BG107928A - 1,5-б...нзо'иаз...пини и 'яхно'о използван... ка'о ан'ихип...рлипид...ми-и - Google Patents

1,5-б...нзо'иаз...пини и 'яхно'о използван... ка'о ан'ихип...рлипид...ми-и Download PDF

Info

Publication number
BG107928A
BG107928A BG107928A BG10792803A BG107928A BG 107928 A BG107928 A BG 107928A BG 107928 A BG107928 A BG 107928A BG 10792803 A BG10792803 A BG 10792803A BG 107928 A BG107928 A BG 107928A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
solvate
alkyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
BG107928A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66342B1 (bg
Inventor
Ingemar Starke
Mikael Dahlstrom
David Blomberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004811A external-priority patent/SE0004811D0/xx
Priority claimed from GB0112592A external-priority patent/GB0112592D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG107928A publication Critical patent/BG107928A/bg
Publication of BG66342B1 publication Critical patent/BG66342B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Изобретението се отнася до производни на бензотиазепина или до техни фармацевтично приемливи соли, солвати, солвати на такива соли и пролекарства. Тези бензотиазепини имат инхибираща активност по отношение на пренасянето на жлъчни киселини в илеума (IBAT) и следователно са полезни при лечението на болестни състояния, свързани с хиперлипидемични състояния, и се използват в методите за лечение на топлокръвни животни като хора. Изобретението се отнася също до методи за производство на споменатите бензотиазепинови производни, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното използване при производството на медикаменти за инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума у топлокръвни животни като хора.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че хиперлипидемичните състояния, свързани с повишени концентрации на общ холестерол и на липопротеинов холестерол с ниска плътност, са главните рискови фактори за сърдечно-съдовата атеросклеротична болест (например Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a
Worldwide View Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 и Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Устаноено е, че намесата в циркулацията на жлъчни киселини в лумена на чревния тракт намалява нивото на холестерола. Създадените преди това терапии за намаление на концентрацията на холестерол включват например лечение с инхибитори на HMG-CoA редуктаза, предимно статини като симвастатин и флувастатин, или лечение със свързващи жлъчни киселини вещества като смоли. Често използвани свързващи жлъчни киселини вещества са например холестирамин и холестипол. Една предлагана напоследък терапия (Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era Angelin B, Enksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) включва лечението със субстатини с инхибиращ ефект върху пренасянето на жлъчни киселини в илеума.
Реабсорбцията на жлъчна киселина от стомашно-чревния С. тракт е нормален физиологичен процес, който протича в илеума по механизма на чревен пренос на жлъчни киселини. При лечението на хиперхолестеролемия могат да бъдат използвани инхибитори на пренасянето на жлъчни киселини в илеума (виж например Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties, Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Така, подходящи съединения, притежаващи такава инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в илеума са полезни също и при лечението на хиперлипидемични състояния. Описани са съединения, притежаващи такава инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в
илеума, виж например съединенията, описани в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 и ЕР 0 864 582. Следващият аспект на настоящото изобретение се отнася до използването на съединенията от изобретението при
- лечението на дислипидемични състояния и разстройства като хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипербеталипопротеинемия (високи LDL), хиперпребеталипопротеинемия (високи VLDL), хиперхиломикронемия, хиполипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хиперлипопротеинемия и хипоалфалипопротеинемия (ниски HDL). Освен това се очаква тези съединения да бъдат полезни при превенцията и лечението на различни клинични състояния като атеросклероза, артериосклероза, аритмия, хипертромботични състояния, съдова дисфункция, ендотелиална дисфункция, сърдечна слабост, коронарна сърдечна болест, сърдечно-съдови болести,
инфаркт на миокарда, ангина пекторис, болести на периферните съдове, възпаление на сърдечно-съдовите тъкани, например на сърце, клапи, васкулатура, артерии и вени, аневризми, стеноза, рестенозац плаки по съдовете, мастни жилки по съдовете, левкоцитен, моноцитен и/или макрофагов инфилтрат, удебеляване на интимата, удебеляване на медулата, инфекциозна и хирургическа травма и съдова тромбоза, удар и преходни исхемични атаки. Настоящото изобретение се основава на откритието, че накои бензотиазепинови съединения изненадващо инхибират пренасянето на жлъчни киселини в илеума. Очаква се такива
свойства да бъдат от полза при лечението на болестни състояния, свързани с хиперлипидемични състояния.
Техническа същност на изобретението
Съответно настоящото изобретение предоставя съединение с формула (I):
в която:
Rv и Rw са независимо избрани от водород или Смалкил;
R1 и R2 са независимо избрани от Смалкил;
Rx и Ry са независимо избрани от водород или Смалкил или единият от Rx и Ry е водород или Смалкил, а другият е хидрокси или Сьвалкокси;
Rz е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркйпто, сулфамоил, С^балкил, Сг-валкенил, Сг-балкинил, С].балкокси, С].6алканоил, Сьбалканоилокси, ^(С1.6алкил)амино, А,А-(С].6алкил)2амино, Сцбалканоиламино, А-(С].балкил)карбамоил, А,?/-(С1.балкил)2карбамоил, С1_балкил8(О)а, където а е 0 до 2, С^балкоксикарбонил, С].6алкоксикарбониламино, уреидо, №-(С1_6алкил)уреидо, А-(С].балкил)уреидо, АЦ//’-(СьбалкилЦуреидо, N’(С1-балкил)-А-(С].балкил)уреидо, Ν’,//’-(СьбалкилЦ-ЛЦСьб алкил)уреидо, А-(С].балкил)сулфамоил и Л/АЦСьбЗлкил^сулфамоил;
v е 0-5;
единият от R4 и R? е група с формула (IA):
(IA)
R3 и R6 и другият от R4 и R5 са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С].4алкил, Сг-далкенил, Сг-далкинил, С^далкокси, С1.далканоил, С].4алканоилокси, N(С].4алкил)амино, У,А-(С].4алкил)2амино, С^далканоиламино, А-(С1.4алкил)карбамоил, А,А-(С1.4алкил)2карбамоил, СьдалкилS(O)a, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, А-(С].4алкил)сулфамоил и А,У-(С1.4алкил)2сулфамоил; където R3 и R6 и другият от R4 и R5 могат да бъдат евентуално заместени при въглерод с един или повече R16;
D е -0-, -N(Ra)-, -S(O)b- или -CH(Ra)-; където Ra е водород или С].6алкил, a b е 0-2;
*
Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани otR17;
R е водород, С^далкил, карбоциклил или хетероциклил; където R7 е евентуално заместен с един или повече 18 заместители, избрани от R ;
R8 е водород или Сьдалкил;
R9 е водород или С].4алкил;
R10 е водород, С].4алкил, карбоциклил или хетероциклил; където R10 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R19;
R11 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) или -Р(О)(ORc)(Rd), където Rc и Rd са независимо избрани от С].6алкил; или R11 е група с формула (IB):
(IB) в която:
X е -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -0- и -S(O)a; където а е 0-2 и Rq е водород или С].4алкил;
R е водород или Сь4алкил;
R13 и R14 са независимо избрани от водород, Смалкил, карбоциклил, хетероциклил или R ; където споменатите С].4алкил, карбоциклил или хетероциклил могат да бъдат евентуално независимо заместени с един или повече заместители, избрани от R20;
R15 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -Р(О)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от С1_6алкил; или R15 е група с формула (IC):
Ί
(IC) .
където:
R24 е избран от водород или Смалкил;
R25 е избран от водород, С].4алкил, карбоциклил, хетероциклил или R27; където споменатите Смалкил, карбоциклил или хетероциклил могат да бъдат евентуално независимо заместени с един или повече заместители, избрани от R28;
Λ £
R е избран от карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(OR8), -P(O)(OH)(Rg) или -P(O)(OR8)(Rh), където R8 и Rh са независимо избрани от С].6алкил;
3 р е 1-3; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни;
q е 0-1;
г е 0-3; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни;
m е 0-2; като стойностите на R1 могат да бъдат еднакви или различни;
η е 1-3; като стойностите на R7 могат да бъдат еднакви или различни;
ζ е 0-3; като стойностите на R25 могат да бъдат еднакви или различни;
R16, R17 и R18 са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Сьдалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, С].4алканоил, С].4алканоилокси, 7У-(С].4алкил)амино, Ν,Ν(С1.4алкил)2амино, С].4алканоиламино, У-(С].4алкил)карбамоил, А,А-(С).4алкил)2карбамоил, С].4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, У-(С].4алкил)сулфамоил и А,У-(Сь4алкил)2сулфамоил; където R16, R17 и R18 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R21;
R19, R20, R23, R27 и R28 са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С].4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, С1.4алканоил, С1.4алканоилокси, У-(С1.4алкил)амино, #,А-(С].4алкил)2амино, С].4алканоиламино, У-(С1_4алкил)карбамоил, У,А-(С1.4алкил)2карбамоил, С].4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, У-(Сь4алкил)сулфамоил, Ν,Ν(С1.4алкил)2сулфамоил, карбоциклил, хетероциклил, сулфо, сулфино, амидино, фосфоно, -P(O)(ORa)(ORb), -Р(О)(ОН)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) или -P(O)(ORa)(Rb), където Ra и Rb са независимо избрани от Смалкил; където R19, R20, R23, R27 и R28 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R ;
22 4
R и R са независимо избрани от хало, хидрокси, циано, карбамоил, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, трифлуорометил, трифлуорометокси, метил, етил, метокси, етокси, винил, алил, етинил, метоксикарбонил, формил, ацетил, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, У-метилкарбамоил, Ν,Νдиметилкарбамоил, метилтио, метилсулфинил, мезил, Νметилсулфамоил и У.У-диметилсулфамоил;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя съединение с формула (Г):
където:
R1 и R2 са независимо избрани от Смалкил; единият от R4 и R5 е група с формула (IА’):
R3 и R6 и другият от R4 и R5 са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано,* хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С].4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, С].4алкокси, С^далканоил, С].4алканоилокси, N(Сь4алкил)-амино, А,А-(С].4алкил)2амино, С^алканоиламино, У-(С1.4алкил)карбамоил, А,А-(С1.4алкил)2карбамоил, Cj.4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С1.4алкоксискарбонил, A-(Ci_4алкил)сулфамоил и У,А-(С1.4алкил)2сулфамоил; където R3 и R6 и другият от R4 и R5 могат да бъдат евентуално заместени при въглерод с един или повече R12;
Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R13;
R7 е водород, Смалкил, карбоциклил или хетероциклил; като R7 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R14;
о
R е водород, Смалкил, карбоциклил или хетероциклил; като R8 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R15;
R9 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, -P(O)(ORC)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) или -P(O)(ORc)(Rd), където Rc и Rd са независимо избрани от Смалкил; или R9 е група с формула (IB'):
R10 0 к L JpN Н (IB') където:
R10 е водород, Смалкил, карбоциклил или хетероциклил; като R10 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R16;
R е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от Смалкил;
р е 1-3; като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни;
Q m е 0-2; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни;
η е 1-3; като стойностите на R7 могат да бъдат еднакви или различни;
R12, R13 и R14 са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С].4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С].4алкокси, С].4алканоил, С1.4алканоилокси, А-(С1.4алкил)амино, Ν,Ν(С].4алкил)2амино, С1_4алканоиламино, А-(С].4алкил)карбамоил, А,А-(С1.4алкил)2карбамоил, С1.4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, А-(Сь4алкил)сулфамоил и А,А-(С1.4-алкил)2сулфамоил; където R12, R13 и R14 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R17;
R15 и R16 са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С].4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, С1.4алканоил, С].4алканоилокси, А-(С].4алкил)амино, А,А-(С1.4алкил)2амино, С].4алканоиламино, А-(С1.4алкил)карбамоил, А,А-(С1_4алкил)2карбамоил, С1_4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, СЩалкоксикарбонил, ТУ-(С1.4алкил)сулфамоил и ?/,А-(С1.4алкил)2сулфамоил, сулфо, сулфино, амидино, фосфоно, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) или P(O)(ORa)(Rb), където Ra и Rb са независимо избрани от Смалкил; където R15 и R могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R18;*
18
R и R са независимо избрани от хало, хидрокси, циано, карбамоил, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, трифлуорометил, трифлуорометокси, метил, етил, метокси, етокси, винил, алил, етинил, метоксикарбонил, формил, ацетил, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, А-метилкарбамоил, Ν,Ν диметилкарбамоил, метилтио, метилсулфинил, мезил, Nметилсулфамоил и ?/,А-диметилсулфамоил;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя съединение с формула (!):
където:
R1 и R2 са независимо избрани от С].6алкил; единият от R4 и R3 е група с формула (IA):
(IA”)
R3 и R6 и другият от R4 и R5 са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, Смалканоил, Сь4алканоилокси, N(С1.4алкил)амино, 2/,7/-(0|.4алкил)2амино, С1.4алканоиламино, А-(С1.4алкил)карбамоил, 7/,А-(С].4алкил)2карбамоил, Сь4алкилS(O)a, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, 2/-(С].4алкил) сулфамоил и 2У,У-(С].4алкил)2сулфамоил; където R3 и R6 и другият от R4 и R5 могат евентуално да бъдат заместени при въглерод с един или повече R16;
Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани γ
R е водород, С].4алкил, карбоциклил или хетероциклил; като R7 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R18;
о
R е водород или С].4алкил;
R9 е водород или С].4алкил;
R10 е водород, С].4алкил, карбоциклил или хетероциклил; като R10 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R19;
R11 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, -P(O)(ORC)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) или -P(O)(ORc)(Rd), където Rc и Rd са независимо избрани от Смалкил; или R11 е група с формула (IB):
(IB”) където:
X е -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -0-, и -S(O)a; където а е 0-2 и Rq е водород или Смалкил;
9
R е водород или Смалкил;
’*%№<*·
R13 и R14 са независимо избрани от водород, Смалкил, карбоциклил или хетероциклил; като R13 и R14 могат да бъдат евентуално независимо заместени с един или повече заместители, избрани от R20;
R15 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от Смалкил;
р е 1-3; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни;
q е 0-1;
г е 0-3; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни;
m е 0-2; като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни;
η е 1-3; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни;
17 18
R , R и R са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Смалкил, С2-4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, С].4алканоил, С1_4алканоилокси, У-(С].4алкил)амино, Ν,Ν(С].4алкил)2амино, С1_4алканоиламино, 7У-(С].4алкил)карбамоил, М?/-(С1.4алкил)2кар£>амоил, С].4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, ^(С].4алкил)сулфамоил и #,ДГ-(С1.4-алкил)2сулфамоил; където R , R и R1 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R21;
R19 и R20 са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Смалкил, С2_4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, С].4алканоил, С1.4алканоилокси, У-(С1.4алкил)амино, МАЦС^алкилЦамино,
С1.4алканоиламино, Лг-(С].4алкил)карбамоил, А,А-(С].4алкил)2карбамоил, С].4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, А-(С].4алкил)сулфамоил, МА-(С].4алкил)2сулфамоил, карбоциклил, хетероциклил, сулфо, сулфино, амидино, фосфоно, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) или -P(O)(ORa)(Rb), където Ra и Rb са независимо избрани от С].6алкил; където R19 и R20 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R ;
1 9 9
R и Rzz са независимо избрани от хало, хидрокси, циано, карбамоил, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, трифлуорометил, трифлуорометокси, метил, етил, метокси, етокси, винил, алил, етинил, метоксикарбонил, формил, ацетил, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, TV-метилкарбамоил, Ν,Νдиметилкарбамоил, метилтио, метилсулфинил, мезил, Νметилсулфамоил и Л^А-диметилсулфамоил;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В следващите параграфи на описанието и в претенциите, когато се цитира съединение с формула (I), трябва да се разбира, че се отнася и до съединения с формула (Г) и съединения с формула (I).
