JP4589624B2 - ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害剤 - Google Patents
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Description
R1およびR2の1つは、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択され、他方は、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)から独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の1つは、式(IA):
R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、1またはそれ以上のR16により炭素上を置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、かつbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R17より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R18より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R10は、R19より選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR11は、式(IB):
Yは、-N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−、および−S(O)a−であり(ここで、aは0〜2である);かつ、Rnは、水素またはC1−4アルキルであり;
R12は、水素またはC1−4アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここで、R13およびR14は、R20より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR15は、式(IC):
R24は、水素またはC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR27から選択され;ここで、前記C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、R28より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここで、RgおよびRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1〜3であり;ここで、R13の意義は同一または異なっていてもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここで、R14の意義は同一または異なっていてもよく;
mは、0〜2であり;ここで、R10の意義は同一または異なっていてもよく;
nは、1〜3であり;ここで、R7の意義は同一または異なっていてもよく;
zは、0〜3であり;ここで、R25の意義は同一または異なっていてもよく;
R16、R17およびR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R16、R17およびR18は、1またはそれ以上のR21により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R19、R20、R27およびR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、(C1−4アルキル)3シリル、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここで、RaおよびRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここで、R19およびR20は、1またはそれ以上のR22により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R21およびR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
R1およびR2の1つは水素またはC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)から独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の1つは式(IA):
R3およびR6ならびにR4およびR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R3およびR6ならびにR4およびR5の他方は、1またはそれ以上のR16により炭素上を置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、かつbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R17より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R18より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R10は、R19より選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR11は、式(IB):
Yは、-N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−、および−S(O)a−であり(ここで、aは0〜2である);かつ、Rnは、水素またはC1−4アルキルであり;
R12は、水素またはC1−4アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここで、R13およびR14は、R20より選択される1またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1〜3であり;ここで、R13の意義は同一または異なっていてもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここで、R14の意義は同一または異なっていてもよく;
mは、0〜2であり;ここで、R10の意義は同一または異なっていてもよく;
nは、1〜3であり;ここで、R7の意義は同一または異なっていてもよく;
R16、R17およびR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R16、R17およびR18は、1またはそれ以上のR21により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R19およびR20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここで、RaおよびRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここで、R19およびR20は、1またはそれ以上のR22により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R21およびR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
式(I)の任意の化合物はまた、非溶媒和型と同様に、例えば水和型などの溶媒和型として存在しうるとも理解される。本発明はIBAT阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を含むと理解される。
R1およびR2は、C1−4アルキルである。
R1およびR2のうちの1つはエチルであり、他方はブチルである。
R1およびR2のうちの1つはエチルであり、他方はブチルであり、またはR1およびR2は、両方ともブチルである。
vは、0または1である。
vは、0である。
R3およびR6は、水素である。
R4は、メチルチオである。
R4は、式(IA)の基(既述)であり、ここで:
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニルであり;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;かつ
R15は、カルボキシまたはスルホである。
