CN1268618C - 1,5-苯并硫氮杂䓬化合物及其用于制备降血脂药 - Google Patents
1,5-苯并硫氮杂䓬化合物及其用于制备降血脂药 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1268618C CN1268618C CNB018210317A CN01821031A CN1268618C CN 1268618 C CN1268618 C CN 1268618C CN B018210317 A CNB018210317 A CN B018210317A CN 01821031 A CN01821031 A CN 01821031A CN 1268618 C CN1268618 C CN 1268618C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- solvate
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 367
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 320
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 289
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 286
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 185
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 143
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 143
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 139
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 85
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 81
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 77
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 33
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Chemical class 0.000 claims description 15
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 11
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108010016731 PPAR gamma Chemical class 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 6
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical group OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims 2
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 126
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 126
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 50
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 25
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 92
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 59
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 45
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 45
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 45
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 38
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 35
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 35
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 34
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 34
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 30
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 27
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 20
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 14
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 13
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 12
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 6
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 5
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 4
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YWLHQBNWPCKZSB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate;tetrabutylazanium Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWLHQBNWPCKZSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 3
- GKRYOTUQPZKDFB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1C(=O)OO.[Cl] Chemical compound C1=CC=CC=C1C(=O)OO.[Cl] GKRYOTUQPZKDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000004088 Hyper-beta-alaninemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020606 Hyperchylomicronaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012642 Sexual Trauma Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000294142 Vascellum Species 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- XZAVPVVTKGFNQK-UHFFFAOYSA-N azane;ethanesulfonic acid Chemical compound [NH4+].CCS([O-])(=O)=O XZAVPVVTKGFNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 3
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 201000011110 familial lipoprotein lipase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- IQMHGRIOYXVPSE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-[formyl(hydroxy)amino]-n-[1-[3-[5-[3-[formyl(hydroxy)amino]propyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]propyl-hydroxyamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]pentanamide Chemical compound O=CN(O)CCCC(NC(=O)C)C(=O)NC(CO)C(=O)N(O)CCCC1NC(=O)C(CCCN(O)C=O)NC1=O IQMHGRIOYXVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical group CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N Lyciumin B Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1CCC(=O)N1 BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical group CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical group [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 2
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N (2S)-6-amino-2-[[(1S,4R,10S,19S,22S,25S,28S,31S,34R,37S,43S,46S,47S,50R,53S,56S,62S)-50-amino-43-(2-amino-2-oxoethyl)-56-(3-amino-3-oxopropyl)-10-benzyl-37-(carboxymethyl)-31-(hydroxymethyl)-28-(1H-indol-3-ylmethyl)-47,62-dimethyl-7-methylidene-22-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,41,44,51,54,57-heptadecaoxo-53-propan-2-yl-48,60,63-trithia-3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,39,42,45,52,55,58-heptadecazatetracyclo[32.24.3.34,25.015,19]tetrahexacontane-46-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c3ccccc13)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(C)C)C(=O)N2 DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N 0.000 description 1
- RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N (2s)-10-[[(2r)-1-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]-[(1r)-1-carboxyethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2,9-diamino-6-(1,2-diamino-2-oxoethyl)-5,10-dioxodecanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C(C(N)C(N)=O)CCC(N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N([C@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KEGOAFNIGUBYHZ-SANMLTNESA-N (2s)-2-(2-methoxycarbonylanilino)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KEGOAFNIGUBYHZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(3s)-3-amino-2-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]-[(2s,6s)-2,6-diamino-3,7-dimethyl-5-oxooctanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N([C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H](N)C(C)CC(=O)[C@@H](N)C(C)C UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N 0.000 description 1
- PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[carboxymethyl(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N 0.000 description 1
- FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N (2s)-5-tert-butyl-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2h-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](SC(=N1)C(C)(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N 0.000 description 1
- CMPAGYDKASJORH-YSSFQJQWSA-N (3s)-2-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC=2C=C(C(=CC=2C1)OC)OC)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CMPAGYDKASJORH-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N (6r)-2-[[(4s)-4-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6,7-diamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N 0.000 description 1
- ZMTJKSUQASRMNS-UHFFFAOYSA-N (oxo-lambda5-phosphanylidyne)methanamine Chemical compound P(=O)#CN ZMTJKSUQASRMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSWCAGTKRUTQV-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethylurea Chemical group CNC(=O)N(C)C COSWCAGTKRUTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylurea Chemical group CN(C)C(N)=O YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 1-(3-mercapto-2-methyl-propionyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SC[C@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPCSQYZDLKMCC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-methylurea Chemical group CCN(C)C(N)=O UZPCSQYZDLKMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLHLVJLTOPOHC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-phenyl-1h-indol-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1=C(C=2C=CC=CC=2)NC2=CC=C(CC(O)=O)C=C12 YZLHLVJLTOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQNYMXQHLMADB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenyl]sulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(SC(C)(C)C(O)=O)C=C1 KYQNYMXQHLMADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDUEEKXFRJNBN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-hydroxy-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZUDUEEKXFRJNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJFOJURJZDRDY-SECBINFHSA-N 2-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 HRJFOJURJZDRDY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANMQHUKZBBELZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FANMQHUKZBBELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARTCHCILIJYPMB-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yloxolan-2-one Chemical compound O=C1OCCC1N1CCOCC1 ARTCHCILIJYPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKCLDYPQPYWOIS-UHFFFAOYSA-N 7H-purin-2-ylsulfanylmethanol Chemical compound C(O)SC1=NC=C2NC=NC2=N1 OKCLDYPQPYWOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTESCXBOUIGCED-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC)Cl.NCCC(=O)O Chemical compound C(=O)(OCC)Cl.NCCC(=O)O RTESCXBOUIGCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGZACMMENUKGH-NUBCRITNSA-N C(C)(C)(C)Cl.C(C)(C)(C)OC[C@@H](N)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)Cl.C(C)(C)(C)OC[C@@H](N)C(=O)O PWGZACMMENUKGH-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N GW 1929 Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C=1N=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- IPOLXDNCMOVXCP-YZVVJARPSA-N Lyciumin A Natural products O=C(N[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(=O)O)Cc2c3c(n1c2)cccc3)[C@H](NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H]2NC(=O)CC2)CCC1)Cc1ccc(O)cc1 IPOLXDNCMOVXCP-YZVVJARPSA-N 0.000 description 1
- IPOLXDNCMOVXCP-UHFFFAOYSA-N Lyciumin A Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 IPOLXDNCMOVXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARYJIKIMHXXOI-UHFFFAOYSA-N Lyciumin A methylate Natural products O=C1NC(C(C)C)C(=O)NCC(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C22)=CN2C1NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BARYJIKIMHXXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N Muracein A Natural products NC(=O)C(N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N Muracein B Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCCC(N)C(N)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical group CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N Poststatin Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC)C(=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N Teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N 0.000 description 1
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004377 Thiopurine S-methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000958 Thiopurine S-methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N [(1s)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- FJPVCKDSPVJGFE-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)C1CCCCC1 Chemical group [O]C(=O)C1CCCCC1 FJPVCKDSPVJGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000923 adrenergic beta-3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 108010055869 ancovenin Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N benzyl 2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]acetate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=C2OCOC2=CC=1)CSC(=O)C)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- RQDXIWBZCFJVHX-UHFFFAOYSA-N boron;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [B].OC(=O)C(F)(F)F RQDXIWBZCFJVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950010118 cellacefate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108010090705 foroxymithine Proteins 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B hexapotassium hexasodium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010375 idrapril Drugs 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N meda Chemical compound Cl.CN(C)CCS NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JLGSKYIBZLQSFR-DDWIOCJRSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-fluorophenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 JLGSKYIBZLQSFR-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- DTHMTBUWTGVEFG-DDWIOCJRSA-N methyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-ZCFIWIBFSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical class COC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LUTTWYNUEOBWAS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylamino)-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(NC)C1=CC=CC=C1 LUTTWYNUEOBWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWWDDGIUKGRPO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(2,3-dihydroxyphenyl)acetate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)C1=C(C(=CC=C1)O)O JGWWDDGIUKGRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMPUIZSHQXQDU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)C(N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ISMPUIZSHQXQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHZGVMKIXHMNP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CNC1=CC=CC=C1 AJHZGVMKIXHMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-phenylpropanoate Chemical class COC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000937 moexiprilat Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 108700005507 muracein A Proteins 0.000 description 1
- 108700005515 muracein B Proteins 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 229960005226 perindoprilat Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N pirinixic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C(SCC(O)=O)N=C(Cl)C=2)=C1C SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 108010080180 poststatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GJWJYZYRBDJBHK-UHFFFAOYSA-N quinoline;sodium Chemical compound [Na].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 GJWJYZYRBDJBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HJLYKRGXTOVWFL-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 HJLYKRGXTOVWFL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical group CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 1
- 229960002651 trandolaprilat Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229950005696 utibapril Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950005973 zabiciprilat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物(其中各可变基团如说明书中定义)、其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药,以及它们作为回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂在治疗高脂血症方面的用途。本发明还描述了它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
Description
本发明涉及苯并硫氮杂衍生物,或其可药用盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药。这些苯并硫氮杂化合物具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性,因此对于与高脂血症有关疾病的治疗十分重要,并且它们可用于温血动物如人体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述苯并硫氮杂衍生物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在制备抑制温血动物如人体中IBAT的药物中的应用。
众所周知,与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化病的主要危险因素(例如“冠心病:降低危险;全世界的希望”Assman G.,Carmena R.Cullen P.等;Circulation 1999,100,1930-1938和“糖尿病与心血管病:来自美国健康协会的保健专业人员报告书”Grundy S,Benjamin I.,BurkeG.,等;Ciruculation,1999,100,1134-46)。人们发现干扰肠道回肠中的胆汁酸循环可以降低胆固醇的水平。早先确立的降低胆固醇浓度的疗法包括例如用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗,优选他汀类(stains)如辛伐他汀(simvastatin)和氟伐他汀(fluvastatin),或者用胆汁酸结合剂如树脂治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是考来烯胺(Cholestyramine)和考来替泊(cholestipol)。最近推荐的一种疗法(“胆汁酸和脂蛋白代谢:胆汁酸在后抑制素时代的复活”(Bile Acidsand Lipoprotein Metabolism:a Renaissance for Bile Acids inthe Post Statin Era)Angelin B,Eriksson M,Rudling M;CurrentOpinion on Lipidology,1999,10,269-74)涉及用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
来自胃肠道的胆汁酸的再吸收是一种正常的生理过程,主要通过IBAT机制发生在回肠中。IBAT的抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症(例如参见“胆汁酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非系统性药剂的相互作用”(Interaction of bile acids and cholesterol withnonsystemic agents having hypocholesterolaeic properties),Biochemica et Biophysica Acta,1210(1994)255-287)。因此,具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可以用于治疗高脂血症。具有这种IBAT抑制活性的化合物已有记载,例如见WO 93/16055,WO94/18183,WO 94/18184,WO 96/05188,WO 96/08484,WO 96/16051,WO 97/33882,WO 98/38182,WO 99/35153,WO 98/40375,WO99/35153,WO 99/64409,WO 99/64410,WO 00/01687,WO 00/47568,WO 00/61568,WO 01/68906,DE 19825804,WO 00/38725,WO00/38726,WO 00/38727,WO 00/38728,WO 00/38729,WO 01/68906,和EP 0864 582中描述的化合物。
本发明进一步涉及本发明化合物在治疗下列疾病方面的用途:脂血失调(dyslipidemic)疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)。另外,这些化合物预期可用于预防和治疗不同的临床病症如动脉粥样硬化,动脉硬化,心律不齐,血栓形成过多症,血管机能不良,内皮细胞机能障碍,心力衰竭,冠心病,心血管病,心肌梗塞,心绞痛,外周血管病,心血管组织如心,瓣膜,脉管系统,动脉和静脉的炎症,动脉瘤,狭窄,再狭窄,血管斑块,血管脂肪纹,白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润,血管内膜增厚(intimitalthickening)、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成,中风和短暂性缺血发作。
本发明基于这种发现,即某些苯并硫氮杂化合物能够显著地抑制IBAT,这种性质预计对于与高脂血症有关疾病的治疗十分重要。
因此,本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药:
其中
Rv和Rw独立地选自氢或C1-6烷基;
R1和R2独立地选自C1-6烷基;
Rx和Ry独立地选自氢或C1-6烷基,或者Rx和Ry之一为氢或C1-6烷基,而另一个为氢或C1-6烷氧基;
Rz选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷酰基,C1-6烷酰氧基,N-(C1-6烷基)氨基,N,N-(C1-6烷基)2氨基,C1-6烷酰基氨基,N-(C1-6烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基,C1-6烷基S(O)a,其中a为0-2,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷氧基羰基氨基,脲基,N’-(C1-6烷基)脲基,N-(C1-6烷基)脲基,N’,N’-(C1-6烷基)2脲基,N’-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基,N’,N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基,N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基;
v为0-5;
R4和R5之一为式(IA)的基团:
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基;其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R16取代;
D为-O-,-N(Ra)-,-S(O)b-或-CH(Ra)-;其中Ra为氢或C1-6烷基,且b为0-2;
环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代;
R7为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代;
R8为氢或C1-4烷基;
R9为氢或C1-4烷基;
R10为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代;
R11为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,四唑基,-P(O)(ORc)(ORd),-P(O)(OH)(ORc),-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd),其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基;或者R11为式(IB)的基团:
其中;
X为-N(Rq)-,-N(Rq)C(O)-,-O-,和-S(O)a-;其中a为0-2,且Rq为氢或C1-4烷基;
R12为氢或C1-4烷基;
R13和R14独立地选自氢,C1-4烷基,碳环基,杂环基或R23;其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R20的取代基任选取代;
R15为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,四唑基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-6烷基;或者R15为式(IC)的基团:
其中;
R24选自氢或C1-4烷基;
R25选自氢,C1-4烷基,碳环基,杂环基或R27;其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R28的取代基任选取代;
R26选自羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,四唑基,-P(O)(ORg)(ORh),-P(O)(OH)(ORg),-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh),其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基;
p为1-3;其中每个R13的定义可以相同或不同;
q为0-1;
r为0-3;其中每个R14的定义可以相同或不同;
m为0-2;其中每个R10的定义可以相同或不同;
n为1-3;其中每个R7的定义可以相同或不同;
R16,R17和R18独立地选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基;其中R16,R17和R18可独立地在碳上被一个或多个R21任选取代;
R19,R20,R23,R27和R28独立地选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基,碳环基,杂环基,磺基,亚磺基,脒基,膦酰基,-P(O)(ORa)(ORb),-P(O)(OH)(ORa),-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb),其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基;其中R19,R20,R23,R27和R28可独立地在碳上被-个或多个R22任选取代;
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基。
本发明的另一方面提供了式(I’)化合物或其可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药:
其中:
R1和R2独立地选自C1-6烷基;
R4和R5之一为式(IA’)的基团:
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基;其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R12取代;
环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R13的取代基取代;
R7为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R7任选被一个或多个选自R14的取代基取代;
R8为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R8任选被一个或多个选自R15的取代基取代;
R9为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,-P(O)(ORc)(ORd),-P(O)(OH)(ORc),-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd),其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基;或者R9为式(IB’)的基团:
其中;
R10为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R10任选被一个或多个选自R16的取代基取代;
R11为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-6烷基;
p为1-3;其中每个R10的定义可以相同或不同;
m为0-2;其中每个R8的定义可以相同或不同;
n为1-3;其中每个R7的定义可以相同或不同;
R12,R13和R14独立地选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基;其中R12,R13和R14可独立地在碳上被一个或多个R17任选取代;
R15和R16独立地选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基,磺基,亚磺基,脒基,膦酰基,-P(O)(ORa)(ORb),-P(O)(OH)(ORa),-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb),其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基;其中R15和R16可独立地在碳上被一个或多个R18任选取代;
R17和R18独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基。
本发明的另一方面提供了式(I”)化合物或其可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药:
其中:
R1和R2独立地选自C1-6烷基;
R4和R5之一为式(IA”)的基团:
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基;其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R16取代;
环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代;
R7为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代;
R8为氢或C1-4烷基;
R9为氢或C1-4烷基;
R10为氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代;
R11为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,-P(O)(ORc)(ORd),-P(O)(OH)(ORc),-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd),其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基;或者R9为式(IB”)的基团:
其中:
X为-N(Rq)-,-N(Rq)C(O)-,-O-,和-S(O)a-;其中a为0-2,且Rq为氢或C1-4烷基;
R12为氢或C1-4烷基;
R13和R14独立选自氢,C1-4烷基,碳环基或杂环基;其中R13和R14可独立地被一个或多个选自R20的取代基任选取代;
R15为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-6烷基;
p为1-3;其中每个R13的定义可以相同或不同;
q为0-1;
r为0-3;其中每个R14的定义可以相同或不同;
m为0-2;其中每个R10的定义可以相同或不同;
n为1-3;其中每个R7的定义可以相同或不同;
R16,R17和R18独立地选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,C1-4烷基S(O)a其中a为0-2,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基;其中R16,R17和R18可独立地在碳上被一个或多个R21任选取代;
R19和R20独立地选自卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,羧基,氨基甲酰基,巯基,氨磺酰基,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基,C1-4烷氧基,C1-4烷酰基,C1-4烷酰氧基,N-(C1-4烷基)氨基,N,N-(C1-4烷基)2氨基,C1-4烷酰基氨基,N-(C1-4烷基)氨基甲酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基,C1-4烷基S(O)a其中a为0-2,C1-4烷氧基羰基,N-(C1-4烷基)氨磺酰基,N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基,碳环基,杂环基,磺基,亚磺基,脒基,膦酰基,-P(O)(ORa)(ORb),-P(O)(OH)(ORa),-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb),其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基;其中R19和R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代;
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基。
在本说明书的下列段落以及权利要求书中,凡提到式(I)化合物时,应当理解这种描述也涉及式(I’)化合物和式(I”)化合物。
另外,本领域技术人员应当理解式(I)化合物和式(I’)化合物之间的位次编排体系是不同的。下文所用的位次编排体系适用于式(I)化合物,但应当理解这些约定也适用于式(I’)的相应定义。
在本说明书中,术语“烷基”包括直链和支链烷基,但对于单个烷基基团如“丙基”则专指直链形式。例如,“C1-6烷基”包括C1-4烷基,C1-3烷基,丙基,异丙基和叔丁基。无论如何,提及单个烷基如“丙基”时则专指直链形式,而提及单个支链烷基如“异丙基”时则专指支链形式。类似的约定也适用于其它基团,例如“苯基C1-6烷基”将包括苯基C1-4烷基,苄基,1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时,则应当理解该定义包括所有取代基选自指定基团组中的一个,或者取代基选自指定基团组中的两个或多个。
“杂芳基”是指含有3-12个原子的完全不饱和单环或二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,而且除另有说明外,该基团可以通过碳或氮连接。优选的“杂芳基”是指含有5或6个原子的完全不饱和单环,或含有9或10个原子的二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氮,除另有说明外,它们可以是通过碳或氮连接的。在本发明的另一方案中,“杂芳基”是指含有5或6个原子的完全不饱和单环或含有8,9或10个原子的二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,而且除另有说明外,它们是通过碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例与适当含义包括噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。术语“杂芳基”优选指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是指含有3-12个原子的完全不饱和单环或二环碳环。优选的“芳基”是指含有5或6个原子的单环或含9或10个原子的二环。“芳基”的适宜含义包括苯基或萘基。特别优选的“芳基”为苯基。
“杂环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,除另有说明外,该基团可以通过碳或氮连接,其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-置换,或者环硫原子可任选地氧化成S-氧化物形式。优选的“杂环基”是指含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,而且除另有说明外,它们是通过碳或氮连接的,其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换,或者环硫原子可任选地氧化成S-氧化物。术语“杂环基”的实例与适当含义包括噻唑烷基,吡咯烷基,吡咯啉基,2-吡咯烷酮基,2,5-而氧代吡咯烷基,2-苯并噁唑啉酮基,1,1-二氧代四氢噻吩基,2,4-二氧代咪唑烷基,2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基),2-噁唑烷酮基,5,6-二氢尿嘧啶基,1,3-苯并二氧杂环戊烯基,1,2,4-噁二唑基,2-氮杂二环[2.2.1]庚基,4-噻唑烷酮基,吗啉代,2-氧代四氢呋喃基,四氢呋喃基,2,3-二氢苯并呋喃基,苯并噻吩基,四氢吡喃基,哌啶基,1-氧代-1,3-二氢异吲哚基,哌嗪基,硫吗啉代,1,1-二氧代硫吗啉代,四氢吡喃基,1,3-二氧戊环基,高哌嗪基,噻吩基,异噁唑基,咪唑基,吡咯基,噻二唑基,异噻唑基,1,2,4-三唑基,1,3,4-三唑基,吡喃基,吲哚基,嘧啶基,噻唑基,吡嗪基,哒嗪基,吡啶基,4-吡啶酮基,喹啉基和1-异喹啉基。
“碳环基”是指含有3-12个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环碳环;其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。优选的“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。“碳环基”的适当含义包括环丙基,环丁基,1-氧代环戊基,环戊基,环戊烯基,环己基,环己烯基,苯基,萘基,四氢萘基,2,3-二氢化茚基或1-氧代-2,3-二氢化茚基。“碳环基”尤其是环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代-2,3-二氢化茚基。
“C1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基,乙氧基羰基,正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基,乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a其中a为0-2”和“C1-4烷基S(O)a其中a为0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括C1-3烷酰基,丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙基氨基。“N,N-(C1-6烷基)2氨基”和“N,N-(C1-4烷基)2氨基”的实例二-N-甲基氨基,二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”和“C2-4链烯基”的实例包括乙烯基,烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”和“C2-4炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(C1-3烷基)氨磺酰基,N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N,N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N’-甲基脲基和N’-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N-甲基脲基和N-乙基脲基。“N,N-(C1-6烷基)2脲基”的实例是N’,N’-二甲基脲基和N’-甲基-N’-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N’-甲基-N-甲基脲基和N’-丙基-N-甲基脲基。“N’,N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N’,N’-二甲基-N-甲基脲基和N’-甲基-N’-乙基-N-丙基脲基。
本发明化合物适宜的可药用盐例如是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐,例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外,具有足够强酸性的本发明化合物适宜的可药用盐是碱金属盐例如钠或钾盐,碱土金属盐例如钙或镁盐,铵盐,或者是与能提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐,例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物可以以前药形式给药,这种前药在人或动物体内能裂解成式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯例如是在人或动物体中能水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言,合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯,C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基,2-苯并[c]呋喃酮基酯,C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基;1,3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1,3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基;和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基,并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及能通过体内水解酯而裂解产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基而言,可选择的能形成体内可水解酯的基团包括链烷酰基,苯甲酰基,苯基乙酰基和取代的苯甲酰基与苯乙酰基,烷氧基羰基(形成碳酸烷基酯),二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯),二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括吗啉代和哌嗪子基,这些取代基通过亚甲基由环氮原子与苯甲酰基的3-或4-位相连。
含有羧基的式(I)化合物的体内可水解酰胺的适当含义例如是N-C1-6烷基和N,N-二(C1-6烷基)酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。
某些本发明式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体),因此应当理解,本发明包括所有这些具有IBAT抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任一种或所有互变异构形式。
还应当晓得,某些式(I)化合物可以以溶剂化物和非溶剂化物的形式(例如水合物形式)存在。因此应当理解,本发明包括所有这些具有IBAT抑制活性的溶剂化物形式。
R1,R2,R3,R4,R5和R6的优选含义如下所述。这些含义在适当情况下可以与上下文中的任何定义、权利要求书或具体实施方案一起使用。
优选Rv和Rw都为氢。
优选R1和R2独立地选自C1-4烷基。
更优选R1和R2独立地选自乙基或丁基。
更优选R1和R2独立地选自乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个方案中,R1和R2尤其是二者都为丁基。
在本发明的另一个方案中,尤其是R1和R2之一为乙基,而另一个为丁基。
优选Rx和Ry独立地选自氢或C1-6烷基。
更优选Rx和Ry都是氢。
优选Rz选自卤素,氨基,C1-6烷基,C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基。
更优选Rz选自氯,氨基,叔丁基,叔丁氧羰基氨基或N’-(叔丁基)脲基。
优选v为0或1。
在本发明的一个方案中,更优选v为0。
在本发明的一个方案中,更优选v为1。
在本发明的一个方案中,优选R4为式(IA)基团(如上所示).
