DE60216127T2

DE60216127T2 - Benzothiepine als ileal bile acid transport inhibotoren

Info

Publication number: DE60216127T2
Application number: DE60216127T
Authority: DE
Inventors: Ingemar Starke; Ulf Mikael DAHLSTROM; David Blomberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-09-07
Filing date: 2002-09-05
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2022-09-06
Also published as: US7226943B2; EP1427718B1; NO20040945L; ZA200401797B; CA2459445A1; US20050043393A1; JP2005506328A; CN1582283A; CN100360519C; MXPA04002188A; GB0121622D0; BR0212345A; EP1427718A1; WO2003022830A1; ATE345336T1; ES2275000T3; NZ531798A; JP4589624B2; KR20040033019A; UY27435A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzothiepinderivate oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate solcher Salze und Prodrugs davon. Diese Benzothiepine hemmen den ilealen Gallensäuretransport (IBAT, ileal bile acid transport) und haben demgemäß Wert bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit hyperlipidämischen Zuständen assoziiert sind, und eignen sich zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters wie dem Menschen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Benzothiepinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Hemmung von IBAT in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Es ist gut bekannt, daß hyperlipidämische Zustände, die mit erhöhten Konzentratioen von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin (LDL = low-density lipoprotein) verbunden sind, große Risikofaktoren für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen (beispielsweise „Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View", Assman G., Carmena R., Cullen P. et al.; Circulation 1999, 100, 1930-1938, und „Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association", Grundy S., Benjamin I., Burke G. et al.; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Es hat sich herausgestellt, daß durch Störung der Zirkulation von Gallensäuren im Lumen des Intestinaltrakts der Cholesterinspiegel verringert wird. Zu den bereits etablierten Therapien zur Verringerung der Cholesterinkonzentration gehören beispielsweise die Behandlung mit HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren, vorzugsweise Statinen wie Simvastatin und Fluvastatin, oder die Behandlung mit Gallensäurebindern, wie Harzen. Häufig verwendete Gallensäurebinder sind beispielsweise Cholestyramin und Cholestipol. Zu einer kürzlich vorgeschlagenen Therapie („Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era", Angelin B., Eriksson M., Rudling M.; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) gehört die Behandlung mit Substanzen mit IBAT-hemmender Wirkung.
Die Reabsorption von Gallensäure aus dem Gastrointestinaltrakt ist ein normaler physiologischer Prozeß, der hauptsächlich im Ileum nach dem IBAT-Mechanismus stattfindet. IBAT-Inhibitoren können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet werden (siehe beispielsweise „Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Geeignete Verbindungen mit IBAT-hemmender Wirkung eignen sich daher auch zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen. Verbindungen, die eine derartige IBAT-hemmende Wirkung besitzen, sind bereits beschrieben worden, siehe beispielsweise die in WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47565, WO 00/61565, WO 01/68906, DE 19825804 , WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051 und EP 0 864 582 beschriebenen Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperbetalipoproteinämie (hohem LDL), Hyperpräbetalipoproteinämie (hohem VLDL), Hyperchylomikronämie, Hypolipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Hypoalphalipoproteinämie (niedrigem HDL). Außerdem wird erwartet, daß diese Verbindungen zur Verwendung zur Prävention und Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Arrhythmie, hyperthrombotischen Zuständen, vaskulärer Dysfunktion, endothelialer Dysfunktion, Herzversagen, koronaren Herzerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Entzündungen von kardiovaskulären Geweben wie Herz, Klappen, Gefäßsystem, Arterien und Venen, Aneurysmen, Stenose, Restenose, vaskulären Plaques, vaskulären Fettstreifen, Leukozyten-, Monozyten- und/oder Makrophageninfiltrat, Intimaverdickung, Mediaverdünnung, infektiösem und chrirurgischem Trauma und Gefäßthrombose, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte Benzothiepinverbindungen überraschenderweise IBAT hemmen. Es wird erwartet, daß derartige Eigenschaften bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit hyperlipidämischen Zuständen assoziiert sind, von Wert sind.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I):
worin:
einer der Reste R¹ und R² unter Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ausgewählt ist und der andere unter C_1-6-Alkyl ausgewählt ist;
R^x und R^y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt sind;
R^z unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl) carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl und N, N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist;
v für 0-5 steht;
einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) steht:
R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino, C_1-4-Alkanoylamino, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-4-Alkyl)-sulfamoyl und N,N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein können;
X für -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- oder -CH(R^a)- steht, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und b für 0-2 steht;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁷ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁸ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
R⁹ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
R¹⁰ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R¹⁰ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R¹¹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder -P(O) (OR^c)(R^d) steht, wobei R^c und R^d unabhängig unter C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; oder R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht:
worin:
Y für -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -O- und -S(O)_a- steht, wobei a für 0-2 steht und Rⁿ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
R¹² für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl ausgewählt sind; wobei R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter C_1-6-Alkyl ausgewählt sind;
p für 1-3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
q für 0-1 steht;
r für 0-3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können;
m für 0-2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können;
n für 1-3 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können;
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino, C_1-4-Alkanoylamino, N-(C_1-4-Alkyl)-carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-4-Alkyl) sulfamoyl und N,N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein können;
R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino, C_1-4-Alkanoylamino, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Sulfo, Sulfino, Amidino, Phosphono, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) oder -P(O)(OR^a)(R^b) ausgewählt sind, wobei R^a und R^b unabhängig voneinander unter C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein können;
R²¹ und R²² unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl und N,N-Dimethylsulfamoyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. So schließt beispielsweise „C_1-6-Alkyl" C_1-4-Alkyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint and bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste; so schließt beispielsweise „Phenyl-C_1-6-alkyl" Phenyl-C_1-6-alkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ein. Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Werden gegebenenfalls vorhandene Substituenten unter „einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition den Fall, daß alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, und den Fall, daß die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, einschließt.
