MXPA04002188A - Inhibidores del transporte del acido ileal biliar de benzotiepina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I: en donde los varios grupos son como se definen en la especificacion, sus sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de esas sales y prodrogas y tambien su uso como inhibidores del transporte y del acido ileal biliar (IBAT) para tratar hiperlipidemia. Tambien se refiere a procesos para su elaboracion y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DEL ÁCIDO ILEAL BILIAR DE BENZOTIEPINA La presente invención se relaciona con derivados de benzotiepina, o sales, solvatos, solvatos de tales sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estas benzot iepinas poseen actividad inhibidora del transporte del ácido biliar ileal (IBAT), y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperlipidémicas , y son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un hombre. La invención se relaciona también con procesos para la manufactura de los derivados de benzot iepina, con composiciones farmacéuticas que los contienen, y con su uso en la manufactura de un medicamento para .inhibir el IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Es muy conocido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteina de baja densidad son factores principales de riesgo para la enfermedad ateroesclerotica cardiovascular (por ejemplo "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk: a ¡.i *¿íiL-i¡ i áui-ÁÍ..í.. íáááÁÁJ World ide View" Assman G . , Carmena R. Cullen P. et al., Circulation 1999, 100, 1930-1938 y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Pro fes s ional s de la American Heart Association7' Grundy S., Benjamín L., Burke G. et al.; Circulation 1999, 100, 1134-46). Se encuentra que interferir con la circulación de ácidos biliares dentro del lumen de los tractos intestinales reduce el nivel de colesterol. Las terapias establecidas previas para reducir la concentración de colesterol involucran, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, preferentemente estatinas tales como simvastatina y fluvastatina, o el tratamiento con aglutinantes de ácido biliar, tales como resinas. Frecuentemente los aglutinantes de ácido biliar usados son por ejemplo colestiramina y colestipol. Una terapia propuesta recientemente ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era") Angelin B., Eriksson M. , Rudling M.; Current Opinión on Lipidology, 1999, 10, 269-74) involucra el tratamiento con substancias con un efecto inhibidor de IBAT. La re-absorción del ácido biliar del tracto gastro-intes tinal es un proceso fisiológico normal que tiene lugar principalmente en el íleo por el mecanismo del IBAT. Los inhibidores del IBAT se pueden usar en el tratamiento de la hipercolesterolemia (ver por ejemplo "interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287) . Asi, los compuestos adecuados que tienen tal actividad inhibidora del IBAT son también útiles en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas . Los compuestos que poseen tal actividad inhibidora del IBAT se han descrito, ver por ejemplo los compuestos hipolipidémicos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051 y EP 0 864 582. Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de condiciones y trastornos dislipidémicos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto nivel de LDL) hiperprebetalipoproteinemia (alto nivel de VLDL) , hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (bajo nivel de HDL) . Además, se espera que estos compuestos sean útiles para la prevención y el tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales como aterosclerosis, arterioesclerosis , arritmia, condiciones hiper-trombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, líneas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento íntimo, adelgazamiento medio, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios. La presente invención está basada en el descubrimiento de que ciertos compuestos de benzotiepina sorprendentemente inhiben el IBAT. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperlipidémicas . Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: ? en donde : uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y el otro se selecciona de alquilo' de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino, . (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S (O) a en donde a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamollo, N, - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (O) af en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamollo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (IA): R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamollo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, . a-, i •i ,-|„ iiiiii *¿M*LÍ alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2 mino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamollo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sul famollo ; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R16; X es -O-, -N ( Ra ) - , -S(0)b- o -CH (Ra ) - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y b es 0-2/ el Anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substi tuyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más subs t ituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0RC) (0Rd) , -P (0) (OH) (0RC) , -P ( 0) ( OH ) ( 0Rd ) o -P(0) (ORc) (0Rd) , en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo de la fórmula (IB) : (IB) en donde : Y es - ( n) - , -N(Rn)C(0)-, -0- y S(0).-; en donde a es 0-2 y Rn es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R20/ R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (ORe) (ORf) , -P (0) (OH) (0Re) , -P (0) (OH) (0Rf ) o -P (0) (0Re) (0Rf ) , en donde Re y R£ se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R15 es un grupo de la fórmula (IC) : en donde: R24 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R25 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo, heterocicl ilo o R27; en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo puede estar de forma independiente opcionalmente substituido por uno o más subst ituyentes seleccionados de R2a; R26 se selecciona de carboxi/ sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P (O) (ORg) (ORh) , P (O) (OH) (OR9) , -P (O) (OH) (ORh) o -P (O) (ORg) (ORh) , en donde R9 y Rh se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0-1; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R25 pueden ser los mismos o diferentes; Rie, R17 y .R18 se seleccionan independientemente de halo/ nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( 0) a , en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoílo; en donde R16 , R17 y R18 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R21; R19 , R20, R27 y R28 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alc.anoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) ?amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, N, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoí lo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S (O) a en donde a es de O a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sul fairtoí lo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoílo; carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sililo, fosfono, P (0) (0Ra) (0Rb) , -P (0) (OH) (0Ra) , -P (0 ) ( OH ) ( 0Rb ) o -P (0) (0Ra) (0Rb) , en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19 y R20 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano/ carbamoilo, ureido, amino/ nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, t i fluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, metilito, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamo lo y N, N-dimeti1sulfamo lo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula ( I ) : en donde: uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono/ y el otro se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rx y RY se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (O) a, en donde a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoílo , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoílo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S (0) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo y N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2Sulfamoílo; v es 0-5 ; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (IA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 1 átomos de carbono/ N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoílo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) a / en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sul famoílo ; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R16; X es -0-, -N ( Ra ) - , -S(0)b- o -CH (Ra ) - en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y b es 0-2; el Anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo ; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18/ R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterocicl i lo ; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más subst ituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0RC) (0Rd) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0RC ) , -P ( 0) ( OH) { 0Rd ) O -P (0) (0RC) (0Rd) , en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo de la fórmula (IB) : (IB) en donde : Y es -N (Rn ) - -N(Rn)C(0)-, -0- y S(0)a-; en donde a es 0-2 y Rn es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterocicl i lo ; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido por uno o más subs tituyentes seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0Re) (ORf) , -P (0) (OH) (0Re) , - P ( 0) ( OH) ( 0Rf ) o - P(0) (0Re) (ORf) , en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q e s 0 - 1 ; r es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoi lo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoí lo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoí lo y N/N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo; en donde R16, R17 y R18 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R21; R19 y R20 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano/ hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) mino, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoí lo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2Sulfamoilo; carbociclilo , heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, P (0) (ORa) (0Rb) , -P (O) (OH) (0Ra) , -P ( O ) ( OH ) ( 0Rb ) o -P(0) (ORa) (OR ), en donde Ra y Rb se seleccionan -Í-tftÉl«- -|'-to i lÍ-tÉ -liMÉ-jÉti-tlii ? independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19 y R20 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoí lo, trifluorometilo, tri fluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilO/ etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-meti lcarbamoí lo, N, N-dimetilcarbamoí lo, metilito, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoí lo y N,N-dimetil sul famoílo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta especificación, el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena recta y ramificada, pero referencias a grupos alquilo individuales tales como propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, propilo/ isopropilo y t-butilo. Sin embargo, referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena recta solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como *isopropilo' son especificas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluiría fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo . El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se seleccionan substituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se va a entender que esta definición incluye todos los substituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados, o los substituyentes que se seleccionan de dos o más de los grupos especificados . "Heteroarilo" es un anillo monocíclico o bicíclico totalmente saturado, que contiene de 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno. Preferentemente "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado que contiene 5 o átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno. Los ejemplos y valores adecuados del término "heteroarilo" son tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo y quinolilo. Preferentemente el término "heteroarilo" se refiere a tienilo o indolilo. "Arilo" es un anillo de carbono monocíclico o biciclico totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos. Preferentemente "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para warilo" incluyen fenilo o naftilo. Particularmente "arilo" es fenilo. Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0}- o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Preferentemente un "heterociclilo" es un anillo monociclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que contiene 5 o 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)- o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo , 1/1-dioxotetrahidrotienilo, 2, 4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1, 3, 4- ( 4- triazolinilo ) , 2-oxazolidinonilo , 5,6-dihidrouracililo, 1 , 3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo [ 2.2.1 ] eptí lo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxatetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo , tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1, 3-dihidroisoindolilo, piperaz inilo , tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfol íno , tetrahidropiranilo, 1,3- dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo , pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo , 1, 2, 4-triazoli lo , 1, 3, -triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo e 1-isoquinolonilo . Un "carbociclilo" es un anillo de carbono monociclico o bicíclico insaturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)-. Preferentemente "carbociclilo" es un anillo monociclico que contiene 5 o 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopenteni lo, ciclohexilo, ciclohexeni lo , fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindani lo .

