TWI282790B - Chemical compounds - Google Patents
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Description
1282790 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯并嘧氮呼(benzothiazePine)衍生物,或其 醫藥可接受鹽,溶劑化物’該鹽之溶劑化物’及前藥。這 些苯并嘧氮呼具有迴腸膽酸運輸(IBAT)抑制活性,因此具 有治療高脂肪血症有關之疾病症狀之價值,可用於治療溫 血動物(如人類)之方法。本發明亦關於製造苯并噻氮吁衍生 物之方法,含有彼等之醫藥組合物,及彼等用於製造藥物 以抑制溫血動物(如人類)ιβΑΤ之用途。 【先前技術】 眾所周知,與高濃度之總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇 有關之高脂肪血症為心血管動脈粥瘤硬化疾病之主要危險 因子(例如’’Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999,100,1930-1938及’’Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S,Benjamin I_,Burke G·, et al; Circulation,1999,100,1134- 46)。已發現干擾腸道管 腔内膽酸之循環可減少膽固醇之量。以前已確立之減少膽 固醇濃度之治療涉及例如HMG- CoA還原酶抑制劑治療,較 佳以史塔丁(statins),如新華史塔丁(simvastatin)及福華史塔 丁(fluvastatin),或以膽酸結合劑(如樹脂)治療。常用之膽 酸結合劑為例如消膽胺(cholestyramine)及膽地泊 (cholestipol)。最近提出之一種治療(’’Bile Acids and 1282790
Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era” Angelin B,Eriksson M,Rudling M; Current Opinion on Lipidology,1999,10,269-74)涉及以具有 IB AT抑 制作用之物質治療。
V
膽酸由胃腸道再吸收為一種正常生理過程,其主要以 IB AT機制發生於迴腸。IB AT之抑制劑可用於治療高膽固醇 血症(參見例如’’Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”, Biochemica et Biophysica Acta,1210 (1994) 255-287)。因 此,具有抑制IBAT活性之適合化合物亦可用於治療高脂肪 血症。具有IB AT抑制活
f生之化合物已述及,參見例如WO
93/16055 , WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484 , WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135 , WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410 , WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906 , DE一 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727 , WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533,WO 02/50051,WO 03/020710,WO 03/022825,
WO 03/022830,WO 03/022286,及EP 0 864 582 中所述之化 合物。 本發明之另一方面係關於本發明化合物用於治療異常脂 肪血症及達常,如高脂肪血症,高三酸甘油i旨血症,高β脂 蛋白血症(高LDL),高前β脂蛋白血症(高VLDL),高乳縻微 粒血症,低脂蛋白血症,高膽固醇血症,高脂蛋白血症, 85591 1282790 及低α脂蛋白血症(低HDL)之用途。此外,這些化合物預期 可用於預防及治療不同臨床症狀,如動脈粥樣硬化,動脈 硬化,心律不整,高栓塞症,血管功能不良,内皮功能不 良,心臟衰竭,冠狀動脈心臟病,心血管疾病,心肌梗塞, 狹心症,周圍血管疾病,心血管組織如心臟,瓣膜,血管 分布,動脈,及靜脈之發炎,動脈瘤(aneurisms),狹窄, 再狹窄,血管斑,血管脂肪痕(streaks),白血球,單核球, 及/或巨嗟細胞浸潤,血管内膜增厚,中層(medial)變薄, 感染及外科手術之創傷及血管栓塞,中風,及暫時性絕血 發作(attack)。 【發明内容】 本發明係基於發現某些苯并嘧氮呼化合物令人驚奇地可 抑制IB AT。該性質預期在治療與高脂肪血症有關之疾病中 具有價值。 因此,本發明提供一種下式(I)之化合物:
其中: 85591 1282790 R1及R2獨立選自Cw烷基; R為氫,經基,或鹵; R4為Cle4烷基選擇性經羥基,甲氧基,及甲基S(〇)a取代’ 其中8為〇_2 ; r5為羥基或 hoc(o)ch(r6)nh-; R係選自氫及c 1 _3燒基選擇性經經基,甲氧基,及甲基 S(〇)a取代,其中a為0-2 ; 或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥; 但是當R1及R2均為丁基,R5為羥基,R4為甲基硫基甲基, 甲基亞磺醯基甲基,2-甲基硫基乙基,羥基甲基,甲氧基 甲基時;R3不為氫;及當R1及R2均為丁基,R5為h〇C(0)CH (R )NH_,r6為羥基甲基,及R4為羥基甲基時;R3不為氫。 在本說明書中,術語「烷基」包括直鏈及分支鏈烷基。 例如「Ch烷基」及(^·3烷基包括甲基,乙基,丙基,及異 丙基。然而,對於各烷基,如「丙基」,僅為直鏈,對於各 刀支鏈烷基,洳「異丙基」,僅為分支鏈。相似凡例適用於 其他基。術語「_」表氟,氯,溴,及碘。 本發明化合物之適合醫藥可接受鹽為例如充分鹼性之本 發明化合物之酸加成鹽’例如,與—種無機或有機酸例如 鹽酸,氫溴酸’硫酸,魏,三氟醋酸,檸檬酸,或反丁 缔二酸之酸加成鹽。此外’充分酸性之本發明化合物之適 合醫藥可接受鹽為驗金屬鹽,例域或钾鹽,驗土金屬鹽, :如飼或鎂鹽,銨鹽,或提供—個生理可接受陽離子之有 機鹼之鹽’例如甲胺,二甲胺 幻591 1282790 三-(2-羥基乙基)胺之鹽。 式(I)化合物可以前藥形式施用,其在人或動物體内裂解 產生式⑴化合物。前藥之實例包括式⑴化合物之活體内可 水解酉旨或活體内可水解酸胺。 含有&基或喪基之式(I)化合物之活體内可水解g旨為例如 一種可在人類或動物體内水解產生母酸或醇之醫藥可接受 酯。羧基之適合醫藥可接受酯包括Cw烷氧基甲基酯,例如 甲氧基甲基酉旨’ C 1 ·6燒醯基氧基甲基酯,例如三甲基乙酸基 氧基甲基酯,酞醯基酯,C3-8環烷氧基羰基氧基c1-6烷基酉旨, 例如1- J衣己基窥基乳基乙基g旨,1,3-二吟茂缔(di〇x〇ien)_2_ 酮基甲基酯,例如5-甲基-1,3-二噚茂烯-2-酮基甲基醋;及 C1 _6烷*氧基羰基氧基乙基酯,例如1 -甲氧基羰基氧基乙基 酯,及可在本發明化合物之任何幾基形成者。 含有一個羥基之式(I)化合物之活體内可水解酯包括無機 酯,如磷酸酯及α-醯基氧基烷基醚,及酯在活體内水解裂 解可產生母怒基之有關化合物。α-醯基氧基烷基醚之實例 包括乙Sik乳基甲乳基及2,2 - 一甲基丙酿基氧基-甲氧基。經 基之活體内可水解酯形成基之選擇包括烷醯基,苯甲醯 基,苯基乙醯基,及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基,烷 氧基羰基(產生烷基碳酸酯),二烷基胺基甲醯基及N气二烷 基胺基乙基)-N-垸基胺基甲醯基(產生胺基甲醯基酯),二烷 基胺基乙醯基,及羧基乙醯基。苯甲醯基之取代基之實例 包括嗎淋基及喊啩基由一個環氮原子經一個亞甲基連接於 苯甲醯基環之3或4位。 85591 -11 - 1282790 含有-個羧基之式⑴化合物之適合活體内可水為 例如N-Cl_6燒基或N,N-二_Ci_6燒基醯基,如μ基,^ 基,Ν-丙基,Ν,Ν·二甲基,Ν_乙基_Ν_甲基,或Ν具二乙基 醯胺。 ^ 一些式⑴化合物可能具有對掌中心及/或幾何異構中心 (Ε及Ζ異構物),應明瞭本發明包括具有比八丁抑制活性之所 有光學,非對映體,及幾何異構物。 本發明係關於具有ΙΒΑΤ抑制活性之式⑴化合物之任何 及所有互變形式。 亦應明瞭,某些式(I)化合物可以溶劑化及非溶劑化形式 例如水合形式存在。應明瞭,本發明包括具有ΙΒΑΤ抑制活 性之所有該溶劑化形式。 R1 ’ R2 ’ R3,R4,R5及V之特定值如下。該值可用於上 又或下文中任何定義,申請專利範圍,或具體實施例,若 適合。 R1及R2均為―丁基。 R1及R2之一為乙基,另一為丁基。 R3為氫或禮基。 R3為氫。 R為4-幾基。 R4係選自c1<>4烷基,羥基甲基,1_羥基乙基,甲氧基甲基, 甲基硫基甲基,甲基亞磺醯基甲基,甲磺醯基甲基,2-甲 基歸> 基乙基’ 2-甲基亞磺醯基乙基,及2-甲磺醯基乙基。 R4係選自甲基及乙基。 85591 -12- 1282790 R5為羥基。 R5為 H0C(0)CH(R6)NH-。 R6係選自氫,甲基,及羥基甲基。 (R5C(0))C*(R4)(H)(NHC(0))之對掌中心為 S組態。 (R5C(0))C*(R4)(H)(NHC(0))之對掌中心為 R組態。 在本發明之另一方面,提供一種式(I)化合物,其為一種 下式(Γ)之化合物:
其中: R4係選自Cw烷基,羥基甲基,1-羥基乙基,甲氧基甲基, 甲基硫基甲基,甲基亞磺醯基f7基,甲磺醯基甲基,2-甲 基硫基乙基,2-甲基亞磺醯基乙基,及2-甲磺醯基乙基, R3為羥基;或 R4係選自Cw烷基,1-羥基乙基,甲磺醯基甲基,2-甲 基亞磺醯基乙基,及2-甲磺醯基乙基;R3為氫; 或其醫藥可楱受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 本發明之適合化合物包括: 85591 -13- 1282790 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(1^-{(尺)'〇1、 [N’-((S)-1-羧基乙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯基甲氣 基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并遠氮呼; l,l-二氧ι基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基丙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯基甲氧 基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1-二氧基_3,3_二丁基_5_苯基-7_甲基硫基-8-(义{(1〇-(^ [1^-((3)-1-羧基丁基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯基甲氧 基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1-二氧基-3,3_二丁基-5_苯基-7-甲基硫基-8_(义{(11)_〇^ [NLGShl-羧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯 基甲氧基)-2,3,4,5_四氫-1,5-苯并噻氮呼; 1,1_二氧基-3,3_二丁基-5_苯基-7_甲基硫基-8-(1^-{(11)-〇^ ^-((3)-1-羧基-2-甲基丁基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲酿 基甲乳基)_2,3,4,5_四氮-1,5-苯并遠氮吁; 1,1-·一 氧基-333-^一 丁基-5 -苯基-7-甲基硫基- 8-(N- {(R)-a_ [N’-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲酸 基甲乳基)-2,3,4,5_四氮-1,5 -苯并ρ塞氣口平; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 [^-((8)-1-羧基-2-羥基丙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲酿 基甲氧基)_2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; U-二氧基-3,3-二丁基 _5_ 苯基-7-甲基硫基 _8-(N-{(R)_a_ [N’-((S)-1-羧基-2-甲磺醯基乙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基 甲驢基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并遠氮口平; 85591 -14- 1282790 1,卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲基硫 [>1’-((3)-1_幾基-3-甲基磺醯基丙基)胺基甲@|基]苯甲基}胺 基甲癌基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并。