CN101243076A - 作为胆固醇吸收抑制剂治疗高血脂疾病的新的2-氮杂环丁酮衍生物 - Google Patents

作为胆固醇吸收抑制剂治疗高血脂疾病的新的2-氮杂环丁酮衍生物 Download PDF

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Abstract

描述了式(I)化合物(其中可变基团如本文定义)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物和前药及其作为胆固醇吸收抑制剂治疗高脂血症的用途。还描述了其制备方法及包含它们的药用组合物。

Description

作为胆固醇吸收抑制剂治疗高血脂疾病的新的2-氮杂环丁酮衍生物
化合物VI
本发明涉及2-氮杂环丁酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物和前药。这些2-氮杂环丁酮具备胆固醇吸收抑制活性，所以具有治疗与高血脂状态有关的疾病的价值。因此它们可用于治疗温血动物如人的方法。本发明还涉及制备所述2-氮杂环丁酮衍生物的方法、包含它们的药用组合物及其在制备用于抑制温血动物如人吸收胆固醇的药物中的用途。本发明的又一方面涉及本发明化合物在治疗血脂异常中的用途。
冠状动脉粥样硬化性疾病是西方国家死亡率和发病率的主要原因，消耗大量的卫生资源。众所周知伴随总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度提高的高血脂状态是心血管动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素(如“Coronary Heart Disease：Reducing the Risk；aWorldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular Disease：A Statement forHealthcare Professionals from the American Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。
谷固醇血症是一种脂质贮积病，特征在于固醇的非选择性肠吸收增加和肝脏清除下降引起血浆及其它组织中谷固醇及其它植物固醇的水平增加。谷固醇血症可促进动脉粥样硬化及其它心血管疾病。参阅WO 02/058696。
血浆胆固醇的浓度取决于胆固醇内源性和外源性代谢途径的整体平衡。在内源性途径中，胆固醇由肝脏和肝外组织合成，作为脂蛋白进入循环中或者分泌入胆汁内。在外源性途径中，膳食和胆汁来源的胆固醇在肠内吸收，作为乳糜微粒的成分进入循环中。其中任何一种途径都将影响胆固醇的血浆浓度。
但是不清楚胆固醇在肠内吸收的确切机制。
已经明确总胆固醇和(LDL)胆固醇减少与冠状动脉发病率下降之间的关系，用几类药物控制血清胆固醇。调节血浆胆固醇的主要选择包括(i)用药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类如辛伐他汀和氟伐他汀)阻断胆固醇的合成，所述药物还通过上调LDL受体促进胆固醇从血浆中清除；(ii)用具体药物(如胆汁酸结合剂如树脂，如考来烯胺和考来替泊)阻断胆汁酸重吸收，增加胆汁酸分泌和用胆固醇合成胆汁酸；和(iii)用选择性胆固醇吸收抑制剂阻断胆固醇的肠道吸收。还用高密度脂蛋白(HDL)提高剂如氯贝特和烟酸类似物。
已经描述具备这样胆固醇吸收抑制活性的化合物，参阅如描述于WO 93/02048、WO 94/17038、WO 95/08532、WO 95/26334、WO95/35277、WO 96/16037、WO 96/19450、WO 97/16455、WO 02/50027、WO 02/50060、WO 02/50068、WO 02/50090、WO02/66464、WO 04/000803、WO 04/000804、WO04/000805、WO04/01993、WO04/010948、WO04/043456、WO 04/043457、WO04/081002、WO05/000353、WO05/021495、WO05/021497、WO05/033100、US 5756470、US 5767115、US 20040180860、US20040180861和US RE37721的化合物。
本发明的基础是发现了令人惊奇地抑制胆固醇吸收的某些2-氮杂环丁酮衍生物。此类特性预期具有治疗与高血脂状态有关的疾病的价值。上述任何申请都没有公开本发明的化合物，我们已经惊奇地发现本发明化合物具备有利的有效、代谢和毒理学特征，使其特别适合给予温血动物如人体内。具体来讲某些本发明化合物与现有化合物相比具有低吸收度，同时保持其抑制胆固醇吸收的能力。
因此提供式(I)化合物：
式(I)化合物：
Figure S2006800294761D00031
其中：
X＝-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-；
R1＝H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R3是氢、支链或非支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3-Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R4是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R3和R2可形成含3-7个碳原子的环，其中R4和R2可形成含2-6个碳原子的环；
R5选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中n是0、1、2或3。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提到个体烷基如“丙基”时只特指直链形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，提到个体烷基如“丙基”时只特指直链形式，提到个体支链烷基如“异丙基”时只特指支链形式。类似约定适用于其它基团，如“苯基C1-6烷基”将包括苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括所有取代基选自特定基团中的一个或者取代基选自特定基团的两个或多个。
术语“芳基”指包含0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元芳族单环或双环。芳基的实例包括苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、异唑基、唑基、1，2，4二唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基和萘啶基。“芳基”特别指苯基、噻吩基、吡啶基、咪唑基或吲哚基。术语“芳基”包括未被取代和取代的芳环。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明化合物或者本文公开的其它化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、乙酸或马来酸)的酸加成盐。另外足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐或者与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐(如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐)。
式(I)化合物或本文公开的其它化合物可采用前药形式给药，所述前药在人或动物体内分解得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的酯是，例如在人或动物体内水解得到母体酸或醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰基氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、酞基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯)；和C1-6烷氧羰基氧基乙酯(如1-甲氧羰基氧基乙酯)，可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和相关化合物(酯在体内水解分解成母体羟基的结果)。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括由环氮原子通过亚甲基与苯甲酰环的3-或4-位连接的吗啉代和哌嗪子基。
含有羧基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的酰胺的合适选择是，例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解本发明包括具备胆固醇吸收抑制活性的所有此类旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具备胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何及全部互变异构形式。
还应理解某些式(I)化合物可存在溶剂化以及未溶剂化形式如水合形式。应理解本发明包括具备胆固醇吸收抑制活性的所有此类溶剂化形式。
本发明的优选方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另外标明，否则可变基团如式(I)定义)包括：
方法1)：使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure S2006800294761D00061
其中L是可置换基团；
方法2)：使式(IV)的酸或其活化衍生物与式(V)的胺反应：
Figure S2006800294761D00071
方法3)：使式(VI)的酸或其活化衍生物与式(VII)的胺反应：
Figure S2006800294761D00072
方法4)：还原式(VIII)化合物：
方法5)：使式(IX)化合物与式(X)化合物反应：
Figure S2006800294761D00082
其中L是可置换基团；
方法6)：使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应：
Figure S2006800294761D00091
其中L是可置换基团；
Figure S2006800294761D00092
方法7)：使式(XIII)化合物去酯化
其中基团C(O)OR是酯基；
然后如果必须或需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，L的合适选择是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适选择是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的原料可通过修改EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。
方法1)：在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II)的醇与式(III)的化合物反应。
可根据以下流程制备式(II)化合物：
流程1
其中pMeOBz是对甲氧基苄基。
式(IIb)、(IId)、(IIg)和(III)化合物是市售获得的化合物，或者已知于文献，或者用本领域已知的标准方法制备。
本发明的另一方面提供制备式(I2)化合物
Figure S2006800294761D00121
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另外标明，否则可变基团如式(I)定义)包括：
方法1)：使式(II2)化合物与式(III)化合物反应：
Figure S2006800294761D00122
其中L是可置换基团；
方法2)：使式(IV2)的酸或其活化衍生物与式(V)的胺反应：
Figure S2006800294761D00131
方法3)：使式(VI2)的酸或其活化衍生物与式(VII)的胺反应：
Figure S2006800294761D00132
方法4)：还原式(VIII2)化合物：
Figure S2006800294761D00141
方法5)：使式(IX2)化合物与式(X)化合物反应：
Figure S2006800294761D00142
其中L是可置换基团；
方法6)：使式(XI2)化合物与式(XII)化合物反应：
其中L是可置换基团；
Figure S2006800294761D00151
方法7)：使式(XIII2)化合物去酯化
Figure S2006800294761D00152
其中基团C(O)OR是酯基；
然后如果必须或需要：
i)将一种式(I2)化合物转化为另一种式(I2)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，L的合适选择是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适选择是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的原料可通过修改EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。
方法1)：在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II2)的醇与式(III)的化合物反应。
可根据以下流程制备式(II2)化合物：
Figure S2006800294761D00161
流程1
其中pMeOBz是对甲氧基苄基。
式(IIb)、(IId)、(IIg2)和(III2)化合物是市售获得的化合物，或者已知于文献，或者用本领域已知的标准方法制备。
还可使式(V)化合物与式(XIV)化合物反应。
Figure S2006800294761D00171
可通过以下途径制备式XIVi化合物：
Figure S2006800294761D00181
还可使式(III2)化合物与式(XIV2)化合物反应。
可根据以下途径制备式(XIV2)化合物：
可将式(XV)化合物还原为式(IV)化合物，或者可将式(XV)化合物与式(V)化合物反应：
可使式(XV2)化合物还原为式(IV2)化合物，或者可将式(XV2)化合物与式(V)化合物反应：
Figure S2006800294761D00202
可根据以下途径制备式(XV2)化合物：
Figure S2006800294761D00211
本流程的步骤不限于提及的试剂、条件或保护基团。
可根据以下流程制备式(XV2)化合物：
Figure S2006800294761D00221
本流程的步骤不限于提及的试剂、条件或保护基团。
对于XIV和(XV)，适用类似于XIV2和(XV2)的以下方式：
方法2)和方法3)：可在合适的偶合剂存在下使酸和胺偶合一起。任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下，任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，可将本领域已知的标准肽偶合剂用作合适的偶合剂，如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40-40℃范围的温度下进行。
合适的活化酸衍生物包括酰基卤(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型化合物与胺的反应在本领域众所周知，例如它们可在如上描述的碱的存在下，在如上描述的合适溶剂中反应。反应可方便地在-40-40℃范围的温度下进行。
通过用方法1)的条件，使式(II)化合物与适当的任选保护的侧链反应，可制备式(IV)和式(VI)的酸。或者，可通过修改流程1制备式(IV)和(VI)的酸。
式(V)和(VII)的胺是市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者通过本领域已知的标准方法制备。
方法4)：可在-20-40℃的合适温度下，在溶剂如甲醇中，用氢化物试剂如硼氢化钠还原式(VIII)化合物。
可通过将苄基脱保护和实施方法1，用式(III)化合物制备式(VIII)化合物。或者可将化合物(IIk)脱苄基，实施方法1，将所得化合物脱保护以得到酮。
方法5)和方法6)：可在0℃至回流(优选回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，使这些化合物一起反应。
可通过适当修改流程1制备式(IX)和(XI)化合物。
式(X)和(XII)化合物是市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者通过本领域已知的标准方法制备。
方法7)：可在如下描述的标准条件下将式(XIII)的酯脱保护，如可在室温下在甲醇中用氢氧化钠将甲酯或乙酯脱保护。
可通过修改本文描述的制备式(I)化合物的任何方法制备式(XIII)化合物。
应理解，本发明化合物中的某些不同的环取代基，可在上述方法之前或随后通过标准芳族取代反应引入，或者通过常规官能团修饰产生，这包括在本发明的方法方面之内。此类反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基的方式引入取代基。此类操作的试剂和反应条件在化学领域众所周知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下用如酰基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下用如烷基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在时于加热条件下用铁处理，将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解在本文提及的某些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况以及合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(如参阅T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文提及的一些反应中可能需要保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适的保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如可用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者例如可用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧羰基，例如可用催化剂如钯/碳氢化或者通过路易士酸如三(三氟乙酸)硼处理脱除芳基甲氧羰基如苄氧羰基。伯氨基的合适的备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，它可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)或者用肼处理脱除。
