CN1659182A - 用于治疗高脂血症的包含硫氮杂䓬基团的肽衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物及其前药(其中变量基团如说明书中所定义)，和所述化合物作为回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂治疗高脂血症的应用。还描述了制备所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

用于治疗高脂血症的包含硫氮杂䓬基团的肽衍生物
发明领域
本发明涉及苯并硫氮杂衍生物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物及其前药。这些苯并硫氮杂衍生物具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，并因此具有治疗与高脂血症有关的病症的价值，并且它们可用于治疗温血动物例如人的方法中。本发明还涉及制备所述苯并硫氮杂衍生物的方法，含有所述苯并硫氮杂衍生物的药物组合物，以及所述苯并硫氮杂衍生物在制备用于抑制温血动物例如人中的IBAT的药物中的应用。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化疾病的主要危险因素(例如“CoronaryHeart Disease：Reducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等人；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular Disease：A Statement forHealthcare Professionals from the American Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.，等人；Circulation，1999，100，1134-46)。经发现，干扰肠道腔内胆汁酸循环可降低胆固醇水平。以前制定的降低胆固醇浓度的治疗包括例如使用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选他汀类药物例如辛伐他汀和氟伐他汀进行治疗，或使用胆汁酸结合剂例如树脂进行治疗。经常使用的胆汁酸结合剂是例如考来烯胺和cholestipol。一种最近提出的治疗(“Bile Acids andLipoprotein Metabolism：a Renaissance for Bile Acids in thePost Statin Era”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；CurrentOpinion on Lipidology，1999，10，269-74)包括使用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
胆汁酸从胃肠道的重吸收是正常的生理过程，其主要通过IBAT机制在回肠中发生。IBAT抑制剂可用于治疗高胆固醇血症(参见例如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemicagents having hypocholesterolaemic properties”，Biochemicaet Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有这种IBAT抑制活性的合适的化合物可用于治疗高脂血症。已经描述了具有这种IBAT抑制活性的化合物，参见例如在下列文献中描述的化合物：WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/50051、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286和EP 0 864 582。
本发明的另一个方面涉及本发明化合物在治疗异常脂肪血症和疾病例如下列病症中的应用：高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α-脂蛋白血症(低HDL)。此外，预计这些化合物可用于预防和治疗不同临床病症，例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病，心血管组织例如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂纹，白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和短暂性脑缺血发作。
本发明是基于发现一些苯并硫氮杂化合物令人惊奇地抑制IBAT。预计这样的特性具有治疗与高脂血症有关的疾病的价值。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药
其中
R1和R2独立地选自C1-4烷基；
R3是氢、羟基或卤素；
R4是可任选被羟基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-4烷基，其中a是0-2；
R5是羟基或HOC(O)CH(R6)NH-；
R6选自氢和任选被羟基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-3烷基，其中a是0-2；
条件是，当R1和R2都是丁基，R5是羟基，且R4是甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基时；则R3不是氢；以及条件是，当R1和R2都是丁基，R5是HOC(O)CH(R6)NH-，R6是羟基甲基，且R4是羟基甲基时；则R3不是氢。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。例如，“C1-4烷基”和C1-3烷基包括甲基、乙基和丙基以及异丙基。然而，对单独烷基例如‘丙基’的提及专指直链形式，对单独支链烷基例如‘异丙基’的提及专指支链形式。类似的规定适用于其他基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本发明化合物的合适的可药用盐是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下酸形成的酸加成盐：无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的可药用盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与能提供生理可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物可以以前药的形式给药，所述前药在人体或动物体内分解以释放出式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的可在体内水解的酯以及可在体内水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的可在体内水解的酯是例如在人体或动物体内水解以产生母酸或醇化合物的可药用酯。对于羧基，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯，C1-6链烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙酯，并且可在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的可在体内水解的酯包括无机酸酯例如磷酸酯，和α-酰氧基烷基醚以及在体内发生酯水解以生成母羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基，可在体内水解的酯形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪子基，所述取代基经由亚甲基从环氮原子连接到苯甲酰基环的3-或4-位上。
对于含有羧基的式(I)化合物的可在体内水解的酰胺，合适的酰胺是例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应当理解，本发明包括具有IBAT抑制活性的所有这样的旋光异构体、非对映体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的所有互变异构形式。