Bei „Heteroaryl" handelt es sich um einen vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 3-12 Atomen, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann. Vorzugsweise bezieht sich Heteroaryl auf einen vollständig ungesättigten monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Begriff „Heteroaryl" sind Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl und Chinolyl. Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „Heteroaryl" auf Thienyl oder Indolyl.
„Aryl" ist ein vollständig ungesättigter, mono- oder bicyclischer Kohlenstoffring mit 3-12 Atomen. Vorzugsweise handelt es sich bei „Aryl" um einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für „Aryl" sind u.a. Phenyl oder Naphthyl. Insbesondere handelt es sich bei „Aryl" um Phenyl.
Bei „Heterocyclyl" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 3-12 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu den S-Oxiden oxidiert sein kann. Bei „Heterocyclyl" handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)-ersetzt sein kann oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu einem S-Oxid bzw. S-Oxiden oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Begriff „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2-Benzoxazolinonyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-(4-triazolinyl), 2-Oxazolidinonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 4-Thiazolidonyl, Morpholino, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidyl, 1-Oxo-1,3-dihydroisoindolyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 4-Pyridonyl, Chinolyl und 1-Isochinolonyl.
Bei „Carbocyclyl" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 3-12 Atomen, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann. Vorzugsweise handelt es sich bei „Carbocyclyl" um einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für „Carbocyclyl" sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Oxocyclopentyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Indanyl oder 1-Oxoindanyl. Insbesondere steht „Carbocyclyl" für Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Oxocyclopentyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl oder 1-Oxoindanyl.
Ein Beispiel für „C₁-C₆-Alkanoyloxy" und „C₁-C₄-Alkanoyloxy" ist Acetoxy. Beispiele für „C_1-6-Alkoxycarbonyl" und „C_1-4-Alkoxycarbonyl" sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl. Beispiele für „C_1-6-Alkoxy" und „C_1-4-Alkoxy" sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy. Beispiele für „C_1-6-Alkanoylamino" und „C_1-4-Alkanoylamino" sind Formamido, Acetamido und Propionylamino. Beispiele für „C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht," und „C_1-4-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht," sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl. Beispiele für „C_1-6-Alkanoyl" und „C_1-4-Alkanoyl" sind Propionyl und Acetyl. Beispiele für „N-(C_1-6-Alkyl)amino" und „N-(C_1-4-Alkyl)amino" sind Methylamino und Ethylamino. Beispiele für „N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino" und „N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino" sind Di-N-methylamino, Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino. Beispiele für „C_2-6-Alkenyl" und „C_2-4-Alkenyl" sind Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Beispiele für „C_2-6-Alkinyl" und „C_2-4-Alkinyl" sind Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. Beispiele für „N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl" und „N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl" sind N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C_1-6-Alkyl)₂-sulfamoyl" und „N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl" sind N,N-(Dimethyl)sulfamoyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl" und „N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl" sind Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. Beispiele für „N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl" und „N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl" sind Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. Beispiele für „(C_1-4-Alkyl)₃silyl sind Trimethylsilyl und Methyldiethylsilyl.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Weiterhin ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend sauer ist, ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester und in vivo hydrolysierbare Amide einer Verbindung der Formel (I).
Bei einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch annehmbaren Ester, der im Körper von Menschen oder Tieren unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind beispielsweise C_1-6-Alkoxymethylester, z.B. Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, z.B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, z.B. 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-Dioxolan-2-onylmethylester, z.B. 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-onylmethyl, sowie C_1-6-Alkoxy carbonyloxyethylester, z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an jeder beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxygruppe sind u.a. anorganische Ester, wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxygruppe abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Benzoyl sind von einem Ringstickstoffatom aus über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
Ein geeigneter Wert für ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxygruppe ist beispielsweise ein N-C_1-6-Alkyl- oder N,N-Di-C_1-6-alkyl-amid, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.
Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit IBAT-hemmender Wirkung umfaßt.
Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit IBAT-hemmender Wirkung.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie nicht solvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit IBAT-hemmender Wirkung umfaßt.
Besondere Werte sind nachstehend aufgeführt. Derartige Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß vor- oder nachstehenden Definitionen verwendet werden.
R¹ und R² stehen für C_1-4-Alkyl.
R¹ und R² stehen für Butyl.
Einer der Reste R¹ und R² steht für Ethyl und der andere für Butyl.
Einer der Reste R¹ und R² steht für Ethyl und der andere für Butyl, oder R¹ und R² stehen beide für Butyl.
Einer der Reste R^x und R^y steht für Wasserstoff und der andere für Hydroxy.
v steht für 0 oder 1.
v steht für 0.
R² steht für C_1-4-Alkyl.
R³ und R⁶ stehen für Wasserstoff.
R⁴ steht für Methylthio.
R⁴ steht für Wasserstoff.
R⁴ steht für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung), worin:
X für -S- steht;
der Ring A für Phenyl steht;
n für 1 steht;
R⁷ für Wasserstoff steht;
R⁸ für Wasserstoff steht;
R⁹ für Wasserstoff steht;
m für 0 steht;
R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung) steht, worin:
R¹² für Wasserstoff steht;
p für 1 oder 2 steht;
R¹³ für Wasserstoff steht;
q für 0 steht;
r für 0 steht und
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht.
