TWI282790B - Chemical compounds - Google Patents

Description

1282790 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯并嘧氮呼（benzothiazePine)衍生物，或其 醫藥可接受鹽，溶劑化物’該鹽之溶劑化物’及前藥。這 些苯并嘧氮呼具有迴腸膽酸運輸（IBAT)抑制活性，因此具 有治療高脂肪血症有關之疾病症狀之價值，可用於治療溫 血動物（如人類）之方法。本發明亦關於製造苯并噻氮吁衍生 物之方法，含有彼等之醫藥組合物，及彼等用於製造藥物 以抑制溫血動物（如人類）ιβΑΤ之用途。 【先前技術】 眾所周知，與高濃度之總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇 有關之高脂肪血症為心血管動脈粥瘤硬化疾病之主要危險 因子（例如’’Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999，100，1930-1938及’’Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S，Benjamin I_，Burke G·， et al; Circulation，1999，100，1134- 46)。已發現干擾腸道管 腔内膽酸之循環可減少膽固醇之量。以前已確立之減少膽 固醇濃度之治療涉及例如HMG- CoA還原酶抑制劑治療，較 佳以史塔丁（statins)，如新華史塔丁（simvastatin)及福華史塔 丁（fluvastatin)，或以膽酸結合劑（如樹脂）治療。常用之膽 酸結合劑為例如消膽胺（cholestyramine)及膽地泊 (cholestipol)。最近提出之一種治療（’’Bile Acids and 1282790

Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era” Angelin B，Eriksson M，Rudling M; Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及以具有 IB AT抑 制作用之物質治療。

V

膽酸由胃腸道再吸收為一種正常生理過程，其主要以 IB AT機制發生於迴腸。IB AT之抑制劑可用於治療高膽固醇 血症（參見例如’’Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”， Biochemica et Biophysica Acta，1210 (1994) 255-287)。因 此，具有抑制IBAT活性之適合化合物亦可用於治療高脂肪 血症。具有IB AT抑制活

f生之化合物已述及，參見例如WO

93/16055 ， WO 94/18183， WO 94/18184， WO 96/05188， WO 96/08484 ， WO 96/16051， WO 97/33882， WO 98/38182， WO 99/35135 ， WO 98/40375， WO 99/35153， WO 99/64409， WO 99/64410 ， WO 00/01687， WO 00/47568， WO 00/61568， WO 01/68906 ， DE一 19825804， WO 00/38725， WO 00/38726， WO 00/38727 ， WO 00/38728， WO 00/38729， WO 01/68906， WO 01/66533，WO 02/50051，WO 03/020710，WO 03/022825，

WO 03/022830，WO 03/022286，及EP 0 864 582 中所述之化 合物。 本發明之另一方面係關於本發明化合物用於治療異常脂 肪血症及達常，如高脂肪血症，高三酸甘油i旨血症，高β脂 蛋白血症（高LDL)，高前β脂蛋白血症（高VLDL)，高乳縻微 粒血症，低脂蛋白血症，高膽固醇血症，高脂蛋白血症， 85591 1282790 及低α脂蛋白血症（低HDL)之用途。此外，這些化合物預期 可用於預防及治療不同臨床症狀，如動脈粥樣硬化，動脈 硬化，心律不整，高栓塞症，血管功能不良，内皮功能不 良，心臟衰竭，冠狀動脈心臟病，心血管疾病，心肌梗塞， 狹心症，周圍血管疾病，心血管組織如心臟，瓣膜，血管 分布，動脈，及靜脈之發炎，動脈瘤（aneurisms)，狹窄， 再狹窄，血管斑，血管脂肪痕（streaks)，白血球，單核球， 及/或巨嗟細胞浸潤，血管内膜增厚，中層（medial)變薄， 感染及外科手術之創傷及血管栓塞，中風，及暫時性絕血 發作（attack)。 【發明内容】 本發明係基於發現某些苯并嘧氮呼化合物令人驚奇地可 抑制IB AT。該性質預期在治療與高脂肪血症有關之疾病中 具有價值。 因此，本發明提供一種下式（I)之化合物：

其中： 85591 1282790 R1及R2獨立選自Cw烷基； R為氫，經基，或鹵； R4為Cle4烷基選擇性經羥基，甲氧基，及甲基S(〇)a取代’ 其中8為〇_2 ; r5為羥基或 hoc(o)ch(r6)nh-; R係選自氫及c 1 _3燒基選擇性經經基，甲氧基，及甲基 S(〇)a取代，其中a為0-2 ; 或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥； 但是當R1及R2均為丁基，R5為羥基，R4為甲基硫基甲基， 甲基亞磺醯基甲基，2-甲基硫基乙基，羥基甲基，甲氧基 甲基時；R3不為氫；及當R1及R2均為丁基，R5為h〇C(0)CH (R )NH_，r6為羥基甲基，及R4為羥基甲基時；R3不為氫。 在本說明書中，術語「烷基」包括直鏈及分支鏈烷基。 例如「Ch烷基」及(^·3烷基包括甲基，乙基，丙基，及異 丙基。然而，對於各烷基，如「丙基」，僅為直鏈，對於各 刀支鏈烷基，洳「異丙基」，僅為分支鏈。相似凡例適用於 其他基。術語「_」表氟，氯，溴，及碘。 本發明化合物之適合醫藥可接受鹽為例如充分鹼性之本 發明化合物之酸加成鹽’例如，與—種無機或有機酸例如 鹽酸，氫溴酸’硫酸，魏，三氟醋酸，檸檬酸，或反丁 缔二酸之酸加成鹽。此外’充分酸性之本發明化合物之適 合醫藥可接受鹽為驗金屬鹽，例域或钾鹽，驗土金屬鹽， :如飼或鎂鹽，銨鹽，或提供—個生理可接受陽離子之有 機鹼之鹽’例如甲胺，二甲胺 幻591 1282790 三-(2-羥基乙基）胺之鹽。 式（I)化合物可以前藥形式施用，其在人或動物體内裂解 產生式⑴化合物。前藥之實例包括式⑴化合物之活體内可 水解酉旨或活體内可水解酸胺。 含有&基或喪基之式（I)化合物之活體内可水解g旨為例如 一種可在人類或動物體内水解產生母酸或醇之醫藥可接受 酯。羧基之適合醫藥可接受酯包括Cw烷氧基甲基酯，例如 甲氧基甲基酉旨’ C 1 ·6燒醯基氧基甲基酯，例如三甲基乙酸基 氧基甲基酯，酞醯基酯，C3-8環烷氧基羰基氧基c1-6烷基酉旨， 例如1- J衣己基窥基乳基乙基g旨，1，3-二吟茂缔（di〇x〇ien)_2_ 酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二噚茂烯-2-酮基甲基醋；及 C1 _6烷*氧基羰基氧基乙基酯，例如1 -甲氧基羰基氧基乙基 酯，及可在本發明化合物之任何幾基形成者。 含有一個羥基之式（I)化合物之活體内可水解酯包括無機 酯，如磷酸酯及α-醯基氧基烷基醚，及酯在活體内水解裂 解可產生母怒基之有關化合物。α-醯基氧基烷基醚之實例 包括乙Sik乳基甲乳基及2,2 - 一甲基丙酿基氧基-甲氧基。經 基之活體内可水解酯形成基之選擇包括烷醯基，苯甲醯 基，苯基乙醯基，及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基，烷 氧基羰基（產生烷基碳酸酯），二烷基胺基甲醯基及N气二烷 基胺基乙基）-N-垸基胺基甲醯基（產生胺基甲醯基酯），二烷 基胺基乙醯基，及羧基乙醯基。苯甲醯基之取代基之實例 包括嗎淋基及喊啩基由一個環氮原子經一個亞甲基連接於 苯甲醯基環之3或4位。 85591 -11 - 1282790 含有-個羧基之式⑴化合物之適合活體内可水為 例如N-Cl_6燒基或N，N-二_Ci_6燒基醯基，如μ基，^ 基，Ν-丙基，Ν，Ν·二甲基，Ν_乙基_Ν_甲基，或Ν具二乙基 醯胺。 ^ 一些式⑴化合物可能具有對掌中心及/或幾何異構中心 (Ε及Ζ異構物），應明瞭本發明包括具有比八丁抑制活性之所 有光學，非對映體，及幾何異構物。 本發明係關於具有ΙΒΑΤ抑制活性之式⑴化合物之任何 及所有互變形式。 亦應明瞭，某些式（I)化合物可以溶劑化及非溶劑化形式 例如水合形式存在。應明瞭，本發明包括具有ΙΒΑΤ抑制活 性之所有該溶劑化形式。 R1 ’ R2 ’ R3，R4，R5及V之特定值如下。該值可用於上 又或下文中任何定義，申請專利範圍，或具體實施例，若 適合。 R1及R2均為―丁基。 R1及R2之一為乙基，另一為丁基。 R3為氫或禮基。 R3為氫。 R為4-幾基。 R4係選自c1<>4烷基，羥基甲基，1_羥基乙基，甲氧基甲基， 甲基硫基甲基，甲基亞磺醯基甲基，甲磺醯基甲基，2-甲 基歸> 基乙基’ 2-甲基亞磺醯基乙基，及2-甲磺醯基乙基。 R4係選自甲基及乙基。 85591 -12- 1282790 R5為羥基。 R5為 H0C(0)CH(R6)NH-。 R6係選自氫，甲基，及羥基甲基。 (R5C(0))C*(R4)(H)(NHC(0))之對掌中心為 S組態。 (R5C(0))C*(R4)(H)(NHC(0))之對掌中心為 R組態。 在本發明之另一方面，提供一種式（I)化合物，其為一種 下式（Γ)之化合物：

