JP2005506328A - ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、ベンゾチエピン誘導体、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびそれらのプロドラッグに関する。これらのベンゾチエピンは、回腸胆汁酸輸送(IBAT)阻害活性を有し、従って、高脂血症状態(hyperlipidaemic conditions)に関連する疾患状態の処置において価値を有し、そして、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用である。本発明は、また、前記ベンゾチエピン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物におけるIBATを阻害するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【0002】
全コレステロールおよび低密度リポプロテインコレステロールの濃度の上昇に関連する高脂血症状態は、心臓血管アテローム動脈硬化性疾患に対する主な危険因子であることはよく知られている(例えば、「Coronary Heart Disease:Reducing the Risk;a Worldwide View」、Assman G.、Carmena R.、Cullen P.ら;Circulation、1999、第100巻、第1930〜1938頁、および「Diabetes and Cardiovascular Disease:A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association」、Grundy S.、Benjamin I.、Burke G.ら;Circulation、1999、第100巻、第1134〜46頁)。腸管の管孔内における胆汁酸の循環を妨げることにより、コレステロールのレベルが低減することが見いだされた。コレステロールの濃度を低下させる以前に確立された療法には、例えばHMG−CoAリダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチンおよびフルバスタチンなどのスタチンを用いた処置、または樹脂などの胆汁酸結合剤を用いる処置が含まれる。頻繁に使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール(cholestipol)である。最近提案された1つの療法(「Bile Acids and Lipoprotein Metabolism:a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era」 Angelin B、Eriksson M、Rudling M;Current Opinion on Lipidology、1999年、第10巻、第269〜74頁)は、IBAT阻害効果を伴う物質を用いる処置を含んでいた。
【0003】
胃−腸管からの胆汁酸の再吸収は、IBATメカニズムによって回腸において主に起こる通常の生理的なプロセスである。IBATの阻害は、高コレステロール血症(例えば、「Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties」、Biochemica et Biophysica Acta、第1210巻(1994年)第255−287頁を参照)の処置において使用されうる。従って、IBAT阻害活性を有する適した化合物は、高脂血症状態の処置においても有用である。そのようなIBAT阻害活性を有する化合物は報告されており、例えば、WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/38182、WO99/35135、WO98/40375、WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、WO01/68906、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/50051およびEP0864582に記載された低脂血性の化合物を参照されたい。
【0004】
本発明のさらなる側面は、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症(高LDL)、高プレβリポタンパク血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症(低HDL)などの血中脂質異常(dyslipidemic)の状態および疾患の処置における本発明の化合物の使用に関連する。さらに、これらの化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症状態、血管不全、内皮不全、心不全、冠状動脈性心臓病、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク(vascular plaque)、血管脂肪条痕、白血球、単球、および/またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚(intimal thickening)、内側菲薄化(medial thinning)、感染性および外科的な外傷ならびに血管血栓症、卒中および一過性脳虚血発作などの種々の臨床上の状態の予防および治療に有用であると考えられる。
【0005】
本発明は、特定のベンゾチエピン化合物が驚くほどにIBATを阻害するという発見に基づく。そのような特質は、高脂血症的状態に関連する疾患状態の治療において価値あるものであると考えられる。
【0006】
従って、本発明は式(I):
【0007】
【化1】
【0008】
[式中:
R1およびR2の1つは、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択され、他方は、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)から独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の1つは、式(IA):
【0009】
【化2】
【0010】
の基であり;
R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、1またはそれ以上のR16により炭素上を置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、かつbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R17より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R18より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R10は、R19より選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR11は、式(IB):
【0011】
【化3】
【0012】
の基であり;ここで、
Yは、-N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−、および−S(O)a−であり(ここで、aは0〜2である);かつ、Rnは、水素またはC1−4アルキルであり;
R12は、水素またはC1−4アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここで、R13およびR14は、R20より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR15は、式(IC):
【0013】
【化4】
【0014】
の基であり;ここで、
R24は、水素またはC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR27から選択され;ここで、前記C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、R28より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここで、RgおよびRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1〜3であり;ここで、R13の意義は同一または異なっていてもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここで、R14の意義は同一または異なっていてもよく;
mは、0〜2であり;ここで、R10の意義は同一または異なっていてもよく;
nは、1〜3であり;ここで、R7の意義は同一または異なっていてもよく;
zは、0〜3であり;ここで、R25の意義は同一または異なっていてもよく;
R16、R17およびR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R16、R17およびR18は、1またはそれ以上のR21により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R19、R20、R27およびR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、(C1−4アルキル)3シリル、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここで、RaおよびRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここで、R19およびR20は、1またはそれ以上のR22により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R21およびR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【0015】
本発明のさらなる特徴によれば、式(I):
【0016】
【化5】
【0017】
[式中:
R1およびR2の1つは水素またはC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)から独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の1つは式(IA):
【0018】
【化6】
【0019】
の基であり;
R3およびR6ならびにR4およびR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R3およびR6ならびにR4およびR5の他方は、1またはそれ以上のR16により炭素上を置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、かつbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R17より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R18より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R10は、R19より選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR11は、式(IB):
【0020】
【化7】
【0021】
の基であり;ここで、
Yは、-N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−、および−S(O)a−であり(ここで、aは0〜2である);かつ、Rnは、水素またはC1−4アルキルであり;
R12は、水素またはC1−4アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここで、R13およびR14は、R20より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1〜3であり;ここで、R13の意義は同一または異なっていてもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここで、R14の意義は同一または異なっていてもよく;
mは、0〜2であり;ここで、R10の意義は同一または異なっていてもよく;
nは、1〜3であり;ここで、R7の意義は同一または異なっていてもよく;