羟基的合适的保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将必须根据选择的保护基团改变。因此，例如可通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除酰基如烷酰基或芳酰基。或者例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除芳基甲基如苄基。
羧基的合适的保护基团是例如酯化基团如甲基或乙基(例如可用碱如氢氧化钠水解脱除)或者如叔丁基(例如可用酸例如有机酸如三氟乙酸处理脱除)，或者如苄基(例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除)。
可用化学领域熟知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
本发明还提供式(XVI)化合物或其可水解的酯或酰胺：
其中R7是羟基或C1-4烷氧基。R1如上文关于式(I)的定义。式(XVI)化合物可以是式(I)的中间体。
本发明还提供(XVI2)化合物或其可水解的酯或酰胺：
其中R7是羟基或C1-3烷氧基。R1如上文关于式(I)的定义。式(XVI2)化合物可以是式(I2)的中间体。
如上所述，本发明定义的化合物具备胆固醇吸收抑制活性。可用下列生物学测试评估这些特性。
胆固醇吸收抑制剂的体内测试(A)
将常规饲料维持给予C57BL/6雌性小鼠，圈养在各笼子内，收集排泄物。使小鼠禁食3小时，然后强饲载体或化合物。半小时后对小鼠强饲放射标记的胆固醇。强饲14C-胆固醇后6小时从尾部采集血样，制备血浆检测吸收的胆固醇量。强饲14C-胆固醇后24小时将小鼠放血，制备血浆进行分析。收集24小时的排泄物以评估吸收效率。
胆固醇吸收抑制剂的体内测试(B)
将常规饲料维持给予C57BL/6雌性小鼠，圈养在各笼子内，收集排泄物。使小鼠禁食3小时，然后强饲载体或化合物。1-10小时后用放射标记的胆固醇强饲小鼠。强饲14C-胆固醇后6小时从尾部采集血样，制备血浆检测吸收的胆固醇量。强饲14C-胆固醇后24小时将小鼠放血，制备血浆分析放射性。也收集24小时的排泄物以评估吸收效率。
参考文献
1.E.A.Kirk，G.L.Moe，M.T.Caldwell，J..Lernmark，D.L.Wilson，R.C.LeBoeuf.Hyper-and hypo-responsiveness to dietary fat andcholesterol among inbred mice：searching for level and variability genes.J.Lipid Res.1995 36：1522-1532.
2.C.P.Carter，P.N.Howles，D.Y.Hui.Genetic variation incholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice.J.Nutr.1997 127：1344-1348.
3.C.D.Jolley，J.M.Dietschy，S.D.Turley.Genetic differences incholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice：effect on cholesterolresponsiveness.Am.J.Physiol.1999 276：G1117-G1124.
给予0.2μmol/kg实施例1抑制61％14C-胆固醇吸收(操作A)。给予0.2μmol/kg实施例3抑制67％14C-胆固醇吸收(操作A)。
根据本发明的又一方面，提供包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
组合物的形式可适合口服给药(如片剂或胶囊剂)、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)(如无菌溶液、混悬液或乳液)、局部给药(如软膏剂或霜剂)或者直肠给药(如栓剂)。
一般来讲上述组合物可用常规赋形剂以常规方法制备。
通常将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药以大约0.02-100mg/kg优选0.02-50mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常是治疗有效剂量。优选应用1-50mg/kg特别是0.1-10mg/kg范围的日剂量。在另一方面，应用0.01-20mg/kg范围的日剂量。在本发明的一方面，式(I)化合物的日剂量小于或等于100mg。但是日剂量必须根据受治疗患者、具体给药途径以及受治疗疾病的严重度改变。因此可由治疗任何具体患者的医生决定最佳剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂将通常包含如1-250mg活性成分。
根据本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，用于预防或治疗性治疗温血动物如人的方法。
我们已经发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药是有效的胆固醇吸收抑制剂，因此具有治疗与高血脂状态有关的疾病的价值。
因此根据本发明的这方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，作为药物使用。
根据本发明的另一个特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应。
根据本发明的另一个特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的用途。
这里，当提到产生胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应时，优选涉及治疗温血动物如人的高血脂疾病。另外涉及治疗温血动物如人的血脂异常和紊乱，如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。而且涉及治疗温血动物如人的不同的临床疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高度血栓形成性疾病、血管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂纹、粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、传染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和短暂性缺血发作。还涉及治疗温血动物如人的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、中风和短暂性缺血发作。
胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应的产生还涉及治疗和/或预防粥样硬化病变的方法、预防斑块破裂的方法和促进病变退化的方法。而且涉及抑制单核细胞-巨噬细胞聚集在粥样硬化病变内的方法、抑制基质金属蛋白酶在粥样硬化病变内表达的方法、抑制粥样硬化病变不稳定的方法、预防粥样硬化斑块破裂的方法以及治疗不稳定心绞痛的方法。
胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应的产生还涉及治疗谷固醇血症的方法。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防阿尔茨海默病的价值(参阅如WO02/096415)。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防阿尔茨海默病。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防胆固醇相关性肿瘤的价值。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防胆固醇相关性肿瘤。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防血管炎症的价值(参阅如WO 03/026644)。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防血管炎症。
根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
上文定义的胆固醇吸收抑制活性可作为单一疗法应用，或者除本发明化合物之外，可包括一种或多种其它物质和/或治疗。通过同时、连续或单独给予各治疗组分的方式可实现这种联合治疗。根据本发明的这方面，提供联合治疗高脂血症的药物，它包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，和如上定义的附加胆固醇吸收抑制物质以及附加的降脂药。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与胆固醇生物合成抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。合适的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制剂是如角鲨抑素(squalestatin)1、TAK 475和WO2005012284描述的化合物。合适的角鲨烯环氧酶抑制剂是NB-598。
在本发明这方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药是本领域众所周知的他汀类。具体他汀类是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和罗苏伐他汀，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。更具体的他汀是匹伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。具体的他汀是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。更具体的他汀是阿托伐他汀钙盐。更具体的他汀是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。优选的具体他汀是罗苏伐他汀钙盐。
因此在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的药盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药盒，它包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药盒，它包含：
a)第一单位剂型的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一个特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予需要这样治疗的温血动物如人。
根据本发明附加的又一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，并同时、连续或单独给予基质金属蛋白酶抑制剂。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。已经描述适合与本发明化合物组合的具备IBAT抑制活性的化合物，参阅如描述于WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO00/38728、WO 00/38729、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 02/50051、WO 03/018024、WO 03/040127、WO 03/043992、WO 03/061604、WO 04/020421、WO 04/076430、DE 19825804、JP 10072371、US5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 864 582、EP 869 121和EP 1 070 703、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482和EP 597 107的化合物，这些专利申请的内容通过引用结合到本文中。特别是这些专利申请的实施例通过引用结合到本文中。更特别是这些专利申请的权利要求1通过引用结合到本文中。
其它适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂种类是benzothiepines、1，2-苯并硫氮杂、1，4-苯并硫氮杂和1，5-苯并硫氮杂。更合适的IBAT抑制剂种类是1，2，5-苯并硫二氮杂。
一种特别适合与本发明化合物联合使用的具备IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二环氧-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基β-D-吡喃葡糖苷糖醛酸(glucopyranosiduronicacid)(EP 864 582)。
适合与本发明化合物联合使用的具备IBAT抑制活性的另外的化合物是S-8921(EP 597 107)和BARI-1741。
适合与本发明化合物联合使用的另外的IBAT抑制剂是化合物：
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO 02/50051实施例1-120中的任何一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，实施例1-120化合物通过引用结合到本文中。WO 02/50051的权利要求1-15也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 02/50051的具体IBAT抑制剂选自下列任何一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/020710实施例1-44中的任何一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，实施例1-44的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/020710的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/020710的具体IBAT抑制剂选自任何一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羟基氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022825实施例1-7中的任何一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，实施例1-7的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022825的权利要求1-8也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022825的具体IBAT抑制剂选自任何一种：
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂铵盐；
1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐；和
1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022830实施例1-4中的任何一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，实施例1-4的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022830的权利要求1-8也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022830的具体IBAT抑制剂选自任何一种：
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂(tetrahydrobenzothiepine)；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂铵盐；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；和
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022286实施例1-39中的任何一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，实施例1-39的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022286的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022286的具体IBAT抑制剂选自任何一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/091232实施例1-7中的任何一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，实施例1-7的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/091232的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/091232的具体IBAT抑制剂选自任何一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
更多适合与本发明化合物联合使用的具备IBAT抑制活性的化合物公开于WO 03/106482。
适合与本发明化合物联合使用的具备上述结构的IBAT抑制剂选自任何一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
