 합성하여 Metalaxyl-M의 수율을 높일 수 있다.
도 1은 본 명세서의 일 실시상태에 따른 반응스킴이다.
이하에서 본 명세서에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서의 일 실시상태는 디메틸포름아미드의 존재 하에, 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 및 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액에, 하기 화학식 4의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 메탈락실-엠의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
[화학식 2]
Figure pat00007
[화학식 3]
Figure pat00008
[화학식 4]
Figure pat00009
[화학식 5]
Figure pat00010
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법을 하기 반응식으로 표현할 수 있다. 이때, 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액으로부터 상기 화학식 3을 수득하거나 정제하지 않고, 반응이 종료된 반응용액 그대로 화학식 4의 화합물을 첨가하는 것을 특징으로 한다.
Figure pat00011
화학식 3의 화합물인 메톡시아세틸 크로라이드(Methoxyacetyl chloride, MAC)는 acid chloride의 형태이기 때문에 수분에 취약하여 쉽게 메톡시아세트산(Methoxyacetic acid, MAA)로 전환될 수 있는 안정성 문제점이 있다.
또한, 휘발성이 강하며, 끓는점이 비교적 낮은 물질로 원료 물질의 보관과 유통이 쉽지 않아 생산 단가의 상승을 초래했다.
그러나, 본원 명세서의 제조방법은 화학식 3의 화합물인 메톡시아세틸 크로라이드를 메톡시아세트산(MAA)으로부터 합성한 후, 곧바로 화학식 4의 화합물을 첨가하여 MAC가 MAA로 전환되는 확률이 현저히 줄어드는 장점이 있다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 디메틸포름아미드 및 용매를 포함하는 반응출발용액을 이용하여 상기 화학식 3을 합성하는 것이다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 디메틸포름아미드 및 용매를 포함하는 반응출발용액을 준비하는 단계; 및 상기 반응출발용액을 가열하여 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 것이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 반응출발용액은 용매를 더 포함한다. 상기 용매는 출발물질을 녹이거나, 합성반응이 진행될 수 있는 환경을 제공한다면 특별히 한정하지 않으나, 당 기술분야에서 사용되는 범용의 용매를 선택할 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 및 디클로로에탄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 용매의 함량은 출발물질을 제외한 잔량이며, 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 몰수를 기준으로, 상기 화학식 2의 화합물은 1배 이상 2배 이하일 수 있으며, 구체적으로 1배 이상, 또는 1.1배 이상이고, 2배 이하, 1.9배 이하, 1.8배 이하, 1.7배 이하, 1.6배 이하, 1.5배 이하, 1.4배 이하 또는 1.3배 이하일 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 디메틸포름아미드는 촉매량으로 반응출발용액에 첨가되며, 구체적으로 1 방울 내지 5 방울로 적하하여 미량의 디메틸포름아미드를 반응출발용액에 첨가할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 몰수를 기준으로, 상기 디메틸포름아미드의 함량은 0.01배 이상 0.05배 이하일 수 있으며, 0.04배 이하, 0.03배 이하, 또는 0.02배 이하일 수 있다.