其中： R4係選自Cw烷基，羥基甲基，1-羥基乙基，甲氧基甲基， 甲基硫基甲基，甲基亞磺醯基f7基，甲磺醯基甲基，2-甲 基硫基乙基，2-甲基亞磺醯基乙基，及2-甲磺醯基乙基， R3為羥基；或 R4係選自Cw烷基，1-羥基乙基，甲磺醯基甲基，2-甲 基亞磺醯基乙基，及2-甲磺醯基乙基；R3為氫； 或其醫藥可楱受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 本發明之適合化合物包括： 85591 -13- 1282790 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(1^-{(尺)'〇1、 [N’-((S)-1-羧基乙基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯基甲氣 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并遠氮呼； l，l-二氧ι基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基丙基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1-二氧基_3,3_二丁基_5_苯基-7_甲基硫基-8-(义{(1〇-(^ [1^-((3)-1-羧基丁基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1-二氧基-3,3_二丁基-5_苯基-7-甲基硫基-8_(义{(11)_〇^ [NLGShl-羧基-2-甲基丙基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲醯 基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼； 1，1_二氧基-3,3_二丁基-5_苯基-7_甲基硫基-8-(1^-{(11)-〇^ ^-((3)-1-羧基-2-甲基丁基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲酿 基甲乳基）_2,3,4,5_四氮-1，5-苯并遠氮吁； 1，1-·一 氧基-333-^一 丁基-5 -苯基-7-甲基硫基- 8-(N- {(R)-a_ [N’-((S)-1-羧基-3-甲基丁基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲酸 基甲乳基）-2,3,4,5_四氮-1，5 -苯并ρ塞氣口平； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 [^-((8)-1-羧基-2-羥基丙基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基甲酿 基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； U-二氧基-3,3-二丁基 _5_ 苯基-7-甲基硫基 _8-(N-{(R)_a_ [N’-((S)-1-羧基-2-甲磺醯基乙基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基 甲驢基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并遠氮口平； 85591 -14- 1282790 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲基硫 [>1’-((3)-1_幾基-3-甲基磺醯基丙基）胺基甲@|基]苯甲基}胺 基甲癌基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并。塞氮吁； 1，卜二氧基_3,3-二丁基-5-苯基_7·甲基硫基-8_(Ν_{(Ιι>α_ [Ν’-((S)-l-羧基-3-甲續酿基丙基）胺基甲酿基]苯甲基丨胺基 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，5_苯并魂氮平； 1，1-一氧基-3,3_二丁基 _5_ 苯基-7-甲基硫基 [N’-((S)-1-羧基乙基）胺基甲醯基]-4_羥基苯甲基}胺基甲酸 基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5_苯基_7-甲基硫基_8_(>1-{(11)_(1- [’（⑻小叛基丙基）胺基甲醯基]_4_魏基苯甲基}胺基甲酸 基甲氧基:)_2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嘧氮呼； 1，1-一乳基-3,3-二丁基_5-苯基_7-甲基硫基-8_>(贝_<^)_〇^ [，((S)_ 1-複基丁基）胺基甲醯基]_4經基笨甲基}胺基甲醯 基甲氧基）·2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嘧氮呼； i，1-二氧基 _3,3_ 二丁基-5 -苯基 _7_ 甲基硫基 _8_(N-{(R)-a_ [N -((S)-l-叛基-2-甲基丙基）胺基甲酸基]-4-ϋ基苯甲基）胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮,； 込1·二氧基-3,3_二丁基_5_苯基_7-甲基硫基-8-(N-{(R)-a· [N -((S)-l-叛基-2-甲基丁基）胺基甲酿基]_4_經基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮。平； i，1-一氧基-3,3·二丁基苯基 _7·甲基硫基 _8-(N-{(R)-a-[N -((S)-l-叛基-3-甲基丁基）胺基甲酸基]-4-窺基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮吁； 85591 -15- 1282790 1，I-氧基 _3，3- — 丁基-5-苯基-7·甲基硫基 _8_(N-{(R)-a· [N^((S)-1-羧基-2-羥基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1-'一 氧基 _3，3- — 丁基-5_ 苯基-7-甲基硫基-8-(N- {(R)-a-[N’-((S)-1-叛基-2-¾基丙基）胺基甲醯基]幾基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮砰； 1，1- 一"乳基-3，3- —^ 丁基-5_ 苯基-7-甲基硫基_8-(^-{(&)-〇(>-1^’-((8)-1-羧基-2-甲基硫基）胺基甲醯基]-4-經基苯甲基}胺 基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼； 1，1 "乳基"·3，3- — 丁基 _5-苯基-7甲基硫基-8-(1^-{(化)-〇1-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺醯基乙基）胺基甲醯基]_4_羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(义{(11)-(^ [>1’_((3)-1-羧基-2-甲磺醯基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苯甲 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(!^-{(11)-〇1-[Nf-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基）胺基甲醯基]-4-羥基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 1，1_ 二氧基 _3,3·二丁基 _5·苯基-7-甲基硫基-8_(N-{(R)_a-[N’-((S)-1-羧基-3_甲基硫基丙基）胺基甲醯基]-4·羥基苯甲 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼； 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(议-{(1〇-〇^ [1^-((8)-1-羧基-3-甲磺醯基丙基）胺基甲醯基]_4-羥基苯甲 基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 85591 •16- 1282790 或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 本發明之另一適合化合物為： 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5-苯基-7-甲基硫基-8-(^-{(11)-〇^ [Nf-((S)-1-羧基_3_甲基亞磺醯基丙基）胺基甲Si基]-4-經基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-15-苯并嘧氮呼； 或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 在本發明之另一方面，本發明之較佳化合物為任何一實 例或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前 藥。 本發明之較佳方面為與式⑴化合物或其醫藥可接受鹽有 關者。 本發明之另-方面提供-種製備式⑴化合物，或其醫藥 可接受鹽’溶劑化物’該鹽之溶劑化物，或前藥之方法， M万法（其中可變基如式⑴中定義，除非另外說明）包含： 方法1) ·氧化下式（π)之苯并嘧氮呼： R3

万法2): 一種下式（III)之化合物： 85591 -17- 1282790

與一種下式（ιν)之化合物反應 P3

其中L為一個可置換基； 方法3): —種下式（V)之酸：

或其活化衍生物與一種下式（VI)之胺反應 -18- 85591 1282790 P3

(VI); 方法4): 一種下式（VII)之酸：

或其活化衍生物與一種下式（VIII)之胺反應 0

R4 (VIII) 方法5):對於式⑴中R5為H0C(0)CH(R6)NH-之化合物，一 種式（I)中R5為羥基之化合物與一種下式（IX)之胺反應： H0C(0)CH(R6)NH2 (IX) 方法6): —種下式（X)之化合物或下式（XI)之化合物去保護： 85591 -19- 1282790 τ?3

其中Pg為一種酸保護基； 方法7): —種τ式（XII)之化合物： τ?3

85591 -20- 1282790 其中L為一個可置換基，與甲基硫醇反應， 然後若需要或想要： i) 轉化一種式⑴化合物成為另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成一種醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥。 L為一個可置換基，L之適合值為例如_基，或磺酿基氧 基’例如氯，溴，甲磺醯基氧基，或甲苯-4-磺醯基氧基。

Pg為一種酸保護基，Pg之適合值如下羧基保護基所示。 Pg較佳為〇1_4燒基。 上述反應之特定反應條件如下： 方法1):式（II)之苯并嘧氮砰可在標準硫氧化條件下，例如 使用過氧化氫及三氟醋酸在(TC至回流範園内之溫度，較佳 在或接近室溫氧化。 式（II)化合物可根據概圖1製備。 85591 • 21 - 1282790 H〇V^V"s\ I J >-nh2 Κ0Η/Η.0 _ 丄》 H〇V^r/SHT T MeS^^^NH2 (Ila) (lib) THF, Et3N R' R2 u (He)

(Ilf)