R⁴ steht für N-{(R)-α-[N-(Carboxymethyl)carbamoyl]-benzyl}carbamoylmethylthio oder N-{(R)-α-[N-(2-Sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethylthio.
R⁴ steht für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung), worin:
X für -S- steht;
der Ring A für Phenyl oder Thienyl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
n für 1 steht;
R⁷ für Wasserstoff steht;
R⁸ für Wasserstoff steht;
R⁹ für Wasserstoff steht;
m für 0 steht;
R¹¹ für Carboxy oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung) steht, worin:
R¹² für Wasserstoff steht;
p für 1 oder 2 steht;
R¹³ für Wasserstoff steht;
q für 0 steht;
r für 0 steht;
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht und
R¹⁷ für Hydroxy oder Fluor steht.
R⁴ steht für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung), worin:
X für -S- steht;
der Ring A für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl oder Thien-2-yl steht;
n für 1 steht;
R⁷ für Wasserstoff steht;
R⁸ für Wasserstoff steht;
R⁹ für Wasserstoff steht;
m für 0 steht;
R¹¹ für Carboxy oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung) steht, worin:
R¹² für Wasserstoff steht;
p für 1 oder 2 steht;
R¹³ für Wasserstoff steht;
q für 0 steht;
r für 0 steht und
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht.
R⁴ steht für N-{(R)-α-[N-(Carboxymethyl)carbamoyl]-benzyl}carbamoylmethylthio, N-{(R)-α-[N-(2-Sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethylthio, {N-[α-(Carboxy)-2-fluorbenzyl]carbamolmethylthio} oder {N-[1-(Carboxy)-1-(thien-2-yl)methyl]carbamoylmethylthio}.
R⁵ steht für Wasserstoff.
R⁵ steht für eine Gruppe der Formel (IA).
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer anderen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I) (gemäß obiger Darstellung), worin:
R¹ und R² für C_1-4-Alkyl stehen;
einer der Reste R^x und R^y für Wasserstoff und der andere für Hydroxy steht;
v für 0 steht;
R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen;
R⁴ für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung) steht, worin:
X für -S- steht;
der Ring A für Phenyl oder Thienyl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
n für 1 steht;
R⁷ für Wasserstoff steht;
R⁸ für Wasserstoff steht;
R⁹ für Wasserstoff steht;
m für 0 steht;
R¹¹ für Carboxy oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung) steht, worin:
R¹² für Wasserstoff steht;
p für 1 oder 2 steht;
R¹³ für Wasserstoff steht;
q für 0 steht;
r für 0 steht;
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht;
R¹⁷ für Hydroxy oder Fluor steht und
R⁵ für Wasserstoff steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer anderen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I) (gemäß obiger Darstellung), worin:
einer der Reste R¹ und R² für Ethyl und der andere für Butyl steht;
einer der Reste R^x und R^y für Wasserstoff und der andere für Hydroxy steht;
v für 0 steht;
R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen;
R⁴ für N-{(R)-α-[N-(Carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethylthio, N-{(R)-α-[N-(2-Sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethylthio, {N-[α-(Carboxy)-2-fluorbenzyl]carbamoylmethylthio} oder {N-[1-(Carboxy)-1-(thien-2-yl)methyl]carbamoylmethylthio} steht und
R⁵ für Wasserstoff steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung die Verbindungen der Beispiele oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Bevorzugt sind diejenigen Ausgestaltungen der Erfindung, die die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze betreffen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer anderen Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, bei dem man (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie in Formel (I) definiert sind):

Verfahren 1): ein Benzothiepin der Formel (II):
oxidiert;
Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin X für -O-, -NR^a oder -S- steht, eine Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb):
mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt;
Verfahren 3): eine Säure der Formel (Va) oder (Vb)
oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VI):
umsetzt;
Verfahren 4): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VII):
umsetzt;
Verfahren 5): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹⁵ für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VIII):
umsetzt;
Verfahren 6): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter C_1-6-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert ist, ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Thiol der Formel (X): R^m-H (X)worin R^m für C_1-4-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substitutiert ist, steht, umsetzt;
Verfahren 7): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIa):
worin der Rest RP gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester bildet, entschützt;
Verfahren 8): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIIa):
worin der Rest RP gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester bildet, entschützt;
Verfahren 9): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und Y für -N(Rⁿ)C(O)- steht, eine Säure der Formel (XIIIa):
oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (XIV):
umsetzt;
Verfahren 10): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht, R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht und R²⁶ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XVa):
worin der Rest R^p gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester bildet, entschützt; oder
Verfahren 11): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rx und Ry für Hydroxy steht und der andere für Wasserstoff steht, ein Epoxid der Formel (XVI):
hydriert; und danach, falls erforderlich oder erwünscht: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug bildet.

L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
R^p bildet gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester. Vorzugsweise steht R^p für Methyl oder Ethyl. Besonders bevorzugt steht R^p für Methyl. Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R^p für C_1-6-Alkyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl oder Benzyl, besonders bevorzugt t-Butyl, Methyl, Ethyl oder Benzyl.
Für die obigen Umsetzungen kommen die folgenden speziellen Reaktionsbedingungen zur Anwendung.