在本发明的另一个方案中,优选R5为式(IA)基团(如上所示)。
优选R3和R6为氢。
优选R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自卤素,C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a,其中a为0-2;其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自溴,甲氧基,异丙氧基,甲硫基,乙硫基,异丙硫基或甲磺酰基;其中R4或R5可任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基和N,N-二甲基氨基。
特别是,R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自溴,甲氧基,异丙氧基,甲硫基,乙硫基,异丙硫基,2-羟基乙硫基,2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。
更特别的是,R4和R5中不为式(IA)基团的另一个为甲硫基。
优选R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢,卤素,C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a其中a为0-2;其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基,羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选的是,R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢,溴,甲氧基,异丙氧基,甲硫基,乙硫基,异丙硫基或甲磺酰基;其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基,羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
特别是,R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢,溴,甲氧基,异丙氧基,甲硫基,羧基甲硫基,乙硫基,异丙硫基,2-羟基乙硫基,2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。
在本发明的另一个方案中,更优选的是R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢,氯,溴,甲氧基,异丙氧基,甲硫基,乙硫基或异丙硫基;其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基,羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
在本发明的另一个方案中,R4和R5中不为式(IA)基团的另一个尤为选自氢,氯,溴,甲氧基,异丙氧基,甲硫基,羧基甲硫基,乙硫基,异丙硫基,2-羟基乙硫基或2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基。
在本发明的另一个方案中,更特别的是R4和R5中不为式(IA)基团的另一个是溴或氯。
在本发明的另一个方案中,更特别的是R4和R5中不为式(IA)基团的另一个是甲氧基。
在本发明的一个方案中,优选环A为芳基。
在本发明的另一个方案中,优选环A为杂芳基。
当环A是芳基时,优选环A为苯基。
当环A为杂芳基时,优选环A为噻吩基或吲哚基。
优选环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代,其中:
R17选自卤素,羟基或C1-4烷基;其中R17可任选在碳上被一个或多个R21取代;其中
R21选自卤素。
优选D为-O-或-S-。
在本发明的一个方案中,更优选D为-O-。
在本发明的一个方案中,更优选D为-S-。
更优选环A为苯基,噻吩基或吲哚基;其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代。
环A尤其选自苯基,4-羟基苯基,噻吩-2-基,4-三氟甲基苯基,3-羟基苯基,2-氟苯基,2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
更特别优选的是环A为苯基。
在本发明的另一个方案中,优选环A是芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代;其中
R17选自卤素,羟基,C1-4烷基或C1-4烷氧基;其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代;其中
R21选自卤素。
在本发明的另一个方案中,更优选环A是苯基,噻吩基或吲哚基;其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代。
在本发明的另一个方案中,特别优选环A选自苯基,4-羟基苯基,4-甲氧基苯基,噻吩-2-基,4-三氟甲基苯基,3-羟基苯基,2-氟苯基,2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
在本发明的再一方案中,特别优选环A选自苯基,4-羟基苯基,4-甲氧基苯基,噻吩-2-基,4-三氟甲基苯基,3-羟基苯基,2-氟苯基,4-氟苯基,2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
优选R7为氢,C1-4烷基或碳环基。
更优选R7为氢,甲基或苯基。
特别是R7为氢。
在本发明的一个方案中,优选R8为氢。
在本发明的另一个方案中,优选R8为C1-4烷基。
在本发明的另一个方案中,更优选R8为氢或甲基。
在本发明的一个方案中,优选R9为氢。
在本发明的另一个方案中,优选R9为C1-4烷基。
在本发明的另一个方案中,更优选R9是氢或甲基。
优选R10是氢。
在本发明的一个方案中,优选R11为羧基,磺基,亚磺基,膦酰基,-P(O)(ORc)(ORd),-P(O)(OH)(ORc),-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd),其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基。
在本发明的另一个方案中,优选R11为式(IB)的基团(如上所示)。
优选R11为羧基,-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所示)。
更优选的是,R11为羧基,-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团(如上所示).
在本发明的另一个方案中,优选R11为羧基,磺基,其中Rc选自C1-4烷基的-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所示)。
优选X为-NH-或-NHC(O)-。
更优选X为-NHC(O)-。
在本发明的一个方案中,优选R12为氢。
在本发明的另一个方案中,优选R12为C1-4烷基。
在本发明的另一个方案中,更优选R12为氢或甲基。
优选R13为氢,C1-4烷基或碳环基;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基。
更优选R13为氢,甲基或苯基;其中R13任选为被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基。
特别是R13为氢或羟甲基。
更特别的是,R13为氢或羟甲基。
在本发明的另一个方案中,优选R13为氢,C1-4烷基或碳环基;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基,羧基,碳环基或氨基;其中R20可任选在碳上被一个或多个R22取代;
R22为羟基。
在本发明的另一个方案中,更优选R13为氢,甲基,乙基,丁基或苯基;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基,羧基,苯基或氨基;其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代;
R22为羟基。
在本发明的另一个方案中,特别是R13为氢,羟甲基,4-氨基丁基,2-羧基乙基,4-羟基苄基或苯基。
在本发明的进一步方案中,优选R13为氢,C1-4烷基或碳环基;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基,羧基,碳环基,杂环基或氨基;其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代;
R22为羟基。
在本发明的进一步方案中,更优选R13为氢,甲基,乙基,丁基或苯基;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基,羧基,苯基,咪唑基或氨基;其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代;
R22为羟基。
在本发明的进一步方案中,特别是R13为氢,羟甲基,4-氨基丁基, 2-羧基乙基,4-羟基苄基,咪唑-5-基甲基或苯基。
在本发明的又一个方案中,优选R13为氢,C1-4烷基,碳环基或R23;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基,其中a为0的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基,氨基,碳环基,杂环基或巯基;其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代;
R22选自羟基;和
R23为羧基。
在本发明的又一个方案中,更优选R13为氢,甲基,乙基,丁基或苯基或R23;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基,甲硫基,甲氧基,氨基,咪唑基或巯基;其中R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代;
R22选自羟基;和
R23为羧基。
在本发明的又一个方案中,特别优选R13为氢,羧基,羟甲基,巯甲基,甲氧基甲基,甲硫基甲基,2-甲硫基乙基,4-氨基丁基,4-羟基苄基,咪唑-5-基甲基或苯基。
在本发明的另一个方案中,更特别优选R13为甲硫基甲基,甲基亚磺酰基甲基或甲磺酰基甲基。
优选R14为氢。
在本发明的另一个方案中,优选R14选自氢,C1-4烷基或碳环基;其中所述C1-4烷基或碳环基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代;和
R20为羟基。
在本发明的另一个方案中,更优选R14选自氢,甲基或苯基;其中所述甲基或苯基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代;和
R20为羟基。
在本发明的另一个方案中,特别优选R14为氢,苯基或羟甲基。
特别优选R14为羧基或磺基。
在本发明的一个方案中,更特别优选R15为羧基。
在本发明的另一个方案中,更特别优选R15为磺基。
优选R15为羧基,磺基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-4烷基。
更优选R15为羧基,磺基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自甲基或乙基。
优选R15为羧基,磺基,-P(O)(OEt)(OEt),-P(O)(OH)(OEt),-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)。
优选R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-4烷基或者R15为式(IC)基团(如上所示).
更优选R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自甲基或乙基,或者R15为式(IC)基团(如上所示).
优选R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(OEt)(OEt),-P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu),-P(O)(OH)(OEt),-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)或者R15为式(IC)基团(如上所示)。
在本发明的一个方案中,优选R15为式(IC)基团(如上所示).
在本发明的另一个方案中,优选R15非式(IC)基团(如上所示).
在本发明的一个方案中,优选R15为羧基。
在本发明的另一个方案中,优选R15为磺基。
在本发明的另一个方案中,优选R15为-P(O)(OH)(OEt)。
在本发明的另一个方案中,优选R15为-P(O)(OH)(Me)。
在本发明的另一个方案中,优选R15为-P(O)(OEt)(Me)。
在本发明的一个方案中,优选R24为氢。
在本发明的另一个方案中,优选R24为C1-4烷基。
优选R25为氢。
优选R26为羧基。
优选p为1或2;其中每个R13可以相同或不同。
在本发明的一个方案中,更优选p为1。
在本发明的另一个方案中,更优选p为2;其中每个R13可以相同或不同。
在本发明的又一个方案中,更优选p为3;其中每个R13可以相同或不同。
在本发明的一个方案中,优选q为0。
在本发明的另一个方案中,优选q为1。
在本发明的一个方案中,优选r为0。
在本发明的一个方案中,更优选r为1。
在本发明的另一个方案中,更优选r为2;其中每个R14可以相同或者不同。
在本发明的又一个方案中,更优选r为3;其中每个R14可以相同或者不同。
优选m为0。
在本发明的另一个方案中,优选m为0或1。
优选n为1。
在本发明的另一个方案中,优选n为1或2。
优选z为1。
式(IA’)的基团,其中R7为氢,甲基或苯基,n为1,环A为苯基,噻吩基或吲哚基;其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代,m为0且R9为羧基,-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团。
式(IA)基团,其中:
D为-O-或-S-;
环A为苯基,噻吩基或吲哚基;其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代;
R7为氢,甲基或苯基;
R8为氢或甲基;
R9为氢或甲基;
R10为氢;
m为0-2,其中每个R10可以相同或不同;和
R11为羧基,-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团(如权利要求1中所示);
式(IB’)的基团,其中R10为氢,羟甲基或苯基,p为1或2;其中各R10可以相同或在不同,且R11为羧基或磺基。
式(IB)的基团,其中:
R12为氢或甲基;
R13为氢,甲基,乙基,丁基或苯基或R23;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;R20为羟基,甲硫基,甲氧基,氨基,咪唑基或巯基;其中R20可独立地在碳上被一个或多个羟基任选取代;R23为羧基;
X为-NH-或-NHC(O)-;
R14选自氢,甲基或苯基;其中所述甲基或苯基可任选被一个或多个选自羟基的取代基取代;
R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基,或者R15为式(IC)的基团(如上所示);
p为1-3,其中各个R13的含义可以相同或者不同;
q为0-1;和
r为0-3,其中各个R14的含义可以相同或者不同;
式(IC)的基团,其中
R24为氢;
R25为氢;
R26为羧基;和
z为1;
或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此,本发明的又一方面提供了上面所示的式(I’)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,其中:
R1和R2独立地选自乙基或丁基;
R3和R6都为氢;
R4选自卤素,C1-4烷氧基或其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a;其中R4可任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基;
R5为式(IA’)的基团;
环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代;其中
R17选自卤素,羟基或C1-4烷基;其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代;其中
R21选自卤素;
R7为氢,C1-4烷基或碳环基;
R11为羧基,-P(O)(OH)(ORc)或式(IB’)的基团(如上所示);
R13为氢,C1-4烷基或碳环基;其中R13任选地被一个或多个选自R20的取代基取代;其中
R20为羟基;
R15为羧基或磺基;
p为1或2;其中每个R13的含义可以相同或者不同;
m为0;和
n为1。
因此,本发明的再一方面提供了如上所示的式(I’)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,其中:
R1和R2二者都为丁基或者R1和R2之一为乙基,而另一个为丁基;;
R4为甲硫基;
R5为式(IA’)的基团(如上所示);
R3和R6都为氢;
环A为苯基;
R7为氢;
R11为式(IB’)的基团(如上所示);
R13为氢或羟甲基;
R15为羧基或磺基;
p为1或2;其中每个R13的含义可以相同或者不同;
m为0;
n为1。
因此,本发明的又一方面提供了如上所示的式(I”)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,其中:
R1和R2独立地选自乙基或丁基;
R3和R6都为氢;
R4选自卤素,C1-4烷氧基或其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a;其中R4可任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基;
R5为式(IA”)的基团;
环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代;
R7为氢,C1-4烷基或碳环基;
R8为氢或甲基;
R9为氢或甲基;
R11为羧基,-P(O)(OH)(ORc)或式(IB”)的基团(如上所示);
X为-NH-或-NHC(O)-;
R12为氢或甲基;
R13为氢,C1-4烷基或碳环基;其中R13任选地被一个或多个选自R20的取代基取代;
R14为氢;
R15为羧基或磺基;
R17选自卤素,羟基,C1-4烷基或C1-4烷氧基;其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代;
R20为羟基,羧基,碳环基或氨基;其中R20可任选地在碳上被一个或多个R22取代;
R21选自卤素;
R22为羟基;
p为1-3;其中每个R13的含义可以相同或者不同;
q为0-1;
r为2-3;其中每个R14的含义可以相同或者不同;并且其中当q为1时,r不能为0;
m为0-2;和
n为1-3。
因此,本发明的再一方面提供了如上所示的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,其中:
Rv和Rw都为氢;
R1和R2独立地选自C1-4烷基;
Rx和Ry二者都为氢;
Rz选自卤素,氨基,C1-6烷基,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基;
v为0或1;
R3和R6都为氢;
R4和R5之一为式(IA)的基团(如上所示),而另一个独立地选自氢,卤素,C1-4烷氧基或其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a;其中R4或R5可任选地在碳上被一个或多个R16取代;其中R16独立地选自羟基,羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基;
D为-O-或-S-;
R7为氢,甲基或苯基;
R8为氢或甲基;
环A为芳基或杂芳基;其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代;其中R17选自卤素,羟基,C1-4烷基或C1-4烷氧基;其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代;其中R21选自卤素;
R9为氢或甲基;
R10为氢;
R11为羧基,其中Rc选自C1-4烷基的-P(O)(OH)(ORc)或为式(IB)的基团(如上所示);
R12为氢或甲基;
X为-NH-或-NHC(O)-;
R13为氢,C1-4烷基,碳环基或R23;其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代;其中R20为羟基,其中a为0的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基,氨基,碳环基,杂环基或巯基;其中R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代;R22选自羟基;和R23为羧基;
R14独立地选自氢,C1-4烷基或碳环基;其中所述C1-4烷基或碳环基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代;和R20为羟基;
R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-4烷基;或者R15为式(IC)的基团(如上所示);
R24为氢;
R25为氢;
R26为羧基;
p为1-3;其中每个R13的定义可以相同或不同;
q为0-1;
r为0-3;其中每个R14的定义可以相同或不同;
m为0-2;其中每个R10的定义可以相同或不同;
n为1-2;其中每个R7的定义可以相同或不同;
z为0-1;其中每个R25的定义可以相同或不同。
在本发明的另一方案中,优选的本发明化合物是实施例中的任何一个化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了选自实施例8、9、46、56、59、60、61、62、66和69的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明另一方面提供了实施例73、74、95、96、97、98、99和100的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在本发明的另一方案中,优选的本发明化合物是实施例43,50,51和52中的任何一个化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在本发明的又一方案中,优选的本发明化合物是实施例43、46、50、51、56、58、59、61、62、63、81、83、85、94、97、98、108、109、110、111或117中的任何一个化合物。
本发明的优选方案涉及式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药的方法,该方法(其中各变量基团除另有说明外均如式(I)中所定义)包括:
方法1):氧化式(II)的苯并硫氮杂:
方法2):对于其中D为-O-,-NRa-或-S-的式(I)化合物;使式(IIIa)或(IIIb)的化合物:
与式(IV)的化合物反应:
其中L为可置换基团;
方法3):使式(Va)或(Vb)的酸或其活化衍生物:
与式(VI)的胺反应;
方法4):对于其中R11为式(IB)基团的式(I)化合物;使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应:
方法5):对于其中R11为羧基的式(I)化合物;脱保护式(VIIIa)的化合物:
或式(VIIIb)的化合物:
其中Rp为C1-4烷基;
方法6):对于其中R11为式(IB)基团且R15为羧基的式(I)化合物;脱保护式(IXa)的化合物:
或式(IXb)的化合物:
其中Rp为C1-4烷基;
方法7):对于其中R4和R5之一独立选自C1-4烷硫基(任选在碳上被一个或多个R16取代)的式(I)化合物;使式(Xa)或(Xb)的化合物:
其中L为可置换基团;
与式(XI)的硫醇反应:
Ry-H
(XI)
其中Ry为任选在碳上被一个或多个R16取代的C1-4烷硫基;
方法8):对于其中R15为式(IC)基团的式(I)化合物,使式(IXa)或(IXb)的化合物(其中Rp为氢)与式(XII)的化合物反应:
方法9):对于其中R11为式(IB)基团且R15为式(IC)基团和R26为羧基的式(I)化合物;脱保护式(XIIIa)的化合物:
或式(XIIIb)的化合物:
其中Rp为C1-4烷基;
方法10):对于其中X为-N(Rq)C(O)-的式(I)化合物;使式(XIVa):
或式(XIVb)的化合物:
与式(XV)化合物反应:
随后如果需要或者必要的话,
i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物;
ii)除去任何保护基;
iii)形成可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本领域技术人员也应当理解,对应于上述各方法的相似方法也可以用来制备式(I’)化合物和式(I”)化合物,其中各可变基团的定义可以不同。
L是可置换基团,L的适当含义例如是卤素或磺酰氧基,例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Rp是C1-4烷基。优选Rp为甲基或乙基。更优选Rp是甲基。
上述反应的具体反应条件如下:
方法1):式(II)苯并硫氮杂化合物的氧化可以在标准硫氧化条件下进行,例如使用过氧化氢和三氟乙酸在0℃-回流温度(优选在室温或接近室温)的温度下进行。
式(II)化合物可以按照用于其中Rx和Ry都为氢的式(I)化合物的反应方案I制备。本领域技术人员应当理解,当Rx和Ry不同时为氢时,下述合成路线需要用本领域技术人员已知的方法改造。
反应方案1
其中L为上文所定义的可置换基团,且Y为可置换基团,例如卤素。
式(IIa)和(IIc)的化合物是市售化合物,或者它们是文献中已知的,或者它们可以按照本领域已知的标准方法制备。
方法2):式(IIIa)或(IIIb)的醇与式(IV)化合物的反应可以在碱例如无机碱如碳酸钠、或有机碱如Huning碱存在下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中进行,反应温度为0℃-回流温度,优选为室温或接近室温。
式(IIIa)或(IIIb)的化合物可以类似式(II)化合物的方式(但其中R4和R5为羟基),继而通过方法1)的氧化步骤制备。
式(IV)化合物是市售化合物,或者它们是文献中已知的,或者它们可以用本领域已知的标准方法制备。
方法3),方法4),方法8)和方法10):酸与胺可以在适当偶联剂存在下进行偶联。可以使用本领域已知的标准肽偶联剂作为合适的偶联剂,或者使用例如任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶,任选在碱例如三乙胺、吡啶、或2,6-二-烷基-吡啶如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶存在下的羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺,二氯甲烷,苯,四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以方便地在-40至40℃的温度下进行。
适当的活化酸衍生物包括酰卤,例如酰氯和活性酯,例如五氟苯基酯。这些不同类型的化合物与胺的反应是本领域中公知的,例如它们可以在如上文所述的碱存在下在适当溶剂如上文所述的那些溶剂中进行。反应宜在-40至40℃下进行。
其中D为-O-,-NRa-或-S-的式(Va)或(Vb)的化合物可以按照反应方案2制备:
反应方案2
其中L为如上定义的可置换基团。
其中D为-SO-或-SO2-的式(Va)和(Vb)的化合物可以通过氧化按照反应方案2得到的其中D为-S-的式(Va)和(Vb)的化合物而制得。
其中D为-CH2-的式(Va)或(Vb)的化合物可以按照反应方案3制备。
反应方案3
式(XIVa)或(XIVa)的化合物可以用本文所述的任一种方法制备,其中R11为式(IB)基团,但其中的(IB)是式(XVI)的基团:
式(Vc),(VI),(VII),(XII),(XV)和(XVI)的化合物是市售化合物,或者它们是文献中已知的,或者它们可用本领域已知的标准方法制备。
方法5),方法6)和方法9):式(VIIIa),(VIIIb),(Ixa),(Ixb),(XIIIa)和(XIIIb)的酯可以在标准条件如下文所述的条件下脱保护,例如,室温下在甲醇中用氢氧化钠脱保护它们。
式(VIIIa),(VIIIb),(Ixa),(Ixb),(XIIIa)和(XIIIb)的酯可以用上面制备式(I)化合物(其中R11,R15或R26为C1-4烷氧基羰基)的任一种方法制备。
方法7):式(Xa)和(Xb)的化合物与式(XI)的硫醇反应可以在碱(例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱)存在下,在适当溶剂如DMF或THF中于0℃-回流温度进行。
式(Xa)和(Xb)的化合物可以用上面制备式(I)化合物的任一种方法制备,但其中R4和R5之一为L。
式(XL)化合物是市售化合物,或者它们是文献中已知的,或者它们可以用本领域已知的标准方法制备。
应当理解,本发明化合物中的某些环取代基可以通过标准芳族取代反应引入,或者通过常规官能团修饰方法生成,这些环取代基引入反应和官能团修饰方法可以在上述方法之前或之后随即进行,而且这些方法本身也包括在本发明方法方案中。这些方法和修饰包括例如通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化等手段引入取代基。用于此类方法的试剂与反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基,在弗瑞德-克来福特条件下,用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基;在弗瑞德-克来福特条件下利用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基;以及引入卤素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在和加热下用铁处理,将硝基还原为氨基;将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当理解,在上述某些反应中,可能需要/必须保护化合物中的任何敏感基团。需要或必须加以保护的情形以及保护用的适当方法是本领域技术人员已知的。根据实际情况可以使用常规保护基(例如参见T.W.Green.Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley and Sons,1991)。因此,如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基之类基团,则在某些上述反应中需要对这些基团加以保护。
氨基或烷基氨基的适宜保护基例如是酰基,例如链烷酰基如乙酰基,烷氧基羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基,芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基,或芳酰基如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变化。因此,例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以通过用适当碱如碱金属氢氧化钠(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者,酰基如叔丁氧羰基也可以通过用适当酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去,诸如苄氧基羰基之类的芳基甲氧基羰基例如可以通过用催化剂如钯-碳氢化除去,或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理除去。用于伯氨基的其它适当保护基是例如邻苯二甲酰基,它可以通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
用于羟基的适当保护基例如是酰基,例如链烷酰基如乙酰基,芳酰基例如苯甲酰基,或芳基甲基例如苄基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变化。例如,酰基如链烷酰基或芳酰基例如可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者,芳基甲基如苄基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去。
用于羧基的适当保护基例如是酯化基团,例如甲基或乙基(它们可以通过例如用碱如氢氧化钠水解除去),或者例如是叔丁基(例如可以通过用酸如有机酸像三氟乙酸处理而除去),或者例如是苄基(例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去)。
保护基可以在合成的任何适宜阶段用化学领域中公知的常规方法除去。
如上所述,本发明的化合物具有IBAT抑制活性。这些性质例如可以用研究IBAT转染细胞中回肠胆汁酸摄取情况的体外试验(Smith L.,Price-Jones M.J.,Hugnes K.T.和Jones N.R.A.;J NiomolecularScreening,3,227-230)或用研究小鼠/大鼠体中放射性标记回肠胆汁酸吸收情况的体内试验进行评价(Lewis M.C.,Brieaddy L.E.和Root C.,J.,J Lip Res 1995,36,1098-1105)。