R16、R17およびR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R16、R17およびR18は、1またはそれ以上のR21により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R19およびR20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここで、RaおよびRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここで、R19およびR20は、1またはそれ以上のR22により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R21およびR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【0022】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」などの各々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定する。例えば、「C1−6アルキル」は、C1−4アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを含む。しかし、「プロピル」などの各々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの各々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。同様の慣例は他の基にも適用され、例えば、「フェニルC1−6アルキル」は、フェニルC1− 6アルキル、ベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチルを含みうる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【0023】
「1またはそれ以上」の基から置換基が選択されてもよい場合、この定義は、特定された基の1つからすべての置換基が選択されること、または特定された基の2またはそれ以上から置換基が選択されることを含むと理解される。
【0024】
「ヘテロアリール」は、少なくとも1原子が窒素、硫黄または酸素から選択される3〜12原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、完全に不飽和の単環またはビシクロ環である。好ましくは、「ヘテロアリール」は、少なくとも1原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、完全に不飽和の、5または6原子を含む単環または9または10原子を含むビシクロ環を意味する。用語「ヘテロアリール」の例および適した意義は、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびキノリルである。好ましくは、用語「ヘテロアリール」はチエニルまたはインドリルを意味する。
【0025】
「アリール」は、完全に不飽和の、3〜12原子を含む単環またはビシクロ環である。好ましくは、「アリール」は5もしくは6原子を含む単環、または9または10原子を含むビシクロ環である。「アリール」の適した意義は、フェニルまたはナフチルを含む。特に、「アリール」はフェニルである。
【0026】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも1原子が窒素、硫黄または酸素から選択される3〜12原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の単環またはビシクロ環であり、ここで、−CH2−基は−C(O)−により置換されていてもよく、または環の硫黄は酸化されてS−オキシド(S−oxides)を形成していてもよい。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも1原子が窒素、硫黄または酸素から選択される5または6原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の、単環またはビシクロ環であり、ここで、−CH2−基は−C(O)−により置換されていてもよく、または環の硫黄は酸化されてS−オキシド(S−oxides)を形成していてもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2−ベンズオキサゾリノニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−(4−トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、5,6−ジヒドロウラシリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,2,4−オキサジアゾリル、2−アザビシクロ[2.2.1]へプチル、4−チアゾリドニル、モルホリノ、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4−ピリドニル、キノリルおよび1−イソキノロニルである。
【0027】
「カルボシクリル」は、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の3〜12原子を含む単環またはビシクロ環の炭素環であり、ここで、−CH2−基は−C(O)−により置換されていてもよい。好ましくは、「カルボシクリル」は、5もしくは6原子を含む単環または9もしくは10原子を含むビシクロ環である。「カルボシクリル」の適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは1−オキソインダニルが含まれる。特に、「カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルまたは1−オキソインダニルである。
【0028】
「C1−6アルカノイルオキシ」および「C1−4アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1−6アルコキシカルボニル」および「C1−4アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。「C1−6アルコキシ」および「C1−4アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「C1−6アルカノイルアミノ」および「C1−4アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)」および「C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「C1−6アルカノイル」および「C1−4アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)アミノ」および「N−(C1−4アルキル)アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」および「N,N−(C1−4アルキル)2アミノ」の例には、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノおよびN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。「C2−6アルケニル」および「C2−4アルケニル」の例には、ビニル、アリルおよび1−プロペニルが含まれる。「C2−6アルキニル」および「C2−4アルキニル」の例には、エチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」および「N−(C1−4アルキル)スルファモイル」の例には、N−(メチル)スルファモイルおよびN−(エチル)スルファモイルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)2スルファモイル」および「N−(C1−4アルキル)2スルファモイル」の例には、N,N−(ジメチル)スルファモイルおよびN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」および「N−(C1−4アルキル)カルバモイル」の例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル」および「N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル」の例には、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルが含まれる。「(C1−4アルキル)3シリル」には、トリメチルシリルおよびメチルジエチルシリルが含まれる。
【0029】
本発明の化合物の医薬的に許容な適切な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸などの、例えば無機もしくは有機酸との、例えば酸付加塩である、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩である。さらに、本発明の十分に酸性な化合物の医薬的に許容な適切な塩は、例えばナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩などの生理的に許容なカチオンを産生する有機塩基との塩またはアンモニウム塩である。
【0030】
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解し、式(I)の化合物を発生させるプロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグの例には、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルおよびインビボ加水分解性アミドが含まれる。
【0031】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えばヒトまたは動物の体内で加水分解し、元の酸またはアルコールを発生させる医薬的に許容なエステルである。カルボキシ対しての医薬的に許容な適したエステルには、例えばメトキシメチルなどのC1−6アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどのC1−6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのC3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル;例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オンイルメチルなどの1,3−ジオキソレン−2−オンイルメチルエステル;および例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルなどのC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明の化合物のいかなるカルボキシ基においても形成されうる。
【0032】
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエステルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を発生させる関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて基を形成するインビボ加水分解性エステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル カーボネートエステルを与える)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カーバメートを与える)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3−または4−位に連結するモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【0033】
カルボキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性アミドについての適した意義には、例えばN−メチル、N−エチル、N−プロピル、N,N−ジメチル、N−エチル−N−メチルまたはN,N−ジエチルアミドなどのN−C1−6アルキルまたはN,N−ジ−C1−6アルキルアミドが含まれる。
【0034】
式(I)のいくつかの化合物は、不斉中心および/または幾何異性中心(E−およびZ−異性体)を有していてもよく、本発明は、IBAT阻害活性を有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解される。
【0035】
本発明は、IBAT阻害活性を有する式(I)の化合物の任意のおよびすべての互変異性体に関する。
式(I)の任意の化合物はまた、非溶媒和型と同様に、例えば水和型などの溶媒和型として存在しうるとも理解される。本発明はIBAT阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を含むと理解される。
【0036】