(IV) 驗 (II) 概圖1 其中L為一個可置換基，如上述定義，Y為一個可置換基， 例如鹵。 式（Ila)及（lie)之化合物為商業上可得之化合物，或彼等 在文獻中已知，或彼等可以此技藝中已知之標準方法製備。 方法2):式（III)之醇可與式（IV)之化合物在一種鹼，例如無 85591 -22- 1282790 機鹼，如碳酸鈉，或有機鹼，如亨尼格（Hunigs)鹼，存在下， 在一種適合溶劑，如MeCN，二氯甲烷，或四氫呋喃，存在 下’在0 C至回流範圍内之溫度，較佳在或接近回流反應。 式（ΠΙ)化合物可由式（IIg)化合物使用方法丨）中所示之條 件氧化而製備。 式（IV)化合物為商業上可得之化合物，或彼等在文獻中 已知’或彼等可以此技藝中已知之標準方法製備。 方法3)，方法4)及方法5):酸及胺可在一種適合偶合試劑存 在下偶合在一起。此技藝中已知之標準肽偶合試劑可用作 適合偶合試劑，或例如羰基二咪唑及二環己基·碳化二亞 胺，選擇性在一種催化劑如二甲基胺基吡啶或扣吡咯啶并 外匕淀存在下’選擇性在一種驗例如三乙胺，ρ比淀，或2,6_ 二烷基吡啶，如2,6-二甲基吡啶或2,6-二第三丁基吡啶存在 下。適合溶劑包括二甲基乙醯胺，二氯甲烷，苯，四氫呋 喃，及DMF。偶合反應合宜在_4〇至4〇〇c範圍内之溫度進行。 適合活化酸浙生物包括醯基自，例如醯基氯，及活性酯， 例如五氟苯基酯。這些化合物與胺之反應在此技藝中眾所 周知，例如彼等可在一種鹼（如上述）存在下於一種適合溶劑 (如上述）中反應。反應合宜在_4〇至4(TC範圍内之溫度進行。 式（V)或（VII)之化合物可根據概圖1使用式（IV)化合物之 適當替代物製備。 式（VI)，（VIII)及（IX)之胺為商業上可得之化合物，或彼 等在文獻中已知，或彼等可以此技藝中已知之標準方法製 備。 85591 -23- 1282790 方法6):式（IX)或（XI)之經保護之酸可在如下述之標準條件 下去保護。 ^ 式（X)或（XI)之經保護之酸可以任一上述程序經適當修飾 而製備。 田/ 方法7):式（XII)之化合物可與甲基硫醇在鹼，例如無機鹼， 如碳酸鈉，或有機鹼，如亨尼格（Hunigs)鹼，存在下，在一 種適合溶劑如DMF或THF存在下，在ye至回流範圍内之溫 度反應。 式（XII)化合物可以任一上述程序經適當修飾而製備。 應明瞭，本發明化合物中某些環取代基可以標準芳族取 代反應引進，或在上述方法之前或之後立即以習知官能基 修飾方式產生，彼等包括在本發明之方法方面。該反應及 修飾包括例如一個取代基以芳族取代反應，取代基還原， 取代基烷基化，及取代基氧化方式引進。該等程序之試劑 及反應條件在化學技藝中眾所周知。芳族取代反應之特定 實例包括一個-硝基使用濃硝酸引進，一個醯基使用例如一 個醯基鹵及路易士（Lewis)酸（如三氯化鋁）在福代克福斯 (Friedel Crafts)條件下引進；一個烷基使用一個烷基鹵及路 易士（Lewis)酸（如三氯化銘）在福代克福斯（Friedel Crafts)條 件下引進；及引進一個||基。修飾之特定實例包括一個硝 基例如以一種鎳催化劑催化氫化，或以鐵在鹽酸存在下加 熱處理，還原成一個胺基；燒硫基氧化成燒基亞績酸基或 燒基磺醯基。 亦應明瞭，在本文中所述及之一些反應中，可能需要/想 85591 -24- 1282790 要保護化合物中任何敏感基。需要或想要保護之情況及保 護之適合方法為熟習技藝人士周知。習知保護基可根據標 準實施使用（說明請參見T· W· Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，若反 應劑包括如胺基，瘦基，或#1基，則在本文中所述及之一 些反應中可能需要保護該基。 胺基或烷胺基之適合保護基為例如醯基，例如烷醯基， 如乙醯基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基， 或第三丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苯甲基氧基羰 基，或芳醯基，例如苯甲醯基。上述保護基之去保護條件 隨保護基之選擇而變化。因此，例如，醯基，如烷醯基或 燒氧基羰基或芳酸基，可以例如一種適合驗，如驗金屬氫 氧化物，例如氫氧化鐘或鈉，水解而移除。或者，酸基， 如第三丁氧基羰基，可以例如一種適合酸，如鹽酸，硫酸， 或磷酸，或三氟醋酸，處理而移除，芳基曱氧基羰基，如 苯甲基氧基羰羞，可以例如一種催化劑如鈀/碳氫化，或以 一種路易士酸，例如三（三氟醋酸）硼，處理而移除。一級胺 基之適合替代保護基為例如酞醯基，其可以一種烷基胺， 例如二甲基胺基丙基胺，或以肼，處理而移除。 經基之適合保護基為例如酸基，例如燒酸基，如乙si基， 芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如苯甲基。上述 保護基之去保護條件隨保護基之選擇而變化。因此，例如， 醯基，如燒醯基或芳si基，可以例如一種適合驗，如驗金 屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，水解而移除。或者，芳 85591 -25- 1282790 基甲基，如苯甲基，可以例如一種催化劑如鈀/碳氫化而移 除。 羧基之適合保護基為例如一種酯化基，例如甲基或乙 基，其可以例如一種驗，如氫氧化鋼，水解而移除，或例 如第三丁基，其可以例如一種酸，例如一種有機酸，如三 氟_酸，處理而移除，或例如苯甲基，其可以例如一種催 化劑如免/竣氫化而移除。 保護基可在合成中任何合宜階段使用化學技藝中眾所周 知之習知技術移除。 如上述，本發明中所定義之化合物具有IBAT抑制活性。 這些性質可使用例如活體外試驗分析以研究對於IB AT轉感 染細胞中膽酸吸收之影響（Smith L.，Price-Jones M，J.， Hugnes K. Τ. and Jones Ν. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230)或活體内以研究對於放射標示之膽酸吸收於小鼠/ 大鼠之影響（Lewis M. C·; Brieaddy L· E· and Root C·，J·，J Lip Res 1995,36, 1098-1105)評估。 根據本發明之另一方面，提供一種醫藥组合物，其包含 一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之 溶劑化物，或前藥，如上述定義，與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑。 該組合物可呈適合口服施用之形式，例如呈錠或膠囊， 非經腸注射（包括經靜脈内，經皮下，經肌肉内，經血管内， 或注入）之形式，呈滅菌溶液，懸浮液，或乳液，局部施用 之形式，呈軟膏或乳劑，或經直腸施用之形式，呈栓劑。 85591 -26- 1282790 上迷組合物一般可以習知方式使用習知賦形劑製備。 式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶 劑化物，或前藥，-般施用於溫血動物以單位劑量在動物 之每平方公尺身體面積5,00毫克之範圍Θ，即約〇·Η〇〇 毫克/公斤或O.OWO毫克/公斤，此一般提供治射效劑量。 在本發明之另_Μ，式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑：物，該鹽之溶劑化物，或前藥，一般施用於溫血動 物以早位劑量在0.001-20毫克/公斤或〇1·2〇〇毫克/天之範 園内，特別是1-20¾克/天，以提供治療有效劑量。單位劑 形，如錠或膠囊，一般含有例如卜25〇毫克活性成份。較佳 使用每日劑量在丨-50毫克/公斤之範圍内。在另一方面，使 2每日劑量在0.02-20毫克/公斤之範圍内。然而，每日劑量 需要依所治療之宿主，特定施用途徑，及所治療疾病之嚴 重性而變化。最適劑量可由治療病人之醫生決定。 根據本發明之另一方面，提供一種式⑴化合物，或其醫 藥可接文鹽，-溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，如上 述疋義，用於一種預防或治療溫血動物（如人類）之方法。 吾等已發現本發明中所定義之化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，為有效之IBAT P制〃ii Q此在治療與咼脂肪血症有關之疾病中具有價值。 因此，根據本發明之此方面，提供一種式⑴化合物，或 其I樂可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥， 如上述定義，用作一種藥物。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 85591 -27- 1282790 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，如上 述定義，用於製造一種藥物以在溫血動物，如人類，產生 IBAT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，如上 述定義，用於製造一種藥物以治療溫血動物，如人類，高 脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，如上 述定義，用於製造一種藥物以治療溫血動物，如人類，異 常脂肪血症及達常，如高脂肪血症，高三酸甘油酯血症， ι^β脂蛋白血症（南LDL) ’南前β脂蛋白血症（南VLDL) ’南 乳縻微粒血症，低脂蛋白血症，高膽固醇血症，高脂蛋白 血症，及低α脂蛋白血症（低HDL)之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 藥可接受鹽，-溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，如上 述定義，用於製造一種藥物以治療溫血動物，如人類，不 同臨床症狀，如動脈粥樣硬化，動脈硬化，心律不整，高 栓塞症，血管功能不良，内皮功能不良，心臟衰竭，冠狀 動脈心臟病，心血管疾病，心肌梗塞，狹心症，周圍血管 疾病，心血管組織如心臟，瓣膜，血管分布，動脈，及靜 脈之發炎，動脈瘤，狹窄，再狹窄，血管斑，血管脂肪痕 (streaks)，白血球，單核球，及/或巨嗟細胞浸潤，血管内 膜增厚，中層變薄，感染及外科手術之創傷及血管栓塞， 85591 -28- 1282790 中風’及暫時性絕血發作之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式⑴化合物，或其醫 樂可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，如上 述足義’用於製造一種藥物以治療溫血動物，如人類，動 脈粥瘤硬化，冠狀動脈心臟病，心肌梗塞，狹心症，周圍 血管疾病，中風，及暫時性絕血發作之用途。 根據本發明此方面之另一特點，提供一種產生IBAT抑制 作用於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於 該動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 根據本發明此方面之另一特點，提供一種治療高脂肪血 症於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於該 動物施用有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 根據本發明此方面之另一特點，提供一種治療異常脂防 血症及运常’如南脂肪血症’高三酸甘油g旨血症，高β脂蛋 白血症（南LDL) ’高前β脂蛋白血症（高VLDL)，高乳縻微粒 血症，低脂蛋白血症，高膽固醇血症，高脂蛋白血症，及 低α脂蛋白血症（低HDL)於需要該治療之溫血動物（如人類） 之方法’其包含對於该動物施用有效里之一種式（I)化合 物’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或 前藥。 根據本發明此方面之另一特點，提供一種治療不同臨床 症狀，如動脈粥瘤硬化，動脈硬化，心律不整，高检塞症， 85591 -29- 1282790 血管功能不良，内皮功能不良，心臟衰竭，冠狀動脈心臟 病，心血管疾病，心肌梗塞，狹心症，周圍血管疾病，心 血管組織如心臟，瓣膜，血管分布，動脈，及靜脈之發炎， 動脈瘤，狹窄，再狹窄，血管斑，血管脂肪痕（streaks)，白 血球，單核球，及/或巨噬細胞浸潤，血管内膜增厚，中層 變薄，感染及外科手術之創傷及血管栓塞，中風，及暫時 性絕血發作於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包 含對於該動物施用有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可 着 接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 根據本發明此方面之另一特點，提供一種治療動脈粥瘤 硬化，冠狀動脈心臟病，心肌梗塞，狹心症，周圍血管疾 病，中風，及暫時性絕血發作於需要該治療之溫血動物（如 人類）之方法，其包含對於該動物施用有效量之一種式（I) ' 化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥。 有證據顯示1BAT抑制劑可用於治療及/或預防膽結石。根 · β 據本發明此方面之另一特點，提供一種治療及/或預防膽結 ， 石於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於該 、 動物施用有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 治療或預防所需之劑量大小需依所治療之宿主，施用途 徑，及所治療疾病之嚴重性變化。單位劑量係在例如1 -100 毫克/公斤，較佳1-50毫克/公斤之範圍内。 上述定義之IB AT抑制活性可用於單獨治療，或可涉及一 85591 -30- 1282790 種本發明化合物以外一或多種其他物質及/或治療。該連合 治療可由同時，依據，或分別施用治療之各成份而達成。 根據本發明之此方面，提供一種醫藥產物，包含一種式（I) 化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥’如上述定義，及一種其他IB AT抑制物質，如上述 定義，及一種其他低脂肪血劑，用於連合治療高脂肪血症。 % 在本發明之另一方面，式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，可與一種HMG Co-A _ 還原酶抑制劑，其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑 化物，或前藥連合施用。適合之HMG Co-A還原酶抑制劑， 或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥 為此技藝中眾所周知之史塔丁（statins)。特別之史塔丁為福 華史塔丁（fluvastatin)，洛華史塔丁（lovastatin)，普華史塔 丁（pravastatin)，新華史塔丁（simvastatin)，阿脫華史塔丁 (atorvastatin)，西利華史塔丁（cerivastatin)，伯華史塔丁 (bervastatin)，達華史塔丁（dalvastatin)，美華史塔丁 € (meyastatin) ’ 及（Ε)·7-[4-(4 -氣苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲基 * 磺醯基）胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸（羅素 、 華史塔丁（rosuvastatin))，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥。一種特別之史塔丁為阿脫華史 塔丁，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥。一種更特別之史塔丁為阿脫華史塔丁鈣鹽。另一 特別之史塔丁為（E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲 基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸（羅 85591 -31 · 1282790 素華史塔丁），或其醫藥可垃、 “ 」广 溶劑化物，該鹽之溶劑 鹽。 孕乂隹《特別史塔丁為羅素華史塔丁鈣 在本發明之另-方面，式⑴化合物，或其醫藥可接受瞒， _化物’該鹽之溶劑化物’或前藥，可與-種HMGCr.A 返原酶抑制劑’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該… 劑化物，或前藥，及/或一種膽酸結合劑連合施用’以避： 由抑制迴腸膽酸運輸系統而造成過量膽酸在結腸中可能之 危險。過量膽酸在内臟内容物中可引起腹寫。因此，^發 明亦提供病人在包含式⑴化合物’或其醫藥可接受鹽，^ 劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥治療期間可能之副作用 如腹瀉之治療。 一種HMGCo-Α還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑 化物，該鹽之溶劑化物，或前藥之作用可減少可用於膽酸 合成4内生性膽固醇，且與式⑴化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物·，該鹽之溶劑化物，或前藥合併在降低脂肪 中具有加成效果。 適合孩合併治療之膽酸結合劑為樹脂，如消膽胺 (cholestyramine)及膽地泊（ch〇lestip〇1)。一個優點為膽酸結 合劑之劑f可保持低於僅以膽酸結合劑單獨治療膽固醇血 症之治療劑量。以低劑量之膽酸結合劑，亦可避免病人對 於治療劑量不良耐受性所引起之任何可能副作用。 因此，在本發明之另一特點中，提供一種產生IBAT抑制 作用於*要泫治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於 85591 -32- 1282790 該動物施用有效量之一種式（i)化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依序， 或分別施用有效量之一種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 因此，在本發明之另一特點中，提供一種產生IBAT抑制 作用於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於 該動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依序， 或分別施用一種膽酸結合劑。 因此，在本發明之另一特點中，提供一種產生ibat抑制 作用於需要治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於該 動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依序，或分 別施用有效量之一種HMGCo_A還原酶抑制劑，或其醫藥^ 接受鹽’溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依 序，或分別施用一種膽酸結合劑。 在本發明m財，提供—種治療高脂心 症万^要μ治療之溫血動物（如人類）之方法，其包 士 動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可：受；: 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或 ^ 木’冋時，仿良 別施用有效量之一種HMGCo_A還原 ，乂 接文鹽’溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥广- 因此，在本發明之另一特點中，提供一2威古、 症於需要該治療之溫血動物（如 ’口、‘、阿知肪i 員）< 万法，其包含對於言 85591 -33- 1282790 動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依序，或分 別施用有效量之一種膽酸結合劑。 、因此，在本發明之另-特點中，提供—種治療高脂肪血 症於需要m治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於該 動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽， ，劑化物’該鹽之溶劑化物’或前藥，同時，依序，或分 别施用有效量之—種HMGC〇_A還原酶抑制冑，或 接受鹽，溶劑化物’該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依 序，或分別施用一種膽酸結合劑。 一根據本發明之另一方面，提供一種醫藥組合物，其包含 式（)化σ物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之 落劑化物，劣於t 、/』樂，及一種HMGCo-A還原酶抑制劑，或其 黄樂可接堂_ 一錄^風〉谷劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，與 種W樂可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明士 、 一種式⑴化^ 面1提供—種醫藥組合物，其包含 溶劑化物，^ <其醫樂可接受鹽，溶劑化物，該鹽之 受之稀釋及—種膽酸結合劑，與—種醫藥可接 根據本發明 一種式（I)化合 種醫藥組合物，其包含 溶劑化物，‘：」或其醫藥可接受鹽’溶劑化物，該鹽之 醫藥可接总5骑4藥，及一種HMG C0-A還原酶抑制劑，或其 一種膽酸、溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及 "U劑’與一種醫藥可接受之稀釋劑或载劑。 85591 -34- 1282790 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含一種式⑴ 化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥，及一種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含一種式（I) 化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥，及一種膽酸結合劑。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含一種式（I) 化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥，及一種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一種膽酸結 合劑。