塞氮吁; 1,卜二氧基_3,3-二丁基-5-苯基_7·甲基硫基-8_(Ν_{(Ιι>α_ [Ν’-((S)-l-羧基-3-甲續酿基丙基)胺基甲酿基]苯甲基丨胺基 甲醯基甲氧基)-2,3,4,5_四氫-1,5_苯并魂氮平; 1,1-一氧基-3,3_二丁基 _5_ 苯基-7-甲基硫基 [N’-((S)-1-羧基乙基)胺基甲醯基]-4_羥基苯甲基}胺基甲酸 基甲氧基)_2,3,4,5_四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1-一氧基-3,3-二丁基-5_苯基_7-甲基硫基_8_(>1-{(11)_(1- [’(⑻小叛基丙基)胺基甲醯基]_4_魏基苯甲基}胺基甲酸 基甲氧基:)_2,3,4,5-四氫-1,5_苯并嘧氮呼; 1,1-一乳基-3,3-二丁基_5-苯基_7-甲基硫基-8_>(贝_<^)_〇^ [,((S)_ 1-複基丁基)胺基甲醯基]_4經基笨甲基}胺基甲醯 基甲氧基)·2,3,4,5-四氫-1,5_苯并嘧氮呼; i,1-二氧基 _3,3_ 二丁基-5 -苯基 _7_ 甲基硫基 _8_(N-{(R)-a_ [N -((S)-l-叛基-2-甲基丙基)胺基甲酸基]-4-ϋ基苯甲基)胺 基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5_四氫-1,5-苯并噻氮,; 込1·二氧基-3,3_二丁基_5_苯基_7-甲基硫基-8-(N-{(R)-a· [N -((S)-l-叛基-2-甲基丁基)胺基甲酿基]_4_經基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮。平; i,1-一氧基-3,3·二丁基苯基 _7·甲基硫基 _8-(N-{(R)-a-[N -((S)-l-叛基-3-甲基丁基)胺基甲酸基]-4-窺基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻氮吁; 85591 -15- 1282790 1,I-氧基 _3,3- — 丁基-5-苯基-7·甲基硫基 _8_(N-{(R)-a· [N^((S)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1-'一 氧基 _3,3- — 丁基-5_ 苯基-7-甲基硫基-8-(N- {(R)-a-[N’-((S)-1-叛基-2-¾基丙基)胺基甲醯基]幾基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮砰; 1,1- 一"乳基-3,3- —^ 丁基-5_ 苯基-7-甲基硫基_8-(^-{(&)-〇(>-1^’-((8)-1-羧基-2-甲基硫基)胺基甲醯基]-4-經基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻氮呼; 1,1 "乳基"·3,3- — 丁基 _5-苯基-7甲基硫基-8-(1^-{(化)-〇1-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺醯基乙基)胺基甲醯基]_4_羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(义{(11)-(^ [>1’_((3)-1-羧基-2-甲磺醯基乙基)胺基甲醯基]-4-羥基苯甲 基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(!^-{(11)-〇1-[Nf-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-4-羥基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 1,1_ 二氧基 _3,3·二丁基 _5·苯基-7-甲基硫基-8_(N-{(R)_a-[N’-((S)-1-羧基-3_甲基硫基丙基)胺基甲醯基]-4·羥基苯甲 基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻氮呼; 1,1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(议-{(1〇-〇^ [1^-((8)-1-羧基-3-甲磺醯基丙基)胺基甲醯基]_4-羥基苯甲 基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 85591 •16- 1282790 或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 本發明之另一適合化合物為: 1,1-二氧基-3,3-二丁基_5-苯基-7-甲基硫基-8-(^-{(11)-〇^ [Nf-((S)-1-羧基_3_甲基亞磺醯基丙基)胺基甲Si基]-4-經基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5_四氫-15-苯并嘧氮呼; 或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 在本發明之另一方面,本發明之較佳化合物為任何一實 例或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前 藥。 本發明之較佳方面為與式⑴化合物或其醫藥可接受鹽有 關者。 本發明之另-方面提供-種製備式⑴化合物,或其醫藥 可接受鹽’溶劑化物’該鹽之溶劑化物,或前藥之方法, M万法(其中可變基如式⑴中定義,除非另外說明)包含: 方法1) ·氧化下式(π)之苯并嘧氮呼: R3
万法2): 一種下式(III)之化合物: 85591 -17- 1282790
與一種下式(ιν)之化合物反應 P3
其中L為一個可置換基; 方法3): —種下式(V)之酸:
或其活化衍生物與一種下式(VI)之胺反應 -18- 85591 1282790 P3
(VI); 方法4): 一種下式(VII)之酸:
或其活化衍生物與一種下式(VIII)之胺反應 0
R4 (VIII) 方法5):對於式⑴中R5為H0C(0)CH(R6)NH-之化合物,一 種式(I)中R5為羥基之化合物與一種下式(IX)之胺反應: H0C(0)CH(R6)NH2 (IX) 方法6): —種下式(X)之化合物或下式(XI)之化合物去保護: 85591 -19- 1282790 τ?3
其中Pg為一種酸保護基; 方法7): —種τ式(XII)之化合物: τ?3
85591 -20- 1282790 其中L為一個可置換基,與甲基硫醇反應, 然後若需要或想要: i) 轉化一種式⑴化合物成為另一種式(I)化合物; ii) 移除任何保護基; iii) 形成一種醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥。 L為一個可置換基,L之適合值為例如_基,或磺酿基氧 基’例如氯,溴,甲磺醯基氧基,或甲苯-4-磺醯基氧基。
Pg為一種酸保護基,Pg之適合值如下羧基保護基所示。 Pg較佳為〇1_4燒基。 上述反應之特定反應條件如下: 方法1):式(II)之苯并嘧氮砰可在標準硫氧化條件下,例如 使用過氧化氫及三氟醋酸在(TC至回流範園内之溫度,較佳 在或接近室溫氧化。 式(II)化合物可根據概圖1製備。 85591 • 21 - 1282790 H〇V^V"s\ I J >-nh2 Κ0Η/Η.0 _ 丄》 H〇V^r/SHT T MeS^^^NH2 (Ila) (lib) THF, Et3N R' R2 u (He)
(Ilf)
(IV) 驗 (II) 概圖1 其中L為一個可置換基,如上述定義,Y為一個可置換基, 例如鹵。 式(Ila)及(lie)之化合物為商業上可得之化合物,或彼等 在文獻中已知,或彼等可以此技藝中已知之標準方法製備。 方法2):式(III)之醇可與式(IV)之化合物在一種鹼,例如無 85591 -22- 1282790 機鹼,如碳酸鈉,或有機鹼,如亨尼格(Hunigs)鹼,存在下, 在一種適合溶劑,如MeCN,二氯甲烷,或四氫呋喃,存在 下’在0 C至回流範圍内之溫度,較佳在或接近回流反應。 式(ΠΙ)化合物可由式(IIg)化合物使用方法丨)中所示之條 件氧化而製備。 式(IV)化合物為商業上可得之化合物,或彼等在文獻中 已知’或彼等可以此技藝中已知之標準方法製備。 方法3),方法4)及方法5):酸及胺可在一種適合偶合試劑存 在下偶合在一起。此技藝中已知之標準肽偶合試劑可用作 適合偶合試劑,或例如羰基二咪唑及二環己基·碳化二亞 胺,選擇性在一種催化劑如二甲基胺基吡啶或扣吡咯啶并 外匕淀存在下’選擇性在一種驗例如三乙胺,ρ比淀,或2,6_ 二烷基吡啶,如2,6-二甲基吡啶或2,6-二第三丁基吡啶存在 下。適合溶劑包括二甲基乙醯胺,二氯甲烷,苯,四氫呋 喃,及DMF。偶合反應合宜在_4〇至4〇〇c範圍内之溫度進行。 適合活化酸浙生物包括醯基自,例如醯基氯,及活性酯, 例如五氟苯基酯。這些化合物與胺之反應在此技藝中眾所 周知,例如彼等可在一種鹼(如上述)存在下於一種適合溶劑 (如上述)中反應。反應合宜在_4〇至4(TC範圍内之溫度進行。 式(V)或(VII)之化合物可根據概圖1使用式(IV)化合物之 適當替代物製備。 式(VI),(VIII)及(IX)之胺為商業上可得之化合物,或彼 等在文獻中已知,或彼等可以此技藝中已知之標準方法製 備。 85591 -23- 1282790 方法6):式(IX)或(XI)之經保護之酸可在如下述之標準條件 下去保護。 ^ 式(X)或(XI)之經保護之酸可以任一上述程序經適當修飾 而製備。 田/ 方法7):式(XII)之化合物可與甲基硫醇在鹼,例如無機鹼, 如碳酸鈉,或有機鹼,如亨尼格(Hunigs)鹼,存在下,在一 種適合溶劑如DMF或THF存在下,在ye至回流範圍内之溫 度反應。 式(XII)化合物可以任一上述程序經適當修飾而製備。 應明瞭,本發明化合物中某些環取代基可以標準芳族取 代反應引進,或在上述方法之前或之後立即以習知官能基 修飾方式產生,彼等包括在本發明之方法方面。該反應及 修飾包括例如一個取代基以芳族取代反應,取代基還原, 取代基烷基化,及取代基氧化方式引進。該等程序之試劑 及反應條件在化學技藝中眾所周知。芳族取代反應之特定 實例包括一個-硝基使用濃硝酸引進,一個醯基使用例如一 個醯基鹵及路易士(Lewis)酸(如三氯化鋁)在福代克福斯 (Friedel Crafts)條件下引進;一個烷基使用一個烷基鹵及路 易士(Lewis)酸(如三氯化銘)在福代克福斯(Friedel Crafts)條 件下引進;及引進一個||基。修飾之特定實例包括一個硝 基例如以一種鎳催化劑催化氫化,或以鐵在鹽酸存在下加 熱處理,還原成一個胺基;燒硫基氧化成燒基亞績酸基或 燒基磺醯基。 亦應明瞭,在本文中所述及之一些反應中,可能需要/想 85591 -24- 1282790 要保護化合物中任何敏感基。需要或想要保護之情況及保 護之適合方法為熟習技藝人士周知。習知保護基可根據標 準實施使用(說明請參見T· W· Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991)。因此,若反 應劑包括如胺基,瘦基,或#1基,則在本文中所述及之一 些反應中可能需要保護該基。 