JPH0129191B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

心臓病における有機ニトロ化合物の使用は現在
一般的に受け入れられている治療技術である。最
初は、ニトログリセリンが狭心症の発作を止める
事をできる事が発見され続いてこの治療法は予防
処置にまで拡張された。それゆえ、同様の効果を
持ちしかも作用の長い持続時間を持つ他の物質の
探索がなされてきた。この観点から合成され試験
された多数の物質の中でイソソルバイドジニトレ
ート（ISDN）が最も意にかなつた物質であつ
た。しかしながら、作用の長い持続時間を持つニ
トレートは引き続いて必要とされている。 ISDNの短い半減期の理由は、肝臓における速
やかな酵素的な生物的変換の為である事が認めら
れている。代謝過程において、イソソルバイド２
−ニトレート（２−ISM）、イソソルバイド５−
ニトレート（５−ISM）、イソソルバイド（IS）
と対応する抱合物が主として生じている（S.F.
SisenwineとH.W.Ruelius、J.Pharmacol.Exp.
Ther.176：269、1971）。 R.L.Wendt（J.Pharmacol.Exp.Ther.180：732、
1972）は２−ISMと５−ISMがニトレート類の典
型的な種類の作用を持つている事を示した。更に
これらの代謝産物は特に、吸収がよくそれゆえ生
物的有効性が増し、明りように長い半減期を示す
点で元の物質より実際的な治療上の利点を持つこ
とが示された。従つて現在のより長い効果を生み
だすのに必要な作用持続の処方の開発はむだな事
になるであろう。しかしながら、今までのところ
モノニトレート特に２−ISMの直接の使用は、困
難でしかも非常に高くつくこの化合物の合成法の
為妨げられている。 I.G.CsizmadiaとL.D.Hayward（Photochem、
Photobiol４：657、1965）によるとイソソルバイ
ドの部分ニトロ化により２−ISMが合成される。
しかしながらこの場合生じる混合物は５−ISM、
ISDNとISを含んでおり２−ISMは少量含まれて
いるにすぎない。混合物のカラムクロマトグラフ
イーにより２−ISMを得る事ができるが、低収率
で時間がかかりしかも高価な分離法の為、この方
法は実際上重要でない。 他の方法（M.Anteunisら、Org.Magnet.
Resonance３：693、1971）では最初ISをISDN
に変換し、その後部分加水分解して前に述べた
ISDN、２−ISM、５−ISMとISの混合物を得て
いるが、その分離と精製は経済的に受け入れられ
る方法では実行できない。 ドイツ公開文書番号2751934と対応する米国特
許番号4056488では以下の様な工程が記載されて
いる：ISを酸触媒存在下酸ハロゲン化物あるいは
酸無水物でアシル化を行い、IS、IS2−アシレー
ト、IS5−アシレートとIS2，５−ジアシレートの
混合物を得る。続いてのニトロ化の段階で爆発の
危険がある事が知られているISDNの生成を避け
る為この混合物からISを抽出する。残つたIS2−
アシレート、IS5−アシレートとIS2，５−ジアシ
レートの混合物を硝酸でエステル化すると、IS2
−アシレート５−ニトレート、IS5−アシレート
２−ニトレートとIS2，５−ジアシレートの混合
物を得る。この混合物より、部分加水分解により
２−ISM；５−ISMとISの混合物を得る。ISを再
び抽出により除き、残つた混合物を適した溶媒か
ら再結晶して２−ISMを分離する。この方法によ
つても目的の２−ISMは中程度の収率でしか得ら
れない（理論量の24％）。 以上記したすべての工程は、２−ISMの選択的
合成が不可能という事実で特徴付けられる；とい
うより混合物が必ず得られ、それは続いて個々の