还应当理解，一些式(I)化合物可以以溶剂化以及脱溶剂化形式例如水合物形式存在。应当理解，本发明包括具有IBAT抑制活性的所有这样的溶剂化形式。
R1、R2、R3、R4、R5和R6的具体值如下。如果适当的话，这样的值可用于在上下文中所定义的任何定义、权利要求或实施方案。
R1和R2都是丁基。
R1和R2当中有一个是乙基，另一个是丁基。
R3是氢或羟基。
R3是氢。
R3是4-羟基。
R4选自C1-4烷基、羟基甲基、1-羟基乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、甲磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亚磺酰基乙基和2-甲磺酰基乙基。
R4选自甲基和乙基。
R5是羟基。
R5是HOC(O)CH(R6)NH-。
R6选自氢、甲基和羟基甲基。
在(R5C(O))C*(R4)(H)(NHC(O))的手性中心是S构型。
在(R5C(O))C*(R4)(H)(NHC(O))的手性中心是R构型。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，所述式(I)化合物是式(I′)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药：
Figure A0381373700151
其中：
R4选自C1-4烷基、羟基甲基、1-羟基乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、甲磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亚磺酰基乙基和2-甲磺酰基乙基，且R3是羟基；或者
R4选自C1-4烷基、1-羟基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基和2-甲磺酰基乙基，且R3是氢。
合适的本发明化合物包括：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
其它合适的本发明化合物是：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基亚磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的另-个方面，优选的本发明化合物是任何实施例化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
本发明的优选方面是涉及式(I)化合物或其可药用盐的方面。
本发明的另一个方面提供了制备式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药的方法，所述方法(其中除非另有说明，变量基团如式(I)中所定义)包括：
方法1)：将式(II)苯并硫氮杂氧化：
Figure A0381373700191
方法2)：将式(III)化合物：
与式(IV)化合物反应：
其中L是可置换的基团；
方法3)：将式(V)酸或其活化衍生物：
Figure A0381373700201
与式(VI)胺反应：
Figure A0381373700202
方法4)：将式(VII)酸或其活化衍生物：
Figure A0381373700203
与式(VIII)胺反应：
方法5)：对于其中R5是HOC(O)CH(R6)NH-的式(I)化合物；将其中R5是羟基的式(I)化合物与式(IX)胺反应：
                      HOC(O)CH(R6)NH2
                             (IX)
方法6)：将式(X)化合物或式(XI)化合物脱保护：
Figure A0381373700211
其中Pg是酸保护基；
方法7)将式(XII)化合物：
Figure A0381373700221
其中L是可置换的基团；
与甲硫醇反应；
之后如果需要或希望的话：
i)将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
L是可置换的基团，合适的L是例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Pg是酸保护基，合适的Pg在下文中作为羧基保护基给出。Pg优选为C1-4烷基。
对于上述反应，合适的反应条件如下。
方法1)：可在标准硫氧化条件下将式(II)苯并硫氮杂氧化；例如在0℃至回流温度下，优选在室温或接近室温下，使用过氧化氢和三氟乙酸。
式(II)化合物可依据反应方案I制得。
Figure A0381373700231
                    反应方案I
其中L是如上所定义的可置换的基团，且Y是可置换的基团例如卤素。
式(IIa)和(IIc)化合物是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制得。
方法2)：可将式(III)醇与式(IV)化合物在以下条件下反应：在碱例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱存在下，在合适的溶剂例如MeCN、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，在0℃至回流温度下，优选在回流或接近回流温度下。
式(III)化合物可通过使用方法1)中的条件将式(IIg)化合物氧化来制得。
式(IV)化合物是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制得。
方法3)、方法4和方法5)：可在合适的偶联试剂存在下将酸与胺偶联在一起。可使用本领域已知的标准肽偶联试剂来作为合适的偶联试剂，或使用例如羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺，任选在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯四氢呋喃和DMF。偶联反应可在-40至40℃温度下方便地进行。
合适的活化酸衍生物包括酰卤，例如酰氯，和活化酯例如五氟苯基酯。这些类型化合物与胺的反应是本领域众所周知的，例如它们可在碱例如上述碱存在下，在合适的溶剂例如上述溶剂中进行反应。反应可在-40至40℃温度下方便地进行。
式(V)或(VII)化合物可依据反应方案1，使用合适的化合物代替式(IV)化合物来制得。
式(VI)、(VIII)和(IX)胺是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制得。
方法6)：可在标准条件下例如下述条件下将式(IX)或(XI)保护的酸脱保护。
式(X)或(XI)保护的酸可通过将任何上述方法进行适当改变来制得。
方法7)：可将式(XII)化合物与甲硫醇在以下条件下反应：在碱例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱存在下，在合适的溶剂例如DMF或THF存在下，在0℃至回流温度下。
式(XII)化合物可通过将任何上述方法进行适当改变来制得。
应当理解，本发明化合物中的一些不同环取代基可在上述方法之前或之后立即通过标准芳族取代反应引入，或者通过常规官能团修饰来产生，并且同样也包括在本发明方法的方面中。这样的反应和修饰包括例如，通过芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化来引入取代基。所述处理的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括：使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。修饰的特定实例包括：通过例如用镍催化剂催化氢化，或者在盐酸存在下和加热下用铁处理来将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
应当理解，在本文所提及的某些反应中，可能需要/希望保护化合物中的任何敏感基团。需要或希望保护的情况以及合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可依据标准惯例使用常规保护基(参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1991)。因此，在本文所提及的某些反应中，如果反应物包含基团例如氨基、羧基或羟基，可能希望将该基团保护。