Particularmente "carbociclilo" es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo , fenilo o 1-oxoindanilo . Un ejemplo de "alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoiloxi de 1-4 átomos de carbono" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1-6 átomos de carbono « y alcoxicarbonilo de 1-4 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoilamino de 1-4 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos de "(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S ( O ) a en donde a es de 0 a 2" y "(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) a en donde a es de 0 a 2" incluyen metilito, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo . Los ejemplos de "alcanoílo de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoílo de 1-4 átomos de carbono" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino" y "N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N, - ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2ami o, " y "N, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , " incluyen di-N-metilamino, di- (N-etil) amino y N-etil-N-metilamino . Los ejemplos de "alquenilo de 2-6 átomos de carbono" y "alquenilo de 2-4 átomos de carbono" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo de 2-6 átomos de carbono" y "alquinilo de 2-4 átomos de carbono" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo" y "N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoílo" so N- (metil) sulfamoílo y N- ( etil ) sulfamoílo . Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamollo" y WN- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamollo" son N,N- (dimetil ) sulfamoílo y N- (metil ) -N- (etil) sulfamoílo . Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoílo" y WN- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoílo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N, - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoí lo" y WN, N- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoí lo" son dimet ilaminocarbonilo y metilet ilaminocarbonilo . Los ejemplos de w (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 3SÍIÍI0" incluyen trimetilsililo y metildietilsililo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico/ por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido acético o ácido maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimet ilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un pro-fármaco que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de la fórmula (I). los ejemplos de pro-fármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi o carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Los ásteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alc.oximetilo de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloximet ilo , ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi de 3-8 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo ; ésteres de 1 , 3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-l,3- dioxolen-2-onilmetilo ; y ésteres de alcox carboniloxietilo de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados, los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la ruptura del éster proporcionan el grupo hidroxi de origen. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección de grupos que forman éster hidrolizable in i -i 'i i'- 't t ii-ii-jem- .....-„>„,¦ :,«:. i-j¿t'i utos-» vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo substituido, alcoxicarbonilo (para proporcionar ásteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoilo y N- (dialquilamino-etil ) -N-alquilcarbamoí lo (para proporcionar carbamatos) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de subs t ituyentes sobre benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno del anillo via un grupo metilen a la posición 3 o 4 del anillo de benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida de N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o N, N-di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metil, N-etil, N-propil, N, N-dimetil, N-etil-N-metil o ?,?-dietil amida. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) , y se va a entender que la invención incluye todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora del IBAT. La invención se relaciona con cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora del IBAT. También se va a entender que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas asi como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se va a entender que la invención incluye todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del IBAT. Los valores particulares son como sigue. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o en lo sucesivo. R1 y R2 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . R1 y R2 son butilo. Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo. Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo, o R1 y R2 son ambos butilo. Uno de Rx y Ry es hidrógeno y el otro es hidroxi . es 0 o 1. es 0. Rz es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R3 y R6 son hidrógeno.