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含： a) —種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 鹽之溶劑化物，或前藥，呈第一種單位劑形； b) —種HMGXo-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶 劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，呈第二種單位劑 形；及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含： a) —種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 鹽之溶劑化物，或前藥，呈第一種單位劑形； b) 一種膽酸結合劑，呈第二種單位劑形；及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 85591 -35- 1282790 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含： a) —種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 鹽之溶劑化物，或前藥，呈第一種單位劑形； b) 一種HMGCo-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶 劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，呈第二種單位劑 形；及 c) 一種膽酸結合劑，呈第三種單位劑形；及 d) 含有該第一，第二，及第三種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含： a) 一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 鹽之溶劑化物，或前藥，與一種醫藥可接受之稀釋劑 或載劑一起，呈第一種單位劑形； b) —種HMGCo-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶 劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，呈第二種單位劑 形；及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含： a) —種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 鹽之溶劑化物，或前藥，與一種醫藥可接受之稀釋劑 或載劑一起，呈第一種單位劑形； b) —種膽酸結合劑，呈第二種單位劑形；及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含： a) —種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 85591 -36- 1282790 鹽之溶劑化物，或前藥，與一種醫藥可接受之稀釋劑 或載劑一起，呈第一種單位劑形； b) 形； 一種HMGCo-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶 劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，呈第二種；位： c) 一種膽酸結合劑，呈第三種單位劑形；及 d) $有忒第一，第二，及第三種劑形之容器裝置。 一根據本發明之另一特點，提供一種式⑴化合物，或其醫 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化 物，孩鹽之溶劑化物，或前藥，用於製造一種藥物以在溫 血動物（如人類）產生IBAT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 樂可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種膽酸結合劑，用於製造一種藥物以在溫血動物（如人類） 產生IBAT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 樂可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化 物’孩鹽之溶劑化物，或前藥，及一種膽酸結合劑，用於 製造一種藥物以在溫血動物（如人類）產生IBAT抑制作用之 用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 樂可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 85591 -37- 1282790 種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化 物，該鹽之溶劑化物，或前藥，用於製造一種藥物以在溫 血動物（如人類）高脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 藥可接雙鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種膽酸結合劑，用於製造一種藥物以在溫血動物（如人類） 向脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式⑴化合物，或其醫 樂可接雙鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化 物，孩鹽之溶劑化物，或前藥，及一種膽酸結合劑，用於 製k 一種藥物以在溫血動物（如人類）高脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種合併治療，包含施用 有放里之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑—起，㈣，依序，或分別施用有效量之-種 HMGCo-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 溶劑化物’或前藥’選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起，於需 A 、 M /t2療 < 溫血動物，如人類。 根據本發明之另一特點 有效A、 · k (、一種合併治療，包含施用 有效里又一種式⑴化合 該鹽之溶劑化物，或前藥，樂可接受鹽，溶劑化物， 釋劑或載劑一起，同時，依序擇種醫藥可接受之稀 膽知結合劑，選擇性與—里《種 食木可接雙之稀釋劑或載劑一 85591 -38- 1282790 起，於需要該治療之溫血動物，如人類。 根據本發明之另一特點，提供一種合併治療，包含施用 有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑.化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起，同時，依序，或分別施用有效量之一種 HMG Co-A還原酶抑制劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，選擇性與一種醫藥可接受之賦 形劑一起，同時，依序，或分別施用有效量之一種膽酸結 合劑，選擇性與一種醫藥可接受之稀釋劑或載劑一起，於 需要該治療之溫血動物，如人類。 根據本發明之另一特點，提供一種合併治療，包含施用 有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起，同時，依序，或分別施用一或多種選自 下列之劑： • 一種CETP(膽固酯轉移蛋白質）抑制劑，例如述於W0 00/38725，第7頁第22行至第10頁第17行者，其併入本文 供參考； •一種膽固醇吸收拮抗劑，例如氮咀酮，如SCH 58235，及 述於US 5,767，115中者，其併入本文供參考； • 一種MTP(微小體轉移蛋白質）抑制劑，例如述於Science， 282, 751-54, 1998中者，其併入本文供參考； •一種纖維酸衍生物；例如氯苯丁酯（clofibrate)，尖非伯季 (gemfibrozil)，芬諾纖維酸酯（fenofibrate)，環丙纖維酸酯 85591 -39- 1282790 (ciprofibrate)及貝扎纖維酸酯（bezafibrate); • 一種於驗酸衍生物’例如於驗酸（niacin)，阿西ρ比莫 (acipimox)，及於酸戊四醇醋（niceritrol); •一種植物固醇化合物，例如史丹諾（stanols); •丙 丁盼（probucol); •一種抗肥胖化合物，例如歐立史它（orlistat)(EP 129,748) 及西布查明（sibutramine)(GB 2，184，122及 US 4,929,629); •一種抗高血壓化合物，例如血管緊張素（angiotensin)轉化 酶（ACE)抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，雄性素激導 (andrenergic)阻斷劑，α雄性素激導阻斷劑，β雄性素激導 阻斷劑，混合α/β雄性素激導阻斷劑，雄性素激導刺激 劑，鈣通道阻斷劑，利尿劑，或血管擴張劑； •胰島素； •磺酿基脲，包括優降糖（glibenclamide)，甲苯績丁脲 (tolbutamide)； •麥特福明（metformin);及/或 •阿卡伯斯（acarbose); 或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥， 選擇性與一種醫藥可接受之稀釋劑或載劑一起，施用於需 要該治療之溫血動物，如人類。 特別之ACE抑制劑或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽 之溶劑化物，或前藥，包括活性代謝物，可與一種式⑴化 合物合併，包括，但不限於，下列化合物：阿拉西普瑞 (alacepril) ’ 阿拉崔普瑞（aiatri〇pril)，阿啼普瑞（altiopril)#5， 85591 -40- 1282790 安可文寧（ancovenin)，本納宅普瑞（benazepril)，本納宅普 瑞鹽酸鹽，本納宅晋瑞賴（benazeprilat)，開妥普瑞 (captopril)，開妥普瑞-半胱胺酸，開妥普瑞-麩胱甘肽，西 元納普瑞（ceranapril)，西元諾普瑞（ceran〇pril)，西榮納普瑞 (ceronapril)，西拉扎普瑞（cilazapril)，西拉扎普瑞賴 (cilazaprilat)，代拉普瑞（delapril)，代拉普瑞·二酸，恩納拉 普瑞（enalapril)，恩納拉普瑞賴（enalaprilat)，恩納普瑞 (enapril)，艾吡開脫普瑞（epicaptopril)，佛希秘辛 (foroxymithine)，福汎諾普瑞（fosfenopril)，福山諾普瑞 (fosenopril)，福山諾普瑞鈉，福新諾普瑞（fosin〇pril)，福新 語普瑞納，福新諾普瑞賴（fosinoprilat)，福新#普瑞酸 (fosinoprilic acid)，葛來普瑞（glycopril)，血嗎啡（hemorphin)-4 ，伊抓普瑞（idrapril)，因密達普瑞（imidapril)，因多拉普瑞 (indolapril)，因多拉普瑞賴（indolaprilat)，利般扎普瑞 (libenzapril)，力新諾普瑞（lisinopril)，枸杞素（lyciumin)A， 枸杞素（lyciumin)B，密西普瑞（mixanpril)，摩克西普瑞 (moexipril)，摩克西普瑞賴（moexiprilat)，莫非替普瑞 (moveltipril)，木拉心（muracein)A，木拉心（muracein)B，木 拉心（muracein)C，潘妥普瑞（pentopril)，普因朵普瑞 (perindopril)，普因朵普瑞賴（perindoprilat)，比法洛普瑞 (pivalopril)，比佛普瑞（pivopril)，奎納普瑞（quinapril)，奎 納普瑞鹽酸鹽，奎納普瑞賴（quinaprilat)，蘭密普瑞（ramipril) ，來密普瑞賴（ramiprilat)，史比拉普瑞（spirapril)，史比拉 普瑞鹽酸鹽，史比拉普瑞賴（spiraprilat)，史比若普瑞 85591 -41 - 1282790 (spiropril)，史比諾普瑞鹽酸鹽，天莫卡普瑞（teinocaprii)， 天莫卡晋瑞鹽酸鹽，特普太得（teprotide)，川杜拉普瑞 (trandolapril)，川杜拉普瑞賴（trandolaprilat)，優替巴普瑞 (utibapril)，扎比西普瑞（zabicipril)，扎比西普瑞賴 (zabiciprilat)，宙芬諾普瑞（zofenopril)及宙芬諾普瑞賴 (zofenoprilat)。用於本發明之較佳ACE抑制劑為蘭密普瑞 (ramipril)，蘭密普瑞賴（ramiprilat)，力新諾普瑞（lisinopril) ，恩納拉普瑞（enalapril)，及恩納拉普瑞賴（enalapriiat)。用 於本發明之更佳ACE抑制劑為蘭密普瑞（ramipril)及蘭密普 瑞賴（ramiprilat)。 與一種式（I)化合物合併使用之較佳之血管緊張素II拮抗 劑，其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前 藥，包括，但不限於，下列化合物··肯地莎坦（candesartan)， 肯地莎坦（candesartan)西賴塞提（cilexetil)，洛莎坦 (losartan)，法爾莎坦（valsartan)，爾貝莎坦（irbesartan)，它 索莎坦（tasosartan)，貼密莎坦（telmisartan)，及衣普莎坦 (eprosartan)。用於本發明之特佳血管緊張素Π拮抗劑或其醫 藥可接受之衍生物為肯地莎坦（candesartan)及肯地莎坦 (candesartan)西賴塞提（cilexetil) 0 在本發明之另一方面，式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽， 溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，可與一種PPARa及/ 或γ-激動劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑 化物，或前藥’連合施用。適合之PPARa及/或γ-激動劑， 其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥在 85591 -42- 1282790 此技藝中眾所周知。這些包括WO 01/12187，WO 01/12612， WO 99/62870，WO 99/62872，WO 99/6287卜 WO 98/57941， WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是第 634 頁中所列 專利申請案中所述之化合物）及J Med Chem，2000, 43, 527中 所述之化合物，全部併入本文供參考。PPARa及/或γ-激動 劑特別為WY-14643，氯苯丁酯（clofibrate)，芬諾纖維酸酯 (fenofibrate)，貝扎纖維酸酯（bezafibrate)，GW 9578，脫格 利它宗（troglitazone)，比歐格力它宗（pioglitazone)，若希格 利它宗（rosiglitazone)，衣格利它宗（eglitazone)，普格利它 宗（proglitazone)，BRL-49634，KRP-297，JTT-501，SB 213068，GW 1929，GW 7845，GW 0207，L-796449，L-165041 及GW 2433。PPARa及/或γ-激動劑特別為（S)-2-乙氧基 -3-[4-(2-{4-甲磺醯基氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸及其醫藥 可接受鹽。其他適合PPARa及/或γ-激動劑為NN622/ Ragaglitazar及BMS 298585 〇 因此，在本發明之另一特點中，提供一種產生IBAT抑制 作用於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於 該動物施用有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依序， 或分別施用有效量之一種PPARa及/或γ-激動劑，或其醫藥 可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 因此，在本發明之另一特點中，提供一種治療高脂肪血 症於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於該 85591 -43- 1282790 動物施用有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽， 落劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，同時，依序，戋分 別施用有效量之一種PPARa&/或γ-激動劑，或其醫藥可接 文鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 根據本發明之另一方面，提供一種醫藥組合物，其包本 種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該職之 洛劑化物，或前藥，及一種PPAR〇^/或γ·激動劑 J接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，與一 種醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 其包含一種式 该鹽之溶劑化 或其醫藥可接 根據本發明之另一方面，提供一種套組 (I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物 物，或岫樂，及一種ppARa及/或丫_激動劑 又鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥 根據本發明之另一方面，提供一種套組，包含·· a) —種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，、、 鹽之溶劑化物，或前藥，呈第一種單位劑形； 碳 b) -種PPARa及/或γ-激動劑，或其醫藥可接受鹽 物，該鹽之溶劑化物，或前藥，呈第化 及 / ， )士有邊弟一及弟^一種劑形之容器裝置。 根據本發明之另-方面，提供_種套組，包含 a)—種式⑴化合物，或其醫藥可接受 鹽，溶劑化物， 鹽之溶劑化物，或前藥，盥一 ” 種醫樂上可接受 劑或載劑一起，呈第一種單位劑形； 謗 之稀釋 85591 -44- 1282790 b) 一種PPARa及/或γ-激動劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化 物，該鹽之溶劑化物，或前藥，呈第二種單位劑形； 及 c) 含有該第一及第二種劑形之容器裝置。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種PPARa及/或γ-激動劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，用於製造一種藥物以在溫血動 物（如人類）產生IB AT抑制作用之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種式（I)化合物，或其醫 藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，及一 種PPARa及/或γ-激動劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，用於製造一種藥物以在溫血動 物（如人類）高脂肪血症之用途。 根據本發明之另一特點，提供一種治療合併，包含施用 有效量之一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物， 該鹽之溶劑化物，或前藥，選擇性與一種醫藥可接受之稀 釋劑或載劑一起，同時，依序，或分別施用有效量之一種 PPARa及/或γ-激動劑，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 鹽之溶劑化物，或前藥，選擇性與一種醫藥可接受之稀釋 劑或載劑一起，於需要該治療之溫血動物，如人類。 除用於治療藥物，式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶 劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，亦可用作藥理學工具 以發展及標準化活體外及活體内試驗系統用於評估IB AT抑 85591 -45- 1282790 制劑在實驗動物如 田狗，兔，猴，大鼠，及小鼠中之作 用，作為研究新穎治療劑之一部份。 中、、 又述及 < 許多中間物為新穎，因此可作為本發明之 、 例如’式（X)及（χι)之化合物在上述活體外試驗 刀析中Κ時顯示ΙΒΑ1^Ρ制活性，因此主張為本發明之另 一特點。 2此在本發明之另一特點中，提供一種式或（XI)i 化合物’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物， 或前藥。 Q此，根據本發明之另一方面，提供一種醫藥組合物， ^包各一種如上述定義之式（X)或(XI)之化合物，或其醫藥 可接又鹽，落劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥，與一種 醫樂可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發日目> p 、 '^另一方面’提供一種如上述定義之式（X)或 (XI)之化合物’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶 d化物或則樂，用於一種預防或治療溫血動物（如人類） 之方法。 因此’根據本發明之另一方面，提供一種如上述定義之 式（）或（XI)之化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該 篇之溶％丨]化物，或前藥，用作一種藥物。 根據本發明之另一特點，提供一種如上述定義之式（X)或 (XI)<化合物’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶 劑化物’或前藥，用於製造一種藥物以在溫血動物（如人類） 產生IBAT抑制作用之用途。 85591 -46- 1282790 根據本發明之另一特點，提供一種如上述定義之式（X)或 (XI)之化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶 劑化物，或前藥，用於製造一種藥物以治療溫血動物（如人 類）高脂肪血症之用途。 根據本發明此方面之另一特點，提供一種產生IB AT抑制 作用於需要該治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於 孩動物施用有效量之一種式（χ)或（χι)之化合物，或其醫藥 可接雙鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 根據本發明之另一特點，提供一種治療高脂肪血症於需 要孩治療之溫血動物（如人類）之方法，其包含對於該動物施 用有效量之一種式（X)或化合物，或其醫藥可接受 鹽’溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前藥。 在上述其他醫樂組合物，製程，方法，用途，及藥物製 造特點中，亦可使用本文中所述之本發明化合物之替代及 較佳具體實施例。 【實施方式】 -實例 本發明現在以下列非限制實例例示，其中可使用熟習技 蟄人士已知之標準技術及類似於這些實例中所述之技術， 若適合’且其中，除非另外說明： ⑴蒸發係在真空中旋轉蒸發進行，逐步處理程序係在殘 餘之固體（如乾燥劑）過濾移除後進行； (11)所有反應係在惰性氣壓下在周圍溫度，典型在 之範圍内，以HPLC級之溶劑，在無水條件下進行，除 85591 -47- 1282790 非另外說明； (iii) 管柱層析（以急驟程序）係在矽膠40-63微米（Merck)上進 行； (iv) 產量僅為例示，不一定為可獲得之最大量； (v) 式（I)之終產物之結構一般以核（一般為質子）磁共振 (NMR)及質譜技術確認；磁共振化學位移值係在氘化 CDC13中測量（除非另外說明），以δ尺度（ppm，四甲基矽 燒之下磁場（downfield));引用質子數據，除非另外說 明；光譜係在一個 Varian Mercury-300 MHz，Varian Unity plus-400 MHz，Varian Unity plus_600，或 Varian Inova-500 MHz光譜計上於400 MHz記錄，除非另外說明；峰 多重性顯示如下：s，單線；d，雙重線；dd，二個雙重 線；t，三重線；tt，三個三重線；q，四重線；tq，三 個四重線；m，多重線；br，寬，ABq，AB四重線，ABd， AB雙重線，ABdd，雙重線之AB雙重線；dABq，AB四 重線之雙重線；LCMS記錄在一個Waters ZMD，LC管柱 xTerra MS C8(Waters)上，以一個 HP 1100 MS-偵測器二 極管排列裝置偵測；質譜（MS)(線圈）記錄在一個VG Platform II(Fisons Instruments)具有一個 HP 1100 MS-偵 測器二極管排列裝置上；除非另外說明，所引用之質 量離子為（MH+);除非其他細節說明於文中，分析之高 性能液態層析（HPLC)係在 Prep LC 2000 (Waters)， CromasilC8，7微米，（AkzoNobel)上進行；MeCN及去 離子水10 mM醋酸銨作為移動相，具有適合組成； 85591 -48- 1282790 (vii) 中間物一般未完全說明特徵，純度係以薄層層析， HPLC，紅外線（IR)，MS或NMR分析評估； (viii) 若乾燥溶液，硫酸鈉為乾燥劑； (xi)下列簡寫用於上文或下文： DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 TBTU 四氟硼酸0苯并三唑_1_基-N，N，N’，N’-四甲基 錁（uronium)