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニルまたはチエニルであり;ここで、環Aは、R17から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、カルボキシまたは式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
R15は、カルボキシまたはスルホであり;かつ
R17は、ヒドロキシまたはフルオロである。
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニルまたはチエン−2−イルであり;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、カルボキシまたは式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;かつ
R15は、カルボキシまたはスルホである。
R5は、式(IA)の基である。
従って、本発明の別の側面によれば、式(I)(既述):
[式中、
R1およびR2は、C1−4アルキルであり;
RxおよびRyのうちの1つは水素であり、他方はヒドロキシであり;
vは、0であり;
R3およびR6は、水素であり;
R4は、式(IA)の基(既述)であり、ここで:
Xは、−S−であり;
環Aは、フェニルまたはチエニルであり;ここで、環Aは、R17から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;
R11は、カルボキシまたは式(IB)の基(既述)であり、ここで:
R12は、水素であり;
pは、1または2であり;
R13は、水素であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
R15は、カルボキシまたはスルホであり;
R17は、ヒドロキシまたはフルオロであり;かつ
R5は、水素である]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
[式中、
R1およびR2のうちの1つはエチルであり、他方はブチルであり;
RxおよびRyのうちの1つは水素であり、他方はヒドロキシであり;
vは、0であり;
R3およびR6は、水素であり;
R4は、N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ;N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ;{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ};または{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}であり;かつ
R5は、水素である]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法を提供し、当該製造方法は(ここで、可変基は、特に特定がなければ、式(I)において定義したとおりである):
工程1):式(II):
工程2):Xが−O−、−NRaまたは−S−である式(I)の化合物について;式(IIIa)または(IIIb):
の化合物と反応させること;
工程3):式(Va)または(Vb):
工程4):R11が式(IB)の基である式(I)の化合物について;R11がカルボキシである式(I)の化合物を、式(VII):
工程5):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基である式(I)の化合物について;R15がカルボキシである式(I)の化合物を、式(VIII):
工程6):R4およびR5のうちの1つが、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物について;式(IXa)または(IXb):
の化合物を、式(X):
Rm−H
(X)
[式中、Rmは、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオである]
のチオールと反応させること;
工程7):R11がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIa):
の化合物を脱保護すること;
工程8):R11が式(IB)の基であり、R15がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIIa):
の化合物を脱保護すること;
工程9):R11が式(IB)の基であり、Yが−N(Rn)C(O)−である式(I)の化合物について;式(XIIIa):
工程10):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基であり、R26がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XVa):
の化合物を脱保護すること;または
工程11):RxおよびRyのうちの1つがヒドロキシであり、他方が水素である式(I)の化合物について、式(XVI):
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)任意の保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはプロドラッグを形成すること
を含む。
工程1):式(II)のベンゾチエピンは、標準的な硫黄の酸化条件;例えば0℃から還流の範囲の温度、好ましくは室温または室温付近の温度で過酸化水素およびトリフルオロ酢酸を用いて酸化されうる。
式(XIIIa)または(XIIIb)の化合物は、本明細書に記載した当業者には既知の方法の、当業者には既知の操作により調製されうる。
式(XVI)の化合物は、過剰のm−クロロ過安息香酸と式(IIf)の化合物を反応させることにより調製されうる。
既述の通り、本発明において定義される化合物はIBAT阻害活性を有する。これらの性質は、例えばIBATをトランスフェクトした細胞における胆汁酸の取り込みにおける効果を研究するためのインビトロ試験アッセイ(Smith L.、Price−Jones M.J.、Hugnes K.T.およびJones N.R.A.;J Biomolecular Screening、3,227−230)またはマウス/ラットにおける放射性標識化胆汁酸の吸収における効果を研究するためのインビボ(Lewis M.C.、Brieaddy L.E.およびRoot C.J.、J Lip Res 1995、36、1098−1105)などを用いて評価されうる。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、通常、温血動物に対してその動物の体面積の平方メートル当たり5〜5000mgの範囲内の単位用量で、すなわち、約0.02〜100mg/kg、好ましくは0.02〜50mg/kgで投与されるであろう。またこれは、通常、治療有効薬量を与える。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば1〜250mgの活性成分を含むであろう。好ましくは1〜50mg/kg、特に0.1〜10mg/kgの範囲の1日の薬量が使用される。しかし、1日の薬量は、治療対象、具体的な投与経路、および治療する疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。従って、最適な薬量は任意の具体的な患者を治療する臨床医によって決定されうる。
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段(container means)
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
c)第3の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
d)前記第1、第2および第3剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、HMG CoA−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
c)第3の単位剤形における、胆汁酸結合剤;ならびに
d)前記第1、第2および第3剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