特定の意義は以下の通りである。当該意義は、適切な場合には、既述または後述の任意の定義、請求項または実施態様において使用されうる。
R1およびR2は、C1−4アルキルである。
【0037】
R1およびR2は、ブチルである。
R1およびR2のうちの1つはエチルであり、他方はブチルである。
R1およびR2のうちの1つはエチルであり、他方はブチルであり、またはR1およびR2は、両方ともブチルである。
【0038】
RxおよびRyのうちの1つは水素であり、他方はヒドロキシである。
vは、0または1である。
vは、0である。
【0039】
Rzは、C1−4アルキルである。
R3およびR6は、水素である。
R4は、メチルチオである。
【0040】
R4は、水素である。
R4は、式(IA)の基(既述)であり、ここで:
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニルであり;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;かつ
R15は、カルボキシまたはスルホである。
【0041】
R4は、N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ、またはN−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオである。
【0042】
R4は、式(IA)の基(既述)であり、ここで:
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニルまたはチエニルであり;ここで、環Aは、R17から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、カルボキシまたは式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
R15は、カルボキシまたはスルホであり;かつ
R17は、ヒドロキシまたはフルオロである。
【0043】
R4は、式(IA)の基(既述)であり、ここで:
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニルまたはチエン−2−イルであり;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、カルボキシまたは式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;かつ
R15は、カルボキシまたはスルホである。
【0044】
R4は、N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ;N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ;{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ};または{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}である。
【0045】
R5は、水素である。
R5は、式(IA)の基である。
従って、本発明の別の側面によれば、式(I)(既述):
[式中、
R1およびR2は、C1−4アルキルであり;
RxおよびRyのうちの1つは水素であり、他方はヒドロキシであり;
vは、0であり;
R3およびR6は、水素であり;
R4は、式(IA)の基(既述)であり、ここで:
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニルまたはチエニルであり;ここで、環Aは、R17から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、カルボキシまたは式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
R15は、カルボキシまたはスルホであり;
R17は、ヒドロキシまたはフルオロであり;かつ
R5は、水素である]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0046】
従って、本発明の別の側面によれば、式(I)(既述):
[式中、
R1およびR2のうちの1つはエチルであり、他方はブチルであり;
RxおよびRyのうちの1つは水素であり、他方はヒドロキシであり;
vは、0であり;
R3およびR6は、水素であり;
R4は、N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ;N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ;{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ};または{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}であり;かつ
R5は、水素である]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0047】
本発明の別の側面によれば、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【0048】
本発明の好ましい側面は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法を提供し、当該製造方法は(ここで、可変基は、特に特定がなければ、式(I)において定義したとおりである):
工程1):式(II):
【0049】
【化8】
【0050】
のベンゾチエピンを酸化すること;
工程2):Xが−O−、−NRaまたは−S−である式(I)の化合物について;式(IIIa)または(IIIb):
【0051】
【化9】
【0052】
の化合物を、式(IV):
【0053】
【化10】
【0054】
[式中、Lは置換可能基である]
の化合物と反応させること;
工程3):式(Va)または(Vb):
【0055】
【化11】
【0056】
の酸またはその活性化誘導体を、式(VI):
【0057】
【化12】
【0058】
のアミンと反応させること;
工程4):R11が式(IB)の基である式(I)の化合物について;R11がカルボキシである式(I)の化合物を、式(VII):
【0059】
【化13】
【0060】
のアミンと反応させること;
工程5):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基である式(I)の化合物について;R15がカルボキシである式(I)の化合物を、式(VIII):
【0061】
【化14】
【0062】
のアミンと反応させること;
工程6):R4およびR5のうちの1つが、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物について;式(IXa)または(IXb):
【0063】
【化15】
【0064】
[式中、Lは置換可能基である]
の化合物を、式(X):
Rm−H
(X)
[式中、Rmは、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオである]
のチオールと反応させること;
工程7):R11がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIa):
【0065】
【化16】
【0066】
または(XIb):
【0067】
【化17】
【0068】
[式中、Rpはそれが結合する−OC(O)−基と一緒になって、エステルを形成する]
の化合物を脱保護すること;
工程8):R11が式(IB)の基であり、R15がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIIa):
【0069】
【化18】
【0070】
または(XIIb):
【0071】
【化19】
【0072】
[式中、Rpはそれが結合する−OC(O)−基と一緒になって、エステルを形成する]
の化合物を脱保護すること;
工程9):R11が式(IB)の基であり、Yが−N(Rn)C(O)−である式(I)の化合物について;式(XIIIa):
【0073】
【化20】
【0074】
または(XIIIb):
【0075】
【化21】
【0076】
の酸またはそれらの活性化誘導体を;式(XIV):
【0077】
【化22】
【0078】
のアミンと反応させること;
工程10):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基であり、R26がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XVa):
【0079】
【化23】
【0080】
または(XVb):
【0081】
【化24】
【0082】
[式中、Rpはそれが結合する−OC(O)−基と一緒になって、エステルを形成する]
の化合物を脱保護すること;または
工程11):RxおよびRyのうちの1つがヒドロキシであり、他方が水素である式(I)の化合物について、式(XVI):
【0083】
【化25】
【0084】
のエポキシドを水素化すること;
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)任意の保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはプロドラッグを形成すること
を含む。
【0085】
Lは置換可能な基であり、Lの適した意義は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0086】
Rpは、それが結合する−OC(O)−基と一緒になって、エステルを形成する。好ましくは、Rpはメチルまたはエチルである。より好ましくは、Rpはメチルである。本発明の別の側面においては、RpはC1−6アルキルまたはフェニルC1−6アルキル、好ましくはC1−4アルキルまたはベンジル、より好ましくはt−ブチル、メチル、エチルまたはベンジルである。
【0087】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
工程1):式(II)のベンゾチエピンは、標準的な硫黄の酸化条件;例えば0℃から還流の範囲の温度、好ましくは室温または室温付近の温度で過酸化水素およびトリフルオロ酢酸を用いて酸化されうる。
【0088】
式(II)の化合物はスキームIに従って調製されうる。
【0089】
【化26】
【0090】
式(IIa)および(IIb)の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【0091】
工程2):式(IIIa)または(IIIb)の化合物は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒の存在下、0℃から還流の範囲、好ましくは室温または室温付近の温度で、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基などの塩基の存在下、式(IV)の化合物と反応させてもよい。
【0092】
式(IIIa)または(IIIb)の化合物は、式(II)の化合物と同様の手法(ただし、式中、R4またはR5が、−OH、−NH(Ra)または−SHである場合で、その後に工程1の酸化段階が続く)により調製されうる。さらに、式(IIIa)または(IIIb)の化合物(式中、Xは、−O−または−N(Ra)である)は、WO96/08484またはWO98/40375の手法により調製されうる。
【0093】
式(IV)の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【0094】
工程3)および工程4)および工程5)および工程9):酸およびアミンは、適したカップリング試薬の存在下、共にカップリングされうる。場合のよってはジメチルアミノピリジンまたは4−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合によっては例えばトリエチルアミン、ピリジン、または2,6−ルチジンもしくは2,6−ジ−tert−ブチルピリジンなどの2,6−ジ−アルキル−ピリジンなどの塩基の存在下、当該技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬、または例えばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドは、適したカップリング試薬として使用されうる。適した溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、都合のよいことに−40〜40℃の範囲の温度で行われうる。
【0095】
適切な活性化された酸誘導体には、例えば酸クロリドなどの酸ハライド、および例えばペンタフルオロフェニルエステルなどの活性化エステルが含まれる。このようなタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えばそれらは上述したような塩基の存在下、および上述したような適した溶媒中で反応させてもよい。都合のよいことに、反応は−40〜40℃の範囲の温度で行われうる。