EtOAc 醋酸乙酯 MeCN 乙腈 DIPEA二異丙基乙基胺 THF 四氫吱喃 實例1 l,l-二氣基-3,3-二丁基-5_笨基-7-甲基硫基8-(N·{αO-α-「NV(SVI-羧基丙基）胺基甲醯基1-4-羥基笨甲基}胺基甲醯 基甲氣基）-2,3·，4,5-四氫_1，5_笨并嘧氮呼 1，1 -二氧基-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基- 8- [N_((R)_a_ 羧基-4-羥基苯甲基）胺基甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼（WO 02/50051，實例2 ; 50毫克，0.076毫莫耳）， (2S)-2-胺基丁酸第三丁酯鹽酸鹽（20毫克，0.102毫莫耳）及 N-甲基嗎啉溶於DCM(1.0毫升）中。混合物在室溫攪拌5分 鐘。TBTU(30毫克，0.093毫莫耳）加入，混合物在室溫攪拌 30分鐘。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物溶於濃甲酸（1.0毫升） 中。混合物加熱至50°C，在此溫度保持2小時。反應混合物 85591 -49- 1282790 在減壓下蒸發。殘餘物以製備性肌⑽化，使用MeCN/醋 酸銨緩衝液（50: 50)作為溶離劑。獲得3〇毫克（53%)標題化 合物。NMR (DMSO-d6): 〇·6·〇·8 (m，9H)，〇 7 (m，雨)， 2.16 (s，3H)，3.2-3.4 (m，2H)，3.6-3.8 (brs，2H)，4.0-4.1 (m， 1H)，4.75 (q(AB)，2H)，5.51 (d，1H)，6.65-7.30 (m，11H)，8.41 (d，1H)，8.50 (d，1H)，9.3-9.4 (brs，1H)。 實例2 基-3,3-二丁基-5-苯基-7_ 甲基硫甚 _8_(N_KR)_a_ 羧基乙某）胺某1醯基]笨甲某^胺基甲醯某甲氫 基）-2,3,4,5_四氫_1,5-笨并？宴爺口平 在1，1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7_甲基硫基-8-[1^-((1〇-a-{N’-[(S)-l·(乙氧基羰基）乙基]胺基甲醯基丨苯甲基）胺基 甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼（方法4 ; 0.042 克，0.057毫莫耳）於EtOH(6毫升，95%)中之溶液内加入 NaOH(0· 153克，0.250毫莫耳）於水（0.3毫升）中之溶液，混合 物攪拌1小時。反應混合物以AcOH(0.04毫升）淬火，濃縮， 分配於EtOAc及水之間。有機相濃縮，殘餘物以製備性HPLC 純化，使用40-60% MeCN之濃度梯度於〇.1 Μ醋酸銨緩衝液 中作為溶離劑。獲得所欲化合物0.024克（59%)，呈白色固 體。NMR (CD3〇D): 0.70-0.90 (6Η，m)，1.00-1.60 (15Η，m)， 2.10 (3H，s)，3·25 (2H，s)，3·75 (2H，brs)，4.25-4.40 (1H，m)， 4.60-4.80 (2H，m)，5·60 (1H，d)，6·70 (1H，s)，6.90-7.50 (11H， m) 〇 起始物質之借 85591 -50- 1282790 上述實例之起始物質為商業上可得或可輕易以標準方法 由已知物質製備。例如，下列反應係例示，但並非限制 上述反應中所用之一些起始物質。 方法1 1J-一:乳基-3,3-二丁其·5_苯蓽 一7 呼 m5_-四氫

