CN112898177B

CN112898177B - 碘美普尔杂质的制备方法

Info

Publication number: CN112898177B
Application number: CN202110232807.8A
Authority: CN
Inventors: 骆栋平; 沈伟艺; 年四昀; 李奇彪; 孙学超; 陈仕洪; 何小兵
Original assignee: Jiangxi Sitaili Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Starry Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangxi Sitaili Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Starry Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-03-03
Filing date: 2021-03-03
Publication date: 2022-06-17
Anticipated expiration: 2041-03-03
Also published as: CN112898177A

Abstract

本发明涉及一种式(1)N,N′‑二(2，3‑二羟丙基)‑5‑[(羟乙酰基)‑甲胺基]‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺(碘美普尔)杂质成分N,N′‑二(2，3‑二羟丙基)‑5‑[(羟乙酰基)‑甲胺基]‑2,4‑二碘‑1,3‑苯二甲酰胺(碘美普尔二碘杂质)的制备方法。通过对碘美普尔二碘杂质的制备，为碘美普尔二碘杂质的定性及定量分析提供标准品，从而提高碘美普尔的产品质量，对保障碘美普尔的产品质量具有重要指导意义，为碘美普尔的安全用药提供指导意义。

Description

碘美普尔杂质的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘美普尔)制备过程中的杂质N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。

背景技术

X-CT造影剂是无菌的不透射线的含碘溶液，用于促进各种身体结构的诊断成像。它们分为离子型和非离子型以及单体和二聚体类型。

碘美普尔是一种非离子型单体造影剂，其碘浓度范围广泛(150至400mg/mL；称为碘美普尔150至400)，可用于多种诊断程序。碘美普尔具有低化学毒性和高水溶性。它的渗透压和粘度也比其他非离子型造影剂低，并且是第一种不用乙二胺四乙酸(EDTA)配制的造影剂。所有这些因素降低了其引起不良事件的可能性。

碘美普尔的诊断功效与其他非离子型造影剂相似，碘美普尔的不良反应也与其他非离子型造影剂相似，大多数不良反应的程度为轻度至中度。它通常对血压或心脏指数无临床显著影响，不易引起血栓形成作用，并且基本上不影响红细胞的形状或流变性。

碘美普尔引起的不良反应除了与其本身的药理活性有关外，与碘美普尔中存在的杂质也有很大关系。所以规范地对其进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘美普尔的质量及安全性。

基于此，对碘美普尔中的杂质进行合成与分析就具有重大意义。杂质对照品可以用于碘美普尔生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘美普尔的质量标准，为患者安全用药提供重要的指导意义。

通过对碘美普尔合成工艺的分析，碘美普尔二碘杂质(式1)是一种潜在碘美普尔工艺杂质，其形成途径可分为两种：1)原料中引入的二碘杂质进行后续反应产生的相应杂质；2)反应过程中因局部温度过高或者过碱引起脱碘现象。截止目前，碘美普尔二碘杂质尚未在市场上销售，只有少量文献报道了相应的合成方法，但仍存在诸如选择性差、分离困难、产率低等缺点。

基于上述原因，探索高效、温和、简便的合成碘美普尔二碘杂质的方法仍具有重要的意义，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

有鉴于此，为了解决现有合成技术中的诸多不足，本发明人对(式1)化合物的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，提供了一种简便高效地制备N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的方法，HPLC纯度可达99％以上。

本发明所述的式(1)化合物为N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的杂质成分。

本发明为实现上述目的，采用以下技术方案实现：

本发明的合成路线如下所示：

(1)还原脱碘反应：在水溶液中，于钯碳、碱存在下，以5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，使用还原剂，在C-4位或C-6位发生选择性还原脱碘反应得到5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺；经过滤、滴加酸溶液淬灭和析晶，得到5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品，经重结晶法纯化、干燥得到纯品，备用；

(2)N-甲基化反应：5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺溶解于有机溶剂中，加入碱和甲基化试剂进行羟乙酰胺基-N-甲基化反应，滴加酸溶液调节pH，减压蒸馏除去溶剂，得到N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品，