В допълнение, специалистът в тази област може да прецени, че системата на номериране е различна за съединения с формула (I) и съединения с формула (Г). Използваната подолу системата на номериране се отнася до съединения с формула (I), но трябва да се разбира, че тези показания се прилагат също и към съответните величини във формула (Г).
В спецификацията терминът алкил включва както право- така и разклоненоверижни алкилови групи, но цитиранията на отделни алкилови групи, например като пропил, са специфични само за правоверижния вариант. Например Смалкил включва С].4алкил, С1_3алкил, пропил, изопропил и трет-бутал. Цитиранията на отделни алкилови групи, например като пропил, са характерни само за правоверижния вариант, а цитиранията на отделни разклоненоверижни алкилови групи, например като изопропил, са характерни само за разклоненоверижния вариант. Прилагането на подобна условност и при други радикали, например фенилС].6алкил, включва фенилСь4алкил, бензил, 1Wo·· фенилетил и 2-фенилетил. Терминът хало се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо.
Когато евентуалните заместители са избрани от една или повече групи, трябва да се разбира, че тази дефиниция включва всички заместители, избрани от една от специфицираните групи, или заместителите, избрани от две или повече от специфицираните групи.
Хетероарил е изцяло ненаситен моно- или бициклен пръстен, съдържащ 3-12 атома, от които най-малко един атом е избран от азот, сяра или кислород, който, ако не е посочено друго, може да бъде свързан с въглерод или азот. За предпочитане хетероарил се отнася до изцяло ненаситен моноциклен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома или бициклен пръстен, съдържащ 9 или 10 атома, от които най-малко един атом е избран от азот, сяра или кислород, който, ако не е посочено друго, може да бъде свързан с въглерод или азот. В друг аспект на изобретението хетероарил се отнася до изцяло ненаситен моноциклен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома или бициклен пръстен, съдържащ 8, 9 или 10 атома, от които най-малко един атом е избран от азот, сяра или кислород, който, ако не е посочено друго, може да бъде свързан с въглерод или азот. Примери и подходящи значения за термина хетероарил са тиенил, изоксазолил, имидазолил, пиролил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиридил и хинолил. За предпочитане терминът хетероарил се отнася до тиенил или индолил.
Арил е изцяло ненаситен, моно- или бициклен въглероден пръстен, който съдържа 3-12 атома. За предпочитане арил е моноциклен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома или бициклен пръстен, съдържащ 9 или 10 атома. Подходящите значения за арил включват фенил или нафтил. По-специално арил е фенил.
Хетероциклил е наситен, частично наситен или ненаситен моно- или бициклен пръстен, съдържащ 3-12 атома, от които най-малко един атом е избран от азот, сяра или кислород, който, ако не е посочено друго, може да бъде свързан с въглерод или азот, където -СН2 група може евентуално да бъде заместена с -С(О)- или пръстенен серен атом може евентуално да бъде окислен до образуване на Sоксиди. За предпочитане хетероциклил е наситен, частично наситен или ненаситен моно- или бициклен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома, от които най-малко един атом е избран от азот, сяра или кислород, който, ако не е посочено друго, може да бъде свързан с въглерод или 'азот, където -СН2 група може евентуално да бъде заместена с -С(О)- или пръстенен серен атом може евентуално да бъде окислен до получаване на Sоксид(и). Примери и подходящи значения за термина хетероциклил са тиазолидинил, пиролидинил, пиролинил, 2пиролидонил, 2,5-диоксопиролидинил, 2-бензоксазолинонил, 1,1-диоксотетрахидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2оксо-1,3,4-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,618 дихидроурацилил, 1,3-бензодиоксолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2азабицикло[2.2.1]хептил, 4-тиазолидонил, морфолино, 2оксотетрахидрофуранил, тетрахидрофуранил, 2,3-дихидробензофуранил, бензотиенил, тетрахидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дихидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, тетрахидропиранил, 1,3диоксоланил, хомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пиролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4триазолил, 1,3,4-триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил и 1-изохинолонил.
Карбоциклил е наситен, частично наситен или ненаситен моно или бициклен въглероден пръстен, който се състои от 3-12 атома; където -СН2-група може евентуално да бъде заместена с -С(О)-. За предпочитане карбоциклил е моноциклен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома или бициклен пръстен, съдържащ 9 или 10 атома. Подходящите значения за карбоциклил включват циклопропил, циклобутил, 1оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил, фенил, нафтил, тетралинил, инданил или 1оксоинданил. По-специално карбоциклил е циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил, фенил или 1-оксоинданил.
Пример за Сьбалканоилбкси и С].4алканоилокси е ацетокси. Примерите за С].6алкоксикарбонил и Сь4алкоксикарбонил включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, н- и /ирет-бутоксикарбонил. Примерите за Сьбалкокси и Сьдалкокси включват метокси, етокси и пропокси. Примерите за Сьбалканоиламино и С|.4алканоиламино включват формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примерите за С].балкил-8(О)а, където а е 0 до 2 и С1.4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, включват метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил и етилсулфонил. Примерите за Ci.6алканоил и С].4алканоил включват С].3алканоил, пропионил и ацетил. Примерите за А-(С].6алкил)амино и У-(С].4алкил)амино включват метиламино и етиламино. Примерите за У,#-(С].балкил)2амино и У,У-(С1.4алкил)2амино включват ди-У-метиламино, ди-(7У-етил)амино и У-етил-У-метиламино. Примери за С2.балкенил и С2.4алкенил са винил, алил и 1пропенил. Примери за С2.балкинил и С2-4алкинил са етинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примери за У-(С1.6алкил)сулфамоил и У-(С1.4алкил)сулфамоил са 7У-(С].3алкил)сулфамоил, У-(метил)сулфамоил и У-(етил)сулфамоил. Примери за У-(С1.6алкил)2сулфамоил и У-(1-4алкил)2сулфамоил са У,А-(диметил)сулфамоил и У-(метил)-?/(етил)сулфамоил. Примери за У-(С].балкил)карбамоил и N(С1_4алкил)карбамоил са метиламинокарбонил и етиламинокарбонил. Примери за У^-(С].балкил)2карбамоил и Ν,Ν(С].4алкил)2карбамоил са диметиламинокарбонил и метилетиламинокарбонил. Примери за С].6алкоксикарбониламино са етоксикарбониламино и шре/и-бутоксикарбониламино. Примери за 7У’-(С].6алкил)уреидо са V’-метилуреидо и Ν’етилуреидо. Примери за 7У-(С1.балкил)уреидо са Νметилуреидо и V-етилуреидо. Примери за jV’,iV’-(Ci.6aHKHB)2уреидо са У’,№-диметилуреидо и №-метил-У’-етилуреидо. Примери за №-(С].6алкил)-?/-(С1.балкил)уреидо са №-метил-7Уметилуреидо и №-пропил-У-метилуреидо. Примерите за Ν’,Ν’(С].6алкил)2-У-(С].6алкил)уреидо са У’,№-диметил-Уметилуреидо и У’-метил-У’-етил-У-пропилуреидо.
Подходяща фармацевтично приемлива сол на съединение от изобретението е например киселинно присъединителна сол на съединение от изобретението, която е достатъчно базична, например киселинно присъединителна сол с неорганична или органична киселина, например солна, бромна, сярна, фосфорна, трифлуорооцетна, лимонена или малеинова киселина. Освен това подходяща фармацевтично приемлива сол на съединение от изобретението, която е достатъчно кисела, е сол с алкален метал, например натриева или калиева сол, сол с алкалоземен метал, например калциева или магнезиева сол, амониева сол или сол с органична база, която дава физиологично приемлив катион, например сол с метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-хидроксиетил)амин.
Съединенията с формула (I) могат да бъдат прилагани под формата на пролекарство, което в човешкото или в животинското тяло се разпада, давайки съединение с формула (I). Примерите за пролекарства включват хидролизиращи се in vivo естери и хидролизиращи се in vivo амиди на съединение с формула (I).
Хидролизиращ се in vivo естер на съединение с формула (I), съдържащ карбокси или хидрокси група е например фармацевтично приемлив естер, който в човешкото или в животинското тяло се хидролизира, давайки изходната киселина или алкохол. Подходящите фармацевтично приемливи естери за карбокси включват С]_балкоксиметилови естери, например метоксиметил, С]_балканоилоксиметилови естери, например пивалоилоксиметил, фталидилови естери, Сз-8ЦиклоалкоксикарбонилоксиС1.6алкилестери, например 1циклохексилкарбонилоксиетил; 1,3-диоксолен-2-онилметилови естери, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и Сь6алкоксикарбонилоксиетилови естери, например 1-метоксикарбонилоксиетил и могат да бъдат получени при всяка карбокси група в съединенията от това изобретение.
Хидролизиращ се in vivo естер на съединение с формула (I), който съдържа хидрокси група, включва неорганични естери като фосфатни естери и ос-ацилоксиалкилетери и съответните съединения, които в резултат на хидролиза in vivo на естера се разрушават, давайки изходната хидрокси група. Примерите за α-ацилоксиалкилетери включват ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Изборът на хидролизиращи се in vivo естеробразуващи групи за хидрокси включват алканоил, бензоил, фенилацетил и заместени бензоил и фенилацетил, алкоксйкарбонил (даващи алкилкарбонатни естери), диалкилкарбамоил и К[(диалкиламиноетил)-./У-алкилкарбамоил (даващи карбамати), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примерите за заместители в бензоила включват морфолино и пиперазин, свързани чрез пръстенен азотен атом през метиленова група на 3- или 4-място от бензоиловия пръстен.
Подходящо означение за in vivo хидролизиращ се амид на съединение с формула (I), който съдържа карбокси група, е например А-Смалкил или 7У,7У-ди-Смалкия амид като Nметил, ?/-етил, А-пропил, ΛζΝ-диметил, ,У-етил-#-метил или ХТУ-диетил амид.
Някои съединения с формула (I) могат да притежават хирални центрове и/или центрове на геометрична изомерия (Е« и Z-изомери) и е разбираемо, че изобретението обхваща всичките такива оптични, диастереоизомери и геометрични изомери, които притежават инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в илеума.
Изобретението се отнася до всяка и до всички тавтомерни форми на съединенията с формула (1), които притежават инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в илеума.
Очевидно е също така, че някои съединения с формула (I) могат да съществуват както в солватирана, така и в несолватирана форма, например хидратирана форма. Разбираемо е, че изобретението обхваща всички такива солватирани форми, които притежаващ инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в илеума.
Предпочитаните значения за R1, R2, R3, R4, R5 и R6 са както следват. Тези значения могат да бъдат използвани, когато е подходящо, с всякакви други определения, претенции „,. или изпълнения, дефинирани по-горе или по-долу.
За предпочитане Rv и Rw са и двата водород.
2
За предпочитане R и R са независимо избрани от С1.4алкил.
Повече предпочитано R1 и R2 са независимо избрани от етил или бутил.
7
Повече предпочитано R и R са независимо избрани от етил, пропил или бутил.
о
В един от аспектите на изобретението R и R са поспециално и двата бутил.
0
В един следващ аспект на изобретението и R и R са поспециално и двата пропил.
*7
В друг аспект на изобрете-нието единият от R и R е поспециално етил, а другият е бутил.
За предпочитане Rx и Ry са независимо избрани от водород или С1.6алкил.
Повече предпочитано Rx и Ry са и двата водород.
За предпочитане R е избран от хало, амино, С^балкил,
С1.6алкоксикарбониламино или У’-(С1.6алкил)уреидо.
Повече предпочитано Rz е избран от хлоро, амино, третбутил, /ирет-бутоксикарбониламино или N’-tmpemбутил)уреидо.
За предпочитане ν е 0 или 1.
В един аспект на изобретението ν е повече предпочитано 0.
В един аспект на изобретението повече предпочитано ν е 1.
В един аспект на изобретението за предпочитане R4 е група с формула (ΙΑ) (както е описана по-горе).
В друг аспект на изобретението за предпочитане R5 е група с формула (ΙΑ) (както е описана по-горе).
За предпочитане R3 и R6 са водород.
За предпочитане другият от R4 и R5, който не е групата с формула (ΙΑ), е избран от хало, Смалкокси или Cj. 4алкил8(О)а, където а е 0 до 2; където този R4 или R5 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси и Ν,Ν(С].4алкил)2амино.
Повече предпочитано другият от R4 и R5, който не е групата с формула (ΙΑ), е избран от бромо, метокси, изопропокси, метилтио, етилтио, изопропилтио или мезил; където този R4 или R5 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси и А,А-диметиламино.
По-специално другият от R4 и R5, който не е групата с формула (ΙΑ), е избран от бромо, метокси, изопропокси, метилтио, етилтио, изопропилтио, 2-хидроксиетилтио, 2-(Ν,Νдиметиламино)етилтио или мезил.
Още по-специално другият от R4 и R5, който не е групата с формула (IA), е метилтио.
За предпочитане другият от R4 и R5, който не е групата с формула (IA), е избран от водород, хало, Сьдалкокси или С1.4алкил8(О)а, където а е 0 до 2; където този R4 или R5 може да бъде евентуално заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси, карбокси и Ν,Ν(СьдалкилЦамино.