成分へ適当な分離方法により分離される。この様
な操作の様式は骨が折れしかも高価につく。各々
の場合２−ISMの単離は低収率であり、それ故商
業的製造ができない。 ２−ISMの選択的製造の最初の工程はドイツ公
開文書番号2903983に記載されている。この工程
に於いては、イソマンナイドをトリフルオロメタ
ンスルホン酸のハロゲン化物あるいは無水物によ
りイソマンナイド２−トリフルオロメタンスルホ
ネートに変換する。この生成物とアルカリ金属硝
酸塩、アルカリ−土類硝酸塩あるいは有機ニトロ
化合物との反応により環の２−炭素原子の立体配
置が逆になつた目的の最終生成物を得ている。 前に記した方法に比べこの工程はただ連続する
２つの反応段階の結果限定された生成物を得ると
いう利点を明らかに持つている。しかしながら、
経済的観点からはもつと望まれる点がある。即ち
出発原料として用いたイソマンナイドは現在入手
がかなり困難でありまたイソソルバイドよりかな
り高価である。反応に必要な化学薬品もまた断然
高価である。最後に、示された例により達成され
た総収率は理論量のただの約13％にすぎない。こ
の結果この方法も同様に、工業的工程には適さな
い。 ゆえに、簡単に入手できる出発原料を用いる事
ができ目的とする化合物を適度な価格の化学薬品
を使用する事で合成できかつ以前の技術より高い
収率を持つ２−ISMの製造工程はいまだ必要とさ
れる。 本発明の目的はそのような利点を持つイソソル
バイド２−ニトレートの製造方法である。 ISはジオールであるのでアシル化に対し２つの
可能な部位を持つ。それゆえ、アシル化の実験に
おいてIS、IS2−アシレート、IS5−アシレートと
IS2，５−ジアシレートの混合物がいつも得られ
る。このような場合生成物の混合物の組成は合成
方法や反応条件により変化する。しかしながら、
一般に、４つの可能な成分は大体同じ比率で存在
する事が観察されている。 本発明による工程は始めてISのアシル化を異性
体であるIS2−アシレートを有意な量生成せしめ
ずに、IS5−アシレートへの高度の位置選択性を
持つように方向づける可能性を示したものであ
る。これにより後に行うニトロ化やエステル交換
反応を通して異性体を含まない２−ISMを実質的
に製造する事ができる様になる。同時に、純粋な
２−ISMをこれまで知られている方法より高い収
率で単離する事ができる。その結果、始めて２−
ISMの製造が商業的観点から可能になつた。 このように本発明は２−ISMの製造の工程であ
り次の様な段階からなつている： −ISのアシル化、それではアシル基の導入は５−
位置へ高度の位置選択性を持つて起こり、実質
的に異性体を含まないIS5−アシレートが得ら
れる； −この異性体を含まないIS5−アシレートを硝酸
でエステル化しIS5−アシレート２−ニトレー
トを生成する；そして −アシル残基をエステル交換反応により切断す
る。 本発明による工程は次の様に実行される： ISを0.005から0.02モル当量の触媒の存在下１
から２モル当量のカルボン酸無水物でアシル化す
る。アシル化は溶媒なしでもあるいは反応不活性
な溶媒存在下でも進行する。そのような反応不活
性な溶媒として適したものは、酢酸、プロピオン
酸、酪酸そしてそれに類似したもののように相当
するアシル残基を含むようなカルボン酸、それに
加え、クロロホルム、ジクロロメタン、アセト
ン、エチルメチルケトン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、エチレングリコー
ル、ジアルキルエーテルなどのような不活性な溶
媒が使用される。反応は約−50℃から100℃の温
度範囲で行われるが、良好なのは約０℃から30℃
の範囲であり、反応時間として必要とされるのは
数分から100時間であり、良好なのは10から30時