胺基或烷胺基之適合保護基為例如醯基,例如烷醯基, 如乙醯基,烷氧基羰基,例如甲氧基羰基,乙氧基羰基, 或第三丁氧基羰基,芳基甲氧基羰基,例如苯甲基氧基羰 基,或芳醯基,例如苯甲醯基。上述保護基之去保護條件 隨保護基之選擇而變化。因此,例如,醯基,如烷醯基或 燒氧基羰基或芳酸基,可以例如一種適合驗,如驗金屬氫 氧化物,例如氫氧化鐘或鈉,水解而移除。或者,酸基, 如第三丁氧基羰基,可以例如一種適合酸,如鹽酸,硫酸, 或磷酸,或三氟醋酸,處理而移除,芳基曱氧基羰基,如 苯甲基氧基羰羞,可以例如一種催化劑如鈀/碳氫化,或以 一種路易士酸,例如三(三氟醋酸)硼,處理而移除。一級胺 基之適合替代保護基為例如酞醯基,其可以一種烷基胺, 例如二甲基胺基丙基胺,或以肼,處理而移除。 經基之適合保護基為例如酸基,例如燒酸基,如乙si基, 芳醯基,例如苯甲醯基,或芳基甲基,例如苯甲基。上述 保護基之去保護條件隨保護基之選擇而變化。因此,例如, 醯基,如燒醯基或芳si基,可以例如一種適合驗,如驗金 屬氫氧化物,例如氫氧化鋰或鈉,水解而移除。或者,芳 85591 -25- 1282790 基甲基,如苯甲基,可以例如一種催化劑如鈀/碳氫化而移 除。 羧基之適合保護基為例如一種酯化基,例如甲基或乙 基,其可以例如一種驗,如氫氧化鋼,水解而移除,或例 如第三丁基,其可以例如一種酸,例如一種有機酸,如三 氟_酸,處理而移除,或例如苯甲基,其可以例如一種催 化劑如免/竣氫化而移除。 保護基可在合成中任何合宜階段使用化學技藝中眾所周 知之習知技術移除。 如上述,本發明中所定義之化合物具有IBAT抑制活性。 這些性質可使用例如活體外試驗分析以研究對於IB AT轉感 染細胞中膽酸吸收之影響(Smith L.,Price-Jones M,J., Hugnes K. Τ. and Jones Ν. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230)或活體内以研究對於放射標示之膽酸吸收於小鼠/ 大鼠之影響(Lewis M. C·; Brieaddy L· E· and Root C·,J·,J Lip Res 1995,36, 1098-1105)評估。 根據本發明之另一方面,提供一種醫藥组合物,其包含 一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之 溶劑化物,或前藥,如上述定義,與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑。 該組合物可呈適合口服施用之形式,例如呈錠或膠囊, 非經腸注射(包括經靜脈内,經皮下,經肌肉内,經血管内, 或注入)之形式,呈滅菌溶液,懸浮液,或乳液,局部施用 之形式,呈軟膏或乳劑,或經直腸施用之形式,呈栓劑。 85591 -26- 1282790 上迷組合物一般可以習知方式使用習知賦形劑製備。 式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶 劑化物,或前藥,-般施用於溫血動物以單位劑量在動物 之每平方公尺身體面積5,00毫克之範圍Θ,即約〇·Η〇〇 毫克/公斤或O.OWO毫克/公斤,此一般提供治射效劑量。 在本發明之另_Μ,式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑:物,該鹽之溶劑化物,或前藥,一般施用於溫血動 物以早位劑量在0.001-20毫克/公斤或〇1·2〇〇毫克/天之範 園内,特別是1-20¾克/天,以提供治療有效劑量。單位劑 形,如錠或膠囊,一般含有例如卜25〇毫克活性成份。較佳 使用每日劑量在丨-50毫克/公斤之範圍内。在另一方面,使 2每日劑量在0.02-20毫克/公斤之範圍内。然而,每日劑量 需要依所治療之宿主,特定施用途徑,及所治療疾病之嚴 重性而變化。最適劑量可由治療病人之醫生決定。 根據本發明之另一方面,提供一種式⑴化合物,或其醫 藥可接文鹽,-溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,如上 述疋義,用於一種預防或治療溫血動物(如人類)之方法。 吾等已發現本發明中所定義之化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,為有效之IBAT P制〃ii Q此在治療與咼脂肪血症有關之疾病中具有價值。 因此,根據本發明之此方面,提供一種式⑴化合物,或 其I樂可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥, 如上述定義,用作一種藥物。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 85591 -27- 1282790 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,如上 述定義,用於製造一種藥物以在溫血動物,如人類,產生 IBAT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,如上 述定義,用於製造一種藥物以治療溫血動物,如人類,高 脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,如上 述定義,用於製造一種藥物以治療溫血動物,如人類,異 常脂肪血症及達常,如高脂肪血症,高三酸甘油酯血症, ι^β脂蛋白血症(南LDL) ’南前β脂蛋白血症(南VLDL) ’南 乳縻微粒血症,低脂蛋白血症,高膽固醇血症,高脂蛋白 血症,及低α脂蛋白血症(低HDL)之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 藥可接受鹽,-溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,如上 述定義,用於製造一種藥物以治療溫血動物,如人類,不 同臨床症狀,如動脈粥樣硬化,動脈硬化,心律不整,高 栓塞症,血管功能不良,内皮功能不良,心臟衰竭,冠狀 動脈心臟病,心血管疾病,心肌梗塞,狹心症,周圍血管 疾病,心血管組織如心臟,瓣膜,血管分布,動脈,及靜 脈之發炎,動脈瘤,狹窄,再狹窄,血管斑,血管脂肪痕 (streaks),白血球,單核球,及/或巨嗟細胞浸潤,血管内 膜增厚,中層變薄,感染及外科手術之創傷及血管栓塞, 85591 -28- 1282790 中風’及暫時性絕血發作之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式⑴化合物,或其醫 樂可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,如上 述足義’用於製造一種藥物以治療溫血動物,如人類,動 脈粥瘤硬化,冠狀動脈心臟病,心肌梗塞,狹心症,周圍 血管疾病,中風,及暫時性絕血發作之用途。 根據本發明此方面之另一特點,提供一種產生IBAT抑制 作用於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於 該動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 根據本發明此方面之另一特點,提供一種治療高脂肪血 症於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於該 動物施用有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 根據本發明此方面之另一特點,提供一種治療異常脂防 血症及运常’如南脂肪血症’高三酸甘油g旨血症,高β脂蛋 白血症(南LDL) ’高前β脂蛋白血症(高VLDL),高乳縻微粒 血症,低脂蛋白血症,高膽固醇血症,高脂蛋白血症,及 低α脂蛋白血症(低HDL)於需要該治療之溫血動物(如人類) 之方法’其包含對於该動物施用有效里之一種式(I)化合 物’或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或 前藥。 根據本發明此方面之另一特點,提供一種治療不同臨床 症狀,如動脈粥瘤硬化,動脈硬化,心律不整,高检塞症, 85591 -29- 1282790 血管功能不良,内皮功能不良,心臟衰竭,冠狀動脈心臟 病,心血管疾病,心肌梗塞,狹心症,周圍血管疾病,心 血管組織如心臟,瓣膜,血管分布,動脈,及靜脈之發炎, 動脈瘤,狹窄,再狹窄,血管斑,血管脂肪痕(streaks),白 血球,單核球,及/或巨噬細胞浸潤,血管内膜增厚,中層 變薄,感染及外科手術之創傷及血管栓塞,中風,及暫時 性絕血發作於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包 含對於該動物施用有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可 着 接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 根據本發明此方面之另一特點,提供一種治療動脈粥瘤 硬化,冠狀動脈心臟病,心肌梗塞,狹心症,周圍血管疾 病,中風,及暫時性絕血發作於需要該治療之溫血動物(如 人類)之方法,其包含對於該動物施用有效量之一種式(I) ' 化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥。 有證據顯示1BAT抑制劑可用於治療及/或預防膽結石。根 · β 據本發明此方面之另一特點,提供一種治療及/或預防膽結 , 石於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於該 、 動物施用有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 治療或預防所需之劑量大小需依所治療之宿主,施用途 徑,及所治療疾病之嚴重性變化。單位劑量係在例如1 -100 毫克/公斤,較佳1-50毫克/公斤之範圍内。 上述定義之IB AT抑制活性可用於單獨治療,或可涉及一 85591 -30- 1282790 種本發明化合物以外一或多種其他物質及/或治療。該連合 治療可由同時,依據,或分別施用治療之各成份而達成。 根據本發明之此方面,提供一種醫藥產物,包含一種式(I) 化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥’如上述定義,及一種其他IB AT抑制物質,如上述 定義,及一種其他低脂肪血劑,用於連合治療高脂肪血症。 % 在本發明之另一方面,式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,可與一種HMG Co-A _ 還原酶抑制劑,其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑 化物,或前藥連合施用。適合之HMG Co-A還原酶抑制劑, 或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥 為此技藝中眾所周知之史塔丁(statins)。特別之史塔丁為福 華史塔丁(fluvastatin),洛華史塔丁(lovastatin),普華史塔 丁(pravastatin),新華史塔丁(simvastatin),阿脫華史塔丁 (atorvastatin),西利華史塔丁(cerivastatin),伯華史塔丁 (bervastatin),達華史塔丁(dalvastatin),美華史塔丁 € (meyastatin) ’ 及(Ε)·7-[4-(4 -氣苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基 * 磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸(羅素 、 華史塔丁(rosuvastatin)),或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥。一種特別之史塔丁為阿脫華史 塔丁,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥。一種更特別之史塔丁為阿脫華史塔丁鈣鹽。另一 特別之史塔丁為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲 基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸(羅 85591 -31 · 1282790 素華史塔丁),或其醫藥可垃、 “ 」广 溶劑化物,該鹽之溶劑 鹽。 