CN103221051A - 用于治疗代谢障碍和相关病症的ibat抑制剂 - Google Patents

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英厄马尔·施塔克
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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗代谢综合症、肥胖症、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、或涉及胰岛素耐受性的疾病如1型和2型糖尿病的某些IBAT抑制剂。

Description

用于治疗代谢障碍和相关病症的IBAT抑制剂
背景技术
肥胖是在世界各地许多国家影响无数人的医疗病症（medicalcondition），并且伴发或引起其它疾病或症状。特别地，肥胖对于疾病和病症（如糖尿病、高血压、胆囊疾病、癌症、多囊性卵巢病和动脉硬化）是严重的危险因素，并且能够促使血液中的胆固醇水平升高。另外，由于肥胖而增加的体重成为关节的负担，从而引起关节炎、疼痛和僵硬。食量过大和肥胖已成为一般人群的问题。因此，减少进食量、减肥、减体重、和/或保持健康的体重和生活方式是关注的。
WO10062861和WO2008/058630描述了回肠胆汁酸转运（IBAT）在治疗肥胖和糖尿病中的效果。
发明内容
本发明涉及有效预防和治疗代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病、1型和2型糖尿病的特定回肠胆汁酸转运（IBAT）抑制剂。本发明还涉及包含这些IBAT抑制剂的组合物、治疗疾病的方法和包含该物质或该组合物的试剂盒。已发现，小鼠体内中胆汁酸循环的中断促进甘油三酸酯的代谢，并且恢复升高的血浆葡萄糖水平。
附图说明
图1
（A）用于靶向Slc10a2wt等位基因以获得无Slc10a2小鼠的载体和策略的示意图。
（B）使用针对Slc10a2蛋白的特异抗体的典型免疫印迹显示在Slc10a2-/-小鼠的回肠中没有Slc10a2蛋白的表达。
图2
小鼠中回肠BA转运基因Slc10a2的破坏激活参与BA合成的酶，并且抑制肝孤核受体SHP的mRNA水平。（A）wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-动物的肝中CYP7A1的mRNA水平11。（B）来自wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-动物的肝的混合（pooled）微粒体样品中CYP7A1酶活性。所示的结果是两次分析的平均值。（C）在混合微粒体样品中，使用CYP7A1特异抗体通过免疫印迹测得的wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠的肝中的CYP7A1的蛋白水平。每个样品分别使用20μg和40μg蛋白。结果代表三个独立的免疫印迹。注意样品的加样顺序。（D）测定CYP7A1活性标记产品C4的血清水平，间接测量wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-动物的混合血清样品中的CYP7A1酶活性。数据所示为两次独立测量的平均值。（E）CYP8B1的肝mRNA水平，以及（F）wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠的肝SHP mRNA水平。将wt小鼠的mRNA水平归一化为1。
将mRNA分析数据表示为平均值±标准误差（SEM）。对于A-F，wt同窝幼畜（n=10），Slc10a2+/-（n=9）以及Slc10a2-/-（n=10）。*表示p值<0.05，**表示p<0.01。
图3
Slc10a2基因的切除致使降低的血浆TG的水平，但没有降低血浆胆固醇的水平，同时改变参与胆固醇和TG动态平衡的基因的表达水平。（A）来自wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠的总血浆胆固醇和TG。通过FPLC分析的wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-动物的（B）血浆胆固醇曲线和（C）血浆TG曲线。线分别表示每一组所有个体的平均值。示出了脂蛋白分数，n=9-10。（D）wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠的肝HMGCoA还原酶mRNA水平和酶活性。由混合肝微粒体分析HMGCoA还原酶酶活性，并且表示为两次测量的平均值（n=9-10）。（E）wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠中甾醇转运体ABCG5和ABCG8的肝mRNA水平。（F）wt、Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠中SREBP1c和SREBP2的肝mRNA水平。将wt小鼠中的mRNA水平归一化为1。mRNA和总血浆胆固醇和TG分析的数据表示为平均值±标准误差（SEM）。对于A-F，wt同窝幼畜（n=10），Slc10a2+/-（n=9）以及Slc10a2-/-（n=10）。*表示p值<0.05。
图4
在富含蔗糖（sucrose-rich）进食后，与野生型小鼠相比，Slc10a2-/-小鼠显示较低的肝TG和胆固醇的积聚，并伴随降低的脂肪酸合成基因的表达。（A）从总共四组分析肝TG和胆固醇含量；向wt和Slc10a2-/-小鼠喂食常规饲料或富含蔗糖食物（SR）持续两周。（B）来自（A）中的wt或Slc10a2-/-动物的参与脂肪酸合成的酶的肝mRNA水平。（C）使用SREBP1的N’端的特异性抗体，对来自喂食常规饲料或富含蔗糖食物（SR）的wt或Slc10a2-/-小鼠的混合肝细胞质和核蛋白制剂分别进行SREBP1免疫印迹。使用针对核纤层蛋白的抗体作为核加样对照。所显示的印迹代表三个独立的免疫印迹。（D）葡萄糖激酶（GK）、丙酮酸激酶（LPK）的肝mRNA表达水平；和（E）葡萄糖-6磷酸脱氢酶（G6PDH）和苹果酸酶（ME）的肝mRNA表达水平，喂食常规饲料的wt组中的mRNA值归一化为1。mRNA、肝胆固醇和TG分析数据表示为平均值±标准误差（SEM）。对于A-D，wt（n=6）、Slc10a2-/-（n=5）、wt+SR（n=6）以及Slc10a2+/-SR（n=6）。*表示p值<0.05。
图5
通过抑制Slc10a2蛋白对BA循环的中断提高ob/ob小鼠中的血浆葡萄糖和TG。用特异性Slc10a2蛋白抑制剂（实施例14）、或对照赋形剂（赋形剂）处理ob/ob小鼠（参见实验步骤）。（A）血糖和血浆胰岛素的空腹水平（fasting level），（B）血浆总TG和胆固醇。（C）FGF21和CYP7A1的肝mRNA水平。（D）肝胆固醇和TG（E）来自使用Slc10a2蛋白抑制剂处理的ob/ob动物的FGF15、SHP、IBABP和FXR的回肠末端mRNA水平。经对照赋形剂处理的动物的mRNA水平归一化为1。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。*表示p值<0.05。**表示P<0.01。
图6
药理学抑制Slc10a2引起ob/ob小鼠中降低的肝SREBP1c mRNA和改变水平的葡萄糖代谢酶水平。用特异性Slc10a2蛋白抑制剂、实施例14的化合物（IBAT抑制剂）或对照赋形剂（对照）处理ob/ob小鼠（参见实验步骤）。（图6A）SREBP1c及其靶向基因（target gene）ACC、FAS和SCD1的肝mRNA水平。（B）GK、LPK、G6P酶和PEPCK的肝mRNA水平。经对照赋形剂处理的动物的mRNA水平归一化为1。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。*表示p值<0.05。
图7
药理学抑制Slc10a2在ob/ob肝中引起重要信号转导途径的改变的活性。在经Slc10a2抑制剂处理的和对照ob/ob小鼠中通过磷酸化部位特异性抗体研究了个体肝蛋白提取物中在葡萄糖和脂类代谢中重要的选定激酶的活化状态。（A）针对肝pAkt（ser473）的蛋白质印迹，用针对总量Akt的抗体对相同的膜进行脱膜（strip）并重复探测（reprobe）。（B）针对肝pMek1/2（ser217/221）和pErk1/2（Thr202/Tyr204）的蛋白质印迹，用针对总Mek1/2和Erk1/2的抗体对相同的膜进行连续脱膜并重复探测，（C）针对肝pAmpk（Thr172）的蛋白质印迹，用针对总量Ampk的抗体对相同的膜进行脱膜并重复探测。使用针对β-肌动蛋白的抗体对所有的膜进行最终的重复探测。印迹代表四个独立的测试。
图8
用实施例14的化合物进行两周的每天治疗后，GLP-1在人血浆中的浓度提高。与安慰剂组（n=11）相比，两个治疗组15mg（n=12）和20mg（n=9）都显著提高，p≤0.05。垂直条表示标准偏差。
图9
葡萄糖≥正常值上限（ULN）的患者中血浆葡萄糖的百分比变化（从基线到治疗完成的变化，所有群体），10mg的实施例14的化合物与安慰剂，p=0.013。
具体实施方式
本发明涉及用于预防或治疗代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病如1型和2型糖尿病的式（I）的IBAT抑制化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：
Figure BDA00003161747500051
其中：
M为CH2、NH；
R1和R2中的一个选自氢或C1-6烷基，且另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；
Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a（其中a为0-2）、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
V为0-5；
R4和R5中的一个是式（IA）的基团：
Figure BDA00003161747500052
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中，Ra为氢或C1-6烷基且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7可选地被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10可选地被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基（sulphino）、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11为式（IB）或（IC）的基团：
Figure BDA00003161747500061
其中：
Y为–N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-、和-S(O)a-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立地选自氢或可选地被R26取代的C1-4烷基，并且Rn为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；且当q为0时，R14可以另外地选自羟基，其中R13和R14可以独立地以及可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；
P为1-3；其中，R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中，R14的含义可以相同或不同；
m为0-2；其中，R10的含义可以相同或不同；
n为1-3；其中，R7的含义可以相同或不同；
环B为氮连接的在碳上被一个选自R23的基团取代的杂环基，且可选地在碳上被一个或多个R24另外取代；并且，其中如果所述氮连接的杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以可选地被选自R25的基团取代；
R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中，R16、R17和R18可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R21取代；
R19、R20、R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、苄氧基羰基氨基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中，Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基；
R23为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立地选自C1-6烷基；
R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
根据本发明所使用的IBAT抑制剂可以降低两种主要激酶（即Akt和Mek1/2）的活性。已知Akt和Mek1/2-Erk1/2途径在检测的葡萄糖代谢和脂肪生成两者的肝调节中很重要。
已经证明激酶Akt在调节肝对胰岛素和其他循环因素的响应中是重要的组分，其在进食后促使糖酵解和脂肪生成并抑制葡萄糖异生。
Mek1/2–Erk1/2途径是由胰岛素受体和FGF受体4/β-Klotho复合体（被称为FGF15受体）激活的。
根据本发明所使用的IBAT抑制剂对代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病、1型和2型糖尿病具有改善的功效。
另外，根据本发明所使用的物质有效地对抗血清中的高葡萄糖值。因此，低血糖的风险较低。
在文献中，IBAT抑制剂通常被称为不同的名称。但是可以理解，本文中所称的IBAT抑制剂，该术语也包括文献中已知的化合物，如i）回肠末梢（ileal apical）钠依赖性胆汁酸转运（ASBT）抑制剂；ii）胆汁酸转运（BAT）抑制剂；iii）回肠钠/胆汁酸协同转运系统抑制剂；iv）末梢钠-胆汁酸协同转运抑制剂；v）回肠钠-依赖性胆汁酸转运抑制剂；vi）胆汁酸重吸收（BARI's）抑制剂和vii）胆汁酸钠转运（SBAT）抑制剂；其中它们通过抑制IBAT起作用。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是对于个别烷基如“丙基”具体只指直链丙基。例如，"C1-6烷基"包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，对于个别烷基如‘丙基’具体只指直链丙基，而对于个别支链烷基如‘异丙基’具体只指支链丙基。类似的规定适用于其它基团，例如，"苯基C1-6烷基"将包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。
可以理解，其中可选的取代基选自“一个或多个”基团，该定义包括从一个指定的组中所选择的所有的取代基或从两个或多个指定的组中选出的取代基。
“杂芳基”是完全不饱和的含有3-12个原子的单环或双环，所述原子中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定，其可以是碳或氮连接的。优选地，“杂芳基”是指完全不饱和的含5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环，所述原子中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定，其可以是碳或氮连接的。在本发明的另一方面，“杂芳基”是指完全不饱和的含5或6个原子的单环或含8、9或10个原子的双环，所述原子中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定，其可以是碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例及合适的含义为噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、喹啉基。优选地，术语“杂芳基”是批噻吩基或吲哚基。
“芳基”是完全不饱和的含有3-12个原子的单环或双环。优选地，“芳基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。“芳基”的适合含义包括苯基或萘基。特别地，“芳基”是苯基。
“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的含有3-12个原子的单环或双环，所述原子中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以可选地被-C(O)-替代，或者环硫原子可以可选地氧化以形成S-氧化物。优选地，“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的含有5或6个原子的单环或双环，所述原子中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以可选地被-C(O)-替代，或者环硫原子可以可选地氧化以形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例及适合的含义为噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2,5-二氧吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1,1-二氧四氢噻吩基、2,4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5,6-二氢尿嘧啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷二酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉代、1,1-二氧硫代吗啉代、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。