Повече предпочитано другият от R4 и R5, който не е групата с формула (ΙΑ), е избран от водород, бромо, метокси, изопропокси, метилтио, етилтио, изопропилтио или мезил; където този R4 или R5 може да бъде евентуално заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси, карбокси и У,У-диметиламино.
По-специално другият от R4 и R5, който не е групата с формула (ΙΑ), е избран от водород, бромо, метокси, изопропокси, метилтио, карбоксиметилтио, етилтио, изопропилтио, 2-хидроксиетилтио, 2-(У,У-диметиламино) етилтио или мезил.
В друг аспект на изобретението повече предпочитано другият от R4 и R5, който не е групата с формула (IА), е избран от водород, хлоро, бромо, метокси, изопропокси, метилтио, етилтио или изопропилтио; където този R4 или R5 може да бъде евентуално заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси, карбокси и Ν,Νдиметиламино.
В друг аспект на изобретението по-специално другият от
R4 и R5, който не е групата с формула (ΙΑ), е избран от водород, хлоро, бромо, метокси, изопропокси, метилтио, карбоксиметилтио, етилтио, изопропилтио, 2-хидроксиетилтио или 2-(А,А-диметиламино)етилтио.
В друг аспект на изобретението още по-специално другият от R4 и R5, който не е групата с формула (IA), е бромо или хлоро.
В друг аспект на изобретението още по-специално другият от R4 и R5, който не е групата с формула (IA), е метокси.
В един аспект на изобретението за предпочитане пръстенът А е арил.
В друг аспект на изобретението за предпочитане пръстенът А е хетероарил.
Когато пръстенът А е арил, за предпочитане пръстенът А е фенил.
Когато пръстенът А е хетероарил, за предпочитане пръстенът А е тиенил или индолил.
За предпочитане пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R17; където А
17
R е избран от хало, хидрокси или Смалкил; където R може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R21; където ν
R е избран от хало.
За предпочитане D е -0- или -S-.
В един аспект на изобретението повече предпочитано D е -0-.
В един аспект на изобретението повече предпочитано D е
-S-.
Повече предпочитано пръстенът А е фенил, тиенил или индолил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси или трифлуорометил.
По-специално пръстенът А е избран от фенил, 4хидроксифенил, тиен-2-ил, 4-трифлуорометилфенил, 3хидроксифенил, 2-флуорофенил, 2,3-дихидроксифенил или индол-3-ил.
Още по-специално пръстенът А е фенил.
В друг аспект на изобретението за предпочитане пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R17; където R17 е избран от хало, хидрокси, Смалкил или С1.4алкокси; където R17 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R21; където
R21 е избран от хало.
В друг аспект на изобретението повече предпочитано пръстенът А е фенил, тиенил или индолил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси, метокси или трифлуорометил.
В друг аспект на изобретението пръстенът А е избран поспециално от фенил, 4-хидроксифенил, 4-метоксифенил, тиен2-ил, 4-трифлуорометилфенил, 3-хидроксифенил, 2флуорофенил, 2,3-дихидроксифенил или индол-3-ил.
В един следващ аспект на изобретението пръстенът А е избран по-специално от фенил, 4-хидроксифенил, 4-метоксифенил, тиен-2-ил, 4-трифлуорометилфенил, 3-хидроксифенил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 2,3-дихидроксифенил или индол-3-ил.
За предпочитане R7 е водород, С].4алкил или карбоциклил.
Повече предпочитано R е водород, метил или фенил.
По-специално R7 е водород.
В един аспект на изобретението за предпочитане R8 е водород.
о
В друг аспект на изобретението за предпочитане R е Сь4-алкил.
g
В друг аспект на изобретението повече предпочитано R е водород или метил.
В един аспект на изобретението за предпочитане R9 е водород.
В друг аспект на изобретението за предпочитане R9 е С]_4-алкил.
В друг аспект на изобретението повече предпочитано R9 е водород или метил.
За предпочитане R10 е водород.
В един аспект на изобретението за предпочитане R11 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, -P(O)(ORc)(ORd), -Р(О)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) или -P(O)(ORc)(Rd), където Rc и Rd са независимо избрани от Сьбалкил.
В друг аспект на изобретението за предпочитане R11 е група с формула (IB) (както е описана по-горе).
За предпочитане R11 е карбокси, -P(O)(OH)(ORC) или група с формула (1В)(както е описана по-горе).
Повече предпочитано R11 е карбокси, -P(O)(OH)(OEt) или група с формула (IB) (както е описана по-горе).
В друг аспект на изобретението за предпочитане R11 е карбокси, сулфо, -P(O)(OH)(ORC), където Rc е избран от С].4алкил или група с формула (IB) (както е описана по-горе).
За предпочитане X е -NH- или -NHC(O)-.
Повече предпочитано X е -NHC(O)-.
В един аспект на изобретението за предпочитане R12 е водород.
В друг аспект на изобретението за предпочитане R12 е С1.4алкил.
0 В друг аспект на изобретението повече предпочитано R е Водород или метил.
За предпочитане R13 е водород, Сь4алкил или 13 карбоциклил; където R е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R ; където
R20 е хидрокси.
Повече предпочитано R13 е водород, метил или фенил; където R13 е евентуално заместен с един или повече
Λ заместители, избрани от R ; където w R20 е хидрокси.
По-специално R е водород, хидроксиметил или фенил. Още по-специално R13 е водород или хидроксиметил.
В друг аспект на изобретението за предпочитане R13 е водород, Сь4алкил или карбоциклил; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20; където
R20 е хидрокси, карбокси, карбоциклил или амино; където
R20 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R22;
R22 е хидрокси.
В друг аспект на изобретението повече предпочитано R13 е водород, метил, етил, бутил или фенил; където R е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани π 20 от R ; където
R20 е хидрокси, карбокси, фенил или амино; където R20 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R22;
R22 е хидрокси.
В друг аспект на изобретението по-специално R13 е водород, хидроксиметил, 4-аминобутил, 2-карбоксиетил, 4хидроксибензил или фенил.
В един следващ аспект на изобретението R13 е за предпочитане водород, Смалкил или карбоциклил; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20; където
R е хидрокси, карбокси, карбоциклил, хетероциклил 7 0 или амино; където R може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R22;
R22 е хидрокси.
В един следващ аспект на изобретението, повече предпочитано R е водород, метил, етил, бутил или фенил; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R ; където
R е хидрокси, карбокси, фенил, имидазолил или амино;
където R20 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R22;
R22 е хидрокси.
3
В един следващ аспект на изобретението R е поспециално водород, хидроксиметил, 4-аминобутил, 2карбоксиетил, 4-хидроксибензил, имидазол-5-илметил или фенил.
В един следващ аспект на изобретението за предпочитане
23 13
R е водород, Смалкил, карбоциклил или R ; където R е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20; където
R20 е хидрокси, С1.4алкил8(О)а, където а е 0, Смалкокси, 0 л амино, карбоциклил, хетероциклил или меркапто; където R може да бъде евентуално независимо заместен при въглерод с един или повече R22;
R е избран от хидрокси; и
R е карбокси.
В един следващ аспект на изобретението повече предпочитано R13 е водород, метил, етил, бутил или фенил или R ; където R е евентуално заместен с един или повече 7 Л заместители, избрани от R ; където
R20 е хидрокси, метилтио, метокси, амино, имидазолил или меркапто; където R20 може да бъде евентуално независимо 7 7 заместен при въглерод с един или повече R ;
R е избран от хидрокси;
R23 е карбокси.
В един следващ аспект на изобретението, по-специално R13 е водород, карбокси, хидроксиметил, меркаптометил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоетил, 4-аминобутил, 4-хидроксибензил, имидазол-5-илметил или фенил.
В друг аспект R13 е още по-специално метилтиометил, метилсулфинилметил или метилсулфонилметил.
За предпочитане R14 е водород.
В друг аспект на изобретението за предпочитане R14 е избран от водород, Смалкил или карбоциклил; където споменатият С1.4алкил или карбоциклил може евентуално да
А Λ бъде заместен с един или повече заместители, избрани от R ; и
R20 е хидрокси.
В друг аспект на изобретението повече предпочитано R14 е избран от водород, метил или фенил; където споменатият метил или фенил може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от R ; и
R20 е хидрокси.
В друг аспект на изобретението по-специално R14 е водород, фенил или хидроксиметил.
По-специално R15 е карбокси или сулфо.
В един аспект на изобретението R15 е още по-специално карбокси.
В друг аспект на изобретението R15 е още по-специално ** сулфо.
За предпочитане R15 е карбокси, сулфо, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и R са независимо избрани от С1.4алкил.
Повече предпочитано R15 е карбокси, сулфо, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от метил или етил.
За предпочитане R15 е карбокси, сулфо, -P(O)(OEt)(OEt),
-P(O)(OH)(OEt), -Р(О)(ОН)(Ме) или -P(O)(OEt)(Me).
За предпочитане R15 е карбокси, сулфо, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -Р(О)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от С].4алкил или R15 е група с формула (IC) (както е описана по-горе).
Повече предпочитано R15 е карбокси, сулфо, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -Р(О)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от метил или етил или R15 е група с формула (IC) (както е описана по-горе).
За предпочитане R15 е карбокси, сулфо, фосфоно, -Р(О)(OEt)(OEt), -P(O)(Of-Bu)(Oi-Bu), -P(O)(OH)(OEt), -Р(О)(ОН)(Ме) или P(O)(OEt)(Me) или R15 е група с формула (IC) (както е описана по-горе).
В един аспект на изобретението R15 е за предпочитане група с формула (IC) (както е описана по-горе).
В друг аспект на изобретението R15 за предпочитане не е група с формула (IC) (както е описана по-горе).
В един аспект на изобретението R15 е за предпочитане карбокси.
В друг аспект на изобретението R15 е за предпочитане сулфо.
В друг аспект на изобретението R15 е за предпочитане -P(O)(OH)(OEt).
В друг аспект на изобретението R15 е за предпочитане -Р(О)(ОН)(Ме).
В друг аспект на изобретението R15 е за предпочитане -P(O)(OEt)(Me).
В един аспект на изобретението R24 е за предпочитане водород.
В друг аспект на изобретението R24 е за предпочитане Сцдалкил.
За предпочитане R25 е водород.
За предпочитане R26 е карбокси.
За предпочитане р е 1 или 2; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни.
В един аспект на изобретението повече предпочитано р е 1.
ч* В друг аспект на изобретението повече предпочитано р е
2; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни.
В един следващ аспект на изобретението, повече предпочитано р е 3; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни.
В един аспект на изобретението q е за предпочитане 0.
В един следващ аспект на изобретението q е за предпочитане 1.
В един аспект на изобретението г е за предпочитане 0.
··».В един аспект на изобретението повече предпочитано г е 1.
В друг аспект на изобретението повече предпочитано г е 2; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни.
В един следващ аспект на изобретението повече предпочитано г е 3; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни.
За предпочитане m е 0.
В друг аспект на изобретението m е за предпочитане 0 или 1.
За предпочитане η е 1.
В друг аспект на изобретението η е за предпочитане 1 или 2.
За предпочитане z е 1.
Групата с формула (ΙΑ1), в която R7 е водород, метил или фенил, η е 1, пръстенът А е фенил, тиенил или индолил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси или трифлуорометил, m е 0 и R9 е карбокси, -P(O)(OH)(ORC) или група с формула (IB).
Групата с формула (IA), в която:
D е -О- или -S-;
Пръстенът А е фенил, тиенил или индолил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси, метокси или трифлуорометил;
R7 е водород, метил или фенил;
R8 е водород или метил;
R9 е водород или метил;
R10 е водород;
ш е 0-2, като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни; и
R11 е карбокси, -P(O)(OH)(OEt) или група с формула (IB) (както е описана в претенция 1);
Групата с формула (IB'), където R10 е водород, хидроксиметил или фенил, р е 1 или 2; като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни и R11 е карбокси или сулфо.
Групата с формула (IB), в която:
R12 е водород или метил;
R13 е водород, метил, етил, бутил или фенил или R23; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20; R20 е хидрокси, метилтио, метокси, амино, имидазолил или меркапто; където R20 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече хидрокси; R23 е карбокси;
X е -NH- или -NHC(O)-;
R14 е избран от водород, метил или фенил; където споменатият метил или фенил може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси;
R15 е карбокси, сулфо, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и R са независимо избрани от метил или етил или R е група с формула (IC) (както е описана в претенция 1);
р е 1-3, като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни;
q е 0-1; и г е 0-3, като стойностите *йа R14 могат да бъдат еднакви или различни;
Групата с формула (IC), в която
R24 е водород;
R25 е водород;
R26 е карбокси; и ζ е 1;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно в един следващ аспект на изобретението, се предоставя съединение с формула (Г), както е описана погоре, където:
2
R и R са независимо избрани от етил или бутил;
R3 и R6 са водород;
R4 е избран от хало, Смалкокси или Смалкил8(0)а, където а е 0 до 2; където този R4 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси и А,#-(Смалкил)2амино;
R5 е група с формула (IА');
Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R17; където
17
R е избран от хало, хидрокси или Смалкил; където R може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R21; където
R е избран от хало;
R е водород, Смалкил или карбоциклил;
R11 е карбокси, -P(O)(OH)(ORC) или група с формула (IB') (както е описана по-горе);
R13 е водород, Смалкил или карбоциклил; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани 20 от R ; където
R е хидрокси;
R15 е карбокси или сулфо;
р е 1 или 2; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни;
m е 0; и η е 1;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно в един допълнителен аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (Г), както е описана по-горе, където:
R1 и R2 са и двата бутил или единият от R1 и R2 е етил, а другият е бутил;
R4 е метилтио;
R5 е група с формула (ΙΑ’) (както е описана по-горе);
R3 и R6 са водород;
Пръстенът А е фенил;
R7 е водород;
R11 е група с формула (IB') (както е описана по-горе);
R13 е водород или хидроксиметил;
R15 е карбокси или сулфо;
pel или 2; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни;
ш е 0;
η е 1;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно в един допълнителен аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (I), както е описана по-горе, където:
о
R и R са независимо избрани от етил или бутил;
R3 и R6 са водород;
R4 е избран от хало, Смалкокси или С].4алкил8(О)а, където а е 0 до 2; където този R4 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси и А,А-(С1_4алкил)2амино;
R5 е група с формула (IA);
Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R17;
«у
R е водород, Смалкил или карбоциклил;
R8 е водород или метил;
R9 е водород или метил;
R11 е карбокси, -P(O)(OH)(ORC) или група с формула (IB) (както е описана по-горе);
X е -NH- или -NHC(O)-;
R12 е водород или метил;
R е водород, Смалкил йли карбоциклил; където R е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20;
R14 е водород;
R15 е карбокси или сулфо;
R17 е избран от хало, хидрокси, Смалкил или Смалкокси; където R17 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R21;
R20 е хидрокси, карбокси, карбоциклил или амино; където R20 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R22;
R21 е избран от хало;
R22 е хидрокси;
р е 1-3; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни.