Verfahren 1): Benzothiepine der Formel (II) können unter Standardbedingungen für die Schwefeloxidation oxidiert werden; beispielsweise mit Wasserstoffperoxid und Trifluoressigsäure im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur. Verbindungen der Formel (II) können nach dem Schema I hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IIa) und (IId) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren 2): Verbindungen der Formel (IIIa) oder (IIIb) können in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Hünig-Base, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Rückfluß, mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (IIIa) oder (IIIb) sind auf ähnliche Art und Weise wie Verbindungen der Formel (II) (worin aber R⁴ oder R⁵ für -OH, -NH(R^a) oder -SH steht) und anschließende Oxidation gemäß Verfahren 1) zugänglich. Außerdem können Verbindungen der Formel (IIa) oder (IIIb) gemäß WO 96/08484 oder WO 98/40375 hergestellt werden.
Verfahren 3) und Verfahren 4) und Verfahren 5) und Verfahren 9): Säuren und Amine können in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens miteinander gekuppelt werden. Als geeignete Kupplungsreagentien können an sich bekannte Standardreagentien für die Peptidkupplung oder beispielsweise Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Dialkylpyridinen wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin, eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -40 bis 40°C durchgeführt werden.
Als aktivierte Säurederivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, und aktive Ester, zum Beispiel Pentafluorphenylester. Die Umsetzung dieser Arten von Verbindungen mit Aminen ist an sich gut bekannt; sie können beispielsweise in Gegenwart einer Base wie den oben beschriebenen und in einem geeigneten Lösungsmittel wie den oben beschriebenen umgesetzt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -40 bis 40°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (Va) oder (Vb) mit X = -O-, -NR^a, -S- sind nach Schema 2 zugänglich.
worin L in (IXa) und (IXb) für eine Abgangsgruppe, z.B. Brom, Chlor, Fluor, Mesyl oder Tosyl, steht und X für -O-, -S-, -NR^a steht (gegebenenfalls für -SO- und -SO₂-gefolgt von der Oxidation gemäß Verfahren 1).
Verbindungen der Formel (Va) und (Vb), worin X für -SO-oder -SO₂- steht, sind durch Oxidation der resultierenden Verbindungen der Formel (Va) und (Vb) aus Schema 2, worin X für -S- steht, zugänglich.
Verbindungen der Formel (Va) und (Vb), worin X für -CH₂-und n für 1 steht, sind nach Schema 3 zugänglich.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann das obige Schema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Va) oder (Vb) mit n gleich 2 oder 3 abgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (XIIIa) oder (XIIIb) sind nach dem Fachmann bekannten Abwandlungen der hier beschriebenen Verfahren zugänglich.
Verbindungen der Formel (Vc), (VI), (VII), (VIII) und (XIV) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren 6): Verbindungen der Formel (IXa) und (IXb) können in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Hünig-Base, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie DMF oder THF bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß mit Thiolen der Formel (X) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (IXa) und (IXb) können nach einer der oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden, wobei aber einer der Reste R⁴ und R⁵ für L steht.
Verbindungen der Formel (X) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren 7) und Verfahren 8) und Verfahren 10): Ester der Formel (XIa), (XIb), (XIIa), (XIIb), (XVa) und (XVb) können unter Standardbedingungen wie den nachstehend beschriebenen entschützt werden; sie können beispielsweise mit Natriumhydroxid in Methanol bei Raumtemperatur entschützt werden.
Ester der Formel (XIa), (XIb), (XIIa), (XIIb), (XVa) und (XVb) können nach einer der oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden, wobei aber R¹¹ oder R¹⁵ oder R²⁶ für einen Ester steht.
Verfahren 11): Verbindungen der Formel (XVI) können unter Standardbedingungen hydriert werden, wie in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Verbindungen der Formel (XVI) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IIf) mit einem Überschuß an m-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden.
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Hierzu gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind an sich gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen sind u.a. die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe. Besondere Beispiele für Modifikationen sind u.a. die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl.
Es versteht sich weiterhin, daß es bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen erforderlich/wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen eine Schützung erforderlich bzw. wünschenswert ist, und hierfür geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise verwendet werden (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktanten also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aukoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abgespalten werden kann.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden kann.
Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, an sich gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
Wie oben ausgeführt, besitzen die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen IBAT-hemmende Wirkung. Diese Eigenschaften können beispielsweise mit einem in-vitro-Testassay zur Untersuchung der Wirkung auf die Gallensäureaufnahme in IBAT-transfizierten Zellen (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. und Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230) oder in vivo durch Untersuchung der Wirkung auf die Resorption radioaktiv markierter Gallensäure bei Mäusen/Ratten (Lewis M. C., Brieaddy L. E. und Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105) beurteilt werden.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß .obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
Im allgemeinen sind die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe zugänglich.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Warmblüters verabreicht, d.h. ungefähr 0,02 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,02 bis 50 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1-250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1-50 mg/kg, insbesondere 0,1-10 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise von dem behandelten Wirt, dem jeweiligen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß kann die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Verwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie dem Menschen.
Es wurde gefunden, daß die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon effektive IBAT-Inhibitoren sind und demgemäß bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit hyperlipidämischen Zuständen assoziiert sind, von Wert sind.