更多适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂公开于WO04/076430。
在本发明的具体方面，IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药是IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐。
因此在本发明的附加特征中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的附加特征中，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的药盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药盒，它包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药盒，它包含：
a)第一单位剂型的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一个特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予需要这样治疗的温血动物如人。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予需要这样治疗的温血动物如人。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。合适的PPARα和/或γ和/或δ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在本领域众所周知。这些包括描述于WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、W0 99/62872、WO99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 01/40172、WO 02/085844、WO 02/096863、WO03/051821、WO03/051822、WO03/051826、WO04/000790、WO04/000295、WO04/000294、PCT/GB03/02584、PCT/GB03/02591、PCT/GB03/02598、J Med Chem，1996，39，665，ExpertOpinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是专利申请书634页列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527的化合物，其通过引用全部结合到本文中。具体PPARα和/或γ和/或δ激动剂指muraglitazar(BMS 298585)、利格列酮(CS-011)、萘格列酮(MCC-555)、巴格列酮(DRF-2593，NN-2344)、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特、gemcabene、吡格列酮、罗格列酮、依格列宗、LY-293111、MBX-2044、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、naveglitazar(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、metaglidazen(MBX-102)、T-131、SDX-101 E-3030、PLX-204、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559、K-111(BM170744)、萘格列酮(MCC-555；RWJ-241947；isaglitazone)、FK-614或TAK-654。
具体PPARα和/或γ和/或δ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(tesaglitazar)及其药学上可接受的盐。
因此在本发明的附加特征中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的附加特征中，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的药盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药盒，它包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药盒，它包含：
a)第一单位剂型的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一个特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予需要这样治疗的温血动物如人。
在本发明的另一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予受体HM74A(烟酸受体)激动剂。HM74A受体激动剂可以是烟酸衍生物。用于本文时，“烟酸衍生物”指含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物。烟酸衍生物的实施例包括烟酸、戊四烟酯、烟呋糖酯、NIASPAN和阿昔莫司。
HM74A受体激动剂可以是WO-2005016867和WO-2005016870描述的氨茴酸衍生物。
其它烟酸受体激动剂是如WO2005011677、WO2004032928和WO2004033431描述的化合物。
因此，在本发明的附加特征中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的附加特征中，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予有效量的HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的另一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予胆固醇逆向转运调节剂即肽(Apo A-1拟肽)或胆固醇逆向转运的小分子调节剂如描述于Circ.2002；105：290、Circ.2004.109：3215、Curr.Opinion in Lipidology 2004，15：645或WO2004094471的调节剂。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或此类盐的溶剂合物与减肥化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，如胰酯酶抑制剂(如奥利司他(EP 129,748))或食欲(饱食感)控制药物(如西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)、大麻素1(CB1)拮抗剂或反激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药(如利莫那班(EP 656354)和WO01/70700所述))或者黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药(如WO 04/004726所述)。
根据本发明的另一个特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。合适的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来替泊和cosevelam盐酸盐。
因此，在本发明的附加特征中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的附加特征中，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予有效量的胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一个特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物和胆固醇酯(cholesteryl ester)转移蛋白(CETP)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，如JTT-705、torcetrapib(CP-529414)、Bay 194789及WO05033082或WO 00/38725第7页22行-第10页17行引用和描述的抑制剂，其通过引用结合到本文中。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物和酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，如pactimibe(CS-505)、eflucimibe(F-12511)和SMP-797、阿伐麦布或K604。
在本发明还有另一方面，可给予与核受体(如法尼酯(farnesoid))调节剂如GW-4064和INT-747或其药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物结合的式I化合物与X受体(FXR)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物与植物甾醇化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药如stanols。植物甾醇类似物的实例是FM-VP4。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物与其它治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物，这些药物包括双胍类药物(如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物，糖尿病相关肽)及口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。α-葡糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列萘或那格列萘。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物与磺脲类，如：格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选磺脲是格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺脲是格列美脲。因此本发明包括联合给予本发明化合物与本段落描述的1、2或多种现有药物。其它现有治疗2型糖尿病及其相关并发症的药物的剂量将是本领域已知的剂量，经管理机构如FDA的批准使用，可参阅FDA出版的Orange Book。或者由于联合给药产生的有利结果可使用更小剂量。
根据本发明附加的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，与一种或多种任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的选自X组的下列药物：
降压药(如阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利钠、盐酸胍法辛、methyidopa、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸phenoxybenzemine、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和盐酸贝凡洛尔)；
Figure S2006800294761D00532
血管紧张素转化酶抑制剂(如阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酸卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那普利、epicaptopril、甲羟米辛、fosfenopril、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、血啡肽-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciuminB、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁色因A、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；
Figure S2006800294761D00541
血管紧张素II受体拮抗剂(如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)；
Figure S2006800294761D00542
肾上腺素能阻滞剂(如甲苯磺酸溴苄铵、二氢麦角胺so甲磺酸盐、甲磺酸酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、盐酸佐勒汀、卡维地洛或盐酸拉贝洛尔)；α肾上腺素能阻滞剂(如盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、盐酸普罗克生和盐酸阿夫唑嗪)；β肾上腺素能阻滞剂(如醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡特洛尔、盐酸噻利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔和奈比洛尔)；或者混合α/β肾上腺素能阻滞剂；
Figure S2006800294761D00551
肾上腺素能兴奋剂(如氯噻嗪和甲基多巴的组合产物，methyidopa氢氯噻嗪和甲基多巴的组合产物，盐酸可乐定，可乐定，氯噻酮和盐酸可乐定的组合产物和盐酸胍法辛)；
Figure S2006800294761D00552
通道阻滞剂，如钙通道阻滞剂(如马来酸克仑硫、苯磺酸氨氯地平、依拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫、贝磷地尔、盐酸维拉帕米或福司地尔)；
Figure S2006800294761D00553
利尿剂(如氢氯噻嗪和螺内酯的组合产物以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产物)；
Figure S2006800294761D00554
抗心绞痛药(如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸肉桂哌乙酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬或盐酸维拉帕米)；
Figure S2006800294761D00555
血管扩张剂如冠脉扩张剂(如福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸乙胺香豆素、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双嘧达莫、氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝基甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、丙帕硝酯、盐酸特罗地林、妥拉洛尔和维拉帕米)；
抗凝剂(选自阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、Iyapolate sodium、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠和华法林钠)；
Figure S2006800294761D00557
抗血栓剂(如盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、盐酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、乙酸奥波非班、乙酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗和阿佐莫单抗)；
Figure S2006800294761D00561
纤维蛋白原受体拮抗剂(如乙酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非班、盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3和西拉非班)；
Figure S2006800294761D00562
血小板抑制剂(如cilostezol、硫酸氢氯吡格雷、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康、双嘧达莫)；
Figure S2006800294761D00563
血小板聚集抑制剂(如阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、itezigrel、利法利嗪、盐酸洛曲非班、乙酸奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班和珍米洛非班)；
Figure S2006800294761D00564
血液流变学药物(如己酮可可碱)；
Figure S2006800294761D00565
脂蛋白相关性凝血抑制剂；
Figure S2006800294761D00566
因子VIIa抑制剂；
Figure S2006800294761D00567
因子Xa抑制剂；
Figure S2006800294761D00568
低分子量肝素(如依诺肝素、那屈肝素、达肝素、certroparin、帕肝素、瑞肝素和亭扎肝素)；
Figure S2006800294761D00569
肝脏X受体(LXR)激动剂，如GW-3965和描述于WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759的激动剂(这4份申请的权利要求1和提及的实施例通过引用结合到本文中)；
Figure S2006800294761D005610
微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂如implitapide、CP-346086、JTT-130、BMS-201038、R-103757以及描述于WO05/021486、WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO 00242291的化合物(这4份申请的权利要求1和提及的实施例通过引用结合到本文中)；