本发明的另一方面提供了药物组合物,其包含上文所述的式(I)化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适合口服给药的形式(例如片剂或胶囊)、非肠道注射(包括静脉,皮下,肌内,血管内或输注)给药的形式(例如无菌溶液,悬浮液或乳液)、局部给药形式(例如软膏剂或霜剂),或直肠给药的形式(例如栓剂)。
一般来讲,上述组合物可以按照常规方法使用常规赋形剂制备。
式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,通常以每平方米动物体表面积5-5000mg,即大约0.1-100mg/kg或0.01-50mg/kg的单位剂量对温血动物给药,通常这也构成了治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊之类的单位剂量形式通常含有例如1-250mg的活性成分。优选日剂量的范围1-50mg/kg给药。在另一种情况日剂量在0.02-20mg/kg给药。但日剂量必定随受治疗宿主、具体给药途径和受治疗疾病的严重程度而变化。因此,最佳剂量可能要由治疗具体患者的医师确定。
本发明的再一方面提供了用于温血动物(如人)的预防或治疗方法中的上述式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
我们发现,本发明定义的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药是有效的IBAT抑制剂,因此它们在治疗与高脂血症相关病症的治疗方面具有重要价值。
因此,根据这一方面本发明提供了用作药物的如上定义的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一特征提供了如上定义的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一特征是提供了如上定义的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的脂血失调疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)的药物中的应用。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的不同临床症状的药物中的应用,其中所述的不同临床症状如动脉粥样硬化,动脉硬化,心律不齐,血栓形成过多症,血管机能不良,内皮细胞机能障碍,心力衰竭,冠心病,心血管病,心肌梗塞,心绞痛,外周血管病,心血管组织如心,瓣膜,脉管系统,动脉和静脉的炎症,动脉瘤,狭窄,再狭窄,血管斑块,血管脂肪纹,白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润,血管内膜增厚(intimitalthickening)、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成,中风和短暂性缺血发作。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(I)化合物,或其可药用的盐,溶剂化物,这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、中风和短暂性缺血发作的药物中的应用。
本发明的进一步特征是提供了在需要这种治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐,溶剂化物,这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗温血动物如人的高脂血症的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗温血动物如人的脂血失调疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗各种不同临床症状如动脉粥样硬化,动脉硬化,心律不齐,血栓形成过多症,血管机能不良,内皮细胞机能障碍,心力衰竭,冠心病,心血管病,心肌梗塞,心绞痛,外周血管病,心血管组织如心,瓣膜,脉管系统,动脉和静脉的炎症,动脉瘤,狭窄,再狭窄,血管斑块,血管脂肪纹,白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润,血管内膜增厚(intimital thickening)、内侧变薄(medialthinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成,中风和短暂性缺血发作的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗温血动物如人的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、中风和短暂性缺血发作的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
有证据说明IBAT抑制剂可能特别适和于治疗和/或预防胆石。因此,本发明该方面的进一步特征是提供了治疗和/或预防温血动物如人体胆石的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
治疗或预防性治疗需要的剂量大小必然随受治疗宿主、给药途径和受治疗疾病的严重程度而变化。单位剂量预期为例如1-100mg/kg,优选1-50mg/kg。
上文所述的IBAT抑制剂可以单独用于治疗,或者除本发明化合物之外还可以与一种或多种其它物质和/或治疗物结合。这种联合治疗可通过同时、相继或分别施用各治疗组分来实现。据此本发明又提供了一种药物产品,其包含上述式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和其它上述IBAT抑制物质以及用于联合治疗高脂血症的其它降血脂剂。
在本发明的另一方面中,式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的HMG Co-A还原酶抑制剂,其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药是本领域公知的他汀类(stains)。具体的他汀类有氟伐他汀(fluvastatin),洛伐他汀(lovastatin),普伐他汀(pravastatin),辛伐他汀(simuvastatin),托伐他汀(atorvastatin),薛利伐他汀(cerivastatin),柏伐他汀(bervastatin),达伐他汀(dalvastatin),米伐他汀(mevastatin)和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(rosuvastatin),或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。一种特别的他汀是托伐他汀(atorvastatin),或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。更特别的他汀是托伐他汀(atorvastatin)的钙盐。进一步特别优选的他汀是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(若苏伐他汀(rosuvastatin)),或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。优选的特定他汀是若苏伐他汀(rosuvasatin)的钙盐。
在本发明的另一个方面中,式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和/或胆汁酸结合剂联合给药,从而避免因抑制回肠胆汁酸转运系统而引起的结肠中胆汁酸过量的可能危险性。内脏内含物中胆汁酸的过量可以会引起腹泻。因此,本发明还提供了一种在施用式(I)化合物,或其可药用盐,溶剂化物,这种盐的溶剂化物或前药的治疗期间治疗患者可能的副作用如腹泻的方法。
HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药通过其作用将减少用于胆汁酸合成的内源性胆固醇,并且在与式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药联用时具有降低直至的附加作用。
用于这种联合疗法的适当胆汁酸结合剂是树脂,如考来烯胺和考来替泊。一个优点是胆汁酸结合剂的剂量可以保持低于用仅包含胆汁酸结合剂的单独治疗物治疗胆固醇血症时的治疗剂量。低剂量的胆汁酸结合剂还可以避免因患者对治疗剂量的耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此,本发明的另一个特征是提供了在需要治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此,本发明的另一个特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用胆汁酸结合剂。
因此,本发明的另一个特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和同时、相继或分别施用胆汁酸结合剂。
因此,本发明的另一个特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此,本发明的另一个特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的胆汁酸结合剂。
因此,本发明的另一个特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和同时、相继或分别施用胆汁酸结合剂。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物,其包含式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物,其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和胆汁酸结合剂,以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物,其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和酸结合剂,以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药盒,其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了一种药盒,其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和胆汁酸结合剂。
本发明的再一方面提供了一种药盒,其包含式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及胆汁酸结合剂。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,
b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药;和
c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,
b)第二种单位剂量形式的胆汁酸结合剂;和
c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a);第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药
b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药;
c)第三种单位剂量形式的胆汁酸结合剂;和
d)用于包纳所述第一种、第二种和第三种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体;
b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药;和
c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体;
b)第二种单位剂量形式的胆汁酸结合剂;和
c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体;
b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药;和
c)第三种单位剂量形式的胆汁酸结合剂;和
d)用于包纳所述第一种、第二种和第三种剂量形式的容器工具。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗方法,包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗方法,包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的胆汁酸结合剂。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗方法,包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的胆汁酸结合剂。
本发明的又一方面提供了一种联合治疗方法,包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用任选与可药用的稀释剂或载体混合的一种或多种选自以下的的物质:
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂,例如Science,282,751-54,1998中记载的那些,它们在此引入作为参考;
纤维酸(fibric acid)衍生物;例如氯贝丁酯(clofibrate),诺衡(gemfibrozil),苯非贝特(fenofibrate),环丙贝特(ciprofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate);
烟酸衍生物,例如烟酸(烟碱酸),阿西莫司(acipimox)和戊四烟酯(niceritrol);
治肥胖病化合物,例如orlistat(EP 129,748)和西布茶明(GB2,184,122和US 4,929,629);
抗高血压化合物,例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,肾上腺素能阻断剂,α-肾上腺素能阻断剂,β-肾上腺素能阻断剂,混合型α/β肾上腺素能阻断剂,肾上腺素能刺激剂,钙通道阻断剂,利尿剂或血管舒张剂;
胰岛素;
二甲双胍;和/或
可以与式(I)化合物联用的具体ACE抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药(包括活性代谢物)包括但不限于下列化合物:阿拉普利,alatriopril,altiopril钙,ancovenin,贝那普利,盐酸贝那普利,贝那普利特,苯甲酰基卡托普利,半胱氨酸卡托普利,卡托普利-谷胱甘肽,ceranapril,ceranopril,西洛普利,西拉普利,地拉普利,地拉普利-二酸,依那普利,依那普利拉,enapril,epicaptopril,foroxymithine,fosfenopril,fosenopril,fosenopril sodium,福辛普利,福辛普利钠,佛西诺普利,福辛普利酸(fosinoprilicacid),glycopril,hemorphin-4,idrapril,咪哒普利,吲哚纳普利,吲哚纳普利特(indolaprilat),里苯泽卜瑞,赖诺普利,lyciumin A,lyciumin B,mixanpril,莫西卜里,莫西卜里特(moexiprilat),莫替普利,muracein A,muracein B,muraceinC,喷托普利,哌道普利,哌道普利特,pivalopril,甲巯酰甘酸,喹那普利,盐酸喹那普利,喹钠普利特,雷米普利,雷米普利特,期哌普利,盐酸期哌普利,斯哌普利特,spiropril,盐酸spiropril,temocapril,盐酸temocapril,替普罗肽,反式多纳酸,trandolaprilat,utibapril,泽比西卜尼,泽比西卜尼特(zabiciprilat),佐芬普利,佐芬普利特。用于本发明的优选ACE抑制剂是雷米普利,雷米普利转,赖诺普利,依那普利和依那普利特。就本发明应用而言,更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利特。
优选与本发明式(I)化合物联用的血管紧张素II拮抗剂,其可药用的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药包括但不限于下列化合物:candesartan,candesartan cilexietil,氯沙坦,valsartan,irbesartan,tasosartan,telmisartan和eprosartan。本发明使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其可药用衍生物是candesartan和candesartan cilexetil。
在本发明的另一方案中,式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与PPAR-α和/或-γ激动剂,或其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的PPAR-α和/或-γ激动剂,其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药是本领域公知的。这些包括以下文献中描述的化合物:WO01/12187,WO 01/12612,WO 99/62870,WO 99/62872,WO 99/62871,WO 98/57941,WO 01/40170,J Med Chem,1996,39,665,ExpertOpinion on Therapeutic Patents,10(5),623-634(特别是第634页所列专利申请中描述的化合物)和J Med Chem,2000,43,527,这些文献在此引入作为参考。特别是PPAR-α和/或-γ激动剂是指WY-14643,氯贝丁酯,非诺贝特,苯扎贝特,GW 9578,troglitazone,pioglitazone,rosiglitazone,eglitzaone,proglitazone,BRL-49634,KRP-297,JTT-501,SB 213068,GW 1929,GW 7845,GW0207,L-796449,L-165941和GW 2433.PPAR-α和/或-γ激动剂尤其是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基)苯基]丙酸及其可药用盐。
因此,本发明的另一特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此,本发明的另一特征是提供了治疗温血动物如人的高脂血症的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物,其包括式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药盒,其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,
b)第二种单位剂量形式的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药;和
c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒,其包括:
a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体;
b)第二种单位剂量形式的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药;和
c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的另一特征是提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一特征是提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一特征提供了一种联合治疗方法,包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,并且同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的或PPAR-α和/或-γ激动剂其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
除了在治疗药物中的应用外,式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药还适于用作体外和体内试验体系的开发和标准化药理学工具,用以评价IBAT抑制剂在实验室动物如猫,狗,兔,猴,大鼠以及小鼠体中的作用,作为开发新治疗剂的一部分。
本发明中描述的许多中间体都是新的,因此它们也构成了本发明的进一步特征。例如式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物在按照上文引用的体外试验测试时显示出IBAT抑制活性,因此它们也被要求作为本发明的进一步特征。
因此,本发明的进一步特征是提供了式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此,本发明的再一方面提供了一种药物组合物,其包含上述式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药,以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了在预防或治疗温血动物(如人)的方法中使用的上述式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此,根据这一方面本发明提供了用作药物的如上定义的式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一特征提供了如上定义的式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)高脂血症的药物中的应用。
本发明这一方面的另一特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药.
本发明这一方面的另一特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法,该方法包括对所述动物施用有效量的式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)和(XIIIb)的化合物,或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在上述其他药物组合物、工艺、方法、应用和药物制备的特征中,本文所述的本发明化合物的可供选择的和优选的实施方案也都适用。
实施例
本发明现用下列非限制性实施例加以说明,其中适当时可以使用专业化学人员已知的标准方法和与这些实施例所述类似的方法,而且除另有说明外:
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行的,并且后处理步骤是在滤除残留固体(如干燥剂)之后进行;
(ii)除另有说明外,所有反应都是在惰性氛围中于室温,典型的是在18-25℃的温度下在无水条件下进行,使用HPLC级溶剂;
(iii)柱色谱(闪式过程)在Silica gel 40-63μm(Merck)上进行;
(iv)所给出的收率仅为说明性的,而且不一定是所能获得的最大收率;
(v)式(I)终产物的结构一般都通过核(常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认;磁共振化学位移值是在氘代CDCl3(另有说明除外)中以δ值(相对于四甲基硅烷的ppm低磁场)测量;给出质子数据(但另有说明除外);光谱用Varian Mercury-300MHz,Varian Unityplus-400MHz,Varian Unity plus-600MHz或在Varian Inova-500MHz光谱仪(另有说明除外)在400MHz下记录;而且峰形表示如下:s,单峰;d,双峰;dd,双二重峰;t,三重峰;tt,三重三重峰q,四重峰;tq,三重四重峰;m,多重峰;br,宽峰;Abq,AB四重峰;Abd,AB双重峰,ABdd,AB双二重峰;dABq,双AB四重峰;LCMS用WatersZMD,LC柱xTerra MS C8(Waters)记录,利用配置有二极管矩阵的HP1100 MS-检测器检测。质谱(MS)(环式)在VG Platform II(FisonsInstruments)上记录,其附带有配有二极管矩阵的HP-1100 MS检测器;除另有说明外,所给出的质量离子为(MH+);除非本文给出进一步的详细内容,分析高效液相色谱(HPLC)在Prep LC 2000(Waters),Cromasil C8,7μm,(Akzo Nobel)上进行;具有适当组成的MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相;
(vii)中间体通常没有充分表征,其纯度根据薄层色谱(TLC),HPLC,红外(IR),MS或NMR分析确定;
(viii)溶液进行干燥的使用硫酸钠作为干燥剂;
(ix)当提到“ISOLUTE”柱时,是指以“ISOLUTE”商品名得自International Sorbent Technology的含有2g硅胶的柱子,硅胶装在6ml一次性注射器中,堆积在54孔径的多孔盘片上;“ISOLUTE”为注册商标;
(x)上下文中可以使用下列缩写:-
DCM 二氯甲烷;
DMF N,N-二甲基甲酰胺;
TBTU 四氟硼酸(o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲翁)盐;
EtOAc EtOAC;
MeCN 乙腈;
TFA 三氟乙酸;
IPA 异丙醇;
DIPEA 二异丙基乙胺;和
THF 四氢呋喃。
实施例1
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法29;300mg,0.46mmol)溶于甲醇(5ml)。向此溶液中加入NaOH(100mg,溶在0.2ml水中),混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸(0.3ml)。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分出DCM层,干燥,减压蒸发,得270mg(92%)标题化合物.NMR,500MHz),0.7-0.8(m,6H),1.0-1.6(m,12H),2.1(s,3H),3.2(brs,2H),3.6-3.8(m,2H),4.6(s,2H),5.6(d,1H),6.6(s,1H),6.9-7.5(m,11H),7.8(d,1H).
实施例2-9
按照实施例1的方法,使用适当起始物合成下列化合物。
1使用乙醇替代甲醇,经制备HPLC纯化,使用MeCN和乙酸铵缓冲液(55∶45)作为洗脱剂
实施例10
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{1-[N-(R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基]乙氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(1-[N-(R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法33;103mg,0.15mmol)溶于THF与H2O混合液中(2∶1,3ml)。加入LiOH(7mg,0.3mmol),在室温下搅拌混合物7小时。减压除去大部分溶剂,粗产物经制备HPLC纯化,使用MeCN和乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂,得97mg(96%)标题化合物。
NMR(DMSO-d6)0.60-0.80(m,6H),0.90-1.60(m,11H),3.15-3.45(m,2H),3.50-3.90(m,2H),4.95-5.25(m,2H),6.85-7.55(m,12H),8.55-8.95(m,1H).
实施例11-16
按照实施例10的方法,使用适当起始物制备下列化合物。
实施例17
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法46;60mg,0.091mmol)溶于THF(1ml)中,并加入到氢氧化锂一水合物(12.6mg,0.29mmol)的水(1ml)溶液内。间或性搅拌混合物共计30分钟。加入2M HCl溶液(0.3ml),水层用DCM萃取。盐水洗涤有机层一遍,干燥,过滤,减压蒸发,得48mg(82%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.73-0.84(m,6H),1.0-1.6(m,8H),3.27(brs,2H),3.60-3..90(m,2H),4.71(ABq,2H),5.47-5.55(m,1H),7.02(brt,1H),7.08-7.17(m,3H),7.25-7.46(m,7H),7.52(s,1H),8.43(d,NH);m/z 643.5.
实施例18-21
按照实施例17的方法,使用适当起始物制备下列化合物。
12.2当量LiOH溶在THF/水(4/1)中
2经制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液梯度(5/95-100/0)作为洗脱剂。
实施例22
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物以1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法61)为原料按照实施例17的方法合成,但水层用EtOAc萃取。产物经制备HPLC纯化,使用MeCN和乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂。
NMR 0.75-0.83(m,6H),1.0-1.25(m,4H),1.32-1.52(m,3H),1.55-1.70(m,1H),3.20(ABq,2H),3.65-3.83(m,2H),4.62(ABq,2H),5.68(d,1H),7.04-7.15(m,4H),7.3-7.5(m,8H),7.87(brd,1H);m/z643.1.
实施例23
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(S)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂铵盐
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例17;48mg,0.075mmol)和2-氨基乙烷磺酸(17mg,0.14mmol)溶于DMF(2ml)和DIPEA(0.052ml,0.30mmol)中。混合物在60□下搅拌15分钟。加入TBTU(31mg,0.097mmol),在60□下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化,施用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂。冷冻干燥得4mg(7%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.83(m,6H),0.95-1.65(m,8H),2.85-3.0(m,2H),3.27(brs,2H),3.5-3.9(m,4H),4.72(ABq,2H),5.48(s,1H),7.02(brt,1H),7.09-7.15(m,3H),7.25-7.52(m,8H);m/z 750.3.
实施例24-37
采用相同方法制备下列化合物。将酸(1当量)溶于THF(1ml),加到氢氧化锂一水合物(12.6mg,2.9-6.6当量)的水(1ml)溶液中。间或性搅拌混合物,在1.5-6小时后完全脱保护(根据LC-MS)。加入2M HCl-溶液(0.3ml)。
实施例24-33
将反应混合物加入到装有hydramatrix的注射器中。产物用DCM洗脱。干燥DCM,过滤,减压蒸发。将产物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂。
实施例34-37
水层用DCM萃取两次。干燥有机层,过滤,减压蒸发。
实施例38
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
在DMF(1.5ml)中溶解1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例22;50mg,0.078mmol)。加入甲硫醇钠(20mg,0.29mmol),混合物在50℃下搅拌1.5小时。加入乙酸(40mg),减压蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂,得29mg(61%)标题化合物。
NMR(DMSO-d6):0.7-0.8(m,6H),0.9-1.6(m,8H),2.2(s,3H),3.1-3.7(m,4H),4.6-4.8(m,3H),6.7(s,1H),6.8-7.4(m,11H),8.3(d,1H).
实施例39
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向DMF(5ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例22;50mg,0.078mmol)、乙硫醇(99mg,1.59mmol)和碳酸铯(253mg,0.78mmol),在44℃下搅拌混合物30小时。过滤溶剂,减压蒸发。残留物通过用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱液HPLC制纯。残留物使用DCM∶甲醇(100∶15)通过柱色谱纯化,得15mg(31%)标题化合物。
NMR(300MHz,CD3OD)0.7-0.85(m,6H),1.0-1.6(m,11H),2.65(q,2H),3.2(s,2H),3.7(brs,2H),4.6(q,2H),5.3(s,1H),6.75(s,1H),6.9-7.5(m,11H).