“碳环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的包含3-12个原子的单环碳环或双环碳环；其中-CH2-基团可选地被-C(O)-替代。优选地，“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。“碳环基”的适合含义包括环丙基、环丁基、1-氧环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。特别地，“碳环基”是环丙基、环丁基、1-氧环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代茚满基。
"C1-6烷酰氧基"和"C1-4烷酰氧基"的实例是乙酰氧基。"C1-6烷氧基羰基"和"C1-4烷氧基羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。"C1-6烷氧基"和"C1-4烷氧基"的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基。"C1-6烷酰基氨基"和"C1-4烷酰基氨基"的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。"C1-6烷基S(O)a（其中a为0-2）"和"C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）"的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。"C1-6烷酰基"和"C1-4烷酰基"的实例包括C1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。"N-(C1-6烷基)氨基"和"N-(C1-4烷基)氨基"的实例包括甲氨基和乙氨基。"N,N-(C1-6烷基)2氨基"和"N,N-(C1-4烷基)2氨基"的实例包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。"C2-6烯基"和"C2-4烯基"的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。"C2-6炔基"和"C2-4炔基"的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"N-(C1-6烷基)氨磺酰基"和"N-(C1-4烷基)氨磺酰基"的实例是N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。"N-(C1-6烷基)2氨磺酰基"和"N-4烷基)2氨磺酰基''的实例是N,N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。"N-(C1-6烷基)氨基甲酰基"和"N-(C1-4烷基)氨基甲酰基"的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。"N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基"和"N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基"的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。"C1-6烷氧基羰基氨基"的实例是乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。"N'-(C1-6烷基)脲基"的实例是N'-甲基脲基和N'-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N-甲基脲基和N-乙基脲基。“N',N'-(C1-6烷基)2脲基”的实例是N',N'-二甲基脲基和N'-甲基-N'-乙基脲基。''N'-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基''的实例是N'-甲基-N-甲基脲基和N'-丙基-N-甲基脲基。''N',N'-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基''的实例是N',N'-二甲基-N-甲基脲基和N'-甲基-N'-乙基-N-丙基脲基。
本发明的化合物的适合的药用盐是例如，具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，使用例如无机盐或有机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸）获得的酸加成盐。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的适合的药用盐为碱金属盐（例如钠盐或钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐或镁盐）、铵盐或与提供生理用阳离子的有机碱形成的盐（例如，与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺形成的盐）。
本文提及作为IBAT抑制剂的任何化合物或与其组合使用的化合物的前药是在人体或动物体内分解以给出该化合物的药物。
前药的实例包含体内可水解的式（I）化合物的酯和体内可水解的式（I）化合物的酰胺。
体内可水解的含有羧基或羟基的式（I）化合物的酯（例如，药用酯）在人体或动物体内水解以产生母体酸或醇。对于羧基，适合的药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯（例如甲氧基甲基酯）、C1-6烷酰氧基甲基酯（例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯）、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯（例如1-环己基羰基氧基乙基酯）；3-二氧杂环戊烯-2-壬基甲基酯（例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-壬基甲基酯）；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯（例如1-甲氧基-羰基氧基乙基酯），并且可以形成在本发明化合物中的任何羧基上。
体内可水解的含有羟基的式（I）的化合物的酯包括无机酯（例如磷酸酯）和α-酰氧基烷基醚以及在体内酯的水解以给出母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基，体内可水解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基（以给出烷基碳酸酯）、二烷基氨基甲酰基和N(二烷基氨乙基)-N-烷基氨基甲酰基（以给出氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括通过亚甲基由环氮原子连接到苯甲酰基环的3-位或4-位的吗啉代和哌嗪基。
体内可水解的含有羧基的式（I）化合物的酰胺的适合含义为例如N-C1-6烷基或N,N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。
还可以理解，式（I）的某些化合物可以以溶剂化物以及非溶剂化物的形式存在，例如水合形式。可以理解，本发明包含具有IBAT抑制活性的所有此类溶剂化物的形式。
R1、R2、R3、R4、R5和R6的优选含义如下。这些含义可以应用于适当情况下的任何定义、权利要求书或上文或下文中定义的实施方式中。
优选地，R1和R2独立地选自C1-4烷基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自乙基或丁基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个方面，特别地，R1和R2都为丁基。
在本发明的另一方面，特别地，R1和R2都为丙基。
在本发明孤另一方面，特别地，R1和R2中的一个为乙基，而另一个为丁基。
优选地，Rx和RY各自独立地选自氢或C1-6烷基。
更优选地，Rx和RY都为氢。
优选地，RZ选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基或N'-(C1-6烷基)脲基。
更优选地，RZ选自氯、氨基、叔丁基、叔丁氧基羰基氨基或N'-(叔丁基)脲基。
优选地，v为0或1。
在本发明的一个方面，更优选地，v为0。
在本发明的一个方面，更优选地，v为1。
在本发明的一个方面，优选地，R4是式（IA）的基团（如上所述）。
在本发明的另一个方面，优选地，R5是式（IA）的基团（如上所述）。
优选地，R3和R6为氢。
优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基或甲磺酰基；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-二甲基氨基。
特别地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、2-羟基乙硫基、2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。
更优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个是甲硫基。优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自氢、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基或甲磺酰基；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-二甲基氨基。
优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自氢、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、羧基甲硫基、乙硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。在本发明的另一方面，更优选地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自氢、氯、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基或异丙基硫基；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-二甲基氨基。
在本发明的另一方面，特别地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个选自氢、氯、溴、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、羧基甲硫基、乙硫基、异丙基硫基、2-羟基乙硫基或2-(N,N-二甲氨基)乙硫基。
在本发明另一方面，更特别地，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个是溴或氯。
在本发明的另一方面，不是式（IA）的基团的R4和R5中的另一个是甲氧基。
在本发明的一个方面，环A是芳基。
在本发明的另一方面，优选地，环A是杂芳基。
当环A是芳基时，优选地，环A为苯基。
当环A为杂芳基时，优选地，环A为噻吩基或吲哚基。
优选地，环A为芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中，R17选自卤素、羟基或Cl-4烷基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素。
优选地X为-O。
更优选地，环A为苯基、噻吩基或吲哚基；其中，环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代。
特别地，环A选自苯基、4-羟基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
更特别地，环A为苯基。
在本发明的另一方面，优选地，环A为芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素。
在本发明的另一方面，更优选地，环A为苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代。
在本发明的另一方面，特别地，环A选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
在本发明的又一方面，特别地，环A选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
优选地，R7为氢、C1-4烷基或碳环基。
更优选地，R7是氢、甲基或苯基。
特别地，R7是氢。
在本发明的一个方面，优选地，R8是氢。
在本发明的另一方面，优选地，R8是C1-4烷基。
在本发明的另一方面，更优选地，R8是氢或甲基。
在本发明的一个方面，优选地，R9是氢。
在本发明的另一方面，优选地，R9是C1-4烷基。
在本发明的另一方面，更优选地，R9是氢或甲基。
优选地，R10是氢。
在本发明的一个方面，优选地，R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基。
在本发明的另一方面，R11是式（IB）的基团（如上所述）。
优选地，R11为羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式（IB）的基团（如上所述）。更优选地，R11为羧基、-P(O)(OH)(OEt)或式（IB）的基团（如上所述）。
在本发明的另一方面，优选地，R11为羧基、磺基、-P(O)(OH)(ORc)，其中Rc选自C1-4烷基或式（IB）的基团（如上所述）。
优选地，Y为-NH-或-NHC(O)-。
更优选地，Y为-NHC(O)-。
在本发明的一个方面，优选地，R12为氢。
在本发明的另一方面，优选地，R12为C1-4烷基。
在本发明的另一方面，更优选地，R12为氢或甲基。
优选地，R13为氢、C1-4为烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基。
更优选地，R13为氢、甲基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基。
特别地，R13为氢、羟甲基或苯基。
更特别地，R13为氢或羟甲基。
在本发明的另一方面，优选地，R13为氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基、羧基、碳环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22为羟基。
在本发明的另一方面，更优选地R13为氢、甲基、乙基、丁基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、苯基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22为羟基。
在本发明的另一方面，特别地，R13为氢、羟甲基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、4-羟基苄基或苯基。
在本发明的又一方面，优选地，R13为氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20羟基、羧基、碳环基、杂环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22为羟基。
在本发明进一步的方面，更优选地，R13为氢、甲基、乙基、丁基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基、羧基、苯基、咪唑基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22为羟基。
在本发明进一步的方面，特别地，R13为氢、羟甲基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、4-羟基苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。
在本发明的另一方面，优选地，R13为氢、C1-4烷基、碳环基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基、C1-4烷基S(O)a（其中a为0）、C1-4烷氧基、氨基、碳环基、杂环基或巯基；其中R20可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；且R23为羧基。