(3)将上述粗品经树脂纯化后得到纯品。

优选地，式1所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和去离子水，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入碱使5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳。将反应体系维持在0～15℃，滴加还原剂水溶液，滴加时间为0.5h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至25～50℃，保温反应6.5h。反应结束后，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加酸溶液至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，保温析晶24h。析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥；称量，用去离子水重结晶，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得纯品，备用。(氢气作为还原剂在高压釜中进行，氢气压力为1.5Mpa，在60～80℃反应7h，其余过程同上)。

(2)N-甲基化反应：5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺溶解于有机溶剂中，降温至-10～0℃，加入碱和甲基化试剂进行羟乙酰胺基-N甲基化反应，保温反应5h；反应完毕，滴加酸溶液调节pH 4～6，减压蒸馏除去溶剂，得到N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品。

(3)纯化步骤：将所得N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶于去离子水中通过大孔吸附树脂进行纯化，截取HPLC纯度大于99％洗脱液，减压浓缩得到碘美普尔二碘杂质纯品。

本发明中，以上步骤中步骤(1)所述的原料5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为已知物，可通过供应商购买或按照已知文献合成获得。

其中，式(2)和式(3)所述的化合物均为已知化合物，式(2)可以在市场上购买到，式(3)尚未在市场销售。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述碱可选自无机碱和有机碱，例如可为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐、碱金属的C_1-4醇盐化合物、碱金属的乙酸盐、三烷基胺、胍、脒、吡啶类、哌啶类或吗啡啉类中的一种或多种。

进一步优选地，所述碱为无机碱，可以为氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、磷酸钠(Na₃PO₄)、磷酸钾(K₃PO₄)、甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)、叔丁醇钾(t-BuOK)、乙酸钠(AcONa)或乙酸钾(AcOK)中的一种或多种。

最优选地，所述碱为碳酸铯。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述催化剂为钯碳，其钯含量为0.5％～10％，优选为0.5％，5％和10％，最优选的为10％。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四丁基硼氢化铵、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾、水合肼、甲酸铵或氢气中的一种或多种。

最优选地，所述还原剂为氢气。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述酸溶液为盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液或乙酸溶液中的一种或多种。

进一步优选地，所述酸溶液为盐酸溶液，其浓度为6mol/L-12mol/L。

最优选地，所述酸溶液为6mol/L盐酸溶液。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与钯碳的重量比例为1:0.001～1:0.01，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碱的摩尔比例为1:1～1:5，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与还原剂的摩尔比例为1:1～1:3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述氢气的压力为0.5MPa～1.5MPa，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述硼氢化试剂碱溶液中硼氢化试剂与碱的摩尔比例为1:1～1:3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述反应温度为25～50℃(催化氢化的反应温度为60～80℃)，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述脱碘反应结束反应后的后处理包括淬灭和析晶，其中所述析晶温度为0～15℃，非限定性地，例如可为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15℃。

在本发明的所述合成方法中，还原脱碘反应中所述重结晶方法中N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品与去离子水的重量体积比例(W/V)为1:3～1:10，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成方法中，N-甲基化反应中所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,4-二氧六环、乙腈、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇单甲醚、六甲基磷酰胺(HMPA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。

进一步优选地，所述有机溶剂为DMSO、DMF、DMAC、HMPA或NMP中的一种或多种。

最优选地，所述有机溶剂为DMSO。

在本发明的所述合成方法中，N-甲基化反应中所述碱可选自无机碱和有机碱，例如可为碱金属氨基化合物、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐、碱金属的C_1-4醇盐化合物、碱金属的乙酸盐、三烷基胺、胍、脒、吡啶类、哌啶类或吗啡啉类中的一种或多种。

进一步优选地，所述碱为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲基硅基胺基锂、氢化钠、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、磷酸钠(Na₃PO₄₎、磷酸钾(K₃PO₄)、甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)、叔丁醇钾(t-BuOK)、乙酸钠(AcONa)或乙酸钾(AcOK)中的一种或多种。