Figure S2006800294761D00571
载脂蛋白A1表达诱导剂如描述于WO2005032559的诱导剂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予需要这样治疗的温血动物如人。
因此，在本发明的附加特征中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药与X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的附加特征中，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，同时、连续或单独给予有效量的X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药和X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
除了用作治疗药物之外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药还可作为药理学工具用于体外和体内测试系统的开发和标准化，所述系统用于评估胆固醇吸收抑制剂在实验动物如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中的效应，作为新治疗剂研究的一部分。
上文关于式(I)化合物的联合疗法、式(I)化合物治疗或预防各种疾病和病症的用途的描述也适用于化合物(I2)。
本文描述的许多中间体都是新的，所以是本发明提供的又一个特征。例如式(XVI)化合物在上文提到的体外测试分析中表现胆固醇吸收抑制活性，所以是本发明要求的又一个特征。
因此在本发明的又一个特征中，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
因此根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的附加方面，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，其用于预防或治疗性治疗温血动物如人的方法。
因此根据本发明的这方面，提供式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，作为药物使用。
根据本发明的另一个特征，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应。
根据本发明的另一个特征，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物如人的高血脂疾病。
根据本发明这方面的另一个特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明这方面的又一个特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗高血脂疾病的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
在上文其它的药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案也适用。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例举例说明本发明，其中适当时可使用化学技术人员已知的标准技术和这些实施例描述的类似技术，其中除非另有说明：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在过滤除去残留固体如干燥剂后实施处理步骤；
(ii)除非另有说明，否则所有反应都在惰性气氛和环境温度(通常在18-25℃范围)下，在无水条件下用HPLC级溶剂进行；
(iii)在硅胶40-63μm(Merck)上进行柱层析(快速操作)；
(iv)给出的产量只用于举例说明，不一定是可获得的最大量；
(v)通常用核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认式(I)终产物的结构；在δ尺(四甲基硅烷的低场ppm)上在氘化CDCl3(除非另有说明)中测定磁共振化学位移值；除非另有说明否则引用的是质子数据；在Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、VarianUnity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz分光计上记录波谱，除非另有说明，在400MHz记录数据；峰多态性如下显示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；tt，三重三峰；q，四峰；tq，三重四峰；m，多重峰；br，宽峰；Abq，AB四峰；Abd，AB双峰；Abdd，AB双重双峰；dABq，成对的AB四峰；
将质谱记录于一种下列仪器：LCT、QTOF、ZQ质谱仪，全购自Waters。
LC-MS：
用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵在SynergiMAX-RP(Phenomenex)C12 3×50mm 4μm上通过梯度洗脱进行分离。
用Waters 2700 Sample Manager注射样品。
流动相：
使用5％→95％乙腈的普通梯度。
用含10mM乙酸铵或5mM甲酸铵/5mM甲酸的缓冲液。
用配备电喷雾接口、正负电离模式切换的Waters ZQ2000或Waters ZMD记录质谱。通过Aglent 1100 PDA或Waters 2996 DAD和Sedere Sedex 55或75的蒸发光散射(ELS)信号收集UV光谱。
用MassLynx软件进行数据收集和评估。
用LCT或QTOF MS(Waters)测定精确的质量数据，以亮氨酸脑啡肽(enkephaline)(m/z 556.2771)为锁定质量。除非另有说明，否则引用的质量离子是(MH+)。
除非在正文有更详细的说明，否则分析高效液相层析(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上进行；以适当组合的MeCN和去离子水10mM乙酸铵为流动相；
(vii)通常不完全表征中间体，用薄层层析(TLC)、HPLC、红外线(IR)、MS或NMR分析评估纯度；
(viii)当干燥溶液时，干燥剂是硫酸钠；和
(ix)在上文和下文中可使用下列缩写：-
DCM    二氯甲烷；
DMF    N，N-二甲基甲酰胺；
TBTU   o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；
EtOAc  乙酸乙酯；
MeCN   乙腈；
TFA    三氟乙酸；
DMAP   4-(二甲基氨基)吡啶；
BSA    N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺；和
TBAF   四丁基氟化铵；
NMM    N-甲基吗啉；
TEA    三乙胺；
DBN    1，5-二氮杂双环-[4，3，0]-壬-5-烯。
实施例
本领域技术人员将理解可在本发明范围之内修改实施例，所以本发明不限于具体的实施方案。
实施例1
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二-氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
将三苯基膦(0.012g，0.045mmol)加入N-[(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酰基]甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(0.030g，0.045mmol)在丙酮/水(2/0.5ml)中的溶液内。30分钟后蒸发溶剂，向残留物内加入-二-氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.018g，0.179mmol)，接着加入2-溴代-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)乙酮(0.029g，0.112mmol)。10分钟后加入水(1ml)猝灭反应物，然后浓缩混合物。先后加入MeOH(2ml)，再加入硼氢化钠(0.017g，0.447mmol)。5分钟内完全转化为对应的醇。加入0.1M NH4OAc缓冲液(1ml)猝灭反应物。用20-45％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂将混合物用制备HPLC处理，然后将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。
m/z：694.7(M-1).1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.89(s，9H)，2.78-2.89(m，2H)，3.82(d，2H)，4.05-4.28(m，6H)，4.51(s，2H)，4.55-4.61(m，1H)，5.01-5.03(m，1H)，6.72-7.37(m，11H)，7.81-7.87(m，1H)，8.25(t，1H).
实施例2
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
在室温下向{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法7)(0.025g，0.049mmol)和NMM(0.020ml，0.178mmol)在DMF(3ml)中的溶液内加入TBTU(0.020g，0.062mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，然后加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(方法9)(0.012g，0.035mmol)。将混合物搅拌20小时，然后加入水(1ml)猝灭反应物。将混合物用甲醇(2ml)稀释，然后加入NaBH4(0.028g，0.740mmol)。15分钟后加入盐酸水溶液(1M，1ml)猝灭反应物，减压除去大部分甲醇。用梯度为20-60％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，将剩余溶液用制备HPLC纯化。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
M/z(ES-)：721.1.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ0.69-1.69(m，13H)，2.77-2.91(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，4.10-4.19(m，1H)，4.21-4.27(m，1H)，4.49(s，2H)，4.55-4.65(m，1H)，4.99-5.04(m，1H)，5.88-5.96(m，2H)，6.69-6.85(m，3H)，6.92-6.99(m，2H)，7.07-7.24(m，4H)，7.31-7.38(m，2H)，7.93-8.02(m，1H)，8.17-8.25(m，1H).
实施例3
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
在室温下向{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(0.006g，0.012mmol)和NMM(0.007ml，0.064mmol)在DMF(3ml)中的溶液内加入TBTU(0.005g，0.016mmol)。将反应混合物搅拌60分钟，然后加入甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(方法10)(0.003g，0.016mmol)。将混合物搅拌4小时，然后用梯度为20-60％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，用制备HPLC纯化溶液。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
M/z(ES-)：681.1.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ0.86(s，9H)，2.75-2.94(m，2H)，3.74-3.82(m，2H)，3.92-4.01(m，1H)，4.21-4.32(m，1H)，4.49(s，2H)，4.56-4.65(m，1H)，4.98-5.04(m，1H)，5.90-5.95(m，2H)，6.70-6.84(m，3H)，6.92-6.99(m，2H)，7.08-7.24(m，4H)，7.31-7.38(m，2H)，7.63-7.78(m，1H)，8.23-8.29(m，1H).
实施例4
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-b，b-二甲基-D-苯丙氨酸
将N-甲基吗啉(15μl，0.091mmol)加入N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(15.6mg，0.027mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。加入TBTU(12.2mg，0.038mmol)，在30℃将反应混合物搅拌1小时。加入β，β-二甲基-D-苯丙氨酸三氟乙酸盐(10.2mg，0.033mmol)，在环境温度下将混合物搅拌过夜。在C8柱，UV240/260nm用制备HPLC纯化溶液。用梯度为20-45％的MeCN/0.1MNH4OAc缓冲液为洗脱剂。将纯的部分收集，减压除去MeCN。将剩余的水溶液用HCl(1M)酸化至pH为1，用DCM提取。使有机相通过相分离器，减压浓缩。使残留物溶于MeCN和水中。冻干后，得到标题化合物。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.28(d，6H)，2.74-2.92(m，2H)，3.58-3.82(m，2H)4.30-4.21(m，1H)，4.46(s，2H)，4.53-4.65(m，2H)5.00(b，0.5H)，5.03(b，0.5H)，5.53(b，1H)，5.90-5.94(m，2H)，6.70-6.79(m，2H)，6.82(s，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.07-7.15(m，3H)，7.18-7.26(m，4H)，7.27-7.37(m，4H)，7.78(b，1H)，8.19(t，1H).M/z：742.68(M-1).
实施例5
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸
将N-甲基吗啉(15μl，0.091mmol)加入N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(12.8mg，0.023rnmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。加入TBTU(8.8mg，0.027rnmol)，在30℃将反应混合物搅拌1小时。加入D-缬氨酸(4.5mg，0 038mmol)，将混合物在环境温度下搅拌过夜。用C8柱，UV 240/260nm制备HPLC纯化溶液。用梯度为20-45％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。收集纯的部分，减压除去MeCN。将剩余的水溶液用HCl(1M)酸化至pH为1，用DCM提取。使有机相通过相分离器，减压浓缩。使残留物溶于MeCN和水中。冻干后，得到标题化合物。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.80(bs，6H)，1.92-2.04(m，1H)，2.77-2.90(m，2H)，3.77(bs，2H)，3.94-4.10(b，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.49(s，2H)，4.56-4.64(m，1H)，4.99-5.03(m，1H)，5.90-5.94(m，2H)，6.70-6.79(m，2H)，6.82(s，1H)，6.96(d，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.34(d，2H)，8.23(bs，1H).M/z：666.67(M-1).
实施例6
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氯苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
将N-甲基吗啉(35μl，0.23mmol)加入{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氯苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(35.4mg，0.067mmol))在DMF(3ml)中的搅拌溶液内。加入TBTU(29.3mg，0.091mmol)，在30℃将反应混合物搅拌1小时。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(18.4mg，0.081mmol)，将混合物在环境温度下搅拌60小时。确认形成标题化合物的酮。M/z：736.67(M+1)和734.71(M-1)。无需再纯化，加入甲醇(2ml)和硼氢化钠(28.0mg，0.740mmol)，将混合物搅拌20分钟。加入乙酸铵(38.4mg)。用C8柱，UV 240/260nm制备HPLC纯化溶液。用梯度为20-45％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。收集纯的部分，减压除去MeCN。将剩余的水溶液用HCl(1M)酸化至pH为1，用DCM提取。使有机相通过相分离器，减压浓缩。使残留物溶于MeCN和水中。冻干后，得到标题化合物。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.70-1.68(m，13H)，2.78-2.88(m，2H)，3.75(d，2H)，4.13-4.21(m，1H)，4.23-4.28(m，1H)，4.49(s，2H)，4.56-4.64(m，1H)，5.02(d，0.5H)，5.04(d，0.5H)，5.56(b，1H)，6.70-6.79(m，2H)，6.82(s，1H)，6.96(d，2H)，7.18(d，2H)，7.30-7.37(m，4H)，8.04(b，1H)，8.20(t，1H).M/z：736.69(M-1).