对于氨基或烷基氨基，合适的保护基是例如酰基，如链烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。对于上述保护基，脱保护条件必须根据所选的保护基来改变。因此，例如，酰基例如链烷酰基或烷氧基羰基可通过例如使用合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧基羰基可通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可通过例如用催化剂如披钯炭氢化或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基，合适的保护基是例如邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基可通过例如用烷基胺如二甲基氨基丙基胺处理或者用肼处理来除去。
对于羟基，合适的保护基是例如酰基例如链烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。对于上述保护基，脱保护条件必须根据所选的保护基来改变。因此，例如，酰基例如链烷酰基或芳酰基可通过例如使用合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解来除去。或者，芳基甲基例如苄基可通过例如用催化剂如披钯炭氢化来除去。
对于羧基，合适的保护基是例如酯化基团如甲基或乙基，其可通过例如用碱如氢氧化钠水解来除去，或者是例如叔丁基，其可通过例如用酸如有机酸例如三氟乙酸处理来除去，或者是例如苄基，其可通过例如用催化剂如披钯炭氢化来除去。
保护基可在合成中的任何适宜阶段使用化学领域众所周知的常规技术来除去。
如上所述，在本发明中定义的化合物具有IBAT抑制活性。这些性质可使用例如用于测定IBAT-转染细胞中胆汁酸摄取的体外试验来进行评价(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hugnes K.T.和Jones N.R.A.；J Biomolecular Screening，3，227-230)，或通过测定对小鼠/大鼠中放射标记的胆汁酸吸收的影响来在体内进行评价(LewisM.C.，Brieaddy L.E.and Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与可药用稀释剂或载体。
本发明组合物可呈适于口服给药的形式，例如片剂或胶囊，适于胃肠外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳液，适于局部给药的形式，例如膏剂或霜剂，或适于直肠给药的形式，例如栓剂。
上述组合物一般可使用常规赋形剂通过常规方法制得。
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药通常以如下的单位剂量对温血动物给药，所述单位剂量在5-5000mg/平方米动物体表面积，即约0.1-100mg/kg或0.01-50mg/kg范围内，并且这通常提供治疗有效剂量。在本发明的另一个方面中，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药通常以如下的单位剂量对温血动物给药，所述单位剂量在0.001-20mg/kg或0.1-200mg/天，特别是1-20mg/天的范围内，以提供治疗有效剂量。单位剂型例如片剂或胶囊通常含有例如1-250mg活性组分。优选采用1-50mg/kg的日剂量。在另一个方面，采用0.02-20mg/kg的日剂量。然而，日剂量需要根据所治疗的宿主、具体的给药途径以及所治疗疾病的严重程度来改变。因此，最佳剂量可由负责治疗任何具体患者的医生来确定。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了用于在温血动物例如人的预防或治疗方法中使用的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
我们已经发现，本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药是有效的IBAT抑制剂，并因此具有治疗与高脂血症有关的病症的价值。
因此，根据本发明的该方面，本发明提供了用作药物的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗异常脂肪血症和疾病例如下列病症的药物中的应用：高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α-脂蛋白血症(低HDL)。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗不同临床病症的药物中的应用，所述临床病症是例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病，心血管组织例如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂纹，白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、内侧变薄、感染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和短暂性脑缺血发作。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、中风和短暂性脑缺血发作的药物中的应用。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗异常脂肪血症和疾病例如下列病症的方法：高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α-脂蛋白血症(低HDL)，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗不同临床病症例如以下病症的方法：动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病，心血管组织例如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂纹，白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、内侧变薄、感染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和短暂性脑缺血发作，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、中风和短暂性脑缺血发作的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
有证据表明，IBAT抑制剂可用于治疗和/或预防胆石。根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗和/或预防胆石的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
治疗或预防所需的剂量大小需要根据所治疗的宿主、给药途径以及所治疗疾病的严重程度来改变。可采用在例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg范围内的单位剂量。
上面定义的IBAT抑制活性可作为单一治疗应用，或者除了本发明化合物以外，还可以采用一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、顺序或单独地施用各治疗成分来实现。根据本发明的该方面，本发明提供了药品，其中包含如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，和如上所定义的另外的IBAT抑制物质以及用于联合治疗高脂血症的另外的降脂血剂。