【0096】
式(Va)または(Vb)の化合物(式中、Xは−O−、−NRa、−S−である)は、スキーム2に従って調製されうる。
【0097】
【化27】
【0098】
ここで、(IXa)および(IXb)中のLは置換可能基であり、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシルまたはトシルであり、ここでXは−O−、−S−、−NRaである(−SO−および−SO2−とするために工程1の酸化段階が続いてもよい)。
【0099】
式(Va)および(Vb)の化合物(式中、Xは−SO−または−SO2−である)は、スキーム2により得られる式(Va)および(Vb)の化合物(式中、Xは−S−である)を酸化することにより調製されうる。
【0100】
式(Va)または(Vb)の化合物(式中、Xは−CH2−でありnは1である)は、スキーム3に従って調製されうる。
【0101】
【化28】
【0102】
上記の反応スキームが、式(Va)または(Vb)の化合物(式中、nは2または3である)の調製のために操作されることは、当業者には理解されるであろう。
式(XIIIa)または(XIIIb)の化合物は、本明細書に記載した当業者には既知の方法の、当業者には既知の操作により調製されうる。
【0103】
式(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)および(XIV)の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【0104】
工程6):式(IXa)および(IXb)の化合物は、DMFまたはTHFなどの適した溶媒の存在下、0℃から還流の範囲の温度で、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基などの塩基の存在下、式(X)のチオールと反応させてもよい。
【0105】
式(IXa)および(IXb)の化合物は、式(I)の化合物(ただし、式中、R4およびR5のうちの1つがLである)の調製のための上記の手法のいずれかにより調製されうる。
【0106】
式(X)の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【0107】
工程7)および工程8)および工程10):式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)のエステルは、以下に記載されるような標準的な条件により脱保護されてもよく、例えばそれらは室温でメタノール中で水酸化ナトリウムにより脱保護されてもよい。
【0108】
式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)のエステルは、式(I)の化合物(ただし、式中、R11またはR15またはR26がエステルである)の調製のための上記の手法のいずれかにより調製されうる。
【0109】
工程11):式(XVI)の化合物は、パラジウム触媒の存在下などの標準的な条件下で水素化されうる。
式(XVI)の化合物は、過剰のm−クロロ過安息香酸と式(IIf)の化合物を反応させることにより調製されうる。
【0110】
本発明の化合物における種々の環の置換基の特定のものは、上述の製造方法の前か直後の、標準的な芳香族置換反応により導入されるか、または従来の置換基変換により形成されうるものであり、それらも本発明の製法の一面に含まれることが理解されるであろう。当該反応および変換には、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化による置換基の導入が含まれる。当該方法における試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸(例えばアルミニウムトリクロリドなど)を用いたフリーデルクラフツ条件下でのアシル基の導入;例えばアルキルハライドおよびルイス酸(例えばアルミニウムトリクロリドなど)を用いたフリーデルクラフツ条件下でのアルキル基の導入;およびハロゲノ基の導入が含まれる。変換の具体例には、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化または加熱を伴う塩酸存在下での鉄による処理などによるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオ基のアルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基への酸化が含まれる。
【0111】
ここで述べたいくつかの反応においては、化合物中の任意の反応性の高い基を保護することが必要である(または望ましい)こともまた理解されるであろう。保護が必要であるまたは望ましい例、および保護の適した方法は、当該技術分野において当業者に知られたものである。従来の保護基は、標準的な方法(例えば、T.W.Green、Protective Group in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1999年を参照)に従って使用されうる。従って、反応物質がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合は、本明細書で述べる反応のいくつかにおいては基を保護することが望ましいであろう。
【0112】
アミノまたはアルキルアミノ基に対して適した保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブチルカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または例えばベンゾイル基などのアロイル基などのアシル基である。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの適した塩基を用いての加水分解により取り除かれうる。あるいは、t−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適した酸を用いた処理により取り除かれうる。またベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/カーボンなどの触媒を用いた水素化、または例えばボロン トリス(トリフルオロアセテート)などのルイス酸を用いた処理により取り除くことができる。第1級アミンについての代替の適した保護基は、例えばジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンまたはヒドラジンによる処理により取り除かれうる、フタロイル基などである。
【0113】
ヒドロキシ基に対して適した保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイル基などのアロイル基などのアシル基、または例えばベンジルなどのアリールメチル基などである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変化するであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの適した塩基を用いての加水分解により取り除かれうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム/カーボンなどの触媒を用いた水素化により取り除くことができる。
【0114】
カルボキシ基の適した保護基は、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた加水分解により取り除かれうる例えばメチルまたはエチル基など、または例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により取り除かれうるt−ブチル基など、または例えばパラジウム/カーボンなどの触媒による水素化により取り除かれうるベンジル基などのエステル化基である。
【0115】
保護基は、化学の技術分野において周知の慣用技術を用いて、合成における任意の都合のよい段階で取り除かれうる。
既述の通り、本発明において定義される化合物はIBAT阻害活性を有する。これらの性質は、例えばIBATをトランスフェクトした細胞における胆汁酸の取り込みにおける効果を研究するためのインビトロ試験アッセイ(Smith L.、Price−Jones M.J.、Hugnes K.T.およびJones N.R.A.;J Biomolecular Screening、3,227−230)またはマウス/ラットにおける放射性標識化胆汁酸の吸収における効果を研究するためのインビボ(Lewis M.C.、Brieaddy L.E.およびRoot C.J.、J Lip Res 1995、36、1098−1105)などを用いて評価されうる。
【0116】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【0117】
当該組成物は、例えば錠剤またはカプセルなどの経口投与に適した剤形、例えば無菌液、懸濁液または乳液などの非経口的注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)に適した剤形、例えば軟膏またはクリームなどの局所投与に適した剤形または例えば坐剤などの直腸内投与に適した剤形であってもよい。
【0118】
一般的には、上記の組成物は従来の添加剤を使用して従来の方法により調製されうる。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、通常、温血動物に対してその動物の体面積の平方メートル当たり5〜5000mgの範囲内の単位用量で、すなわち、約0.02〜100mg/kg、好ましくは0.02〜50mg/kgで投与されるであろう。またこれは、通常、治療有効薬量を与える。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば1〜250mgの活性成分を含むであろう。好ましくは1〜50mg/kg、特に0.1〜10mg/kgの範囲の1日の薬量が使用される。しかし、1日の薬量は、治療対象、具体的な投与経路、および治療する疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。従って、最適な薬量は任意の具体的な患者を治療する臨床医によって決定されうる。
【0119】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法における使用のための、本明細書に定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0120】
本発明において定義される化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、効果的なIBAT阻害剤であり、従って高脂血症状態に関連する疾患状態の治療において価値を有することを発見した。
【0121】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬としての使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0122】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるIBAT阻害効果の創出における、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0123】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置における、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0124】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるIBAT阻害効果の創出において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0125】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0126】