q е 0-1;
W г е 0-3; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни; и където ако q е 1, г не е 0;
m е 0-2; и η е 1-3;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно в един допълнителен аспект на изобретението, се предоставя съединение с формула (I), както е описана по-горе, където:
R и R са и двата водород;
R и R са независимо избрани от Смалкил;
Rx и Ry са и двата водород;
Rz е избран от хало, амино, Смалкил, С1.6алкоксикарбониламино или ДГ-(С1.6алкил)уреидо;
ν е 0 или 1;
R3 и R6 са водород;
Единият от R4 и R5 е група с формула (IA) (както е описана по-горе), а другият е избран от водород, хало, Сь4алкокси или С1.4алкил8(О)а, където а е 0 до 2; където този
R4 или R5 м ке евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси, карбокси и А,А-(С1.4алкил)2амино;
D е -О- или -S-;
•ч
R е водород, метил или фенил;
R8 е водород или метил;
Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R17; където R17 е избран от хало, хидрокси, Смалкил или С].4алкокси; където R може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R ; където R е избран от хало;
R9 е водород или метил;
R10 е водород;
R11 е карбокси, -P(O)(OH)(ORC), където R е избран от Смалкил или група с формула (IB) (както е описана по-горе);
R12 е водород или метил;
X е -NH- или -NHC(O)-;
Iо 7111
R е водород, Смалкил, карбоциклил или R ; където R е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20; където R20 е хидрокси, Смалкил8(О)а, където а е 0, Смалкокси, амино, карбоциклил, хетероциклил или меркапто;
* където R може да бъде евентуално независимо заместени при
7 7 7 въглерод с един или повече R ; R е избран от хидрокси; и
R е карбокси;
R14 е избран от водород, Смалкил или карбоциклил;
където споменатият Смалкил или карбоциклил може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от R20; и R20 е хидрокси;
R15 е карбокси, сулфо,-фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -Р(О)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от Смалкил или R15 е група с формула (IC) (както е описана по-горе);
R24 е водород;
R25 е водород;
R26 е карбокси;
р е 1-3; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни;
q е 0-1;
г е 0-3; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни;
m е 0-2; като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни;
-I η е 1-2; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни;
ζ е 0-1; като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни;
или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В друг аспект на изобретението предпочитани съединения от изобретението са всяко едно от примерите или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В един аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (I), избрано от примери 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 и 69 или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В друг аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (I), което е пример 73, 74, 95, 96, 97, 98, и 100 или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В друг аспект на изобретението предпочитани съединения от изобретението са всяко едно от примери 43, 50, 51 и 52 или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В един допълнителен аспект на изобретението предпочитани съединения от изобретението са всяко едно от примери 43, 46, 50, 51,56, 58, 59, 61, 62, 63, 69, 81, 83, 85, 94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 или 117.
Предпочитани аспекти на изобретението са тези, които се отнасят до съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг аспект на настоящото изобретение предоставя метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, който метод (където значенията на групите са, ако не е посочено друго, както са дефинирани при формула (I)), се състои от:
Метод 1)'. окисление на бензотиазепин с формула (II):
Метод 2): за съединения с формула (I), където D е -О-, -NRa или -S-, взаимодействие на съединение с формула (Ша) или (ШЬ):
(Ша) (1ПЬ) със съединение с формула (IV):
където L е заместваща група;
Метод 3):
(Vb):
взаимодействие на киселина с формула (Va) или
(R2)v (Vb) или нейно активирано производно с амин с формула (VI):
(VI);
Метод 4): за съединения с формула (I), където R11 е група с формула (IB), взаимодействие на съединение с формула (I), където R11 е карбокси, с амин с формула (VII):
Метод 5): за съединения с формула (I), където R11 е карбокси, освобождаване от защита на съединение с формула (Villa):
или (VUIb):
(Vinb) където Rp е С1.4алкил;
Метод 6): за съединения с формула (I), където R11 е група с формула (IB) и R15 е карбокси, освобождаване от защита на съединение с формула (1Ха):
или (IXb):
където Rp е Смалкил;
Метод 7) за съединения с формула (I), в които единият от R4 и R5 е независимо избран от Смалкилтио, евентуално заместен при въглерод с един или повече R16, взаимодействие на съединение с формула (Ха) или (ХЬ):
където L е заместваща група; с тиол с формула (XI):
Ry-H (XI) където Ry е Смалкилтио евентуално заместен при въглерод с един или повече R16;
Метод 8) за съединения с формула (I), където R15 е група с формула (IC), взаимодействие на съединение с формула (1Ха) или (IXb), където Rp е водород, със съединение с формула (XII):
R25
r24 (ХП)
Метод 9): за съединения е формула (I), където R11 е група с формула (IB), R15 е група с формула (IC) и R26 е карбокси; освобождаване от защита на съединение с формула (ХШа):
и Rp е С1_4алкил;
Метод 10): за съединения с формула (I), където X е -N(Rq)С(0)-, взаимодействие на съединение с формула (XlVa):
или (XlVb):
със съединение с формула (XV):
R14
(XV) и след това, ако е необходимо или желателно:
i) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I);
ii) отстраняване на всякакви защитни групи;
iii) получаване на фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Специалистът в тази област ще прецени, че подобни методи, съответстващи на горните методи, могат също да бъдат използвани за получаване на съединения с формула (Г) и съединения с формула (I), в които значенията на променливите групи могат да се различават.
L е заместваща група, като подходящи значения за L са например халогено или сулфонилокси група, например хлоро, бромо, метансулфонилокси или толуен-4-сулфонилокси група.
Rp е С].4алкил. За предпочитане Rp е метил или етил. Повече предпочитано Rp е метил.
Специфичните реакционни условия за горните реакции са както следва.
Метод 1)'. Бензотиазепини с формула (II) могат да бъдат окислени в стандартните условия за окисляване на сяра, например използване на водороден пероксид и трифлуорооцетна киселина при температура в интервала от 0°С до температурата на кипене, за предпочитане при или близо до стайната температура.
Съединения с формула (Ή) могат да бъдат получени съгласно Схема I за съединения с формула (I), където Rx и Ry са водород. Специалистът може да прецени, че когато Rx и Ry не са и двата водород, следващият ход на синтез трябва да бъде променен, като се използват известни на специалиста методи.
(Па)
KOH/H2O
(lib)
(nd)
LiAM4, Et,0
---—----► (П)
Схема 1 където L е заместваща група, както е дефинирана по-горе, a Y е заместваща група, например хало.
Съединения с формула (Па) и (Пс) са търговски продукти, или са известни от литературата, или се получават по известни в практиката стандартни методи.
Метод 2): Алкохоли с формула (Ша) или (ШЬ) могат да бъдат приведени във взаимодействие със съединения с формула (IV) в присъствието на база, например неорганична база като натриев карбонат или органична база като база на Hunig в присъствието на подходящ разтворител като ацетонитрил, дихлорометан или тетрахидрофуран при температура в С интервала от 0°С до температурата на кипене, за предпочитане при или близо до температурата на кипене.
Съединения с формула (Ша) или (ШЬ) могат да бъдат получени по подобен начин на този за съединения с формула (II) (но когато R4 или R5 е хидрокси), последван от етапа на окисление от Метод 7).
Съединения с формула (IV) са търговски продукти, или са известни от литературата, или се получават по известни в практиката стандартни методи.
Метод 3), Метод 4), Метод 8) и Метод 10): Киселини и амини *** могат да бъдат свързани помежду си в присъствието на подходящо свързващо средство. Като подходящи свързващи средства могат да бъдат използвани известни в практиката стандартни пептидни свързващи реагенти или например карбонилдиимидазол и дициклохексилкарбодиимид, евентуално в присъствието на катализатор като диметиламинопиридин или 4-пиролидинопиридин, евентуално в присъствието на база, например триетиламин, пиридин или 2,6-диалкилпиридини като 2,6-лутидин или 2,6-ди-третбутилпиридин. Подходящите разтворители включват диметилацетамид, дихлорометан, бензен, тетрахидрофуран и диметилформамид. Реакцията на свързване може да бъде извършена удобно при температура в интервала от -40 до 40°С.
Подходящите активирани киселинни производни включват киселинни халогениди, например киселинни хлориди, и активни естери, например пентафлуорофенилестери. Този тип реакция на съединения с амини е известна в практиката, например те могат да взаимодействат в присъствието на база, като описаната по-горе, и в подходящ разтворител, като описания по-горе. Реакцията може да бъде извършена удобно при температура в интервала от -40 до 40°С.
Съединения с формула (Va) или (Vb), където D е -0-, -NRa- или -S-, могат да бъдат получени съгласно Схема 2:
MeCN (Vc) (Illb) ------------------► (Vb)
NaCO3
MeCN
Схема 2 където L е заместваща група, както е дефинирана по-горе.
Съединения с формула (Va) и (Vb), където D е -SO- или -SO2-, могат да бъдат получени чрез окисление на получените съединения с формула (Va) и (Vb) от Схема 2, където D е -S-.
Съединения с формула (Va) или (Vb), където D е -СН2-, могат да бъдат получени съгласно Схема 3.
H, Pd/C (Va) или (Vb) <-----------
Хидролиза
Схема 3
Съединения с формула (XlVa) или (XlVa) могат да бъдат получени по всеки от описаните тук методи, където R11 е група с формула (IB), но когато (IB) е група с формула (XVI):
(xvi)
Съединения с формула (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) и (XVI) са търговски продукти, или са известни от литературата, или се получават по известни в практиката стандартни методи.
Метод 5), Метод 6) и Метод 9): Естери с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) и (ХШЬ) могат да бъдат освободени от защита в стандартни условия като описаните по-долу, например с натриев хидроксид в метанол при стайна температура.
Естери с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) и (ХШЬ) могат да бъдат получени по всеки от методите, описани по-горе за получаване на съединения с формула (I), но когато R11, R15 или R26 е С1.4алкоксикарбонил.
Метод 7): Съединения с формула (Ха) и (ХЬ) могат да бъдат приведени във взаимодействие с тиоли с формула (XI) в присъствието на база, например неорганична база като натриев карбонат или органична база като база на Hunig в присъствието на подходящ разтворител като DMF или THF при температура в интервала от 0°С до температурата на кипене.
Съединения с формула (Ха) и (ХЬ) могат да бъдат получени по всеки от методите, описани по-горе за получаване на съединения с формула (I), но когато единият от R4 и R5 е L.
Съединения с формула (XI) са търговски продукти, или са известни от литературата, или се получават по известни в практиката стандартни методи.
Може да се прецени, че *йякои от редицата пръстенни заместители в съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат въведени чрез стандартните реакции на ароматно заместване или да бъдат получени чрез обичайните превръщания на функционалните групи или преди, или непосредствено след описаните по-горе процеси и като такива са включени в излагането на методите от изобретението. Такива реакции и модификации включват например въвеждане на заместител посредством реакция на ароматно заместване, редукция, алкилиране и окисление на заместителите. Реагентите и условията на реакциите за такива методи са известни в тази област на техниката. Специфичните примери за реакции на ароматно заместване включват въвеждане на нитро група с използване на концентрирана азотна киселина, въвеждане на ацилова група с използване например на ацилхалогенид и киселина на Lewis (като алуминиев трихлорид) в условията на Friedel Crafts; въвеждане на алкилова група с използване на алкилхалогенид и киселина на Lewis (като алуминиев трихлорид) в условията на Friedel Crafts; и въвеждане на халогенна група. Специфичните примери за модификации включват редукция на нитро група до амино група, например чрез каталитично хидриране с никелов катализатор или третиране с желязо в присъствието на солна киселина при загряване; окисление на алкилтио до алкилсулфинил или алкилсулфонил.
Може да се прецени също така, че при някои от споменатите тук реакции може да бъде необходимо/желателно да бъдат защитени реактивоспособните групи в съединенията. w Случаите, в които защитата е необходима или желателна, и подходящите методи на защита са известни на специалиста в тази област. Могат да бъдат използвани конвенционални защитни групи в съответствие Ъъс стандартната практика (за пояснение виж Т. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Така, ако реагентите включват групи като амино, карбокси или хидрокси, при някои от споменатите тук реакции може да е желателно да се защити групата.
Подходяща защитна група за амино или алкиламино група е например ацилова група, например алканоилова група като ацетил, алкоксикарбонилна група, например метоксикарбонилна, етоксикарбонилна или третбутоксикарбонилна група, арилметоксикарбонилна група, например бензилоксикарбонилна, или ароилова група, например бензоил. Условията на освобождаване от защита за горните защитни групи разбира се варират с избора на защитна група. Така например ацилова група, като алканоилова или алкоксикарбонилна група, или ароилова група може да бъде отстранена например чрез хидролиза с подходяща база като хидроксид на алкален метал, например литиев или натриев хидроксид. От друга страна, ацилова група, като третбутоксикарбонилна група, може да бъде отстранена например чрез третиране с подходяща киселина като солна, сярна или фосфорна или трифлуорооцетна киселина, а арилметоксикарбонилна група, като бензилоксикарбонилна група, може да бъде отстранена например чрез хидрогениране върху катализатор като паладий върху въглен или чрез третиране с киселина на Lewis например борен трис(трифлуороацетат). Подходяща алтернативна защитна група за първична аминогрупа е например фталоиловата група, която може да бъде отстранена чрез третиране с алкиламин, например диметиламинопропиламин, или с хидразин.
Подходяща защитна гр^па за хидрокси групата е например ацилова група, например алканоилова група като ацетил, ароилова група, например бензоилова или арилметилова група, например бензилова. Условията на освобождаване от защита за горните защитни групи разбира се ще варират с избора на защитна група. Така например ацилова група като алканоилова или ароилова група може да бъде отстранена например чрез хидролиза с подходяща база като хидроксид на алкален метал, например литиев или натриев хидроксид. От друга страна арилметилова група като бензилова група може да бъде отстранена например чрез хидрогениране над катализатор като паладий върху въглен.