在本发明的另一方面，更优选地，R13为氢、甲基、乙基、丁基或苯基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基、甲硫基、甲氧基、氨基、咪唑基或巯基；其中R20可以独立地可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；以及R23为羧基。
在本发明的另一方面，特别地，R13为氢、羧基、羟甲基、巯基甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、2-甲基硫代乙基、4-氨基丁基、4-羟基苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。
在另一方面，更特别地，R13为甲基硫代甲基、甲基亚磺酰基甲基或甲基磺酰基甲基。
优选地，R14为氢。
在本发明的另一方面，优选地，R14选自氢、C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；且R20为羟基。
在本发明的另一方面，更优选地R14选自氢、甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；且R20为羟基。
在本发明的另一方面，特别地，R14为氢、苯基或羟甲基。
特别地，R15为羧基或磺基。
在本发明的一个方面，更特别地，R15为羧基。
在本发明的另一方面，更特别地，R15为磺基。
优选地，R15为羧基、磺基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf各自独立地选自C1-4烷基。
更优选地，R15为羧基、磺基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf各自独立地选自甲基或乙基。
优选地，R15为羧基、磺基、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)。
优选地，R15为羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf各自独立地选自C1-4烷基，或者R15为式（IC）的基团（如上所述）。
更优选地，R15为羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf各自独立地选自甲基或乙基，或者R15为式（IC）的基团（如上所述）。
优选地，R15为羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)，或者R15为式（IC）的基团（如上所述）。
在本发明的一个方面，优选地，R15为羧基。
在本发明的另一方面，优选地，R15为磺基。
在本发明的另一方面，优选地，R15为-P(O)(OH)(OEt)。
在本发明的另一方面，优选地，R15为-P(O)(OH)(Me)。
在本发明的另一方面，优选地，R15为-P(O)(OEt)(Me)。
在本发明的一个方面，优选地，R24为氢。
在本发明的另一方面，优选地，R24为C1-4烷基。
优选地，R25为氢。
优选地，R26为羧基。
优选地，p为1或2；其中R13的含义可以相同或不同。
在本发明的一个方面，更优选地，p为1。
在本发明的另一方面，更优选地，p为2；其中R13的含义可以相同或不同。
在本发明进一步的方面，更优选地，p为3；其中R13的含义可以相同或不同。
在本发明的一个方面，优选地，q为0。
在本发明进一步的方面，优选地，q为1。
在本发明的一个方面，优选地，r为0。
在本发明的一个方面，更优选地，r为1。
在本发明的另一方面，更优选地，r为2；其中R14的含义可以相同或不同。
在本发明进一步的方面，更优选地，r为3；其中R14的含义可以相同或不同。
优选地，m为0。
在本发明的另一方面，优选地，m为0或1。
优选地，n为1。
在本发明的另一方面，优选地，n为1或2。
优选地，z为1。
式（IA）的基团，其中R7为氢、甲基或苯基，n为1，环A为苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代，m为0和R9为羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式（IB）的基团。
式（IA）的基团，其中：X为-O-。
环A为苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代；
R7为氢、甲基或苯基；
R8为氢或甲基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
m为0-2，其中R10的含义可以相同或不同；R11为羧基、-P(O)(OH)(OEt)或式（IB）的基团（如权利要求1中所述）；式（IB）的基团，其中R10为氢、羟甲基或苯基，p为1或2；其中R10的含义可以相同或不同，且R11为羧基或磺基。
式（IB）的基团，其中：
R12为氢或甲基；
R13为氢、甲基、乙基、丁基或苯基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；R20为羟基、甲硫基、甲氧基、氨基、咪唑基或巯基；其中R20可以独立地可选地在碳上被一个或多个羟基取代；R23为羧基；Y为-NH-或-NHC(O)-；R14选自氢、甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可以可选地被一个或多个选自羟基的取代基取代；R15为羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf各自独立地选自甲基或乙基，或者R15为式（IC）的基团（如权利要求1中所述）；
p为1-3，其中R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；以及
r为0-3，其中R14的含义可以相同或不同；
式（IC）的基团，其中，
R24为氢；
R25为氢；
R26为羧基；以及
z为1；
或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，在本发明进一步的方面，提供了一种如上所述的式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2各自独立地选自乙基或丁基；
R3和R6为氢；
R4选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）；其中该R4可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基；
R5为式（IA）的基团；
环A为芳基或杂芳基；其中环A为可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中，
R17选自卤素、羟基或C1-4烷基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中，
R21选自卤素；
R7为氢、C1-4烷基或碳环基；
R11为羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式（IB）的基团（如上所述）；
R13为氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中，
R20为羟基；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；其中R13的含义可以相同或不同；
m为0；以及
n为1。
因此，在本发明的另一方面，提供了一种如上所述的式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2都为丁基，或者R1和R2中的一个为乙基而另一个为丁基；
R4为甲硫基；
R5为式（IA）的基团（如上所述）；
R3和R6为氢；
环A为苯基；
R7为氢；
R11为式（IB）的基团（如上所述）；
R13为氢或羟甲基；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；其中R13的含义可以相同或不同；
m为0；
n为1。
因此，在本发明另外进一步的方面，提供了一种如上所述的式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2各自独立地选自乙基或丁基；
R3和R6为氢；
R4选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）；其中该R4可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基；
R5为式（IA）的基团；
环A为芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基或碳环基；
R8为氢或甲基；
R9为氢或甲基；
R11为羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式（IB）的基团（如上所述）；
X为-NH-或-NHC(O)-；
R12为氢或甲基；
R13为氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；
R14为氢；
R15为羧基或磺基；
R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；
R20为羟基、羧基、碳环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；
R21选自卤素；
R22为羟基；
p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；和其中如果q为1，r不为0；
m为0-2；以及
n为1-3。
因此，在本发明另一个另外的进一步一方面，提供了一种如上所述的式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2各自独立地选自C1-4烷基；
Rx和Ry都为氢；
Rz选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基或N'-(C1-6烷基)脲基；
v为0或1；
R3和R6为氢；
R4和R5中的一个为式（IA）的基团（如上所述）且另一个选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a（其中a为0-2）；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基；
X为-0-；
R7为氢、甲基或苯基；
R8为氢或甲基；
环A为芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
R11为羧基、-P(O)(OH)(ORc)，其中Rc选自C1-4烷基或式（IB）的基团（如上所述）；
R12为氢或甲基；
Y为-NH-或-NHC(O)-；
R13为氢、C1-4烷基、碳环基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基、C1-4烷基S(O)a（其中a为0）、C1-4烷氧基、氨基、碳环基、杂环基或巯基；其中R20可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；和R23为羧基；
R14选自氢、C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；且R20为羟基；
R15为羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基，或者R15为式（IC）的基团（如上所述）；
R24为氢；
R25为氢；
R26为羧基；
p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的含义可以相同或不同；
n为1-2；其中R7的含义可以相同或不同；
z为0-1；其中R25的含义可以相同或不同。
本发明的一方面是一种式II的化合物：
Figure BDA00003161747500241
式II
其中，
M为CH2或NH；
R1为H或羟基；
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3，
用于预防或治疗代谢综合症。
在本发明的一个方面，代谢综合症为脂肪酸代谢障碍。
在本发明的又一方面，脂肪酸代谢障碍为肥胖。
本发明的一方面为式II的化合物：
Figure BDA00003161747500251
式II
其中，
M为CH2或NH；
R1为H或羟基；
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3，
用于预防或治疗葡萄糖利用障碍。
在本发明的一个方面，葡萄糖利用障碍是一种涉及胰岛素耐受性的疾病。
在本发明的一个方面，葡萄糖利用障碍是1型糖尿病。
在本发明的一个方面，葡萄糖利用障碍是2型糖尿病。
根据本发明的有用物质的实例是：
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500261
（benzothiadiazepine）、
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500262
（benzothiazepine）、
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500264
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500265
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500267
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500268
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500269
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500271
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500272
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂以及
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500274
在本发明的另一方面，本发明的优选的化合物是实例中的任一种或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
式（I）或式（II）的化合物可以具有手性中心和/或几何异构体中心（E-异构体和Z-异构体），并且可以理解本发明涵盖所有此类根据本发明具有IBAT抑制活性的光学异构体、非对映异构体和几何异构体的使用。本发明涉及任何和所有互变异构体形式的具有IBAT抑制活性的式（I）的化合物。
本发明还涉及本发明化合物的所有可能的异构体，例如光学和/或几何、纯净物或以所有比例的混合物形式的所述式I和II的化合物以及以上具体提及的那些化合物和可能的互变异构体形式的化合物。
在某些实施方式中，该化合物具有一个或多个手性中心。因此，本文设想了所有的立体异构体。在各种实施方式中，本文所描述的化合物以光学活性或外消旋的形式存在。可以理解，本发明的化合物涵盖具有本文所述的有用治疗性质的外消旋形式、光学活性形式、区域异构体形式和立体异构体形式或它们的组合。以任何适合的方式制备光学活性形式，包括，通过非限制性的实例，通过重结晶技术拆分（resolution）外消旋体、通过由光学活性起始原料的合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离。在一些实施方式中，利用一种或多种异构体的混合物作为本文所述的治疗化合物。在某些实施方式中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物是通过任何方法制备的，包括对映选择性合成和/或分离对映异构体和/或非对映异构体的混合物。通过任何方法进行对化合物及其异构体的拆分，作为非限制性的实例的化学法、酶促法、分级析晶、蒸馏、色谱法等。
在本发明的另一方面，优选的本发明的化合物是实施例中的任一种或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的一个方面是用于预防和治疗代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病、1型和2型糖尿病的组合物，其包含本发明的化合物。
本发明还涉及根据本发明的物质或组合物在制备用于治疗代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病、1型和2型糖尿病的药物或药物组合物中的应用。
根据本发明，以上式I和II的IBAT抑制剂可以与至少一种其它活性物质组合使用。该活性物质可以是另一种具有IBAT抑制功效的物质。
与其它活性物质的联合治疗
在某些情况下，本文提供的是联合式组合物（combinationcomposition）和/或包含本文所描述的任何化合物和另外的活性物质的疗法，该另外的活性物质可以是L-细胞内分泌肽增强剂。
在一个实施方式中，L-细胞内分泌肽增强剂是PYY增强剂。PYY的增强的分泌可以减少饥饿感。L-细胞内分泌肽增强剂可以是胃泌酸调节素（oxyntomodulin）增强剂。在一些情况下，胃泌酸调节素的增强的分泌物抑制食物刺激的胃液分泌。
另一种有用的L-细胞内分泌肽增强剂是GLP-1增强剂。GLP-1增强剂的实例是GLP-1、GLP-1分泌增强剂、GLP-1降解抑制剂等等，或它们的组合。在某些情况下，提高的GLP-1浓度在人类受试者中提供减少的进食量和/或减少的胃排空。