R4 es metilito. R4 es hidrógeno. R4 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X es -S-; el Anillo A es fenilo; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; Ru es un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p es 1 o 2 ; R13 es hidrógeno; q es 0 ; r es 0; y R15 es carboxi o sulfo. R4 es N- { (R) -a- [N- ( carboximeti 1 ) carbamoil ] -bencil } carbamoilmetiltio o N- { (R) -a- [N- ( 2-sulfoetil) carbamoil ] -4-hidroxibencil} carbamoilmetiltio. R4 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: el Anillo A es fenilo o tienilo; en donde el Anillo A está opcionalmente substituido por uno o más subs ti tuyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0; R11 es carboxi o un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p es 1 o 2; R13 es hidrógeno; q es 0; r es 0 ; R15 es carboxi o sulfo; y R17 es hidroxi o flúor. R4 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X ? S S— el Anillo A es fenilo, 4-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo o 2-tienilo; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0; R11 es carboxi o un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p es 1 o 2 ; R13 es hidrógeno; q es 0; r es 0 ; R15 es carboxi o sulfo. R4 es N- { (R) -a- [N- (carboximetil) carbamoil] -bencil}carbamoilmetiltio; N- { (R) -a- [N- (2-sulfoetil) ca bamoil ] - -hidro ibencil } carbamoilmetiltio ; {N- [ct— (carbo i ) -2-fluorobencil ] carbamoil-metiltio}; o { N- [ 1- ( carboxi ) -1- ( tien-2-i 1 ) metí 1 ] -carbamoilmetiltio} . R5 es hidrógeno, R5 es un grupo de fórmula (IA) . Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (representado arriba) en donde: R1 y R2 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . 3 Uno de Rx y Ry es hidrógeno y el otro es hidroxi; v es 0; R3 y R6 son hidrógeno. R4 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X es -S-; el Anillo A es fenilo o tienilo; en donde el Anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; R11 es carboxi o un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p es 1 o 2 ; R13 es hidrógeno; q es 0 ; r es 0 ; R15 es carboxi o sulfo; R17 es hidroxi o flúor; y R5 es hidrógeno; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (representado más arriba) en donde: Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo; Uno de Rx y Ry es hidrógeno y el otro es hidroxi ; v es 0; R3 y R6 son hidrógeno. R4 es N- { (R) -a- [N- (carboximetil ) carbamoil ] -bencil } carbamoilmetiltio ; N- { (R) -a- [N- ( 2-sulfoetil) carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoilmetiltio; {N- [a- (carbo i) -2-fluorobencil] carbamoilmetiltio}; o {N- [1- (carboxi) -1- (tien-2-il ) metil ] -carbamoilmetiltio}; y R5 es hidrógeno; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los aspecto$j;preferidos de la invención son aquellos que se rela i#fian al compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso (en donde los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) comprende: Proceso 1) : oxidar una benzotiepina de fórmula (II) : Proceso 2: para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -O-, -NRa o -S-; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) : en donde L es un grupo que se puede desplazar; Proceso 3): hacer reaccionar un ácido de la fórmula (Va) o (Vb) : derivado activado del mismo, con una amina fórmula (VI) (VD Proceso 4) : para compuestos de fórmula (I) en donde R 11 es un grupo de fórmula (IB); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R11 es carbox una amina de fórmula (VII) : (VII) Proceso 5) : para compuestos de fórmula (I) en donde R 11 es un grupo de fórmula (IB) y R es un grupo de fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R15 es carboxi con una amina de fórmula (VIII) : Proceso 6): para compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R16; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) : OXa) <p£t) en donde L es un grupo que se puede desplazar; con un tiol de fórmula (X) : Rm-H (X) en donde Rm es alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R16; Proces de fórmula (I) en donde R11 es un compuesto de fórmula (Xla) : (Xla) o (Xlb) : (Xlb) en donde Rp, junto con el grupo -0C(0)- al cual está unido forma un éster; Proceso 8): para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) y R15 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (Xlla) : (50Ia) (Xltb) en donde Rp, junto con el grupo -OC(O)- al cual está unido forma un éster; Proceso 9): para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) e Y es -N(Rn)C(0)-; hacer reaccionar un ácido de fórmula (XlIIa) : CXOT») (XlIIb) : (xnib) o un derivado activado del mismo, con una amina fórmula (XIV) : Proceso 10) : para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) , R15 es un grupo de fórmula (IC) y R26 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (XVa) : (xv») o (XVb) : én donde Rp, junto con el grupo -0C(0)- al cual está unido forma un éster; o el Proceso 11) para compuestos de fórmula (I) en donde uno de Rx y Ry es hidroxi y el otro es hidrógeno; hidrogenar un epóxido de fórmula (XVI) : (XVI) y después de esto si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de la formula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) : ii) retirar cualquier grupo protector; iii) formar una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable.

L es un gifeo desplazarle, y los valores adecuados para L son %or ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . Rp junto con el grupo -oc (0) - al cual está unido forma un éster. Preferiblemente Rp es metilo o etilo. Más preferiblemente, Rp es metilo. En otro aspecto de la invención Rp es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo, más preferentemente t-butilo, metilo, etilo o bencilo. Las condiciones de reacción especificas para las reacciones de arriba son como sigue. Proceso 1): las benzotiepinas de fórmula (II) se pueden oxidar bajo condiciones de oxidación de azufre estándar; por ejemplo usando peróxido de hidrógeno y ácido tri fluoroacético , a una temperatura en el intervalo de 0o C a reflujo, preferentemente en o cerca de la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1: Esquema 1 Los compuestos de fórmula (lia) y (lid) son compuestos disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o se preparan por procesos estándar conocidos en la técnica.

Proceso 2): los fórmula (Illa) o (Illb) se pueden con compuestos de fórmula (IV) en presencia de una base/ por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como la base de Hunigs, en presencia de un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de 0o C a reflujo, preferiblemente en o cerca del reflujo. Los compuestos de fórmula (Illa) o (Illb) se pueden preparar de una manera similar a los compuestos de fórmula (II) (pero en donde R o R5 es -OH, -NH(Ra) o -SH seguido por la etapa de oxidación del Proceso 1). Además, los compuestos de fórmula (IIIa) o (IIIb) en donde X es -O- o' -NRa se pueden preparar por el procedimiento de WO 96/08484 o O 98/40375. Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura, o se preparan por procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso 3) y Proceso 4 y proceso 5 y Proceso 9): Los ácidos y aminas se pueden acoplar entre si en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado.

Los reactivos de acoplamiento de péptidos estándar conocidos en la técnica se pueden emplear como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinpiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, o 2 , 6-di-alquil-piridina tal como 2,6-lutidina o 2, 6~di-ter-butilpiridin . Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida . La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40° C a 40° C. Los' derivados activados de ácido adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ásteres activos, por ejemplo ásteres de pentafluorofenilo . La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es muy conocida en la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tales como aquellas descritas arriba, y en un disolvente adecuado, tales como aquellos descritos arriba. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40° a 40° c. Los compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en donde X = -O-, -NH(Ra) o -S- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2: MeCN (Ve) OXb) »¦ (Vb) NaC03 MeCN Esquema 2 en donde L en (IXa) y (IXb) es un grupo desplazable, por ejemplo- bromo, cloro, flúor, mesilo o tosilo, y en donde X es -0-, -S- o -NRa (opcionalmente para -so- y -SO2- seguido por la etapa de oxidación del Proceso 1). Los compuestos de la fórmula (Va) y (Vb) en donde X es -SO- o -S02- se pueden preparar oxidando los compuestos resultantes de fórmula (Va) y (Vb) del Esquema 2 en donde X es -S-.