孕乂隹《特別史塔丁為羅素華史塔丁鈣 在本發明之另-方面,式⑴化合物,或其醫藥可接受瞒, _化物’該鹽之溶劑化物’或前藥,可與-種HMGCr.A 返原酶抑制劑’或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該… 劑化物,或前藥,及/或一種膽酸結合劑連合施用’以避: 由抑制迴腸膽酸運輸系統而造成過量膽酸在結腸中可能之 危險。過量膽酸在内臟内容物中可引起腹寫。因此,^發 明亦提供病人在包含式⑴化合物’或其醫藥可接受鹽,^ 劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥治療期間可能之副作用 如腹瀉之治療。 一種HMGCo-Α還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑 化物,該鹽之溶劑化物,或前藥之作用可減少可用於膽酸 合成4内生性膽固醇,且與式⑴化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物·,該鹽之溶劑化物,或前藥合併在降低脂肪 中具有加成效果。 適合孩合併治療之膽酸結合劑為樹脂,如消膽胺 (cholestyramine)及膽地泊(ch〇lestip〇1)。一個優點為膽酸結 合劑之劑f可保持低於僅以膽酸結合劑單獨治療膽固醇血 症之治療劑量。以低劑量之膽酸結合劑,亦可避免病人對 於治療劑量不良耐受性所引起之任何可能副作用。 因此,在本發明之另一特點中,提供一種產生IBAT抑制 作用於*要泫治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於 85591 -32- 1282790 該動物施用有效量之一種式(i)化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依序, 或分別施用有效量之一種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 因此,在本發明之另一特點中,提供一種產生IBAT抑制 作用於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於 該動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依序, 或分別施用一種膽酸結合劑。 因此,在本發明之另一特點中,提供一種產生ibat抑制 作用於需要治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於該 動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依序,或分 別施用有效量之一種HMGCo_A還原酶抑制劑,或其醫藥^ 接受鹽’溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依 序,或分別施用一種膽酸結合劑。 在本發明m財,提供—種治療高脂心 症万^要μ治療之溫血動物(如人類)之方法,其包 士 動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可:受;: 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或 ^ 木’冋時,仿良 別施用有效量之一種HMGCo_A還原 ,乂 接文鹽’溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥广- 因此,在本發明之另一特點中,提供一2威古、 症於需要該治療之溫血動物(如 ’口、‘、阿知肪i 員)< 万法,其包含對於言 85591 -33- 1282790 動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依序,或分 別施用有效量之一種膽酸結合劑。 、因此,在本發明之另-特點中,提供—種治療高脂肪血 症於需要m治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於該 動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽, ,劑化物’該鹽之溶劑化物’或前藥,同時,依序,或分 别施用有效量之—種HMGC〇_A還原酶抑制冑,或 接受鹽,溶劑化物’該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依 序,或分別施用一種膽酸結合劑。 一根據本發明之另一方面,提供一種醫藥組合物,其包含 式()化σ物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之 落劑化物,劣於t 、/』樂,及一種HMGCo-A還原酶抑制劑,或其 黄樂可接堂_ 一錄^風〉谷劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,與 種W樂可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明士 、 一種式⑴化^ 面1提供—種醫藥組合物,其包含 溶劑化物,^ <其醫樂可接受鹽,溶劑化物,該鹽之 受之稀釋及—種膽酸結合劑,與—種醫藥可接 根據本發明 一種式(I)化合 種醫藥組合物,其包含 溶劑化物,‘:」或其醫藥可接受鹽’溶劑化物,該鹽之 醫藥可接总5骑4藥,及一種HMG C0-A還原酶抑制劑,或其 一種膽酸、溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及 "U劑’與一種醫藥可接受之稀釋劑或载劑。 85591 -34- 1282790 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含一種式⑴ 化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥,及一種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含一種式(I) 化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥,及一種膽酸結合劑。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含一種式(I) 化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥,及一種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一種膽酸結 合劑。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含: a) —種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 鹽之溶劑化物,或前藥,呈第一種單位劑形; b) —種HMGXo-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶 劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,呈第二種單位劑 形;及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含: a) —種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 鹽之溶劑化物,或前藥,呈第一種單位劑形; b) 一種膽酸結合劑,呈第二種單位劑形;及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 85591 -35- 1282790 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含: a) —種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 鹽之溶劑化物,或前藥,呈第一種單位劑形; b) 一種HMGCo-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶 劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,呈第二種單位劑 形;及 c) 一種膽酸結合劑,呈第三種單位劑形;及 d) 含有該第一,第二,及第三種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含: a) 一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 鹽之溶劑化物,或前藥,與一種醫藥可接受之稀釋劑 或載劑一起,呈第一種單位劑形; b) —種HMGCo-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶 劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,呈第二種單位劑 形;及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含: a) —種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 鹽之溶劑化物,或前藥,與一種醫藥可接受之稀釋劑 或載劑一起,呈第一種單位劑形; b) —種膽酸結合劑,呈第二種單位劑形;及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含: a) —種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 85591 -36- 1282790 鹽之溶劑化物,或前藥,與一種醫藥可接受之稀釋劑 或載劑一起,呈第一種單位劑形; b) 形; 一種HMGCo-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶 劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,呈第二種;位: c) 一種膽酸結合劑,呈第三種單位劑形;及 d) $有忒第一,第二,及第三種劑形之容器裝置。 一根據本發明之另一特點,提供一種式⑴化合物,或其醫 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化 物,孩鹽之溶劑化物,或前藥,用於製造一種藥物以在溫 血動物(如人類)產生IBAT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 樂可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種膽酸結合劑,用於製造一種藥物以在溫血動物(如人類) 產生IBAT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 樂可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化 物’孩鹽之溶劑化物,或前藥,及一種膽酸結合劑,用於 製造一種藥物以在溫血動物(如人類)產生IBAT抑制作用之 用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 樂可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 85591 -37- 1282790 種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化 物,該鹽之溶劑化物,或前藥,用於製造一種藥物以在溫 血動物(如人類)高脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 藥可接雙鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種膽酸結合劑,用於製造一種藥物以在溫血動物(如人類) 向脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式⑴化合物,或其醫 樂可接雙鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化 物,孩鹽之溶劑化物,或前藥,及一種膽酸結合劑,用於 製k 一種藥物以在溫血動物(如人類)高脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種合併治療,包含施用 有放里之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑—起,㈣,依序,或分別施用有效量之-種 HMGCo-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 溶劑化物’或前藥’選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起,於需 A 、 M /t2療 < 溫血動物,如人類。 