在本发明的另一个方面中，可将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药联合给药。合适的HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药是本领域众所周知的他汀类药物(statins)。具体的他汀类药物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。特定的他汀类药物是阿托伐他汀或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。更特定的他汀类药物是阿托伐他汀钙盐。另一特定的他汀类药物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。优选的特定他汀类药物是罗苏伐他汀钙盐。
在本发明的另一个方面中，可将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，和/或胆汁酸结合剂联合给药，以消除由于回肠胆汁酸转运系统被抑制而引起的结肠中有过多胆汁酸的可能危险性。在内脏中存在过多胆汁酸可引起腹泻。因此，本发明还提供了在包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药的治疗期间治疗患者中可能的副作用例如腹泻。
HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药将通过其作用减少用于胆汁酸合成的内源性胆固醇，并且在与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药联合使用时，具有加合的降脂作用。
对于这样的联合治疗，合适的胆汁酸结合剂是树脂，例如考来烯胺和cholestipol。一个优点是，胆汁酸结合剂的剂量可保持低于在仅包括胆汁酸结合剂的单一治疗中治疗胆固醇血症所需的治疗剂量。通过降低胆汁酸结合剂的剂量，还可以防止由于患者对治疗剂量的不良耐受所引起的任何可能的副作用。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的胆汁酸结合剂。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，以及同时、顺序或单独地施用有效量的胆汁酸结合剂。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的胆汁酸结合剂。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，以及同时、顺序或单独地施用有效量的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及胆汁酸结合剂与可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；
b)在第二个单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；和
c)包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；
b)在第二个单位剂型中的胆汁酸结合剂；和
c)包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；
b)在第二个单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；
c)在第三个单位剂型中的胆汁酸结合剂；和
d)包含所述第一个、第二个和第三个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和可药用稀释剂或载体；
b)在第二个单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；和
c)包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和可药用稀释剂或载体；
b)在第二个单位剂型中的胆汁酸结合剂；和
c)包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和可药用稀释剂或载体；
b)在第二个单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；
c)在第三个单位剂型中的胆汁酸结合剂；和
d)包含所述第一个、第二个和第三个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物例如人中治疗高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药、HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物例如人中治疗高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，以及同时、顺序或单独地施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的一种或多种选自下列的活性剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药：
Figure A0381373700341
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如在WO 00/38725第7页第22行至第10页第17行中描述的那些，该文件引入本文以供参考；
胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁烷酮类，如SCH 58235和在US 5,767,115中描述的那些，该文件引入本文以供参考；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如在Science，282，751-54，1998中描述的那些，该文件引入本文以供参考；
Figure A0381373700344
纤维酸衍生物；例如氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；
Figure A0381373700345
烟酸衍生物，例如烟酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四烟酯；
植物甾醇化合物例如stanols；
Figure A0381373700347
普罗布考；
Figure A0381373700348
抗肥胖化合物例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；
Figure A0381373700349
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、混和α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂、利尿剂或血管扩张剂；
Figure A0381373700351
胰岛素；
磺酰脲类，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；
二甲双胍；和/或
Figure A0381373700354
阿卡波糖。
可以与式(I)化合物联合使用的具体的ACE抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，包括活性代谢物，包括但不限于下列化合物：阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、fosinoprilicacid、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、indolaprilat、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫西普利、莫西普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muracein C、喷托普利、培跺普利、培跺普利拉、甲巯酰甘酸、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。用于本发明的优选的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。用于本发明的更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