Los compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en donde X es -CH2- y n es 1, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3.

La persona experta apreciará que el esquema de reacción de arriba puede ser manipulado para preparar compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en donde n es 2 o 3. .Los compuestos de fórmula (XlIIa) o (XlIIb) se pueden preparar por manipulaciones conocidas para la persona experta de los procesos descritos en la presente . Los compuestos de fórmula (Ve), (VI), (VII), (VIII) y (XIV) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura, o son preparados por proceso estándar conocidos en la técnica. Proceso 6): Los compuestos de fórmula (IXa) y (IXb) se pueden hacer reaccionar con tioles de fórmula (X) en presencia de base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como base de Hunigs, en presencia de un disolvente adecuado tal como DMF o THF a una temperatura en el intervalo de 0o C a reflujo. Los compuestos de fórmula (IXa) y (ÍXb) se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos descritos arriba para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero en donde uno de R4 y R5 es L. Los compuestos de fórmula (X) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura, o son preparados por proceso estándar conocidos en la técnica. Proceso 7) y Proceso 8) y Proceso 10) : los ésteres de fórmula (Xla) , (Xlb) , (Xlla) , (Xllb) , (XVa) y (XVb) pueden ser desprotegidos bajo condiciones estándar tales como aquellas descritas abajo, por ejemplo pueden ser desprotegidos con hidróxido de sodio en metanol a temperatura ambi ente . Los ésteres de fórmula (Xla) , (Xlb) , (Xlla), (Xllb), (XVa ) y (XVb) pueden ser preparados por cualquiera de los procedimientos descritos arriba para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero en donde R11 o R15 o R26 es u éster. Proceso 11) : Los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser hidrogenados bajo condiciones estándar, tal como en presencia de un catalizador de paladio. Los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser preparados haciendo reaccionar compuestos de fórmula (III) con un exceso de ácido m-cloroperoxibenzoico . Se apreciará que algunos de los diversos substituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos por reacciones de substitución aromática estándar, o generados por modificaciones convencionales de grupos funcionales ya sea ates de o inmediatamente después de los procesos mencionados arriba, y como tales están incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un substituyente por medio de una reacció de substitución aromática, reducción de substituyentes , alquilación de subst tuyentes y oxidación de substituyentes . Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son muy conocidos en la técnica quimica. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nitrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo por hidrogenación catalítica con un catalizador de niquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; y la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en donde la protección es necesaria o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1999) . Asi, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo , etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de arriba necesa iamente varían con la selección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser retirado por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser retirado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede. ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de arriba necesariamente variarán con la selección del grupo protector. Asi, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo pueden ser eliminados, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector adecuado para u grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esteri ficante , por ejemplo un grupo metilo o un etilo, que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química. Como se estableció en lo anterior, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora del IBAT. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, usando un ensayo de prueba in vitro para estudiar el efecto sobre la captación de ácido biliar e células transíectadas con IBAT (Smith, L., Price-Jones M. J., Hughes K. T. and Jones N. R. A.; Biomolecular Screening, 3, 227-230) o in vivo estudiando el efecto sobre la absorción de ácido biliar marcado radiactivamente en ratones/ratas (Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root, C. J., J. Lip. Res. 1995, 36, 1098-1105). De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral ',t Irilíitü iil-l i»» (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema, o para administración rectal como un supositorio. En general las composiciones de arriba pueden ser preparadas de una manera convencional, usando excipientes convencionales. El compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria en el intervalo de 5-5,000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente de 0.02-100 mg/kg, preferentemente de 0.02-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo de 1-250 mg de ingrediente activo. Preferentemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg, particularmente de 0.1-10 mg/kg. sin embargo la dosis diaria necesariamente será variada dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a cualquier paciente particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Nosotros hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, son inhibidores efectivos del IBAT, y por consiguiente son valiosos en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperlipidémicas . Asi, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse como un medicamento . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), O una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en el' tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. En la presente, cuando se refiere particularmente a "la producción de un efecto inhibidor de IBAT" o "producir un efecto inhibidor del IBAT", esto se refiere al tratamiento de condiciones hiperlipidémicas. En otro aspecto, "la producción de un efecto inhibidor de IBAT" o "producir un efecto inhibidor del IBAT", se refiere al tratamiento de condiciones y trastornos dislipidémicos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto nivel de LDL) hiperprebetalipoproteinemia (alto nivel de VLDL) , hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia , hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (bajo nivel de HDL) . En otro aspecto "la producción de un efecto inhibidor del IBAT" o "producir un efecto inhibidor del IBAT" se refiere al tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales como aterosclerosis , arterieesclerosis, arritmia/ condiciones hiper-trombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, lineas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento intimo, adelgazamiento medio, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios. En otro aspecto "la producción de un efecto inhibidor del IBAT" o "producir un efecto inhibidor del IBAT" se refiere al tratamiento de aterosclerosis, enfermedades coronarias cardiacas, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. El tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico será variado necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. Se considera una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo de 0.1-50 mg/kg, preferentemente 0.1-10 mg/kg. La actividad inhibidora del IBAT definida en lo anterior se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede realizar por medio de la administración simultánea, secuencial o conjunta de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior y una substancia adicional inhibidora del IBAT definida en lo anterior y un agente hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de la hiperlipidemia , En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en asociación con un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los inhibidores adecuados de la HMG CoA reductasa, sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo son estatinas muy conocidas en la técnica. Las estatinas particulares son fluvastatina, lovastatina, pravas tatina, simvastatina/ atorvastatina, cerivastatina, bervastatina , dalvastatina, mevastatina y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) * amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept- 6-enoico ( rosuvastatina ) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina más particular es la sal de calcio de atorvastatina. Una estatina particular adicional es ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil ) amino ] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-énoico, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina más particular es la sal de calcio de rosuvastatina .