間である。 触媒として使用するのに適したものは周期律表
の第２、３、４、５と８族に属する金属の塩であ
り、一般的に周期２から６へ増すにつれて活性が
上がる。従つて最も効果的な触媒は第６周期に主
にみられる。次のものは例示のために記すもので
ある：カルシウム、ストロンチウム、バリウム、
亜鉛、カドミウム、水銀、インジウム、タリウ
ム、ランタニド、すず、鉛、アンチモン、ビスマ
ス、鉄、コバルト、ニツケルの塩。バリウム、水
銀、鉛とビスマスの塩が良好である。鉛塩は最も
良好である。塩生成に使用する酸は広い範囲にわ
たり、無機酸と同様に炭酸、脂肪族あるいは芳香
族のカルボン酸がある。良好な金属塩としては炭
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、塩
化物、硝酸塩とリン酸塩がある。 上記の反応に適したカルボン酸無水物として
は、炭素数２から６の直鎖あるいは分枝鎖脂肪族
カルボン酸無水物で良好なのはアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、イソ
ブチリル、イソバレリルとピバロイルであり；ま
た炭素数６から８の脂環式カルボン酸無水物で良
好なのはシクロペンタンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニルそしてシクロヘプタンカルボニル
があり；そして芳香族カルボン酸無水物で良好な
のは無置換と置換ベンゼンカルボン酸無水物であ
り、ベンゼン置換基としては炭素数１から４の低
級アルキル基、ハロゲン、メトキシそしてニトロ
基であり、最も良好なのはベンゾイル、ｏ−、ｍ
−とｐ−トルイル、ジメチルベンゾイル、トリメ
チルベンゾイル、メトキシベンゾイル、ニトロベ
ンゾイルとハロゲノベンゾイルである。 上記のISのアシル化により５−アシレートが高
度の位置選択性で実質的に定量的に生成する。上
記の反応で生成する異性体２−アシレートの量は
薄層クロマトグラフイーで検出限界以下であり、
２，５−ジアシレートも有意な量は生成しない。
実際、もし反応を最適な方法で行うと、次の様な
生成物の組成で得られる：約94−96％のIS5−ア
シレート、約３−６％のIS2，５−ジアシレート、
１％以下のIS；IS2−アシレートは検出できない。 この粗生成物から、もし望むなら抽出、蒸留あ
るいは再結晶のような適当な処理と精製により99
％以上の純度でIS5−アシレートを得る事ができ
る。次の反応には、99％以上の純度を持つ精製
IS5−アシレートあるいは選択的アシル化により
得られ分離と精製を行つていない94−96％の含量
である粗IS5−アシレート両方とも直接使用する
事が可能である。 このようにして得たIS5−アシレートを常法に
より硝酸でエステル化し、異性体のIS2−アシレ
ート５−ニトレートあるいはISDNを含まない
IS5−アシレート２−ニトレートを得る。最後に、
最終段階として常法によりエステル交換反応によ
り５−アシル基を除き２−ISMを得る。５−アシ
ル基の切断は、例えばドイツ特許番号2903927に
記載されているような常法により、アルカリ金属
アルコラート存在下炭素数１から３のアルコール
中IS5−アシレート２−ニトレートをエステル交
換反応にかける事により良好に行える。良好な低
級アルコールとしてはメタノールあるいはエタノ
ールがあり、良好なアルコラートとしては炭素数
１から３のナトリウムあるいはカリウムアルコラ
ートがある。 この反応は生じる中間体生成物を単離しそれを
次の段階で使用して実施するか、あるいは中間の
段階で生成する物質を単離する事なくその物質を
得られたそのまゝの形で直接後の処理にかけても
よい。この方法は技術的に簡単で粗生成物を適し
た溶媒から単に再結晶するだけで純粋な形でしか