L-细胞内必泌肽增强剂也可以是GLP-2增强剂，如GLP-2、GLP-2分泌增强剂、GLP-2降解抑制剂等，或它们的组合。根据一个实施方式，增强的GLP-2分泌物抑制胃排空并减少肠透过性和/或增强的GLP-2分泌物抑制胃酸分泌。增强的GLP-2分泌也可以减少或预防胃肠道中的炎症（肠胃性肠炎）和/或再生和/或治愈对肠胃组织的损伤（例如放射性肠炎）。
在一些情况下，其它活性物质调节肠胃管腔和/或其它器官中的胆汁酸受体。在一些实施方式中，其它活性物质大量地或部分地刺激（agonize）胃肠道中的胆汁酸受体（例如TGR5受体或Farnesoid-X受体）。在一些实施方式中的其它活性物质，附加的治疗剂可以是胆汁酸类似物。在某些情况下，附加的治疗剂是TGR5激动剂。给予TGR5激动剂和本文所述的任一种化合物的组合可以增强L-细胞分泌肠内分泌肽。TGR5调节剂（例如激动剂）包括，但不限于，WO2008/091540、WO2008/067219和美国申请号2008/0221161中描述的化合物。
在一些实施方式中，其它活性物质是双胍。双胍可以降低血液和/或血浆葡萄糖水平。双胍的实例包括，但不限于，二甲双胍、苯乙基二胍、丁二胍、氯胍等等。
在一些实施方式中，其它活性物质选自肠内分泌肽。它们可以逆转胰岛素耐受性并降低血液和/或血浆葡萄糖水平。肠内分泌肽的实例包括，但不限于，GLP-1或GLP-1类似物如Taspoglutide.RTM.（Ipsen）等等。
在另一实施方式中，其它活性物质是噻唑烷二酮。噻唑烷二酮可以逆转胰岛素耐受性并降低血液和/或血浆葡萄糖水平。噻唑烷二酮的实例包括，但不限于，罗格列酮（文迪雅（Avandia））、吡格列酮（Actos）、曲格列酮（Rezulin）、MCC-555、利格列酮、环格列酮等等。
在一些实施方式中，附加的治疗剂是肠促胰岛素类似物，其可以模拟增强胰腺对摄入的食物的响应，在一些情况下，给予肠促胰岛素类似物和本文所述的任一种化合物的组合降低血液和/或血浆葡萄糖浓度。肠促胰岛素类似物的实例包括，但不限于，依泽那太（Byetta.RTM.）。
目前使用的治疗糖尿病的一种疗法是皮下注射依泽那太（Byetta.RTM.）。在一些实施方式中，与注射依泽那太相比，口服IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合在降低血浆葡萄糖浓度上效果相同或更好。在一些实施方式中，口服IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合减少或消除了伴随注射降葡萄糖药物带来的不适。
根据本发明，IBAT抑制剂可以连同DPP-IV抑制剂一起使用。在一些实施方式中，其它活性物质抑制L-细胞肠内分泌肽的降解。在某些实施方式中，其它活性物质为DPP-IV抑制剂。给予需要其的个体IBAT抑制剂可以增强GLP-1的分泌。给予DPP-IV抑制剂与IBAT抑制剂的组合可以减少或抑制GLP-1的降解，从而延长增强的GLP-1水平治疗益处。在一些情况下，给予IBAT抑制剂减少个体的体重。因此，给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合可以减少个体的体重。
DPP-IV抑制剂可以选自(2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈（维格列汀）、(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1,4,7,8-四氮杂二环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1-酮（西格列汀）、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]乙烷-3-甲腈（沙格列汀）、和2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苄腈（阿格列汀）。
用于治疗糖尿病的现行标准中的另一种疗法是二甲双胍和西格列汀（Janumet.RTM.）的组合。在0.3-300mg/kg的二甲双胍与30mg/kg的西格列汀的组合的剂量下，在给药后的3小时至约6小时，引起血浆葡萄糖浓度降低。在一些实施方式中，与二甲双胍和西格列汀的组合相比，IBAT抑制剂和西格列汀的组合较长持续时间地保持降低的血浆葡萄糖浓度。在一些情况下，IBAT抑制剂疗法消除了伴随二甲双胍疗法和/或DPP-IV抑制剂疗法的副作用。
在一些本文所述的任何方法的实施方式中，给予本文所述的ASBT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合提高了个体血液和/或血浆中的GLP-1水平，与给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，提高了约1.5-约30倍。
在一些情况下，与给予IBAT抑制剂与DPP-IV的组合前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，在给予本文所述的ASBT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合后，GLP-1水平增强了约2倍至约3倍，伴随有抗糖尿病效应和/或进食量的减少和/或饱腹感的引发和/或重量减轻。
在一些本文所述的任何方法的一些实施方式中，相比于给予二甲双胍与DPP-IV抑制剂的组合之后血液和/或血浆糖水平的降低，给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合较长时间段（例如，至少24小时）地降低了血液和/或血浆糖水平。
在一些本文所述的任何方法的一些实施方式中，与在给予单剂量的二甲双胍与DPP-IV抑制剂的组合之后血液和/或血浆糖水平的降低相比，给予单剂量的本发明的化合物与DPP-IV抑制剂的组合持续降低血液和/或血浆糖水平至少6小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时或至少48小时。
根据一个实施方式，与在给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合前血液和/或血浆糖水平相比，给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合可以使血液和/或血浆糖水平降低至少20%。
在一些本文所述的任何方法的实施方式中，与给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合之前的血液和/或血浆糖水平相比，给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合使血液和/或血浆糖水平降低至少20%，例如至少30%，例如至少40%，例如至少50%。
根据本发明的一个实施方式，相比于正常个体的血液和/或血浆中的GLP-1水平，给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合在个体的血液和/或血浆中引起了较高水平的GLP-1。在一些本文所述的任何方法的实施方式中，与经受使用二甲双胍和/或DPP-IV抑制剂进行治疗的个体的血液和/或血浆中GLP-1的水平相比，给予IBAT抑制剂与DPP-IV抑制剂的组合产生了个体血液和/或血浆中较高水平的GLP-1。
在一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂和/或胆汁分流术（biliary shunt）联合给予IBAT抑制剂。胆汁分流术可以是选自WO2007/0050628中描述的分流术，其通过引用并入本文。胆汁分流术可以将胆汁酸转移到回肠远端和/或直肠和/或结肠，从而提高存在于胃肠道的远端部的L-细胞附近的胆汁酸浓度。此种在L-细胞附近增加的胆汁酸浓度在一些情况下增加L-细胞分泌的GLP-1，从而诱导产生饮腹感和/或减少饮饿感和/或重量减少和/或降低血浆葡萄糖水平或它们的任意组合。
使用其它活性物质和IBAT抑制剂以使得组合以治疗有效量存在。例如，以治疗有效量使用IBAT抑制剂和其它活性物质（例如，DPP-IV抑制剂）。当存在加成或协同效应时，它们各自都可以以亚临床治疗有效量使用。
在一些实施方式中，使用IBAT抑制剂和本文所述的任何其它活性成分的组合涵盖如下组合：其中IBAT抑制剂或其它活性成分以治疗有效量存在，而其他以亚临床治疗有效量存在，条件是这种组合使用由于它们的加成或协同效应而治疗有效。如本文中所使用的，术语“加成效应”是指两种（或多种）药物活性剂的组合效应等于单独提供各药剂的效应和。协同效应是指其中两种（或多种）药物活性剂的组合效应大于单独提供各药剂的效应和。ASBTI与一种或多种前述其它活性成分以及可选地与一种或多种其它药物活性物质的任何适合的组合预期在本文所述的方法的范围内。
在文献中描述了实验确定在组合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法。
基于疾病、病症或病状、个体的体征以及使用的化合物的实际选择，这些化合物可以同时（例如同时、基本同时）或在同一治疗方案中或顺次给予。
多种治疗剂可选地以任何顺序或同时给予。如果同时，则多种治疗剂可选地以单一的、统一的或多种形式（例如作为单一药丸或作为两个独立的药丸）提供。在某些情况下，治疗剂中的一种可选地以多剂量提供。在其它情况下，两者都可选地以多剂量提供。如果不同时，多剂量之间的时间可以是例如几天到四周。此外，组合方法、组合物和制剂不限于只使用两种药剂。还设想了多种治疗组合的使用，包括两种或多种本文所述的活性物质。
本文所述的联合治疗中的活性物质可以以组合剂型或单独剂型提供，以基本上同时给予。在一些实施方式中，活性化合物顺次给予，使用两步给予方案给予任一种治疗化合物。在一些实施方式中，两步给予方案需要顺次给予活性剂或间隔给予单独的活性剂。在一些实施方式中，多个给予步骤之间的时间段在（通过非限制性的实例）几分钟至几小时之间变化，取决于各药剂的性质，如药剂的效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线。
在一些实施方式中，根据例如患者所患的病症以及患者的年龄、体重、性别、饮食和医疗症状，改变治疗、预防或缓解病症的给药方案。因此，在各种实施方式中，实际上所利用的给药方案可以不同于本文所给出的给药方案。在某此实施方式中，将本文所述的IBAT抑制剂化合物与以下各项中的一种或多种以任意组合进行组合：胰岛素、胰岛素类似物、肠促胰岛素类似物、GLP-1或其类似物、GLP-2或其类似物、胃泌酸调节素、PYY、DPP-IV抑制剂或TGR5调节剂。
本发明还涉及本文所述的IBAT抑制剂化合物与至少一种胆汁酸结合剂（例如，树脂如考来烯胺、考来替泊和考来维仑）的组合。
胆汁酸结合剂（胆汁酸螯合剂，树脂）
可以根据本发明使用以下胆汁酸结合剂。
考来烯胺，一种亲水性聚丙烯季铵阴离子交换树脂，其公知有效降低血胆固醇水平。考来烯胺和包括考来烯胺的各种组合物描述于，例如，英国专利929,391和1,286,949；和美国专利3,383,281；3,308,020；3,769,399；3,846,541；3,974,272；4,172,120；4,252,790；4,340,585；4,814,354；4,874,744；4,895,723；5,695,749；和6,066,336中。可以从Novopharm,USA Inc(Questrans Light)、Upsher-Smith(PREVALITE(D)和Apothecon商购考来烯胺。如本文所使用的“考来烯胺”包括包含考来烯胺或其药用盐的任何此类组合物。这些也称为QuestransTM、Questran Light、Questrans Light（考来烯胺），是一种不可吸附的阴离子结合树脂，FDA批准其用于治疗高胆固醇血症。
一种胺类聚合物，其具有结合于该胺类聚合物的伯胺的第一取代基和结合于该胺类聚合物的仲胺的第二取代基，该第一取代基包含疏水性脂族部分，该第二取代基包含含有季胺的脂族部分，如USP5,693,675和5,607,669中所述。
烷基化的和交联的聚合物的盐，包含以下成分的反应产物：(a)具有从由(NR-CH2CH2)n(2)和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n(3)组成的组中选出的重复单元的一种或多种交联聚合物或其盐和共聚物，其中n为正整数且每个R独立地为H或C1-C8烷基；(b)至少一种脂族烷基化剂，所述反应产物的特征在于：（I）所述重复单元中的至少一些氮原子未与所述烷式化剂反应；（II）所述重复单元中与所述烷基化剂反应形成季铵盐单元的氮原子少于10mol%；和(iii)固定的正电荷和一种或多种抗衡离子，例如考来维仑和盐酸考来维仑。
适合于这种联合治疗的胆汁酸结合剂是树脂，例如考来烯胺和考来替泊。一个优点在于胆汁酸结合剂的剂量可以保持低于仅包含胆汁酸结合剂的单一治疗中用于治疗胆固醇血症的治疗剂量。通过低剂量的胆汁酸结合剂，可以避免患者对于治疗剂量的耐受性差所带来的任何可能的副作用。
另一种有用的胆汁酸结合剂是水不溶性无毒聚合胺，其具有超过3000的分子量，当与等重量的所述酸（具有对消化酶惰性的聚合物主链）的水溶液接触时，具有在5分钟内结合至少30%可用的甘氨胆汁酸的性质，且在100%相对湿度的空气中平衡后，具有大于65%的含水量，例如USP3,383,281中描述的考来替泊。
在本发明进一步的方面，适合的胆汁酸结合剂是考来烯胺、考来替泊或考来维仑中的一种。
本发明的优选方面是使用考来维仑作为胆汁酸结合剂。
根据本发明的另外的进一步方面，提供了一种联合治疗，其包含给予有效量的IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，并且可选地与药用稀释剂或载体一起向组要这种治疗的恒温动物如人，同时、连续或单独给予一种或多种选自以下的药剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物和前药：
他汀类药物（statins）
在本发明的另一方面，IBAT抑制剂化合物（例如式（I）或（II）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药）可以与HMGCo-A还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药组合给予。适合的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药是本领域中公知的他汀类药物。特别地，他汀类药物是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸（罗苏伐他汀）、或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。特别地，他汀类药物是阿托伐他汀或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。更特别地，他汀类药物是阿托伐他汀的钙盐。进一步特别的他汀类药物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸（罗苏伐他汀），或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。其它特别的他汀类药物是罗苏伐他汀的钙盐和匹伐他汀。在本发明另外的方面，式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和/或胆汁酸结合剂一起组合给予，从而避免由回肠胆汁酸转运系统的抑制导致的胆汁酸在结肠中过量的可能风险。内脏容纳物中胆汁酸的过量可以导致腹泻。从而，本发明还提供了一种对患者在治疗期间的可能副作用（如腹泻）的治疗，其包括式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药通过其作用降低可用于胆汁酸合成的内源胆固醇，并且与式（I）的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药组合对于降脂具有加成效应。
CETP（胆固醇酯转移蛋白）抑制剂，例如在WO00/38725第7页第22行-第10页第17行中引用和描述的那些，其通过引用并入本文；
胆固醇吸收激动剂，例如，氮杂环丁酮类如SCH58235和US5,767,115中描述的那些，其通过引用并入本文；
MTP（微粒体转移蛋白）抑制剂，例如Science,282,751-54,1998中描述的那些，其通过引用并入本文；
纤维酸衍生物；例如氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特；
烟酸衍生物，例如烟酸（尼克酸）、阿西莫司和戊四烟酯；
植物甾醇类化合物，例如甾烷醇；
普罗布考；
抗肥胖化合物，例如奥利司他（EP129,748）和西布曲明（GB2,184,122和US4,929,629）；
抗高血压化合物，例如血管紧缩素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、混合α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管扩张剂；
胰岛素；
磺酰脲类药物，包括格列本脲和/或甲苯磺丁脲；
阿卡波糖。
ACE抑制剂