En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado en asociación con un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un aglutinante de ácido biliar, evitando por medio de esto un posible riesgo de exceso de ácido biliares en el colon provocado por la inhibición del sistema de transporte del ácido biliar ileal. Un exceso de ácidos biliares en el contenido visceral puede provocar diarrea. Así, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario tal como diarrea en los pacientes durante la terapia que comprende el compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo disminuirá por su acción el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácido biliar, y tendrá un efecto aditivo en combinación con el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo sobre la disminución del lipido. Los aglutinantes adecuados de ácido biliar para tal terapia de combinación son las resinas, tales como colestiramina y colestipol. Una ventaja es que la dosis de aglutinante de ácido biliar se puede mantener más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de la coles terolemia en tratamiento individual, que comprende solamente un aglutinante de ácido biliar. Por una dosis baja de aglutinante de ácido biliar, se podría evitar también cualquier posible efecto secundario provocado por una pobre tolerancia del paciente a la dosis terapéutica. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperl ipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiper1 ipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprend administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar , De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o u profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de H G Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácido biliar; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente ' para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) medios de recipiente para contener la primera, segunda y tercera formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácido biliar; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un- compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato · de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) medios de recipiente para contener la primera, segunda y tercera formas de dosificación. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de. HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvdto, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperl ipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco f rmacéut camente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de 7 combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de: > un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo ) , por ejemplo aquellos citados y descritos en WO 00/38725 página 7 línea 22 - página 10, línea 17 que están incorporados en la presente como referencia; > un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aquellos descritos en US 5,767,115, que están incorporados en la presente como referencia; > un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomal) , por ejemplo aquellos descritos en Science, 282, 751-54, 1998, que están incorporados en la presente como referencia; > un derivado de ácido fibrico; por ejemplo clofibrate, gemfibrozil, fenofibrate, ciprofibrate y bezafibrate ; > un derivado de ácido nicotínico, por ejemplo ácido nicotínico (niacina) , acipimox y niceritrol; un compuesto de fitosterol, por ejemplo stanoles; > probucol; > un compuesto anti-obesidad, por ejemplo orlistat (EP 129,748) y sibtramine (GE 2,184,122 y US 4, 929, 629) ; > un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima que convierte angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa adrenérgico, un bloqueador beta adrenérgico, un bloqueador mixto alfa/beta adrenérgico, un estimulante adrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un diurético o un vasodilatador; > insulina; > sulfonilureas , incluyendo glibenclamide, tolbutamide ; > metformin; y/o > acarbose; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. Los inhibidores de ACE o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o un profármaco farmacéuticamente aceptable ' del mismo, incluyendo los metabolitos activos, que se pueden usar en combinación con1 un compuesto de la fórmula (I) incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, los siguientes compuestos: alacepril, alatiopril, altiopril de calcio, ancovenin, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat , benzoilcaptopril, captopril, captopril-cistelna, captopril-glutation, ceranapril, ceranorpil, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopri 1 , foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril de sodio, fosinopril, fosinopril de sodio, fosinopri lat , ácido fosinoprílico, glycopril, hemorphin-4, idapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, movelt pril , muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat , pivalopril, pivopril, quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, clorhidrato de spiraprll, spiraprilat, spiropril, clorhidrato de spiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolapri lat , utibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenoprilat . Los inhibidores de ACE preferidos para usarse en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopriol, enalapril y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos para usarse en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas de angiotensina II, las sales, solvatos, solvatos de tales sales o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo preferidos para usarse en combinació con un compuesto de la fórmula (I) incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, los compuestos: candesartan, candesartan cilexetil, losarían, valsarían, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan. Los antagonistas de angiotensina II o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos preferidos particularmente para usarse en la presente invención son candesartan y candesartan cilexetil. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar en asociación con un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas de PPAR alfa y/o gamma, o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos son muy conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem. , 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10 (5) 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente enlistadas en la página 634) y J. Med. Chem. , 2000, 43, 527, las cuales están todas - incorporadas en la presente como referencia. Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a WY-14643, clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, GW 9578, troglitzone, pioglitazone, rosigli tazone, eglitazone, progli tazone, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB-213068, GW 1929, GW 7845, GW0207, L-796449, L-165041, NN622/Ragagli tazar, BMS 298585 y GW 2433. Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere al ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (2- { 4-metansulfoniloxi fenil }etoxi)fenil]-propanoico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de 'la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiper1 ipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores del IBAT en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos. Muchos de los intermediarios descritos en la presente son novedosos, y se proporcionan de esta manera como un aspecto adicional de la invención. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (Xla) , (Xlb), (Xlla), (Xllb) , (XVa) y (XVb) muestran actividad inhibidora del IBAT cuando se probaron en el ensayo de prueba in vitro citado arriba, y se reivindican como un aspecto adicional de la invención. > Asi, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesta de fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla), (Xllb) , (XVa) y (XVb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla), (Xllb), (XVa) y (XVb) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla), (Xllb) , (XVa) y (XVb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Asi, de acuerdo con este aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla) , (Xllb) , (XVa) y (XVb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse como un medicamento. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla), (Xllb), (XVa) y (XVb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente^ tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Xla) , (Xlb) , (Xlla) , (Xllb) , (XVa) y (XVb) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (Xla) , (Xlb) , (Xlla) , (Xllb) , (XVa) y (XVb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiper1 ipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (Xla) , (Xlb) , (Xlla) , (Xllb), (XVa) y (XVb) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En lo descrito arriba, otros aspectos de composición farmacéutica, proceso, método, uso y manufactura de medicamento, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente también se aplica .