Подходяща защитна група за карбокси групата е например естерифицирана група, например метилова или етилова група, която може да бъде отстранена например чрез хидролиза с база като натриев хидроксид, или например третбутилова група, която може да бъде отстранена например чрез третиране с киселина, например органична киселина като трифлуорооцетна киселина, или например бензилова група, която може да бъде отстранена например чрез хидрогениране над катализатор като паладий върху въглен.
Защитните групи могат да бъдат отстранени в кой да е подходящ етап от синтеза при използване на конвенционални методи, известни в химическата практика.
Както бе посочено по-горе съединенията, дефинирани в настоящото изобретение, притежават инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в червата. Тези свойства могат да бъдат оценени например с използване на анализ in vitro за изследване на ефекта върху повторното захващане на жлъчна киселина в IBAT-трансфектирани клетки (Smith L., Price-Jones М. J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-2^0) или in vivo чрез изследване ефекта на абсорбцията на радиобелязана жлъчна киселина в мишки/плъхове (Lewis М. С., Brieaddy L. Е. и Root С., J., J Lip Res 1995,36,1098-1105).
Съгласно следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съставът може да бъде във форма, подходяща за орално приложение, например под формата на таблетка или капсула, за парентерално инжектиране (в това число венозно, подкожно, мускулно, ставно или инфузионно) - под формата на стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за локално прилагане - под формата на мехлем или крем или за ректално прилагане - под формата на свещички.
Най-общо горните състави могат да бъдат получени по общоприетия начин с използване на конвенционални ексципиенти.
Съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, по правило ще бъде прилагано на топлокръвни животни в единична дозирана форма в обхвата от 5-5000 mg на квадратен метър от площта на на животното, т.е. около 0.1-100 mg/kg или 0.01-50 mg/kg и това обикновено дава терапевтично ефективната доза. Единичната дозирана форма като таблетка или капсула обикновено съдържа например 1-250 mg активна съставка. За предпочитане се използва дневна доза в интервала 1-50 mg/kg. От друга страна се използва дневна доза в интервала 0.02-20 mg/kg. Дневната доза обаче неминуемо варира в зависимост от гостоприемника, който ще бъде лекуван, от отделния път на въвеждане и от характера на лекуваната болест. Съответно, оптималната дозировка може да бъде определена от практикуващия лекар, който лекува отделния пациент.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол
Чй· или пролекарство, както са дефинирани по-горе, за използване в метод за профилактично или терапевтично лечение на топлокръвно животно като човек.
Ние установихме, че съединенията, дефинирани в настоящото изобретение, или тяхна фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, са ефективни инхибитори на пренасянето на жлъчни киселини в илеума и съответно са ценни при лечението на болестни състояния, свързани с хиперлипидемични състояния.
Така съгласно този аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, за използване под формата на лекарство.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както е дефинирано по-горе, при производството на лекарствено средство за използване при произвеждането на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на «-съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, при производството на лекарство за използване при лечението на хиперлипидемични състояния в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, при производството на лекарство за използване при лечението на дислипидемични състояния и разстройства като хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипербеталипопротеинемия (високи LDL), хиперпребеталипопротеинемия (високи VLDL), хиперксиломикронемия, хиполипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хиперлипопротеинемия и хипоалфа-липопротеинемия (ниски HDL) в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, при производството на лекарство за използване при лечението на различни клинични състояния като атеросклероза, артериосклероза, аритмия, хипертромботични състояния, съдова дисфункция, ендотелиална дисфункция, сърдечна слабост, коронална сърдечна болест, сърдечно-съдови болести, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, болести на S?'......
w периферните съдове, възпаление на сърдечно-съдови тъкани като сърце, клапи, васкулатура, артерии и вени, аневризми, стеноза, рестеноза, плаки по съдовете, мастни жилки по съдовете, левкоцитен, монЬцитен и/или макрофагов инфилтрат, удебеляване на интимата, удебеляване на медулата, инфекциозна и хирургическа травма и съдова тромбоза, удар и преходни исхемични атаки в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, при производството на лекарство за използване при лечението на атеросклероза, коронална сърдечна болест, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, болести на периферните съдове, удар и преходни исхемични атаки в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за произвеждане на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
'W
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на дислипидемични състояния^ и разстройства като хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипербеталипопротеинемия (високи LDL), хиперпребеталипопротеинемия (високи VLDL), хиперхиломикронемия, хиполипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хиперлипопротеинемия и хипоалфалипопротеинемия (ниски HDL) в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на различни клинични състояния като атеросклероза, артериосклероза, аритмия, хипертромботични състояния, съдова дисфункция, ендотелиална дисфункция, сърдечна слабост, коронарна сърдечна болест, сърдечно-съдови болести, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, болести на периферните съдове, възпаление на сърдечно-съдови тъкани като сърце, клапи, васкулатура, артерии и вени, аневризми, стеноза, рестеноза, плаки по съдовете, мастни жилки по съдовете, левкоцитен, моноцитен и/или макрофагов инфилтрат, удебеляване на интимата, удебеляване на медулата, инфекциозна и хирургическа травма и съдова тромбоза, удар и преходни исхемични атаки в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на атеросклероза, коронарна сърдечна болест, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, болести на периферните съдове, удар и преходни исхемични атаки в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Явно е, че инхибитор на пренасянето на жлъчни киселини в илеума може да бъде потенциално полезен за лечение и/или превенция на камъни в жлъчния мехур. Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на и/или превенция на камъни в жлъчния мехур в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Размерът на необходимата доза за терапевтично или профилактично лечение ще бъде различен в зависимост лекувания гостоприемник, пътя на въвеждане и характера на лекуваната болест. Предвижда се единична доза в обхвата например 1-100 mg/kg, за предпочитане 1-50 mg/kg.
Дефинираната по-горе инхибираща пренасянето на жлъчни киселини в илеума активност може да бъде приложена като единствена терапия или може да включва в допълнение към съединение от изобретението едно или повече други вещества и/или лечения. Такова комбинирано лечение може да бъде постигнато чрез едновременно, последователно или разделно прилагане на отделните компоненти на лечението. Съгласно този аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен продукт, съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, и допълнително инхибиращо пренасянето на жлъчни киселини в илеума вещество, както е дефинирано по-горе, и допълнително хиполипидемично средство за комбинирано лечение на хиперлипидемия.
В друг аспект на изобретението съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, могат да бъдат приложени в комбинация с инхибитор на HMG Со-А редуктаза или с негови фармацевтично приемливи соли, солвати, солвати на такива соли или пролекарства. Подходящи инхибитори на HMG Со-А редуктаза, техни фармацевтично приемливи соли, солвати, солвати на такива соли или пролекарства са известните в практиката статини. По-предпочитани статини са флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин и (Е)-7[4-(4-флуорофенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗК,58)-3,5дихидроксихепт-6-еноена киселина (розувастатин) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство. Поспециален статии е аторвастатин или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство. Още по-специален статии е аторвастатин, калциева сол. Още по-специален статии е (Е)-7-[4-(4-флуорофенил)-6-изопропил2-[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗК,58)3,5дихидроксихепт-6-еноена киселина (розувастатин) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство. Предпочитан специален статии е розувастатин, калциева сол.
В един допълнителен аспект на изобретението съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват па такава сол или пролекарство могат да бъдат прилагани в комбинация с инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и/или със свързващо жлъчни киселини вещество, като по този начин се избягва възможния риск от излишък на жлъчни киселини в дебелото черво, предизвикан от инхибиране на системата, транспортираща жлъчните киселини в илеума. Излишък от жлъчни киселини в съдържанието на вътрешностите може да предизвика диария. Така настоящото изобретение предоставя също така лечение на възможен страничен ефект като диария при пациенти по време на лечение със съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Инхибитор на HMG СоА-редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство със своето действие би понижил ендогенния холестерол, наличен за синтеза на жлъчни киселини, и ще има допълнителен ефект в комбинация със съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство върху понижението на липиди.
Подходящи свързващи жлъчни киселини вещества за такава комбинирана терапия са смоли като холестирамин и холестипол. Предимство е това, че дозата на свързващото жлъчни киселини вещество може да се поддържа по-ниска в отколкото при терапията на холестеролемия със самостоятелно лечение, включващо само свързващо жлъчни киселини вещество. При по-ниска доза на свързващо жлъчни киселини вещество биха се избегнали всякакви възможни странични ефекти, предизвикани от слабата поносимост на пациента към терапевтичната доза.
Следователно една допълнителна характерна черта на изобретението е, че се предоставя метод за произвеждане на ефект на инхибиране на IBAT в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство едновременно, последователно или разделно с ефективно количество от инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за произвеждане на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане със свързващо жлъчни киселини вещество.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за произвеждане на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане със свързващо жлъчни киселини вещество.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за лечение на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично ‘Ъиа*· приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за лечение на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от свързващо жлъчни киселини вещество.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за лечение на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане със свързващо жлъчни киселини вещество.
Съгласно един следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съгласно един следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съгласно един следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съгласно един следващ аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно един следващ аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество.
Чи*
Съгласно един следващ аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество.
Съгласно един следващ аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в първа единична дозирана форма;
b) инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство във втора единична дозирана форма; и
c) контейнер, в който са поместени споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в първа единична дозирана форма;
*
b) свързващо жлъчни киселини вещество във втора единична дозирана форма; и
c) контейнер, в който са поместени споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение c формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в първа единична дозирана форма;
b) инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство във втора единична дозирана форма;
c) свързващо жлъчни киселини вещество в трета единична дозирана форма; и
d) контейнер, в който са поместени споменатите първа, втора и трета дозирани форми.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство заедно с фармацевтично приемлив разредител или носителв първа единична дозирана форма;
b) инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство във втора единична дозирана форма; и
c) контейнер, в който са поместени споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
а) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител в първа единична дозирана форма;
Ь) свързващо жлъчни киселини вещество във втора единична дозирана форма; и
Чи*.*
с) контейнер, в който са поместени споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител в първа единична дозирана форма;
b) инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство във втора единична дозирана форма;
c) свързващо жлъчни киселини вещество в трета единична дозирана форма; и
d) контейнер, в който са поместени споменатите първа, втора и трета дозирани форми.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при производството на лекарство за използване при произвеждането на ефект на инхибиране на IBAT в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество при производството на лекарство за използване при произвеждането на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество при производството на лекарство за използване при произвеждането на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек.
ч* Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, при производството на лекарство за използване при лечението на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, свързващо жлъчни киселини вещество при производството на лекарство за използване при лечението на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество при производството на лекарство за използване при лечението на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя комбинирано лечение, включващо прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител на топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова терапевтично лечение.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя комбинирано лечение, включващо прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично ς. приемлив разредител или носител при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от свързващо жлъчни киселини вещество евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител на топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова терапевтично лечение.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя комбинирано лечение, включващо прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от инхибитор на HMG Со-А редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив ексципиент при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от свързващо жлъчни киселини вещество евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител на топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова терапевтично лечение.
Съгласно един допълнителен аспект на настоящото изобретение се предоставя комбинирано лечение, включващо прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител при едновременно, последователно или разделно прилагане на едно или повече от следващите средства, избрани от:
> инхибитор на СЕТР (пренасящ холестерилов естер протеин), например цитираните и описани в WO 00/38725 стр. 7 ред 22, стр. 10, ред 17, включен тук за позоваване;
> антагонист на холестероловата абсорбция, например азетидинони като SCH 58235 и описаните в US 5,767,115, включен тук за позоваване;
> инхибитор на МТР (пренасящ микрозоми протеин) например описаните в Science, 282, 751-54, 1998 включен тук за позоваване;
> производни на фибриновата киселина, например клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат и безафибрат;
> производни на никотиновата киселина, например никотинова киселина (ниацин), аципимокс и ницеритрол;
> фитостеролово съединение например станоли;
> пробукол;
> съединение против затлъстяване, например орлистат (ЕР 129,748) и сибутрамин (GB 2,184,122 и US 4,929,629);
> антихипертензивно съединение например инхибитор на ангиотензин конвертиращ ензим (АСЕ), антагонист на рецептора на ангиотензин II, андренергичен блокер, алфа андренергичен блокер, бета андренергичен блокер, смесен алфа/бета андренергичен блокер, андренергичен стимулант, блокер на калциевите канали, диуретик или вазодилататор;
> инсулин;
> сулфонилуреи, включващи глибенкламид, толбутамид;
> метформин; и/или > акарбоза; ' или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител на топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова терапевтично лечение.
Отделни АСЕ инхибитори или техни фармацевтично приемливи соли, солвати, солват на такива соли или пролекарства, в това число активни метаболити, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединение с формула (I), включват, но без да се ограничават до тях, следните съединения: алацеприл, алатриоприл, алтиоприл калций, анковенил, беназеприл, беназеприл хидрохлорид, беназеприлат, бензоилкаптоприл, каптоприл, каптоприл цистеин, каптоприлглутатион, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл диацид, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епикаптоприл, фороксимитин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрий, фосиноприл, фосиноприл натрий, фосиноприлат, фосиноприлова киселина, гликоприл, хеморфин-4, идраприл, имидаприл, лизиноприл, моексиприл, индолаприл, индолаприлат, либензаприл, лициумин А, лициумин В, миксанприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеин А, мурацеин В, мурацеин С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, пивалоприл, пивоприл, квинаприл, квинаприл хидрохлорид, квинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, спираприл хидрохлорид, спираприлат, спироприл, спироприл хидрохлорид, темокаприл, темокаприл хидрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забициприл, забициприлат, зофеноприл и зофеоприлат. Предпочитани АСЕ инхибитори за използване в настоящото изобретение са рамиприл, рамиприлат, лизиноцрил, еналаприл и еналаприлат. Повече предпочитани АСЕ инхибитори за използване в настоящото изобретение са рамиприл и рамиприлат.
Предпочитаните антагонисти на ангиотензин II, техни фармацевтично приемливи соли, солвати, солват на такива соли или пролекарства за използване в комбинация със съединение с формула (I) включват, но без да се ограничават до тях, съединенията: кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ирбесартан, тасосартан, телмисартан и епросартан. По-специално предпочитани ангиотензин II антагонисти или техни фармацевтично приемливи производни за използване в настоящото изобретение са кандесартан и кандесартан цилексетил.