用于与式(I)化合物联合使用的优选的血管紧张素II拮抗剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药包括但不限于下列化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。在本发明中使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其可药用衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本发明的另一个方面，可将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药联合给药。合适的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药是本领域众所周知的。这些激动剂包括在以下文献中描述的化合物：WO 01/12187，WO 01/12612，WO 99/62870，WO 99/62872，WO99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在第634页上列出的专利申请中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，所有这些文献均引入本文以供参考。具体的PPARα和/或γ激动剂有WY-14643、氯贝丁酯、非诺贝特、苯札贝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。具体的PPARα和/或γ激动剂是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其可药用盐。另外合适的PPARα和/或γ激动剂是NN622/Ragaglitazar和BMS 298585。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；
b)在第二个单位剂型中的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；和
c)包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和可药用稀释剂或载体；
b)在第二个单位剂型中的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药；和
c)包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺序或单独地施用有效量的任选与可药用稀释剂或载体在一起的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
除了用于医药以外，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药还可以用作药理工具，以开发和标准化用于评价IBAT抑制剂在实验室动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用的体外和体内测试系统，作为寻求新的治疗剂的一部分。
在本文中描述的很多中间体是新的，并因此作为本发明的另外特征提供。例如，当在上述体外试验中测试时，式(X)和(XI)化合物表现出IBAT抑制活性，因此作为本发明的另外特征而要求保护。
因此，根据本发明的另一个特征，本发明提供了式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含如上所定义的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了用于在温血动物例如人的预防或治疗方法中使用的如上所定义的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
因此，根据本发明的该方面，本发明提供了用作药物的如上所定义的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，本发明提供了如上所定义的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中治疗高脂血症的药物中的应用。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的式(X)或(XI)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
在上述其它药物组合物、加工、方法、应用以及药物制备方面中，本发明化合物的另外和优选的实施方案也适用。
实施例
在下列非限制性实施例中举例说明本发明，其中在适当时以及除非另有说明，可以使用化学技术人员已知的标准技术以及类似于在这些实施例中描述的技术：
(i)蒸发是通过旋转蒸发在真空条件下进行的，后处理操作是在通过过滤除去残余固体例如干燥剂之后进行的；
(ii)除非另有说明，所有反应都是在室温，通常18-25℃温度下于惰性气氛下，采用HPLC级的溶剂于无水条件下进行的；
(iii)柱色谱法(通过快速操作)是用Silica gel 40-63μm(Merck)进行的；
(iv)给出产率仅是为了举例说明，无需是可达到的最大产率；
(v)式(I)终产物的结构一般是通过核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实的；磁共振化学位移值是在氘化CDCl3中(除非另有说明)以δ标度(从四甲基硅烷的ppm低场)测定的；除非另有说明，提供的是质子数据；光谱是在Varian Mercury-300MHz，Varian Unityplus-400MHz，Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz光谱仪上记录的，除非另有说明，数据是在400MHz剂量的；峰多样性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；tt，三三重峰；q，四重峰；tq，三四重峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB双峰；ABdd，AB双双峰；dABq，AB四重峰的双峰；LCMS是在Waters ZMD，LC柱xTerra MS C8(Waters)上记录的，用装配的HP 1100 MS-检测器二极管阵列检测；质谱(MS)(loop)是在装配有HP-1100 MS-检测器二极管阵列的VG Platform II(FisonsInstruments)上记录的；除非另有说明，给出的质量离子是(MH+)；
除非在本文中有具体的进一步详述，分析高效液相色谱(HPLC)是在Prep LC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上进行的；使用具有适当组成的MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相；
(vii)中间体一般没有进行完全表征，纯度是通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析测定的；
(viii)当把溶液干燥时，硫酸钠是干燥剂；
(ix)在上下文中可使用下列缩写：
DCM     二氯甲烷；
DMF     N，N-二甲基甲酰胺；
TBTU        O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；
EtOAc      乙酸乙酯；
MeCN       乙腈；
DIPEA       二异丙基乙基胺；和
THF         四氢呋喃。
实施例1