も高収率で２−ISMが得られることを示してい
る。 以下の実施例を発明の例とする。 実施例 １ 146ｇのイソソルバイド、305ｇの無水ｐ−トル
イル酸と１リツトルのジクロロメタンの混合物
に、５ｇの酢酸鉛を加え、室温で40時間撹拌す
る。最初溶解した後反応生成物が後に沈殿してく
る。０℃に冷却後、結晶沈殿物を吸引により取
し、トルエンより再結晶する。210ｇの５−（ｐ−
トルイル）−イソソルバイドを得る；m.p.160−
162℃。 実施例 ２ 130ｇの65％硝酸と400mlの無水酢酸を約15℃と
しニトロ化の混合物を調整する。この混合物に最
初に100mlのジクロロメタンを加え、次に264ｇの
５−（ｐ−トルイル）−イソソルバイドを少量づつ
加え、その間温度を10−15℃に保つ。その後混合
物を25℃に加熱し、薄層クロマトグラフイーで検
出して完全に変換するまでこの温度で放置する
（約１時間）。混合物に400mlのジクロロメタンと
１リツトルの水を加える。水層を捨て、有機層は
希アンモニア水溶液と十分に撹拌した後分離し、
真空下濃縮する。残査をメタノールから再結晶す
る。収量：290ｇの５−（ｐ−トルイル）−イソソ
ルバイド２−ニトレート；m.p.93−94℃。 実施例 ３ 30ｇの５−（ｐ−トルイル）−イソソルバイド２
−ニトレートを１リツトルのメタノールに懸濁す
る。撹拌しながら、30％ナトリウムメトキシドメ
タノール溶液をアルカリ性反応液を得るまで、即
ち透明な溶液となるまで滴下する。混合物は40℃
で２時間撹拌した後酢酸で中和し、溶媒を真空下
留去する。残査を40℃で１リツトルの水と500ml
の石油エーテルに分散し、水層を分取し、約300
mlまで濃縮する。０℃に冷却すると、イソソルバ
イド２−ニトレートが結晶化してくる。これを
取し、100mlの冷イソプロパノールで洗う。収
量：151ｇ；m.p.53−55℃。 実施例 ４ 146ｇのイソソルバイド、150ｇの無水酢酸と５
ｇの酢酸鉛の混合物を室温で20時間放置する。ニ
トロ化の混合物は350mlの無水酢酸と130ｇの65％
硝酸で調整し約15℃に冷却する。この混合物に先
に述べたアシル化混合物を、撹拌し15℃に冷却し
ながら加える。室温で更に２時間撹拌し、300ml
のジクロロメタンと１リツトルの水を加える。水
層を捨て、有機層は希アンモニア水溶液で洗浄し
た後真空下濃縮する。残査を200mlのメタノール
に入れ、10mlの30％ナトリウムメトキシドメタノ
ール溶液を加え、１時間撹拌する。混合物を酢酸
で中和し真空下溶媒を留去する。残査を200mlの
水に溶解し、穏やかに加熱する（20−30℃）。溶
液に活性炭素を加え十分に撹拌し、過し０℃に
冷却する。結晶化するイソソルバイド２−ニトレ
ートを吸引により取し、100mlの氷冷イソプロ
パノールで洗う。収量：151ｇ；m.p.53−55℃。 実施例 ５ 実施例４に記したのと同じ方法で、下にリスト
したカルボン酸無水物でイソソルバイドのアシル
化を行い示したイソソルバイド−５−アシレート
を得、それは単離する事なく、同様に硝酸でエス
テル化し、メタノールによるエステル交換によ
り、m.p.53−55℃のイソソルバイド２−ニトレー
トへ類似の収率で変換される。 この過程において、液体の無水物は溶媒なしで
反応させ、固体の無水物はジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルや
ジメチルホルムアミドのような適した溶媒に溶解
して用いる。

【表】 ン酸

【表】 息香酸 ルバイド
実施例 ６ 14.6ｇのイソソルバイド、15ｇの無水酢酸およ
び0.5ｇの酢酸水銀（または炭酸バリウム、また
は水酸化ストロンチウム）の混合物を24時間室温
で撹拌した。撹拌終了後、該混合物を、35mlの無
水酢酸と13ｇの65％硝酸から製造したニトロ化混