根據本發明之另一特點 有效A、 · k (、一種合併治療,包含施用 有效里又一種式⑴化合 該鹽之溶劑化物,或前藥,樂可接受鹽,溶劑化物, 釋劑或載劑一起,同時,依序擇種醫藥可接受之稀 膽知結合劑,選擇性與—里《種 食木可接雙之稀釋劑或載劑一 85591 -38- 1282790 起,於需要該治療之溫血動物,如人類。 根據本發明之另一特點,提供一種合併治療,包含施用 有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑.化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起,同時,依序,或分別施用有效量之一種 HMG Co-A還原酶抑制劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,選擇性與一種醫藥可接受之賦 形劑一起,同時,依序,或分別施用有效量之一種膽酸結 合劑,選擇性與一種醫藥可接受之稀釋劑或載劑一起,於 需要該治療之溫血動物,如人類。 根據本發明之另一特點,提供一種合併治療,包含施用 有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起,同時,依序,或分別施用一或多種選自 下列之劑: • 一種CETP(膽固酯轉移蛋白質)抑制劑,例如述於W0 00/38725,第7頁第22行至第10頁第17行者,其併入本文 供參考; •一種膽固醇吸收拮抗劑,例如氮咀酮,如SCH 58235,及 述於US 5,767,115中者,其併入本文供參考; • 一種MTP(微小體轉移蛋白質)抑制劑,例如述於Science, 282, 751-54, 1998中者,其併入本文供參考; •一種纖維酸衍生物;例如氯苯丁酯(clofibrate),尖非伯季 (gemfibrozil),芬諾纖維酸酯(fenofibrate),環丙纖維酸酯 85591 -39- 1282790 (ciprofibrate)及貝扎纖維酸酯(bezafibrate); • 一種於驗酸衍生物’例如於驗酸(niacin),阿西ρ比莫 (acipimox),及於酸戊四醇醋(niceritrol); •一種植物固醇化合物,例如史丹諾(stanols); •丙 丁盼(probucol); •一種抗肥胖化合物,例如歐立史它(orlistat)(EP 129,748) 及西布查明(sibutramine)(GB 2,184,122及 US 4,929,629); •一種抗高血壓化合物,例如血管緊張素(angiotensin)轉化 酶(ACE)抑制劑,血管緊張素II受體拮抗劑,雄性素激導 (andrenergic)阻斷劑,α雄性素激導阻斷劑,β雄性素激導 阻斷劑,混合α/β雄性素激導阻斷劑,雄性素激導刺激 劑,鈣通道阻斷劑,利尿劑,或血管擴張劑; •胰島素; •磺酿基脲,包括優降糖(glibenclamide),甲苯績丁脲 (tolbutamide); •麥特福明(metformin);及/或 •阿卡伯斯(acarbose); 或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥, 選擇性與一種醫藥可接受之稀釋劑或載劑一起,施用於需 要該治療之溫血動物,如人類。 特別之ACE抑制劑或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽 之溶劑化物,或前藥,包括活性代謝物,可與一種式⑴化 合物合併,包括,但不限於,下列化合物:阿拉西普瑞 (alacepril) ’ 阿拉崔普瑞(aiatri〇pril),阿啼普瑞(altiopril)#5, 85591 -40- 1282790 安可文寧(ancovenin),本納宅普瑞(benazepril),本納宅普 瑞鹽酸鹽,本納宅晋瑞賴(benazeprilat),開妥普瑞 (captopril),開妥普瑞-半胱胺酸,開妥普瑞-麩胱甘肽,西 元納普瑞(ceranapril),西元諾普瑞(ceran〇pril),西榮納普瑞 (ceronapril),西拉扎普瑞(cilazapril),西拉扎普瑞賴 (cilazaprilat),代拉普瑞(delapril),代拉普瑞·二酸,恩納拉 普瑞(enalapril),恩納拉普瑞賴(enalaprilat),恩納普瑞 (enapril),艾吡開脫普瑞(epicaptopril),佛希秘辛 (foroxymithine),福汎諾普瑞(fosfenopril),福山諾普瑞 (fosenopril),福山諾普瑞鈉,福新諾普瑞(fosin〇pril),福新 語普瑞納,福新諾普瑞賴(fosinoprilat),福新#普瑞酸 (fosinoprilic acid),葛來普瑞(glycopril),血嗎啡(hemorphin)-4 ,伊抓普瑞(idrapril),因密達普瑞(imidapril),因多拉普瑞 (indolapril),因多拉普瑞賴(indolaprilat),利般扎普瑞 (libenzapril),力新諾普瑞(lisinopril),枸杞素(lyciumin)A, 枸杞素(lyciumin)B,密西普瑞(mixanpril),摩克西普瑞 (moexipril),摩克西普瑞賴(moexiprilat),莫非替普瑞 (moveltipril),木拉心(muracein)A,木拉心(muracein)B,木 拉心(muracein)C,潘妥普瑞(pentopril),普因朵普瑞 (perindopril),普因朵普瑞賴(perindoprilat),比法洛普瑞 (pivalopril),比佛普瑞(pivopril),奎納普瑞(quinapril),奎 納普瑞鹽酸鹽,奎納普瑞賴(quinaprilat),蘭密普瑞(ramipril) ,來密普瑞賴(ramiprilat),史比拉普瑞(spirapril),史比拉 普瑞鹽酸鹽,史比拉普瑞賴(spiraprilat),史比若普瑞 85591 -41 - 1282790 (spiropril),史比諾普瑞鹽酸鹽,天莫卡普瑞(teinocaprii), 天莫卡晋瑞鹽酸鹽,特普太得(teprotide),川杜拉普瑞 (trandolapril),川杜拉普瑞賴(trandolaprilat),優替巴普瑞 (utibapril),扎比西普瑞(zabicipril),扎比西普瑞賴 (zabiciprilat),宙芬諾普瑞(zofenopril)及宙芬諾普瑞賴 (zofenoprilat)。用於本發明之較佳ACE抑制劑為蘭密普瑞 (ramipril),蘭密普瑞賴(ramiprilat),力新諾普瑞(lisinopril) ,恩納拉普瑞(enalapril),及恩納拉普瑞賴(enalapriiat)。用 於本發明之更佳ACE抑制劑為蘭密普瑞(ramipril)及蘭密普 瑞賴(ramiprilat)。 與一種式(I)化合物合併使用之較佳之血管緊張素II拮抗 劑,其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前 藥,包括,但不限於,下列化合物··肯地莎坦(candesartan), 肯地莎坦(candesartan)西賴塞提(cilexetil),洛莎坦 (losartan),法爾莎坦(valsartan),爾貝莎坦(irbesartan),它 索莎坦(tasosartan),貼密莎坦(telmisartan),及衣普莎坦 (eprosartan)。用於本發明之特佳血管緊張素Π拮抗劑或其醫 藥可接受之衍生物為肯地莎坦(candesartan)及肯地莎坦 (candesartan)西賴塞提(cilexetil) 0 在本發明之另一方面,式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽, 溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,可與一種PPARa及/ 或γ-激動劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑 化物,或前藥’連合施用。適合之PPARa及/或γ-激動劑, 其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥在 85591 -42- 1282790 此技藝中眾所周知。這些包括WO 01/12187,WO 01/12612, WO 99/62870,WO 99/62872,WO 99/6287卜 WO 98/57941, WO 01/40170,J Med Chem,1996,39,665,Expert Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623-634(特別是第 634 頁中所列 專利申請案中所述之化合物)及J Med Chem,2000, 43, 527中 所述之化合物,全部併入本文供參考。PPARa及/或γ-激動 劑特別為WY-14643,氯苯丁酯(clofibrate),芬諾纖維酸酯 (fenofibrate),貝扎纖維酸酯(bezafibrate),GW 9578,脫格 利它宗(troglitazone),比歐格力它宗(pioglitazone),若希格 利它宗(rosiglitazone),衣格利它宗(eglitazone),普格利它 宗(proglitazone),BRL-49634,KRP-297,JTT-501,SB 213068,GW 1929,GW 7845,GW 0207,L-796449,L-165041 及GW 2433。PPARa及/或γ-激動劑特別為(S)-2-乙氧基 -3-[4-(2-{4-甲磺醯基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其醫藥 可接受鹽。其他適合PPARa及/或γ-激動劑為NN622/ Ragaglitazar及BMS 298585 〇 因此,在本發明之另一特點中,提供一種產生IBAT抑制 作用於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於 該動物施用有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依序, 或分別施用有效量之一種PPARa及/或γ-激動劑,或其醫藥 可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 因此,在本發明之另一特點中,提供一種治療高脂肪血 症於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於該 85591 -43- 1282790 動物施用有效量之一種式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽, 落劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,同時,依序,戋分 別施用有效量之一種PPARa&/或γ-激動劑,或其醫藥可接 文鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 根據本發明之另一方面,提供一種醫藥組合物,其包本 種式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該職之 洛劑化物,或前藥,及一種PPAR〇^/或γ·激動劑 J接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,與一 種醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 其包含一種式 该鹽之溶劑化 或其醫藥可接 根據本發明之另一方面,提供一種套組 (I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物 物,或岫樂,及一種ppARa及/或丫_激動劑 又鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥 根據本發明之另一方面,提供一種套組,包含·· a) —種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,、、 鹽之溶劑化物,或前藥,呈第一種單位劑形; 碳 b) -種PPARa及/或γ-激動劑,或其醫藥可接受鹽 物,該鹽之溶劑化物,或前藥,呈第化 及 / , )士有邊弟一及弟^一種劑形之容器裝置。 