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-｛(R)-α-[N′- ((S)-1-羧基丙基)氧基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO02/50051的实施例2；50mg，0.076mmol)、(2S)-2-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(20mg，0.102mmol)和N-甲基吗啉溶解在DCM(1.0ml)中。将该混合物在室温搅拌5分钟。加入TBTU(30mg.0.093mmol)，将该混合物在室温搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，把残余物溶解在浓甲酸(1.0ml)中。将该混合物加热至50℃，在该温度下保持2小时。将该反应混合物减压蒸发。通过制备HPLC纯化残余物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂。获得了30mg(53％)本标题化合物。NMR(DMSO-d6)：0.6-0.8(m，9H)，0.9-1.7(m，14H)，2.16(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.6-3.8(brs，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.75(q(AB)，2H)，5.51(d，1H)，6.65-7.30(m，11H)，8.41(d，1H)，8.50(d，1H)，9.3-9.4(brs，1H)。
实施例2
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-｛N′-[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法4；0.042g，0.057mmol)在EtOH(6ml，95％)中的溶液加入NaOH(0.153g，0.250mmol)在水(0.3ml)中的溶液，将该混合物搅拌1小时。将该反应用AcOH(0.04ml)中止，浓缩，在EtOAc与水之间分配。将有机层浓缩，通过制备HPLC纯化，使用40-60％MeCN在0.1M乙酸铵缓冲液中的混合物作为梯度洗脱剂。获得了0.024g(59％)所需化合物，为白色固体。NMR(CD3OD)：0.70-0.90(6H，m)，1.00-1.60(15H，m)，2.10(3H，s)，3.25(2H，s)，3.75(2H，brs)，4.25-4.40(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，5.60(1H，d)，6.70(1H，s)，6.90-7.50(11H，m)。
制备原料
上述实施例所用的原料可商购获得，或者可通过标准方法由已知材料方便地制得。例如，下列反应是在上述反应中使用的某些原料的举例说明，而不是限制。
方法1
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将NaOH(4.67g，116mmol)在水(10ml)中的溶液加到1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法2；15.45g，28.71mmol)在EtOH(160ml)内的溶液中。将该溶液在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，把残余物在EtOAc与1.0M HCl之间分配。将水层用EtOAc萃取2次，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，浓缩，获得了本标题化合物(14.28g，98％)，为白色粉末。NMR(500MHz，DMSO-d6)0.65-0.80(m，6H)，0.90-1.50(m，12H)，2.20(s，3H)，3.25(s，2H)，3.65(brs，2H)，4.80(s，2H)，6.70(s，1H)，6.80-7.30(m，6H)，13.20(s，1H)。
方法2
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法3；12.85g，28.71mmol)在MeCN(150ml)内的悬浮液中加入溴乙酸乙酯(3.85ml，34.6mmol)、溴化四丁基铵(0.925g，2.869mmol)和碳酸钠(12.85g，121.2mmol)。将该混合物加热回流5小时。减压除去溶剂，把残余物在DCM与0.5M HCl之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱法纯化，使用DCM/EtOAc(9∶1)作为洗脱剂，获得了所需产物(15.45g)，为棕褐色油状物。NMR 0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.55(m，15H)，2.15(s，3H)，3.10(s，2H)，3.70(brs，2H)，4.25(q，2H)，4.70(s，2H)，6.65(s，1H)，6.90-7.30(m，6H)。
方法3
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四 氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(通过WO9616051所述制备相应的3-丁基-3-乙基类似物的方法合成的；40mg，0.08mmol)中加入DMF(2ml)、甲硫醇钠(60mg，0.85mmol)和硼氢化钠(60mg，1.6mmol)。将该反应在60℃进行过夜。再加入硼氢化钠(60mg，1.6mmol)和甲硫醇钠(60mg，0.85mmol)，将温度升至120℃。将该反应在该温度下加热4小时，然后冷却至室温。在氮气流下经由次氯酸钠加入乙酸过夜。加入水和EtOAc，将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用HCl(1M)洗涤，干燥并减压浓缩。然后通过快速色谱法纯化残余物[EtOAc∶庚烷，1∶4]，获得了本标题化合物0.34g(93％)。NMR 0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.2(s，3H)，3.1(s，2H)，3.4(s，2H)，3.7(brs，2H)，6.7(s，1H)，6.85-7.05(m，2H)，7.2-7.4(m，2H)。
方法4
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-｛N′- [(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基-1′-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法5；0.050g，0.078mmol)、L-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.012g，0.078mmol)和N-甲基吗啉(0.030ml，0.272mmol)在DCM(4ml)中的溶液于室温搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.033g，0.103mmol)。2小时后，将该反应混合物转移到分液漏斗内，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化该粗产物(Hept∶EtOAc-1∶1)，获得了0.048g(83％)所需产物，为白色固体。NMR 0.70-0.85(6H，m)，1.00-1.55(18H，m)，2.10(3H，s)，3.15(2H，s)，3.70(2H，brs)，4.05-4.25(2H，m)，4.50-4.70(2H，m)，5.50-5.65(1H，m)，6.30-6.45(1H，m)，6.65(1H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.20-7.50(8H，m)，8.05(1H，d)。
方法5
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基 -1′-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基-1′-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法6；300mg，0.46mmol)溶解在甲醇(5ml)中。将NaOH(100mg，在0.2ml水中)加到该溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。加入乙酸(0.3ml)。将溶剂减压蒸发，用DCM/水萃取残余物。分离出DCM层，干燥并减压蒸发，获得了本标题化合物270mg(92％)。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)  3.2(brs，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.6(s，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.8(d，1H)。