实施例40
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(2-羟基乙硫基)-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向DMF(5ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例22;50mg,0.078mmol)、2-巯基乙醇(281mg,3.59mmol)和碳酸铯(228mg,0.7mmol),在70℃下搅拌混合物9小时。加入乙酸(40mg),减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂。冷冻干燥所收集馏分,得20mg(40%)标题化合物。
NMR(300MHz,CD3OD)0.75-0.85(m,6H),1.0-1.6(m,8H),2.9(t,2H),3.2(s,2H),3.55(t,2H),3.7(brs,2H),4.65(q,2H),5.3(s,1H),6.9(s,1H),6.95-7.5(m,11H).
实施例41
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(2-N’,N’-二甲氨基乙硫基)-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向DMF(10ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例22;50mg,0.078mmol)、二甲氨基乙硫醇盐酸盐(99mg,0.94mmol)、碳酸钾(129mg,0.94mmol)、DIPEA(100mg,0.77mmol)和硼氢化钠(35mg,0.93mmol),并在85℃下搅拌混合物24小时。过滤溶剂,减压蒸发。残留物通过制备HPLC纯化两次,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱剂。冷冻干燥所收集馏分,得15mg(30%)标题化合物。
NMR(300MHz,CD3OD)0.75-0.85(m,6H),1.0-1.65(m,8H),2.65(s,6H),3.05(t,2H),3.2(t,2H),3.3(s,2H),3.75(brs,2H),4.75(s,2H),5.2(s,1H),6.95-7.4(m,11),7.5(s,1H).
实施例42
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-异丙硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向DMF(5ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例22;50mg,0.078mmol)、2-丙硫醇(126mg,1.65mmol)、碳酸铯(152mg,0.47mmol)、硼氢化钠(25mg,0.66mmol),并在100℃下搅拌混合物5分钟。减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂。冷冻干燥所收集馏分,得15mg(30%)标题化合物。
NMR(300MHz,DMSO-d6)0.7-0.85(m,6H),0.95-1.65(m,14H),3.3(s,2H),3.7(brs,2H),4.75(dd,2H),5.05(brs,1H),6.75-7.4(m,12H),8.5(brs,1H).
实施例43
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
在DMF(2ml)中溶解1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法63;120mg,0.17mmol)。加入TFA(0.7ml),在室温下搅拌混合物3小时。减压蒸发反应混合物。残留物通过制备HPLC纯化两次,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂,得95mg(85%)标题化合物。
NMR(300MHz,DMSO-d6)0.7-0.8(m,6H),0.9-1.6(m,12H),2.2(s,3H)3.2-3.3(m,2H),3.5-3.8(m,4H),4.8(ABq,2H),5.6(d;1H),6.7(s,1H),6.8-7.5(m,11H),8.5-8.7(m,2H).
实施例44-49
使用适当起始物,按照实施例43的方法合成下列化合物。
实施例50
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂铵盐
在DMF(6ml)中溶解1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法22;150mg,0.30mmol)和2-((2’R)-2’-氨基-2’-苯基乙酰基氨基)乙烷磺酸(方法28;含DIPEA盐酸盐,150mg,0.36mmol)。加入DIPEA(0.2ml,1.15mmol)和TBTU(114mg,0.36mmol),在室温下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂,得73mg(32%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.85(m,6H),1.0-1.3(m,8H),1.3-1.6(m,4H),2.16(s,3H),2.85-3.0(m,2H),3.24(brs,2H)3.5-3.85(m,4H),4.70(ABq,2H),5.47(s,1H),6.71(s,1H),6.97(brt,1H),7.11(brd,2H),7.23-7.45(m,8H);m/z 746.2.
实施例51
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂铵盐
在DMF(2ml)中溶解1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法17;49mg,0.10mmol)和2-((2’R)-2’-氨基-2’-苯基乙酰基氨基)乙烷磺酸(方法28;含DIPEA盐酸盐,52mg,0.12mmol)。加入DIPEA(0.071ml,0.41mmol)和TBTU(39mg,0.12mmol),在室温下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂,得59mg(78%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.74-0.90(m,6H),0.98-1.3(m,4H),1.35-1.67(m,4H),2.16(s,3H),2.85-3.02(m,2H),3.23(brs,2H)3.52-3.90(m,4H),4.70(ABq,2H),5.47(s,1H),6.71(s,1H),6.96(brt,1H),7.09(brd,2H),7.21-7.48(m,8H);m/z 718.4.
实施例52
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
在THF∶H2O,1∶1(2ml)中溶解1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法72;44mg,0.063mmol)。加入NaOH(1M,0.126mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用HCl(1M)酸化反应混合物,稀释至10ml,用DCM(3×10ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层,蒸发溶剂,得33mg(78%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.78-0.85(m,6H),1.02-1.70(m,8H),2.20(s,3H),3.15/3.21(ABq,2H),3.78(m,2H),3.94/4.20(dABq,2H),4.64(q,2H),5.91(d,1H),6.65(s,1H),6.98-7.52(m,11H),8.17(d,1H).
实施例53
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(1”-羧基-1”-苯基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物以1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(1”-甲氧基羰基-1”-苯基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法73)为原料按照实施例52的方法合成。。
NMR(500MHz)0.76-0.84(m,6H),1.05-1.73(m,8H),2.14(s,3H),3.16(m,2H),3.74(m,2H),4.48(m,2H),5.53(d,2H),5.96(d,2H),6.63(s,1H),6.97-7.48(m,13H),7.86(m,1H),8.17(m,1H).
实施例54
1,1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{1-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基]乙氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{1-[N-((R)-1’-苯基-1-羧甲基)氨基甲酰基]乙氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例10;0.050g,7.6×10-5mol)的DMF(4ml)溶液中加入甲硫醇钠(0.021g,3.0×10-4mol),在室温下搅拌所得溶液4小时。浓缩混合物,将残留物分配到水和乙醚之间。水相再用乙醚萃取两次,干燥(MgSO4)合并的有机萃取物,浓缩并通过HPLC纯化。得到0.030g(63%)白色固体标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.90(m,6H),1.00-1.30(m,4H),1.40-1.70(m,7H),2.15(d,3H),3.10-3.30(m,2H),3.55-3.95(m,2H),4.80-4.95(m,2H),5.30(d,1H),6.70-7.50(m,12H);m/z 625.3.
实施例55
1,1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{α-[N-((R)-α羧基苄基)氨基甲酰基]苄氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{α-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基]苄氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例11;0.018g,2.5×10-5mol)的DMF(3ml)溶液中加入甲硫醇钠(0.007g,1.0×10-4mol),在室温下搅拌所得溶液4小时。浓缩混合物,将残留物分配到水和乙醚之间。水相再用乙醚萃取两次,干燥(MgSO4)合并的有机萃取物,浓缩并通过HPLC纯化。得到0.015g(89%)白色固体标题化合物。
NMR(CD3OD)0.70-0.85(m,6H),1.00-1.25(m,4H),1.35-1.65(m,4H),2.20(d,3H),3.10-3.20(m,2H),3.50-3.85(m,2H),5.30(d,1H),5.80(d,1H),6.70(s,1H),6.90-7.65(m,16H).
实施例56
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
混合2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸(方法80;32.5mg,0.119mmol)与DMF(4ml)和N-甲基吗啉(30μl,0.272mmol)。得到清澈透明溶液,然后顺序加入1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法22;50mg,0.099mmol)和TBTU(38mg,0.119mmol)。反应在室温下搅拌30分钟,尔后除去DMF。粗产物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(1∶1)洗脱。冷冻干燥得到55mg(71%)标题化合物。
NMR(500MHz,MeOD)0.78-0.86(m,6H),1.0-1.3(m,8H),1.4-1.6(m,4H),2.15(s,3H),2.85-3.00(m,2H),3.25(s,2H),3.55-3.68(m,2H),3.75(brs,2H),4.65(ABq,2H),5.36(s,1H),6.70(s,1H),6.75(d,2H),6.98(t,1H),7.12(d,2H),7.22(d,2H)7.28(t,2H),7.4(s,1H);m/z 762.
实施例57-58
使用适当起始物按实施例56的方法合成下列化合物,但其中反应要分别进行64小时(实施例57)或2小时(实施例58),并且产物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(45/55-60/40)作为洗脱剂进行制备HPLC纯化。
实施例59
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
在DCM(2.5ml)中溶解1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38;66.8mg,0.109mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(23.0mg,0.15mmol),加入N-甲基吗啉(0.07ml,0.64mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(45.6mg,0.142mmol),接着搅拌2小时。反应混合物通过短柱过滤,尔后浓缩。将酯粗品溶于THF(1.5ml)和水(1.5ml)中,加入NaOH(1M,0.20mmol)。在室温下搅拌1小时后,用1M HCl终止反应。反应混合物加水(10ml)稀释,用DCM(3×5ml)萃取。浓缩有机层,经制备HPLC纯化,得到标题化合物(60mg,81%)。
NMR(300MHz)0.80(m,6H),1.00-1.70(m,8H),2.17(s,3H),2.48(m,2H),3.17(ABq,2H),3.35(m,1H),3.57(m,1H),3.70(m,2H),4.62(ABq,2H),5.77(d,1H),6.64(s,1H),6.98(t,1H),7.06(d,2H),7.28(m,4H),7.42(m,3H),7.56(m,1H),8.10(m,1H).
实施例60-63
使用适当起始物按照实施例59的方法合成下列化合物。
实施例64
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向CH3CN(1.0ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧羰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法78;48mg,0.070mmol)、溴乙基(三甲基溴化铵)(57mg,0.230mmol)、四丁基溴化铵(3mg,0.009mmol)和Cs2CO3(71mg,0.22mmol),并且加热回流反应混合物过夜。蒸发溶剂,将残留物加入水(10ml)中,用DCM(3×5ml)萃取,干燥(MgSO4)。将酯粗品溶于DCM(2.5ml),加入TFA(0.3ml),在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂,粗产物经制备HPLC纯化,得标题化合物(23mg,51%)。
NMR(DMSO-d6)0.74(m,6H),0.94-1.60(m,8H),2.17(s,3H),3.25(m,2H),3.69(s,3H),4.70(ABq,2H),4.95(brs,1H),6.71(s,1H),6.83(m,3H),6.97(d,2H),7.20(m,4H),7.27(s,1H),8.37(brs,1H).
实施例65
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-α-甲基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂铵盐
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(α-羧基-α-甲基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例18;27mg,0.041mmol)溶于DCM(2ml)中。顺序加入牛磺酸四丁铵盐(45mg,0.123mmol)和TBTU(16mg,0.050mmol),并在室温下搅拌此混合物5小时。蒸发溶剂,产物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50/50)作为洗脱剂。冷冻干燥得到标题化合物,收率62%(20mg)。NMR显示16%的产物仍旧为四丁基铵盐。
NMR(500MHz)0.75-0.9(m,6H),1.0-1.3(m,8H),1.3-1.6(m,4H),1.95(s,3H),2.1(s,3H),2.9(brs,2H),3.05(brs,2H),3.55(ABd,2H),3.75(brs,2H),4.55(ABq,2H),6.6(s,1H),6.9-7.6(m,12H),8.2-8.3(brs,1H);m/z 777(M+NH4+).
实施例66-67
按照实施例65的方法使用适当起始物制备下列化合物。
实施例68
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]-α-甲基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂铵盐
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]-α-甲基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法44;20mg,0.028mmol)溶于2.5ml的THF/水混合液(4/1)中。加入LiOH(2mg,0.084mmol),在室温下搅拌混合物1小时。标题化合物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50/50)作为洗脱剂。蒸发MeCN,剩余的缓冲液用乙酸加以酸化。冷冻干燥得到10mg产物(51%)。
NMR 0.7-0.9(m,6H),1.0-1.35(m,8H),1.35-1.6(m,4H),2.0(s,3H),2.2(s,3H),3.2(brs,2H),3.65-3.85(brs,2H),3.9-4.1(d,2H),4.5-4.7(ABq,2H),6.6(s,1H),6.8(brs,1H),6.9-7.5(m,11H),8.1(s,1H);m/z 727(M+NH4 +).
实施例69
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[α-羧基-2-氟苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例15;20mg,0.030mmol)、牛磺酸四丁铵盐(20mg,0.054mmol)和DIPEA(25mg,0.19mmol)溶于DMF(0.4ml)中。加入TBTU(15mg,0.047mmol),并在室温下搅拌此混合物30分钟。利用制备HPLC从反应混合物中分离出产物,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂。得到7mg(29%)标题化合物.M/z=764.5.
实施例70
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(R)-{(α-[(N’-(R)-{α-[N”-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基)甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例43;35mg,0.050mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86;20mg,0.076mmol)溶于DCM(2ml)中,加入2,6-二甲基吡啶(0.03ml,0.26mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(20mg,0.062mmol),继续搅拌3小时。反应混合物通过柱过滤,使用DCM∶EtOAC;3∶1作为洗脱剂。然后将所得叔丁酯溶于DCM(5ml),加入TFA(1ml)。在室温下搅拌过夜后,蒸发溶剂。加入甲苯,蒸发两次。无需再进行进一步的纯化,由此得到标题化合物(40mg,93%)。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.75(m,6H),0.95-1.50(m,12H),2.16(s,3H),3.25(m,2H),3.75(m,2H),3.90(dd,1H),4.73/4.84(ABq,2H),5.54(m,2H),5.58(d,1H),6.68(s,1H),6.85(t,1H),6.99(d,2H),7.18-7.46(m,13H),8.51-8.73(m,4H).
实施例71
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法22;61mg,0.12mmol)和(2S)-氨基(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(31mg,0.14mmol)溶于DCM(4ml)中,加入2,6-二甲基吡啶(0.04ml,0.34mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(53mg,0.17mmol),继续搅拌2小时。反应混合物通过短柱过滤。然后将所得酯粗品溶于THF(1.5ml)和水(1.0ml)中,加入NaOH(水溶液,1M,0.39mmol)。在室温下搅拌反应混合物8小时,加HCl(1M)终止反应,继用DCM(3×5ml)萃取。浓缩所收集的有机层,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)进行制备HPLC纯化,从而得到标题化合物(57mg,72%)。
NMR(500MHz,CD3OD)0.81(m,6H),1.05-1.26(m,8H),1.40-1.55(m,4H),2.17(s,3H),3.24(brs,2H),3.74(brs,1H),4.66(ABq,2H),6.70-6.75(m,3H),6.99(t,1H),7.11(d,2H),7.22-7.30(m,4H),7.40(s,1H).
实施例72
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(S)-{α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂铵盐
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例71;31mg,0.047mmol)和牛磺酸四丁铵(57mg,0.155mmol)溶于DCM(2ml)中。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(24mg,0.075mmol),继续搅拌6小时。蒸发溶剂,残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液经制备HPLC纯化(纯化两次以除去所有四丁基铵盐),得6mg(16%)标题化合物。M/z 762.2.
实施例73和实施例74
1,1-二氧代-3-(R/S)-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(R)-{(α-[N’-(R)-(2-咪唑-5-基-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向DCM(3ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38;56.4mg,0.092mmol)和D-组氨酸甲酯二盐酸盐(25.2mg,0.104mmol)。顺序加入N-甲基吗啉(0.05ml,0.41mmol)、TBTU(40mg,0.12mmol)。反应混合物在4□下搅拌1小时30分钟,然后再于室温下搅拌3小时。再加入TBTU(15mg,0.047mmol)和DIPEA(0.025ml,0.14mmol),在室温下另行搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂,残留物通过短柱过滤,使用MeOH作洗脱剂。将所得甲酯粗品溶于THF(1.0ml)和水(1.0ml)中,加入NaOH(水溶液,1M,0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时,加HCl(1M)终止反应。蒸发溶剂,残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液进行制备HPLC纯化。化合物以两个峰的形式被洗脱出,推测为两个非对映异构体。第一峰(10mg,14%)。第二峰(16.8mg,24%)。
第一峰:NMR(DMSO-d6)0.74(m,6H),0.95-1.60(m,8H),2.17(s,3H),2.82(m,2H),3.23(m,2H),4.27(m,1H),4.80(ABq,2H),5.60(d,1H),6.55(brs,1H),6.70(s,1H),6.84(t,1H),6.96(d,2H),7.14-7.28(m,6H),7.33(s,1H),7.44(brs,1H),8.54(d,1H),8.60(brs,1H);m/z 748.4.第二峰:NMR(DMSO-d6)0.74(m,6H),0.95-1.60(m,8H),2.17(s,3H),2.92(dABq,2H),3.23(m,2H),4.41(m,1H),4.79(ABq,2H),5.60(d,1H),6.70(s,1H),6.78(s,1H),6.84(t,1H),6.96(d,2H),7.16-7.34(m,6H),7.40(m,2H),7.55(s,1H),8.55(d,1H),8.71(d,1H);m/z 748.4.
实施例75
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁基苯基)-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物是合成1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基)氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例43)时分离得到的副产物。取大约1g此化合物通过制备HPLC纯化(MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)),得标题化合物(32mg)。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.73(m,6H),0.90-1.40(m,12H),1.24(s,9H),2.16(s,3H),3.23(m,2H),3.65/3.75(dABq,2H),4.72/4.82(ABq,2H),5.60(d,1H),6.65(s,1H),6.97(d,2H),7.23-7.35(m,6H),7.45(d,2H),8.58(d,1H),8.62(t,1H).
实施例76
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基--5-苯基-7-(N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲硫基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲硫基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法81;38mg,0.080mmol)和D-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(24mg,0.12mmol)溶于DCM(2ml)中,加入N-甲基吗啉(0.05ml,0.42mmol)。在室温下搅拌5分钟后,加入TBTU(44mg,0.14mmol),继续搅拌2小时。反应混合物通过短柱过滤。将所得产物溶于THF(1ml)和水(1ml)中,加入NaOH(水溶液,0.2ml,1M),在室温下搅拌反应混合物2小时。用HCl(1M)终止反应,加水(10ml)稀释,以DCM(3×3ml)萃取。经制备HPLC纯化得到标题化合物(40mg,82%)。
NMR(DMSO-d6)0.75(m,6H),0.96-1.60(m,8H),3.22(m,2H),3.56(ABq,2H),3.89(s,3H),4.81(d,1H),6.78(t,1H),6.83(d,2H),6.89(s,1H),7.11-7.23(m,7H),7.31(s,1H),8.37(m,1H).
实施例77
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲硫基-8-[N-(α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙氧基羰基甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法82;21mg,0.038mmol)和苯甘氨酸甲酯盐酸盐(12mg,0.061mmol)溶于DCM(1.5ml)中,加入N-甲基吗啉(0.02ml,0.19mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(18mg,0.056mmol),继续搅拌2小时。通过短柱过滤反应混合物。将二酯粗品溶于THF(1ml)和水(1ml)中,加入NaOH(水溶液,0.1ml,1M)。在室温下搅拌反应混合物2小时,用HCl(1M)终止反应,加水(10ml)稀释,用DCM(3×3ml)萃取。浓缩收集的有机层,使用MeCN/乙酸铵缓冲液(30∶70→40∶60)通过制备HPLC纯化,得到标题化合物(20mg,80%).
NMR(CD3OD)0.80(m,6H),1.03-1.26(m,4H),1.38-1.65(m,4H),1.96(s,3H),3.20(s,2H),3.44(s,2H),3.67(brs,1H),3.76(brs,1H),4.67(ABq,2H),5.29(s,1H),6.89(s,1H),6.92(t,1H),7.05(d,2H),7.19-7.32(m,5H),7.41(s,1H),7.45(d,2H).
实施例78
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R)-(α-{N’-[(R)-N”-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例43;50mg,0.072mmol)、O-(叔丁基)-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(22mg,0.087mmol)和N-甲基吗啉(40mg,0.40mmol)溶于DCM(1ml)。加入TBTU(29mg,0.090mmol),在室温下搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物,残留物通过短柱过滤(DCM∶EtOAc,1∶4)。将所得物质(约60mg)溶于DCM(1ml)。加入TFA(0.59g,5.2mmol),在室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂,残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作洗脱剂经制备HPLC纯化,得38mg(72%)标题化合物。
NMR(300MHz,DMSO-d6)0.7-0.8(m,6H),0.9-1.5(m,12H),2.2(s,3H),3.2-3.9(m,10H),4.2(brs,1H),4.8(ABq,2H),5.6(d,1H),6.7(s,1H),6.8-7.5(m,11H),8.0(d,1H),8.6(d,1H),8.7(t,1H).
实施例79
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R)-(α-{N’-[(S)-N”-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例43;50mg,0.072mmol)、O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(22mg,0.087mmol)和N-甲基吗啉(40mg,0.40mmol)溶于DCM(1ml)。加入TBTU(29mg,0.090mmol),在室温下搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物,残留物通过短柱过滤(DCM∶EtOAc,1∶4)。将所得物质(约60mg)溶于DCM(1ml)。加入TFA(0.44g,3.9mmol),在室温下搅拌混合物18小时。蒸发溶剂,残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作洗脱剂经制备HPLC纯化,得33mg(63%)标题化合物。
NMR(300MHz,DMSO-d6)0.7-0.8(m,6H),0.9-1.5(m,12H),2.2(s,3H),3.2-3.9(m,10H),4.2(m,1H),4.8(ABq,2H),5.6(d,1H),6.7(s,1H),6.8-7.5(m,11H),7.9(d,1H),8.6(d,1H),8.7(t,1H).
实施例80
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(1,1-二羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38;50mg,0.082mmol)、氨基丙二酸二甲酯(60mg,0.13mmol)和N-甲基吗啉(55μl,0.5mmol)溶于DCM(3ml),加入TBTU(42mg,0.13mmol),搅拌混合物15分钟。减压蒸发溶剂。将残留物溶于乙醇(95%)(2ml),加入NaOH(80mg,2mmol)的水(80μl)溶液。搅拌反应混合物4小时。混合物然后用乙酸中和。减压蒸发溶剂,残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作洗脱剂经制备HPLC纯化。冷冻干燥所收集馏分,得到4mg(7%)标题化合物。
NMR(300MHz,CD3OD)0.75-0.9(m,6H),1.0-1.3(m,4H),1.4-1.65(m,4H),2.15(s,3H),3.25(s,2H),3.7(brs,2H),4.65-4.8(m,2H),5.75(s,1H),6.75(s,1H),6.9-7.55(m,11H).
实施例81-87
下列化合物使用适当起始物按照实施例80的方法制备,但其中使用2,6-二甲基吡啶代替N-甲基吗啉,配用的洗脱剂是MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)。各步反应时间略有变化。
1洗脱剂比例(55∶45);2洗脱剂比例-梯度变化;3洗脱剂比例(50∶50);4洗脱剂比例(60∶40).