根據本發明之另-方面,提供_種套組,包含 a)—種式⑴化合物,或其醫藥可接受 鹽,溶劑化物, 鹽之溶劑化物,或前藥,盥一 ” 種醫樂上可接受 劑或載劑一起,呈第一種單位劑形; 謗 之稀釋 85591 -44- 1282790 b) 一種PPARa及/或γ-激動劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化 物,該鹽之溶劑化物,或前藥,呈第二種單位劑形; 及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種PPARa及/或γ-激動劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,用於製造一種藥物以在溫血動 物(如人類)產生IB AT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種式(I)化合物,或其醫 藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,及一 種PPARa及/或γ-激動劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,用於製造一種藥物以在溫血動 物(如人類)高脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點,提供一種治療合併,包含施用 有效量之一種式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物, 該鹽之溶劑化物,或前藥,選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起,同時,依序,或分別施用有效量之一種 PPARa及/或γ-激動劑,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 鹽之溶劑化物,或前藥,選擇性與一種醫藥可接受之稀釋 劑或載劑一起,於需要該治療之溫血動物,如人類。 除用於治療藥物,式(I)化合物,或其醫藥可接受鹽,溶 劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,亦可用作藥理學工具 以發展及標準化活體外及活體内試驗系統用於評估IB AT抑 85591 -45- 1282790 制劑在實驗動物如 田狗,兔,猴,大鼠,及小鼠中之作 用,作為研究新穎治療劑之一部份。 中、、 又述及 < 許多中間物為新穎,因此可作為本發明之 、 例如’式(X)及(χι)之化合物在上述活體外試驗 刀析中Κ時顯示ΙΒΑ1^Ρ制活性,因此主張為本發明之另 一特點。 2此在本發明之另一特點中,提供一種式或(XI)i 化合物’或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物, 或前藥。 Q此,根據本發明之另一方面,提供一種醫藥組合物, ^包各一種如上述定義之式(X)或(XI)之化合物,或其醫藥 可接又鹽,落劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥,與一種 醫樂可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發日目> p 、 '^另一方面’提供一種如上述定義之式(X)或 (XI)之化合物’或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶 d化物或則樂,用於一種預防或治療溫血動物(如人類) 之方法。 因此’根據本發明之另一方面,提供一種如上述定義之 式()或(XI)之化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該 篇之溶%丨]化物,或前藥,用作一種藥物。 根據本發明之另一特點,提供一種如上述定義之式(X)或 (XI)<化合物’或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶 劑化物’或前藥,用於製造一種藥物以在溫血動物(如人類) 產生IBAT抑制作用之用途。 85591 -46- 1282790 根據本發明之另一特點,提供一種如上述定義之式(X)或 (XI)之化合物,或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶 劑化物,或前藥,用於製造一種藥物以治療溫血動物(如人 類)高脂肪血症之用途。 根據本發明此方面之另一特點,提供一種產生IB AT抑制 作用於需要該治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於 孩動物施用有效量之一種式(χ)或(χι)之化合物,或其醫藥 可接雙鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 根據本發明之另一特點,提供一種治療高脂肪血症於需 要孩治療之溫血動物(如人類)之方法,其包含對於該動物施 用有效量之一種式(X)或化合物,或其醫藥可接受 鹽’溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前藥。 在上述其他醫樂組合物,製程,方法,用途,及藥物製 造特點中,亦可使用本文中所述之本發明化合物之替代及 較佳具體實施例。 【實施方式】 -實例 本發明現在以下列非限制實例例示,其中可使用熟習技 蟄人士已知之標準技術及類似於這些實例中所述之技術, 若適合’且其中,除非另外說明: ⑴蒸發係在真空中旋轉蒸發進行,逐步處理程序係在殘 餘之固體(如乾燥劑)過濾移除後進行; (11)所有反應係在惰性氣壓下在周圍溫度,典型在 之範圍内,以HPLC級之溶劑,在無水條件下進行,除 85591 -47- 1282790 非另外說明; (iii) 管柱層析(以急驟程序)係在矽膠40-63微米(Merck)上進 行; (iv) 產量僅為例示,不一定為可獲得之最大量; (v) 式(I)之終產物之結構一般以核(一般為質子)磁共振 (NMR)及質譜技術確認;磁共振化學位移值係在氘化 CDC13中測量(除非另外說明),以δ尺度(ppm,四甲基矽 燒之下磁場(downfield));引用質子數據,除非另外說 明;光譜係在一個 Varian Mercury-300 MHz,Varian Unity plus-400 MHz,Varian Unity plus_600,或 Varian Inova-500 MHz光譜計上於400 MHz記錄,除非另外說明;峰 多重性顯示如下:s,單線;d,雙重線;dd,二個雙重 線;t,三重線;tt,三個三重線;q,四重線;tq,三 個四重線;m,多重線;br,寬,ABq,AB四重線,ABd, AB雙重線,ABdd,雙重線之AB雙重線;dABq,AB四 重線之雙重線;LCMS記錄在一個Waters ZMD,LC管柱 xTerra MS C8(Waters)上,以一個 HP 1100 MS-偵測器二 極管排列裝置偵測;質譜(MS)(線圈)記錄在一個VG Platform II(Fisons Instruments)具有一個 HP 1100 MS-偵 測器二極管排列裝置上;除非另外說明,所引用之質 量離子為(MH+);除非其他細節說明於文中,分析之高 性能液態層析(HPLC)係在 Prep LC 2000 (Waters), CromasilC8,7微米,(AkzoNobel)上進行;MeCN及去 離子水10 mM醋酸銨作為移動相,具有適合組成; 85591 -48- 1282790 (vii) 中間物一般未完全說明特徵,純度係以薄層層析, HPLC,紅外線(IR),MS或NMR分析評估; (viii) 若乾燥溶液,硫酸鈉為乾燥劑; (xi)下列簡寫用於上文或下文: DCM 二氯甲烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 TBTU 四氟硼酸0苯并三唑_1_基-N,N,N’,N’-四甲基 錁(uronium)
EtOAc 醋酸乙酯 MeCN 乙腈 DIPEA二異丙基乙基胺 THF 四氫吱喃 實例1 l,l-二氣基-3,3-二丁基-5_笨基-7-甲基硫基8-(N·{αO-α-「NV(SVI-羧基丙基)胺基甲醯基1-4-羥基笨甲基}胺基甲醯 基甲氣基)-2,3·,4,5-四氫_1,5_笨并嘧氮呼 1,1 -二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基- 8- [N_((R)_a_ 羧基-4-羥基苯甲基)胺基甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼(WO 02/50051,實例2 ; 50毫克,0.076毫莫耳), (2S)-2-胺基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(20毫克,0.102毫莫耳)及 N-甲基嗎啉溶於DCM(1.0毫升)中。混合物在室溫攪拌5分 鐘。TBTU(30毫克,0.093毫莫耳)加入,混合物在室溫攪拌 30分鐘。溶劑在減壓下蒸發,殘餘物溶於濃甲酸(1.0毫升) 中。混合物加熱至50°C,在此溫度保持2小時。反應混合物 85591 -49- 1282790 在減壓下蒸發。殘餘物以製備性肌⑽化,使用MeCN/醋 酸銨緩衝液(50: 50)作為溶離劑。獲得3〇毫克(53%)標題化 合物。NMR (DMSO-d6): 〇·6·〇·8 (m,9H),〇 7 (m,雨), 2.16 (s,3H),3.2-3.4 (m,2H),3.6-3.8 (brs,2H),4.0-4.1 (m, 1H),4.75 (q(AB),2H),5.51 (d,1H),6.65-7.30 (m,11H),8.41 (d,1H),8.50 (d,1H),9.3-9.4 (brs,1H)。 實例2 基-3,3-二丁基-5-苯基-7_ 甲基硫甚 _8_(N_KR)_a_ 羧基乙某)胺某1醯基]笨甲某^胺基甲醯某甲氫 基)-2,3,4,5_四氫_1,5-笨并?宴爺口平 在1,1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7_甲基硫基-8-[1^-((1〇-a-{N’-[(S)-l·(乙氧基羰基)乙基]胺基甲醯基丨苯甲基)胺基 甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼(方法4 ; 0.042 克,0.057毫莫耳)於EtOH(6毫升,95%)中之溶液内加入 NaOH(0· 153克,0.250毫莫耳)於水(0.3毫升)中之溶液,混合 物攪拌1小時。反應混合物以AcOH(0.04毫升)淬火,濃縮, 分配於EtOAc及水之間。有機相濃縮,殘餘物以製備性HPLC 純化,使用40-60% MeCN之濃度梯度於〇.1 Μ醋酸銨緩衝液 中作為溶離劑。獲得所欲化合物0.024克(59%),呈白色固 體。NMR (CD3〇D): 0.70-0.90 (6Η,m),1.00-1.60 (15Η,m), 2.10 (3H,s),3·25 (2H,s),3·75 (2H,brs),4.25-4.40 (1H,m), 4.60-4.80 (2H,m),5·60 (1H,d),6·70 (1H,s),6.90-7.50 (11H, m) 〇 起始物質之借 85591 -50- 1282790 上述實例之起始物質為商業上可得或可輕易以標準方法 由已知物質製備。例如,下列反應係例示,但並非限制 上述反應中所用之一些起始物質。 方法1 1J-一:乳基-3,3-二丁其·5_苯蓽 一7 呼 m5_-四氫