Ejemplos La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales se pueden usar técnicas estándar conocidas para el químico experto, y técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos cuando sea apropiado, y en los cuales, a menos que se establezca de otra manera : ijsSiiiKS* ¦ - '¦¦^-½T"' iW ¾ -éi('¾¡-rf '- (i) las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria in vacuo, y se llevaron a cabo procedimientos de trabajo después de eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, normalmente en el intervalo de 18-25° C, con disolventes de grado CLAP bajo condiciones anhidras, a menos que se establezca de otro modo; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) se realizó sobre gel de Sílice 40-63 µp? (Merck) ; (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente, y no son necesariamente el máximo asequible; (v) las estructuras de los productos finales d la fórmula (I) s confirmaron por lo general por resonancia magnética nuclear (RMN) (por lo general de protón) y técnicas de espectrometría de masas; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética se midieron en CD3OD deuterado (a menos que se establezca de otro modo) en la escala delta (ppm campo abajo del tetramet ilsilano ) ; los datos de protón se citan a menos que se establezca de otro modo; los espectros se registraron en un espectrómetro Varían Mercury-300 MHz, Varían Unity plus-400 MHz, Varían Unity plus-600 MHz o un Varían Inova-500 MHz; y las multiplicidades de las señales se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete, dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto, tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, ancho; los LCMS se registraron en un Waters ZMD, columna LC x Terra MS C8 (Waters), detección con un detector HP 1100 MS equipado con un montaje de diodo; los espectros de masa (MS) (bucle) se registraron en un VG Platform II (Fisons Instruments) con un detector HP 1100 MS equipado con un montaje de diodo; a menos que se establezca de otro modo el ión de masa citado es (MH+); (vi) a menos que se especifiquen detalles adicionales en el texto, la cromatografía de líquidos de alta resolución analítica (CLAR) se realizó en un Prep. LC 2000 (Waters), Kromasil C8, 7 µp?, (Akzo Nobel!; MeCN y acetato de amonio 100 mM en agua desionizada como fases móviles, con composición adecuad ; (vii) los intermediarios por lo general no se caracterizaron totalmente, y la pureza se evaluó por análisis de cromatografía de capa fina (CCF) , CLAR, infra-rojo (IR) , EM o RMN; (viii) cuando las soluciones se secaron, el sulfato de sodio fue el agente secante; (ix) cuando una columna "ISOLUTE" es referida, esto significa una columna que contiene 2 g de sílice, la sílice está contenida en una jeringa desechable de 6 mi y soportada por un disco poroso de 54 Á de tamaño de poro, obtenido de International Sorbent Technology bajo el nombre "ISOLUTE", "ISOLUTE" es una marca registrada; (x) las siguientes abreviaturas se pueden usar en lo anterior y en lo sucesivo: DCM diclorometano ; DMF N, N-dimetilformamida; TBTU tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il- ?,?,?' , ?' -tetrametiluronio EtOAc acetato y etilo; y eCN acetonitr ilo .

Ejemplo 1 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (N-{ ( R) -a- [N- (carboximetil ) carbamoil ] bencil } -carbamoilmetiltio) -2,3,4, 5-tetrahidrobenzotiepina Se disolvieron 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (carboximetiltio) -2,3,4,5-tetra-hidrobenzot iepina (Método 3; 40 mg, 0.086 mmoles) , (R) -a- [N- ( t-butoxicarbónilmetil ) carbamoil] bencil-amina (Método 2; 31 mg, 0.117 mmoles) y TBTU (45 mg, 0.140 mmoles) en DCM (2.5 mi) y se agregó 2,6-lutidina (0.03 mi, 0.243 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 horas la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de silice. El éster crudo se disolvió en DCM (5 mi) y se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, los disolventes se evaporaron, y la purificación con CLAR preparativa usando MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio (50:50) proporcionó el compuesto del titulo (26 mg, 46%) . RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 0.74 (t, 3 H) , 0.84 (t, 3 H) , 1.02 <m, 1 H) , 1.18-1.46 (m, 5 H) , 1.60 (m, 1 H) , 2.01 (m, 1 H), 3.08/3.15 (ABq, 2 H) , 3.56-3.85 (m, 4 H), 3.94 (s, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 7.21-7.44 (m, 11 H) , 7.73 (dd, 1 H) , 8.47 (sa, 1 H) , 8.82 (m, 1 H) .

Ejemplo 2 Sal de amonio de 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5- fenil-7- (N- { (R) -a- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } -carbamoilmetiltio) -2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina Se disolvieron 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- ( carboximeti ltio ) -2, 3, 4, 5-tetra-hidrobenzotiepina (Método 3; 50 mg, 0.108 mmoles) , ácido 2-{[(2R) -2-amino-2- ( 4-hidroxifenil) etanoil] -amino } etansulfónico (Método 4; 35 mg, 0.127 inmoles) y TBTU (45 mg, 0.140 mmoles) en DCM (2 mi) y se agregó N-metilmorfolina (0.03 mi, 0.243 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas la mezcla de reacción se diluyó con MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio (50:50) y se purificó con CLAR preparativa usando MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio (50:50) para proporcionar el compuesto del titulo (49 mg, 61%). RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.74 (t, 3 H), 0.84 (t, 3 H) , 1.02 (m, 1 H) , 1.18-1.46 (m, 5 H) , 1.60 (m, 1 H) , 2.01 (m, 1 H) , 3.11 (m, 2 H) , 3.28 (m, 2 H) , 3.75 (m, 2 H) , 3.95 (s, 1 H) , 5.13 (d, 1 H) , 5.22 (s, 1 H) , 6.43 (t, 1 H), 6.67 (d, 2 H) , 7.08 (m, 2 H), 72.8-7.44 (m, 9 H) , 7.76 (m, 1 H) , 8.16 (m, 1 H) , 8. 8 (dd, 1 H) .

Ejemplo 3 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- { - [g- (carboxi) -2-fluorobencil ] carbamoilmetiltio } -2 ,3, 4, 5-tetrahidrobenzotiepina Se agregaron 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (carboximetiltio) -2,3,4,5-tetra-hidrobenzotiepina (Método 3; 59 mg, 0.13 mmoles) y clorhidrato de amino ( 2-fluorofenil ) acetato de metilo (40 mg, 0.18 mmoles) a DCM (3.0 mi) y se agregó 2,6-lutidina (0.04 mi, 0.38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y se agregó TBTU (58 mg, 0.18 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mi) y se lavó con HC1 (acuoso, 1 M, 5 mi) . La capa-de DCM se separó y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en THF (2.0. mi) y agua (1.0 mi) y se agregó NaOH (acuoso, 1 M, 0.30 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con HC1 (acuoso, 1 M) , se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se purificaron con CLAR preparativa con MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio 40:60 para proporcionar el compuesto del titulo (70 mg, 89%). RMN (400 MHz, DMSO-de) : 0.74 (t, 3 H) , 0.84 (t, 3 H) , 1.00 (m, 1 H) , 1.18-1.46 (m, 5 H) , 1.60 (m, 1 H) , 2.02 (m, 1 H), 3.11 (m, 2 H) , 3.69 . (m, 2 H) , 3.94 (s, 1 H) , 5.04 (t, 1 H) , 5.23 (d, 1 H) , 6.44 (d, 1 H) , 6.94- 7.44 (m, 11 H) , 7.70 (t, 1 H) , 8.40 (p?, 1 H) .