实施例88
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法87;55.2mg,0.064mmol)溶于THF(2ml)和0.5ml水中。加入LiOH(3.1mg,0.127mmol),搅拌混合物1小时。加入水(1ml),混合物用0.1M HCl酸化,继用DCM(3×2ml)萃取。干燥DCM相,浓缩。固体产物与乙醚-起共蒸发,继而溶于HPLC级水中。冷冻干燥得到白色固体标题化合物,收率68%(28mg)。
NMR 0.77-0.85(m,6H),1.03-1.25(m,8H),1.34-1.57(m,4H),2.16(s,3H),3.18(brs,2H),3.75(brs,2H),4.65(ABq,2H),5.7(d,1H),6.63(s,1H),7.0(t,1H),7.1(d,2H),7.26-7.48(m,8H),7.85(d,1H);m/z 639.
实施例89
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法88;19mg,0.027mmol)在THF(1ml)和水(0.3ml)中用LiOH(1.3mg,0.054mmol)水解。1小时后加入水(3ml),混合物用0.1M HCl酸化,继用DCM(3×3ml)萃取。干燥有机层,蒸发得到16mg(82%收率)标题化合物。
NMR 0.77-0.85(m,6H),1.0-1.3(m,8H),1.34-1.57(m,4H),2.17(s,3H),3.18(s,2H),3.75(brs,2H),3.90-4.20(m,2H),4.65(ABq,2H),5.87(m,1H),6.63(s,1H),6.98-7.50(m,12H),8.12-8.20(m,1H);m/z696.
实施例90
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂钠盐
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例88;41mg,0.064mmol)溶于3ml DCM中。顺序加入牛磺酸四丁铵盐(70mg,0.191mmol)和TBTU(25mg,0.078mmol),在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂,产物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(45/55-55/45)作洗脱剂通过制备HPLC纯化。冷冻干燥所收集馏分,然后经4gAmberlite CG 120,Na+-型离子交换层析,得到标题化合物,收率85%(42mg)。
NMR 0.7-0.8(m,6H),0.9-1.2(m,8H),1.3-1.5(m,4H),2.0(s,3H),2.9-3.2(m,2H+2H),3.3-3.8(m,2H+2H),4.4-4.7(m,2H),5.6(m,1H),6.57(s,1H),6.9-7.5(m,11H),7.8-8.1(m,2H);m/z746.
实施例91
下述化合物使用适当起始物按实施例90的方法合成,只是其中产物的纯化使用40/60-70/30缓冲梯度液,然后冷冻干燥,从而得到铵盐。
实施例92
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-[N-{(R)-α-[N’-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂钠盐
将溶在DCM(4ml)中的1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂钠盐(WO 01/66533;120mg,0.278mmol)加到α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86;90%,150mg,0.511mmol)的DCM(3ml)溶液中。加入2,6-二甲基吡啶(651,0.559mmol)和TBTU(137mg,0.427mmol),在室温下搅拌反应混合物过夜。使用DCM/EtOAc(8/2)作洗脱剂过滤所得溶液。蒸发溶剂。加入DCM(4ml)和TFA(0.6ml),搅拌混合物过夜。蒸发溶剂,粗产物经Chromasil C18柱进行制备HPLC纯化。使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(50/50-100/0)作为流动相。蒸发MeCN,冷冻干燥得到标题化合物,收率36%(62mg)。
NMR 0.73-0.82(m,6H),1.00-1.23(m,4H),1.30-1.65(m,4H),3.05-3.18(m,2H),3.65(brs,2H),3.75(ABdd,2H),4.46(ABq,2H),5.70(d,1H),6.79-7.24(m,10H),7.36(d,2H),7.46(d,1H),7.83(d,1H),8.00(brs,1H);m/z 622.
实施例93-94
下列化合物使用适当起始物按实施例92的方法合成,但其中HPLC-色谱采用Chromasil C8柱进行,而且洗脱剂梯度是45/55-60/40。
实施例95
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(乙氧基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基}苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃、氩气氛下,向2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙胺(Helv.Chim.Acta;GE;75;8;1992;2545-2552;16mg,0.106mmol)的DCM(2ml)溶液中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38;50mg,0.082mmol)、DIPEA(42mg,0.328mmol)和TBTU(34mg,0.106mmol)。在室温下搅拌反应混合物110分钟,然后加入DCM,并将所得溶液用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。干燥有机层,减压蒸发溶剂。层析纯化残留物,产物用DCM/甲醇(100∶5)洗脱。收率43mg(71%)。
NMR(500MHz)0.78-0.85(m,6H),1.02-1.54(m,12H),1.6-1.75(br,1H),1.8-2.10(m,3H),2.21(s,3H),3.10-3.25(m,2H),3.51-3.84(m,4H),3.9-3.99(m,1H),4.01-4.09(m,1H),4.54-4.69(dd,2H),5.51(d,1H),6.68(s,1H),6.96-7.02(m,1H),7.03-7.18(m,3H),7.25-7.42(m,6H),7.43-7.48(m,2H),8.05-8.15(m,1H).
实施例96-97
下列化合物使用所得起始物按实施例95的方法合成。
1胺:Tetrahedron;EN;49;47;1993;11055-11064
实施例98
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃下,向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(乙氧基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例95;27mg,0.036mmol)的乙醇(1.5ml)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.2ml,0.44mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸(0.2ml)。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分离DCM层,盐水洗涤,干燥,减压蒸发。残留物以DCM/乙醚/石油醚重结晶,得到23mg(89%)标题化合物。
NMR(600MHz)0.74-0.82(m,6H),1.0-1.70(m,11H),1.90-2.09(m,2H),2.16(s,3H),3.05-3.24(m,2H),3.40-3.85(m,4H),4.50-4.65(dd,2H),5.55(d,1H),6.63(s,1H),6.93-7.07(m,3H),7.20-7.50(m,9H),8.10(d,1H);m/z 716.3.
实施例99
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[(羟基)(乙氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[(二乙氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例96;13mg,0.017mmol)的MeCN(0.5ml)溶液中逐滴加入1M LiOH水溶液(0.171ml,0.171mmol)。反应混合物在室温下搅拌3天。加入乙酸,减压蒸发溶剂,粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化,得到11mg(88%)标题化合物。
NMR(600MHz,CD3OD)0.77-0.84(m,6H),1.00-1.30(m,7H),1.40-1.65(m,4H),2.17(s,3H),3.23(brs,2H),3.51(d,2H),3.6-3.85(m,4H),4.70(dd,2H),5.57(s,1H),6.72(s,1H),6.96(t,1H),7.09(d,2H),7.25-7.31(m,3H),7.32-7.36(m,2H),7.40(s,1H),7.45(d,2H);m/z 732.4.
实施例100
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[(羟基)(甲基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃下,向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[(乙氧基)(甲基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例97;85mg,0.12mmol)的MeCN(2.4ml)溶液中逐滴加入1M LiOH水溶液(1.17ml,1.17mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时。加入乙酸,减压蒸发溶剂。粗产物使用DCM/MeOH/Et3N(100∶15∶0.2和100∶30∶0.2)作为洗脱剂柱层析纯化,得到62mg(76%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.84(m,6H),1.0-1.70(m,11H),2.15(s,3H),3.22(brs,2H),3.35(d,2H),3.60-3.90(m,2H),4.70(dd,2H),3.55(s,1H),6.71(s,1H),6.96(t,1H),7.09(d,2H),7.23-7.38(m,5H),7.40(s,1H),7.46(d,2H);m/z 702.3
实施例101
下述化合物使用适当起始物按实施例100的方法合成。
实施例102
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[二(叔丁氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38;80mg,0.131mmol)和二-(叔丁氧基)磷酰基甲胺(Tet.Lett.;EN;33;1;1992;77-80;37mg,0.164mmol)在DCM(5ml)中的溶液内加入2,6-二甲基吡啶(28mg,0.262mmol)和TBTU(53mg,0.164mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时50分钟。减压蒸发溶剂,粗产物使用DCM/MeOH(100∶4)作为洗脱剂柱层析纯化,得到92mg(86%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.77-0.86(m,6H),1.03-1.75(m,26H),2.22(s,3H),2.10-2.25(m,2H),3.45-3.90(m,4H),4.61(dd,2H),5.52(d,1H),5.94(brs,1H),6.67(s,1H),7.0(t,1H),7.07(d,2H),7.26-7.48(m,8H),8.12(d,1H);m/z 704.22[M-2(t-butyl)+2H].
实施例103
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[二-(羟基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃下,向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[二-(叔丁氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例102;72mg,0.088mmol)的DCM(4ml)溶液中逐滴加入TFA(1ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分出有机层,盐水洗涤,干燥并在减压下蒸发。将残留物悬浮在乙醚中,过滤结晶得到60mg(97%)标题化合物。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.70-0.80(m,6H),0.99-1.61(m,8H),2.18(s,3H),2.80-4.0(m,6H),4.80(dd,2H),5.65(d,1H),6.71(s,1H),6.80-7.02(m,3H),7.15-7.35(m,6H),7.48(d,2H),8.50-9.20(m,2H);m/z 704.3
实施例104
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃、氩气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例1;60mg,0.094mmol)和2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙胺(Helv.Chim.Acta;GE;75;8;1992;2545-2552;20mg,0.132mmol)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(20mg,0.19mmol)和TBTU(39mg,0.121mmol)。在室温下搅拌反应混合物70分钟,然后加入DCM,所得溶液用水和盐水洗涤。干燥有机层,减压蒸发溶剂。残留物使用DCM/MeOH(100∶5)作洗脱剂柱层析纯化,得到67mg(92%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.74-86(m,6H),1.0-1.60(m,18H),1.80-2.05(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,2H),3.47-3.80(m,4H),3.88-4.10(dd,2H),5.52(d,1H),6.65(s,1H),6.95-7.12(m,3H),7.13-7.42(m,7H),7.43-7.49(m,2H),8.05-8.16(m,1H);m/z 772.4.
实施例105
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-巯基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃、氩气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(三苯基甲硫基)-1-(叔丁氧羰基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法91;37mg,0.036mmol)的DCM(1ml)溶液中逐滴加入TFA(1ml)。移去冰浴,加入三乙基硅烷(42mg,0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时,然后减压蒸发溶剂。粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60-60∶40)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化,从而得到16mg(59%)标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.76-0.85(m,6H),1.05-1.60(m,12H),2.17(s,3H),2.77-2.92(m,2H),3.24(brs,2H),3.61-3.88(m,2H),4.56(t,1H),4.70(dd,2H),5.65(s,1H),6.71(s,1H),6.98(t,1H),7.12(d,2H),7.25-7.43(m,6H),7.50(d,2H);m/z 742.4.
实施例106
下述化合物使用适当起始物按实施例105的方法制备。
实施例107
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-{N-[(R)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基}乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃下,向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-{N-[(R)-α-(叔丁氧羰基)苄基]氨基甲酰基}乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法90;77mg,0.108mmol)的DCM(3ml)溶液中加入TFA(0.75ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时45分钟。减压蒸发溶剂,粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60-50∶50)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化,得到60mg(82%)标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.75-0.85(m,6H),1.0-1.25(m,4H),1.40-1.64(m,4H),2.75-2.90(m,2H),3.26(s,2H),3.50-3.90(m,2H),4.30-4.41(m,2H),5.43(s,1H),6.99(t,1H),7.05-7.13(m,3H),7.23-7.34(m,5H),7.45(d,2H),7.52(s,1H);m/z 658.
实施例108
下述化合物使用适当起始物按实施例107的方法合成。
实施例109
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
氩气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)]氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例2;80mg,0.122mmol)和2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙胺(Helv.Chim.Acta;GE;75;8;1992;2545-2552;24mg,0.159mmol)在DCM(2ml)中的溶液内加入2,6-二甲基吡啶(26mg,0.244mmol)和TBTU(51mg,0.159mmol)。在室温下搅拌反应混合物60分钟,然后加DCM稀释。所得溶液用水、盐水洗涤,干燥,减压蒸发溶剂。残留物使用DCM/MeOH(100∶7)作为洗脱剂柱层析纯化,从而得到67mg(92%)标题化合物。
NMR(600MHz),0.74-0.80(m,6H),1.0-1.55(m,18H),1.82-1-98(m,2H),2.15(s,3H),3.14(brs,2H),3.40-3.56(m,2H),3.70(brs,2H),3.89-4.02(m,2H),4.51(dd,2H),5.33(t,1H),6.61(s,1H),6.65-6.72(m,2H),6.95(t,1H),7.03(d,2H),7.12-7.19(m,3H),7.22-7.26(m,2H),7.32(s,1H),8.11(t,1H);m/z 788.56.
实施例110
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例104;37mg,0.047mmol)在MeCN/MeOH(4ml,1∶1)中的溶液内加入1M LiOH水溶液(0.8ml,0.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物40分钟。加入乙酸,减压蒸发溶剂。粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60和45∶55)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化,从而得到35mg(96%)标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.78-0.85(m,6H),1.06-1.28(m,11H),1.39-1.57(m,4H),1.72-1.85(m,2H),2.16(s,3H),2.24(s,2H),3.40-3.50(m,2H),3.65-3.84(m,2H),4.69(dd,2H),5.36(s,1H),6.71(s,1H),6.76(d,2H),6.99(t,1H),7.13(d,2H),7.22-7.33(m,4H),7.39(s,1H);m/z 760.27
实施例111
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物以副产物的形式从实施例108的合成中分离得到。
NMR(500MHz,CD3OD)0.78-0.85(m,6H),1.02-1.60(m,12H),2.16(d,3H),2.53(d,3H),3.08-3.18(m,1H),3.24(s,2H),3.35(v br,1H),3.75(v br,2H),4.62(v br,1H),4.71(dd,2H),5.60(d,1H),7.71(s,1H),6.98(t,1H),7.12(d,2H),7.25-7.42(m,6H),7.47(d,2H);m/z 772.25.
实施例112
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’-(3-甲硫基-2-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’-(3-甲硫基-2-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法94;68mg,0.087mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入NaOH(9mg,在0.4ml水中)。室温搅拌反应混合物2.5小时。加入乙酸,减压蒸发溶剂。粗产物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60-60∶40)作洗脱剂进行制备HPLC纯化,从而得到52mg(76%)标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.79-0.86(m,6H),1.05-1.29(m,8H),1.40-1.58(m,4H),1.84-1.93(m,4H),2.01-2.21(m,5H),2.26-2.34(m,1H),3.26(s,2H),3.76(brs,2H),4.52-4.58(m,1H),4.70(dd,2H),5.61(s,1H),6.73(s,1H),7.0(t,1H),7.14(d,2H),7.27-7.43(m,6H),7.49(d,2H);m/z 770.16.
实施例113
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
氮气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’-(2-巯基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例106;15mg,0.02mmol)的甲醇(1.5ml)溶液中加入甲醇钠(0.104mmol,在0.14ml甲醇中)和甲基碘(0.16mmol)。室温搅拌反应混合物50分钟。加入乙酸。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分出有机层,盐水洗涤,干燥并减压蒸发。从而得到4mg(26%)标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.75-8.30(m,6H),1.03-1.57(m,12H),2.10(s,3H),2.17(s,3H),2.83-2.30(m,1H),3.0-3.25(m,1H),3.26(s,2H),3.77(brs,2H),4.58-4.63(m,1H),4.72(dd,2H),5.64(s,1H),6.72(s,1H),7.0(t,1H),7.12(d,2H),7.28-7.52(m,8H);m/z 756.25.
实施例114
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃、氮气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法102;129mg,0.164mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂,粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60-50∶50)作洗脱剂经制备HPLC纯化,得到77mg(63%)标题化合物。
MR(500MHz,CD3OD)0.84(t,6H),1.10-1.22(m,8H),1.35-1.45(m,4H),2.34(s,3H),3.19-3.27(m,2H),3.55(s,2H),3.87(dd,2H),4.67(dd,2H),5.61(s,1H),7.09-7.15(m,3H),7.27-7.37(m,6H),7.47(d,2H);m/z 748.03(M+NH3).
实施例115
1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法118;0.050g,0.105mmol)的DMF(4ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸(方法80;0.037g,0.135mmol)和N-甲基吗啉(0.040ml,0.363mmol)。搅拌混合物10分钟,然后加入TBTU(0.044g,0.137mmol)。搅拌反应混合物两天,然后减压除去溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液经制备HPLC纯化,得到0.042g(55%)白色固体标题化合物。
NMR(DMSO-d6)0.60-0.80(m,6H),1.05-1.50(m,8H),2.15(s,3H),2.45-2.55(m,2H),3.05-3.80(m,6H),4.70(ABd,1H),4.80(ABd,1H),5.25(d,1H),6.65-6.75(m,3H),6.80-7.05(m,3H),7.10-7.25(m,4H),7.30(s,1H),8.20-8.30(m,1H).8.45(d,1H).
实施例116
1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法118;0.050g,0.105mmol)的DCM(4ml)溶液中加入(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86;0.036g,0.136mmol)和N-甲基吗啉(0.040ml,0.363mmol)。搅拌混合物5分钟,然后加入TBTU(0.044g,0.137mmol)。搅拌反应混合物两天,然后加入TFA(1.5ml)。1.5小时后溶液加甲苯稀释,之后减压蒸发溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液通过制备HPLC纯化,得到0.020g(29%)白色固体标题化合物。
NMR(DMSO-d6)0.60-0.80(m,6H),1.05-1.50(m,8H),2.15(s,3H),3.10-3.80(m,6H),4.70(ABd,1H),4.85(ABd,1H),5.60(d,1H),6.70(s,1H),6.80-7.05(m,3H),7.15-7.50(m,8H),8.35(brs,1H),8.55(d,1H).
实施例117
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法6;0.020g,4.09*10-5mol)的DCM(4ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙酸磺酸(方法80;0.014g,5.10*10-5mol)和N-甲基吗啉(0.020ml,1.81*10-4mol)。搅拌混合物10分钟,然后加入TBTU(0.016g,4.98*10-5mol)。搅拌反应混合物3小时,然后减压除去溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液通过制备HPLC纯化,得到0.023g(75%)白色固体标题化合物。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.65-0.80(m,6H),0.80-1.50(m,12H),2.40-2.60(m,2H),3.15-3.45(m,4H),3.60(s,3H),3.65(brs,2H),4.60(ABd,1H),4.70(ABd,1H),5.25(d,1H),6.50(s,1H),6.70-7.25(m,10H),7.35(s,1H),8.20-8.30(m,1H).8.50(d,1H),9.40(brs,1H).
实施例118
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法115;0.020g,4.63*10-5mol)的DCM(4ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸(方法80;0.017g,6.20*10-5mol)和N-甲基吗啉(0.016ml,1.46*10-4mol)。搅拌混合物10分钟,然后加入TBTU(0.019g,5.92*10-5mol)。搅拌反应混合物过夜,然后减压除去溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液通过制备HPLC纯化,得到0.008g(24%)白色固体标题化合物。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.65-0.80(m,6H),0.80-1.60(m,8H),2.40-2.55(m,2H),3.20-3.40(m,4H),3.65(brs,2H),4.65(ABd,1H),4.70(ABd,1H),5.25(d,1H),6.65-7.45(m,13H),8.20-8.30(m,1H).8.60(d,1H),9.40(brs,1H).
实施例119
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物以1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法45)为原料按照方法109的步骤合成。
NMR(CD3OD)0.81(brt,6H),1.03-1.3(m,8H),1.32-1.59(m,13H),3.24(brs,2H),3.57-3.77(m,2H),4.61(brs,2H),5.51(s,1H),6.83(d,1H),7.0-7.1(m,3H),7.26-7.43(m,7H),7.49(d,1H);m/z 708.5.
实施例120
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-[4-(N’-叔丁基脲基)苯基]-8-[N-(α-(R)-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-(N’-叔丁基脲基)苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法111;30mg,0.042mmol)溶于THF(1.5ml)。加入H2O(0.5ml)和LiOH(42mg,0.064mmol,一水合物)。搅拌混合物2小时。混合物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作洗脱剂通过制备HPLC纯化,从而得到24mg(82%)标题产物。
NMR(CD3OD)0.81(brt,6H),1.05-1.26(m,8H),1.35(s,9H),1.38-1.57(m,4H),3.25(brs,2H),3.6-3.77(m,2H),4.61(ABq,2H),5.45(s,1H),6.84(d,1H),7.01-7.11(m,3H),7.24(d,2H),7.26-7.37(m,3H),7.37-7.42(m,2H),7.50(d,1H);m/z 707.5.
起始物的制备
上述实施例用的起始物或者是可以从市场上购得的,或者可以很容易地使用已知物质按标准方法制得。例如,下列反应举例而非限制性地说明上述反应中使用的某些起始物的制备。
方法1
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-(乙氧基羰基)乙氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 96/16051;0.300g,0.663mmol)的MeCN(10ml)悬浮液中加入碳酸钠(0.30g,2.83mmol)、2-溴丙酸乙酯(0.145g,0.796mol)和溴化四丁铵(0.022g,0.07mmol)。加热回流悬浮液过夜。蒸发溶剂,萃取(DMC/H2O)萃取粗制的混合物,蒸发,并通过快速色谱纯化(Hex∶EtOAc-5∶1),得0.346g(95%)白色固体标题化合物。
NMR 0.70-0.85(m,6H),1.00-1.75(m,8H),1.35(t,3H),1.70(d,3H),3.05-3.25(m,2H),3.55-3.90(m,2H),4.20-4.35(m,2H),4.80(q,1H),7.00-7.10(m,3H),7.15(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.45(s,1H).
方法2
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-羧基乙氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1-(乙氧基羰基)乙氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法1;0.050g,0.090mmol)的EtOH(4ml,95%)溶液中加入氢化钠(0.045g,1.13mmol),加热回流。1.5小时后加入AcOH(0.2ml),减压除去大部分溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产物,干燥(MgSO4),蒸发得到0.031g(65%)白色固体标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.70-0.85(m,6H),0.95-1.25(m,4H),1.35-1.70(m,4H),2.65(d,3H),3.10-3.35(m,2H),3.45-3.95(m,2H),4.70(q,1H),6.90-7.35(m,6H),7.45(s,1H).
方法3
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-苯基-1’-乙氧基羰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
在1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 96/16051;0.200g,0.442mmol)的MeCN(6ml)溶液中加入α-溴苯基乙酸乙酯(0.139g)、Na2CO3(0.200g)和溴化四丁铵(0.034g)。加热回流悬浮液过夜,之后减压除去溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产物,经快速色谱(Hex∶EtOAc-5∶1)纯化后得到0.256g(94%)白色固体标题化合物。
NMR 0.65-0.85(m,6H),0.95-1.65(m,8H),3.00-3.15(m,2H),3.50-3.80(m,2H),3.70-3.80(2s,3H),5.60(s,1H),5.65(d,1H)7.00-7.60(m,17H),8.05-8.20(2d,1H).