・例えば、参照により本明細書に援用されるWO00/38725、第7頁、第22行〜第10頁、第17行において言及および記載されているものなどの、CETP(コレステリルエステル転送タンパク質:cholesteryl ester transfer protein)阻害剤;
・例えば、SCH58235および参照により本明細書に援用されるUS5,767,115に記載されているものなどのアゼチジノンなどの、コレステロール吸収アンタゴニスト;
・例えば、参照により本明細書に援用されるScience、282、751−54、1998年に記載されているものなどの、MTP(ミクロソーム転送タンパク質:microsomal transfer protein)阻害剤;
・例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、フェノフィブレート、シプロフィブレートおよびベザフィブレートなどの、フィブリン酸誘導体;
・例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス(acipimox)およびニセリトールなどの、ニコチン酸誘導体;
・スタノール類などのフィトステロール化合物;
・プルブコール;
・例えば、オリスタット(EP129,748)およびシブトラミン(GB2,184,122およびUS4,929,629)などの抗肥満化合物;
・例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α/β−アドレナリン遮断薬、アドレナリン作用薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または血管拡張剤などの抗高血圧性化合物;
・インスリン;
・グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレア;
・メトホルミン;および/または
・アカルボース;
から選択される1またはそれ以上の薬剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、同時の、連続的のまたは別々の投与と一緒に、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、治療有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
a)第1の単位剤形における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、PPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、PPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
c)前記第1および第2剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
ここで、本発明は以下の非限定的な実施例により説明され、当該実施例においては、当業者である科学者に既知の標準的な技術、および以下の実施例に記載されてものに類似する技術は、必要に応じて使用されうる。また、当該実施例において、特に断りがなければ:
(i) 留去(エバポレーション)は減圧下ロータリーエバポレーションにより行われ、ワークアップの操作は濾過により乾燥剤などの残渣の固体を取り除いた後に行われ;
(ii) すべての反応は、特に断りがなければ、不活性な雰囲気下、典型的には18−25℃の範囲の周囲温度で、無水条件下HPLCグレードの溶媒を用いて行い;
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュの操作による)は、Silica gel 40−63μm(Merck)を用いて行われ;
(iv) 収量は例示としてのみ示され、必ずしも最適化したものではなく;
(v) 式(I)の最終生成物の構造は、一般的には、核磁気共鳴(NMR:一般的にはプロトン)およびマススペクトルの技術により確認され;磁気共鳴での化学シフト値は、重水素化CD3OD(特記しない限り)中においてδスケールで測定し(テトラメチルシランからのppm低磁場側);特に断りがない限りプロトンのデータを提示し;スペクトルは、Varian Mercury−300MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian Unity plus−600MHzまたはVarian Inova−500MHzスペクトロメーターにより計測され;および、ピークの多重度は、以下のように示され:s,シングレット;d,ダブレット;dd,ダブルダブレット;t,トリプレット;tt,トリプルトリプレット;q,カルテット;tq,トリプルカルテット;m,マルチプレット;br,ブロード;LCMSは、Waters ZMD、LCカラムxTerra MS C8(Waters)、ダイオードアレイを装備したHP1100MS−ディテクターによる検出により計測され;マススペクトラム(MS)(ループ)は、ダイオードアレイを装備したHP−1100MS−ディテクターを伴うVG Platform II(Fisons Instruments)により計測され;特に断りがなければ、提示された質量イオンは(MH+)であり;
(vi) 本文にそれ以上の詳細が特定されていなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Kromasil C8,7μm,(Akzo Nobel);移動層として適当な組成のMeCNおよび100mM酢酸アンモニウム脱イオン水により計測し;
(vii) 中間体は一般的には完全に同定したわけではなく、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)またはNMR分析により測定し;
(viii) 溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であり;
(ix) 「ISOLUTE」カラムに言及する場合、これは、International Sorbent Technologyから「ISOLUTE」という名前で入手される、2gのシリカを含むカラムを意味し、当該シリカは、6mLのディスポーザルシリンジに含まれ、かつ54Åの孔径の多孔性ディスクにより支持され;「ISOLUTE」は登録商標であり;
(x) 以下の略語はこれ以前または以後の本明細書において使用されうる:
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
TBTU o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート;
EtOAc 酢酸エチル;および
MeCN アセトニトリル。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;40mg、0.086mmol)、(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法2;31mg、0.117mmol)およびTBTU(45mg、0.140mmol)をDCM(2.5mL)に溶解し、2,6−ルチジン(0.03mL、0.243mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後に、反応混合物を短いシリカカラムを通して濾過した。粗物のエステルをDCM(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。室温で一晩攪拌した後に、溶媒を留去し、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)を用いた分取HPLCにより精製し、表題の化合物(26mg、46%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.02(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.01(m,1H),3.08/3.15(ABq,2H),3.56−3.85(m,4H),3.94(s,1H),5.23(d,1H),5.48(d,1H),6.43(dd,1H),7.21−7.44(m,11H),7.73(dd,1H),8.47(brs,1H),8.82(m,1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン アンモニア塩