Na0^4.67克，116毫莫耳）於水（1〇毫升）中之溶液加入 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_甲基硫基乙氧基羰基 -2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嘧氮呼（方法2;15 45克，2871毫莫 耳）於EtOH(160^c升）中之溶液内。溶液在室溫攪拌％分 鐘。溶劑在減壓下移除，殘餘物分配於玢〇^及1() M hci 之間。水層以EtOAc萃取二次，合併之有機萃取物以鹽水 洗，濃縮，獲得標題化合物（14·28克，98%)，呈白色粉末。 丽R (500 MHz，DMS0-d6) 0.65-0.80 (m，6Η)，0.90-1.50 (m， 12H)，2·20 (s，3H)，3·25 (s，2H)，3.65 (brs，2H)，4·80 (s，2H)， 6·70 (s，1H)，6.80-7.30 (m，6H)，13.20 (s，1H)。 方法2 1，1-二氧·基:3,3-二丁蕃二^苯基_7-甲某硫某-8_Λ氫基羰基 -2，3，4，5 -四氫-1,5-茉并4氣|吁 在1，1-二氧基-3,3·二丁基苯基甲基硫基-8-羥基 -2,3,4,5_四氫-1，5-苯并嘍氮呼（方法3;12 85克，28.71毫莫 耳）於MeCN(l 50毫升）中之懸浮液内加入溴醋酸乙酯（3.85毫 升’ 34.6毫莫耳），溴化四丁基銨（〇 925克，2869毫莫耳）及 碳酸鈉（12.85克’ 121.2毫莫耳）。混合物在回流下加熱5小 85591 -51 - 1282790 時。溶劑在減壓下移除，殘餘物分配於DCM及0.5MHC1之 間。有機層以水洗，乾燥（MgS04)，濃縮。使用DCM/EtOAc (9 : 1)作為溶離劑層析，獲得所欲產物（15 45克"呈黃褐色 油。NMR 0.70-0.85 (m，6H)，1·〇〇-1·55 (m，15H)，2.15 (s，3H)， 3·1〇 (s，2H)，3.70 (brs，2H)，4.25 (q，2H)，4.70 (s，2H)，6.65 (s， 1H)，6.90-7.30 (m，6H)。 方法3 基·3,3-二丁基-5-茉甚-7-甲某硫某 _8-蕤某-2,3.4,5- 翌览-1 · 5 _笨并碟氮呼 在Μ-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_溴-8·甲氧基-2,3,4,5_ 四氫-1，5-苯并，塞氮呼（由W0 9616051對應之3_ 丁基_3_乙基 類似物合成；40毫克，〇·〇8毫莫耳）中加入DMF(2毫升），甲 硫醇化鈉（60毫克，0.85毫莫耳）及硼氫化鈉（6〇毫克，16毫 莫耳）。反應在60°C進行過夜。硼氫化鈉（6()毫克，16毫莫 耳）及甲硫醇化鈉（60毫克，〇·85毫莫耳）再加入，溫度升高 至12〇t。反應混合物在此溫度加熱4小時，然後冷卻至室 溫。然後醋酸在氮流通過次氯酸鈉下加入過夜。水及Et〇Ac 加入，水相以Et〇Ac萃取三次。合併之有機相以hci(im) 洗，乾燥，在減壓下濃縮。然後殘餘物以急驟層析[Et〇Ac: 庚烷，1 : 4]純化，獲得標題化合物心克⑻⑼^難^ 〇.9 (m, 6H)51.0-1.6(m,12H)5 2.2(s, 3H), 3.1 (S 2H) 3 4 (s 卿3.7加肩，6.7(8肩，，85_7鄉，纽^ 2H)。 ’ 方法4 85591 52- 1282790 1，1，_ 二氧基-3,3-二丁基-5-苽篡-7-甲基硫某-8-「N-((R)-a-m’-「（s)-i-(乙氣基羰基)乙基1胺某甲醯基}苽甲某）胺基甲 醯基甲氧基1-2·3,4,5-四氫-1,5-苽氤呼 1，1，-一氧基-3,3-一丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-[1^-((&)-1’-苯基-1’_羧基甲基）胺基甲醯基甲氧基]_2,3,4,5-四氫 苯并噻氮呼（方法5 ; 0.050克，0.078毫莫耳），L-丙胺酸乙醋 鹽酸鹽（0.012克，0.078毫莫耳），及N·甲基嗎啉（0.030毫升， 0.272毫莫耳）於DCM(4毫升）中之溶液在周圍溫度攪拌1〇分 鐘，然後TBTU(0.033克，0.103毫莫耳）加入。在2小時後， 反應混合物移入一個分液漏斗中，以水及鹽水洗，以MgS〇^ 乾燥，濃縮。粗產物在矽膠上急驟層析（Hept : EtOAc，1 : l) 純化，獲得0.048克（83%)所欲產物，呈白色固體。nmr