Na0^4.67克,116毫莫耳)於水(1〇毫升)中之溶液加入 1,1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_甲基硫基乙氧基羰基 -2,3,4,5-四氫-1,5_苯并嘧氮呼(方法2;15 45克,2871毫莫 耳)於EtOH(160^c升)中之溶液内。溶液在室溫攪拌%分 鐘。溶劑在減壓下移除,殘餘物分配於玢〇^及1() M hci 之間。水層以EtOAc萃取二次,合併之有機萃取物以鹽水 洗,濃縮,獲得標題化合物(14·28克,98%),呈白色粉末。 丽R (500 MHz,DMS0-d6) 0.65-0.80 (m,6Η),0.90-1.50 (m, 12H),2·20 (s,3H),3·25 (s,2H),3.65 (brs,2H),4·80 (s,2H), 6·70 (s,1H),6.80-7.30 (m,6H),13.20 (s,1H)。 方法2 1,1-二氧·基:3,3-二丁蕃二^苯基_7-甲某硫某-8_Λ氫基羰基 -2,3,4,5 -四氫-1,5-茉并4氣|吁 在1,1-二氧基-3,3·二丁基苯基甲基硫基-8-羥基 -2,3,4,5_四氫-1,5-苯并嘍氮呼(方法3;12 85克,28.71毫莫 耳)於MeCN(l 50毫升)中之懸浮液内加入溴醋酸乙酯(3.85毫 升’ 34.6毫莫耳),溴化四丁基銨(〇 925克,2869毫莫耳)及 碳酸鈉(12.85克’ 121.2毫莫耳)。混合物在回流下加熱5小 85591 -51 - 1282790 時。溶劑在減壓下移除,殘餘物分配於DCM及0.5MHC1之 間。有機層以水洗,乾燥(MgS04),濃縮。使用DCM/EtOAc (9 : 1)作為溶離劑層析,獲得所欲產物(15 45克"呈黃褐色 油。NMR 0.70-0.85 (m,6H),1·〇〇-1·55 (m,15H),2.15 (s,3H), 3·1〇 (s,2H),3.70 (brs,2H),4.25 (q,2H),4.70 (s,2H),6.65 (s, 1H),6.90-7.30 (m,6H)。 方法3 基·3,3-二丁基-5-茉甚-7-甲某硫某 _8-蕤某-2,3.4,5- 翌览-1 · 5 _笨并碟氮呼 在Μ-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_溴-8·甲氧基-2,3,4,5_ 四氫-1,5-苯并,塞氮呼(由W0 9616051對應之3_ 丁基_3_乙基 類似物合成;40毫克,〇·〇8毫莫耳)中加入DMF(2毫升),甲 硫醇化鈉(60毫克,0.85毫莫耳)及硼氫化鈉(6〇毫克,16毫 莫耳)。反應在60°C進行過夜。硼氫化鈉(6()毫克,16毫莫 耳)及甲硫醇化鈉(60毫克,〇·85毫莫耳)再加入,溫度升高 至12〇t。反應混合物在此溫度加熱4小時,然後冷卻至室 溫。然後醋酸在氮流通過次氯酸鈉下加入過夜。水及Et〇Ac 加入,水相以Et〇Ac萃取三次。合併之有機相以hci(im) 洗,乾燥,在減壓下濃縮。然後殘餘物以急驟層析[Et〇Ac: 庚烷,1 : 4]純化,獲得標題化合物心克⑻⑼^難^ 〇.9 (m, 6H)51.0-1.6(m,12H)5 2.2(s, 3H), 3.1 (S 2H) 3 4 (s 卿3.7加肩,6.7(8肩,,85_7鄉,纽^ 2H)。 ’ 方法4 85591 52- 1282790 1,1,_ 二氧基-3,3-二丁基-5-苽篡-7-甲基硫某-8-「N-((R)-a-m’-「(s)-i-(乙氣基羰基)乙基1胺某甲醯基}苽甲某)胺基甲 醯基甲氧基1-2·3,4,5-四氫-1,5-苽氤呼 1,1,-一氧基-3,3-一丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-[1^-((&)-1’-苯基-1’_羧基甲基)胺基甲醯基甲氧基]_2,3,4,5-四氫 苯并噻氮呼(方法5 ; 0.050克,0.078毫莫耳),L-丙胺酸乙醋 鹽酸鹽(0.012克,0.078毫莫耳),及N·甲基嗎啉(0.030毫升, 0.272毫莫耳)於DCM(4毫升)中之溶液在周圍溫度攪拌1〇分 鐘,然後TBTU(0.033克,0.103毫莫耳)加入。在2小時後, 反應混合物移入一個分液漏斗中,以水及鹽水洗,以MgS〇^ 乾燥,濃縮。粗產物在矽膠上急驟層析(Hept : EtOAc,1 : l) 純化,獲得0.048克(83%)所欲產物,呈白色固體。nmr
0.70-0.85 (6H,m),1.00-1.55 (18H,m),2·1〇 (3H,s),3·15 (2H
s),3.70 (2Η,brs),4.05-4.25 (2Η,m),4.50-4.70 (2Η,m),5·50_ 5·65 (1H,m),6.30-6.45 (1H,m),6·65 (1H,s),6·95-7·ΐ〇 (3H m) ,7.20-7.50 (8H,m), 8.05 (1H,d)。 方法1 基-3,3-二 丁—基-5-苯基甲基硫茱 棊甲基)胺基甲醯基f氧^]^4,5_四 并氳呼 1,1,-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 _8_[n_((r)_ 1'-笨基-1,-甲氧基羰基甲基)胺基甲醯基甲氧基]_2,3 4 5四 氯-15-苯并,塞氮吁(方法6; 300毫克’ 〇·46毫莫耳)溶於甲醇 (5亳升)中。NaOH(100毫克於0.2毫升水中)加入溶液中,混 85591 -53- 1282790 泛物在A溫攪拌1小時。酷酸(〇·3毫升)加入。溶劑在減壓下 蒸發’殘餘物以DCM/水萃取。DCM層分離,乾燥,在減壓 下蒸發’獲得標題化合物270毫克(92%)。NMR (500 MHz) 〇·7·0.8 (m,6H),1.0-1.6 (m,12H),2.1 (s,3H),3.2 (brs,2H), 3.6-3.8 (m,2H),4.6 (s,2H),5.6 (d,1H),6.6 (s,1H),6·9-7·5 (m,11H),7.8 (d,1H)。 方法6 U·,-二氧基-3,3_二丁基-5-茉某 _7-甲基硫基·8-「Ν_αΐ〇-1,_ 蓋玉-1’-甲氧基羰某甲胺某甲醯某甲氫某1-2j,4,5-四氣 二1,5-笨并嘧氤, 1,!,"· 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7 -甲基硫基-8-幾基甲氧 基_2,3,4,5_四氫_1,5_苯并嘍氮呼(方法1;250毫克,0.49毫 莫耳),(R)-2·苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽(120毫克,〇·6〇毫莫耳) 及DIPEA(300毫克,2.3毫莫耳)溶於DCM(10毫升)中,混合 物在室溫攪拌5分鐘。TBTU(210毫克,0.65毫莫耳)加入, 混合物在室溫攪拌30分鐘。溶劑在減壓下蒸發,殘餘物放 入一個管柱内,產物以DCM/EtOAc(90 : 10)溶離,獲得標 題化合物 306毫克(95%)。NMR (500 MHz) 0.7-0·8 (m 6H) 1.0-1.6 (m,12H),2·1 (s,3H),3.2 (brs,2H),3.6_3·8 (m,5H) 4.6 (ABq,2H),5.6 (d,1H),6.6 (s,1H),6.9-7.5 (m,liH),7.9 (d,1H) 〇 85591 54-
Claims (1)
- 5986號專利申請案 文丨申請專利範圍替換本(95年1〇月) 拾、申請專利範園 1· 一種式(I)之化合物: 年月曰修(更)正本其中: R1及R2獨立選自C〗_4烷基; R3為氫、羥基、或鹵; R4為選擇性經羥基、甲氧基及甲基s(〇)a取代之Cl_4烷 基,其中a為0-2 ; R5為羥基或 hoc(o)ch(r6)nh-; R6係選自氫及選擇性經羥基、甲氧基、及甲基s(〇)a 取代之Cw烷基,其中a為〇·2 ; 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥; 但是當R1及R2均為丁基,R5為羥基,R4為曱基硫基甲基、 甲基亞磺醯基甲基、2-甲基硫基乙基、羥基甲基、曱氧 基甲基時;R3不為氫;及當Ri及R2均為丁基,R5為 H0C(0)CH(R6)NH- ’ R6為羥基甲基,及R4為羥基甲基時; 85591-951005.doc 1282790 R3不為氫。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物,其中R1&R2均為 丁基;或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物 或前藥。 3·根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物,其中ri&r2之一 為乙基,另一為丁基;或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該 鹽之溶劑化物或前藥。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物,其 中R3為氫或羥基;或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之 溶劑化物或前藥。該鹽之溶劑化物或前藥。化物或前藥。 7· —種式(Γ)之化合物:R4 085591-951005.doc 1282790 其中: R4係選自Cw烷基、羥基甲基、i-羥基乙基、甲氧基 甲基、甲基硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基、甲磺醯基甲 基、2-甲基硫基乙基、2-甲基亞磺醯基乙基及2-甲磺醯 基乙基,R3為羥基;或 R4係選自Cm烷基、1-羥基乙基、甲磺醯基甲基、2-甲基亞續驗基乙基及2 -甲續酸基乙基;R3為氫; 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥。 8· —種式(I)化合物,其係選自: 1,1_二氧基-3,3_二丁基-5 -苯基-7-甲基硫基-8-(1^ {(11)-心[>^((8)-1-羧基乙基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基曱 醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍氮呼; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲基硫基-8-(沁 {(rO-a-CN’-GS)·:!-羧基丙基)胺基甲醯基]苯甲基y胺基甲 醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘍氮呷; 1,1- 一氣基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8_(1^-{(11)-〇1-[>^((8)-1-羧基丁基)胺基甲醯基]苯曱基}胺基甲 醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮呼; 151-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲基硫基-8-(冰 {(R)-a-[Ν’-((S )-1-叛基-2 -甲基丙基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5_苯并嘧氮呼; 151-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8_(冰 {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-曱基丁基)胺基甲醯基]苯甲基} 月:^基甲酿基甲氧基)-2,3,4,5-四氮-1,5-苯并”塞氮吁; 85591-951005.doc 1282790 1,1- 一氧基-3,3 -二丁基·5 -苯基-7-甲基硫基-8-(1 {(R)-a-[>T-((S)-l-羧基-3-甲基丁基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫_ι,5-苯并嘍氮呼; 1,1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8-(仏 {(1〇^-[>1’-((8)-1-叛基-2-經基丙基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲·醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-i,5-苯并噻氮呼; 