方法4
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-苯基-1’-羧基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将氢氧化锂(0.019g)加到1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-苯基-1’-乙氧基羰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法3;0.244g,0.397mmol)在THF/H2O(2/1,3ml)中的溶液内。2天后减压除去溶剂,混合物粗品用HPLC纯化,得0.215g(92%)白色固体标题化合物。
NMR(CD3OD)0.60-0.80(m,6H),0.90-1.25(m,4H),1.30-1.60(m,4H),3.05-3.30(m,2H),3.40-3.90(m,2H),5.55(s,1H),6.85-7.70(m,12H).
方法5
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(按照WO 9616051中合成相应的3-丁基-3-乙基类似物用的方法合成;0.400g,0.927mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.13ml)、Na2CO3(0.40g)和溴化四丁铵(0.030g)。加热回流悬浮液过夜,之后减压除去大部分溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产物,通过短硅胶柱过滤(DCM∶EtOAc-1∶4),经0.476g(99%)标题化合物。
NMR 0.65-0.85(m,6H),0.95-1.65(m,8H),3.00-3.15(m,2H),3.50-3.80(m,2H),3.70-3.80(s,3H),5.60(s,1H),5.65(d,1H)7.00-7.60(m,17H),8.05-8.20(d,1H).
方法6
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法5;0.448g,0.865mmol)在THF/H2O(2/1,6ml)中的溶液内加入氢氧化锂(0.062g)。1小时后加入AcOH(0.5ml),减压除去大部分溶剂。粗产物通过HPLC(MeCN)纯化,得0.408g(96%)白色固体标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.85(m,6H),1.00-1.30(m,8H),1.35-1.55(m,4H),3.20(s,2H),3.65(s,3H),3.70(brs,2H),4.50(s,2H),6.50(s,1H),6.90-7.30(m,5H),7.40(s,1H).
方法7
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 9616051;1.0g)、溴乙酸乙酯(0.50g)、碳酸钠(1.2g)和溴化四丁铵(60mg)在MeCN(15ml)中的混合物回流过夜。减压除去溶剂,萃取(DCM/H2O)残留物。分出有机层,减压除去溶剂。层析(DCM/EtOAc(90∶10))纯化残留物,得1.2g(98%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.85(m,6H),1.00-1.30(m,8H),1.35-1.55(m,4H),3.20(s,2H),3.65(s,3H),3.70(brs,2H),4.50(s,2H),6.50(s,1H),6.90-7.30(m,5H),7.40(8,1H).
方法8
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 96/16051;0.3g)、溴乙酸乙酯(0.14g)、碳酸钠(0.3g)和溴化四丁铵(0.02g)在MeCN(10ml)中加热回流4小时。减压除去溶剂。将残留物分配到DCM/H2O之间,分离有机层。蒸发溶剂,层析(DCM/EtOAc,90∶10)纯化残留物,得0.34g(95%)标题化合物。
0.34g(95%).NMR(500MHz)0.7-0.9(m,6H),1.0-1.8(m,11H),3.2(m,2H),3.6-3.8(brs,2H),4.3(q,2H),4.7(s,2H),7.0-7.1(m,3H),7.15(s,1H),7.3(m,2H),7.4(s,1H).
方法9
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法8;0.34g)和氢氧化钠(0.3g)溶于乙醇中,加热回流混合物1小时。加入乙酸(1ml),减压除去溶剂。将残留物分配到DCM/H2O之间,分出有机层,干燥。用正己烷研制残留物,得0.29g(90%)标题化合物,为固体。
NMR(500MHz)0.7-0.8(m,6H),1.0-1.7(m,8H),3.1-3.2(m,2H),3.6(brs,2H),4.6(s,2H),6.9-7.1(m,4H),7.2(m,2H),7.5(s,1H).
方法10
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法7;1.2g)溶于乙醇(20ml)中。加入溶于水(1ml)中的氢氧化钠(0.5),温热反应混合物到40℃反应30分钟。加入乙酸(1ml),减压除去溶剂。将残留物分配到DCM/H2O之间,分出有机层,干燥。残留物用正己烷研制,得1.1g(97%)标题化合物,为固体。
NMR 0.75-0.85(m,3H),0.9(t,3H),1.0-1.7(m,8H),3.2(q,2H),3.65(s,3H),3.65-3.85(m,2H),4.7(s,2H),6.4(s,1H),7.0(t,1H),7.1(d,2H),7.3(t,2H),7.5(s,1H).
方法11
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向MeCN(20ml)中加入1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(按照WO 9616051中合成相应的3-丁基-3-乙基类似物的方法合成;2.0g,4.16mmol)、溴乙酸乙酯(0.84g,5.03mmol)、碳酸钠(2.0g,18.9mmol)和溴化四丁铵(80mg,0.25mmol)。回流混合物2小时,然后减压蒸发。残留物用DCM/水萃取。分出DCM层,减压蒸发。残留物通过柱层析法纯化。产物用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱,得2.2g(93%)标题化合物。
NMR 0.7-0.8(m,6H),1.0-1.6(m,15H),3.2(brs,2H),3.7(brs,2H),4.3(q,2H),4.7(s,2H),7.0-7.3(m,6H),7.4(s,1H).
方法12-13
按照方法11的方法,使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成下列化合物
方法14
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法11;2.2g,3.88mmol)溶于乙醇(15ml)。向溶液中加入NaOH(0.8g,溶在1.5ml水中),混合物在室温下搅拌30分钟。加入乙酸(2ml)。减压蒸发溶剂,残留物用EtOAc/水萃取。分出EtOAc层,干燥,减压蒸发得2.0g(95%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.7-0.8(m,6H),1.0-1.5(m,12H),3.2(brs,2H),3.7(brs,2H),4.7(s,2H),7.0-7.3(m,6H),7.4(s,1H).
方法15
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-异丙氧基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
在异丙醇(12ml)中加入钠(115mg,5mmol),然后将温度升温至80℃以形成醇盐。待所有钠都溶解后一次性加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法9;100mg,0.2mmol)。随后回流反应过夜,再冷却到室温,加乙酸终止反应。然后减压除去溶剂,将残留物溶于水和MeCN(70/30)中,经HPLC部分纯化。将残留物溶于乙二醇中,加入NaOH(500mg)。加热该反应混合物到125℃过夜,之后冷却到室温,用乙酸终止反应,加入EtOAc(100ml)。用酸性水洗涤有机层三次来除去乙二醇。然后浓缩有机层,残留物再按上所述进行纯化,从而得到40mg(41%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.7-1.0(m,6H),1.0-1.8(m,15H),3.2(q,2H),3.75(m,2H),4.3(m,1H),4.6(s,2H),6.35(s,1H),6.95-7.2(m,3H),7.2-7.4(m,2H),7.55(s,1H).
方法16
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法25;500mg,1.2mmol)中加入MeCN(30ml)、溴化四丁铵(30mg,0.08mmol)、无水碳酸钠(500mg,4.7mmol)、溴乙酸乙酯(0.14ml,1.26mmol)和碳酸铯(20mg,0.06mmol)。反应混合物随后在80℃下搅拌过夜。然后减压除去溶剂,加入水和DCM,水相用DCM萃取三次。然后干燥合并的有机相,浓缩,经快速层析[DCM∶EtOAc,1∶0,9∶1]纯化得到600mg(99%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.8-1.0(m,6H),1.0-1.8(m,11H),2.2(s,3H),3.2(q,2H)3.75(brq,2H),4.3(q,2H),4.75(s,1H),6.7(s,1H),6.95(t,1H),7.05(d,2H),7.25(t,2H),7.3(s,1H).
方法17
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法16;478mg,0.95mmol)中加入THF(15ml)、水(3ml)和LiOH(34mg,1.4mmol)。然后搅拌反应物1小时。同时加入乙酸(0.2ml)和水(10ml)与DCM(10ml)。水层然后用DCM萃取三次。干燥合并的有机相,浓缩得到450mg(99%)标题化合物。
NMR 0.7-0.9(m,6H),1.0-1.7(m,8H),2.2(s,3H),3.2(q,2H),3.7(m,2H),4.8(s,2H),6.65(s,1H),6.95(t,1H),7.05(d,2H),7.25(t,2H),7.35(s,1H),8.4(brs,1H).
方法18-19
下列化合物按照方法17的步骤使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成,但其中使用两当量LiOH,且萃取是在2小时反应时间后采用EtOAc进行的。
方法20
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲磺酰基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法16;122mg,0.24mmol)中加入DCM(3ml)、水(3ml)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)。然后冷却反应混合物到0℃,一次性加入间-氯过苯甲酸(160mg,0.51mmol)。5小时后用DCM和饱和碳酸氢钠溶液终止反应,水相然后用DCM萃取三次。干燥合并的有机相,浓缩并通过快速色谱纯化(DCM∶EtOAc,9∶1],得到46mg(35%)标题化合物。
NMR 0.7-0.8(m,6H),1.0-1.65(m,11H),3.2(q,2H),3.3(s,3H),3.7(brs,1H),4.25(q,2H),4.8(s,2H),7.0-7.1(m,3H),7.2-7.3(m,2H),7.5(s,2H).
方法21
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲磺酰基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲磺酰基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法20;46mg,0.085mmol)中加入THF(5ml)、水(1ml)和LiOH(10mg,0.4mmol)。搅拌反应1小时,然后加入过量乙酸终止反应。加入水和DCM,水相用DCM萃取三次。干燥合并的有机相,浓缩得到40mg(91%)标题化合物。
NMR 0.7-0.85(m,6H),1.0-1.7(m,8H),3.2(m,2H),3.3(s,3H),3.8(s,2H),4.9(s,2H),5.0(brs,1H),7.05-7.15(m,3H),7.3-7.4(t,2H),7.5(s,1H),7.6(s,1H).
方法22(制备1)
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法14;500mg,0.93mmol)溶于DMF(10ml)中。加入甲硫醇钠(200mg,2.85mmol),在50℃下搅拌混合物2小时。加入乙酸(0.4ml),减压蒸发溶剂。残留物用EtOAc/水萃取。分出EtOAc层,干燥,减压蒸发后得到450mg(96%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.7-0.8(m,6H),1.0-1.6(m,12H),2.2(s,2H),3.2(brs,2H),3.7(brs,2H),4.8(s,2H),6.6(s,1H),6.9-7.1(m,3H),7.2-7.4(m,3H).
方法22(制备2)
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法114;15.45g,28.71mmol)的EtOH(160ml)溶液中加入NaOH(4.67g,116mmol)的水(10ml)溶液。在室温下搅拌此溶液30分钟。减压除去溶剂,将残留物分配到EtOAc与1.0M HCl之间。水层再用EtOAc萃取两次,合并的有机萃取液用盐水洗涤,浓缩得到白色粉末标题化合物(14.28g,98%)。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.65-0.80(m,6H),0.90-1.50(m,12H),2.20(s,3H),3.25(s.2H),3.65(bs,2H),4.80(s,2H),6.70(s,1H),6.80-7.30(m,6H),13.20(s,1H).
方法23-24
下列化合物按照方法22(制备1)的方法使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成,但其中反应是在室温下进行,而且在方法24中要延长反应时间。
方法25
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 9616051;600mg,1.29mmol)中加入DMF(5ml)和甲硫醇钠(450mg,6.42mmol)。然后加热反应物到60℃反应1小时。油浴随后加热到120℃保持4小时。为终止反应,将温度降至室温,迅速加入过量乙酸。反应在经过次氯酸钠的氮气流下保持2小时。加入水和EtOAc,水相用EtOAc萃取三次。水洗合并的有机相,干燥,减压浓缩。产物然后提供了快速色谱纯化[DCM∶EtOAc,9∶1],得到0.5g(92%)标题化合物。
NMR 0.65-0.8(m,6H),0.95-1.6(m,8h),3.1(q,2H),3.6(brq,2H),6.75(s,1H),6.8(t,1H),6.9(d,2H),7.15(t,2H),7.55(s,1H).
方法26
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(按照WO 96/16051中合成相应的3-丁基-3-乙基类似物的方法合成;40mg,0.08mmol)中加入DMF(2ml)、甲硫醇钠(60mg,0.85mmol)和硼氢化钠(60mg,1.6mmol)。反应在60℃下进行过夜。再加入硼氢化钠(60mg,1.6mmol)和甲硫醇钠(60mg,0.85mmol),升温至120℃。在这一温度下加热反应4小时,然后冷却到室温。随后加入乙酸,在通过次氯酸钠的氮气流下保持过夜。加入水和EtOAc,水相用EtOAc萃取三次。合并的有机相用HCl(1M)洗涤,干燥,减压浓缩。残留物然后通过快速色谱[EtOAc∶庚烷,1∶4]纯化,得到0.34g(93%)标题化合物。
NMR 0.7-0.9(m,6H),1.0-1.6(m,12H),2.2(s,3H),3.1(s,2H),3.4(s,2H),3.7(brs,2H),6.7(s,1H),6.85-7.05(m,2H),7.2-7.4(m,2H).
方法27
2-[(2’R)-2’-(叔丁氧羰基氨基)-2’-苯基乙酰基氨基]乙烷磺酸铵盐
将2-氨基乙烷磺酸(740mg,5.91mmol)和(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸(1.09g,4.34mmol)溶于DMF(20ml)中。加入DIPEA(2.8ml,16.1mmol)和TBTU(1.53g,4.78mmol),在60℃搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化,使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂,得到589mg(32%)的标题化合物。
NMR(CD3OD)1.43(s,9H),2.85-3.0(m,2H),3.53-3.68(m,2H),5.1(brs,1H),7.25-7.45(m,5H).
方法28
2-((2’R)-2’-氨基-2’-苯基乙酰基氨基)乙烷磺酸铵盐
将2-[(2’R)-2’-(叔丁氧基羰基氨基)-2’-苯基乙酰基氨基]乙烷磺酸铵盐(方法27;589mg,1.57mmol)溶于ETOAc(20ml)中,并在冰浴中冷却此混合物。向反应物中通入氯化氢,移去冰浴,在室温下放置反应30分钟。减压蒸发溶剂。残留物然后再溶于EtOAc(20ml),在冰浴中冷却。再向反应物中通入氯化氢,移去冰浴,在室温下放置反应物30分钟。减压蒸发溶剂,加入在DMC中的DIPEA,并在减压下蒸发此混合物。充分此步骤两次。冷冻干燥混合物,得到含1当量二-异丙基乙基氯化铵的标题化合物563mg(85%)。
NMR(D2O)1.35-1.38(m,15H),2.96-3.12(m,2H),3.21(q,2H),3.50-3.80(m,4H),5.11(brs,1H),7.45-7.55(m,5H).
方法29
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法22;250mg,0.49mmol)、(R)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(120mg,0.60mmol)和DIPEA(300mg,2.3mmol)溶于DCM(10ml)中,并在室温下搅拌此混合物5分钟。加入TBTU(210mg,0.65mmol),将混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂,将残留物上到柱中,用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱产物,从而得到306mg(95%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.7-0.8(m,6H),1.0-1.6(m,12H),2.1(s,3H)3.2brs,2H),3.6-3.8(m,5H),4.6(ABq,2H),5.6(d,1H),6.6(s,1H),6.9-7.5(m,11H),7.9(d,1H).
方法30-45
下列化合物使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)按方法29的步骤合成,但对于其中的某些方法反应时间要延长到2小时。
方法46
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法9;50mg,0.098mmol)溶于DCM(2ml)中。(2S)-氨基(苯基)乙酸甲酯(19mg,0.12mmol)和DIPEA(0.068ml,0.39mmol),搅拌反应2小时。加入TBTU(42mg,0.13mmol),将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物加到预填充的ISOLUTE柱上,用10ml DCM/EtOAc 8/2洗脱,得到60mg(93%)标题化合物,M/Z 657.5。
方法47-62
按照方法46的步骤(但反应时间要过夜),使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成下列化合物。
1洗脱剂为DCM/EtOAc,阶式梯度,从100/0、9/1到8/2。
方法63
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例1;110mg,0.17mmol)、甘氨酸叔丁酯(30mg,0.23mmol)和DIPEA(120mg,0.93mmol)溶于DCM(2ml)中。混合物在室温下搅拌5分钟。加入TBTU(72m,g 0.22mmol),在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂,将残留物上柱,产物用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱,得到122mg(94%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.7-0.8(m,6H),1.0-1.6(m,21H),2.2(s,3H)3.2(s,2H),3.7-4.0(m,4H),4.6(ABq,2H),5.6(d,1H),6.4(t,1H),6.6(s,1H),6.9-7.5(m,11H),8.1(d,1H).
方法64-69
下列化合物使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)按方法63的步骤合成。
方法70
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-[(S)-1’-苯基-1’-(二乙氧基磷酰基)甲基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物以1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法9)和(S)-氨基(苯基)甲基膦酸二乙酯为原料按照实施例33的方法合成。
NMR(600MHz)7.77-7.72(1H,m),7.47-7.42(3H,m),7.36-7.27(5H,m),7.14(1H,s),7.10-7.03(2H,m),5.55-5.48(1H,m),4.63-4.51(2H,m),4.14-4.02(2H,m),3.99-3.92(1H,m),3.81-3.60(3H,m),3.22-3.10(2H,m),1.65-1.25(8H,m),1.19-0.95(6H,m),0.78-0.73(6H,m).
方法71
4-三氟甲基-α-甲氧基羰基苄胺
在甲醇(8ml)中加入4-三氟甲基-α-羧基苄胺(1.4g,1.83mmol)和亚硫酰氯,回流混合物2小时。减压蒸发溶剂。将残留物悬浮在乙醚中,滤出产物,用乙醚洗涤,干燥得到0.34g(69%)标题化合物。
NMR(300MHz,DMSO-d6)3.3(s,1H),5.45(8,1H),7.7-7.9(m,4H),9.25(brs,3H).
方法72
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38;52mg,0.082mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(18mg,0.129mmol)溶于DCM(2ml)中,加入DIPEA(0.70ml,0.42mmol)。在室温下搅拌5分钟后,加入TBTU(34mg,0.11mmol),搅拌混合物2小时。蒸发溶剂,残留物通过快速色谱(DCM∶Et0Ac 10∶3)纯化,得50mg(88%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.86(H,6H),1.10-1.75(m,8H),1.28(m,3H),2.23(s,3H),3.19(q,2H),3.75(m,2H),3.99-4.25(m,4H),4.64(q,2H),5.64(m,1H),6.35(brs,1H),6.69(s,1H),7.03(t,1H),7.09(d,1H),7.29-7.52(m,7H),8.10(d,1H).
方法73
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(1”-甲氧基羰基-1]]-苯基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物按照方法72的方法使用1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例38)和(3R)-氨基(苯基)乙酸甲酯盐酸盐制备。
方法74
1-(1’-甲氧基羰基-1’-氨基甲基)-2,3-二羟基苯盐酸盐
混合1-(1’-羧基-1’-氨基甲基)-2,3-二羟基苯(40g,0.218mmol)与甲醇(230ml)。向其中通入HCl气体。回流混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物用甲醇/EtOAc/乙醚结晶,得到35.5g(70%)标题产物。NMR(600MHz,CD3OD)3.76(s,3H),5.19(s,1H),6.68-6.75(m,2H),6.85(dd,1H).
方法75
(R)-1-(1’-甲氧基羰基-1’-氨基甲基)-4-氟苯盐酸盐
将(2R)-氨基(4-氟苯基)乙酸(570mg,2.77mmol)溶于甲醇(5ml)中,在冰浴中冷却。逐滴加入亚硫酰氯(2ml),使温度升至室温。5小时后减压蒸发混合物。重复此步骤,搅拌反应过夜。减压蒸发混合物,以定量收率得到标题产物.NMR(500MHz,CD3OD)3.84(s,3H),5.26(s,31),7.26(t,2H),7.53(dd,1H).
方法76-77
按照方法75的方法,使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成下列化合物。
方法 | 化合物 | NMR | SM |
76 | (S)-α-甲基氨基-α-甲氧基羰基苄基 | (CD3OD)2.63(s,3H),3.81(s,3H),5.15(s,1H),7.45-7.55(m,5H) | (S)-α-甲基氨基-α-羧基苄基 |
771 | α-甲氧基羰基-N-甲基苄胺盐酸盐 | (D2O)2.65(s,3H),3.81(s,3H),5.15(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.52-7.59(m,3H) | (甲基氨基)(苯基)乙酸 |
1总反应时间5天
方法78
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧羰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2.3,4,5-四氢-1.5-苯并硫氮杂
将(2R)-氨基(4-羟基苯基)乙酸叔丁酯(104mg,0.47mmol)和1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法17;185mg,0.39mmol)溶于DCM(5ml),加入二甲基吡啶(0.09ml,0.77mmol)。在室温下搅拌5分钟后,加入六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲翁盐(208mg,0.55mmol),在室温下搅拌反应混合物2小时。经快速色谱(DCM∶EtOAc 10∶1→5∶1)纯化得到标题化合物(175mg,66%).
NMR(300MHz)0.81(m,6H),1.05-1.65(m,8H),1.42(s,9H),2.21(s,3H),3.17(ABq,2H),3.74(m,2H),4.60(ABq,2H),5.22(brs,1H),5.49(d,1H),6.67(s,1H),6.79(m,2H),7.00(t,1H),7.07(d,2H),7.23-7.30(m,3H),7.40(s,1H),7.82(brd,1H).
方法79
下述化合物按照方法78的步骤使用适当起始物合成。
方法80
2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸
将N-Boc-4-羟基苯基甘氨酸(1.00g,3.21mmol)溶于DMF(5ml),加入牛磺酸四丁铵(2.36g,6.42mmol),同时另外加入5ml DMF。在冰上冷却所形成的悬浮液,加入TBTU(1.24g,3.85mmol)。30分钟后移去冰浴,搅拌混合物2小时,然后过滤并浓缩。加入在DCM中的TFA(20%,20ml),搅拌反应混合物过夜。加入乙醇(20ml),蒸发溶剂。将粗产物在乙醇(100ml)中回流1小时。过滤得到626mg(71%)纯净标题化合物,为白色固体。
NMR(DMSO-d6)2.4-2.6(m,2H),3.2-3.4(m,2H),4.79(s,1H),6.78(d,2H),7.23(d,2H),8.22(t,1H),8.4(brs,3H),9.7(s,1H).