Ejemplo 4 1 , l-Dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- {N- [ 1- (carboxi) -1- (tien-2-il)metil] carbamoilmetil tio } - 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, pero con clorhidrato de amino ( tien-2-il ) acetato de metilo como material de partida. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.74 (t, 3 H) , 0.84 (t, 3 H) , 1.01 (m, 1 H) , 1.20- 1.47 (m, 5 H) , 1.60 (m, 1 H) , 2.01 (ra, 1 H) , 3.12 • (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H) , 3.95 (S, 1 H) , 5.03 (m, 1 H) , 5.24 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H) , 6.75 (m, 1 H) , 6.81 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 7.33 (m, 3 H) , 7.41 (m, 4 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 8.32 (dd, 1 H).

Preparación de Materiales de Partida Los materiales de partida para los Ejemplos de arriba son ya sea comercialmente disponibles/ o se preparan fácilmente por Métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración/ pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones de arriba.

Método 1 (R) -N-Benciloxicarbonil-a- [N- ( t-butoxicarbonil-metil ) carbamoil ] bencilamina Se disolvieron ácido (2R) - { [ (benciloxi ) -carbonil ] amino }( fenil ) acético (10 g, 35.0 mmoles) y clorhidrato de t-butilglicina (6.3 g, 37.4 mmoles) en DCM (200 mi) con 2,6-lutidina (8.2 mi, 70.4 mmoles) . Después de agitar por 5 minutos a 0o C se agregó TBTU (12.4 g, 38.6 mmoles) y la agitación se continuó por 1.5 horas a 0o C, y 3.75 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mi), se secó (MgSOí) y se purificó por cromatografía instantánea (DCM: EtOAc 7:1-*5:1) para proporcionar el compuesto del titulo (13 g, 94%). RMN (500 MHz, CDCI3 ) : 1.45 (s, 9 ?) , 3.84 (d, 1 H) , 4.00 (dd, 1 H), 5.10 (m, 2 H) , 5.28 (sa, 1 H) , 6.13 (sa, 1 H) , 6.23 (sa, 1 H) , 7.30-7.44 (m, 10 H) .

Método 2 (R) -a- [N- ( t-butoxi carbónilmetil ) carbamoil] -bencilamina Se disolvió (R) -N-Benciloxicarbonil-a- [N- ( t-butoxicarbonilmeti 1 ) carbamoil ] bencilamina (Método 1/ 12.8 g, 32.2 mmoles) en EtOH (99%, 200 mi) y tolueno (50 mi). Se agregó Pd/C (10%, 0.65 g) y la hidrogenación se realizó a presión atmosférica por 5.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y los disolventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (8.4 g, 99%). RMN (600 MHz, CDC13) : 1.45 (s, 9 H), 3.93 (m, 2 H) , 4.54 (s, 1 H) , 7.31-7.42 (m, 5 H) , 7.51 (sa, 1 H).

Método 3 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (carboxilmetiltio) -2, 3, , 5-tetrahidrobenzotiepina Se disolvió 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7-flúor-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo-tiepina (preparada de acuerdo con WO 98/40375; 300 mg, 0.77 mmoles) en DMF (3 mi) y se agregó carbonato de cesio (540 mg, 1.66 mmoles) seguido por Tioglicolato de etilo (0.17 mi, 1.54 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a irradiación con mi), se extrajo con DCM (5 x 5 mi) y se concentró. El éster de etilo crudo se disolvió en THF (4 mi) y agua (2 mi) y se agregó NaOH (1 M, 4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, se apagó con HC1 (1 M) , se diluyó co agua (25 mi) y se extrajo con DCM ( 5 mi) . Las capas orgánicas combinadas se purificaron por CLAR preparativa usando MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio como el eluyente (50:50) para proporcionar le compuesto del titulo (172 mg, 48%). RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.74 (t, 3 H) , 0.84 (t, 3 H) , 1.01 (m, 1 H) , 1.18-1.46 (m, 5 H) , 1.60 (m, 1 H) , 2.02 (m, 1 H) , 3.07/3.12 (ABq, 2 H) , 3.33/3.69 (ABq, 2 H) , 3.95 (s, 1 H) , 5.23 (s, 1 H) , 6.38 (d, 1 H) , 7.19 (dd, 1 H), 7.34 <m, 1 .H) , 7.42 (m, 4 H) , 7.73 (d, 1 H) .

Método 4 Ácido 2- { [ (2R) -2-amino-2- ( 4-hidroxi fenil ) etanoil] -amino } etansulfónico Se disolvió N-Boc-4-hidroxifenilglicina (1.00 g, 3.21 inmoles) en DMF (5 mi) y se agregó taurina de tetrabutilamonio (2.36 g, 6.42 inmoles) junto con 5 mi adicionales de DMF. La suspensión resultante se enfrió hielo y se agregó TBTU (1.24 g, 3.85 mmoles). El baño de hielo se retiró después de 30 minutos/ y la mezcla se agitó por 2 horas antes de que se filtrara y concentrara. Se agregó TFA en DCM (20%, 20 mi), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se agregó etanol (20 mi) y se evaporó el disolvente. El producto crudo se calentó a reflujo en etanol (100 mi) por 1 hora. La filtración proporcionó el compuesto del titulo puro como un sólido blanco, 626 mg (71%) . RMN (DMSO-de) : 2.4-2.6 (m, 2 H) , 3.2-3.4 (m, 2 H), 4.79 (s, 1 H) , 6.78 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H) , 8.22 (t, 1 H) , 8.4 (sa, 3 H) , 9.7 (s, 1 H) .