1,1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-甲基硫基_8-(>7_ {(R)-a-[N’-((S)-L·羧基-2-甲磺醯基乙基)胺基甲醯基]苯 甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-l,5-苯并嘍氮 口平; 1,1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8_(^-{(11)-〇1-[>^-((8)-1-羧基-3-甲續醯基丙基)胺基甲醯基]苯 甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫- l,5-苯并噻氮 砰; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(>1- {(R)-a-[N’-((S)-l-叛基乙基)胺基甲酸基]_4_經基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并p塞氮吁; 一氧基-3,3- 一 丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8-(>1-{(化)-〇1-[>1|-((8)-1-複基丙基)胺基甲醯基卜4-經基苯曱基} 胺基甲酸基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并遠氮呼; 1,卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8-(>1- {(R)-a -[N’-((S)_ 1-叛基丁基)胺基甲_基]-4-經基苯甲基} 胺基甲酸基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并違氮吁; 1,1_ 一氧基-3,3-<一 丁基-5 -丰基-7-甲基硫基 85591-951005.doc -4 - 1282790 羧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基]·4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5_四氫-1,5-苯并嘧氮 呷; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(1^ {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-甲基丁基)胺基甲醯基]-4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮 呷; 1,卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(>^ {(R)-oi-[N’-((S)-l-羧基-3-甲基丁基)胺基甲醯基]-4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮 吁; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(]^-{(11)-〇1-[>1’-((8)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基甲醯基]-心羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮 吁; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-羥基丙基)胺基甲醯基]-心羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并4氮 口平; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(Ν-{(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-曱基硫基)胺基甲醯基]-4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻氮 吁; 1,1-二氧基-3,3-二丁基·5 -苯基-7-甲基硫基 85591-951005.doc 1282790 {(Γ〇-α-[Ν’-((8)-卜羧基-2-甲基亞磺醯基乙基)胺基甲醯 基]-‘羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫 -1,5-苯并嘧氮呼; 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 羧基-2-甲磺醯基乙基)胺基甲 醯基]-4-羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5·四氫-1,5-苯并 噻氮吁; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(1^ {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-4-羥 基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧 氮呼; 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基·8-(Ν-{(R)-(HNf-((S)-l-羧基-3-甲基硫基丙基)胺基甲醯基]-4-羥基苯曱基}胺基甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并 遠氮吁; 1,1-二氧基_3,3_二丁基-5 -苯基-7-甲基硫基-8-(1 {(R)-a-[N’-((S)-1-¾基-3-甲基亞續酿基丙基)胺基甲酿 基羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)_2,3,4,5_四氫 -1,5-苯并嘧氮呼; 151 —乳基-3,3 - .丁基-5 -苯基-7 -甲基硫基-8 - (N · {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-3-甲磺醯基丙基)胺基甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基)_2,3,4,5_四氫-1,5-苯并 嘧氮吁; 或其醫藥可接受鹽,溶劑化物,該鹽之溶劑化物,或前 85591-951005.doc 1282790 藥。 9. 一種製備式(I)化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該 鹽之溶劑化物或前藥之方法,該方法(其中可變基如式⑴ 中定義,除非另外說明)包含: 方法1) ··氧化式(II)之苯并嘧氮呼: P3方法2):式(III)之化合物:與式(IV)之化合物反應 85591-951005.doc 1282790 RRJ 其中L為一個可置換基; 方法3) ··式(V)之酸:或其活化衍生物與式(VI)之胺反應 R3方法4):式(VII)之酸: 85591-951005.doc (VI); 1282790 D3或其活化衍生物與式(VIII)之胺反應 (VIII) 方法5):對於式(I)中R5為H0C(0)CH(R6)NH-之化合 物,式(I)中R5為羥基之化合物與式(IX)之胺反應: HOC(0)CH(R6)NH2 (IX) 方法6):式(X)之化合物或式(XI)之化合物去保護: 85591-951005.doc 1282790 P3P3R】 R2(XI)其中Pg為酸保護基; 方法7):式(XII)之化合物: 85591-951005.doc 10- !282790(XII)其中L為可置換基,與甲基硫醇反應; 然後若需要或想要: 0轉化式(I)化合物成為另一種式⑴化合物; ii)移除任何保護基; 形成醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物威 前藥。 1〇·根據申請專利範圍第1至3、7及8項中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前 藥,其係用作藥物。 U·根據申請專利範圍第1至3、7及8項中任一項之式⑴化合 2或/、w藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前 一 /、系用毛預防或治療溫血動物(如人類)之方法。 2根據申凊專利範圍第1至3、7及8項中任一項之式(I) 化口 ^ ^或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化 或:藥用於製造在溫血動物(如人類)產生ΙΒΑΤ抑制作 用之藥物之用途。 13. —種用於在雲 、a 、、 而要b療又溫血動物(如人類)產生IBAT抑制 85591-951005.doc -11 - 1282790 作用之醫藥組合物,其包含有效量之根據申請專利範圍第 1至3、7及8項中任一項之式(I)化合物、或其醫藥可接受 鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥。 14· 一種醫藥組合物,其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥,與醫藥可接受之稀釋劑或 載劑。 15· —種醫藥組合物,其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式(I)化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥,及HMG Co-A還原酶抑制劑 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥, 與醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 16· —種醫藥組合物,其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥,及膽酸結合劑,與醫藥可 接觉之稀釋劑或載劑。 口· 一種醫藥組合物,其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式⑴化合物,或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥,及HMg Co-A還原酶抑制劑 或其w藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物,或前 藥及膽酸結合劑,與醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 18·根據申請專利範圍第15或17項之組合物,其中該HMGc〇-還原每抑制劑為阿脫華史塔丁(atorvastatin)或其醫藥可 接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥。 根據申明專利範圍第15或17項之組合物,其中該HMg c〇_ 85591-951005.doc -】2- 1282790 A還原酶抑制劑為羅素華史塔丁(rosuvastatin)或其醫藥可 接受鹽。 根據申請專利範圍第2〇項之組合物 激動劑為(S)_2-乙氧基-3-[4_(2_{4 一 氧基)苯基]丙酸或其醫藥可接受鹽 2〇· 一種醫藥組合物,其包含根據申请專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式(I)化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥,及PPARa及/或丫_激動劑或其 醫藥可接受鹽,與醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 ’其中該PPARa及/或γ- 甲磺醯基氧基苯基}乙 85591-951005.doc 13-
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