可以与式（I）的化合物组合使用的特别的ACE抑制剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药（包括活性代谢物），包括，但不限于，以下的化合物：阿拉普利、法西多曲、莫维普利钙、安考威宁、贝那普利、贝那普利盐酸盐、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、斯瑞普利、柯仁普利、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利二酸、依那普利、依那普利拉、依纳普利、依匹卡托普利、羟甲菌素、福芬普利、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、格来柯普利（glycopril）、血衍吗啡素-4、伊曲普利、吲哚拉普利、赖苯普利、赖诺普利、枸杞环八肽A、枸杞环八肽B、美仙普利（mixanpril）、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁色因A、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦罗普利（pivalopril）、匹伏普利、喹那普利、喹那普利盐酸盐、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、螺普利盐酸盐、螺普利拉、司普洛普利、盐酸司普洛普利、替莫普利、替莫普利盐酸盐、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依拉普利和伊拉普利拉。本发明使用的更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
血管紧缩素II激动剂
与式（I）的化合物组合使用的优选的血管紧缩素II激动剂、其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药包括，但不限于，这些化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别地，本发明使用的优选血管紧缩素II激动剂或其药用衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ激动剂或其药用盐
在本发明的另一方面，IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ激动剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药结合给予。适合的PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ激动剂、其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药为本领域所公知。这些包括在WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、JMed Chem,1996,39,665,Expert Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623-634（特别是在专利申请的第634页列举的化合物）和J Med Chem,2000,43,527中描述的化合物，它们都通过引用并入本文。特别地，PPARα和/或PPARγ激动剂是指WY-14643、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、GW9578、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、英格列酮、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041和GW2433。
特别地PPARα和/或PPARγ激动剂是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰氧苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药用盐。
抗糖尿病药、降血糖活性成分、胆固醇吸收抑制剂、PPARδ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、聚合物胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白（a）激动剂、HM74A受体激动剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、葡萄糖激酶激活剂、葡萄糖异生抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、葡萄糖转运蛋白4的调制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、11-β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、钠依赖性葡萄糖转运1或2的调节剂、GPR40调节剂、激素敏感脂肪酶抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶抑制剂、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶抑制剂、糖原合成酶激酶-3β抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、内皮素-A受体激动剂、I kappaB激酶抑制剂、糖皮质激素受体的调节剂、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP激动剂、尿皮素激动剂、β3激动剂、CB1受体激动剂、MSH(促黑激素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、五羟色胺再摄取抑制剂、混合的五羟色胺和去甲肾上腺素的化合物、5HT激动剂、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽激动剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂（溴隐亭、Doprexin）、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β-激动剂或苯丙胺类。
PPARδ激动剂的实例是GW-501516（501516、GSK-516、GW-516、GW-1516）；一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-δ激动剂，和由GW-501516发展而来的若干其它化合物，包括GI-262570、GW-0072、GW-7845和GW-7647。
根据一个实施方式，IBAT抑制剂可以与阿曲留通（5-LO）伊罗替罗（THR-β）、Losmapimod（p38MAPK）、依泽替米贝（SCH58235）（NPC1L1）、苯扎贝特、非诺贝特、伐瑞拉地、（sPLA2）、Darapladib、（LpPLA2）、洛美他派、英普他派、罗格列酮、达塞曲匹、安塞曲匹、氯卡色林、达格列嗪、Canagliflozin、舍格列净、ASP-1941、奥利司他、依泽那太、利拉鲁肽、他司鲁泰、Tulaglutide、普兰林肽、利西拉来、阿必鲁泰、吡格列酮、索格列扎、奈托列酮、Indeglitazar、那格列扎、洛贝格列酮、阿格列扎、溴隐亭、特索芬辛单胺、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、西他列汀、地那列汀、吉格列汀、利拉利汀、度格列汀、特力列汀、LC-150444、拉罗皮兰缓释烟酸、辛伐他汀依泽替米贝、瑞舒伐他汀非诺贝特、罗苏伐他汀依泽替米贝和阿托伐他汀依泽替米贝中的一种或多种组合。
可以使用
Figure BDA00003161747500381
（拉罗皮兰）、（依泽替米贝/辛伐他汀）和Certriad（瑞舒伐他汀钙和非诺贝酸）的联合疗法。
根据一个实施方式，IBAT抑制剂可以与一种或多种上述化合物组合。
根据一个实施方式，本发明的IBAT抑制剂可以与至少一种从二肽基肽酶-IV-抑制剂、PPARγ激动剂、他汀类药物和胆汁酸结合剂中选出的至少一种其它活性物质组合。
根据一个实施方式，本发明中使用的IBAT抑制剂可以与至少一种DPPIV、至少一种PPARγ激动剂（例如西格列汀和吡格列酮）组合。
根据一个实施方式，本发明中使用的IBAT抑制剂可以与至少一种DPPIV和至少一种他汀类药物（如西他列汀和辛伐他汀）组合。
根据一个实施方式，至少一种其它物质可以选自二肽基肽酶-IV抑制剂，例如双胍类如西他列汀和；肠促胰岛素类似物、噻唑烷二酮、GLP-1或其类似物、和TGR5激动剂。具有IBAT抑制作用的至少一种其它物质可以选自二甲双胍和不可吸收的（non-absorbable）钠依赖性胆汁转运抑制剂，例如1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二环氧-1-苯并噻唑-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲  烷  磺  酸  盐（1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]butyl]4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane methane sulfonate）。
本发明的组合物可以进一步包含他汀类药物（如，HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药）和药用稀释剂或载体。
根据本发明的一个实施方式，涉及一种包含考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊和一种或多种本发明的IBAT抑制剂的组合物。
根据本发明的一个实施方式，涉及一种包含考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊和一种或多种实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14的化合物的组合物。
根据本发明的另一个实施方式，涉及一种包含考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊和一种或多种1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)-氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500391
（实施例5）的化合物的组合物。
根据本发明的另一个实施方式，涉及一种包含考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊和一种或多种1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂（实施例13）的化合物的组合物。
根据本发明的另一个实施方式，涉及一种包含考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊和一种或多种1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500393
（实施例14）的化合物的组合物。
使用本发明的物质或组合降低或抑制胃肠道中胆汁酸盐的再循环。胆汁转运抑制剂可以是非全身性和全身性的化合物。它们可以提高L-细胞分泌肠内分泌肽。在某些情况下，增加的肠内分泌肽的L-细胞分泌伴随有诱发的饱腹感和/或减少的食物摄入量和随后的重量减轻。在一些实施方式中，增加的肠内分泌肽的L-细胞分泌伴随有高血糖个体的血液和/或血浆葡萄糖水平的降低。在某些情况下，增加的肠内分泌肽的L-细胞分泌伴随有增加的胰岛素敏感性。
本发明涉及肥胖症或糖尿病的治疗方法，包含使需要这种治疗的个体的回肠末端接触本文所公开的IBAT抑制剂。
在本发明的实施方式中，使个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触可以减少进食量、引起饱腹感、降低血液和/或血浆葡萄糖水平、治疗代谢障碍、减轻重量、刺激末端胃肠道中的L-细胞、提高末端胃肠道中的L-细胞附近的胆汁酸及其盐的浓度和/或增强个体的肠内分泌肽分泌。
在本发明的一个实施方式中，本文所公开的IBAT抑制剂与选自DPP-IV抑制剂、双胍类、肠促胰岛素类似物、噻唑烷二酮、GLP-1或其类似物、和TGR5激动剂的第二药剂联合给予。
本文所公开的适于治疗的个体可以是肥胖的或过重的个体、糖尿病个体或非糖尿病个体。
本文所公开的化合物和组合物可以用于治疗肥胖症和/或糖尿病，其中向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合。为了治疗肥胖症和/或糖尿病，可以向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的IBAT和TGR5激动剂的组合。本发明的一个实施方式，是治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其中向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和至少一种其它活性物质（如噻唑烷二酮）的组合。还设想了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和肠促胰岛素模拟物的组合。可以根据本发明通过向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和GLP-1或其类似物的组合以治疗肥胖症和/或糖尿病。例如，可以通过向需要这种治疗的个体给予IBAT抑制剂和双胍的组合以治疗肥胖症和/或糖尿病。
本发明进一步涉及减少需要其的个体的进食量的方法，包含给予IBAT抑制剂，其在该个体的回肠末端非全身性地被递送或释放。
在个体中减少食物量和热量或诱导产生饱腹感可以通过本发明的方法进行。因此，可以治疗个体的代谢障碍和减少体重。在一些实施方式中，本文描述的方法刺激个体的末端胃肠道的L-细胞。在一些实施方式中，该方法增加个体的末端胃肠道中L-细胞附近的胆汁酸及其盐的浓度。
通过向个体给予IBAT抑制剂可以降低个体中循环血液或血浆葡萄糖水平，其中在个体的回肠末端非全身性地递送或释放IBAT抑制剂。
另外，可以增加个体中的胰岛素分泌，包含向个体给予IBAT抑制剂，其中在个体的回肠末端非全身性地递送或释放所述IBAT抑制剂。
在本发明的实施方式中，其中肠内分泌肽是例如GLP-1、GLP-2、PYY、胃泌酸调节素或其组合，本文描述的方法增强个体中肠内分泌肽分泌。
可以使个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触，相比于使个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触前的个体的血液和/或血浆中的GLP-1水平，个体的血液和/或血浆中的GLP-1水平可以提高约2倍至约7倍。
在本发明的实施方式中，相比于使个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触前的该个体的血液和/或血浆中的葡萄糖水平，个体的回肠末端与IBAT抑制剂的接触使该个体的血液和/血浆中的葡萄糖水平的降低至少20%、至少30%或至少40%。相比于使该个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触前的该个体的血液和/或血浆葡萄糖水平，此种减少可以保持至少12小时或至少24小时。
本文所述的IBAT抑制剂可以口服，例如作为将IBAT抑制剂递送至个体的回肠末端、结肠和/或直肠的回肠控释制剂。在一些实施方式中，IBAT抑制剂作为肠溶包衣制剂给予。
在如上所述的一些实施方式中，IBAT抑制剂是本文所述的式I或式II的化合物。
根据本发明使用的化合物和组合物可以在进食前小于约30分钟或小于约60分钟给予。它们也可以在进食后再给予。
本发明还涉及预防和/或治疗炎症性肠病、肠道完整性受损、短肠综合症、胃炎、消化性溃疡、或肠易激综合症、充血性心力衰竭、心功能不全、中毒性高血容量和/或多囊卵巢综合症的方法，包括使需要其的个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触。在一些实施方式中，该方法还包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠促胰岛素类似物、或GLP-1或其类似物。本文提供预防和/或治疗放射性肠炎的方法，包括使个体的回肠末端与IBAT抑制剂接触。在一些实施方式中，该方法还包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠促胰岛素类似物、或GLP-1或其类似物。
本文所述的化合物和组合物可以用于减少个体的热量摄取，其中在该个体的回肠末端非全身性地递送或释放本文所述的IBAT抑制剂。从而，用于降低个体中循环血液和/或血浆葡萄糖水平的组合物可以包含IBAT抑制剂和药用载体，其中该IBAT抑制剂在所述个体的回肠末端被非全身性地递送。本文提供用于提高胰岛素分泌的组合物，其包含IBAT抑制剂和药用载体，其中该IBAT抑制剂在该个体的回肠末端被非全身性地递送。在任何前述实施方式中，组合物可以进一步包含DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠促胰岛素类似物、或GLP-1或其类似物。
在一些实施方式中，使用IBAT抑制剂和包含它们的组合物以减少进食量（热量摄取）或降低循环血液或血浆葡萄糖水平，其中IBAT抑制剂在口服给予后没有被全身性吸收。在一些此类实施方式中，IBAT抑制剂通过存在于在回肠中释放的制剂中，以防止其在胃中被吸收。在一些此类实施方式中，IBAT抑制剂与选自DPP-IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、肠促胰岛素类似物、GLP-1或其类似物、或TGR5激动剂中的第二治疗剂组合给予。