方法6
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基 -1′-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并 硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法1；250mg，0.49mmol)、(R)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(120mg，0.60mmol)和DIPEA(300mg，2.3mmol)溶解在DCM(10ml)中，将该混合物在室温搅拌5分钟。加入TBTU(210mg.0.65mmol)，将该混合物在室温搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，把残余物置于柱上，用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱产物，获得了本标题化合物306mg(95％)。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)3.2 brs，2H)，3.6-3.8(m，5H)，4.6(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.9(d，1H)。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药
其中
R1和R2独立地选自C1-4烷基；
R3是氢、羟基或卤素；
R4是可任选被羟基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-4烷基，其中a是0-2；
R5是羟基或HOC(0)CH(R6)NH-；
R6选自氢和任选被羟基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-3烷基，其中a是0-2；
条件是，当R1和R2都是丁基，R5是羟基，且R4是甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基时；则R3不是氢；以及条件是，当R1和R2都是丁基，R5是HOC(O)CH(R6)NH-，R6是羟基甲基，且R4是羟基甲基时；则R3不是氢。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，其中R1和R2都是丁基。
3.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，其中R1和R2当中有一个是乙基，另一个是丁基。
4.权利要求1-3任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，其中R3是氢或羟基。
5.权利要求1-4任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，其中R4选自甲基和乙基。
6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，其中R5是羟基。
7.式(I′)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药：
其中：
R4选自C1-4烷基、羟基甲基、1-羟基乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、甲磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亚磺酰基乙基和2-甲磺酰基乙基，且R3是羟基；或者
R4选自C1-4烷基、1-羟基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基和2-甲磺酰基乙基，且R3是氢。
8.选自下列的式(I)化合物：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基亚磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
9.制备式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药的方法，所述方法(其中除非另有说明，变量基团如式(I)中所定义)包括：
方法1)：将式(II)苯并硫氮杂氧化：
Figure A038137370006C1
方法2)：将式(III)化合物：
Figure A038137370006C2
与式(IV)化合物反应：
Figure A038137370006C3
其中L是可置换的基团；
方法3)：将式(V)酸或其活化衍生物：
Figure A038137370007C1
与式(VI)胺反应：
Figure A038137370007C2
方法4)：将式(VII)酸或其活化衍生物：
Figure A038137370007C3
与式(VIII)胺反应：
方法5)：对于其中R5是HOC(O)CH(R6)NH-的式(I)化合物；将其中R5是羟基的式(I)化合物与式(IX)胺反应：
HOC(O)CH(R6)NH2
(IX)
方法6)：将式(X)化合物或式(XI)化合物脱保护：
其中Pg是酸保护基；
方法7)将式(XII)化合物：
Figure A038137370009C1
其中L是可置换的基团；
与甲硫醇反应；
之后如果需要或希望的话：
i)将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
10.用作药物的权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
11.用于在温血动物例如人的预防或治疗方法中使用的权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
12.权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
13.在需要这种治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
14.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药和可药用稀释剂或载体。
15.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药和HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药以及可药用稀释剂或载体。
16.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药和胆汁酸结合剂以及可药用稀释剂或载体。
17.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药和HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药与胆汁酸结合剂以及可药用稀释剂或载体。
18.权利要求15或17的组合物，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂是阿托伐他汀或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。
19.权利要求15或17的组合物，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂是罗苏伐他汀或其可药用盐。
20.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药和PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
21.权利要求20的组合物，其中所述PPARα和/或γ激动剂是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其可药用盐。
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