实施例7
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酸
向N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(11.3mg，0.020mmol)在DCM(2ml)中的搅拌溶液内加入N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸叔丁酯盐酸盐(9.5mg，0.028mmol)、N-甲基吗啉(15μl，0.091mmol)和TBTU(11.0mg，0.034mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌3小时。确认形成中间体N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸叔丁酯。M/z：852.23(M-1)。减压除去溶剂，使残留物溶于甲酸(2ml)中。在环境温度下将混合物搅拌48小时。使溶剂与甲苯共蒸发，用C8柱，UV240/260nm制备HPLC纯化残留物。用梯度为20-45％的MeCN/0.1MNH4OAc缓冲液为洗脱剂。减压除去MeCN，将残留物冻干，得到标题。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.08-1.32(m，2H)，1.37-65(m，4H)，2.63(t，2H)，2.77-2.92(m，2-H)，3.70(d，2H)，3.76-3.82(m，1H)，4.25(d，0.5H)，4.28(d，0.5H)，4.50(s，2H)，4.57-4.64(m，1H)，5.00(d，0.5H)，5.02(d，0.5H)，5.90-5.94(m，2H)，6.70-6.81(m，2H)，6.83(s，1H)，6.96(d，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.34(d，2H)，7.45-7.55(m，1H)，8.37-8.43(m，1H).M/z：697.32(M+1)和695.39(M-1)，
实施例8
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
在室温下将TBTU(0.020g，0.062mmol)加入{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(0.020g，0.040mmol)和NMM(0.013ml，0.116mmol)在DMF(3ml)中的溶液内。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(0.011g，0.032mmol)。将混合物搅拌22小时，然后加入水(1ml)猝灭反应物。将混合物用MeOH(2ml)稀释，加入NaBH4(0.028g，0.740mmol)。15分钟后，加入盐酸水溶液(1M，1ml)猝灭反应物，减压除去大部分甲醇。用梯度为20-60％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化剩余溶液。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
M/z(ES-)：716.7.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ0.70-1.70(m，13H)，2.16(s，3H)，2.77-2.90(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，4.10-4.22(m，2H)，4.48(s，2H)，4.55-4.64(m，1H)，4.93-5.00(m，1H)，5.88-5.97(m，2H)，6.69-6.85(m，3H)，6.91-7.00(m，2H)，7.02-7.11(m，4H)，7.29-7.36(m，2H)，7.93-8.04(m，1H)，8.17-8.25(m，1H).
实施例9
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
在室温下将TBTU(0.016g，0.050mmol)加入{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(0.020g，0.040mmol)和NMM(0.013ml，0.116mmol)在DMF(3ml)中的溶液内。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(0.009g，0.048mmol)。将混合物搅拌15小时，然后加入水(1ml)猝灭反应物。将混合物用MeOH(2ml)稀释，加入NaBH4(0.017g，0.449mmol)。15分钟后，加入盐酸水溶液(1M，1ml)猝灭反应物，减压除去大部分甲醇。用梯度为20-60％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化剩余溶液。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
M/z(ES-)：676.6.1H NMR(DMSO，400MHz)：d 0.87(s，9H)，2.16(s，3H)，2.76-2.90(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，4.01-4.08(m，1H)，4.16-4.22(m，1H)，4.48(s，2H)，4.56-4.64(m，1H)，4.94-4.99(m，1H)，5.89-5.95(m，2H)，6.69-6.84(m，3H)，6.91-6.98(m，2H)，7.02-7.10(m，4H)，7.28-7.35(m，2H)，7.78-7.88(m，1H)，8.19-8.26(m，1H).
实施例10
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2S或R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
在40C用1.0ml/min的乙醇/庚烷/甲酸/三乙胺(90/10/0.1/0.05)为流动相，用2个连续的Chiralpak AD柱(250×20mm，10μm)分离N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(实施例3)；(10.8mg，0.016mmol)的非对映体混合物。在254nm检测UV。将首先洗脱的非对映体部分浓缩，用DCM和水提取。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.90(s，9H)，2.80-2.95(m，2H)，3.84(d，2H)，4.08(d，1H)，4.29(d，1H)，4.53(s，2H)，4.63-4.68(m，1H)，5.05(d，1H)，5.96(s，2H)，6.74-6.82(m，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.21-7.28(2H)，7.38(d，2H)，7.84(d，1H)，8.28(t，1H).
实施例11
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
按照实施例10的描述分离N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(10.8mg，0.016mmol)的非对映体混合物。得到第二种洗脱的非对映体即为标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.90(s，9H)，2.84-2.95(m，2H)，9.84(d，2H)，4.07(d，1H)，4.27(d，1H)，4.53(s，2H)，4.60-4.65(m，1H)，5.07(d，1H)，5.96(d，2H)，6.74-6.84(m，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.38(d，2H)，7.83(d，1H)，8.28(t，1H)，
实施例12
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2S或R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
层析分离N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(实施例2)(12mg，0.017mmol)时首先洗脱的非对映体即为标题化合物。所用层析条件如实施例10所述。得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.75-0.96(m，2H)，1.06-1.20(m，3H)，1.24-1.37(m，2H)，1.41-1.72(m，6H)，2.81-2.93(m，2H)，3,80(d，2H)，4.02(t，1H)，4.28(d，1H)，4,53(s，2H)，4.61-4.69(m，1H)，5.05(d，1H)，5.56(d，1H)，5.96(s，2H)，6.72-6.82(m，2H)，6.85(s，1H)，7.00(d，2H)，7.11-7.20(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.38(d，2H)，8.13(d，1H)，8.22(t，1H).
实施例13
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
按照实施例12的描述分离N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(12mg，0.017mmol)的非对映体混合物。得到第二种洗脱物即为标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.76-0.96(m，2H)，1.05-1.21(m，3H)，1.24-1.37(m，2H)，1.41-1.72(m，6H)，2.84-2.94(m，2H)，3,79(d，2H)，4.18-4.26(m，1H)，4.27(d，1H)，4,52(s，2H)，4.59-4.66(m，1H)，5.07(d，1H)，5.56(brs，1H)，5.96(d，2H)，6.742-6.84(m，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.38(d，2H)，8.05-8.13(m，1H)，8.23(t，1H).
实施例14
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
将N-甲基吗啉(0.010g，0.099mmol)加入{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(0.020g，0.038mmol)(方法29)在DMF(1ml)中的溶液内，然后加入3，4-二氯苯酚(0.008g，0.051mmol)和TBTU(0.012g，0.038mmol)。2小时后，已形成中间体3，4-二氯苯基酯({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸3，4-二氯苯基酯)。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(0.010g，0.046mmol)和氯化锂(0.024g，0.57mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。先后加入甲醇(1ml)和NaBH4(0.022g，0.573mmol)。5分钟内全部转化为对应的醇。用10-50％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化混合物。将纯部分冷冻干燥，得到所需。
1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.73-1.67(m，13H)，2.76-2.87(m，2H)，3.73(d，2H)，4.07-4.14(m，1H)，4.14-4.18(m，4H)，4.24-4.26(m，1H)，4.48(s，2H)，4.52-4.60(m，1H)，4.98-5.03(m，1H)，6.70-7.35(m，11H)，7.85-7.90(m，1H)，8.20-8.24(m，1H).
实施例15
N-{(2R)-2-[({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-L-丝氨酸
将{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(22mg，0.042mmol)、N-甲基吗啉(12μl，0.11mmol)、TBTU(15mg，0.046mmol)和N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(22mg，0.063mmol)加入二氯甲烷(2ml)中，在室温下将反应混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂，加入甲酸(2ml)。将混合物在室温下搅拌16小时，在50℃搅拌4小时。将溶剂减压蒸发，然后与甲苯共蒸发2次。向残留物内加入甲醇(1ml)，用15分钟加入NaBH4(26mg，0.34mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后用乙腈/乙酸铵缓冲液(40∶60)为洗脱剂通过制备HPLC纯化。将收集的部分冻干，得到标题化合物(1H-NMR，500MHz，DMSO-d6)：2.8-2.9(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，3.45-3.5(m，1H)，4.2(s，4H)，4.3(s，1H)，4.55-4.7，5.05(d，1H)，5.55(bs，1H)，5.65(d，1H)，6.7-7.4(m，16H)，8.15(bs，1H)，8.6(d，1H)
实施例16
(R)-3-环己基-2-[2-(2-{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-丙酸
向{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸(60mg，0.114mmol)在DMF(2mL)中的溶液内加入4-氯苯酚(15mg，0.117mmol)、N-甲基吗啉(75μL，0.682mmol)和TBTU(37mg，0.115mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-环己基-丙酸(39mg，0.171mmol)和氯化锂(100mg，2.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13小时，然后在30℃搅拌3小时。加入水(2mL)猝灭反应物，用梯度为20-50％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化所得混合物。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.70-0.95(m，2H)，1.00-1.73(m，11H)，2.80-2.92(m，2H)，3.77(d，2H)，4.12-4.24(m，5H)，4.27(d，1H)，4.51(s，2H)，4.54-4.61(m，1H)，5.04(d，1H)，5.53(bs，1H)，6.72-6.81(m，3H)，6.95-7.03(m，2H)，7.10-7.28(m，4H)，7.34-7.42(m，2H)，7.99(d，1H)，8.21-8.28(m，1H).
实施例17
(R)-2-[2-(2-{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸
向{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸(19mg，0.036mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液内加入N-甲基吗啉(10μL，0.089mmol)和TBTU(13mg，0.040mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后加入(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(7mg，0.037mmol)。16小时后，加入水(0.5mL)猝灭反应物。用梯度为20-40％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化溶液。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ0.88(s，9H)，2.80-2.92(m，2H)，3.80(d，2H)，3.99(d，1H)，4.19(s，4H)，4.28(d，1H)，4.52(s，2H)，4.54-4.61(m，1H)，5.04(d，1H)，6.71-6.81(m，3H)，6.95-7.02(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.69-7.78(m，1H)，8.26-8.32(m，1H).
实施例18
(R)-2-[2-(2-{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸
向{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸(19mg，0.036mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液内加入N-甲基吗啉(15μL，0.138mmol)和TBTU(13mg，0.040mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后加入(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-甲基-丁酸(8mg，0.038mmol)。16小时后，加入水(1mL)猝灭反应物。用梯度为20-40％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化溶液。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ0.76-0.84(m，6H)，1.95-2.06(m，1H)，2.81-2.92(m，2H)，3.79(d，2H)，3.93-4.01(m，1H)，4.19(s，4H)，4.28(d，1H)，4.52(s，2H)，4.55-4.61(m，1H)，5.04(d，1H)，6.71-6.81(m，3H)，6.96-7.02(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.65-7.74(m，1H)，8.26-8.33(m，1H).