根据一个实施方式，本发明涉及组合的口服药物制剂，包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和/或胆汁酸结合剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂并在小肠中递送IBAT抑制剂，并且其中该组合制剂用于同时、单独或连续给予IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂。
在一个实施方式中，将酸结合剂配制为单独的制剂，以使IBAT抑制剂制剂在空肠远端或近端回肠中立即或缓释药物且胆汁酸制剂在结肠中释放药物。
在又一实施方式中，该制剂包含被外层包围的核，核包含配制以在结肠中释放的胆汁酸结合剂，外层包含配制以在空肠远端或近端回肠中立即释放或缓释的IBAT抑制剂。
本发明的医学和医药用途
根据本发明的另一特征，提供了一种口服药物制剂，该制剂包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，以用于在恒温动物如人体中产生IBAT抑制效应。
根据本发明的另一特征，提供了一种口服药物制剂，该制剂包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和胆汁酸结合剂、和至少一种上述其它活性化合物和本文所公开的胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，以用于预防或治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症（medical indication）。
根据本发明的另一特征，提供了一种口服药物制剂，该制剂包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，以用于预防或治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症。
根据本发明的另一特征，提供一种口服药物制剂，该制剂包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和胆汁酸结合剂、和至少一种上述的其它活性化合物和本发明的胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，以用于预防或治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症。
根据本发明的另一特征，提供一种口服药物制剂，该制剂包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，以制备用于预防或治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症的药物。
根据本发明的另一特征，提供了一种口服药物制剂，该制剂包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药、和胆汁酸结合剂、和至少一种上述其它活性化合物和本文所公开的胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，以制备用于预防或治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症的药物。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症的方法，其中将有效量的IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药与有效量的胆汁酸结合剂同时、连续或单独地组合给予需要这种治疗的患者。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种治疗恒温动物如人体中任何本文所述的医学病症的方法，其中将有效量的IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及至少一种上述其它活性化合物与有效量的胆汁酸结合剂同时、连续或单独地组合给予需要这种治疗的患者。
剂型
药物组合物可以配制为剂型。一种剂型可以包含式I的化合物或式II的化合物，其适合于个体给予。适合的剂型包括（通过非限制性实例）含水口服分散体、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、淤浆剂（slurry）、混悬液、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、延迟释放制剂（delayed release）、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、和混合立即释放和控释制剂。
药物固体剂型可以可选地包括本文所述的另外的治疗化合物和一种或多种药用添加剂，如相容性载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、风味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种的组合。在一些方面，使用标准包衣步骤（procedure）（例如Remington's Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中描述的那些步骤）在式I或式II的化合物的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方式中，本文所述的化合物为颗粒形式，并且该化合物的部分或全部颗粒都进行包衣。在某些实施方式中，本文所述化合物的部分或全部颗粒都被微胶囊化。在一些实施方式中，本文所述的化合物的颗粒没有微胶囊化也没有包衣。
可以使用一种或多种生理用载体根据本领域公知方法配制药物组合物，该载体包含例如赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物制备成适于药物用途的制剂。在某些实施方式中，适当的制剂取决于所选择的给予途径。药物组合物和载体的总结可以在例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)中找到。
药物制剂可以以任何方式给予个体，包括多种给予途径中的一种或多种，例如（作为非限制性的实例）口服、非肠道（例如静脉、皮下、肌内）、鼻内、颊、局部、直肠、或经皮给予途径。
式I或式II的IBAT抑制剂用于制备预防性和/或治疗性治疗肥胖症和/或糖尿病的药剂。一种在需要这种治疗的个体中治疗本文所述的任何疾病或病症的方法，包括向所述个体给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物含有至少一种本文所述的IBAT抑制剂、或其药用盐、其药用N-氧化物、其药学活性代谢物、其药用前药、或其药用溶剂化物。
可以在远端空肠、近端回肠、回肠末端和/或结肠中控释活性剂的剂型也处于本发明的范围内。在一些实施方式中，剂型包含pH敏感性并且可以在回肠和/或结肠中控释活性剂的聚合物（例如购自CosmoPharmaceuticals的
Figure BDA00003161747500451
基质）。适合于控释的此类pH敏感性聚合物的实例包括，但不限于，包含酸性基团（例如-COOH、-SO3H）并且在肠道的碱性pH（例如约7-约8的pH）中溶胀的聚丙烯酸类聚合物（例如，甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物，例如
Figure BDA00003161747500452
Polymers，CAS号9063-87-0；600-07-7)。在一些实施方式中，适合在回肠末端控释的剂型包含微粒活性剂（例如微粉活性剂）。在一些实施方式中，非酶促降解聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)（PLGA）核适合于向回肠末端递送IBAT。在一些实施方式中，包含IBAT的剂型包覆有肠溶性聚合物（例如
Figure BDA00003161747500453
S-100（CAS号：25086-15-1）、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸的阴离子型聚合物、甲基丙烯酸酯等），以特异性部位向回肠和/或结肠递送。在一些实施方式中，细菌激活系统适用于向回肠靶向递送。微菌群激活系统的实例包括活性剂的包含果胶、半乳甘露聚糖、和/或偶氮水凝胶和/或配苷结合物（例如，D-半乳糖苷、β-D-木吡喃糖苷等的结合物）的剂型。肠胃的微菌群酶的实例包括细菌糖苷酶如例如D-半乳糖苷酶、β-D-葡萄糖苷酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、β-D-木吡喃糖苷酶等。
包衣单元可以填充到硬明胶胶囊或与片剂辅料（填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其他药用添加剂）混合并压制成片剂。压缩片剂可选地用成膜剂包覆以获得表面光滑的片剂，并且在包装及运输过程中增强该片剂的机械稳定性。可以施用在多单元片剂上或常规片剂上的此种片剂包衣可进一步包含添加剂（如抗粘剂、着色剂、颜料或其它添加剂）以改善片剂的外观。
根据本发明的联合治疗应优选包括同时、单独或连续给予IBAT抑制剂化合物和胆汁酸结合剂。IBAT抑制剂可以优选地配制成回肠递送，而胆汁酸结合剂可以优选地配制成结肠释放。
剂量
式I或式II的IBAT抑制剂化合物的适合单位剂量根据患者的体重、病症和疾病严重程度变化。剂量还取决于其是用于预防还是用于治疗、以及给予的途径。每日剂量可以作为单剂量或分为1个、2个、3个或4个以上的单位剂量给予。IBAT抑制剂的口服给予每日剂量优选地为0.1-1000mg，更优选1-100mg。
根据本发明的具有在胃肠道中靶向递送的药物制剂提供了减少的全身性暴露，可以通过血浆药物浓度随时间变化的曲线的面积（AUC）或7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）来测量，同时保持或者甚至提高疗效（例如通过血清胆固醇的降低来测量）。
包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合可以包含较低每日剂量的胆汁酸结合剂，如可达5g，更优选可达2g的树脂。具有结肠释放胆汁酸结合剂的剂型可以通过任一种上述缓释制剂的原理来构建。
包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合可以包含较低每日剂量的胆汁酸结合剂，例如可达5g，更优选可达4g的树脂，如可达3g，或可达2g或可达1g。胆汁酸结合剂的适合每日剂量可以是0.1-5g、0.5-4g、1-3g、2-4g、2-3g。具有结肠释放胆汁酸结合剂的剂型可以通过任一种上述缓释制剂的原理来构建。
片剂可以由结肠递送制剂中的1-1000mg（例如200-800mg、50-400mg、10-200mg或20-80mg）酸结合剂的内核和具有1-100mg、5-50mg（例如1-20mg）本文所述的IBAT抑制剂的外薄层（outer lamina）组成。
本文所述的IBAT抑制剂和/或胆汁酸结合剂的每日剂量可以作为单剂量或分为1个、2个、3个或3个以上的单位剂量给予。
IBAT抑制剂可以每天给予一次，而酸抑制剂可以每天给予1次、2次或3次。在一个实施方式中，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂组合给予每天1次、2次或3次。
在本发明的一个实施方式中，胆汁酸结合剂是考来维仑。
用于在人类总肠道中阻止胆汁酸吸收的考来维仑的建议每日总剂量可以可达3750mg/天。
本发明还涉及一种在恒温动物如人体中治疗和/或预防肥胖症或糖尿病的方法，其中向需要这种治疗和/或预防的患者给予有效量的本文所述的化合物、组合物或组合。
在个体中治疗本文所述的任何疾病或病症的方法可以包含向所述患者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物含有至少一种本文所述的IBAT抑制剂、或其药用盐、其药用N-氧化物、其药用活性代谢物、其药用前药或其药用溶剂化物。
另外，本发明涉及包含本发明的化合物或组合物的试剂盒，并可选地涉及使用说明。
根据本发明有用的化合物的实施例
本文所引用的所有文献都通过引用其整体并入本文。
本文所用的表述“包含”应该理为包括，但不限于所述项目。
实施例1
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500471
分子量696,89。
根据WO3022286的实施例2中的描述来制备该化合物。
实施例2
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂分子量709,92。
根据WO03106482的实施例2中的描述制备该化合物。
实施例3
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500481
分子量724,94。
根据WO3022286的实施例6中的描述制备该化合物。
实施例4
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂分子量757,01。
根据WO3022286的实施例7中的描述制备该化合物。
实施例5
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500483
分子量740,94。
根据WO3022286的实施例29中的描述制备该化合物。
实施例6
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500484
分子量773,00。
根据WO3022286的实施例30中的描述制备该化合物。
实施例7
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500485
分子量738,97。
根据WO3022286的实施例15中的描述制备该化合物。
实施例8
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500491
分子量756,94。
根据WO3022286的实施例26中的描述制备该化合物。
实施例9
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500492
分子量754,97。
根据WO3022286的实施例28中的描述制备该化合物。
实施例10
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500493
分子量710,91。
根据WO3022286的实施例5中的描述制备该化合物。
实施例11
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500494
分子量739,95。
根据WO3022286的实施例1中的描述制备该化合物。
实施例12
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure BDA00003161747500495
分子量726,91.
根据WO3022286的实施例11中的描述制备该化合物。
实施例13
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂分子量754,97。
根据WO3022286的实施例27中的描述制备该化合物。
实施例14
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure BDA00003161747500501
分子量695,90。
根据WO0250051的实施例43中的描述制备该化合物。
实施例15药效平均抑制效果（%）
针对实施例1-14的化合物测定了ISBT Hu HEK摄取SPA13203IBATHUM回肠胆汁酸转运人类HEK甘氨胆酸摄取辐射-SPA抑制剂IC50平均IC50（nM）。
测试系统
动物：
鼠种属；ApoE系基因敲除；亚系C57BL/6；雌性；动物总编号70；体重范围20g-22g；供应商
Figure BDA00003161747500502
Breeding（丹麦Skensved）；ID卡识别方法（条形码）。
适应性：在实施室部分至少一周；动物源AstraZeneca；笼养条件：具有调节温度（22℃），相对湿度（40％-60％）和12/12h光/暗循环的房间内在笼子（Makrolon III，7dm2）中保持5×5。饮食：在笼养和实验期间饮食：自由进食R3颗粒（Lactamin，瑞典瓦斯泰纳）。水：在笼养和实验期间自由饮用自来水。
实验步骤
这些动物在实验日的13:00点口服给予载体（n=3）或实施例14的化合物（0.156（n=3），0.625（n=3）或2.5μmol/kg（n=3））。30min后，微量的75SeHCAT（75Se-同型-牛磺胆酸）（每只小鼠0.1mCi/0.1mL）口服提供给每只小鼠。给予75SeHCAT之后24h，通过吸入CO2处死动物。在宰杀时，移除胆囊和整个肠，在给予75SeHCAT之后24h期间对每只小鼠收集粪便。在粪便和胆囊-肠中75SeHCAT的γ放射活性通过1282CompuGamma CS Gamma计数器（Wallac Oy，土尔库，芬兰）单独计数。稳定性以及给予每只鼠的75SeHCAT量，采用其它75SeHCAT等分试样根据该研究中其它测试样品的相同实验方法控制。
数据分析
粪便和胆囊-肠的γ计数之和认为是总回收的75SeHCAT，这平均为给予每只鼠的总75SeHCAT的约85%。75SeHCAT的回收放射活性中，在粪便中检测到的75SeHCAT百分比认为是粪便排泄，而在胆囊-肠内的认为是体内存留。实施例14化合物对75SeHCAT肠吸收的抑制效应根据75SeHCAT体内存留和粪便排泄计算，并根据剂量-效应曲线估算化合物的ED50。