Gegenstand der Erfindung ist nach dieser Ausgestaltung daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Verwendung als Medikament.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Bei Bezugnahme auf „die Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung" bezieht sich dies hier insbesondere auf die Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen. Nach einer anderen Ausgestaltung bezieht sich „die Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung" auf die Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperbetalipoproteinämie (hohem LDL), Hyperpräbetalipoproteinämie (hohem VLDL), Hyperchylomikronämie, Hypolipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Hypoalphalipoproteinämie (niedrigem HDL). Nach einer anderen Ausgestaltung bezieht sich „die Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung" auf die Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Arrhythmie, hyperthrombotischen Zuständen, vaskulärer Dysfunktion, endothelialer Dysfunktion, Herzversagen, koronaren Herzerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Entzündungen von kardiovaskulären Geweben wie Herz, Klappen, Gefäßsystem, Arterien und Venen, Aneurysmen, Stenose, Restenose, vaskulären Plaques, vaskulären Fettstreifen, Leukozyten-, Monozyten- und/oder Makrophageninfiltrat, Intimaverdickung, Mediaverdünnung, infektiösem und chrirurgischem Trauma und Gefäßthrombose, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken. Nach einer anderen Ausgestaltung bezieht sich „die Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung" auf die Behandlung von Atherosklerose, koronaren Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung erforderlichen Dosis hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung ab. Vorgesehen ist eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 0,1-50 mg/kg und vorzugsweise 0,1-10 mg/kg.
Die oben definierte IBAT-hemmende Wirkung kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Gegenstand der Erfindung ist nach dieser Ausgestaltung ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition und eine zusätzliche IBAT-hemmende Substanz gemäß obiger Definition und ein zusätzliches Hypolipidämikum für die Kombinationsbehandlung von Hyperlipidämie.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon kann zusammen mit einem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Solvaten derartiger Salze oder Prodrugs davon verabreicht werden. Geeignete HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze oder Prodrugs davon sind an sich gut bekannte Statine. Besondere Statine sind Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Bervastatin, Dalvastatin, Mevastatin und (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure (Rosuvastatin) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon. Ein besonderes Statin ist Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon. Ein spezielles Statin ist Atorvastatin-Calciumsalz. Ein weiteres besonderes Statin ist (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon. Ein spezielles Statin ist Rosuvastatin-Calciumsalz.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon kann zusammen mit einem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Solvaten derartiger Salze oder Prodrugs davon und/oder einem Gallensäurebinder verabreicht werden, wodurch eine mögliche Gefahr eines durch die Hemmung des Gallensäuretransportsystems im Ileum verursachten Gallensäureüberschusses im Colon vermieden wird. Ein Gallensäureüberschuß im Viscerainhalt kann Diarrhöe verursachen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Behandlung einer möglichen Nebenwirkung wie Diarrhöe in Patienten bei der Therapie mit der Verbindung der Formel (I), einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon.
Ein HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines solchen Salzes davon wird durch seine Einwirkung das für die Gallensäuresynthese zur Verfügung stehende endogene Cholesterin verringern und in Kombination mit der Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Solvat eines deratigen Salzes oder einem Prodrug davon eine zusätzliche Wirkung auf die Lipidsenkung aufweisen.
Geeignete Gallensäurebinder für eine derartige Kombinationstherapie sind Harze wie Cholestyramin und Cholestipol. Ein Vorteil besteht darin, daß die Dosis des Gallensäurebinders kleiner gehalten werden kann als die therapeutische Dosis für die Behandlung von Cholesterinämie in einer lediglich einen Gallensäurebinder umfassenden Einzelbehandlung. Durch eine kleine Dosis des Gallensäurebinders könnten auch mögliche Nebenwirkungen, die durch schlechte Toleranz des Patienten gegenüber der therapeutischen Dosis verursacht werden, vermieden werden.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestalung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestalung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon, einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder.
Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen Gallensäurebinder in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform;
c) einen Gallensäurebinder in einer dritten Einheitsdosisform und
d) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten, zweiten und dritten Dosisform.

Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen Gallensäurebinder in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform;
c) einen Gallensäurebinder in einer dritten Einheitsdosisform und
d) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten, zweiten und dritten Dosisform.

Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Offenbart wird hier auch eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Offenbart wird hier auch eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung. der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines Gallensäurebinders, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Offenbart wird hier auch eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines Gallensäurebinders, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Offenbart wird hier auch eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines oder mehrerer der folgenden Mittel, ausgewählt unter:

– einem CETP-Inhibitor (CETP = Cholesteryl Ester Transfer Protein), beispielsweise den in WO 00/38725, Seite 7, Zeile 22 – Seite 10, Zeile 17, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, zitierten und beschriebenen;
– einem Cholesterinresorptionsantagonisten, beispielsweise Azetidinonen wie SCH 58235 und denjenigen gemäß der US 5,767,115 , worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird;
– einem MTP-Inhibitor (MTP = Mikrosomales Transferprotein), beispielsweise denjenigen gemäß Science, 282, 751-54, 1998, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird;
– einem Fibrinsäurederivat; beispielsweise Clofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat, Ciprofibrat und Bezafibrat;
– einem Nicotinsäurederivat, beispielsweise Nicotinsäure (Niacin), Acipimox und Niceritrol;
– einer Phytosterolverbindung, beispielsweise Stanolen;
– Probucol;
– einer Antiadipositas-Verbindung, beispielsweise Orlistat ( EP 129,748 ) und Sibutramin ( GB 2,184,122 und US 4,929,629 );
– einer antihypertonischen Verbindung, beispielsweise einem ACE-Inhibitor (ACE = Angiotensin Converting Enzyme), einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einem adrenergen Blocker, einem alpha-adrenergen Blocker, einem beta-adrenergen Blocker, einem alpha/beta-adrenergen Mischblocker, einem adrenergen Stimulans, Calciumkanalblocker, einem Diuretikum oder einem Vasodilatator;
– Insulin;
– Sulfonylharnstoffen einschließlich Glibenclamid, Tolbutamid;
– Metformin und/oder
– Acarbose;

Besondere ACE-Inhibitoren oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze oder Prodrugs davon einschließlich von aktiven Metaboliten, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden können, sind u.a. die folgenden Verbindungen: Alacepril, Alatriopril, Altiopril-Calcium, Ancovenin, Benazepril, Benazepril-Hydrochlorid, Benazeprilat, Benzoylcaptopril, Captopril, Captopril-Cystein, Captopril-Glutathion, Ceranapril, Ceranopril, Ceronapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Delaprildisäure, Enalapril, Enalaprilat, Enapril, Epicaptopril, Foroxymithin, Fosfenopril, Fosenopril, Fosenopril-Natrium, Fosinopril, Fosinopril-Natrium, Fosinoprilat, Fosinoprilsäure, Glycopril, Hemorphin-4, Idrapril, Imidapril, Indolapril, Indolaprilat, Libenzapril, Lisinopril, Lyciumin A, Lyciumin B, Mixanpril, Moexipril, Moexiprilat, Moveltipril, Muracein A, Muracein B, Muracein C, Pentopril, Perindopril, Perindoprilat, Pivalopril, Pivopril, Quinapril, Quinapril-Hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Ramiprilat, Spirapril, Spirapril-Hydrochlorid, Spiraprilat, Spiropril, Spiropril-Hydrochlorid, Temocapril, Temocapril-Hydrochlorid, Teprotid, Trandolapril, Trandolaprilat, Utibapril, Zabicipril, Zabiciprilat, Zofenopril und Zofenoprilat. Bevorzugte ACE-Inhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Ramipril, Ramiprilat, Lisinopril, Enalapril und Enalaprilat. Besonders bevorzugte ACE-Inhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Ramipril und Ramiprilat.
Bevorzugte Angiotensin-II-Antagonisten, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze oder Prodrugs davon zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) sind u.a. die folgenden Verbindungen: Candesartan, Candesartan-Cilexetil, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Tasosartan, Telmisartan und Eprosartan. Besonders bevorzugte Angiotensin-II-Antagonisten oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Candesartan und Candesartan-Cilexetil.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Solvaten derartiger Salze oder Prodrugs davon verabreicht werden. Geeignete PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze und Prodrugs davon sind an sich gut bekannt. Hierzu gehören die Verbindungen gemäß WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (insbesondere die in den auf Seite 634 aufgelisteten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen) und J. Med. Chem., 2000, 43, 527, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Insbesondere bezieht sich ein PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Rgonist auf NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat, GW 9578, Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon, Eglitazon, Proglitazon, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 und GW 2433. Insbesondere bezieht sich ein PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonist auf (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propanonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Offenbart wird hier auch ein Verfahren zur Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem einer derartigen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie dem Menschen, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon verabreicht.
Offenbart wird hier auch ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem einer derartigen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie dem Menschen, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition und einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen PPAR-alphaund/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Offenbart wird hier auch ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon und eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Offenbart wird hier auch eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines solchen Salzes davon auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von IBAT-Inhibitoren in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
Viele der hier beschriebenen Zwischenprodukte sind neu. So zeigen beispielsweise Verbindungen der Formel (XIa), (XIb), (XIIa), (XIIb), (XVa) und (XVb) bei der Prüfung im oben angegebenen in-vitro-Testassay IBAT-hemmende Wirkung.
Beispiele
Die Erfindung wird nun in den folgenden nichteinschränkenden Beispielen erläutert, wobei gegebenenfalls dem Fachmann bekannte Standardtechniken und an die in diesen Beispielen beschriebenen Techniken angelehnte Techniken zur Anwendung gelangen können und wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
(ii) alle Umsetzungen unter Inertatmosphäre bei Umgebungstemperatur, in der Regel im Bereich von 18-25°C mit HPLC-Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wurden, sofern nicht anders vermerkt;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) an Silicagel 40-63 μm (Merck) durchgeführt wurde;
(iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) (im allgemeinen Protonen-NMR) und massenspektrometrische Techniken bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR in deuteriertem CD₃OD (sofern nicht anders vermerkt) auf der Delta-Skala (ppm Tieffeldverschiebung von Tetramethylsilan) gemessen wurden; Protonendaten angegeben sind, sofern nicht anders vermerkt; die Aufnahme der Spektren auf Spektrometern der Bauart Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz oder Varian Inova-500 MHz erfolgte und die Peak-Multiplizitäten wie folgt angeführt sind: s, Singulett; d, Dublett; dd, Dublett von Dubletts; t, Triplett; tt, Triplett von Tripletts; q, Quartett; tq, Triplett von Quartetts; m, Multiplett; br, breit; LCMS-Spektren auf einer LC-Säule der Bauart Waters ZMD x Terra MS C₈ (Waters) unter Detektion mit einem HP-1100-MS-Detektor-Diodenarray aufgenommen wurden; Massenspektren (MS) (Loop) auf einem Gerät der Bauart VG-Platform II (Fisons Instruments) mit einem HP-1100-MS-Detektor-Diodenarray aufgenommen wurden; das angegebene Massenion (MH⁺) ist, sofern nicht anders vermerkt;
(vi) sofern im Text keine weiteren Einzelheiten angegeben sind, die analytische Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C₈, 7 μm, (Akzo Nobel) durchgeführt wurde; McCN und entionisiertes Wasser mit 100 mM Ammoniumacetat als mobile Phasen mit geeigneter Zusammensetzung;
(vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot- (IR-), MS- oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(viii) beim Trocknen von Lösungen Natriumsulfat als Trockenmittel verwendet wurde;
(ix) bei Bezugnahme auf eine „ISOLUTE"-Säule eine Säule gemeint ist, die 2 g Siliciumdioxid enthält, welches in einer 6-ml-Wegwerfspritze enthalten und auf einer porösen Scheibe mit einer Porengröße von 54 Å angeordnet ist, und von International Sorbent Technology unter der Bezeichnung „ISOLUTE" erhältlich ist; „ISOLUTE" ist ein eingetragenes Warenzeichen;
(x) vor- und nachstehend die folgenden Abkürzungen verwendet werden können: DCM Dichlormethan; TBTU o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat; EtOAc Essigsäureethylester; und MeCN Rcetonitril.