本明細書で、特に「IBAT阻害効果の創出」または「IBAT阻害効果を生じさせること」を言及する場合は、それは高脂血症状態の処置を意味する。別の側面において、「IBAT阻害効果の創出」または「IBAT阻害効果を生じさせること」は、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症(高LDL)、高プレβリポタンパク血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および低αリポタンパク血症(低HDL)などの血中脂質異常状態および疾患の処置を意味する。別の側面において、「IBAT阻害効果の創出」または「IBAT阻害効果を生じさせること」は、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症状態、血管不全、内皮不全、心不全、冠状動脈性心臓病、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク(vascular plaque)、血管脂肪条痕、白血球、単球、および/またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚(intimal thickening)、内側菲薄化(medial thinning)、感染性および外科的な外傷ならびに血管血栓症、卒中および一過性脳虚血発作などの種々の臨床上の状態の処置を意味する。別の側面において、「IBAT阻害効果の創出」または「IBAT阻害効果を生じさせること」は、例えばヒトなどの温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中および一過性脳虚血発作の処置を意味する。
【0127】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む、IBAT阻害効果を生じさせるための方法が提供される。
【0128】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む、高脂血症状態を処置するための方法が提供される。
【0129】
治療的または予防的処置のために必要な薬量の規模は、処置の対象、投与経路および処置をする疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。例えば0.1〜50mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgの範囲の単位薬量が考えられる。
【0130】
これまでに定義されたIBAT阻害活性は、単独の治療として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、1またはそれ以上の物質および/または処置を伴ってもよい。このような共同の処置は、処置における個々の成分を同時に、連続的にまたは別々に投与する方法によって達成されうる。本発明のこの側面によれば、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および高脂血症の共同の処置のための、これまでに定義された追加のIBAT阻害物質および追加の高脂血症薬剤を含む医薬製品が提供される。
【0131】
本発明の別の側面によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、HMG Co−Aリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと共に投与されうる。適したHMG Co−Aリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知のスタチン類である。具体的なスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチンおよび(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシへプト−6−エノイック酸(ロスバスタチン)、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。より具体的には、スタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。さらに具体的なスタチンは、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシへプト−6−エノイック酸、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。さらに具体的には、スタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【0132】
本発明の追加的な側面において、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、HMG Co−Aリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および/または、回腸胆汁酸輸送系の阻害により生じる大腸における胆汁酸の過多について見込まれるリスクを、それによって回避するための胆汁酸結合剤と共に投与されうる。内臓の内容物中の過剰な胆汁酸は、下痢を生じさせうる。従って、本発明はまた、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む治療中の患者における、下痢などの見込まれる副作用の処置を提供する。
【0133】
HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、その作用により胆汁酸の合成に使用される内因性のコレステロールを減少させ、脂質の低減において、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの組み合わせにより追加的な効果を有するであろう。
【0134】
そのような組み合わせ治療において適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの樹脂である。1つの利点は、胆汁酸結合剤のみを含む単独の治療におけるコレステロール血症の処置のための治療薬量と比して、胆汁酸結合剤の薬量を低く保つことができることである。胆汁酸結合剤の薬量の低減により、治療薬量に対して患者の許容度の低さに起因して起こりうる任意の副作用を回避することもできる。
【0135】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量のHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、胆汁酸阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【0136】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの治療有効量を当該動物に投与することを含む、胆汁酸阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【0137】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量のHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、胆汁酸阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【0138】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量のHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【0139】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【0140】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量のHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【0141】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【0142】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物が提供される。
【0143】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物が提供される。
【0144】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含むキットが提供される。
【0145】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含むキットが提供される。
【0146】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含むキットが提供される。
【0147】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段(container means)
を含むキットが提供される。
【0148】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0149】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
c)第3の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
d)前記第1、第2および第3剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0150】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0151】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0152】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
c)第3の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
d)前記第1、第2および第3剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0153】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてIBAT阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0154】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてIBAT阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0155】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてIBAT阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0156】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0157】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0158】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0159】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量のHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【0160】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の胆汁酸結合剤の同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【0161】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な添加剤を伴う、有効量のHMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の胆汁酸結合剤の同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【0162】
本発明のさらなる追加の側面によれば、そのような治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、以下の:
・例えば、参照により本明細書に援用されるWO00/38725、第7頁、第22行〜第10頁、第17行において言及および記載されているものなどの、CETP(コレステリルエステル転送タンパク質:cholesteryl ester transfer protein)阻害剤;
・例えば、SCH58235および参照により本明細書に援用されるUS5,767,115に記載されているものなどのアゼチジノンなどの、コレステロール吸収アンタゴニスト;
・例えば、参照により本明細書に援用されるScience、282、751−54、1998年に記載されているものなどの、MTP(ミクロソーム転送タンパク質:microsomal transfer protein)阻害剤;