В друг аспект на изобретението съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, могат да бъдат прилагани в комбинация с PPAR алфа и/или гама агонист или негови фармацевтично приемливи соли, солвати, солвати на такива соли или пролекарства. Подходящи PPAR алфа и/или гама агонисти, фармацевтично приемливи соли, солвати, солвати на такива соли или пролекарства са известна в практиката. Те включват съединенията, описани в WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (по-специално съединенията, описани в патентните заявки, изброени на стр. 634) и J. Med. Chem., 2000, 43, 527, всичките включени тук за позоваване. По-специално PPAR алфа и/или гама агонист се отнася до WY-14643, клофибрат, фенофибрат, безафибрат, GW 9578, троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, еглитазон, проглитазон, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 и GW 2433. Поспециално PPAR алфа и/или га«ма агонист се отнася до (S)-2етокси-3-[4-(2-{4-метансулфонилоксифенил}етокси)фенил]пропанова киселина и нейни фармацевтично приемливи соли.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за произвеждане на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно според една допълнителна характерна черта на изобретението се предоставя метод за лечение на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в първа единична дозирана форма;
b) PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство във втора единична дозирана форма; и
c) контейнер, в който са поместени споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя кит, съдържащ:
a) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител в първа единична дозирана форма;
b) PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство във втора единична дозирана форма; и
c) контейнер, в който са поместени споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, при производството на лекарство за използване при произвеждането на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, при производството на лекарство за използване при лечението на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек.
Съгласно следващия аспект на настоящото изобретение се предоставя комбинирано лечение, включващо прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител при едновременно, последователно или разделно прилагане на ефективно количество от PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство евентуално заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител на топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова терапевтично лечение.
В допълнение към използването им в терапевтичната медицина съединенията с формула (I) или тяхна фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство са полезни също така като фармакологични средства при разработването и стандартизирането на тестови сисеми за оценка in vitro и in vivo на ефектите от инхибитори на пренасянето на жлъчни киселини в илеума върху лабораторни животни като котки, кучета, зайци, маймуни, плъхове и мишки като част от изследването на нови терапевтични средства.
Много от междинните съединения, описани тук, са нови и като такива представляват нова характерна черта на изобретението. Например съединения с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) и (ХШЬ) показват инхибираща активност към пренасянето на жлъчни киселини в илеума при тестването им в цитирания по-горе in vitro анализ и се явяват следваща характерна черта на изобретението.
Така според следваща характерна черта изобретението се предоставя съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), Q (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
Следователно съгласно следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съгласно един допълнителен аспект на настоящото А изобретение се предоставя съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, за използване в метод за профилактика или терапевтично лечение на топлокръвно животно като човек.
Така съгласно този аспект на изобретението се предоставя съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, за използване под формата на лекарствено средство.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, при производството на лекарство за използване при произвеждането на инхибиращ ефект върху пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на изобретението се предоставя използването на съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, както са дефинирани по-горе, при производството на лекарство за използване при лечението на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек.
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за произвеждане на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума в топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол* солват, солват на такава сол или пролекарство.
Съгласно друга характерна особеност на този аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на хиперлипидемични състояния у топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
В другите дадени по-горе характеристики на фармацевтични състави, процеси, методи, използвания и производства на лекарства са използвани също и алтернативни и предпочитани изпълнения на съединенията от изобретението, описани по-долу.
w Примери за изпълнение на изобретението
Сега изобретението ще бъде пояснено със следните неограничаващи го примери примери, в които, когато е уместно, могат да бъдат използвани стандартни методи, известни на квалифицирания химик и методи, аналогични на описаните в тези примери и в които, ако не е посочено друго:
(i) изпаряванията са извършени чрез ротационно изпаряване във вакуум, а процедурите на дообработка са проведени след отстраняванене на остатъчните твърди вещества, например сушители, чрез филтруване;
(ii) Всичките реакции са проведени в инертна атмосфера при температура на околната среда, обикновено в интервала 18-25°С, с разтворители с чистота за HPLC в безводна среда, ако не е посочено друго; * (iii) колонната хроматография (като бърз метод) е извършена върху силикагел 40-63 pm (Merck);
(iv) добивите са дадени само за пояснение и не са непременно максимално достижимите;
(ν) структурите на крайните продукти с формула (I) са потвърдени най-общо посредством методите на ядрен (обикновено протонен) магнитен резонанс (NMR) и масспектроскопия; стойностите на химическото отместване при магнитния резонанс са измерени в деутериран хлороформ CDCI3 (ако не е посочено друго) в делта скала (ppm по отношение на тетраметилсилан); ако не е посочено друго, са цитирани протонните данни; спектрите са записани на Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz или на Varian Inova-500 MHz спектрометър и, ако не е посочено друго, са записани при 400 MHz; разновидностите на пиковете са показани както следва: s, синглет; d, дублет; dd, двоен дублет; t, триплет; tt, троен триплет; q, квартет; tq, троен квартет; т, мултиплет; br, широк; ABq, АВ квартет; ABd, АВ дублет, ABdd, АВ дублет на дублет; dABq, дублет на АВ квартет; LCMS са записани на Waters ZMD, LC column xTerra MS C8 (Waters), детекция c HP 1100 MS-детектор, снабден c диодна матрица; масспектрите (М8)(бримка) са записани върху VG Platform II (Fisons Instruments) c HP-1100 MS-детектор, снабден c диодна матрица; ако не е посочено друго, изчислена е йонната маса (МН+); ако в текста не са специфицирани допълнителни подробности, аналитичната високоефективна течна хроматография (HPLC) е проведена върху Prep LC 2000 (Waters), Cromasil С8, 7 pm, (Akzo Nobel); MeCN и като подвижната фаза с подходящ състав - дейонизирана вода 10 тМ амониев ацетат;
(vii) междинните съединения обикновено са изцяло охарактеризирани и чистотата е определена чрез тънкослойна хроматография (TLC), HPLC, инфрачервен (IR), MS или NMR анализ;
(viii) когато разтворите са изсушени, като сушител е използван натриев сулфат;
(ix) когато е цитирана колона ISOLUTE, това означава колона, съдържаща 2 g силикагел, силикагелът е поставен в 6 ml спринцовка за еднократна употреба и поддържан от порест диск с размер на порите 54Ά, получен от International Sorbent Technology под названието ISOLUTE, като ISOLUTE е регистрирана търговска марка;
(x) оттук нагоре и надолу са използвани следните съкращения:
DCM дихлорометан;
DMF Α,Α-диметилформамид;
TBTU о-Бензотриазол-1-ил-А,А,А’,А’тетраметилурониев тетрафлуороборат;
EtOAc EtOAC;
MeCN ацетонитрил;
TFA трифлуорооцетна киселина;
IPA изопропанол;
DIPEA ди-изопропилетиламин; и
THF тетрахидрофуран.
Пример 1
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-ГА-((Ю-1’фенил-1'-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[Ь1((К)-1’фенил-1 ’-метоксикарбонилметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 29; 300 mg, 0.46 mmol) се разтваря в метанол (5 ml). Към разтвора се прибавя NaOH (100 mg в 0.2 ml вода) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се оцетна киселина (0.3 ml). Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Дихлорометановият слой се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 270 mg (92%). NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.ΟΙ.6 (m, 12Η), 2.1 (s, ЗН) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.6 (d, IH), 6.6 (s, IH), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8 (d, IH).
Примери 2-9
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 1 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR SM
2 он н,с /X U (300 MHz, CD3OD) 0.90.95 (m, 6Н), 1.05-1.3 (m, 8Н), 1.4-1.6 (m, 4Н), 2.2 (s, ЗН), 3.25 (s, 2Н), 3.75 (brs, 2Н), 4.65 (dd, 2Н), 5.2 (s, IH), 6.7-7.3 (m, 10H), 7.4 (s, IH) Мет 30
3 Н3С /Д V (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.25 (s, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.7 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.9- 7.3 (m, 8H), 7.4 (s, IH) Мет 31
4 F Vo 0.0 0 sAv''V-ch, ' 3 (300 MHz, CD30D) 0.75-0.9 (m,6H), 1.0-1.6(m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.95-7.3 (m, 5H), 7.4 (s, IH), 7.6 (s, 4H) Мет 32
5 ho 9 flHN'S O.P xpc o (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.6 (brs, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.0 (s, IH), 6.5 (d, IH), 6.7-7.4 (m, 10H), 7.9 (s, IH) Мет 39
6 H0/\ ΗΝ^Λ 0,P AcrCc ό (DMSO-сЦ) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.6-4.8 (m, 3H),6.6 (d, 2H), 6.9-7.3 (m, 8H), 7.4 (s, IH), 8.3 (d, IH) Мет 40
7 pp t^r. 0 M/z = 768.9 Мет 67
81 HlV /=\ OyJ O OH (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.9 (m,6H), 1.0-1.25 (m,4H), 1.4- 1.6 (m,4H), 2.15 (s, 3H),3.1- 3.3 (m,4H), 3.5-3.8 (m, 5H), 4.75 (ABq,2H), 5.45 (s,2H), 6.75 (s, IH), 6.95-7.5 (11H); m/z 711.3 Мет 42
9 но (500 MHz, DMSO-ф,) 0.7-0.8 (m, 6Н),0.9-1.6(m, 12Н),2.2 (s, ЗН) 3.2-3.8 (m, 8Н),4.8 (ABq, 2Н), 5.6 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.8-7.5 (m, 11H), 7.8 (brs, IH), 8.6 (d, IH), 8.8 (t, IH) Мет 69
1 Етанол вместо метанол, пречистване чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (55: 45) като елуент
Пример 10
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8- ί 1 -|W-( (R)-1 'фенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоил1етокси )-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-{ 1-[А((R)-1'-фенил-1’-метоксикарбонилметил)карбамоил]етокси}2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 33; 103 mg, 0.15 mmol) се разтваря в смес от THF и Н2О (2:1, 3 ml). Прибавя се LiOH (7 mg, 0.3 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 7 часа при температурата на околната среда. По-голяма част от разтворителя се отстранява при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (45:55) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 97 mg (96 %). NMR (DMSO-d6) 0.60-0.80 (m, 6H), 0.90-1.60 (m, 11 Η), 3.15-3.45 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.95-5.25 (m, 2H), 6.85-7.55 (m, 12H), 8.55-8.95 (m, IH).
Примери 11-16
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 10 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR SM
11 'ίΐ-’γθοί ό ((CD3)2CO) 0.70-0.90 (m, 6Η), 0.95-1.35 (m, 4H), 1.40-1.75 (m,4H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.80 (brs, 2H), 5.40 (d, IH), 5.90-6.15 (2s, IH), 6.95-7.75 (m, 18H) Мет 34
12 α 1Ц V ό (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.40 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.95-7.45 (m, 10H), 7.55 (s, IH) Мет 35
13 ноАх^у0А] ° OCX ό (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.90 (ABq, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.60 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.95-7.45 (m, 10H), 7.55 (s, IH) Мет 36
14 Λ Υρ W ° ΟΧχ ό (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.55 (ABq, 2H), 5.55 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.95-7.45 (m, 9H), 7.50 (s, IH) Мет 37
,#К«-
15 Ж>сС ό CD3OD) 0.75-0.85 (m,6H), 1.OC 1.30 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 4H), 2.15 (s, 3H),3.25,(s, 2H), 3.75 (br, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.60 (s, IH; 6.70 (s, IH), 6.90-7.45 (m, 10H) Мет 38
16 0 (CD3OD) 7.55-7.41 (3H, m), 7.35-7.20 (5H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 7.04-6.98 (IH, m), 5.48-5.32 (IH, m), 4.80-4.60 (2H, m), 4.00-3.56 (4H, m), 3.27-3.22 (2H, m), 1.61-1.00 (11H, m), 0.83-0.74 (6H, m) Мет 70
Пример 17
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-Г/У-('(8)-1’фенил-Г-карбоксиметил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[У-((8)-Гфенил-Г-метоксикарбонилметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 46; 60 mg, 0.091 mmol) се разтваря в THF (1 ml) и се прибавя към разтвор на литиев хидроксид монохидрат (12.6 mg, 0.29 mmol) във вода (1 ml). Сместа се разбърква от време на време в продължение на 30 минути. Прибавя се 2М разтвор на НС1 (0.3 ml) и водният слой се екстрахира с DCM. Органичният слой се промива веднаж с луга, изсушава се, филтрува се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 48 mg (82%). NMR (CD3OD) 0.73-0.84 (m, 6Н), 1.0-1.6 (m, 8Н), 3.27 (brs, 2Н), 3.60-3.90 (m, 2Н), 4.71 (ABq, 2Н), 5.47-5.55 (m, IH),
7.02 (brt, IH), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.25-7.46 (m, 7H), 7.52 (s, IH),
8.43 (d, NH); m/z 643.5.
Пр имери 18-21
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 17 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR или m/z SM
18’ 9. hoYTn^ Р> -Р о M/z 670 (M+NH4 +) Мет 43
192 ο о ' 3 (CD3OD) 0.70-0.90 (m, 6H), 1.0-1.32 (m, 4H), 1.32- 1.70 (m, 4H), 2.15 (s, ЗН), 2.85 (brs, ЗН), 3.23 (brs, 2H), 3.53-3.93 (m, 2H), 4.99 (ABq, 2H), 6.27 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.94 (t, IH), 7.07 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3-7.47 (m, 6H); m/z 625.3 Мет 62
20 .Q %Р (CD3OD) 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0-1.29 (m,4H), 1.36-1.65 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.822.97 (m, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.6-3.85 (m, 2H), 4.66 (ABq, 2H), 5.43 (t, IH), 6.71 (s, IH), 6.96 (t, IH), 7.09 (d, 2H), 7.2-7.38 (m, 7H), 7.40 (s, IH); m/z 625.4 Мет 112
21 ' ύ (600 MHz, CD3OD) 0.770.88 (m, 6Н), 1.0-1.32 (m, 4Н), 1.39-1.70 (m, 4Н),2.16 (s, ЗН), 2.88 (brs, 3Η), 3.25 (brs, 2Η), 3.52-3.93 (m, 2Н), 5.03 (ABq, 2Н), 6.28 (s, IH), 6.73 (s, IH), 6.96 (t, IH), 7.09 (brd, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.32-7.46 (m, 6H) Мет 79
*2.2 еквивалента LiOH в THF/вода (4/1)
Пречистване чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент
Пример 22
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-Г7У-((К)-Гфенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, се синтезира от
1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[А-((К)-Гфенил-1’-метоксикарбонилметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 61) по метода от пример 17, с това изключение, че водният слой се екстрахира с EtOAc. Полученият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент. NMR 0.75-0.83 (m, 6Н), 1.0-1.25 (т, 4Н), 1.32-1.52 (т, ЗН), 1.55-1.70 (т, 1Н), 3.20 (ABq, 2Н), 3.65-3.83 (т, 2Н), 4.62 (ABq, 2Н), 5.68 (d, 1Н), 7.04-7.15 (т, 4Н), 7.3-7.5 (т, 8Н), 7.87 (brd, IH); m/z 643.1.