最优选地，所述碱为碳酸铯(Cs₂CO₃)。

在本发明的所述合成方法中，N-甲基化反应中所述甲基化试剂为碘甲烷(MeI)、碳酸二甲酯(DMC)、硫酸二甲酯(DMS)、对甲基苯磺酸甲酯(MeOTs)、对硝基苯磺酸甲酯(MeONs)和三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)中的一种或多种。

最优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯(DMS)。

在本发明的所述合成方法中，N-甲基化反应中所述反应温度为-10℃～25℃，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成方法中，纯化步骤中所述分离树脂是指LX-18大孔吸附树脂。

在本发明的所述合成方法中，纯化步骤中所述N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶液体积与大孔吸附树脂的用量比例为1:10～1:50，该范围包括了其中的任何子区间范围。

最优选地，所述比例为1:20。

在本发明的所述合成方法中，纯化步骤中所述截取洗脱液的HPLC纯度为>99％。

根据实施例之一，本发明的制备方法，包括以下步骤：

(1)还原脱碘反应：向洁净的加氢反应釜中加入5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(150.0g)和去离子水(1500mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入碳酸铯(65g)使5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳(0.75g)。将反应体系维持在0～15℃，抽真空，通氮气，置换3次使空气排空；再次抽真空，通氢气至1.5Mpa；升温至60～80℃，保温反应7h；反应结束后，降温，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，保温析晶24h。析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得98.6g粗品；将粗品转移至结晶瓶中，加入去离子水，开启搅拌，升温至回流，使粗品完全溶解，保温0.5h；降温至0～15℃析晶，保温析晶24h，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得纯品，

(2)N-甲基化反应：5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺(80g)溶解于DMSO(250mL)中，降温至-10～0℃，加入碳酸铯(41.0g)，滴加硫酸二甲酯(19.0g)进行羟乙酰胺基-N-甲基化反应，滴加完毕后升温至25℃，保温反应5h；反应完毕，滴加盐酸溶液(6mol/L)调节pH 4～6，70～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品，

(3)纯化步骤：将所得N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶于去离子水中，将反应液倒入20倍体积量的LX-18分离树脂柱中，吸附2.0h，然后用去离子水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取纯度大于99％洗脱液，减压浓缩即得。

本发明通过选择5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，使用合适的催化剂，通过还原剂和碱的共同作用合成得到了N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺，所述方法具有诸多优点，例如后处理简单、操作简便、可放大生产、产物的产率和纯度较高，本发明的方法为N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备提供了理论与技术指导。

现有报道的制备方法存在的缺陷主要为步骤长、反应选择性低、分离困难和产率低等，本发明对合成路线进行了重新设定，有效地避开了上述缺点，采用商品化的5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，利用反应产物的特殊属性，对其进行特征性分离，可以得到选择性高的目标产物。

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1:

还原脱碘反应：向洁净的加氢反应釜(使用前检漏)中加入5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(150.0g)和去离子水(1500mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入碳酸铯(65g)使5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳(0.75g)。将反应体系维持在0～15℃，抽真空，通氮气，置换3次使空气排空；再次抽真空，通氢气至1.5Mpa；升温至60～80℃，保温反应7h；反应结束后，降温，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，保温析晶24h。析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得98.6g粗品；将粗品转移至结晶瓶中，加入去离子水(500mL)，开启搅拌，升温至回流，使粗品完全溶解，保温0.5h；降温至0～15℃析晶，保温析晶24h，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得纯品(类白色固体，91.2g，产率73％，HPLC纯度>97％)。¹H NMR(DMSO-d6/DCl,500MHz)δ8.05(s,1H),4.04(s,2H),3.74-3.69(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.43-3.29(m,5H),3.20-3.12(m,2H)；¹³C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ171.0,169.9,168.7,149.9,144.5,138.1,118.0,90.8,85.8,70.1,70.0,69.8,63.8,63.7,61.5,42.5.HRMS-ESI(m/z):C₁₆H₂₁I₂N₃O₈Na,calcd:[M+Na]⁺659.9310；found 659.9320.