상기 디메틸포름아미드는 상기 화학식 3의 합성에서 촉매의 역할을 한다. 구체적으로, 화학식 3의 합성시 디메틸포름아미드는 도 1과 같은 반응 메커니즘으로 특히 반응 중간체(intermediate)로 imminium salt form을 형성한다. 이때, 염소 음이온(chloride anion)이 생성되기 때문에 화학식 1의 히드록시기(hydroxyl group)를 염소화(chlorination)하기에 유리하며, 화학식 3의 합성 후 디메틸포름아미드로 다시 전환되므로 디메틸포름아미드는 화학식 3의 합성에서 촉매로 사용된다. 디메틸포름아미드를 사용함으로써, 화학식 3의 화합물(Methoxyacetyl chloride)의 생성속도와 전환율이 높아진다. 도 1에서 R1은 -CH2-O-CH3를 의미하며, R1-C(=O)OH는 화학식 1을 나타내며, R1-C(=O)Cl은 화학식 3을 나타낸다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물을 첨가하기 전에, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 여기서 상온(room temperature)은 가열하거나 냉각하지 않은 자연 그대로의 기온을 의미하며, 20±5℃일 수 있다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액에, 상기 화학식 4의 화합물, 염기 및 용매를 포함하는 추가 용액을 첨가하는 것이다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계는, 상기 화학식 4의 화합물, 염기 및 용매를 포함하는 추가 용액을 준비하는 단계; 상기 추가 용액을 10℃이하로 냉각시키는 단계; 및 상기 냉각된 추가 용액의 온도를 10℃ 이하로 유지하면서, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상기 냉각된 추가 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것이다. 이때, 추가 용액의 온도는 0℃이상 10℃ 이하로 유지한다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액과 상기 냉각된 추가 용액이 혼합될 때, 상기 냉각된 추가 용액의 온도가 10℃ 이하로 유지될 수 되는 것이 바람직하다. 이를 위해, 혼합 전에 상기 추가 용액을 10℃이하로 냉각시키고, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상온으로 식힌 후, 상기 냉각된 추가 용액에, 상온의 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 천천히 적하(dropwise)할 수 있다. 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액은 산성이고, 상기 화학식 4의 화합물을 포함하는 추가 용액은 염기가 들어 있기에, 두 용액이 만나면 산염기 중화반응에 의한 반응열이 발생하기 때문에 저온에서 반응을 진행한다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 염기는 화학식 5의 합성 시 생성되는 HCl을 캡쳐(capture)하고, 반응 pH를 적절하게 유지시켜주는 역할을 한다. 상기 염기는 NaHCO3, K2CO3, CsCO3 및 Na2CO3로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 추가 용액의 용매는 상기 화학식 4의 화합물 및 염기를 녹이거나 분산시켜, 합성반응이 진행될 수 있는 환경을 제공한다면 특별히 한정하지 않으나, 당 기술분야에서 사용되는 범용의 용매를 선택할 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 용매의 함량은 상기 화학식 4의 화합물 및 염기를 제외한 잔량이며, 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 화학식 4의 함량을 1 당량(eq.)으로 할 때, MAC 전환율을 100%로 가정하여 MAC은 1 당량 내지 3 당량일 수 있다. 구체적으로, 1당량 이상, 1.1 당량 이상, 1.2 당량 이상, 1.3 당량 이상, 1.4 당량 이상 또는 1.5 당량 이상이고, 3 당량 이하, 2.5 당량 이하, 또는 2 당량 이하일 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 화학식 4의 화합물을 기준으로, 상기 염기의 함량은 1.5당량 이상 5당량 이하일 수 있으며, 이전 MAC 합성단계에서 사용되는 화학식 2의 화합물 (SOCl2) 당량이 많아질수록 염기의 사용량도 비례하여 증가한다. 구체적으로, 1.5당량 이상, 1.6 당량 이상, 1.7 당량 이상, 1.8 당량 이상, 1.9 당량 이상 또는 2 당량 이상이고, 5 당량 이하, 4 당량 이하, 또는 3 당량 이하일 수 있다.
본 명세서의 메탈락실-엠의 제조방법에서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액의 온도를 20℃이하의 온도로 유지하면서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액에 물을 첨가한 후, 층분리된 유기층을 수득하는 정제단계를 더 포함한다. 이때, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액의 온도는 0℃이상 20℃ 이하로 유지한다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 정제단계는 1회 이상 수행하며, 바람직하게는 2회 수행할 수 있다. 해당 정제단계를 통해 촉매량의 DMF는 모두 제거될 수 있음을 가스크로마토그래피를 통한 순도 분석으로 확인했다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 명세서를 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 명세서를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 명세서를 한정하기 위한 것은 아니다.