Пример 23
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-СУ-( (S)- Г93 фенил-1 ’-EV ’-(2-сулфоетил)карбамоил1метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин амониева сол
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[У-((8)-Гфенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 17; 48 mg, 0.075 mmol) и 2-аминоетансулфонова киселина (17 mg, 0.14 mmol) се разтваря в DMF (2 ml) и DIPEA (0.052 ml, 0.30 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути при 60°С. Прибавя се TBTU (31 mg, 0.097 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 60°С. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент. Лиофилизацията дава съединението, посочено в заглавието, 4 mg (7%). NMR (CD3OD) 0.75-0.83 (m, 6Н), 0.95-1.65 (m, 8Н), 2.85-3.0 (m, 2Н), 3.27 (brs, 2Н), 3.5-3.9 (m, 4Н), 4.72 (ABq, 2Н), 5.48 (s, IH), 7.02 (brt, IH), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, 8H); m/z 750.3.
Примери 24-37 W Следващите съединения са получени по същия метод.
Киселината (1 екв.) се разтваря в THF (1 ml) и се прибавя към разтвор на литиев хидроксид монохидрат (12.6 mg, 2.9-6.6 екв.) във вода (1 ml). Сместа се*разбърква от време на време и след 1.5-6 часа освобождаването от защита завършва (съгласно LC-MS). Прибавя се 2М разтвор на НС1 (0.3 ml).
Примери 24-33
Реакционната смес се поставя в спринцовка, напълнена с hydramatrix®. Продуктът се елуира с DCM. DCM се изсушава, филтрува се и се изпарява при понижено налягане. Продуктът j**’··'
Че#*’ се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент.
Примери 34-37
Водният слой се екстрахира двукратно с DCM. Органичният слой се изсушава, филтрува се и се изпарява при понижено налягане.
Пр. Съединение NMR (CD3OD) m/z SM
24 0 0.75-0.84 (m, 6Η), 1.0-1.25 (m, 4Н), 1.37-1.65 (m, 4Н), 3.20 (brs, 2Н), 3.55-3.90 (m, 5Н), 4.58 (ABq, 2Н), 5.33 (s, IH), 6.51 (s, IH), 6.97 (brt, IH), 7.12 (brd, 2H), 72-7.33 (m, 5H), 7.41 (brd, 2H), 7.54 (s, IH) 595.4 Мет. 47
25 ο 0.73-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.49-5.52 (m, IH), 6.73 (s, IH), 6.96 (brt, IH), 7.10 (brd, 2H), 7.237.45 (m, 8H), 8.36 (brd, NH) 611.2 Мет. 48
26 ο 0.74-0.84 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.37-1.54 (m,4H), 3.28 (brs, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 5.495.52 (m, IH), 7.04 (brt, 1H); 7.09-7,18 (m, 3H), 7.28-7.46 (m,7H), 7.52 (s, IH), 8.45 (brd,NH) 671.2 Мет. 51
27 ό 0.74-0.84 (m, 6Η), 1.0-1.3 (m,4H), 1.35-1.65 (τη,4Η), 3.21 (brs, 2H),3.59(s, ЗН), 3.62-3.90 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.49 (s, IH), 6.50 (s, IH) 6.98 (bit, IH), 7.12 (brd,2H), 7.24-7,43 (m, 7H), 7.54 (s, IH) 595.3 Мет. 52
28 Αό 0.74-0.85 (m, 6H), 0.85-1.65 (m, 14H), 3.21 (brs, 2H), 3.63.9 (m,2H), 4.25-4.36 (m, IH), 4.53-4.66 (m,2H), 5.49 (s, IH), 6.47 (s, IH) 6.91-7.0 (m, IH), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.22-7,46 (m,7H), 7.51 (s, IH) 623.3
29 0 H ό 0.73-0.85 (m,6H), 0.85-1.65 (m, 8H), 3.24 (brs, 3H), 3.34 (brs, 2H), 3.6-3.95 (m, 2H), 4.8-4.95 (m, 2H), 5.52 (s, IH), 7.06 (bit, IH), 7.17 (brd, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.407.50 (m, 3H), 7.69 (s, IH) 643.3
30 р. Η3γΙ>^ογνδΛ/^ 0 0.74-0.84 (m, 6H), 0.851.55 (m, 12H), 3.24-3.33 (ώ, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.65-4.78 (m, 2H), 5.50 (brs, IH), 6.99-7.2 (m, 4H), 7.25-7.48 (m, 7H), 7.51 (s, IH) 671.2 Мет. 53
Чет
31 ΗΟγ^ но-^r 9 0 'Y‘\vijxr ύ 0.72-0.84 (m, 6Η), 0.851.65 (m, 8H), 3.27 (brs, 2H), 3.54-3.9 (m, 2H), 4.70 (ABq, 2H), 5.70 (s, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.716.77 (m, 2H), 7.02 (brt, IH), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.30 (brt, 2H), 7.52 (s, IH) 675.4 Мет. 54
32 УХ . ΜβΟ^^^^Ν—' ό 0.72-0.84 (m, 6H), 0.981.67 (m, 8H), 3.21 (brs, 2H), 3.54-3.9 (m, 5H), 4.62 (ABq, 2H), 5.57 (s, IH), 5.51 (s, IH), 6.59-6.73 (m, 3H), 6.97 (brt, IH), 7.12, (brd, IH), 7.28 (brt, 2H), 7.56 (s, IH) 627.5 Мет. 55
33 T<2d>f~ ό 0.73-0.86 (m, 6H), 1.0- 1.68 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.55-3.9 (m, 2H), 4.71 (Abq, 2H), 5.53 (s, IH), 6.60-6.73 (m, 3H), 6.75 (s, IH), 6.96 (brt, IH), 7.10 (brd, 2H), 7.27 (brt, IH), 7.44 (s, IH) 643.4 Мет. 56
34 Дтз/кс 6 Ο74-Ο.86 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.35-1.57 (m,4H), 2.19 (s, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.62-3.85 (m, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.28 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.94-7.05 (m, 3H), 7.12 (brd, 2H), 7.28 (brt, 2H), 7.39 (s, IH), 7.43 (dd, 2H) 657.3 Мет. 57
35 Q-й б 0.75-0.86 (m, 6Н), 1.0-1.3 (т, 8Н), 1.35-1.55 (т, 4Н), 2.01 (s, ЗН), 3.11-3.26 (ABq, 2Н), 3.6-3.8 (т, 2Н), 4.58 (d, 1Н), 4.70 (d, 1Н), 5.64 (s, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 6.91-7.0 (т,2Н), 7.01-7.12 (т, ЗН), 7.23-7.33 (т, 4Н), 7.37 (s, 1Н), 7.69 (brd, 1Н) 678.4 Мет. 58
36 ό 0.76-0.84 (т, 6Н), 1.0-1.3 (т, 8Н), 1.36-1.53 (т,4Н), 3.21 (brs, 2Н), 3.64 (s, ЗН), 3.67-3.87 (т, 2Н), 4.57 (ABq, 2Н), 5.31 (s, 1Н), 6.50 (s, 1Н), 6.95-7.06 (т, ЗН), 7.14 (brd, 2Н), 7.28 (brt, 2Н), 7.38-7.46 (т, 2Н), 7.51 (s, 1Н) 641.4 Мет. 59
37 б 0.75-0.87 (т, 6Н), 1.0-1.3 (т, 8Н), 1.34-1.53 (т,4Н), 3.18 (ABq, 2Н), 3.27 (s, ЗН), 3.65-3.85 (т, 2Н), 4.52 (d, 1Н), 4.65 (d, 1Н), 5.66 (s, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.90-7.02 (т, 2Н), 7.03-7.16 (т, ЗН), 7.23-7.34 (т, 4Н), 7.50 (s, 1Н), 7.59 (brd, 1Н) 662.4 Мет. 60
Пример 38 «
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-ПУ-((Ю-1 фенил-1 '-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[^((Я)-1 ’фенил-1’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 22; 50 mg, 0.078 mmol) се разтваря в DMF (1.5 ml). Прибавя се натриев метантиолат (20 mg, 0.29 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при 50°С. Прибавя се оцетна киселина (40 mg) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (45:55) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 29 mg (61%). NMR (DMSO-d6): 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 2.2 (s, ЗН), 3.1-3.7 (m, 4H), 4.6-4.8 (m, ЗН), 6.7 (s, IH), 6.8-7.4 (m, 11H), 8.3 (d, IH).
Пример 39
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-етилтио-8-|\У-(Щ)-1 'фенил-Г-карбоксиметил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[7У-(Щ)-Гфенил-1'-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 22; 50 mg, 0.078 mmol), етантиол (99 mg, 1.59 mmol) и цезиев карбонат (253 mg, 0.78 mmol) се прибавят към DMF (5 ml) и сместа се разбърква в продължение на 30 часа при 44°С. Разтворителят се филтрува и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/ амониевоацетатен буфер (45:55) като елуент. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с използване на ОСМ:метанол (100:15), давайки съединението, посочено в заглавието, 15 mg (31%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 11H), 2.65 (q, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.3 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.9-7.5 (m, 11H).
Пример 40
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-(2-хидроксиетилтио)-8 [7У-((Ю-1’-фенил-Г-карбоксиметил)карбамоилметокси12,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[А-((Е)-1’фенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 22; 50 mg, 0.078 mmol), 2-меркаптоетанол (281 mg, 3.59 mmol) и цезиев карбонат (228 mg, 0.7 mmol) се прибавят към DMF (5 ml) и сместа се разбърква в продължение на 9 часа при 70°С. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез w препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (45:55) като елуент. Събраните фракции се лиофилизират, давайки съединението, посочено в заглавието, 20 mg (40%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.ΟΙ.6 (m, 8H), 2.9 (t, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.65 (q, 2H), 5.3 (s, IH), 6.9 (s, IH), 6.95-7.5 (m, 11H).
Пример 41
1,1-Диоксо-З-бутил-3-етил-5-фенил-7-(2-7У диметиламиноетилтио)-8-[7У-(Щ)-1 ’-фенил-1 'карбоксиметил)карбамоилметокси!-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[7У-(^)-1 ’фенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 22; 50 mg, 0.078 mmol), диметиламиноетантиол хидрохлорид (99 mg, 0.94 mmol), калиев карбонат (129 mg, 0.94 mmol), DIPEA (100 mg, 0.77 mmol) и натриев борохидрид (35 mg, 0.93 mmol) се прибавят към DMF (10 ml) и сместа се разбърква в продължение на 24 часа при 85°С. Разтворителят се филтрува и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства двукратно чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (40:60) като елуент. Събраните фракции се
100 лиофилизират, давайки съединението, посочено в заглавието, 15 mg (30%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.ΟΙ.65 (m, 8H), 2.65 (s, 6H), 3.05 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.2 (s, IH), 6.95-7.4 (m, 11), 7.5 (s, IH).
Пример 42
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-изопропилтио-8-[\У-((^)Г-фенил-Г-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[7/-(^)-1 ’фенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 22; 50 mg, 0.078 mmol), 2-пропантиол (126 mg, 1.65 mmol), цезиев карбонат (152 mg, 0.47 mmol), натриев борохидрид (25 mg, 0.66 mmol) се прибавят към DMF (5 ml) и сместа се разбърква в продължение на 5 минути при 100°С. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (45:55) като елуент. Събраните фракции се лиофилизират, давайки съединението, посочено в заглавието, 15 mg (30%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.7-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 14H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.75 (dd, 2H), 5.05 (brs, IH), 6.75-7.4 (m, 12H), 8.5 (brs, IH).
Пример 43
1,1 - Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(У- i (R)- Γфенил-1’-ГУ,-(карбоксиметил)карбамоил1метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 - Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(У- {(R)-1 'фенил-1’-[У’-(7и/?ел7-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5
101 бензотиазепин (Метод 63; 120 mg, 0.17 mmol) се разтваря в DCM (2 ml). Прибавя се TFA (0.7 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (50:50) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 95 mg (85%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H)
3.2-3.3 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d; IH), 6.7 (s, IH), 6.8-7.5 (m, 11H), 8.5-8.7 (m, 2H).
Примери 44-49
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 43 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR или m/z SM
44 Ηθ'%·!ί'Χ|Α'| %ί> 0 ж ό (300 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (m, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.9-4.0 (m, IH), 4.15-4.25 (m, IH), 4.54.7 (m, 2H), 5.75-5.9 (m, IH), 7.05- 7.2 (m, 4H), 7.257.4 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.2 (d, IH) Мет. 64
45 0 ж ό (CD3OD) 0.70-0.90 (m, 6H), 1.00- 1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m,4H), 3.20 (s,2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (bra, 2H), 3.804.00 (m, 2H), 4.40-4.70 (m, 3H), 5.65 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.95-7.50 (m, 10H), 7.55 (s, IH) Мет. 41
102
46 о (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (2H), 3.7-3.95 (m, 4H), 4.7 (ABq, 2H), 5.5 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.75-7.35 (m, 9H), 7.4 (s, IH) Мет. 65
47 он о 783.5 Мет. 66
48 _ °--<Р о^ххх: ньг ° 1 А° ο /А он V но 802.7 Мет. 68
49 9 iy< (500 MHz, CD3OD) 0.82 (brt, 6H), 1.05-1.26 (m, 8H), 1.421.56 (m, 4H), 3.27 (brs, 2H), 3.6-3.75 (m, 2H), 4.58 (ABq, 2H), 5.41 (s, IH), 6.73-6.82 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (dd, IH), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.41 (brd, 2H), 7.48 (d, IH); m/z 608.3 Пр. 119
Пример 50 амониева сол
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(^{(Ю-Гфенил-1|-ГУ,-(2-сулфоетил)карбамоил1метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
103
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 22; 150 mg, 0.30 mmol) и 2-((2'1<)-2'-амино-2'-фенилетаноиламино)етансулфонова киселина (Метод 28; съдържаща DIPEA хидрохлорид, 150 mg, 0.36 mmol) се разтварят в DMF (6 ml). Прибавят се DIPEA (0.2 ml, 1.15 mmol) и TBTU (114 mg, 0.36 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 73 mg (32%). NMR (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.01.3 (m, 8H), 1.3-1.6 (m, 4H), 2.16 (s, ЗН), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H) 3.5-3.85 (m, 4H), 4.70 (ABq, 2H), 5.47 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.97 (brt, IH), 7.11 (brd, 2H), 7.23-7.45 (m, 8H); m/z 746.2.