可通过实施例14的操作制备下列化合物，但其中可使用不同的保护基团。
Figure S2006800294761D00731
 X     R1   R2   R3  R4     R5
 CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2     HHHHHHHHHHHHH   CH2C6H5CH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-CNCH2CH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2NH2C(CH3)2C6H5CH2CH(CH3)2CH(CH3)2R2，R4＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2CH2SC(CH3)3CH2CH2CH2CH3CH2C6H5   HHHHHHHCH3HHHCH2CH2CH2CH3H  HHHHHHHHR2，R4＝CH2CH2CH2HHHH     FFFFFFFFFFFFH
    CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH     CH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-CN环己基CH2环己基CH2CH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2NH2C(CH3)2C6H5CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH(CH3)2R2，R4＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2CH2SC(CH3)3CH2CH2CH2CH3C(CH3)3CH2C6H5CH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-CN环己基CH2环己基CH2CH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2NH2C(CH3)2C6H5CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH(CH3)2R2，R4＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2CH2SC(GH3)3CH2CH2CH2CH3C(CH3)3CH2C6H5CH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-CN环己基CH2环己基CH2CH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2NH2C(CH3)2C6H5CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH(CH3)2R2，R4＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2CH2SC(CH3)3CH2CH2CH2CH3C(CH3)3CH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-CN环己基     HHHHHHHHHCH3HHHCH2CH2CH2CH3HHHHHHHHHHHCH3HHHCH2CH2CH2CH9HHHHHHHHHHHCH3HHHCH2CH2CH2CH3HHHHH  HHHHHHHHHHR2，R4＝CH2CH2CH2HHHHHHHHHHHHHHHR2，R4＝CH2CH2CH2HHHHHHHHHHHHHHHR2，R4＝CH2CH2CH2HHHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHClClClClClClClClClClClClClClClClCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3FFFF
  CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   CH2CH2CH2NH2CH2CH(CH3)2CH(CH3)2R2，R4＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2CH2SC(CH3)3CH2CH2CH2CH3CH2C6H5CH2C6H5-p-OHCH2C6H5-p-CN环己基CH2环己基CH2CH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2NH2C(CH3)2C6H5CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH(CH3)2R2，R4＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2CH2OHCH2SC(CH3)3CH2CH2CH2CH3C(CH3)3     HHCH3HHHCH2CH2CH2CH3HHHHHHHHHHCH3HHHHCH2CH2CH2CH3H   HHHR2，R4＝CH2CH2CH2HHHHHHHHHHHHHHR2，R4＝CH2CH2CH2HHHHH   FFFFFFFHHHHHHHHHHHHHHHHH
上述实施例的原料的制备。
N-[(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氨杂环丁烷-2-基)苯氧基)乙酰基]甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
将三氟乙酸(1g)加入(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法6)(0.250g，0.448mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液内。2小时后，全部转化为对应的酸。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的酸。在氮气下将TBTU(0.183g，0.570mmol)加入该酸和N-甲基吗啉(0.177g，1.755mmol)在DMF(4ml)中的溶液内。1小时后，加入甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸三氟乙酸盐(方法10)(0.159g，0.526mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后加入水(1ml)猝灭。将混合物用0-50％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂用制备HPLC纯化，然后将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。
m/z：672.6(M+1).1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]0.88(8，9H)，3.80-3.84(m，2H)，4.02-4.06(m，1H)，4.49-4.67(m，3H)，5,21-5.26(m，1H)，6.51-7.49(m，10H),7.79-7.81(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.23-8.32(m，1H).
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸
向{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法7)(208mg，0.41mmol)在DCM(16ml)中的搅拌溶液内加入N-甲基吗啉(130μl，1.18mmol)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(102.3mg，0.61mmol)和TBTU(180.8mg，0.56mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。确认形成中间体N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸叔丁酯。M/z：623.88(M+1)和621.84(M-1)。减压除去溶剂，使残留物通过短硅胶垫，用8∶2的DCM∶EtOAc洗脱。将收集的部分减压浓缩。使粗油状物(0.818mg)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(4ml)，将混合物搅拌1小时。确认形成标题化合物的酮。M/z：567.74(M+1)和565.79(M-1)。将溶剂与甲苯减压共蒸发。使残留物溶于甲醇(8ml)和硼氢化钠(128.6mg，3.40mmol)中，将混合物搅拌40分钟。加入乙酸铵(200mg)，减压除去溶剂。用C8柱，UV240/260mm制备HPLC纯化残留物。用梯度为20-50％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。将纯部分收集，减压除去MeCN。将剩余的水溶液用HCl(1M)酸化至pH为1，用DCM提取。使有机相通过相分离器，减压浓缩。使残留物溶于MeCN和水中。冻干后，得到标题化合物。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.78-2.89(m，2H)，3.76(d，2H)，4.22-4.25(m，1H)，4.49(s，2H)。4.55-4.64(m，1H)，5.01(d，0.5H)，5.03(d，0.5H)，5.52(bs，1H)，5.90-5.94(m，2H),6.70-6.79(m，2H)，6.82(s，1H)，6.96(d，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.34(d，2H)，8.34(t，1H).M/z：567.52(M-1).
(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
使[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酸(1.3g，6.1mmol)溶于无水CH2Cl2(40ml)中，使达到0℃。加入N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC，6.1g，6.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1.6g，12.9mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入(S)-(+)-4-苯基-2-唑烷酮(1,0g，6.1mol)，在室温下将混合物搅拌24小时。将混合物过滤，减压浓缩，用快速层析纯化(Hex∶EtOAc8∶2→1∶1)。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ3.46-3.59(m，3H)，3.74-3.76(m，4H)，4.23-4.28(m，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，1H)，5.38-5-42(m，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.40(m，5H).
(4-{(1R)-1-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在0℃和惰性气氛下，将TiCl4(1M CH2Cl2，12.6mL，12.6mmol)加入原钛酸四异丙酯(1.24mL，4.2mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液内。将混合物搅拌15分钟，然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(60mL)中的(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(方法3)(6.0g，16.8mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(60mL)中的(4-{(E)-[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法18)(11.1g，33.6mmol)，混合物达到-40℃，搅拌20分钟。用20分钟滴加20mL CH2Cl2中的乙基二异丙胺(5.8mL，33.6mmol)，在-40℃将混合物搅拌90分钟。然后混合物达到-78℃，加入异丙醇(50mL)，用2小时缓慢达到室温。加入H2O(100mL)，在室温下将混合物搅拌20分钟，然后用乙醚提取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。使粗产物溶于甲醇中，形成灰白色沉淀物。过滤和干燥，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，3.65(s，1H)，3.8(s，3H)，4.1(m，1H)，4.4-4.6(m，4H)，5.0-5.2(m，2H)，5.4(m，1H)，6.4-6.6(m，2H)，6.7-7-4(m，15H).
(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
使(4-{(1R)-1-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法4)(9.3g，13.5mmol)溶于无水甲苯(500mL)中，在惰性气氛下加热至90℃。加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA，9.9mL，40.6mmol)，在90℃将混合物搅拌1小时。然后混合物达到45℃，加入四丁基氟化铵(TBAF，1g)。在45℃将混合物搅拌24小时。冷却后，将混合物减压浓缩，用快速层析纯化(Hex∶EtOAc 6∶1→5∶1→4∶1)。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，3.7(s，3H)，3.9(m，3H)，4.5(m，3H)，6.7(d，2H)，6.8-7.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H).
(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在惰性气氛下使(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法5)(2.54g，4.86mmol)溶于CH2Cl2(60mL)中，达到0℃。加入3-硝基-2-吡啶亚磺酰氯(1.11g，5.82mmol)，将混合物在0℃搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。减压浓缩，快速层析纯化(Hex∶EtOAc 2∶1)，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.6(s，9H)，4.3(d，1H)，4.5(s，2H)，5.2(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(m，1H)8.5(d，1H)，8.9(d，1H)，
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
在室温下使(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法6)(0.050g，0.090mmol)溶于丙酮(4ml)中。加入水(0.5ml)和三苯基膦(0.025g，0.095mmol)，在室温下将混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，使残留物立即溶于DCM(4ml)中。加入1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙酮(0.055g，0.226mmol)和Et3N(0.030ml，0.272mmol)，在室温下将混合物搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，使残留物溶于甲酸(4ml)中。在室温下将溶液搅拌90分钟，然后减压除去溶剂。用梯度为20-60％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化残留物。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
M/z：510.8.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ4.26(ABq，2H)，4.29(d，1H)，4.33(bs，2H)，5.11(d，1H)，6.10-6.15(m，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.97-7.02(m，1H)，7.10-7.32(m，6H)，7.38-7.42(m，1H)，7.54-7.60(m，1H).
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
将NaBH4(0.010g，0.265mmol)加入{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法7)(0.010g，0.020mmol)的甲醇(2ml)溶液内。15分钟后，加入盐酸水溶液(1M，1ml)猝灭反应物，减压除去大部分甲醇。将剩余溶液用梯度为20-60％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化。将纯部分冷冻干燥，得到产物。
M/z(ES-)：510.8.1H NMR(DMSO，500MHz)：δ2.82-2.94(m，2H)，4.27-4.30(m，1H)，4.60-4.68(m，3H)，5.03-5.08(m，1H)，5.56(bs，1H)，5.95-5.99(m，2H)，6.73-6.96(m，5H)，7.13-7.28(m，4H)，7.34-7.39(m，2H).
甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
使N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)，在室温下将混合物搅拌15分钟。加入3-环己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗内，然后用水/乙酸溶液(100ml 5％乙酸)提取。将有机层分离，减压蒸发。使残留物溶于甲酸(20ml)中，在40℃将混合物搅拌过夜。减压除去甲酸。将残留物用水(50ml)洗涤，然后在室温下在丙酮(25ml)中搅拌1小时。滤出固体物，用丙酮(20ml)洗涤。得到标题化合物。
1H-NMR，300MHz，CD3COOD)：0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H).
甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸三氟乙酸盐
将TBTU(0.99g，3.08mmol)加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.450g，2.569mmol)和N-甲基吗啉(1.30g，12.84mmol)在CH2Cl2(50ml)中的30℃溶液内。1.5小时后，加入D-叔-亮氨酸(0.303g，2.31mmol)。30分钟后，加入水(1ml)猝灭反应物。浓缩混合物，将残留物用0-40％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化。将纯部分收集和浓缩。向残留物内加入CH2Cl2(10ml)和TFA(3ml)。30分钟后全部转化为对应的氨基酸。将反应混合物浓缩，得到所需化合物。
1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]□0.94(s，9H)，3.60-3.67(m，2H)，4.16(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.47(d，1H).
{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}乙酸乙酯
将2-巯基乙酸乙酯(9.68mL，88.3mmol)滴加入K2CO3(12.2g，88.3mmol)和1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙酮(21.4g，88.3mmol)在无水丙酮(100mL)中的混悬液内。使混合物回流搅拌7小时，用冰浴冷却，加入200mL水。加入乙醚(400mL)，分离各相。用乙醚(200mL)提取水层，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、干燥(MgSO4)和浓缩。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.2-1.3(t，3H)，3.3(s，2H)，4.0(s，2H)，4.1-4.2(q，2H)，6.1(s，2H)，6.9(d，1H)，7.3(s，1H)，7.6(d，1H).
({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酸乙酯
使{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}乙酸乙酯(方法11)(15.8g，0.056mol)溶于苯(500mL)中，加入2，2-二甲基-1，3-丙二醇(46.6g，0.45mol)和对甲苯磺酸(cat，500mg)。用Dean-Stark装置使混合物回流搅拌2小时，达到室温，减压浓缩。使所得白色固体溶于CH2Cl2(500mL)中，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤2次。将有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速层析(庚烷∶EtOAc 4∶1)纯化粗油状物，得到所需产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2-1.4(m，6H)，2.9(s，2H)，3.2(s，2H)，3.4(s，4H)，4.1(q，2H)，6.0(s，2H)，6.8-7.0(m，3H).
({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酸
使({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酸乙酯(方法12)(14.2g，0.039mol)溶于THF(300mL)中，冷却至0℃。加入LiOH(4.87g，0.12mol)/水(100mL)，混合物达到室温，搅拌19小时。蒸发溶剂，将粗产物加入水，用乙醚提取。向水层内加入1M HCl直至pH＝3，用CH2Cl2提取2次。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到所需产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，3.0(s，2H)，3.4(s，2H)，3.5(m，4H)，6.0(s，2H)，6.8-7.0(m，3H).
(4S)-3-[({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
使({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酸(方法13)(12.7g，37.4mmol)溶于无水CH2Cl2(150ml)中，达到0℃。加入N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC，8.48g，37.4mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，9.13g，74.8mmol)，在0℃将混合物搅拌20分钟。加入(S)-(+)-4-苯基-2-唑烷酮(6.10g，37.4mmol)，在室温下将混合物搅拌16小时。将混合物过滤，减压浓缩，快速层析(庚烷∶EtOAc 2∶1)纯化。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，2.8(s，2H)，3.4(m，4H)，3.9(s，2H)，4.3(dd，1H)，4.7(t，1H)，5.4(dd，1H)，6.0(s，2H)，6.8-7.0(m，3H)7.2-7.5(m，6H).
(4-{(1R，2R)-2-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-[(4-氟苯基)氨基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在0℃和惰性气氛下，将原钛酸四异丙酯(2.74mL，9.3mmol)加入TiCl4(1M CH2Cl2，27.8mL，27.8mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液内。将混合物搅拌10分钟，然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(200mL)中的(4S)-3-[({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(方法14)(18.0g，37.1mmol)，在0℃将混合物搅拌10分钟。然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(200mL)中的(4-{[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法18)(24.4g，74.1mmol)，混合物达到-30℃，搅拌20分钟。用10分钟滴加乙基二异丙胺(12.7mL，74.1mmol)，在-30℃将混合物搅拌90分钟。然后混合物达到-78℃，加入异丙醇(70mL)，经过1小时缓慢达到室温。加入10％NH4Cl(100mL)，在室温下将混合物搅拌15分钟，加入盐水(250mL)，然后用600mL乙醚提取2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速层析(庚烷∶EtOAc 4∶1→2∶1)纯化，得到所需产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，1.5(s，9H)，2.6-2.8(m，2H)，3.2-3.6(m，4H)，4.2(m，1H)，4.5(s，2H)，4.6-4-8(m，2H)，5.4(d，1H)，5.7(d，1H)，6.0(s，2H)，6.4(m，1H)，6.6-7.5(m，15H).
MS(CI)m/z：837.2(M++Na，100)，838.3(50)，839.3(10)，840.2(5).
{4-[(2R，3R)-3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸叔丁酯
使(4-{(1R，2R)-2-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-[(4-氟苯基)氨基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法15)(22.30g，27.4mmol)溶于无水甲苯(800mL)中，在惰性气氛下加热至90℃。加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA，20.1mL，82.1mmol)，在90℃将混合物搅拌1小时。然后混合物达到45℃，加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF，cat，1g)，在45℃将混合物搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，快速层析(庚烷∶EtOAc 5∶1)纯化。得到10.0g(56％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，1.5(s，9H)，3.0(q，2H)，3.3-3.6(m，4H)，4.0(d，1H)，4.5(s，2H)，4.8(d，1H)，6.0(s，2H)，6.8-7.0(m，8H)，7.2-7.3(m，3H).
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
在室温下使{4-[(2R，3R)-3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸叔丁酯(方法16)(10.0g，15.35mmol)溶于甲酸(100mL)中，搅拌2小时。减压浓缩混合物(温度＜30℃)，将粗油状物快速层析(庚烷∶丙酮∶甲酸6∶4∶0.01→5∶5∶0.01)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ4.10(m，3H)，4.70(s，2H)，4.85(d，1H)，6.05(s，2H)，6.80-7.00(m，5H)，7.20-7.40(m，4H)，7.40(s，1H)，7.55(dd，1H).
MS(CI)m/z：508.0(M-，100)，509.0(30)，510.0(10).
(4-{(E)-[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯
使(4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁酯(93.7g，0.40mol)溶于无水甲苯(200mL)中，加入4-氟苯胺(38.1mL，0.40mol)和对甲苯磺酸(cat，～1g)。在Dean-Stark装置中使混合物回流2小时，用冰浴冷却，形成沉淀物。将沉淀物过滤，用冷庚烷洗涤，干燥得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.6(s，9H)，4.8(s，2H)，7.0-7.4(m，6H)，7.9(d，2H)，8.4(s，1H).
(4-{(E)-[(4-甲基苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯
使(4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁酯(5.0g，21.2mmol)溶于无水甲苯(100mL)中，加入对甲苯胺(2.27g，21.2mmol)。在Dean-Stark装置中使混合物回流18小时，冷却和减压浓缩。加入庚烷，减压浓缩混合物。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，2.4(s，3H)，4.6(s，2H)，7.0(d，2H)，7.2(s，4H)，7.9(d，2H)，8.4(s，1H)，
(4-{(1R，2R)-2-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-[(4-甲基苯基)氨基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在0℃和惰性气氛下，将原钛酸四异丙酯(0.21mL，0.72mmol)加入TiCl4(1M CH2Cl2，2.16mL，2.16mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液内。将混合物搅拌10分钟，然后用20分钟滴加无水CH2Cl2(40mL)中的(4S)-3-[({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)乙酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(方法14)(1.40g，2.88mmol)，在0℃将混合物搅拌10分钟。然后用20分钟滴加无水CH2Cl2(40mL)中的(4-{(E)-[(4-甲基苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法19)(2.02g，5.77mmol)，使混合物达到-30℃，将混合物搅拌15分钟。用10分钟滴加乙基二异丙胺(0.99mL，5.77mmol)，在-30℃将混合物搅拌1小时。然后混合物达到-78℃，加入异丙醇(15mL)，经过2小时缓慢达到室温。加入10％NH4Cl(50mL)，在室温下将混合物搅拌15分钟，加入盐水(150mL)，然后用300mL乙醚提取2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速层析(庚烷∶EtOAc4∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，1.5(s，9H)，2.2(s，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.2-3.6(m，4H)，4.2(m，1H)，4.5(s，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.3(d，1H)，5.7(d，1H)，6.0(s，2H)，6.4(m，1H)，6.6-7.5(m，15H).
{4-[(2R，3R)-3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸叔丁酯
使(4-{(1R，2R)-2-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-[(4-甲基苯基)氨基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法20)(1.70g，2.03mmol)溶于无水甲苯(200mL)中，在惰性气氛下加热至90℃。加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA，1.50mL，6.10mmol)，在90℃将混合物搅拌1小时。然后混合物达到45℃，加入四丁基氟化铵(TBAF，cat.，0.1g)，在45℃将混合物搅拌19小时。然后减压浓缩混合物，快速层析(庚烷∶EtOAc 4∶1)纯化。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，1,5(s，9H)，2.1(s，3H)，3.0(d，2H)，3.4(m，4H)，4.0(d，1H)，4.5(s，2H)，4.8(d，1H)，6.0(s，2H)，6.8-7.4(m，11H).
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
在室温下使{4-[(2R，3R)-3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基]甲基}硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸叔丁酯(方法21)(0.21g，0.32mmol)溶于甲酸(10mL)中，搅拌30分钟。减压浓缩混合物(温度＜30℃)，将该粗油状物快速层析(庚烷∶丙酮∶甲酸6∶4∶0.01)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ2.25(s，3H)，4.05(d，1H)，4.10(d，2H)，4.60(s，2H)，4.85(d，1H)，6.05(s，2H)，6.80-7.60(m，11H).