0.70-0.85 (6H，m)，1.00-1.55 (18H，m)，2·1〇 (3H，s)，3·15 (2H

s)，3.70 (2Η，brs)，4.05-4.25 (2Η，m)，4.50-4.70 (2Η，m)，5·50_ 5·65 (1H，m)，6.30-6.45 (1H，m)，6·65 (1H，s)，6·95-7·ΐ〇 (3H m) ，7.20-7.50 (8H，m), 8.05 (1H，d)。 方法1 基-3,3-二 丁—基-5-苯基甲基硫茱 棊甲基）胺基甲醯基f氧^]^4,5_四 并氳呼 1，1，-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 _8_[n_((r)_ 1'-笨基-1，-甲氧基羰基甲基）胺基甲醯基甲氧基]_2,3 4 5四 氯-15-苯并,塞氮吁（方法6; 300毫克’ 〇·46毫莫耳）溶於甲醇 (5亳升）中。NaOH(100毫克於0.2毫升水中）加入溶液中，混 85591 -53- 1282790 泛物在A溫攪拌1小時。酷酸（〇·3毫升）加入。溶劑在減壓下 蒸發’殘餘物以DCM/水萃取。DCM層分離，乾燥，在減壓 下蒸發’獲得標題化合物270毫克（92%)。NMR (500 MHz) 〇·7·0.8 (m，6H)，1.0-1.6 (m，12H)，2.1 (s，3H)，3.2 (brs，2H)， 3.6-3.8 (m，2H)，4.6 (s，2H)，5.6 (d，1H)，6.6 (s，1H)，6·9-7·5 (m，11H)，7.8 (d，1H)。 方法6 U·，-二氧基-3,3_二丁基-5-茉某 _7-甲基硫基·8-「Ν_αΐ〇-1，_ 蓋玉-1’-甲氧基羰某甲胺某甲醯某甲氫某1-2j，4,5-四氣 二1,5-笨并嘧氤, 1，！，"· 一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7 -甲基硫基-8-幾基甲氧 基_2,3,4,5_四氫_1，5_苯并嘍氮呼（方法1;250毫克，0.49毫 莫耳），（R)-2·苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（120毫克，〇·6〇毫莫耳） 及DIPEA(300毫克，2.3毫莫耳）溶於DCM(10毫升）中，混合 物在室溫攪拌5分鐘。TBTU(210毫克，0.65毫莫耳）加入， 混合物在室溫攪拌30分鐘。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物放 入一個管柱内，產物以DCM/EtOAc(90 : 10)溶離，獲得標 題化合物 306毫克（95%)。NMR (500 MHz) 0.7-0·8 (m 6H) 1.0-1.6 (m，12H)，2·1 (s，3H)，3.2 (brs，2H)，3.6_3·8 (m，5H) 4.6 (ABq，2H)，5.6 (d，1H)，6.6 (s，1H)，6.9-7.5 (m，liH)，7.9 (d，1H) 〇 85591 54-

Claims (1)