Beispiel 1
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N{(R)-α-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(carboxymethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin (Methode 3; 40 mg, 0,086 mmol), (R)-α-[N-(t-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 2; 31 mg, 0,117 mmol) und TBTU (45 mg, 0,140 mmol) wurden in DCM (2,5 ml) gelöst und mit 2,6-Lutidin (0,03 ml, 0,243 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung über eine kurze Siliciumdioxidsäule filtriert. Der rohe Ester wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel abgedampft, wonach durch Reinigung mittels präparativer HPLC unter Verwendung von McCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) die Titelverbindung (26 mg, 46%) erhalten wurde. NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0,74 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,18-1, 46 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 2, 01 (m, 1H), 3,08/3,15 (ABq, 2H), 3,56-3,85 (m, 4H), 3,94 (s, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 7,21-7,44 (m, 11H), 7,73 (dd, 1H), 8,47 (br s, 1H), 8,82 (m, 1H).
Beispiel 2
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N{(R)-α-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}-carbamoylmethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-Ammoniumsalz
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(carboxymethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin (Methode 3; 50 mg, 0,108 mmol), 2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonsäure (Methode 4; 35 mg, 0,127 mmol) und TBTU (45 mg, 0,140 mmol) wurden in DMF (2 ml) gelöst und mit N-Methylmorpholin (0,03 ml, 0,270 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit McCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) verdünnt und mittels präparativer HPLC unter Verwendung von McCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) gereinigt, was die Titelverbindung (49 mg, 61%) ergab. NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0,74 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,18-1, 46 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,28-7,44 (m, 9H), 7,76 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,68 (dd, 1H).
Beispiel 3
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-{N-[α-[(carboxy)-2-fluorbenzyl]carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(carboxymethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin (Methode 3; 59 mg, 0,13 mmol) und Amino-(2-fluorphenyl)essigsäureethylester-hydrochlorid (40 mg, 0,18 mmol) wurden zu DCM (3,0 ml) gegeben und mit 2,6-Lutidin (0,04 ml, 0,38 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 min bei Umgebungstemperatur gerührt und mit TBTU (58 mg, 0,18 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit DCM (5 ml) verdünnt und mit HCl (aq., 1 M, 5 ml) gewaschen. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in THF (2,0 ml) und Wasser (1,0 ml) gelöst und mit NaOH (aq., 1 M, 0,30 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit HCl (aq., 1 M) gequencht, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung von McCN/Ammoniumacetatpuffer (40:60) gereinigt, was die Titelverbindung (70 mg, 89%) ergab. NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0,74 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,18-1, 46 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 5,04 (t, 1H), 5,23 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,94-7,44 (m, 11H), 7,70 (t, 1H), 8,40 (m, 1H).
Beispiel 4
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-{N-[1-(carboxy)-1-(thien-2-yl)methyl]carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3, aber mit Amino(thien-2-yl)essigsäureethylesterhydrochlorid als Ausgangsstoff synthetisiert. NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0,74 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,01 (m, 1H), 1,20-1,47 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,75 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H).
Herstellung von Ausgangsstoffen
Die Ausgangsstoffe für die obigen Beispiele sind im Handel erhältlich oder nach Standardmethoden leicht aus bekannten Substanzen erhältlich. So stellen beispielsweise die folgenden Umsetzungen eine Erläuterung, aber keine Einschränkung, einiger der bei den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsstoffe dar.
Methode 1
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-α-[N-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin
(2R)-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}(phenyl)essigsäure (10 g, 35,0 mmol) und t-Butylglycin-hydrochlorid (6,3 g, 37,4 mmol) wurden in DCM (200 ml) mit 2,6-Lutidin (8,2 ml, 70,4 mmol) gelöst. Nach 5 min Rühren bei 0 °C wurde TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) zugegeben und noch 1,5 Stunden bei 0°C und 3,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und mittels Flashchromatographie (DCM:EtOAc 7:1→5:1) gereinigt, was die Titelverbindung (13 g, 94%) ergab. NMR (500 MHz, CDCl₃): 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (br s, 1H), 6,13 (br s, 1H), 6,23 (br s, 1H), 7,30-7,44 (m, 10H).
Methode 2
(R)-α-[N-(t-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-α-[N-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 1; 12,8 g, 32,2 mmol) wurde in EtOH (99%ig, 200 ml) und Toluol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von Pd/C (10%, 0,65 g) wurde unter Normaldruck 5,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit, was die Titelverbindung (8,4 g, 99%) ergab. NMR (600 MHz, CDCl₃): 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31-7, 42 (m, 5H), 7,51 (br s, 1H).