结果
对于实施例1-14的化合物，测定在剂量（μmol/kg）为0.156下的平均IBAT抑制效果（%），并示出于表1中。
表1
Figure BDA00003161747500511
Figure BDA00003161747500531
实施例16
通过抑制胆汁酸转运体Slc10a2对胆汁酸循环的中断提高甘油三酯代谢并使血浆葡萄糖水平恢复正常。
实验步骤
动物
如下所述并如Dawson,Haywood,Craddock,Wilson,Tietjen,Kluckman,Maeda Parks.J Biol Chem2003;278:33920-7中的概述，在AstraZeneca R&D,
Figure BDA00003161747500532
产生Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠。
靶向Slc10a2基因座
用于改变小鼠Slc10a2基因座（locus）的靶向载体受赠于P.Dawson并且之前已被Dawson等2003描述。简言之，其由约14kb的5’同源臂（homology arm）、反转的Neo（新霉素磷酸转移酶）盒驱动PGK（磷酸甘油酸激酶）启动子和1.6kb的3’同源臂组成。设计该靶向载体以便正确靶向，从而Neo盒将致使删除并替换大部分内含子2、外显子3、内含子3、和外显子4的完全（very）5’末端，从而灭活Slc10a2基因（参见图1A），B,BamHI;H,HaeIII。线性化后，将靶向构建体电穿孔至R1ES细胞（来源于129/SvJ）中并在含G-418（300μg/ml）的培养基中筛选新霉素抗性克隆。从筛选得到的400株G418-抗性克隆中，使用在短臂上筛选的PCR鉴定2株靶向克隆，并通过Southern分析进行确认。用于检测靶向等位基因的引物是位于反转的Neo盒中的正向引物和位于短臂（5′-cgtactggggcatagaatctttgc-3′）的下游的反向引物。该相同的反向引物与内含子3（5′-ctcttcctatgaagctaaaggggc-3′）中的正向引物结合以检测野生型等位基因。将一个阳性克隆扩增并注射到C57Bl/6囊胚中以产生子代嵌合小鼠。将嵌合雄鼠与C57Bl/6雌鼠进行回交，并通过PCR和Southern对基因型后代的尾部活组织检测基因型以确认种系遗传。为验证靶向SLC10A2等位基因产生的无效突变，根据制造商的说明（Invitrogen,Paisley,UK）使用TRIzol试剂由8-10周龄的纯合、杂合和野生型同窝幼畜的肾脏和肠道制备总RNA。使用Super-script II核糖核酸酶H-逆转录酶和随机六聚体引物（Invitrogen,Paisley,UK）合成cDNA。使用ABI PRISM7700序列检测系统（Applied Biosystems,Warrington,UK）进行TaqMan实时PCR。所有样品均一式三份，并且使用小鼠酸性核糖体磷蛋白PO（M36B4）作为内部对照对数据进行归一化。用于SLC10A2的TaqMan引物和探针是：5′-accacttgctccacactgctt-3′（正向）、5′-acccacatcttggtgtagacga-3′（反向）和5′-ccttggaatgatgcctctttgcctc-3′（探针）。
将富含蔗糖的食物（D12329,Research Diets,NJ）与补充有10%果糖的饮用水一起用于高碳水化合物的实验。动物可自由接触食物两周。对照动物接受标准小鼠固型食料（chow）和自来水。雄性ob/ob动物来自Taconic,DK。用特异性Slc10a2抑制剂、实施例14的化合物或对照赋形剂（vehicle）喂食ob/ob动物11天。动物可以自由接触食物和水。所有动物护理和实验都是根据人性化动物护理的可接受标准进行的，并且为哥德堡大学的伦理委员会（Ethics Committee of 
Figure BDA00003161747500541
University）所批准。
血浆分析
将血液离心，并在Monarch2000系统（IL Scandinavia,Gothenburg,Sweden）上使用IL TestTM胆固醇181618-10和TG181610-60试剂盒分析血浆的总胆固醇和甘油三酯（TG）。使用用于产生脂蛋白曲线的微型快速蛋白液相色谱（FPLC）系统分离10μl的血浆获得脂蛋白胆固醇曲线（15）。使用啮齿动物胰岛素RIA试剂盒（Linco,St.Charles,MI）分析血浆胰岛素水平。在Monark2000系统上使用IL Test（IL Scandinavia,Gothenburg,Sweden）分析总血浆葡萄糖。使用Bayer Elite血糖仪（Bayer diagnostics,Germany）测量血液葡萄糖。利用市售3NEFA试剂盒（Wako Chemicals USAInc.Richmond,Virginia）分析血浆游离脂肪酸。使用7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）的血清水平间接测量CYP7A1活性，并且通过高压效液体色谱法在混合血浆样品或个体血浆样品中分析。
酶活性
如描述的，在肝微粒体中检测HMGCoA还原酶和CYP7A1酶活性。
RNA提取和定量实时PCR
使用TRIzol试剂（Invitrogen,Carlsbad,CA）从冷冻肝脏或回肠末端提取总RNA。使用RQ1脱氧核糖核酸酶（Promega,Madison,WI）对RNA进行脱氧核糖核酸酶处理（DNase-treat）。使用HPRT作为内源性对照（18）进行cDNA合成和定量实时PCR。根据要求可提供引物和探针信息。
肝脏蛋白质和免疫印迹
根据Rudling、Norstedt、Olivercrona、Reihnér、Gustavsson、Angelin（Proc.Natl.Acad.Sci.USA1992;89:6983-7）的描述，使用利用125I-标记的兔β-VLDL配体印迹检测肝中的LDL受体。根据Galman、Angelin、Rudling（Endocrinology2002;143:1809-16）的描述，使用啮齿动物特异性兔多克隆抗体（Novus Biologicals Inc.,Littleton,CO）通过免疫印迹检测肝SR-BI。使用针对CYP7A1的C-端的兔多克隆抗体通过免疫印迹检测肝微粒体蛋白样品中的Cyp7a1蛋白水平（Lundasen,Liao,Angelin,Rudling.J.Biol.Chem.2003;278:43224-43228）。根据制造商的说明，使用包括完整蛋白酶抑制剂（Roche）、1mM的苯基-甲基磺酰氟、0.5mM的亮抑蛋白酶肽、5μg/ml的钙蛋白酶抑制剂I（Biomol,PA）的NE-PER试剂（Pierce）进行从肝脏中检测SREBP1蛋白、胞浆和核内蛋白制剂。将50μg和25μg的胞浆和核肝蛋白质部分分别在NuPage Bis-Tris凝胶（Invitrogen）上进行电脉，并转移到硝酸纤维素膜上。将膜封闭于5％的脱脂奶粉中，并且在室温下和在5%的脱脂奶粉中，用1.5μg/mL针对SREBP1的N’-端饲养的小鼠单克隆抗体（Labvision Corporation,CA）温育两小时。使用HRP结合的羊抗鼠F(ab)2抗体（Pierce）和Supersignal试剂（Pierce）和Fuji BAS1800分析器（Fuji Photo Film Co.）一起检测特定信号。为了通过蛋白质印迹（western blot）分析磷酸化的肝蛋白，通过以下从冷冻组织制备总肝蛋白匀浆：使用polytron均化，随后在含有20mM的Tris-HCl（pH7.4）、1%的Triton X-100、10%的甘油、150mM的NaCl、2mM的EDTA、25mM的β甘油磷酸盐/酯、20mM的氟化钠、1mM的原钒酸钠、2mM的焦磷酸钠、1mM的苄脒、1mM的苯基-甲磺酰氟、0.5mM的亮抑蛋白酶肽、完整蛋白酶抑制剂（Roche）的缓冲液中超声，然后在微型离心机中于14000rpm下离心，回收上清液。将50μg的蛋白加样至NuPage Bis-Tris凝胶（Invitrogen）上并转移到硝酸纤维素膜上。将膜封闭于Starting Block-PBS（Pierce）中，并且在+4C下在3%的BSA中与磷酸化部位特异性抗体、pAkt1、pErk1/2、pMek1/2、pAmpk温育过夜（如图所示），然后用Restore（Pierce）脱膜并用检测Akt1、Mek1/2、Erk1/2和Ampk的总量的抗体再探测（reprobe），最后使用针对β-肌动蛋白（Abcam）的抗体脱膜并再探测以验证凝胶载量。针对激酶的抗体购自Cell Signalling Technology,Inc.。如上所述，使印迹显影。
肝TG和胆固醇的测定
如前所述测定肝胆固醇，并且使用市售试剂盒（Roche Applied Science,Indianapolis）提取和测定肝TG。
统计
数据显示为平均值+/-SEM。使用1道方差分析（1-way ANOVA），然后使用GraphPad PrismSoftware根据Dunnett进行事后对比以测试各组之间的差异显著性。对于ob/ob小鼠的研究，通过学生t检测来测试各组之间的显著性。
结果
Slc10a2-/-小鼠的产生
根据详细描述于图1中的实验步骤进行Slc10a2-/-小鼠的产生。Southern印迹法、定量实时PCR和免疫印迹确认空鼠（null mice）中适当的靶向以及Slc10a2表达的缺乏（图1且未示出），Slc10a2-/-动物存活且能生育。未见到行为异常、大体外观异常或生存异常，这与之前Dawson等2003报道的一致。
雄性Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠中BA增加的合成
中断胆汁酸（Ba）的肠肝循环后建立的响应是诱导合成BA（2,6-8,22）。实际上，当通过定量实时PCR（qrtPCR）测定CYP7A1的肝mRNA水平、合成BA中的限速酶时，在Slc10a2-/-小鼠中具有约7倍的诱导（图2A）。此外，在Slc10a2+/-小鼠中，CYP7A1mRNA具有确定但不太明显的（约3倍）增加。与CYP7A1mRNA增加一致，当在混合的微粒体中检测时，Slc10a2+/-和-/-小鼠两者中的CYP7A1的酶活性和蛋白质量都较高（图2B和图2C）。存在于血清中的CYP7A1反应产物7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）已被证明是CYP7A1酶活性（16）的准确标记物。与对照动物相比，分析来自杂合动物和纯合动物的混合血清显示较高的血清C4水平（图2D）。结合观察到的CYP7A1的增加，12α羟化酶的mRNA水平、CYP8B1也诱导剂量依赖性（图2E）。当BA循环被中断时，用于肝核BA受体FXR的可用配体的量减少。与此一致，在杂合小鼠和纯合小鼠中发现FXR靶基因的肝mRNA水平的降低、小异二聚体伴侣（SHP）、和CYP7A1基因转录的抑制因子，在后一组中变化最大（图2F）。
Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠中降低的血浆TG
相对于对照，Slc10a2+/-小鼠中血浆总TG显著减少22%，而Slc10a2-/-小鼠中地减少35%（图3A）。然后通过快速高效液相色谱法（FPLC）分析血浆胆固醇和TG脂蛋白曲线（图3B和图3C）。对照动物和纯合动物之间的血浆胆固醇曲线没有显著差异。但是，发现在这些小鼠的血浆TG曲线有很大变化（图3C）。Slc10a2+/-小鼠中，TG在LDL中减少，然而Slc10a2-/-小鼠中，TG在VLDL-和LDL中都减少（图3C）。但是，在本试验中，Slc10a2-/-动物中的血浆葡萄糖和胰岛素没有改变（未示出）。
肝胆固醇代谢对BA缺乏的适应
无论在mRNA水平还是在蛋白水平上，LDL受体或HDL受体SR-BI的肝表达都没有改变（数据未示出）。基于混合微粒体样品的分析，在Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠的肝中，对作为CYP7A1的底物的胆固醇需求的增加反映在增加的肝HMGCoA还原酶的酶活性上，在杂合动物中增加了2倍，在纯合动物中增加了3.5倍（图3D）。尽管在各组之间观察到较小的差异，但肝HMGCoA还原酶mRNA水平的增加具有相似的模式（图3D）。肝固醇转运ABCG5和ABCG8的基因表达以基因剂量依赖性方式抑制可达50%（图3E）。与对HMGCoA还原本酶的研究结果一致，Slc10a2+/-和Slc10a2-/-小鼠两者中的SREBP2mRNA的肝水平都增加（图3F）。有趣地，肝脏中SREBP1c基因的调控显示出相反的模式，与对照相比，再次以基因剂量依赖性方式减少了杂合和纯合小鼠中的mRNA水平（图3F）。
SLC10A2-/-小鼠中肝TG产生被抑制
为了进一步研究该BA吸收不良的动物模式中的TG代谢，给Slc10a2-/-和wt对照动物喂食富含蔗糖食物（SR食物）两周以提高底物可用性，而将喂食固型饲料的动物作为对照。对于使用的两种食物类型，Slc10a2-/-和各个wt对照组之间在血浆葡萄糖、胰岛素和进食量上没有显著差异（数据未示出）。同样地，与wt对照相比，密度测量的X射线分析（DEXA）在Slc10a2-/-动物的身体组成上没有显示出任何显著变化（未示出）。在喂食常规固型饲料的Slc10a2-/-小鼠中，肝TG含量趋向于较低（图4A）。在SR食物上这些差异更加明显；肝TG在wt动物中增加了120%，而在Slc10a2-/-动物中这种增加明显减弱（图4A）。此外，与喂食SR食物的wt对照相比，喂食SR食物的Slc10a2-/-小鼠中的肝胆固醇较低（图4A）。因为Slc10a2-/-小鼠中较低的肝TG水平可归因于降低的脂肪酸合成，通过qRT PCR测量ACL、ACC、FAS和SCD1的mRNA水平。Slc10a2-/-动物有肝脏中这些酶的基因表达被降低（图4B）；当使用SR食物刺激（challenge）动物时，该发现更加明显。转录因子SREBP1c对于脂肪酸合成途径（23）中大多数基因的最佳活化是至关重要的。如使用针对SREBP1c的N’-端的抗体通过蛋白质印迹对胞浆和核蛋白部分的评估，SREBP1c（成熟形式及前体形式）的蛋白表达在Slc10a2-/-小鼠中降低（图4C）。
中断BA循环改变涉及肝葡萄糖处理的基因的表达
肝TG合成依赖于糖酵解途径中的底物流，从而依赖于葡萄糖代谢酶的活性及基因的表达。与喂食固型饲料的wt对照及喂食SR食物的wt对照相比，Slc10a2-/-动物中肝糖酵解酶葡萄糖激酶（GK）的mRNA水平未改变（图4D）。但是，喂食固型饲料的Slc10a2-/-中肝丙酮酸激酶（LPK）的mRNA水平减少了30%（图4D）。有趣地，向Slc10a2-/-小鼠喂食SR食物致使LPK mRNA从基础水平上调4.3倍，而在相同的条件下在wt对照动物中具有较适度的1.8倍的刺激。与喂食常规固型饲料的wt小鼠相比，Slc10a2-/-动物中测定NADPH产生酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）mRNA显示出增加的水平（图4E）。喂食SR食物致使G6PDH mRNA在wt小鼠中增加3倍，而在Slc10a2-/-小鼠中仅适度地增加了60%（图4E）。因此，测定苹果酸酶（ME）（其也作为将苹果酸盐转化为丙酮酸盐的NADPH产生步骤的部分）的基因表达是否在Slc10a2-/-肝中被改变也是令人关注的。如图4E所示，在喂食常规固型饲料的Slc10a2-/-小鼠中MEmRNA趋向于降低，而在喂食SR食物期间增加至与wt和Slc10a2-/-动物中相似的程度。
抑制ob/ob小鼠中的Slc10a2降低血浆葡萄糖和TG，并增加肝FGF21 mRNA
虽然Slc10a2-/-小鼠中的血清葡萄糖没有变化，这些动物是降低血脂的。因此，评估血浆葡萄糖和TG长期升高的模型，以评估是否可以在ob/ob小鼠中获得有益效果。用特异性Slc2a10抑制剂或实施例14的化合物处理ob/ob小鼠11天。与用赋形剂处理的动物相比，药物治疗的ob/ob小鼠中空腹葡萄糖水平降低了30%（图5A）。同样地，在药物治疗的动物中，该治疗降低了50%的空腹胰岛素水平。此外，在药物治疗的对照中，总血浆TG水平降低了73%，而总血浆胆固醇趋向于轻微的（16%）增加（图5B）。之前已发现，与wt动物的激素FGF21的mRNA水平相比，ob/ob肝脏中激素FGF21的mRNA水平增加了10倍（Lundasen,Hunt,Nilsson,Sanyal,Angelin,Alexson,Rudling.2007Biochem.Biophys.Res.Commun2007;2:437-440）。另外，给予外源性FGF21减少了血清TG、胰岛素和葡萄糖（Kharitonenkov,Shiyanova,Koester,Ford,Micanovic,Galbreath,Sandusky,Hammond,Moyers,Owens,Gromada,Brozinick,Hawkins,Wroblewski,Li,Mehrbod,Jaskunas,Shanafelt.J.Clin.Invest2005;115:,1627-1635）。有趣地，在用Slc10a2抑制剂处理的小鼠中FGF21的肝mRNA表达增加了一倍（图5C）。如预期的，在药物治疗的小鼠中，CYP7A1的肝mRNA水平增加（图5C）。当分析肝胆固醇和TG含量时，抑制剂处理的动物与对照动物之间未见差异（图5D）。为了验证Slc10a2阻断，检测来自回肠末端的样品中的FXR靶基因FGF15、SHP和IBABP的mRNA水平；它们都响应于治疗而显著降低，这可以从BA流入回肠末端的减少预期到（图5E）。在使用Slc10a2蛋白抑制剂处理后的回肠末端中，FXR的基因表达没有改变（图5E）。
ob/ob小鼠中回肠Slc10a2的抑制减少肝脏中SREBP1c及其靶基因