N-甲基化反应：5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺(80g)溶解于DMSO(250mL)中，降温至-10～0℃，加入碳酸铯(41.0g)，滴加硫酸二甲酯(19.0g)进行羟乙酰胺基-N-甲基化反应，滴加完毕后升温至25℃，保温反应5h；反应完毕，滴加盐酸溶液(6mol/L)调节pH 4～6，70～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品。

纯化步骤：将所得N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶于去离子水(500mL)中，将反应液倒入20倍体积量的LX-18分离树脂柱中，吸附2.0h，然后用去离子水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取纯度大于99％洗脱液，减压浓缩得到碘美普尔二碘杂质纯品(白色固体，54.8g，产率67％，HPLC纯度>99％)。¹H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.571-8.451(2H),7.366-7.356(1H),4.830-4.691(3H),4.572-4.485(2H),3.877-3.578(4H),3.522-3.361(5H),3.321-3.282(1H),3.244-3.064(2H),3.045-3.029(3H)；¹³C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.88-170.59(1C),169.70-169.56(1C),167.99-167.88(1C),151.33(1C),145.71-145.65(1C),145.27-145.25(1C),144.08-143.93(1C),127.05-126.97(1C),100.98-100.62(1C),92.65-92.57(1C),70.40-69.90(2C),63.95-63.70(2C),60.90-60.80(1C),42.71-42.42(1C),35.26-35.15(1C).HRMS-ESI(m/z):C₁₇H₂₃I₂N₃O₈Na,calcd:[M+Na]⁺673.9467；found 673.9475.

实施例2:

还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(150g)和去离子水(1500mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入氢氧化钠(7.9g)使5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳。将反应体系维持在0～15℃，滴加硼氢化钠(7.5g)碱溶液(3.9g氢氧化钠溶解于200mL去离子水中，冷却至室温加入硼氢化钠，溶解)，滴加时间为0.5h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至25～50℃，保温反应6.5h。反应结束后，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，保温析晶24h。析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得89.3g粗品；将粗品转移至结晶瓶中，加入去离子水(450mL)，开启搅拌，升温至回流，使粗品完全溶解，保温0.5h；降温至0～15℃析晶，保温析晶24h，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得纯品(类白色固体，81.6g，产率65％，HPLC纯度>97％)。

N-甲基化反应：5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺(80g)溶解于DMF(250mL)中，降温至-10～0℃，加入碳酸铯(41.0g)，滴加硫酸二甲酯(19.0g)进行羟乙酰胺基-N-甲基化反应，滴加完毕后升温至25℃，保温反应5h；反应完毕，滴加盐酸溶液(6mol/L)调节pH 4～6，70～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品。

纯化步骤：将所得N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶于去离子水(500mL)中，将反应液倒入20倍体积量的LX-18分离树脂柱中，吸附2.0h，然后用去离子水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取纯度大于99％洗脱液，减压浓缩得到碘美普尔二碘杂质纯品(白色固体，49.3g，产率60％，HPLC纯度>99％)。

实施例3:

还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(150g)和去离子水(1500mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入碳酸铯(65g)使5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳。将反应体系维持在0～15℃，滴加硼氢化钾(10.7g)碱溶液(35g碳酸铯溶解于200mL去离子水中，冷却至室温加入硼氢化钾，溶解)，滴加时间为0.5h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至25～50℃，保温反应6.5h。反应结束后，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，保温析晶24h。析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得92.7g粗品；将粗品转移至结晶瓶中，加入去离子水(460mL)，开启搅拌，升温至回流，使粗品完全溶解，保温0.5h；降温至0～15℃析晶，保温析晶24h，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干燥，得纯品(类白色固体，84.9g，产率68％，HPLC纯度>97％)。