Methode 3
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(carboxymethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin (hergestellt gemäß WO 98/40375; 300 mg, 0,77 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst und mit Caesiumcarbonat (540 mg, 1, 66 mmol) gefolgt von Thioglykolsäureethylester (0,17 ml, 1,54 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung in einem Synthesizer von Smith 5 min bei 100°C mit Mikrowellen bestrahlt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung zu Wasser (25 ml) gegeben, mit DCM (5 × 5 ml) extrahiert und auf konzentriert. Der rohe Ethylester wurde in THF 84 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und mit NaOH (1 M, 4 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit HCl (1 M) gequencht, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit DCM (4 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung von McCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (172 mg, 48%) ergab. NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0,74 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,01 (m, 1H), 1,18-1,46 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,07/3, 12 (ABq, 2H), 3,33/3, 39 (ABq, 2H), 3,95 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,73 (d, 1H).
Methode 4
2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonsäure
N-Boc-4-hydroxyphenylglycin (1,00 g, 3,21 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumtaurin (2, 36 g, 6, 42 mmol) zusammen mit weiteren 5 ml DMF versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf Eis gekühlt und mit TBTU (1,24 g, 3,85 mmol) versetzt. Nach 30 min wurde das Eisbad weggenommen, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt und dann filtriert und aufkonzentriert wurde. Nach Zugabe von TFA in DCM (20%ig, 20 ml) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Ethanol (20 ml) wurden die Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethanol (100 ml) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtration wurde die reine Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten, 626 mg (71%). NMR (DMSO-d₆): 2,4-2,6 (m, 2H), 3,2-3, 4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (br s, 3H), 9,7 (s, 1H).

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: einer der Reste R¹ und R² unter Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ausgewählt ist und der andere unter C_1-6-Alkyl ausgewählt ist; R^x und R^y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt sind; R^z unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist; v für 0-5 steht; einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) steht:
R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino, C_1-4-Alkanoylamino, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein können; X für -O-, -N(R^a)-, -S(O)b- oder -CH(R^a)- steht, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und b für 0-2 steht; der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁷ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁸ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R⁹ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹⁰ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R¹⁰ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R¹¹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder -P(O)(OR^c)(R^d) steht, wobei R^c und R^d unabhängig unter C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; oder R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht:
worin: Y für -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -O- und -S(O)_a- steht, wobei a für 0-2 steht und Rⁿ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹² für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl ausgewählt sind; wobei R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein können; R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; p für 1-3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können; q für 0-1 steht; r für 0-3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können; m für 0-2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können; n für 1-3 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können; R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4- Alkenyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino, C_1-4-Alkanoylamino, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein können; R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂amino, C_1-4-Alkanoylamino, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)₂sulfamoyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Sulfo, Sulfino, Amidino, Phosphono, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) oder -P(O)(OR^a)(R^b) ausgewählt sind, wobei R^a und R^b unabhängig voneinander unter C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein können; R²¹ und R²² unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Alkyl, Ethinyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl und N,N-Dimethylsulfamoyl ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin einer der Reste R¹ und R² für Ethyl steht und der andere für Butyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin einer der Reste R^x und R^y für Wasserstoff steht und der andere für Hydroxy steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-3, worin v für 0 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-4, worin R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-4, worin R⁴ für N-{(R)-α-[N-(Carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethylthio oder N-{(R)-α-[N-(2-Sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethylthio steht.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-6, worin R⁵ für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N-{(R)-α-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N-{(R)-α-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethylthio)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-Ammoniaksalz; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-{N-[α-(carboxy)-2-fluorbenzyl]carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin und 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-{N-[1-(carboxy)-1-(thien-2-yl)methyl]carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1-8, bei dem man: Verfahren 1): ein Benzothiepin der Formel (II):
oxidiert; Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin X für -O-, -NR^a oder -S- steht, eine Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb):
mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; Verfahren 3): eine Säure der Formel (Va) oder (Vb):
oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VI):
umsetzt; Verfahren 4): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VII):
umsetzt; Verfahren 5): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹⁵ für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VIII):
umsetzt; Verfahren 6): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter C_1-6-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert ist, ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Thiol der Formel (X): R^m-H (X)worin R^m für C_1-4-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substitutiert ist, steht, umsetzt; Verfahren 7): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIa):
oder (XIb):
worin der Rest R^p gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester bildet, entschützt; Verfahren 8): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIIa):
oder (XIIb):
worin der Rest RP gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester bildet, entsohützt; Verfahren 9): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und Y für -N(Rⁿ)C(O)- steht, eine Säure der Formel (XIIIa):
oder (XIIIb):
oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (XIV):
umsetzt; Verfahren 10): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht, R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht und R²⁶ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XVa):
oder (XVb):
worin der Rest R^p gemeinsam mit der -OC(O)-Gruppe, an die er gebunden ist, einen Ester bildet, entschützt; oder Verfahren 11): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rx und Ry für Hydroxy steht und der andere für Wasserstoff steht, ein Epoxid der Formel (XVI):
hydriert; und danach, falls erforderlich oder erwünscht: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug bildet.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medikament.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 16, bei der es sich bei dem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor um Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 16, bei der es sich bei dem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor um Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, bei der es sich bei dem PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten um (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.