・例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、フェノフィブレート、シプロフィブレートおよびベザフィブレートなどの、フィブリン酸誘導体;
・例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス(acipimox)およびニセリトールなどの、ニコチン酸誘導体;
・スタノール類などのフィトステロール化合物;
・プルブコール;
・例えば、オリスタット(EP129,748)およびシブトラミン(GB2,184,122およびUS4,929,629)などの抗肥満化合物;
・例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α/β−アドレナリン遮断薬、アドレナリン作用薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または血管拡張剤などの抗高血圧性化合物;
・インスリン;
・グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレア;
・メトホルミン;および/または
・アカルボース;
から選択される1またはそれ以上の薬剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、同時の、連続的のまたは別々の投与と一緒に、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、治療有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【0163】
式(I)の化合物との組み合わせに使用されうる、活性代謝物を含む具体的なACE阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグには、限定はされないが、以下の化合物:アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル(fosinopril)、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラト、ホシノプリリック酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、へモルフィン−4、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラト、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミンA(lyciumin A)、リシウミンB、ミクサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル(moveltipril)、ムラセインA(muracein A)、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril)、ペリンドプリラト、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロタイド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラト、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラトが含まれる。本発明における使用のために好ましいACE阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラトである。本発明における使用のためにより好ましいACE阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラトである。
【0164】
式(I)の化合物との組み合わせにおいて使用するための、好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグには、限定はされないが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンなどの化合物が含まれる。本発明において使用するための、特に好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニスト、またはその医薬的に許容な誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【0165】
本発明の別の側面において、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、PPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと共に投与されてもよい。適したPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。それらには、参照することにより本明細書に援用される、WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、J Med Chem,1996,39,665、Expert Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623−624(特に、第634頁に掲載されている特許出願に記載されている化合物)およびJ Med Chem,2000,43,527に記載されている化合物が含まれる。特に、PPARαおよび/またはγアゴニストは、WY−14643、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザフィブレート(benzafibrate)、GW9578、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、BRL−49634、KRP−297、JTT−501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L−796449、L−165041、NN622/Ragaglitazar、BMS298585およびGW2433を意味する。特に、PPARαおよび/またはγアゴニストは、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸およびその医薬的に許容な塩を意味する。
【0166】
従って、本発明の追加の特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における、有効量のPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続のまたは別々の投与において、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、IBAT阻害効果を創出するための方法が提供される。
【0167】
従って、本発明の追加の特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における、有効量のPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続のまたは別々の投与において、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態を処置するための方法が提供される。
【0168】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。
【0169】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む、キットが提供される。
【0170】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、PPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0171】
本発明のさらなる側面によれば、
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、PPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【0172】
本発明の別の特徴によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物におけるIBAT阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての使用が提供される。
【0173】
本発明の別の特徴によれば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての使用が提供される。
【0174】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量のPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【0175】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、新しい治療剤の探索の一環としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてIBATの阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【0176】
本明細書に記載された多くの中間体は新規であり、従って本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物は、既に言及したインビトロ試験のアッセイにおいて試験した場合にIBAT阻害活性を示し、従って、本発明のさらなる特徴として主張される。
【0177】
従って、本発明のさらなる特徴において、式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0178】
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【0179】
本発明の追加の側面によれば、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法において使用するための、本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0180】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【0181】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるIBAT阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0182】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【0183】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量の本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に対して投与することを含む、IBAT阻害効果を創出するための方法が提供される。
【0184】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量の本明細書で既に定義した式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)および(XVb)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に対して投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【0185】
上述のその他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載した本発明の化合物の代替のまたは好ましい実施態様もまた適用される。
【0186】
実施例
ここで、本発明は以下の非限定的な実施例により説明され、当該実施例においては、当業者である科学者に既知の標準的な技術、および以下の実施例に記載されてものに類似する技術は、必要に応じて使用されうる。また、当該実施例において、特に断りがなければ:
(i) 留去(エバポレーション)は減圧下ロータリーエバポレーションにより行われ、ワークアップの操作は濾過により乾燥剤などの残渣の固体を取り除いた後に行われ;
(ii) すべての反応は、特に断りがなければ、不活性な雰囲気下、典型的には18−25℃の範囲の周囲温度で、無水条件下HPLCグレードの溶媒を用いて行い;
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュの操作による)は、Silica gel 40−63μm(Merck)を用いて行われ;
(iv) 収量は例示としてのみ示され、必ずしも最適化したものではなく;