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;50mg、0.108mmol)、2−{[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノイル]アミノ}エタンスルホン酸(方法4;35mg、0.127mmol)およびTBTU(45mg、0.140mmol)をDMF(2mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(0.03mL、0.270mmol)を加えた。周囲温度で4時間攪拌した後に、反応混合物をMeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)で希釈し、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)を用いて分取HPLCにより精製し、表題の化合物(49mg、61%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.02(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.01(m,1H),3.11(m,2H),3.28(m,2H),3.75(m,2H),3.95(s,1H),5.13(d,1H),5.22(s,1H),6.43(t,1H),6.67(d,2H),7.08(m,2H),7.28−7.44(m,9H),7.76(m,1H),8.16(m,1H),8.68(dd,1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;59mg、0.13mmol)およびアミノ(2−フルオロフェニル)酢酸メチル塩酸塩(40mg、0.18mmol)をDCM(3.0mL)に加え、2,6−ルチジン(0.04mL、0.38mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌し、TBTU(58mg、0.18mmol)を加えた。周囲温度で3時間攪拌した後に、反応混合物をDCM(5ml)で希釈し、HCl(水溶液、1M、5mL)で洗浄した。DCM層を分離し、乾枯するまで濃縮した。残渣をTHF(2.0mL)に溶解し、水(1.0mL)およびNaOH(水溶液、1M、0.30mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌した後に、反応混合物をHCl(水溶液、1M)を用いてクエンチし、水(10mL)で希釈し、DCM(3x5mL)で抽出した。あわせた有機層を、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(40:60)の分取HPLCにより精製し、表題の化合物(70mg、89%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.00(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.02(m,1H),3.11(m,2H),3.69(m,2H),3.94(s,1H),5.04(t,1H),5.23(d,1H),6.44(d,1H),6.94−7.44(m,11H),7.70(t,1H),8.40(m,1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
表題の化合物は、出発物質としてアミノ(チエン−2−イル)酢酸メチル塩酸塩を用いて、実施例3の方法に従って合成した。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.01(m,1H),1.20−1.47(m,5H),1.60(m,1H),2.01(m,1H),3.12(m,2H),3.73(m,2H),3.95(s,1H),5.03(m,1H),5.24(s,1H),6.45(m,1H),6.75(m,1H),6.81(m,1H),7.20(m,1H),7.33(m,3H),7.41(m,4H),7.75(dd,1H),8.32(dd,1H)。
上記実施例の出発物質は、購入により入手可能であるか、または既知物質から標準的な方法により容易に調製される。例えば、限定はされないが、以下の反応は、上記反応において使用される出発物質のいくつかの実例である。
(R)−N−ベンジルオキシカルボニル−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン
(2R)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(10g、35.0mmol)およびt−ブチルグリシン塩酸塩(6.3g、37.4mmol)を、2,6−ルチジン(8.2mL、70.4mmol)と共に、DCM(200mL)に溶解した。0℃で5分攪拌した後に、TBTU(12.4g、38.6mmol)を加え、攪拌を0℃で1.5時間および室温で3.75時間継続した。反応混合物を水(2x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc 7:1→5:1)で精製し、表題の化合物(13g、94%)を得た。NMR(500MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.84(d,1H),4.00(dd,1H),5.10(m,2H),5.28(brs,1H),6.13(brs,1H),6.23(brs,1H),7.30−7.44(m,10H)。
(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン
(R)−N−ベンジルオキシカルボニル−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法1;12.8g、32.2mmol)をEtOH(99%、200mL)およびトルエン(50mL)に溶解した。Pd/C(10%、0.65g)を加え、室温で5.5時間、大気圧で水素化を行った。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、表題化合物(8.4g、99%)を得た。NMR(600MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.93(m,2H),4.54(s,1H),7.31−7.42(m,5H),7.51(brs,1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(WO98/40375に従って合成;300mg、0.77mmol)をDMF(3mL)に溶解し、炭酸セシウム(540mg、1.66mmol)、その後チオグリコール酸エチル(0.17mL、1.54mmol)を加え、反応混合物を5分間100℃でスミス合成器(Smith Synthesiser)においてマイクロ波の照射に付した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、DCM(5x5mL)で抽出し、濃縮した。粗物のエチルエステルをTHF(4mL)に溶解し、水(2mL)およびNaOH(1M、4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間攪拌し、HCl(1M)でクエンチし、水(25mL)で希釈し、DCM(4x5mL)で抽出した。あわせた有機層を、MeCN/酢酸アンモニウムバッファー(50:50)を溶離液として使用する分取HPLCにより精製し、表題の化合物(172mg、48%)を得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.74(t,3H),0.84(t,3H),1.01(m,1H),1.18−1.46(m,5H),1.60(m,1H),2.02(m,1H),3.07/3.12(ABq,2H),3.33/3.39(ABq,2H),3.95(s,1H),5.23(s,1H),6.38(d,1H),7.19(dd,1H),7.34(m,1H),7.42(m,4H),7.73(d,1H)。
2−{[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノイル]アミノ}エタンスルホン酸