1. 5986號專利申請案 文丨申請專利範圍替換本(95年1〇月） 拾、申請專利範園 1· 一種式（I)之化合物： 年月曰修(更)正本

   其中： R1及R2獨立選自C〗_4烷基； R3為氫、羥基、或鹵； R4為選擇性經羥基、甲氧基及甲基s(〇)a取代之Cl_4烷 基，其中a為0-2 ; R5為羥基或 hoc(o)ch(r6)nh-; R6係選自氫及選擇性經羥基、甲氧基、及甲基s(〇)a 取代之Cw烷基，其中a為〇·2 ; 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥； 但是當R1及R2均為丁基，R5為羥基，R4為曱基硫基甲基、 甲基亞磺醯基甲基、2-甲基硫基乙基、羥基甲基、曱氧 基甲基時；R3不為氫；及當Ri及R2均為丁基，R5為 H0C(0)CH(R6)NH- ’ R6為羥基甲基，及R4為羥基甲基時； 85591-951005.doc 1282790 R3不為氫。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R1&R2均為 丁基；或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物 或前藥。 3·根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中ri&r2之一 為乙基，另一為丁基；或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該 鹽之溶劑化物或前藥。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物，其 中R3為氫或羥基；或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之 溶劑化物或前藥。

   該鹽之溶劑化物或前藥。

   化物或前藥。 7· —種式（Γ)之化合物：

   R4 0

   85591-951005.doc 1282790 其中： R4係選自Cw烷基、羥基甲基、i-羥基乙基、甲氧基 甲基、甲基硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基、甲磺醯基甲 基、2-甲基硫基乙基、2-甲基亞磺醯基乙基及2-甲磺醯 基乙基，R3為羥基；或 R4係選自Cm烷基、1-羥基乙基、甲磺醯基甲基、2-甲基亞續驗基乙基及2 -甲續酸基乙基；R3為氫； 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥。 8· —種式（I)化合物，其係選自： 1，1_二氧基-3,3_二丁基-5 -苯基-7-甲基硫基-8-(1^ {(11)-心[>^((8)-1-羧基乙基）胺基甲醯基]苯甲基}胺基曱 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲基硫基-8-(沁 {(rO-a-CN’-GS)·：!-羧基丙基）胺基甲醯基]苯甲基y胺基甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘍氮呷； 1，1- 一氣基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8_(1^-{(11)-〇1-[>^((8)-1-羧基丁基）胺基甲醯基]苯曱基}胺基甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮呼； 151-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲基硫基-8-(冰 {(R)-a-[Ν’-((S )-1-叛基-2 -甲基丙基）胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嘧氮呼； 151-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8_(冰 {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-曱基丁基）胺基甲醯基]苯甲基} 月：^基甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氮-1，5-苯并”塞氮吁； 85591-951005.doc 1282790 1，1- 一氧基-3,3 -二丁基·5 -苯基-7-甲基硫基-8-(1 {(R)-a-[>T-((S)-l-羧基-3-甲基丁基）胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫_ι，5-苯并嘍氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8-(仏 {(1〇^-[>1’-((8)-1-叛基-2-經基丙基）胺基甲醯基]苯甲基} 胺基甲·醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-i，5-苯并噻氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-甲基硫基_8-(>7_ {(R)-a-[N’-((S)-L·羧基-2-甲磺醯基乙基）胺基甲醯基]苯 甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-l，5-苯并嘍氮 口平； 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8_(^-{(11)-〇1-[>^-((8)-1-羧基-3-甲續醯基丙基）胺基甲醯基]苯 甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫- l，5-苯并噻氮 砰； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(>1- {(R)-a-[N’-((S)-l-叛基乙基）胺基甲酸基]_4_經基苯甲基} 胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并p塞氮吁； 一氧基-3,3- 一 丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8-(>1-{(化)-〇1-[>1|-((8)-1-複基丙基）胺基甲醯基卜4-經基苯曱基} 胺基甲酸基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并遠氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基_8-(>1- {(R)-a -[N’-((S)_ 1-叛基丁基）胺基甲_基]-4-經基苯甲基} 胺基甲酸基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并違氮吁； 1，1_ 一氧基-3,3-<一 丁基-5 -丰基-7-甲基硫基 85591-951005.doc -4 - 1282790 羧基-2-甲基丙基）胺基甲醯基]·4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并嘧氮 呷； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(1^ {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-甲基丁基）胺基甲醯基]-4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮 呷； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(>^ {(R)-oi-[N’-((S)-l-羧基-3-甲基丁基）胺基甲醯基]-4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并嘧氮 吁； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(]^-{(11)-〇1-[>1’-((8)-1-羧基-2-羥基乙基）胺基甲醯基]-心羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧氮 吁； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-羥基丙基）胺基甲醯基]-心羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并4氮 口平； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(Ν-{(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-曱基硫基）胺基甲醯基]-4-羥基 苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮 吁； 1，1-二氧基-3,3-二丁基·5 -苯基-7-甲基硫基 85591-951005.doc 1282790 {(Γ〇-α-[Ν’-((8)-卜羧基-2-甲基亞磺醯基乙基）胺基甲醯 基]-‘羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫 -1，5-苯并嘧氮呼； 二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 羧基-2-甲磺醯基乙基）胺基甲 醯基]-4-羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5·四氫-1，5-苯并 噻氮吁； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(1^ {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-2-甲氧基乙基）胺基甲醯基]-4-羥 基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嘧 氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基·8-(Ν-{(R)-(HNf-((S)-l-羧基-3-甲基硫基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基苯曱基}胺基甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并 遠氮吁； 1，1-二氧基_3,3_二丁基-5 -苯基-7-甲基硫基-8-(1 {(R)-a-[N’-((S)-1-¾基-3-甲基亞續酿基丙基）胺基甲酿 基羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫 -1，5-苯并嘧氮呼； 151 —乳基-3，3 - .丁基-5 -苯基-7 -甲基硫基-8 - (N · {(R)-a-[N’-((S)-l-羧基-3-甲磺醯基丙基）胺基甲醯基]-4-羥基苯甲基}胺基甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并 嘧氮吁； 或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，該鹽之溶劑化物，或前 85591-951005.doc 1282790 藥。 9. 一種製備式（I)化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該 鹽之溶劑化物或前藥之方法，該方法（其中可變基如式⑴ 中定義，除非另外說明）包含： 方法1) ··氧化式（II)之苯并嘧氮呼： P3

   方法2):式（III)之化合物：

   與式（IV)之化合物反應 85591-951005.doc 1282790 R

   RJ 其中L為一個可置換基； 方法3) ··式（V)之酸：

   或其活化衍生物與式（VI)之胺反應 R3

   方法4):式（VII)之酸： 85591-951005.doc (VI); 1282790 D3

   或其活化衍生物與式（VIII)之胺反應 (VIII) 方法5):對於式（I)中R5為H0C(0)CH(R6)NH-之化合 物，式（I)中R5為羥基之化合物與式（IX)之胺反應： HOC(0)CH(R6)NH2 (IX) 方法6):式（X)之化合物或式（XI)之化合物去保護： 85591-951005.doc 1282790 P3

   P3

   R】 R2

   (XI)

   其中Pg為酸保護基； 方法7):式（XII)之化合物： 85591-951005.doc 10- !282790

   (XII)

   其中L為可置換基，與甲基硫醇反應； 然後若需要或想要： 0轉化式（I)化合物成為另一種式⑴化合物； ii)移除任何保護基； 形成醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物威 前藥。 1〇·根據申請專利範圍第1至3、7及8項中任一項之式⑴化合

   物或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前 藥，其係用作藥物。 U·根據申請專利範圍第1至3、7及8項中任一項之式⑴化合 2或/、w藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前 一 /、系用毛預防或治療溫血動物（如人類）之方法。 2根據申凊專利範圍第1至3、7及8項中任一項之式（I) 化口 ^ ^或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化 或:藥用於製造在溫血動物（如人類）產生ΙΒΑΤ抑制作 用之藥物之用途。 13. —種用於在雲 、a 、、 而要b療又溫血動物（如人類）產生IBAT抑制 85591-951005.doc -11 - 1282790 作用之醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第 1至3、7及8項中任一項之式（I)化合物、或其醫藥可接受 鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥。 14· 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥，與醫藥可接受之稀釋劑或 載劑。 15· —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥，及HMG Co-A還原酶抑制劑 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥， 與醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 16· —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥，及膽酸結合劑，與醫藥可 接觉之稀釋劑或載劑。 口· 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥，及HMg Co-A還原酶抑制劑 或其w藥可接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物，或前 藥及膽酸結合劑，與醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 18·根據申請專利範圍第15或17項之組合物，其中該HMGc〇-還原每抑制劑為阿脫華史塔丁（atorvastatin)或其醫藥可 接受鹽、溶劑化物、該鹽之溶劑化物或前藥。 根據申明專利範圍第15或17項之組合物，其中該HMg c〇_ 85591-951005.doc -】2- 1282790 A還原酶抑制劑為羅素華史塔丁（rosuvastatin)或其醫藥可 接受鹽。 根據申請專利範圍第2〇項之組合物 激動劑為（S)_2-乙氧基-3-[4_(2_{4 一 氧基）苯基]丙酸或其醫藥可接受鹽 2〇· 一種醫藥組合物，其包含根據申请專利範圍第1至3、7及8 項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化 物、該鹽之溶劑化物或前藥，及PPARa及/或丫_激動劑或其 醫藥可接受鹽，與醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 ’其中該PPARa及/或γ- 甲磺醯基氧基苯基}乙 85591-951005.doc 13-