(v) 式(I)の最終生成物の構造は、一般的には、核磁気共鳴(NMR:一般的にはプロトン)およびマススペクトルの技術により確認され;磁気共鳴での化学シフト値は、重水素化CD3OD(特記しない限り)中においてδスケールで測定し(テトラメチルシランからのppm低磁場側);特に断りがない限りプロトンのデータを提示し;スペクトルは、Varian Mercury−300MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian Unity plus−600MHzまたはVarian Inova−500MHzスペクトロメーターにより計測され;および、ピークの多重度は、以下のように示され:s,シングレット;d,ダブレット;dd,ダブルダブレット;t,トリプレット;tt,トリプルトリプレット;q,カルテット;tq,トリプルカルテット;m,マルチプレット;br,ブロード;LCMSは、Waters ZMD、LCカラムxTerra MS C8(Waters)、ダイオードアレイを装備したHP1100MS−ディテクターによる検出により計測され;マススペクトラム(MS)(ループ)は、ダイオードアレイを装備したHP−1100MS−ディテクターを伴うVG Platform II(Fisons Instruments)により計測され;特に断りがなければ、提示された質量イオンは(MH+)であり;
(vi) 本文にそれ以上の詳細が特定されていなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Kromasil C8,7μm,(Akzo Nobel);移動層として適当な組成のMeCNおよび100mM酢酸アンモニウム脱イオン水により計測し;
(vii) 中間体は一般的には完全に同定したわけではなく、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)またはNMR分析により測定し;
(viii) 溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であり;
(ix) 「ISOLUTE」カラムに言及する場合、これは、International Sorbent Technologyから「ISOLUTE」という名前で入手される、2gのシリカを含むカラムを意味し、当該シリカは、6mLのディスポーザルシリンジに含まれ、かつ54Åの孔径の多孔性ディスクにより支持され;「ISOLUTE」は登録商標であり;
(x) 以下の略語はこれ以前または以後の本明細書において使用されうる:
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
TBTU o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート;
EtOAc 酢酸エチル;および
MeCN アセトニトリル。
【0187】
実施例1
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;40mg、0.086mmol)、(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法2;31mg、0.117mmol)およびTBTU(45mg、0.140mmol)をDCM(2.5mL)に溶解し、2,6−ルチジン(0.03mL、0.243mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後に、反応混合物を短いシリカカラムを通して濾過した。粗物のエステルをDCM(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。室温で一晩攪拌した後に、溶媒を留去し、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)を用いた分取HPLCにより精製し、表題の化合物(26mg、46%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.02(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.01(m,1H),3.08/3.15(ABq,2H),3.56−3.85(m,4H),3.94(s,1H),5.23(d,1H),5.48(d,1H),6.43(dd,1H),7.21−7.44(m,11H),7.73(dd,1H),8.47(brs,1H),8.82(m,1H)。
【0188】
実施例2
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン アンモニア塩
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;50mg、0.108mmol)、2−{[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノイル]アミノ}エタンスルホン酸(方法4;35mg、0.127mmol)およびTBTU(45mg、0.140mmol)をDMF(2mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(0.03mL、0.270mmol)を加えた。周囲温度で4時間攪拌した後に、反応混合物をMeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)で希釈し、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)を用いて分取HPLCにより精製し、表題の化合物(49mg、61%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.02(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.01(m,1H),3.11(m,2H),3.28(m,2H),3.75(m,2H),3.95(s,1H),5.13(d,1H),5.22(s,1H),6.43(t,1H),6.67(d,2H),7.08(m,2H),7.28−7.44(m,9H),7.76(m,1H),8.16(m,1H),8.68(dd,1H)。
【0189】
実施例3
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;59mg、0.13mmol)およびアミノ(2−フルオロフェニル)酢酸メチル塩酸塩(40mg、0.18mmol)をDCM(3.0mL)に加え、2,6−ルチジン(0.04mL、0.38mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌し、TBTU(58mg、0.18mmol)を加えた。周囲温度で3時間攪拌した後に、反応混合物をDCM(5ml)で希釈し、HCl(水溶液、1M、5mL)で洗浄した。DCM層を分離し、乾枯するまで濃縮した。残渣をTHF(2.0mL)に溶解し、水(1.0mL)およびNaOH(水溶液、1M、0.30mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌した後に、反応混合物をHCl(水溶液、1M)を用いてクエンチし、水(10mL)で希釈し、DCM(3x5mL)で抽出した。あわせた有機層を、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(40:60)の分取HPLCにより精製し、表題の化合物(70mg、89%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.00(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.02(m,1H),3.11(m,2H),3.69(m,2H),3.94(s,1H),5.04(t,1H),5.23(d,1H),6.44(d,1H),6.94−7.44(m,11H),7.70(t,1H),8.40(m,1H)。
【0190】
実施例4
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
表題の化合物は、出発物質としてアミノ(チエン−2−イル)酢酸メチル塩酸塩を用いて、実施例3の方法に従って合成した。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.01(m,1H),1.20−1.47(m,5H),1.60(m,1H),2.01(m,1H),3.12(m,2H),3.73(m,2H),3.95(s,1H),5.03(m,1H),5.24(s,1H),6.45(m,1H),6.75(m,1H),6.81(m,1H),7.20(m,1H),7.33(m,3H),7.41(m,4H),7.75(dd,1H),8.32(dd,1H)。
【0191】
出発物質の調製
上記実施例の出発物質は、購入により入手可能であるか、または既知物質から標準的な方法により容易に調製される。例えば、限定はされないが、以下の反応は、上記反応において使用される出発物質のいくつかの実例である。
【0192】
方法1
(R)−N−ベンジルオキシカルボニル−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン
(2R)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(10g、35.0mmol)およびt−ブチルグリシン塩酸塩(6.3g、37.4mmol)を、2,6−ルチジン(8.2mL、70.4mmol)と共に、DCM(200mL)に溶解した。0℃で5分攪拌した後に、TBTU(12.4g、38.6mmol)を加え、攪拌を0℃で1.5時間および室温で3.75時間継続した。反応混合物を水(2x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc 7:1→5:1)で精製し、表題の化合物(13g、94%)を得た。NMR(500MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.84(d,1H),4.00(dd,1H),5.10(m,2H),5.28(brs,1H),6.13(brs,1H),6.23(brs,1H),7.30−7.44(m,10H)。
【0193】
方法2
(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン
(R)−N−ベンジルオキシカルボニル−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法1;12.8g、32.2mmol)をEtOH(99%、200mL)およびトルエン(50mL)に溶解した。Pd/C(10%、0.65g)を加え、室温で5.5時間、大気圧で水素化を行った。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、表題化合物(8.4g、99%)を得た。NMR(600MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.93(m,2H),4.54(s,1H),7.31−7.42(m,5H),7.51(brs,1H)。
【0194】
方法3
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(WO98/40375に従って合成;300mg、0.77mmol)をDMF(3mL)に溶解し、炭酸セシウム(540mg、1.66mmol)、その後チオグリコール酸エチル(0.17mL、1.54mmol)を加え、反応混合物を5分間100℃でスミス合成器(Smith Synthesiser)においてマイクロ波の照射に付した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、DCM(5x5mL)で抽出し、濃縮した。粗物のエチルエステルをTHF(4mL)に溶解し、水(2mL)およびNaOH(1M、4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間攪拌し、HCl(1M)でクエンチし、水(25mL)で希釈し、DCM(4x5mL)で抽出した。あわせた有機層を、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)を溶離液として使用する分取HPLCにより精製し、表題の化合物(172mg、48%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.01(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.02(m,1H),3.07/3.12(ABq,2H),3.33/3.39(ABq,2H),3.95(s,1H),5.23(s,1H),6.38(d,1H),7.19(dd,1H),7.34(m,1H),7.42(m,4H),7.73(d,1H)。