方法81
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲硫基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将在DMF(4.0ml)中的1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(113mg,0.24mol)、Cs2CO3(170mg,0.52mmol)和巯基乙酸乙酯(0.060ml,0.54mmol)在Smith Synthesiser中于80℃微波辐射3分钟,然后在90℃下辐射8分钟。反应混合物用水(250ml)稀释,继用DCM(5×10ml)萃取,干燥(MgSO4)所收集的有机层,浓缩并且通过短柱纯化(石油醚∶EtOAc 4∶1→2∶1)。将所得产物溶于THF(2ml)和水(2ml)中,加入NaOH(水溶液,0.5ml,1M),并将反应混合物在室温下搅拌2小时。用HCl(1M)终止反应,反应混合物加水(10ml)稀释,用DCM(3×3ml)萃取。经制备HPLC纯化得到标题化合物(58mg,59%)。
NMR(300MHz,CD3OD)0.81(m,6H),1.00-1.70(m,8H),3.21(m,2H),3.42(m,2H),3.71(m,2H),3.92(s,3H),6.88(m,2H),7.02(m,2H),7.23(t,2H),7.40(s,1H).
方法82
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙氧基羰基甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法9;50mg,0.098mol)和Cs2CO3(51mg,0.15mmol)加到DMF(2.0ml)中,加入巯基乙酸乙酯(0.02ml,0.15mmol)。在Smith Synthesiser中于150℃微波辐射反应混合物5分钟。加水(100ml)稀释反应混合物,用HCl(1M)调成酸性,继用DCM(3×10ml)萃取,干燥(MgSO4)所收集的有机层,得到标题化合物粗品(54mg).M/z 550.2.
方法83和方法84
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(对映体1);和
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(对映体2)
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 96/16051)的两种对映体利用制备HPLC分离相应的外消旋混合物获得。使用的柱为Chiralpal AD(20×250mm内径,10m),流动相为庚烷/IPA混合物(90/10)。注入的外消旋物(17.3mg,在IPA(1ml)中)以10ml/min的流量洗脱,色谱图在285nm下用UV检测。总计分离260mg外消旋物,得到121mg第-洗脱对映体(对映体1)和115mg第二洗脱对映体(对映体2)。总收率91%。两种对映体各自以99.4%e.e.获得。
方法85
(R)-N-苄氧基羰基-α-[N’-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-羧基苄胺(10g,35.0mmol)和叔丁基甘氨酸盐酸盐(6.3g,37.4mmol)溶于含2,6-二甲基吡啶(8.2ml,70.4mmol)的DCM(200ml)中。在0℃搅拌5分钟后加入TBTU(12.4g,38.6mmol),在0℃下继续搅拌1小时30分钟,然后在室温下搅拌3小时45分钟。水洗(2×100ml)反应混合物,干燥(MgSO4)并通过快速色谱(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)纯化,得到标题化合物(13g,94%)。
NMR(500MHz)1.45(s,9H),3.84(d,1H),4.00(dd,1H),5.10(m,2H),5.28(brs,1H),6.13(brs,1H),6.23(brs,1H),7.30-7.44(m,10H).
实施例86
(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-[N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法85;12.8g,32.2mmol)溶于EtOH(99%,200ml)和甲苯(50ml)中,加入Pd/C(10%,0.65g),在常压下室温氢化5小时30分钟。反应混合物通过硅藻土过滤,蒸发溶剂得到标题化合物(8.4g,99%)。
NMR(600MHz)1.45(s,9H),3.93(m,2H),4.54(s,1H),7.31-7.42(m,5H),7.51(brs,1H).
方法87
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法22;50mg,0.099mmol)溶于DCM(2ml)中。加入(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(24.8mg,0.123mmol)和二异丙基乙胺(701,0.401mmol)。搅拌混合物15分钟,然后加入TBTU(38mg,0.118mmol)。1.5小时后反应完成(LC/MS)。粗产物通过快速色谱纯化,使用氯仿/EtOAc(8/2)作为洗脱剂(88.6%;55.2mg,0.064mmol).M/z 653.
方法88
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(实施例88;25mg,0.039mmol)和甘氨酸甲酯(7.5mg,0.059mmol)溶于DCM(2ml)中。顺序加入二异丙基乙胺(271,0.158mmol)和TBYU(15mg,0.047mmol),在室温下搅拌混合物2小时。粗产物通过快速色谱纯化,使用DCM/EtOAc(8/2)作为洗脱剂,收率79%(22mg).M/z710.
方法89
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-羧基乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将氢氧化钠(38mg,0.95mmol)溶于乙醇(2.5ml),然后加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 96/16051;200mg,0.443mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入3-溴丙酸(68mg,0.443mmol),回流反应混合物20小时。加入乙酸。减压蒸发溶剂,残留物用EtOAc/水萃取。分出有机层,水洗,干燥并且减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化,使用DCM/MeOH(100∶5)作为洗脱剂,得到89mg(38%)标题化合物。
NMR(CD3OD)0.75-0.83(m,6H),1.0-1.25(m,4H),1.38-1.65(m,4H),2.82(m,2H),3.26(s,2H),3.50-3.90(m,2H),4.33(t,2H),6.99(t,1H),7.07-7.13(m,3H),7.28(t,2H),7.53(s,1H).
方法90
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-{N-[(R)-α-(叔丁氧羰基)苄基]氨基甲酰基}乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-羧基乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法89;70mg,0.134mmol)和(R)-α-(叔丁氧羰基)苄胺(J.Amer.Chem.Soc.;EN;117;44;1995;10879-10888;35mg,0.169mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液内加入2,6-二甲基吡啶(29mg,0.268mmol)和TBTU(56mg,0.174mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时,然后用DCM稀释。所得溶液用NaHCO3(饱和水溶液)、水洗涤,干燥,减压蒸发溶剂。将残留物悬浮在乙醚/石油醚中,过滤产生的结晶得到85mg(89%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.79-0.86(m,6H),1.04-1.28(m,4H),1.35-1.56(m,11H),1.60-1.77(m,2H),2.82(t,2H),3.13-3.25(m,2H),3.72(brs,2H),4.35-4.44(m,2H),5.54(d,1H),6.95(d,1H),7.04(t,1H),7.08(d,2H),7.15(s,1H),7.29-7.43(m,6H),7.52(s,1H).
方法91-94
按照实施例104的方法,使用适当起始物(非市售的指明胺的来源)合成下列化合物。
1L-(S-三苯甲基)半胱氨酸叔丁酯盐酸盐:Org.Pre.Proced.Inc.;1999,31:571-572
2S-甲基-L-半胱氨酸叔丁酯:Pestic.Sci.;EN;45;4;1995;357-362
方法95
3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将3,3-二丁基-4-氧代-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 96/04534;1.0g,2.5mmol)、4-溴氯苯(4.78g,24.98mmol)、溴化铜(36mg,0.25mmol)和碳酸钾(0.35g,2.5mmol)组成的混合物回流20小时。然后将反应混合物上柱,产物用5%EtOAc/石油醚洗脱(0.8g,63%收率)。
NMR(500MHz)0.86-0.92(m,6H),1.16-1.35(m,8H),1.45-1.65(m,4H),3.16(s,2H),3.96(s,3H),7.06-7.10(m,2H),7.19(s,1H),7.29(s,1H),7.33-7.38(m,2H).M/z 511.
方法96
1,1-二氧代-3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
0℃下,向3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法95;0.67g,1.304mmol)、DCM(34ml)、水(34ml)和碳酸钾(0.554g,4.0mmol)组成的混合物中-次性加入间-氯过苯甲酸(0.78g,3.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时,然后在室温下搅拌14小时。加入DCM(100ml)和NaHCO3(饱和水溶液;150ml)。分出有机层,用盐水洗涤,干燥并且减压蒸发,得到0.68g(96%)标题化合物。
NMR(600MHz)0.7-0.92(m,6H),1.0-1.60(m,10H),1.70-1.92(m,2H),2.30-3.7(m,2H),3.99(s,3H),7.16-7.20(m,2H),7.24(s,1H),7.34-7.37(m,2H),7.44(s,1H);m/z 543.
方法97
1,1-二氧代-3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
氮气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法96;0.66g,1.22mmol)的无水DMF(11ml)溶液中加入甲硫醇钠(0.43g,6.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压蒸发溶剂,残留物用三氯甲烷/水萃取。分出有机层,用盐水洗涤,干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化,使用DCM作为洗脱剂,得到0.6g(96%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.80-1.0(m,6H),1.10-1.6(m,10H),1.70-2.0(m,2H),2.28(s,3H),3.37-3.70(m,2H),4.04(s,3H),6.65(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.35-7.42(m,3H);m/z 510.4.
方法98
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
氮气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法97;0.41g,0.79mmol)的无水乙醚(15ml)溶液中加入LiAlH4(0.15g,3.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。冷却反应烧瓶到0℃,过量的LiAlH4通过加水(0.3ml)和2M NaOH水溶液(0.3ml)分解。过滤混合物,干燥滤液,减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化,使用DCM作为洗脱剂,得到0.265g(68%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.8-0.90(m,6H),1.0-1.47(m,12H),2.33(s,3H),3.17(s,2H),3.70(s,2H),3.93(s,3H),7.03-7.08(m,3H),7.23-7.32(m,3H);m/z 496.
方法99
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
氮气氛下,向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法98;0.26g,0.52mmol)的无水DCM(10ml)的溶液中加入三溴化硼(2.63g,10.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。将反应烧瓶冷却到0℃,加入水(20ml)和一水合肼(0.5ml)。分离有机层,干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化,使用DCM/EtOAc(100∶5和100∶10)作为洗脱剂,得到0.20g(80%)标题化合物。
NMR(500MHz)0.85(t,6H),1.03-1.28(m,8H),1.35-1.46(m,4H),2.39(s,3H),3.21(s,2H),3.73(s,2H),7.04(d,2H),7.29-7.34(m,3H),7.44(s,1H);m/z 482.
方法100
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法99;0.194g,0.402mmol)、无水Na2CO3(0.192g,1.81mmol)和溴化四丁铵在MeCN(5ml)中的混合物内加入溴乙酸乙酯(0.101g,0.604mmol)。回流反应混合物3.5小时。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分出有机层,干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化,使用DCM/EtOAc(100∶5和100∶10)作为洗脱剂,得到0.197g(86%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.80-0.89(m,6H),1.0-1.45(m,15H),2.34(s,3H),3.16(s,2H),3.68(s,2H),4.30(q,2H),4.71(s,2H),7.05-7.11(m,3H),7.19(s,1H),7.29-7.35(m,2H).
方法101
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法100;0.195g,0.343mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入NaOH(1.03mmol,溶在0.5ml水中)。在室温下搅拌反应混合物70分钟,然后加乙酸(0.3ml)终止反应。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分出有机层,盐水洗涤,干燥,减压蒸发得到0.169g(91%)标题化合物。
NMR(500MHz,CD3OD)0.86(t,6H),1.11-1.28(m,8H),1.37-1.44(m,4H),2.33(s,3H),3.25(s,2H),3.55(s,2H),4.73(s,2H),7.10-7.15(m,3H),7.26(s,1H),7.28-7.32(m,2H).
方法102
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法101;100mg,0.185mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86;56mg,0.213mmol)在DCM(4ml)中的溶液内加入2,6-二甲基吡啶(40mg,0.37mmol)和TBTU(89mg,0.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时,然后加入EtOAc,所得溶液用水洗涤。分出有机层,干燥,减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化,使用DCM/MeOH(100∶3)作为洗脱剂,得到0.129g(89%)标题化合物。
NMR(600MHz)0.78-82(m,6H),1.01-1.23(m,8H),1.30-1.42(m,13H),2.32(s,3H),3.10-3.16(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.81-3.87(m,1H),3.95-4.03(m,1H),4.52(dd,2H),5.57(d,1H),6.27(t,1H),7.01-7.07(m,3H),7.20-7.43(m,8H),8.02(d,1H).
方法103
3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向3,3-二丁基-4-氧代-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(按照WO 9616051中合成相应3-丁基-3-乙基类似物所述方法合成;2.9g,9.0mmol)中加入对-硝基苯基溴(24g,119mmol),K2CO3(1.6g,12mmol)和CuI(180mg,0.95mmol)。加热反应混合物到200℃过夜。然后冷却降到室温,并使用DCM作为洗脱剂层析纯化所产生的固体。减压浓缩含产物馏分,加入EtOH(95%),然后滤去对-硝基苯基溴不溶物。残留物再通过快速色谱法纯化,使用DCM作为洗脱剂。产物仍非纯净品,故随后使用EtOAc;庚烷,1;9作为洗脱剂再次快速层析残留物进行纯化,从而得到2.57g(64%)标题化合物。
NMR(600MHz)0.77-0.87(m,6H),1.12-1.31(m,8H),1.4-1.6(m,4H),3.09(brs,2H),3.79(s,3H),6.72-6.83(m,2H),7.18-7.27(m,3H),8.3(d,2H).
方法104
1,1-二氧代-3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法103;2.57g,5.8mmol)中加入DCM(130ml)、水(130ml)和K2CO3(2.44g,17.6mmol)。冷却反应混合物到0℃,一次性加入3.42g(13.9mmol)间-氯过苯甲酸。在温度缓慢升温至室温的情形下反应过夜以完成反应。然后加入NaHCO3水溶液(饱和),分离所形成的两层。水层然后用DCM萃取三次。干燥合并的有机层,过滤,减压蒸发。产物使用DCM作洗脱剂通过快速色谱纯化,得到2.4g(87%)标题化合物。M/z 475.4.
方法105
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向LiAlH4(5.76g,151mmol)中加入THF(200ml)。冷却反应混合物到0℃,利用注射器缓慢加入H2SO4(4.06ml,76mmol)。加毕后搅拌反应10分钟。然后在0℃下加入溶在THF(50ml)中的1,1-二氧代-3,3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法104;2.57g,5.06mmol)。剧烈搅拌1小时后移去冷却浴,加热反应到40℃过夜。然后顺序加入Na2SO4.10H2O(3-4茶匙)、水(8ml)、NaOH(15%水溶液)(8ml)、水(25ml)和MeOH(30ml)。滤除沉淀物,用DCM/MeOH冲洗。干燥溶剂,过滤,减压浓缩。残留物用快速色谱纯化,使用DCM∶EtOAc,9∶1然后3∶1作为洗脱剂,从而得到0.6g(27%)标题化合物.M/z 431.3.
方法106
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氧基苯基)-8-羟基-2,3,4,5-四-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法105;918mg,2.13mmol)溶于DMF(干燥,20ml)。加入甲硫醇钠(810mg,11.6mmol)。在100-120℃下处理反应混合物4小时,然后再处理过夜。加入乙酸(3ml),混合物用氮气冲洗,并将氮气通过含次氯酸钠的烧瓶以分解形成的甲硫醇。加入水,并将水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤,干燥,过滤,减压蒸发。混合物包含DMF,故加入甲苯和盐水(并非所有东西都能被溶解)。水层用甲苯除去两次。合并的有机层用盐水洗涤一次。分液漏斗用EtOAc洗涤以溶解所有东西。合并甲苯和EtOAc溶液,干燥,过滤,减压蒸发。残留物使用DCM∶EtOAc,7∶3作洗脱剂进行快速色谱纯化,从而得到0.6g(27%)标题化合物.M/z 417.4
方法107
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1.5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法106;600mg,1.44mmol)溶于THF(10ml)。加入二碳酸二叔丁酯(314mg,1.44mmol),将混合物在60℃下搅拌2小时,然后再于室温下搅拌3天。减压蒸发溶剂。加入EtOAc,将有机层用KHSO4溶液(0.3M,水溶液)洗涤一次,再用盐水洗涤一次,然后干燥,过滤,减压蒸发。残留物使用DCM∶EtOAc,9∶1作洗脱剂通过快速色谱纯化,从而得到0.597g(80%)标题化合物.M/z 517.3.
方法108
1,1-二氧代-3,-3-二丁基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3-4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法107;597mg,1.16mmol)溶于MeCN(20ml)中,加入K2CO3(480mg,3.5mmol)、溴化四丁铵(54mg,0.17mmol)和溴乙酸乙酯(167μl,1.5mmol)。加热混合物到60℃过夜。减压蒸发溶剂。加入EtOAc和水,水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤一次,干燥,过滤并且减压蒸发,从而得到0.617g(89%)标题化合物.M/z 603.3.
方法109
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法108;607mg,1.0mmol)溶于THF(6ml),加入H2O(6ml)和LiOH(127mg,3.02mmol,一水合物)。搅拌混合物1小时。然后将混合物倒入水中,所得溶液用HCl-溶液(水溶液,1M)酸化。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层以盐水洗涤一次,干燥,过滤,减压蒸发,得到0.571g(99%)标题化合物.M/z 575.4.
方法110
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基]苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法45;562g,0.78mmol)溶于DCM(18ml)。加入TFA(4ml),搅拌反应混合物3小时。减压蒸发溶剂,将残留物分配到EtOAc与NaOH溶液(1M,水溶液)之间。水相再用EtOAc萃取一次。合并的有机层以盐水洗涤,干燥,过滤,减压蒸发,从而得到440mg(91%)标题化合物.M/z 622.5.
方法111
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-[4-(N’-叔丁基脲基)苯基]-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法110;40mg,0.064mmol)溶于DMF(1ml)。加入异氰酸叔丁酯(8.3μl,0.071mmol)。在60-80℃下搅拌反应混合物过夜。加入异氰酸叔丁酯(20μl,0.171mmol)。将反应混合物在60-80℃下搅拌2天,然后再在室温下搅拌数天。减压蒸发溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作洗涤剂通过制备HPLC纯化,从而得到标题产物,30mg(65%).M/z 721.6.
方法112
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(α-甲氧基羰基甲基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
标题化合物以1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法17)和3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(Helv.Chim.Acta;EN;83;6;2000;1256-1267)为原料按照实施例56的方法合成。M/z 639.4.
方法113
D-(S-三苯甲基)半胱氨酸叔丁酯盐酸盐
向剧烈搅拌着的S-三苯甲基-D-半胱氨酸(2.0g,5.5mmol)/乙酸叔丁酯(35ml)溶液中逐滴加入70%HClO4(1.6ml)。反应混合物在室温下搅拌70分钟,加EtOAc(50ml)和NaHCO3(水溶液,饱和)至pH 8.0。滤除未反应的S-三苯甲基-D-半胱氨酸沉淀物。分出有机层,用0.5M HCl(2×75ml)和盐水洗涤,干燥,蒸发得到2.02g(81%)标题化合物。
NMR(500MHz):1.43(s,9H),2.83-2.95(m,2H),3.41-3.48(m,1H),7.21-7.37(m,9H),7.46(d,6H).
方法114
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法26;12.85g,28.71mmol)在MeCN(150ml)中的溶液内加入溴乙酸乙酯(3.85ml,34.6mmol)、溴化四丁铵(0.925g,2.869mmol)和碳酸钠(12.85g,121.2mmol)。加热回流混合物5小时。减压蒸发溶剂,将残留物分配到DCM和0.5M HCl之间。有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),浓缩。使用DCM/EtOAc(9∶1)作洗脱剂进行层析,得到需要产物(15.45g),为褐色油体。
NMR 0.70-0.85(m,6H),1.00-1.55(m,15H),2.15(s,3H),3.10(s,2H),3.70(bs,2H),4.25(q,2H),4.70(s,2H),6.65(s,1H),6.90-7.30(m,6H).
方法115
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
将1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法116;0.48g,1.04mmol)溶于乙醇(10ml)。加入NaOH(0.30g,7.5mmol),回流混合物30分钟。加入乙酸(1ml)。减压蒸发溶剂,残留物用DCM/水萃取。分出DCM层,干燥,蒸发得到0.44g(97%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.7-0.8(m,6H),1.0-1.6(m,8H),3.1-3.3(m,2H),3.5-3.8(m,2H),4.6(s,3H),6.8-7.3(m,7H),7.5(s,1H).
方法116
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-乙氧基羰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向MeCN(10ml)中加入1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(WO 9616051;0.40g,1.07mmol)、溴乙酸乙酯(0.23g,1.38mmol)、碳酸钠(0.50g,4.7mmol)和溴化四丁铵(30mg,0.093mmol)。回流混合物18小时,然后减压蒸发。残留物用DCM/水萃取。分出DCM层,减压蒸发。残留物通过柱色谱纯化。产物以DCM/EtOAc(90∶10)洗脱。得到0.480g(97%)标题化合物。
NMR(300MHz)0.7-0.85(m,6H),1.0-1.7(m,11H),3.1-3.3(m,2H),3.6-3.8(m,2H),4.3(q,2H),4.6(s,2H),6.9-7.3(m,7H),7.5(d,1H).
方法117
1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(按照WO 96/16051使用相同的合成步骤制备,只是选择能生成二丙基化合物的起始物替代丁基/乙基化合物;0.756g,1.62mmol)的DMF(40ml)悬浮液中加入NaSMe(0.605g,8.20mmol,95%),并在120℃下搅拌此混合物过夜。减压蒸发溶剂,将残留物分配到EtOAc与0.5M HCl之间。水层再用EtOAc萃取两次,干燥(MgSO4)合并的有机萃取液,浓缩。得到0.665g(98%)标题化合物。
NMR(500MHz,DMSO-d6)0.60-0.80(m,6H),1.05-1.50(m,8H),2.15(s,3H),3.20(s,2H),3.65(brs,2H),6.65(s,1H),6.75-6.95(m,3H),7.10-7.25(m,2H),7.30(s,1H),10.5(s,1H).
方法118
1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
向1,1-二氧代-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(方法117;0.665g,1.58mmol)的MeCN(10ml)悬浮液中加入溴乙酸乙酯(0.262ml,2.35mmol)、溴化四丁铵(0.051g,0.158mmol)和碳酸钠(0.870g,8.21mmol)。混合物在80℃下搅拌过夜。减压除去溶剂,将残留物分配到EtOAc和0.5M HCl之间。盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过短硅胶柱过滤(DCM∶EtOAc-9∶1),浓缩,进而再溶于EtOH(10ml)。加入NaOH(0.25g,6.25mmol)的水(1ml)溶液,在室温下搅拌所得溶液过夜。减压除去溶剂,将残留物分配到EtOAc和0.5M HCl之间。水层再用EtOAc萃取两次,合并的有机萃取液以盐水洗涤,之后浓缩。粗产物使用MeCN/乙酸铵缓冲液经制备HPLC纯化,从而得到0.441g(58%)白色固体标题化合物。
NMR(DMSO-d6)0.55-0.75(m,6H),1.05-1.50(m,8H),2.15(s,3H),3.20(s,2H),3.65(brs,2H),4.50(s,2H),6.65(s,1H),6.80-7.00(m,3H),7.15(s,1H),7.15-7.25(m,2H).