N−Boc−4−ヒドロキシフェニルグリシン(1.00g、3.21mmol)をDMF(5mL)に溶解し、タウリン・テトラブチルアンモニウム塩(2.36g、6.42mmol)を追加の5mLのDMFと共に加えた。得られた懸濁液を氷で冷却し、TBTU(1.24g、3.85mmol)を加えた。30分後に氷浴を取り除き、当該混合物を2時間攪拌し、その後濾過し、濃縮した。DCM中のTFA(20%、20mL)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。エタノール(20mL)を加え、溶媒を留去した。組成生物をエタノール(100mL)中で1時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物626mg(71%)を白色の固体として得た。NMR(DMSO−d6):2.4−2.6(m,2H),3.2−3.4(m,2H),4.79(s,1H),6.78(d,2H),7.23(d,2H),8.22(t,1H),8.4(brs,3H),9.7(s,1H)。
Claims (16)
- 式(I):
R1およびR2の1つは、水素、またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)から独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の1つは、式(IA):
R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は、1またはそれ以上のR16により炭素上を置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、かつbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R17より選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;またはR11は、式(IB):
Yは、-N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−、または−S(O)a−であり(ここで、aは0〜2である);かつ、Rnは、水素またはC1−4アルキルであり;
R12は、水素またはC1−4アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1〜3であり;ここで、R13の意義は同一または異なっていてもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここで、R14の意義は同一または異なっていてもよく;
mは、0〜2であり;ここで、R10の意義は同一または異なっていてもよく;
nは、1であり;
R 16 およびR 17 は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここで、aは0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここで、R 16 およびR 17 は、1またはそれ以上のR21により炭素上を独立に置換されていてもよく;
R21およびR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択され;
ここでアリールは、3〜12原子を含む、完全に不飽和の単環またはビシクロ炭素環の炭素環であり;ヘテロアリールは、少なくとも1原子が窒素、硫黄または酸素から選択される3〜12原子を含み、炭素または窒素により連結していてもよい、完全に不飽和の単環またはビシクロ環であり;カルボシクリルは、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の3〜12原子を含む単環またはビシクロ環の炭素環であり、ここで−CH 2 −基は−C(O)−により置換されていてもよく;ヘテロシクリルは、少なくとも1原子が窒素、硫黄または酸素から選択される3〜12原子を含み、炭素または窒素により連結していてもよい、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の単環またはビシクロ環である]
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。 - R1およびR2の1つがエチルであり、他方がブチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。
- RxおよびRyの1つが水素であり、他方がヒドロキシである、請求項1または2のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。
- vが0である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。
- R3およびR6が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。
- R4が、N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ、またはN−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。
- R5が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。
- 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;および
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物の製造方法であって:
工程2):Xが−O−、−NRaまたは−S−である式(I)の化合物について;式(IIIa)または(IIIb):
の化合物を、式(IV):
の化合物と反応させること;
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)任意の保護基を除去すること;
ii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、または当該塩の溶媒和物を形成すること
を含む前記方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物の製造方法であって:
工程3):式(Va)または(Vb):
の酸またはその活性化誘導体を、式(VI):
のアミンと反応させること;
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)任意の保護基を除去すること;
ii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、または当該塩の溶媒和物を形成すること
を含む前記方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物の製造方法であって:
工程6):R4およびR5の1つが、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物について;式(IXa)または(IXb):
の化合物を、式(X):
Rm−H
(X)
[式中、Rmは、炭素上を1またはそれ以上のR16により置換されていてもよいC1−6アルキルチオである]
のチオールと反応させること;
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)任意の保護基を除去すること;
ii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、または当該塩の溶媒和物を形成すること
を含む前記方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物の製造方法であって:
工程8):R11が式(IB)の基であり、R15がカルボキシである式(I)の化合物について;式(XIIa):
の化合物を脱保護すること;
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)任意の保護基を除去すること;
ii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、または当該塩の溶媒和物を形成すること
を含む前記方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、または当該塩の溶媒和物の製造方法であって:
工程9):R11が式(IB)の基であり、Yが−N(Rn)C(O)−である式(I)の化合物について;式(XIIIa):
の酸またはそれらの活性化誘導体を;式(XIV):
のアミンと反応させること;
および、その後、必要であるか所望であれば、
i)任意の保護基を除去すること;
ii)医薬的に許容な塩、溶媒和物、または当該塩の溶媒和物を形成すること
を含む前記方法。
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