CN1393442A - L－n－保护基－氮杂环丁烷－2－羧酸合成方法 - Google Patents

L－n－保护基－氮杂环丁烷－2－羧酸合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种L－N－保护基－氮杂环丁烷－2－羧酸合成方法，以L－甲硫氨酸1为原料，经过一系列反应得到L－4－卤代－2－叔丁氧羰酰氨基丁酸酯6，脱去化合物中的氨基保护基后，在弱碱条件下关环，再保护亚氨基得到L－N－保护基－氮杂环丁烷－2－羧酸酯9，脱去化合物9的酯基即得到L－N－保护基－氮杂环丁烷－2－羧酸10，该合成廉价、实用，适用于工业生产。

Description

L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸合成方法
本发明涉及精细化学品合成，更具体说涉及L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸合成方法的改进。L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10是一类重要精细化学品，它的化学结构如下：
Figure A0111312400041
它作为药物中间体可用于合成抗血栓药melagatran及镇痛药ABT-594等，作为脯氨酸的低级同系物应用于多肽化学，作为手性中间体应用于不对称合成化学。如作为手性催化剂诱导不对称Diels-Alder反应。(Tetrahedron 54(1998)4991-5004).作为手性配体与铑配位成螯合物应用于不对称诱导三员环反应。(Tetrahedron 54(1998)629-636)作为手性配体与有机硼配位成螯合物应用于不对称还原酮(Synthetic Communications 22(1992)2143-2153)作为手性催化剂应用于不对称Michael加成反应(J.Org.Chem.61(1996)3520-3530)。
目前它的合成方法主要有两种：
以γ-丁内酯为原料在红磷催化下与溴反应，再与苄醇反应得到DL-2，4-二溴丁酸苄酯，该化合物与二苯基苄胺反应关环后，在钯炭催化下氢化脱去保护基得DL-氮杂环丁烷-2-羧酸，再用D-酒石酸拆分得L-氮杂环丁烷-羧酸D-酒石酸盐，经保护后得到目标化合物(J.Heterocyclic chemistry，6，1969，435-437，993-994；WO 00/12473)。该方法原料廉价易得，但该方法副反应多后处理麻烦，不适于工业生产。
以L-天门冬氨酸为原料经酯化后，关环得L-氨杂环丁烷-4-酮-2-羧酸酯，用锂铝氢还原后，再用叔丁氧羰基保护氨基，经氧化得到目标化合物(WO98/47867，USPat 6,150,535)。该方法需要无水无氧操作，以及昂贵金属有机试剂。
本发明目的在于寻找一种实用、经济的适用于工业生成L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法。
本发明通过下列反应实施
a：碘甲烷或溴甲烷，水，甲醇  b：弱碱，水  c：二叔丁氧羰酰碳酸酐，碳酸氢钠，水，二氧六环  d：卤代烃，二甲基甲酰胺  e：碘或四溴化碳，三苯基磷，咪唑，乙醚，乙腈  f：三氟乙酸，二氯甲烷  g：弱碱，二甲基甲酰胺  h：二叔丁氧羰酰碳酸酐或氯甲酸苄酯或氯甲酸芴酯，二甲基甲酰胺  i：甲醇，钯炭，氢气或氢氧化锂，四氢呋喃，水。
首先以L-甲硫氨酸1为原料，在水及甲醇溶剂中与卤代甲烷，如碘甲烷、溴甲烷反应，经水解后生成L-4-羟基-2-氨基-丁酸。氨基被叔丁氧羰基保护后生成的钠盐在DMF溶剂中与卤代烃，如碘甲烷、溴乙烷、苄氯等生成L-4-羟基-2-叔丁氧羰酰氨基-丁酸酯。将羟基转化为卤素后即得到化合物6。化合物6用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基，再与弱碱反应关环得到L-氮杂环丁烷-2-羧酸酯，保护仲氨基后即得化合物9，化合物9脱去酯基即得L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10。
本反应具有如下优点：
无需使用金属有机试剂，无需无氧无水操作，操作简单。
使用廉价易得的L-甲硫氨酸为原料，生产成本低廉。
使用常规的有机反应操作，适于工业放大。
本发明通过以下实施例进一步说明：
实施例1       L-2-叔丁氧羰酰氨基-4-碘丁酸苄酯的合成
L-甲硫氨酸(5.00g，33.6mmol)、水(80ml)、碘甲烷(5.0ml，11.4g，80.3mmol)及甲醇(16ml)投入250ml圆底烧瓶中，悬浮液室温搅拌24小时后，已无白色悬浮固体，减压抽干至析出白色固体，加入水(60ml)加热回流，往溶液中滴加弱碱(33.5mmol)水(15ml)溶液；当溶液PH值上升达到6.0后，停止滴加，待溶液PH值下降至3.0后，又开始滴加弱碱溶液，如此反复，直至滴完，约需8小时，然后混合液回流10小时，冷却至室温后，加入弱碱(33.5mmol)及二氧六环(40ml)，然后往该混合液中滴加二叔丁氧羰酰碳酸酐(8.0g，36.7mmol)的二氧六环(40ml)溶液，加完后，室温搅拌24小时后抽干，真空干燥得白色固体。
往该固体中加入干燥DMF(60ml)及苄氯(4.06ml，4.46g，35.2mmol)，室温搅拌48小时后，加入水(100ml)然后用乙醚(60ml×3)萃取，有机层合并，水洗，干燥，抽干得红棕色油状液体约8.54g。
往250ml三口烧瓶中加入三苯基磷(8.80g，33.6mmol)、咪唑(2.52g，37.0mmol)及无水乙醚(90ml)、乙腈(30ml)混合液冷却至0℃后，分批加入碘(8.52g，33.6mmol)，加完后室温搅拌30分钟，再冷却至0℃，滴加以上油状液体无水乙醚(20ml)溶液。加完后，混合物室温搅拌1小时，置于冰箱过夜。过滤，滤液依次用5％硫代硫酸钠溶液(40ml×2)，饱和食盐水(40ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析，所得产品再用乙酸乙酯-正己烷重结晶得光学纯的白色固体4.81g，产率34.2％。
mp.56-58℃，[α]D20-32.3°(C＝1.0，MeOH)
IR(KBr)υ：3355，2979，1754，1681cm-1
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ：1.40(S，9H，C(CH3)3)，2.10-2.20，2.35-2.45，(br，2H，CCH2C)，3.10(t，2H，J＝8Hz，ICH2)，4.30-4.40(br，1H，NCH)，5.15(S，2H，CH2Ph)，7.30(S，5H，ArH)
EI-MS(m/z)419(M+)
元素分析：计算值C16H22NO4I，C45.83，H5.29，N3.34
          实验值C46.08，H5.32，N3.28
实施例2       L-N-叔丁氧羰基一氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯的合成
L-2-叔丁氧羰酰氨基-4-碘丁酸苄酯(2.10g，5.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中室温搅拌，滴加三氟乙酸(5ml)加完后，室温搅拌30分钟，溶剂抽干所得无色粘稠油状物溶于DMF(40ml)中加入碳酸氢钠(1.26g，15.0mmol)，70℃下搅拌1小时后冷却至室温，加入二叔丁氧羰基碳酸酐(2.21g，10.0mmol)，室温搅拌12小时后，加入水(50ml)，所得混合物用乙醚(50ml×3)萃取，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩后柱层析得无色油状液体(1.20g)收率82.4％。
[α]D20-76.2°(C＝0.76，CHCl3)
IR(KBr)υ：3303，2975，1758，1394，1176cm-1
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ：1.40(S，9H，C(CH3)3)，2.10-2.20，2.45-2.55，(br，2H，CCH2C)，3.85-3.95，4.00-4.10(2H，dd，J＝6Hz，NCH2)，4.60-4.65(1H，dd，J＝5Hz，NCH)，5.10(S，2H，CH2Ph)，7.30(S，5H，ArH)
ESI-MS(m/z)314.2(M+Na)+
元素分析：计算值C16H21NO4  C65.98，H7.22，N4.81
          实验值C65.84，H7.29，N4.76
实施例3        L-N-叔丁氧羰基一氮杂环丁烷-2-羧酸的合成
L-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯(767mg，2.63mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入10％钯炭(0.145g)，通入氢气，室温搅拌24小时后，所得混合物过滤，抽干，所得固体用乙酸乙酯-正己烷重结晶得白色固体398mg，产率75.3％。
mp.153-154℃；[α]D20 9.8(C＝0.91，CHCl3)
IR(KBr)υ：3359，2977，1776，1683，1533，1162cm-1
1HNMR(400Mz，CDCl3)δH，1.40(S，9H，C(CH3)3)，2.05-2.15，2.70-2.80，(br，2H，CCH2C)，4.10-4.15，4.20-4.25，(m，2H，NCH2)，4.15-4.20(br，1H，NCH)，5.05-5.10，(br，NH)
ESI-MS(m/z)224.1(M+Na)+
元素分析：计算值C9H15NO4，C53.73，H7.46，N6.97
          实验值C53.86，H7.47，N7.03