合物に10℃に冷却しながら徐徐に加えた。さらに
２時間撹拌後、30mlのクロロホルムと100mlの水
を加えた。水性層から有機層を分離後、希アンモ
ニア水溶液で洗い、真空下に濃縮した。残渣を20
mlのメタノール、次いで１mlの30％ナトリウムメ
チレートメタノール溶液で１時間処理した。該混
合物を酢酸で中和し、溶媒を真空除去した。残留
するシロツプ状物を熱水から再結晶して14ｇのイ
ソソルバイド−２−ニトレート（融点53−55℃）
を得た。 実施例 ７ 実施例６の工程に従つて、14.6ｇのイソソルバ
イド、25ｇの無水安息香酸および0.5ｇの炭酸ビ
スマス（または塩化インジウム、または炭酸タリ
ウムまたは塩化ランタン）を使用して13ｇのイソ
ソルバイド−２−ニトレート（m.p.53−55℃）を
得た。 実施例 ８ 実施例６と同様にして14.6ｇのイソソルバイ
ド、18ｇの無水ブタン酸および0.5ｇの塩化ニツ
ケル（または塩化コバルト）を処理した。通常の
処理により12.5ｇのイソソルバイド−２−ニトレ
ート（m.p.53−55℃）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) イソソルバイドを0.005から0.02モル当
   量の周期律表の第２、３、４、５あるいは８族
   から選出した金属イオンの塩の存在下、１から
   ２モル当量のカルボン酸無水物と反応させ、 (b) その結果得られるイソソルバイド−５−アシ
   レートを硝酸でエステル化し；そして (c) その結果得られるイソソルバイド−５−アシ
   レート−２−ニトレートを炭素数１から３のア
   ルカリ金属アルコラートの存在下、炭素数１か
   ら３のアルキルアルコールで処理する事により
   イソソルバイド−２−ニトレートへ変換するこ
   とを特徴とする式 のイソソルバイド−２−ニトレートの製造方
   法。 ２ 上記カルボン酸無水物が炭素数２から６の直
   鎖あるいは分枝鎖アルキルカルボン酸無水物、炭
   素数６から８のシクロアルキルカルボン酸無水
   物、あるいは無置換あるいは置換芳香族カルボン
   酸無水物（上記置換基は炭素数１から４の低級ア
   ルキル基、ハロゲン、メトキシあるいはニトロ
   基）である特許請求の範囲第１項の方法。 ３ 上記カルボン酸無水物が、無水安息香酸、無
   水トルイル酸、無水ジメチル安息香酸、無水トリ
   メチル安息香酸、無水メトキシ安息香酸、無水ニ
   トロ安息香酸あるいは無水ハロ安息香酸である特
   許請求の範囲第２項の方法。 ４ 上記金属塩が炭酸塩、重炭酸塩、塩化物、硝
   酸塩、リン酸塩あるいはアシル残基が炭素数２か
   ら６の直鎖あるいは分枝鎖アルキル、炭素数６か
   ら８のシクロアルキルあるいは任意に置換したフ
   エニル（ここで上記置換基はメチル、ジメチル、
   トリメチル、メトキシ、ニトロあるいはハロゲン
   基）カルボン酸塩である特許請求の範囲第１項の
   方法。 ５ 上記金属塩がカルボン酸塩でありそのアシル
   残基は上記カルボン酸無水物のアシル残基に相当
   する特許請求の範囲第４項の方法。 ６ 上記金属塩がカルシウム、ストロンチウム、
   バリウム、亜鉛、カドミウム、水銀、インジウ
   ム、タリウム、ランタニド、すず、鉛、ビスマ
   ス、アンチモン、鉄、コバルトあるいはニツケル
   塩である特許請求の範囲第４項の方法。 ７ 上記金属塩が鉛塩である特許請求の範囲第６
   項の方法。 ８ イソソルバイド−５−アシレートを次の反応
   の前に抽出、蒸留あるいは再結晶により精製する
   特許請求の範囲第１項の方法。 ９ 段階(b)そして／あるいは(c)で得られる生成物
   を次の反応の前に更に精製する特許請求の範囲第
   １項の方法。