MS(CI)m/z：504.0(M-，100)，505.1(30)，506.0(10).
β，β-二甲基-D-苯丙氨酸三氟乙酸盐
使N-(叔丁氧基羰基)-b，b-二甲基-D-苯丙氨酸叔丁铵盐(51.2mg，0.14mmol)溶于DCM(15ml)中。加入水(10ml)，用HCl(1M)使混合物酸化至pH为1。将有机相用水(3×10ml)洗涤，用DCM(3×10ml)提取水相。减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(4ml)中，加入TFA(2.5ml)，将混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，将残留物真空干燥过夜。得到标题化合物。M/z：194.18(M+1)。
(4-{(E)-[(4-氯苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯
使(4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁酯(17.4g，73.4mmol)溶于无水甲苯(120mL)中，加入4-氯苯胺(9.37g，73.4mmol)。在Dean-Stark装置中使混合物回流20小时，冷却和减压浓缩。加入己烷，形成沉淀物。将沉淀物过滤，用冷己烷洗涤2次和干燥。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，4.6(s，2H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)，8.4(s，1H).
MS(CI)m/z：368.0(M++Na，100)，369.0(20)，370.0(30)，371.0(10).
(4-{(1R)-1-[(4-氯苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在0℃和惰性气氛下，将TiCl4(1M CH2Cl2，4.2mL，4.2mmol)加入原钛酸四异丙酯(0.4mL，1.4mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液内。将混合物搅拌15分钟，然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(60mL)中的(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(方法3)(2.0g，5.6mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(60mL)中的(4-{(E)-[(4-氯苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法24)(3.9g，11.2mmol)，使混合物达到-30℃，将混合物搅拌20分钟。用5分钟滴加20mL CH2Cl2中的乙基二异丙胺(1.9mL，11.2mmol)，在-30℃将混合物搅拌60分钟。然后使混合物达到-78℃，加入异丙醇(30mL)，经过1小时缓慢达到室温。加入10％NH4Cl(100mL)，在室温下将混合物搅拌20分钟，然后用乙醚提取2次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速层析(庚烷∶EtOAc4∶1→3∶1→2∶1)纯化得到标题化合物。
MS(CI)m/z：725.2(M++Na，100)，727.2(50)，728.2(20)
(4-{(2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
使(4-{(1R)-1-[(4-氯苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法25)(2.3g，3.3mmol)溶于无水甲苯(250mL)中，在惰性气氛下加热至90℃。加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA，2.4mL，9.8mmol)，在90℃将混合物搅拌1小时。然后使混合物达到45℃，加入四丁基氟化铵(TBAF，0.2g)。在45℃将混合物搅拌2小时。冷却后，将混合物减压浓缩，快速层析(庚烷∶EtOAc 4∶1)纯化。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，3.8(s，3H)，3.9(m，3H)，4.5(m，3H)，6.7(d，2H)，6.9(m，2H)，7.1-7.3(m，8H).
(4-{(2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在惰性气氛下，使(4-{(2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法26)(0.9g，1.7mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，达到0℃。加入3-硝基-2-吡啶亚磺酰氯(0.4g，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。减压浓缩，快速层析(庚烷∶EtOAc 3∶1→2∶1)纯化得到标题化合物。
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氯苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
在室温下使(4-{(2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法27)(0.70g，1.22mmol)溶于丙酮(30mL)中，然后加入水(10mL)和三苯基膦(0.32g，1.22mmol)。在室温下将混合物搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到呈褐色油状的粗硫醇。使该粗硫醇立即溶于CH2Cl2(30mL)中，加入1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-溴代-乙酮(0.59g，2.44mmol)，接着加入Et3N(0.34mL，2.44mmol)。在室温下将混合物搅拌18小时，减压浓缩，快速层析(庚烷∶EtOAc 7∶3→2∶1)纯化。使所得产物(0.90g)溶于15ml甲酸中，在室温下搅拌3小时。减压浓缩，快速层析纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl2，200MHz)：δ4.1(s，3H)，4.7(d，2H)，4.9(s，1H)，6.1(s，2H)，6.8-7.0(m，3H)，7.2-7.4(m，7H)，7.5(d，1H).
MS(CI)m/z：524.0(M-，100)，525.0(30)，526.0(40)，527.0(10).
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
将三苯基膦(0.047g，0.179mmol)加入(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(0.100g，0.179mmol)在丙酮(2ml)和水(0.5ml)中的溶液内。30分钟后，浓缩混合物。向残留物内加入二氯甲烷(3ml)，接着加入三乙胺(0.073g，0.717mmol)和2-溴代-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)乙酮(0.115g，0.448mmol)。30分钟后，实现硫醇的全部转化。浓缩混合物，向残留物内加入甲酸(2g)和三氟乙酸(0.2g)。在室温下将混合物搅拌3小时。将粗产物用10-50％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化。将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ4.21-4.32(m，9H)，5.09(d，1H)，6.78-7.44(m，11H)。
(R或S)-2-溴代-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-乙醇
在0℃和氩气下，将(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(1M/甲苯，1.95ml，1.95mmol)加入装有20ml无水THF的烧瓶内。用5分钟加入BH3.SMe2(2M/THF，6.0ml，12.0mmol)。使2-溴代-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-乙酮(4.7g)溶于30ml无水THF中，加入滴液漏斗内，在0℃缓慢(约4小时)加入以上溶液中。将混合物搅拌过夜。加入0.4ml MeOH猝灭反应物。减压浓缩混合物，加入乙醚(200ml)，将溶液用0.5M HCl(pH＝1)提取。用100ml乙醚提取水相，将合并的有机相用约2％NaHCO3洗涤，接着用盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥和浓缩，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.44-3.62(m，2H)，4.26(s，4H)，4.78-4.85(m，1H)，6.82-6.93(m，3H).
{4-[(2R，3R)-3-[(R或S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-羟基-乙基硫烷基]-1-(4-氟代-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸
在室温下将三苯基膦(0.105g，0.400mmol)加入{4-[(2R，3R)-1-(4-氟代-苯基)-3-(3-硝基-吡啶-2-基二硫烷基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸(0.180g，0.359mmol)在丙酮/水(4mL/1mL)中的溶液内。将混合物搅拌15分钟，然后减压除去溶剂。使残留物溶于DMF(5mL)中。加入三乙胺(0.20mL，1.4mmol)和(R或S)-2-溴代-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-乙醇(0.220g，0.849mmol)，在室温下将溶液搅拌2小时。加入NH4OAc(aq，0.1M，3mL)猝灭反应物，将所得混合物用梯度为20-70％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备HPLC纯化。将纯部分冷冻干燥，得到所需产物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)；δ2.86(d，2H)，4.16-4.23(m，6H)，4.26(d，1H)，4.53-4.61(m，1H)，5.00(d，1H)，5.48(bs，1H)，6.72-6.84(m，5H)，7.10-7.19(m，2H)，7.20-7.32(m，4H).
吸收
用Caco-2细胞模型(Gastroenterology 1989，96，736)测试式(I)化合物的吸收：
  化合物(I)   Caco值(10-6cm/sec)
  N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸   0.02
  N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸   0.05

Claims (18)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药：
Figure S2006800294761C00011
其中：
X＝-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-；
R1＝H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R3是氢、支链或非支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R4是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R3和R2可形成含3-7个碳原子的环，其中R4和R2可形成含2-6个碳原子的环；
R5选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中n是0、1、2或3。
2.一种式(I2)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药：
Figure S2006800294761C00021
其中：
X＝-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-；
R1＝H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R3是氢、支链或非支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R4是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R3和R2可形成含3-7个碳原子的环，其中R4和R2可形成含2-6个碳原子的环；
R5选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中n是0、1、2或3。
3.权利要求1或2的化合物，其中X＝-CH2-。
4.权利要求1或2的化合物，其中X＝-CH2CH2-。
5.权利要求1或2的化合物，其中X＝-CH2CH2CH2-。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中，
R1是氢；
R2和R3是氢或者支链或非支链的C1-6烷基；其中所述C1-6烷基被C3-6环烷基、芳基或氨基取代；
R4是氢。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中，
R1是氢；
R2和R3是氢或者支链或非支链的C1-6烷基；其中所述C1-6烷基被C3-6环烷基取代；
R4是氢。
8.权利要求7的化合物，其中，
R2是氢且R3是叔丁基。
9.权利要求7的化合物，其中，
R2是氢且R3是甲基；其中所述甲基被环己基取代。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中，
R5选自氯或氟。
11.一种或多种化合物，选自：
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸。
12.一种式(XVI)化合物：
Figure S2006800294761C00041
其中：
X＝-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-；
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R5选自卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中n是0、1、2或3；
R7是羟基或C1-4烷氧基。
13.一种治疗或预防高血脂疾病的方法，包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
14.一种治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
15.一种治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
16.一种治疗或预防胆固醇相关性肿瘤的方法，包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
17.一种药用制剂，它包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-12中任一项的化合物。
18.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另有标明，否则可变基团如式(I)定义)包括下列任何步骤：
方法1)使式(II2)化合物与式(III)化合物反应：
Figure S2006800294761C00051
其中L是可置换基团；
方法2)使式(IV2)的酸或其活化衍生物与式(V)的胺反应：
方法3)：使式(VI2)的酸或其活化衍生物与式(VII)的胺反应：
Figure S2006800294761C00062
方法4)：还原式(VIII2)化合物：
Figure S2006800294761C00071
方法5)：使式(IX2)化合物与式(X)化合物反应：
Figure S2006800294761C00072
其中L是可置换基团；
方法6)：使式(XI2)化合物与式(XII)化合物反应：
Figure S2006800294761C00073
其中L是可置换基团；
Figure S2006800294761C00081
方法7)：使式(XIII2)化合物去酯化
Figure S2006800294761C00082
其中基团C(O)OR是酯基。
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