实施例121
下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型,其中包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药(即下文中的化合物X)。
(a):片剂I | mg/片 |
化合物X | 100 |
乳糖(欧洲药典) | 182.75 |
交联羧甲基纤维素钠 | 12.0 |
玉米淀粉糊(5%w/v糊) | 2.25 |
硬脂酸镁 | 3.0 |
(b):片剂II | mg/片 |
化合物X | 50 |
乳糖(欧洲药典) | 223.75 |
交联羧甲基纤维素钠 | 6.0 |
玉米淀粉 | 15.0 |
聚乙烯吡咯烷酮(5%w/v糊) | 2.25 |
硬脂酸镁 | 3.0 |
(c):片剂III | mg/片 |
化合物X | 1.0 |
乳糖(欧洲药典) | 93.25 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4.0 |
玉米淀粉糊(5%w/v糊) | 0.75 |
硬脂酸镁 | 1.0 |
(d):胶囊剂 | mg/胶囊 |
化合物X | 10 |
乳糖(欧洲药典) | 488.5 |
硬脂酸镁 | 1.5 |
(e):注射剂I | (50mg/ml) |
化合物X | 5.0%w/v |
1M氢氧化钠溶液 | 15.0%w/v |
0.1M盐酸 | (调节至pH 7.6) |
聚乙二醇400 | 4.5%w/v |
注射用水 | 加至100% |
(f):注射剂II | 10mg/ml |
化合物X | 1.0%w/v |
磷酸钠BP | 3.6%w/v |
0.1M氢氧化钠溶液 | 15.0%w/v |
注射用水 | 加至100% |
(g):注射剂III | (1mg/ml,缓冲至pH 6) |
化合物X | 0.1%w/v |
磷酸钠BP | 2.26%w/v |
柠檬酸 | 0.38%w/v |
聚乙二醇400 | 3.5%w/v |
注射用水 | 加至100% |
附注
上述制剂可采用制药领域公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可采用常规方法包衣,例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
Claims (22)
1.式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物:
其中
Rv和Rw为氢;
R1和R2独立地选自C1-6烷基;
Rx和Ry为氢;
Rz选自卤素,氨基,C1-6烷氧基羰基氨基和N’-(C1-6烷基)脲基;
v为0或1;
R3和R6是氢;
R4和R5之一为式(IA)的基团:
R4和R5中的另一个独立地选自氢,卤素,C1-4烷氧基和其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a;其中R4和R5中的另一个在碳上被一个或多个R16取代或不取代;
D为-O-或-S(O)b-;其中b为0;
环A为芳基或杂芳基;其中环A被一个或多个选自R17的取代基取代或不取代;
R7为氢,C1-4烷基或碳环基;
R8为氢或C1-4烷基;
R9为氢或C1-4烷基;
R10为氢;
R11为羧基或-P(O)(OH)(ORc),其中Rc选自C1-6烷基;或者R11为式(IB)的基团:
其中;
X为-N(Rq)-或-N(Rq)C(O)-;其中Rq为氢;
R12为氢或C1-4烷基;
R13和R14独立地选自氢,C1-4烷基或R23;其中所述C1-4烷基被一个或多个选自R20的取代基取代或不取代;
R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-6烷基;或者R15为式(IC)的基团:
其中:
R24选自氢;
R25选自氢;
R26选自羧基;
p为1-3;其中每个R13的定义相同或不同;
q为0-1;
r为0-2;其中每个R14的定义相同或不同;
m为0或1;
n为1或2;其中每个R7的定义相同或不同;
z为1;
R16和R17独立地选自卤素,羟基,羧基,C1-4烷基,C1-4烷氧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基;其中R16和R17独立地在碳上被一个或多个R21取代或不取代;
R20和R23独立地选自羟基,氨基,羧基,巯基,C1-4烷氧基,其中a为0或1的C1-4烷基S(O)a,碳环基或杂环基;其中R20和R23独立地在碳上被一个或多个R22取代或不取代;
R21和R22独立地选自卤素和羟基;其中
“杂芳基”是指含有3-12个原子的完全不饱和单环或二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,而且除另有说明外,该基团通过碳或氮连接;
“芳基”是指含有3-12个原子的完全不饱和单环或二环碳环;
“杂环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,除另有说明外,该基团通过碳或氮连接,其中-CH2-基团被-C(O)-置换或不置换,或者环硫原子被氧化成S-氧化物形式或不氧化;和
“碳环基”是指含有3-12个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环碳环;其中-CH2-基团被-C(O)-置换或不置换。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中R1和R2独立地选自乙基、丙基或丁基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中不为式(IA)基团的R4或R5选自氢,卤素,C1- 4烷氧基或C1-4烷基S(O)a,其中a为0或2;其中不为式(IA)基团的R4或R5在碳上被一个或多个R16取代或不取代;其中R16独立地选自羟基,羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中R5为式(IA)基团,如权利要求1中所述,且R4为甲硫基。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中在式(IA)基团中:
D为-O-或-S-;
环A为苯基,噻吩基或吲哚基;其中环A被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代或不取代;
R7为氢,甲基或苯基;
R8为氢或甲基;
R9为氢或甲基;
R10为氢;
m为0或1;和
R11为羧基,-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团,如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中在式(IB)基团中:
R12为氢或甲基;
R13为氢,甲基,乙基,丁基或苯基或R23;其中所述甲基,乙基或丁基被一个或多个选自R20的取代基取代或不取代;R20为羟基,甲硫基,甲氧基,氨基,咪唑基或巯基;其中R20独立地在碳上被一个或多个羟基取代或不取代;R23为羧基;
X为-NH-或-NHC(O)-;
R14选自氢,甲基或苯基;其中所述甲基或苯基被一个或多个选自羟基的取代基取代或不取代;
R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基,或者R15为式(IC)的基团,如权利要求1中所述;
p为1-3,其中每个R13的含义相同或者不同;
q为0-1;和
r为0-2,其中每个R14的含义相同或者不同。
7.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中在式(IC)的基团中:
R24为氢;
R25为氢;
R26为羧基;和
z为1。
8.如权利要求1中所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,其中:
Rv和Rw二者都为氢;
R1和R2独立地选自C1-4烷基;
Rx和Ry二者都为氢;
Rz选自卤素,氨基,C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基;
v为0或1;
R3和R6都为氢;
R4和R5之一为式(IA)的基团,如权利要求1中所述,而另一个选自氢,卤素,C1-4烷氧基或其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a;其中不为式(IA)基团的R4或R5在碳上被一个或多个R16取代或不取代;其中R16独立地选自羟基,羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基;
D为-O-或-S-;
R7为氢,甲基或苯基;
R8为氢或甲基;
环A为芳基或杂芳基;其中环A被一个或多个选自R17的取代基取代或不取代;其中R17选自卤素,羟基,C1-4烷基或C1-4烷氧基;其中R17在碳上被一个或多个R21取代或不取代;其中R21选自卤素;
R9为氢或甲基;
R10为氢;
R11为羧基,其中Rc选自C1-4烷基的-P(O)(OH)(ORc)或为式(IB)的基团,如权利要求1中所述;
R12为氢或甲基;
X为-NH-或-NHC(O)-;
R13为氢,C1-4烷基,碳环基或R23;其中所述C1-4烷基被一个或多个选自R20的取代基取代或不取代;其中R20为羟基,其中a为0的C1-4烷基S(O)a,C1-4烷氧基,氨基,碳环基,杂环基或巯基;其中R20独立地在碳上被一个或多个R22取代或不取代;R22选自羟基;和R23为羧基;
R14选自氢,C1-4烷基或碳环基;其中所述C1-4烷基或碳环基被一个或多个选自R20的取代基取代或不取代;且R20为羟基;
R15为羧基,磺基,膦酰基,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf),其中Re和Rf独立选自C1-4烷基;或者R15为式(IC)的基团,如权利要求1中所述;
R24为氢;
R25为氢;
R26为羧基;
p为1-3;其中每个R13的定义相同或不同;
q为0-1;
r为0-2;其中每个R14的定义相同或不同;
m为0或1;
n为1-2;其中每个R7的定义相同或不同;
z为1;其中每个R25的定义相同或不同。
9.选自以下的如权利要求1中所述的式(I)化合物:
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{(R)-1-[N”-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-((乙氧基)(甲基)磷酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基}-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;和
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂;
或它们的可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物。
10.制备权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物的方法,其中各种基团如权利要求1所定义,该方法包括:
方法1):氧化式(II)的苯并硫氮杂:
方法2):对于其中D为-O-或-S-的式(I)化合物;使式(IIIa)或(IIIb)的化合物:
与式(IV)的化合物反应:
其中L为卤素或磺酰氧基;
方法3):使式(Va)或(Vb)的酸或该酸的酰基卤或活性酯:
与式(VI)的胺反应;
方法4):对于其中R11为式(IB)基团的式(I)化合物;使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应:
方法5):对于其中R11为羧基的式(I)化合物;脱保护式(VIIIa)的化合物:
或式(VIIIb)的化合物:
其中Rp为C1-4烷基;
方法6):对于其中R11为式(IB)基团且R15为羧基的式(I)化合物;脱保护式(IXa):
或式(IXb)的化合物:
其中Rp为C1-4烷基;
方法7):对于其中R4和R5之一独立选自在碳上被一个或多个R16取代或不取代的C1-4烷硫基的式(I)化合物;使式(Xa)或(Xb)的化合物:
其中L为卤素或磺酰氧基;
与式(XI)的硫醇反应:
Ry-H
(XI)
其中Ry为在碳上被一个或多个R16取代或不取代的C1-4烷硫基;方法8):对于其中R15为式(IC)基团的式(I)化合物,使其中Rp为氢的式(IXa)或(IXb)的化合物与式(XII)的化合物反应:
方法9):对于其中R11为式(IB)基团且R15为式(IC)基团和R26为羧基的式(I)化合物;脱保护式(XIIIa):
或(XIIIb)的化合物:
其中Rp为C1-4烷基;
方法10):对于其中X为-N(Rq)C(O)-的式(I)化合物;使式(XIVa):
或(XIVb)的化合物:
与式(XV)化合物反应:
随后,除去任何保护基。
11.一种药物组合物,其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物,或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,以及可药用的稀释剂或载体。
12.一种药物组合物,其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,和3-羟基-3-甲基戊二酰基Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,以及可药用的稀释剂或载体。
13.权利要求12所述的药物组合物,其中所述3-羟基-3-甲基戊二酰基Co-A还原酶抑制剂为托伐他汀,或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物。
14.权利要求12所述的药物组合物,其中所述3-羟基-3-甲基戊二酰基Co-A还原酶抑制剂为若苏伐他汀或其可药用的盐。
15.一种药物组合物,其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,和胆汁酸结合剂,以及可药用的稀释剂或载体。
16.一种药物组合物,其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,和3-羟基-3-甲基戊二酰基Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,和胆汁酸结合剂,以及可药用的稀释剂或载体。
17.权利要求16所述的药物组合物,其中所述3-羟基-3-甲基戊二酰基Co-A还原酶抑制剂是托伐他汀,或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物。
18.权利要求16所述的药物组合物,其中所述3-羟基-3-甲基戊二酰基Co-A还原酶抑制剂是若苏伐他汀或其可药用盐。
19.一种药物组合物,其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物,和过氧化物酶体增生物激活受体-α和/或-γ激动剂或其可药用盐,以及可药用的稀释剂或载体。
20.权利要求19所述的药物组合物,其中所述过氧化物酶体增生物激活受体-α和/或-γ激动剂是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其可药用盐。
21.如权利要求10中所述的式(VIIIa),(VIIIb),(IXa),(IXb),(XIIIa)或(XIIIb)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或这种盐的溶剂化物。
22.根据权利要求21的式(IXb)化合物,其为1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE00048116 | 2000-12-21 | ||
SE0004811A SE0004811D0 (sv) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Chemical compounds |
GB0112592A GB0112592D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-05-24 | Chemical compounds |
GB0112592.1 | 2001-05-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1481373A CN1481373A (zh) | 2004-03-10 |
CN1268618C true CN1268618C (zh) | 2006-08-09 |
Family
ID=26246111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB018210317A Expired - Lifetime CN1268618C (zh) | 2000-12-21 | 2001-12-17 | 1,5-苯并硫氮杂䓬化合物及其用于制备降血脂药 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7192945B2 (zh) |
EP (1) | EP1345918B1 (zh) |
JP (2) | JP3665055B2 (zh) |
KR (1) | KR100882342B1 (zh) |
CN (1) | CN1268618C (zh) |
AR (1) | AR035723A1 (zh) |
AT (1) | ATE360008T1 (zh) |
AU (2) | AU2002222228B2 (zh) |
BG (1) | BG66342B1 (zh) |
BR (1) | BRPI0116397B8 (zh) |
CA (1) | CA2431461C (zh) |
CY (1) | CY1106664T1 (zh) |
CZ (1) | CZ305032B6 (zh) |
DE (1) | DE60127997T2 (zh) |
DK (1) | DK1345918T3 (zh) |
EE (1) | EE05158B1 (zh) |
EG (1) | EG26979A (zh) |
ES (1) | ES2284587T3 (zh) |
HK (1) | HK1056732A1 (zh) |
HU (1) | HU229050B1 (zh) |
IL (2) | IL156341A0 (zh) |
IS (1) | IS2833B (zh) |
MX (1) | MXPA03005637A (zh) |
MY (1) | MY137508A (zh) |
NO (1) | NO326620B1 (zh) |
NZ (1) | NZ526562A (zh) |
PL (1) | PL219847B1 (zh) |
PT (1) | PT1345918E (zh) |
RU (1) | RU2302414C2 (zh) |
SA (1) | SA02220610B1 (zh) |
SI (1) | SI1345918T1 (zh) |
SK (1) | SK287059B6 (zh) |
WO (1) | WO2002050051A1 (zh) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1427423B9 (en) | 2001-09-08 | 2017-12-20 | AstraZeneca AB | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0209467D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) * | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PL375074A1 (en) * | 2002-06-20 | 2005-11-14 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance |
GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
ES2325995T3 (es) | 2003-12-02 | 2009-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Nueva utilizacion de compuestos peptidicos para tratamiento del dolor neuropatico central. |
CN1930137B (zh) * | 2004-02-27 | 2011-07-20 | 旭化成制药株式会社 | 苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物 |
EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
SI2462990T1 (sl) | 2006-06-15 | 2014-04-30 | Ucb Pharma Gmbh | Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom |
CN101790512A (zh) * | 2007-03-08 | 2010-07-28 | 阿尔比里奥公司 | 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途 |
CA2744817C (en) | 2008-11-26 | 2020-07-07 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
US8349899B1 (en) | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
US8765817B1 (en) | 2008-12-03 | 2014-07-01 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
RS57778B1 (sr) | 2010-11-08 | 2018-12-31 | Albireo Ab | Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre |
US20120114588A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-10 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
CA2815698C (en) * | 2010-11-08 | 2019-04-30 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
MY176863A (en) * | 2010-11-08 | 2020-08-24 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
JO3301B1 (ar) * | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
WO2015199146A1 (ja) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその安定化方法 |
KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
KR101674806B1 (ko) * | 2014-10-20 | 2016-11-10 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
EP3012252A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
CN108601745B (zh) | 2016-02-09 | 2021-12-07 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
ES2874669T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
EP3664782A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
CN111836804A (zh) * | 2018-03-09 | 2020-10-27 | 埃洛比克斯股份公司 | 用于制备依洛昔巴特的方法 |
TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2019245449A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
EP3921027B1 (en) | 2019-02-06 | 2023-07-19 | Albireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
FI3921028T3 (fi) | 2019-02-06 | 2023-01-31 | Bentsotiadiatsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina | |
KR20210137046A (ko) | 2019-02-12 | 2021-11-17 | 미룸 파마슈티컬스, 인크. | 담즙정체의 치료 방법 |
JP7256540B2 (ja) * | 2019-03-26 | 2023-04-12 | 国立大学法人東北大学 | 血中尿毒症物質の低減剤 |
CN115175918A (zh) * | 2019-09-09 | 2022-10-11 | 埃洛比克斯股份公司 | 用于制造1,5-苯并硫氮杂䓬化合物的方法 |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
CR20220315A (es) | 2019-12-04 | 2022-10-26 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
ES2973355T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-19 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
TW202134223A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP4188541A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2023164179A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
US20230338392A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN117980295A (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
US20240173333A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-30 | Albireo Ab | Treating Alagille Syndrome (ALGS) |
US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
ZA941003B (en) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
PT781278E (pt) | 1994-09-13 | 2001-08-30 | Monsanto Co | Novas benzotiepinas com actividade inibidora do transporte de acido biliar ileal e da remocao do taurocolato |
GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
DE69734100D1 (de) | 1996-03-11 | 2005-10-06 | G D Searle Llc St Louis | Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme |
GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUP0002395A3 (en) | 1997-03-11 | 2002-12-28 | G D Searle & Co Chicago | Combined pharmaceutical compositions containing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors |
PT864582E (pt) | 1997-03-14 | 2003-10-31 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos |
AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
RU2236406C2 (ru) | 1997-12-19 | 2004-09-20 | Г.Д. Серл Энд Ко. | Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов |
GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PL348580A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-06-03 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
EP1342475A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-10 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
HUP0104593A3 (en) | 1998-12-23 | 2004-10-28 | G D Searle Llc Chicago | Combinations of benzothiepine ileal bile acid transport inhibitor and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
IL143944A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations for cardiovascular indications |
ES2189529T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-07-01 | Searle Llc | Combinaciones de inhiidores para el transporte de acidos biliares en el ileon y agentes complejantes para indicaciones cardiovasculares. |
AU3694600A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | G.D. Searle Llc | Novel 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
US6287609B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
WO2001060807A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co. Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
SE0000772D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20020061888A1 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-23 | Keller Bradley T. | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
US6794544B2 (en) | 2000-03-10 | 2004-09-21 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1427423B9 (en) | 2001-09-08 | 2017-12-20 | AstraZeneca AB | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
-
2001
- 2001-12-13 EG EG2001121345A patent/EG26979A/xx active
- 2001-12-17 SI SI200130737T patent/SI1345918T1/sl unknown
- 2001-12-17 CA CA2431461A patent/CA2431461C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 IL IL15634101A patent/IL156341A0/xx unknown
- 2001-12-17 US US10/451,262 patent/US7192945B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 AU AU2002222228A patent/AU2002222228B2/en not_active Expired
- 2001-12-17 EE EEP200300307A patent/EE05158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 WO PCT/GB2001/005554 patent/WO2002050051A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-17 CZ CZ2003-1717A patent/CZ305032B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 RU RU2003122205/04A patent/RU2302414C2/ru active
- 2001-12-17 JP JP2002551548A patent/JP3665055B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DE DE60127997T patent/DE60127997T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 ES ES01271366T patent/ES2284587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 BR BRPI0116397A patent/BRPI0116397B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 HU HU0301953A patent/HU229050B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 SK SK776-2003A patent/SK287059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 CN CNB018210317A patent/CN1268618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EP EP01271366A patent/EP1345918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 NZ NZ526562A patent/NZ526562A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PL PL363380A patent/PL219847B1/pl unknown
- 2001-12-17 AT AT01271366T patent/ATE360008T1/de active
- 2001-12-17 KR KR1020037008425A patent/KR100882342B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-17 MX MXPA03005637A patent/MXPA03005637A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 AU AU2222802A patent/AU2222802A/xx active Pending
- 2001-12-17 DK DK01271366T patent/DK1345918T3/da active
- 2001-12-17 PT PT01271366T patent/PT1345918E/pt unknown
- 2001-12-19 MY MYPI20015774A patent/MY137508A/en unknown
- 2001-12-21 AR ARP010106011A patent/AR035723A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-01 SA SA02220610A patent/SA02220610B1/ar unknown
-
2003
- 2003-06-08 IL IL156341A patent/IL156341A/en active IP Right Grant
- 2003-06-18 IS IS6852A patent/IS2833B/is unknown
- 2003-06-19 BG BG107928A patent/BG66342B1/bg unknown
- 2003-06-20 NO NO20032829A patent/NO326620B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 HK HK03109193A patent/HK1056732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-16 JP JP2004038960A patent/JP2004196815A/ja active Pending
-
2007
- 2007-06-20 CY CY20071100808T patent/CY1106664T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1268618C (zh) | 1,5-苯并硫氮杂䓬化合物及其用于制备降血脂药 | |
CN1599731A (zh) | 苯并硫氮杂䓬衍生物 | |
CN1639140A (zh) | 用于治疗高脂血症的苯并硫氮杂䓬衍生物 | |
CN1582283A (zh) | 苯并硫杂庚英回肠胆汁酸转运抑制剂 | |
CN1582151A (zh) | 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物 | |
CN1662514A (zh) | 苯并硫杂二氮杂䓬衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物 | |
CN101058556A (zh) | 治疗脂类代谢疾病的二苯基氮杂环丁酮衍生物 | |
CN1898203A (zh) | 具有胆固醇吸收抑制活性的二苯基氮杂环丁酮衍生物 | |
US7192947B2 (en) | Peptides derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions | |
CN1185213C (zh) | 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其药物组合物 | |
CN1264846C (zh) | 作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物 | |
CN1267431C (zh) | 取代的喹唑啉衍生物及其在制备作为抑制剂的药物中的用途 | |
CN1374959A (zh) | 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途 | |
CN1668286A (zh) | 用于治疗腹泻的ibat抑制剂和金属盐的联合给药形式 | |
CN1386118A (zh) | 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物 | |
CN1079224A (zh) | 抗菌素化合物 | |
CN1312805A (zh) | 具有作为回肠胆汁酸运输和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的苯并硫杂环庚烯 | |
CN1617729A (zh) | 具有胆汁酸输送抑制活性的苯并噻氮䓬类在降低胆固醇血症中的应用 | |
CN1842515A (zh) | 组织蛋白酶抑制剂 | |
CN1894206A (zh) | N-取代的n-磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用 | |
CN1671856A (zh) | 新的生理活性物质 | |
CN1084846A (zh) | 乙醇胺衍生物 | |
CN1675236A (zh) | 抗菌的酰胺大环类物质 | |
CN1079396C (zh) | 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物 | |
CN1849315A (zh) | 用于治疗疼痛的新型含氮杂环酰胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ASTRAZENECA AB Free format text: FORMER OWNER: ASTRA ZENECA AKTIEBOLAG Effective date: 20130506 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130506 Address after: Gothenburg Patentee after: Albireo AB Address before: Swedish Sodertalje Patentee before: Astra Zeneca Aktiebolag |
|
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060809 |