[실시예 1]
상온에서, 4.5g(49.96mmol)의 메톡시아세트산(Methoxyacetic acid, MAA)이 들어있는 반응기에 톨루엔(Toluene) 5 ml를 투입하고 교반했다. 여기에, 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 4방울(50mg, 0.68mmol)을 첨가한 후, SOCl2(4.35ml, 59.95mmol, 1.2eq.)을 투입했다. 내부온도 45℃로 가열한 후, 환류냉각 조건으로 2시간 동안 교반했다. 가스크로마토그래피(GC)로 MAC(Methoxyacetyl chloride)가 합성되었음을 확인 후 상온으로 반응용액을 식혔다.
상온에서 톨루엔(10 mL)이 들어있는 반응기에 화학식 4(5.18 g, 24.98 mmol, 1eq.) 및 NaHCO3(5.24g, 62.45 mmol)를 첨가하여 추가 용액을 제조하고, 내부 온도를 5℃~10℃로 냉각했다. 이때, 화학식 4의 함량을 1eq.로 할 때, MAC 전환율을 100%로 가정하여 MAC은 2eq.이고, NaHCO3는 2.5eq.으로 반응에 참여했다.
추가 용액의 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록, 상기 반응용액을 적하(dropwise)한 후, 3시간 동안 교반했다. 반응이 종결되면, 내부 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 H2O(10 mL)를 적가한 후 정치하여 층분리하고, 수층은 폐기했다. 분리된 유기층을 다시 교반시키면서 H2O(10 mL)를 첨가하고, 정치한 다음 층분리 후 수층은 폐기했다. 수득된 유기층을 회전증발기(rotary evaporator)를 사용하여 감압농축하여 용매인 톨루엔(Toluene)을 완전히 제거했다. 그 결과, 메탈락실-엠(Metalaxyl-M) 6.84g(투명 액체, 순도 99.8% 이상, 수율 88.2%)을 획득하였다.
[실시예 2]
상기 실시예 1에서, SOCl2을 1.1eq.으로 사용하고, MAC합성시 반응시간을 6시간으로 변경하고, 화학식 4의 투입량을 실시예 1보다 증가시켜 증가된 화학식 4의 함량을 1eq.로 할 때, MAC 전환율을 100%로 가정하여 MAC은 1.8eq.이고, NaHCO3는 2.5eq.로 반응에 참여시킨 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 메탈락실-엠을 합성했다.
그 결과, 메탈락실-엠 7.57g(투명 액체, 순도 99% 이상, 수율 87.9%)을 획득하였다.
[비교예 1]
상기 실시예 1에서, DMF없이 SOCl2을 1.7eq.으로 사용하고, MAC합성시 반응시간을 8시간으로 변경하고, NaHCO3을 3.7eq.으로 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 메탈락실-엠을 합성했다. 그 결과, 메탈락실-엠 6.52g(투명 액체, 순도 98.5%, 수율 84.1%)을 획득하였다.
[실험예 1]
실시예 1, 2 및 비교예 1에서, MAC가 합성되었음을 하기 조건의 GC/FID(Gas chromatography/Flame Ionization detector)로 분석하여 전환율을 확인했으며, 그 결과를 표 1에 나타냈다.
이때, MAC 합성 후 GC 측정 샘플은 약 2,000 ppm의 농도로 준비했다. 구체적으로, 반응 중인 반응액을 채취한 후, 여기에 아세토니트릴 무수용매(Burdick & Jackson HPLC solvent)로 희석했다. 반응 중인 반응액을 채취했기에 정확한 농도는 알 수 없으나, 반응액의 농도와 희석 볼륨을 고려하면, 약 1,000 ppm 내지 3,000 ppm의 농도로 샘플을 제조하여 측정했다.
MAC의 전환율은 용매(solvent)를 제외한 주요 피크(출발물질 MAA와 주요 불순물(반응 시 생성되는 구조 규명되지 않은 일정크기 이상의 불순물 peak)도 포함)의 전체 피크면적 대비 생성되는 MAC 면적비의 백분율로 계산했다.