N-甲基化反应：5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺(80g)溶解于DMSO(250mL)中，降温至-10～0℃，加入碳酸钾(17.4.0g)，滴加硫酸二甲酯(19.0g)进行羟乙酰胺基-N-甲基化反应，滴加完毕后升温至25℃，保温反应5h；反应完毕，滴加盐酸溶液(6mol/L)调节pH 4～6，70～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品。

纯化步骤：将所得N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶于去离子水(500mL)中，将反应液倒入20倍体积量的LX-18分离树脂柱中，吸附2.0h，然后用去离子水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取纯度大于99％洗脱液，减压浓缩得到碘美普尔二碘杂质纯品(白色固体，46.6g，产率57％，HPLC纯度>99％)。

还原脱碘反应:除将其中的还原剂分别替换为如下的还原剂外，以与实施例2相同的方式而分别实施了实施例4-7，所使用还原剂和相应产物的产率如下表所示。[60]

N-甲基化反应:除将其中的溶剂分别替换为如下的溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例8-12，所使用溶剂和相应产物的产率如下表所示。

N-甲基化反应:除将其中的碱分别替换为如下的碱外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例13-17，所使用碱和相应产物的产率如下表所示。

结果显示：以上实施例的对比，充分证明了实施例1具有最佳的效果，兼顾了产率与质量。

对比实验1、本发明与现有方法的比较

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进(包括对官能团的修饰)，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种 N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺杂质的制备方法，所述 N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺杂质为式 (1) 所示化合物，其制备方法包括以下步骤：

（1）还原脱碘反应：在水溶液中，于钯碳、碱存在下，以化合物（2） 5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，使用还原剂，在 C-4 位或C-6 位发生选择性还原脱碘反应得到化合物（3）5-羟乙酰胺基- N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺；经过滤、滴加酸溶液淬灭和析晶，得到化合物（3）5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品，经重结晶法纯化、干燥得到纯品，备用；

（2）N-甲基化反应：化合物（3）5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺溶解于有机溶剂中，加入碱和甲基化试剂进行羟乙酰胺基-N-甲基化反应，滴加酸溶液调节 pH，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物（1）N,′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品；

（3）将上述化合物（1）粗品经树脂纯化后得到纯品；

其中，在还原脱碘反应中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；所述钯碳中钯含量为10%；所述还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、四丁基硼氢化铵、氰基硼氢化钠、氢气，其中，在使用氢气作为还原剂时氢气的压力为 0.5 MPa~1.5 MPa；所述酸溶液为盐酸溶液，其浓度为6 mol/L 或12 mol/L；

其中，在N-甲基化反应中，所述有机溶剂选自：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，所述甲基化试剂选自：碘甲烷、碳酸二甲酯。

2. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于，

(1) 还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入化合物（2）5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和去离子水，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0~15 ^oC，分批加入碱使化合物（2）5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在 0~15 ^oC，溶解澄清后加入钯碳，将反应体系维持在 0~15 ^oC，滴加还原剂水溶液，滴加时间为 0.5 h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至 25~50 ^oC，所述还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、四丁基硼氢化铵、氰基硼氢化钠，反应结束后，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加酸溶液至滤液中，调节溶液 pH 4~6，降温至 0~15 ^oC析晶，析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，干燥；称量，用去离子水重结晶，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，干燥，得化合物（3）纯品，备用；

(2) N-甲基化反应：化合物（3）5-羟乙酰胺基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺溶解于有机溶剂中，降温至 -10~0 ^oC，加入碱和甲基化试剂进行羟乙酰胺基-N 甲基化反应，反应完毕，滴加酸溶液调节 pH 4~6，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物（1）N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品，

(3) 纯化步骤：将所得化合物（1）N,N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺粗品溶于去离子水中通过大孔吸附树脂进行纯化，截取 HPLC纯度大于 99% 洗脱液，减压浓缩。

3. 如权利要求 1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于：其中还原脱碘反应中所述脱碘反应结束后的后处理包括淬灭和析晶，其中所述析晶温度为 0-15 ^oC。

4.如权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于：其中N-甲基化反应中所述碱选自：二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。