Claims (22)

1. en donde : uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y el otro se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N, - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (O) a, en donde a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de tíiiii a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N, N- ( lquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S (O) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamollo y N, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2S l famoi lo ; v es 0-5; uno de 4 y R5 es un grupo de la fórmula (IA): (IA) R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoí lo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S (O) ar en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoílo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoí lo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R16; X es -O-, -N (Ra ) - , -S(0)b- o -CH (Ra ) - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y b es 0-2; el Anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más subst ituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (ORc) (QRd) , -P (0) (OH) (0RC) , -P (0) (OH) (0Rd) o -P(0) (0R°) (ORd) , en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo de la fórmula (IB) : (XB) en donde : Y es -N ( Rn ) - / -N(Rn)C(0)-, -0- y S(0)a-; en donde a es 0-2 y Rn es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido por uno o más 'substituyentes seleccionados de R20; R15 es carboxi/ sulfo, sulfino, ' f ¾ íio -P (0) (ORe) (ORf ) , -P (0) |0H) (0Re) , -P ( 0 ) ( 0H) ( ORf ) o -P (0) (ORe) (ORE) , en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R15 es un grupo de la fórmula (IC) : en donde : R24 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R25 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo o R27; en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo puede estar de ' forma independiente opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R28; R26 se selecciona de carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P (0) (OR9) (0Rh) , P (0) (OH) (0Rg) , -P (0) (OH) (0Rh) o -P (0) (0Rg) (0Rh) , en donde Rg y Rh se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 1-3; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes; q es 0-1; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R2S pueden ser los mismos o diferentes; R16, R17 y R19 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N, - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) ar en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquiló '* de 1 a 4 átomos de carbono ) sulf mollo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo; en donde R16, R17 y R18 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R21; R19, R20, R27 y R28 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino/ carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N, N- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos . de carbono) 2carbamoilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamollo ; carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sililo, fosfono, P (O) (ORa) (OR ) , -P (O) (OH) (ORa ) , -P ( O ) ( OH) ( ORb ) o -P (O) (ORa) (ORb) , en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente dé alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19 y R20 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, tri fluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoí lo, metilitO/ metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo y N,N-dimetilsulfamollo; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde uno de Rx y Ry es hidrógeno y el otro es hidroxi, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde v es o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 y R6 son hidrógeno o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las rei indicaciones 1-5, en donde R4 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde : X es -S-; el Anillo A es fenilo o tienilo; en donde el Anillo A está opcionalmente substituido por uno o más subs tituyentes seleccionados de R17; es 1; es hidró R es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0; R11 es carboxi o un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p es 1 o 2; R13 es hidrógeno; q es 0 ; r es 0 ; R15 es carboxi o sulfo; y Ri es hidroxi o flúor; O una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde Rs es hidrógeno o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Un compuesto de la fórmula (I) (representado en la reivindicación 1) en donde: R y son '¾|fquilo de l a 4 átomos de carbono . drógeno y el otro es hidroxi; R3 y R6 son hidrógeno. R4 es un grupo de fórmula " (IA) (representado arriba) en donde: X es -S- ; el Anillo A es fenilo o tienilo; en donde el Anillo A está opcionalinente substituido por uno o más subs tituyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; R11 es carboxi o un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p es 1 o 2 ; R13 es hidrógeno; q es 0 ; r es 0 ; R15 es carboxi o sulfo; R es hidroxi o flúor; y R5 es hidrógeno; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) representado en la reivindicación 1, seleccionado de : 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (N-{ (R) -a- [N- (carboximet il ) c rbamoil ] bencil } -carbamoilmetiltio ) -2, 3, , 5-tetrahidrobenzotiepina Sal de amonio de 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (N- { (R) -a- [N- (2-sulfoetil ) carbamoil] -4-hidroxi encil } -car amoilmetiltio) -2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina 1, 1-Dioxo-3-buti1-3-eti 1- -hidroxi- 5- fenil-7- { N- [a- ( carbo i ) -2-fluorobencil ] carbamoi lmet iltio } -2 , 3 , , 5-tetrahidrobenzotiepina y 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi- 5- fenil-7- { N- [ 1-( carbo i ) -1- ( tien-2-il ) metil ] carbamoi lmetil tio } -2, 3, , 5- tetrahidrobenzotiepina o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un del mismo, reivindicado tjiñ cualquiera de las reivindicaciones 1-9, el proceso comprende: Proceso 1): oxidar una benzotiepina de fórmula (II): Proceso -2) : para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -0-, -NRa o -S-; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula, (Illa) o (Illb) : (IHa) con un compuesto de la fórmula (IV) en donde L es un grupo que se puede desplazar; Proceso 3) : hacer reaccionar un ácido de la fórmula (Va) o (Vb) : (Va) (Vb) un derivado activado del mismo, con una amina fórmula (VI) : <VD; Proceso 4): para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R11 es carboxi con una amina de fórmula (VII) : <vn) Proceso 5): para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) y R15 es un grupo de fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R15 es carboxi con una amina de fórmula (VIII) : .- ¦. - i i Proceso 6): para compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R16; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb): (Ka) flXb) en donde L es un grupo que se puede desplazar; con un tiol de fórmula (X) : Rm-H (X) en donde Rm es alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por uno o G cxo) en donde Rp, junto con^tll grupo -OC(O)- al cual está unido forma un éster; Pro nde R11 xi; des (XUa) o (x (xm) en donde R , junto con el grupo -0C(0)- al cual está unido forma un éster; Proceso 9) : para compuestos de fórmula (I) en donde ??-t a»ÍÜ---i tH-ifj-iirnii '·· RiA es un grupo de fóH¾.la (IB) e Y es -N <Rn) C (O) hacer reaccionar un ácido de fórmula (XlIIa) CXIUa) o (XlIIb) : o un derivado activado del mismo, con una amina fórmula (XIV) : Proceso 10) : pa onde R11 es un grupo o de fórmula (IC) y R26 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (XVa) : en donde Rp, junto con i! grupo -0C(0)- al cual está unido forma un éster; o el Proceso 11) para compuestos de fórmula (I) en donde uno de Rx y Ry es hidroxi y el otro es hidrógeno; hidrogenar un epóxido de fórmula (XVI) : (XVI) y después de esto si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) : ii) retirar cualquier grupo protector; iii) formar una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse como un medicamento.
12. 12. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptabl r del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
13. 13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
14. 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre .
15. 15. Una carrtfqfl*, i ci ón. farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
16. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de la sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de HGM Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Una composición farmacéutica que -comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de HGM Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
19. 19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 o la reivindicación 18, en donde el inhibidor de HGM Co-A reductasa es at orvas t a t ina , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. 20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 o la reivindicación 18, en donde el inhibidor de HGM Co-A reductasa es rosuvastat ina , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de : *'t sal ° un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un agonista de PPAR ; alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable .
22. 22. Un composición según la reivindicación 21, en donde el agonista de PPAR alfa y/o gamma es ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4 -me t ansul foni loxi fen 1 } -etoxi ) fenil ] propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.