Column: [HP-5 ] (0.25 mm ID × 30 m L, 0.25 μm d.f. capillary)
Oven temperature
Initial Value & Hold Time: 50℃, 5min
Program Rate: 10℃/min
Final Value & Hold Time: 320℃, 18 min
Injector temperature: 340℃
Detector temperature: 340℃
Gas Flow rate: Column(N2): 1 mL/min
Split ratio: 1/20
Injection volume: 1.0 uL
MAC 합성 단계
SOCl2 DMF 투입여부
(catalyst)		 내부온도 반응시간 전환율
(GC area%)
비교예 1 1.2eq +
추가 0.5eq		 × 45℃ 8h 93.8%
실시예 1 1.2eq O(4 drops) 45℃ 2h 99.8%↑
실시예 2 1.1eq O(4 drops) 45℃ 6h 99.3%
[실험예 2]
실험예 1과 동일한 방법으로 실시예 1, 2 및 비교예 1에서, 수득한 메탈락실-엠의 전환율를 확인했으며, 그 결과를 표 2에 나타냈다.
이때, 메탈락실-엠에 대한 GC 측정 샘플은 2,000 ppm의 농도로 준비했다. 구체적으로, 반응완료된 상태, 즉 정제하기 전 반응액을 채취한 후, 여기에 아세토니트릴 무수용매(Burdick & Jackson HPLC solvent)로 희석했다. 반응액을 채취했기에 정확한 농도는 알 수 없으나, 반응액의 농도와 희석 볼륨을 고려하면, 약 1,000 ppm 내지 3,000 ppm의 농도로 샘플을 제조하여 측정했다.
전환율은 용매를 제외한 주요 피크 총면적 대비 메탈락실-엠에 대한 피크 면적의 백분율로 계산했다.
Metalaxyl-M 합성 단계
MAC
사용당량		 NaHCO3
사용당량		 화학식 4
(GC area%)		 전환율
(GC area%)		 수율
비교예 1 2.0eq 2.5eq +
추가 1.2eq		 0.7% 98.5% 6.52g(84.1%)
실시예 1 2.0eq 2.5eq N.D 99%↑ 6.84g(88.2%)
실시예 2 1.8eq 2.5eq N.D 99%↑ 7.57g(87.9%)
실시예 1 및 2는 디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 3의 합성했기에, 디메틸포름아미드없이 진행된 비교예 1보다 MAC의 전환율이 높고, 최종적으로 메탈락실-엠의 전환율도 높은 것을 확인할 수 있었다.
반면, 비교예 1은 실시예 1 및 2보다 MAC의 전환율이 낮을 뿐 아니라, MAC의 반응종료 후 약 6%의 MAA가 잔존한 것을 확인했다.

Claims (7)

  1. 디메틸포름아미드의 존재 하에, 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 및
    하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액에, 하기 화학식 4의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 메탈락실-엠의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    [화학식 2]
    Figure pat00013

    [화학식 3]
    Figure pat00014

    [화학식 4]
    Figure pat00015

    [화학식 5]
    Figure pat00016
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계는,
    상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 디메틸포름아미드 및 용매를 포함하는 반응출발용액을 이용하여 상기 화학식 3을 합성하는 것인 메탈락실-엠의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계는,
    상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액에, 상기 화학식 4의 화합물, 염기 및 용매를 포함하는 추가 용액을 첨가하는 것인 메탈락실-엠의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계는,
    상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 디메틸포름아미드 및 용매를 포함하는 반응출발용액을 준비하는 단계; 및
    상기 반응출발용액을 가열하여 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 것인 메탈락실-엠의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 첨가하기 전에, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상온으로 냉각시키는 단계를 포함하는 메탈락실-엠의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계는,
    상기 화학식 4의 화합물, 염기 및 용매를 포함하는 추가 용액을 준비하는 단계;
    상기 추가 용액을 10℃이하로 냉각시키는 단계; 및
    상기 냉각된 추가 용액의 온도를 10℃ 이하로 유지하면서, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응용액을 상기 냉각된 추가 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것인 메탈락실-엠의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액의 온도를 20℃이하의 온도로 유지하면서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응용액에 물을 첨가한 후, 층분리된 유기층을 수득하는 정제단계를 더 포함하는 메탈락실-엠의 제조방법.
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