Claims (12)

1.一种以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法，包括如下步骤：
Figure A0111312400021
a：碘甲烷或溴甲烷，水，甲醇  b：碳酸氢钠，水  c：二叔丁氧羰酰碳酸酐，碳酸氢钠，水，二氧六环  d：卤代烃，二甲基甲酰胺  e：碘或四溴化碳，三苯基磷，咪唑，乙醚，乙腈  f：三氟乙酸，二氯甲烷  g：碳酸氢钠，二甲基甲酰胺  h：二叔丁氧羰酰碳酸酐或氯甲酸苄酯或氯甲酸芴酯，二甲基甲酰胺  i：甲醇，钯炭，氢气或氢氧化锂，四氢呋喃，水。
2.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于L-甲硫氨酸1为原料在水及甲醇为溶剂与卤代烷反应得化合物2。
3.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于卤代烷为碘甲烷、溴甲烷。
4.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物2经弱碱水解生成L-4-羟基-2-氨基-丁酸3。
5.根据权利要求4中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于水解反应PH为2～7。
6.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物3经叔丁氧羰基保护生成钠盐得化合物4，再在DMF中与卤代烃生成化合物L-4-羟基-2-叔丁氧羰酰氨基-丁酸酯5。
7.根据权利要求6中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物所述卤代烃为碘甲烷、溴乙烷、苄氯。
8.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物5在溴或四溴化碳、三苯基磷、咪唑、乙醚、乙腈的存在下反应使羟基转化为卤素得化合物6。
9.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物6与三氟乙酸在二氯甲烷中反应脱去叔丁氧羰基，再与弱碱反应闭环得L-氮杂环丁烷-2-羧酸酯8，保护仲氨基后得化合物9。
10.根据权利要求1中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于用弱碱环化得L-氮杂环丁烷-2-羧酸酯，再用二叔丁氧羰酰碳酸酐或氯甲酸苄酯或氯甲芴酯在有机溶剂反应。
11.根据权利要求10中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于环化的反应温度为50℃～80℃，反应时间为0.5～3小时。
12.根据权利要求10中所述以L-甲硫氨酸1为原料制备L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物9用常规方法脱酯基即得化合物L-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸10。
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