【0195】
方法4
2−{[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノイル]アミノ}エタンスルホン酸
N−Boc−4−ヒドロキシフェニルグリシン(1.00g、3.21mmol)をDMF(5mL)に溶解し、タウリン・テトラブチルアンモニウム塩(2.36g、6.42mmol)を追加の5mLのDMFと共に加えた。得られた懸濁液を氷で冷却し、TBTU(1.24g、3.85mmol)を加えた。30分後に氷浴を取り除き、当該混合物を2時間攪拌し、その後濾過し、濃縮した。DCM中のTFA(20%、20mL)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。エタノール(20mL)を加え、溶媒を留去した。組成生物をエタノール(100mL)中で1時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物626mg(71%)を白色の固体として得た。NMR(DMSO−d6):2.4−2.6(m,2H),3.2−3.4(m,2H),4.79(s,1H),6.78(d,2H),7.23(d,2H),8.22(t,1H),8.4(brs,3H),9.7(s,1H)。
Claims (23)
- 式(I):
R1およびR2の1つは、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択され、他方は、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)から独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の1つは、式(IA):
R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、1またはそれ以上のR16により炭素上を置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、かつbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R17より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R18より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R10は、R19より選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR11は、式(IB):
Yは、-N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−、および−S(O)a−であり(ここで、aは0〜2である);かつ、Rnは、水素またはC1−4アルキルであり;
R12は、水素またはC1−4アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここで、R13およびR14は、R20より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR15は、式(IC):
R24は、水素またはC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR27から選択され;ここで、前記C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、R28より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここで、RgおよびRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1〜3であり;ここで、R13の意義は同一または異なっていてもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここで、R14の意義は同一または異なっていてもよく;
mは、0〜2であり;ここで、R10の意義は同一または異なっていてもよく;
nは、1〜3であり;ここで、R7の意義は同一または異なっていてもよく;
zは、0〜3であり;ここで、R25の意義は同一または異なっていてもよく;
R16、R17およびR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R16、R17およびR18は、1またはそれ以上のR21により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R19、R20、R27およびR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、(C1−4アルキル)3シリル、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここで、RaおよびRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここで、R19およびR20は、1またはそれ以上のR22により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R21およびR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - R1およびR2の1つがエチルであり、他方がブチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- RxおよびRyの1つが水素であり、他方がヒドロキシである、請求項1または2のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- vが0である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- R3およびR6が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- R4が前記式(IA):
[式中、
Xは−S−であり;
環Aは、フェニルまたはチエニルであり;ここで、環Aは、R17から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは1であり;
R7は水素であり;
R8は水素であり;
R9は水素であり;
mは0であり;
R11はカルボキシまたは前記式(IB)の基であり、ここで:
R12は水素であり;
pは1または2であり;
R13は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;および
R17はヒドロキシまたはフルオロである]
の基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - R5が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- 請求項1に記載の式(I):
[式中、
R1およびR2はC1−4アルキルであり;
RxおよびRyの1つは水素であり、他方はヒドロキシであり;
vは0であり;
R3およびR6は水素であり;
R4は前記式(IA)の基であり、ここで:
Xは−S−であり;
環Aはフェニルまたはチエニルであり;ここで、環AはR17から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは1であり;
R7は水素であり;
R8は水素であり;
R9は水素であり;
mは0であり;
R11はカルボキシまたは前記式(IB)の基であり、ここで:
R12は水素であり;
pは1または2であり;
R13は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
R17はヒドロキシまたはフルオロであり;および
R5は水素である]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン アンモニア塩;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;および
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法であって:
工程1):式(II):
工程2):Xが−O−、−NRaまたは−S−である式(I)の化合物について;式(IIIa)または(IIIb):
の化合物と反応させること;
工程3):式(Va)または(Vb):
工程4):R11が式(IB)の基である式(I)の化合物について;R11がカルボキシの式(I)の化合物を、式(VII):
工程5):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基である式(I)の化合物について;R15がカルボキシである式(I)の化合物を、式(VIII):
工程6):R4およびR5の1つが、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物について;式(IXa)または(IXb):
の化合物を、式(X):
Rm−H
(X)
[式中、Rmは、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオである]
のチオールと反応させること;
工程7):R11がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIa):
の化合物を脱保護すること;
工程8):R11が式(IB)の基であり、R15がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIIa):
の化合物を脱保護すること;
工程9):R11が式(IB)の基であり、Yが−N(Rn)C(O)−である式(I)の化合物について;式(XIIIa):
工程10):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基であり、R26がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XVa):
の化合物を脱保護すること;または
工程11):RxおよびRyのうちの1つがヒドロキシであり、他方が水素である式(I)の化合物について;式(XVI):
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)任意の保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはプロドラッグを形成すること
を含む前記方法。 - 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- ヒトなどの温血動物におけるIBAT阻害効果の創出に使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
- ヒトなどの温血動物におけるIBAT阻害効果の創出における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
- 処置を必要とするヒトなどの温血動物における、有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与する方法を含む、IBAT阻害効果の創出の方法。
- 医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物。
- 医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG Co−Aリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物。
- 医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびHMG Co−Aリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物。
- HMG Co−Aリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項17または19に記載の組成物。
- HMG Co−Aリダクターゼ阻害剤がロスバスタチン、またはその医薬的に許容な塩である、請求項17または19に記載の組成物。
- 医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびPPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩を含む、医薬組成物。
- PPARαおよび/またはγアゴニストが、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸、またはその医薬的に許容な塩である、請求項22に記載の組成物。
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