因为已报道调节异常的SREBP1c是ob/ob肝中增加脂肪生成反应并最终导致肝脏对胰岛素的敏感性降低的主要决定因素，接下来分析肝SREBP1c的mRNA表达及其三种靶基因。根据在基础和SR食物刺激两者下的Slc10a2-/-小鼠中观察到的降低的SREBP1c水平，观察到响应于治疗而显著降低的SREBP1c的mRNA水平（图6A）。另外，SREBP1c肝靶基因ACC和FAS的mRNA水平分别剧烈下降50%和80%（图6A）。但是，与赋形剂处理的对照相比，SCD1mRNA水平没有显著地改变（图6A）。
Slc10a2-抑制剂处理的ob/ob小鼠中改变的肝葡萄糖代谢基因的表达
接下来，研究了用实施例14的化合物治疗的ob/ob小鼠的肝脏中用于葡萄糖处理的重要酶的表达水平。如图6B所示，糖酵解的初始步骤中GK的mRNA水平在处理的小鼠中增加，这与降低的血液葡萄糖水平一致。但是，相反，糖酵解基因LPK的mRNA减少了30%（图4B）。在Slc10a2-/-肝中发现了相似的LPK mRNA结果（图4D）。此外，分析了糖异生基因G6Pase和PEPCK（图6B），并且发现在抑制剂处理的小鼠中它们两者都降低，这与这些动物中降低的血液葡萄糖水平的发现结果一致。
抑制Slc10a2降低ob/ob小鼠肝脏中Akt和Mek1/2活性
为进一步研究观察到的抑制剂处理的ob/ob小鼠中肝基因转录的变化下潜在的分子机制，检验已知在葡萄糖代谢和脂肪生成的肝调节中是重要的主要激酶信号途径的活性。已经证明Akt在调节肝对胰岛素及其它循环因子的响应中是至关重要的组分，在进食后其具有促进糖酵解和脂肪生成、而抑制糖异生的功能。胰岛素诱导的SREBP1c转录依赖于Akt途径（Hegarty,Bobard,Hainault,Ferre,Bossard,Foufelle.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2005;102:2:791-796）。当通过磷酸化特异抗体评估Akt活性时，在来自抑制剂治疗的动物的肝裂解液中发现降低的丝氨酸473磷酸化（图7A）。另一种被胰岛素受体和FGF受体4/β-Klotho复合物（被称为FGF15受体）激活的激酶途径是Mek1/2–Erk1/2途径。有趣地，发现在Slc10a2抑制剂处理的ob/ob肝中，这些重要的激酶也显示出降低的活化。
结论
中断胆汁酸（BA）的肠肝循环增加了胆固醇代谢，从而刺激由乙酸盐/酯（acetate）的肝胆固醇合成。随后降低的肝乙酸盐库（pool）可以改变甘油三酯（TG）和葡萄糖代谢。这是在基因上缺少回肠末梢钠BA转运（Slc10a2）的小鼠和用实施例14的化合物（一种Slc10a2的抑制剂）处理的ob/ob小鼠中探究到的。在Slc10a2缺陷小鼠中血浆TG水平降低，而当使用富含蔗糖食物挑战时，它们显示出降低肝TG产生的响应，如在脂肪酸合成、ACL、ACC、FAS、SCD1中所观察到的关键酶的mRNA水平。这种效应与减少的成熟SREBP1c诱导是平行的。一致地，在患糖尿病的ob/ob小鼠中药物抑制Slc10a2降低了血清葡萄糖、胰岛素和TG、以及SREBP1c及其靶基因ACC和FAS的肝mRNA水平。另外，当研究肝中关键代谢信号转导中间体时，在用Slc10a2抑制剂处理后的ob/ob小鼠中发现Mek1/2-Erk1/2途径与Akt一起被削弱。结论是：Slc10a2的去除降低了肝SREBP1c活性和血清TG，并且在ob/ob模型中还降低了葡萄糖和胰岛素水平。因此，靶向Slc10a2可能是一种治疗高甘油三酯血症和糖尿病的策略。
实施例17
本文所述的化合物的效应引起增加的胰高血糖素样肽-1（GLP1），其对胰岛素分泌也具有影响。
在将患有功能性便秘的36位女性患者随机分配为安慰剂组的双盲安慰剂对照研究中，连续14天每天口服给予15mg的实施例14的化合物或20mg的实施例14的化合物，每天一次，并评估胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。对于差异，对模型进行简单的方差分析，以得到对治疗的差异（方差分析）。分析15mg与安慰剂间对比、20mg与安慰剂间的对比、以及分析非安慰剂与安尉剂间的对比在统计学上显著分离。结果如图8所示。
实施例18
在IIb期，在患有慢性特发性便秘以及血糖值高于正常值上限（ULN）的患者中，对一系列剂量范围的实施例14的物质进行了双盲、随机、安慰剂对照、多中心、剂量探索、效能和安全性研究，治疗56天。患者是年龄≥20岁且≤80岁、身体质量指数（BMI）≥18.5但<35的男性或非孕妇女。
当将葡萄糖浓度的基线值与治疗结束后的浓度对比时，使用剂量为10mg的实施例14的化合物进行56天的治疗后，具有比ULN高的葡萄糖值的患者显示显著下降了36%（表2、图9）。使用根据实施例14的物质的具有小于或等于ULN的对立患者（contradictory patient）没有显示任何显著变化。
Figure BDA00003161747500621
在模型中以治疗组、人口统计组和治疗的人口统计组（treatment-by-demographic group）作为固定因素而以基线值作为协变量，由协方差分析获得p值。没有对多重比较进行调整。
因此，根据实施例14的物质显示降低了血浆中的高葡萄糖值，而几乎没有影响正常值。
实施例19
制备了具有如下组成的用于缓释IBAT抑制剂的制剂：
Figure BDA00003161747500622
Figure BDA00003161747500631
将活性药物与乙基纤维素和羟丙基纤维素一起溶解于99%的乙醇中。然后在流化床设备中将混合物喷洒到非帕雷尔球上。此后，将颗粒干燥并充入空气，以除去残余的乙醇。然后在流化床设备中将添加柠檬酸三乙酯的Eudragit L100-55分散体喷洒到药珠（drug bead）上。其后，在干燥和筛分后，将包覆的微珠填充到硬明胶胶囊中。
实施例20
制备具有如下组成的用于缓释IBAT抑制剂的制剂：
Figure BDA00003161747500632
在流化床设备中，将活性药物悬浮于水中并喷洒到预定尺寸的二氧化硅核上。在40℃的烘箱中干燥药物颗粒24小时。此后，在流化床设备中，向来自乙醇溶液的微珠上施加聚维酮K-25层。此后在流化床设备中再施加最后的涂层Eudragit FS30D分散体。在混合器中将包覆的微珠（bead）与微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠混合，然后压制成片剂。
实施例21
制备具有如下组成的、立即释放的IBAT抑制剂和结肠释放胆汁酸结合剂的IBAT抑制剂-考来维仑组合片剂：
Figure BDA00003161747500633
将盐酸考来维仑、微晶纤维素和胶体二氧化硅与溶解在水中的羟丙基甲基纤维素混合并造粒。干燥该颗粒并与硬脂酸镁混合，压制成片剂。将EUDRAGIT FS30D分散体和水搅入PlasACRYL T20（CAS号123-94-4）中，并使用适合的包衣机将其喷洒至核片剂上。在水中混合IBAT抑制剂、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠以制备IBAT抑制剂包衣悬浮液，使用适合的包衣机将该悬浮液喷洒到具有结肠释放层的片剂核上。最后，使用适合的包衣机将羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的保护性包衣溶液喷洒到片剂上。
实施例22
制备具有如下组成的考来维仑结肠缓释片剂：
Figure BDA00003161747500642
Figure BDA00003161747500651
将盐酸考来维仑、微晶纤维素和胶体二氧化硅与溶解于水中的羟丙基甲基纤维素混合并造粒。干燥该颗粒并与硬脂酸镁混合，压制成片剂。将直链淀粉、Eudragit100、柠檬酸三乙酯和甘油单硬脂酸酯溶解于适合的溶剂中并使用适合的包衣机将该溶液喷洒到片剂核上。

Claims (20)

1.一种式II的化合物：
Figure FDA00003161747400011
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3、或-CH2CH2-S-CH3；
用于预防或治疗代谢综合症和/或葡萄糖利用障碍。
2.一种式II的化合物：
Figure FDA00003161747400012
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3；
用于预防或治疗葡萄糖利用障碍。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述代谢综合症是脂肪酸代谢障碍。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述障碍是肥胖症。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中所述葡萄糖利用障碍是涉及胰岛素耐受性的障碍。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述障碍是1型糖尿病。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述障碍是2型糖尿病。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，选自以下各项：
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400021
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400022
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400023
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400031
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400032
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400034
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400035
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400036
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400037
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400039
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400042
；以及
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400043
。
9.一种包含式II的化合物的药物组合物：
Figure FDA00003161747400041
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3；
用于预防或治疗葡萄糖利用障碍和/或葡萄糖利用障碍。
10.一种组合，包含：
（i）式II的化合物：
Figure FDA00003161747400051
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；并且
R2为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3；以及
（ii）至少一种选自以下各项的其它活性物质：IBAT抑制剂；肠内分泌肽或其增强剂；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠促胰岛素类似物；噻唑烷二酮；PPAR激动剂；HMG Co-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；和TGR5受体调节剂；或所述活性物质中任一种的药用盐。
11.根据权利要求10所述的组合，其中式（II）的化合物选自以下各项：
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400052
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400053
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400054
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400062
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400063
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400064
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400065
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400066
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400067
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400068
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400069
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；以及
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400073
。
12.根据权利要求10或11所述的组合，其中所述至少一种其它活性物质是胆汁酸结合剂。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述胆汁酸结合剂是考来烯胺、考来替泊或考来维仑。
14.根据权利要求10或11所述的组合，其中所述至少一种其它活性物质是HMG Co-A还原酶抑制剂。
15.根据权利要求14所述的组合，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂是抑制素。
16.根据式II的化合物在制备用于预防或治疗代谢综合症和/或葡萄糖利用障碍的药物中的用途：
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3。
17.根据式II的化合物在制备用于预防或治疗葡萄糖利用障碍和/或葡萄糖利用障碍的药物中的用途：
Figure FDA00003161747400081
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3。
18.一种用于治疗和/或预防代谢综合症和/或葡萄糖利用障碍的方法，其中向需要这种治疗的受试者给予根据式II的化合物：
Figure FDA00003161747400082
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3。
19.一种用于治疗和/或预防葡萄糖利用障碍和/或葡萄糖利用障碍的方法，其中向需要这种治疗的受试者给予根据式II的化合物：
Figure FDA00003161747400091
其中，
M为-CH2或NH；
R1为H或OH；以及
R2为H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述化合物选自以下各项中的任一种：
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400092
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400102
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400103
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400104
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400105
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400106
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400107
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400108
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400109
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400111
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400112
；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
Figure FDA00003161747400113
；以及
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂
Figure FDA00003161747400114
。
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