Пример 51
Л-Диоксо-З-бутил-З-етил-б-фенил^-метилтио-З-ГА-^^УГфенил-Г-ГАЧЗ-сулфоетилЖарбамоилТметил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин амониева сол
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 17; 49 mg, 0.10 mmol) и 2-((2^)-2'-амино-2'-фенилетаноиламино)етансулфонова киселина (Метод 28; съдържаща DIPEA хидрохлорид; 52 mg, 0.12 mmol) се разтварят в DMF (2 ml). Прибавят се DIPEA (0.071 ml, 0.41 mmol) и TBTU (39 mg, 0.12 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент, давайки съединението, посочено в
104 заглавието, 59 mg (78%). NMR (CD3OD) 0.74-0.90 (m, 6H), 0.98-1.3 (m, 4H), 1.35-1.67 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H) 3.52-3.90 (m, 4H), 4.70 (ABq, 2H), 5.47 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.96 (brt, IH), 7.09 (brd, 2H), 7.21-7.48 (m, 8H); m/z 718.4.
Пример 52
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(/У-1(В)-1'фенил-1'-Г7У-(карбоксиметил)карбамоил]метил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5- бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(А{(R)-1 '-фенил-1 ’-[А-(етоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 72; 44 mg, 0.063 mmol) се разтваря в 1:1 THF:H2O (2 ml) и се прибавя NaOH (1 М, 0.126 mmol). Сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 1 час. Реакционната смес се подкислява с НС1 (1 М), разрежда се до 10 ml и се екстрахира с DCM (3x10 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява, давайки съединението, посочено в заглавието, 33 mg (78%). NMR (300 MHz) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.70 (m, 8H), 2.20 (s, ЗН), 3.15/3.21 (ABq, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.94/4.20 (dABq, 2H), 4.64 (q, 2H), 5.91 (d, IH), 6.65 (s, IH), 6.98-7.52 (m, 11H), 8.17 (d, IH).
Пример 53
Д-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-((В)-Гфенил- Г-1АЧ 1 -карбокси-1 -фенилметил)карбамоил]метил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1.5-бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, се синтезира от
1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-(А/-{(В)-Гфенил-1 '-[А-( 1 -метоксикарбонил-Г105
Τ'GftH··-
фенилметил)карбамоил]метил }-карбамоилметокси)-2,3,4,5 тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 73) по метода от пример 52. NMR (500 MHz) 0.76-0.84 (m, 6Н), 1.05-1.73 (m, 8Н), 2.14 (s, ЗН), 3.16 (m, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 4.48 (т, 2Н), 5.53 (d, 2Н), 5.96 (d, 2Н), 6.63 (s, 1Н), 6.977.48 (т, 13Н), 7.86 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н).
Пример 54
1,1-Диоксо-3-етил-3-бутил-5-фенил-7-метилтио-8-И-ЬУ-((К)а-карбоксибензил)карбамоил]етокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7бромо-8- {1 -[jV-((R)- 1 ’-фенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоил]етокси}-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 10, 0.050 g, 7.6x10'5 mol) в DMF (4 ml) се прибавя натриев тиометилат (0.021 g, З.ОхЮ4 mol) и разтворът се разбърква в продължение на 4 часа при температурата на околната среда. Сместа се концентрира и остатъкът се разделя между вода и етер. Водната фаза се екстрахира още два пъти с етер и смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4), концентрират и пречистват чрез HPLC. Съединението, посочено в заглавието, се получава в количество 0.030 g (63 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR (CD3OD) 0.75-0.90 (m, 6Н), 1.00-1.30 (m, 4Н), 1.40-1.70 (m, 7Н), 2.15 (d, ЗН), 3.103.30 (m, 2Н), 3.55-3.95 (m, 2Н), 4.80-4.95 (m, 2Н), 5.30 (d, IH), 6.70-7.50 (m, 12H); m/z 625.3.
Пример 55
1,1 -Диоксо-3-етил-3-бутил-5-фенил-7-метилтио-8- i q-|W-((R)а-карбоксибензил)карбамоил1бензилокси )-2,3,4,5-тетрахидро-
1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-етил-3-бутил-5-фенил-7106 метилтио-8-{а-[Лг-((К)-а-карбоксибензил)карбамоил]бензилокси )-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример
11; 0.018 g, 2.5х10‘5 mol) в DMF (3 ml) се прибавя натриев тиометилат (0.007 g, l.OxlO’4 mol) и разтворът се разбърква в продължение на 4 часа при температурата на околната среда. Сместа се концентрира и остатъкът се разделя между вода и етер. Водната фаза се екстрахира още два пъти с етер и смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4), концентрират и пречистват чрез HPLC. Съединението, W посочено в заглавието, се получава в количество 0.015 g (89 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR (CD3OD) 0.70-0.85 (m, 6Н), 1.00-1.25 (m, 4Н), 1.35-1.65 (m, 4Н), 2.20 (d, ЗН), 3.103.20 (m, 2Н), 3.50-3.85 (m, 2Н), 5.30 (d, IH), 5.80 (d, IH), 6.70 (s, IH), 6.90-7.65 (m, 16H).
Пример 56
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(уУ-{^)-ос-ЕУ (2-сулфоетил)карбамоил1-4-хидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
2- {[(2R)-2-Aминo-2-(4-xидpoκcиφeнил)eτaнoил]aминo} *** етансулфонова киселина (Метод 80; 32.5 mg, 0.119 mmol) се смесва с DMF (4 ml) и А-метилморфолин (30 μΐ, 0.272 mmol).
Получава се бистър разтвор и последователно се прибавят 1,1диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-1^етилтио-8-карбоксиметокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 22; 50 mg, 0.099 mmol) и TBTU (38 mg, 0.119 mmol). Реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 30 минути и DMF се отстранява. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (1:1). Лиофилизацията дава 55 mg от съединението, посочено в заглавието (71%). NMR (500 MHz, MeOD) 0.78-0.86 (m, 6Н), 1.0-1.3 (m, 8Н), 1.4-1.6 (m, 4Н),
107
2.15 (s, ЗН), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H),
3.75 (brs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.36 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.75 (d, 2H), 6.98 (t, IH), 7.12 (d, 2H), 7.22 (d, 2H) 7.28 (t, 2H), 7.4 (s, IH); m/z 762.
Примери 57-58
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 56 с използване на подходящите изходни вещества с това изключение, че реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 64 часа (Пример 57) или 2 часа (Пример 58) и продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (45/55 до 60/40) като елуент.
’W
Пр. Съединение NMR (CD3OD) и m/z SM
57 QH 0.75-0.84 (m,6H) 1.00-1.27 Мет.
(m, 4H), 1.37-1.64 (m, 4H) 23
н Т ) 2.14 (s,3H), 2.86-3.00 (m,
ν г- 2H), 3.22 (s, 2H), 3.53-3.68
NH, ° О (m, 2H), 3.85 brd, 2H), 4.68
(ABq, 2H), 5.35 (s, IH), 6.70
ό (s, IH), 6.75 (d, 2H), 6.95 (t, IH), 7.08 (d, 2H), 7.20-7.29
Енантиомер 1 (m, 4H), 7.37 (s, IH); m/z 751 (M+NH44)
58 0.77-0.85 (m,6H) 1.06-1.27 Мет.
* (m, 4H), 1.40-1.62 (m, 4H) 24
Τ ί 2.17 (s, 3H), 2.87-3.00 (m,
Л о. 0 2H), 3.24 (s, 2H), 3.56-3.68
и II н nh4 ° ° Τ' (m, 2H), 3.75 (brd, 2H), 4.71
(ABq, 2H), 5.37 (s, IH), 6.72
• Ο (s, IH), 6.77 (d, 2H), 6.97 (t, IH), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.40
Енантиомер 2 (s, IH); m/z 751 (M+NH44)
108
Пример 59
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(7У-((Ю-ос[А,-(2-карбоксиетил)карбамоил1бензил)карбамоилметокси)-
2.3.4.5- тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[А((1<)-а-карбоксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-
1.5- бензотиазепин (Пример 38; 66.8 mg, 0.109 mmol) и βаланинетилестер хидрохлорид (23.0 mg, 0.15 mmol) се разтварят в DCM (2.5 ml) и се прибавя А-метилморфолин (0.07 ml, 0.64 mmol). След разбъркване при температурата на околната среда в продължение на 5 минути се прибавя TBTU (45.6 mg, 0.142 mmol), последван от разбъркване в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през къса колона и се концентрира. Суровият естер се разтваря в THF (1.5 ml) и вода (1.5 ml) и се прибавя NaOH (1 М, 0.20 mmol). След разбъркване при температурата на околната среда в продължение на 1 час реакционната смес се гаси с 1 М НС1. Реакционната смес се разрежда с вода (10 ml) и се екстрахира с DCM (3x5 ml). Органичните слоеве се концентрират и пречистват с препаративна HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието (60 mg, 81%). NMR (300 MHz) 0.80 (m, 6H), 1.00-1.70 (m, 8H), 2.17 (s, ЗН), 2.48 (m, 2H), 3.17 (ABq, 2H), 3.35 (m, IH), 3.57 (m, IH), 3.70 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.77 (d, IH), 6.64 (s, IH), 6.98 (t* IH), 7.06 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (m, IH), 8.10 (m, IH).
Примери 60-63
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 59 с използване на подходящите изходни вещества.
109
Пр. Съединение NMR SM
60 ft ; ·' ό 2=о но 0.81 (m, 6Н), 1.00-1.95 (т, 10Н), 2.22 (s, ЗН), 3.37 (т, 2Н), 3.18 (ABq, 2Н),3.48(т, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 4.66 (q, 2Н), 5.75 (d, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 7.00 (t, 1Н), 7.09 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.30 (т, 4Н), 7.44 (т, 2Н), 8.25 (т, 1Н) Пр. 38
61 ΗΝ^Ο 1 $ ό О=\ он (300 MHz, DMSO-dJ 0.74 (т, 6Н), 0.95-1.50 (т, 12Н), 2.16 (s, ЗН), 2.28 (t, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 4.74 (q,2H), 5.33 (d, IH), 6.69 (т, 2Н), 6.8f (t, IH), 6.99 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 8.33- 8.45 (m, 2H) Пр. 2
62 ; ό у=° но (300 MHz) 0.81 (m, 6H), 1.001.74 (m, 14H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (m,2H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.64 (d, IH), 6.39 (brs, IH), 6.67 (s, IH), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.25-7.48 (m, 7H), 8.21 (d, IH) Пр. 38
63 J~ ο он 0.81 (m, 6H), 1.03-1.55 (m, 12H), 2.19 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.46 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.74 (m,2H), 4.64 (ABq, 2H), 5.80 (m, IH), 6.64 (s, IH), 7.01 (t,lH), 7.08 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.44 (m, 3H), 8.1 l(m, IH) Пр. 1
110
Пример 64
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[У-((Ю-акарбокси-4-метоксибензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8- {Ν[(К)-а-(трет-бутоксикарбонил)-4-хидроксибензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 78; 48 mg, 0.070 mmol), бромоетил(триметиламониев бромид) (57 mg, 0.230 mmol), тетрабутиламониев бромид (3 mg, 0.009 mmol) и CS2CO3 (71 mg, 0.22 mmol) се прибавят към CH3CN (1.0 ml) и реакционната смес се загрява една нощ при кипене. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прибавя към вода (10 ml), екстрахира се с DCM (3x5 ml) и се изсушава (MgSO4). Суровият естер се разтваря в DCM (2.5 ml), прибавя се TFA (0.3 ml) и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителите се изпаряват и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието (23 mg, 51 %). NMR (DMSO-d6) 0.74 (m, 6H), 0.94-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, ЗН), Q 3.25 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.70 (ABq, 2H), 4.95 (brs, IH), 6.71 (s,
IH), 6.83 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.27 (s, IH), 8.37 (brs, IH).
Пример 65
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-С/У-1(а-|7У',-(2сулфоетил)карбамоил1-а-метилбензил}карбамоилметокси)-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин, амониева сол
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[У-(акарбокси-а-метилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 18; 27 mg, 0.041 mmol) се разтваря в DCM (2 ml). Последователно се прибавят
Ill
тауринтетрабутиламониева сол (45 mg, 0.123 mmol) и TBTU (16 mg, 0.050 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 5 часа при температурата на околната среда. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (50/50) като елуент. Лиофилизацията дава съединението, посочено в заглавието, с добив 62% (20 mg). NMR показва, че 16% от продукта остава под формата на тетрабутиламониева сол. NMR (500 MHz) 0.75-0.9 (m, 6Н), 1.0-1.3 (m, 8Н), 1.3-1.6 (m, 4Н), 1.95 (s, ЗН), 2.1 (s, ЗН), 2.9 (brs, 2Н), 3.05 (brs, 2Н), 3.55 (ABd, 2Н), 3.75 (brs, 2Н), 4.55 (ABq, 2Н), 6.6 (s, IH), 6.9-7.6 (m, 12H),
8.2-8.3 (brs, IH); m/z 777 (M+NH4 +).
Примери 66-67 де*’*’'
Чй^
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 65 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR (CD3OD) и m/z SM
66 9- | Q • -СсОсо 777 (M+NH4 +) Пр. 1
67 NB. Q ’ ό 0.75-0.85 (m, 6H), 1.02 (t, 12H), 1.05-1.3 (m,4H), 1.31.7 (m, 20H), 2.17 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 2H),3.193.26 (m, 10H), 3.52-3.92 (m, 4H), 4.71 (ABq, 2H), 5.47 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.96 (t, IH), 7.09 (brd, 2H), 7.23-7.44 (m, 8H); m/z 735.2 (M+NH4 +) Пр. 25
112
Пример 68
1.1- Диoκco-3,3-дибyτил-5-<beнил-7-мeτилτиo-8-(W-fα-[^,(карбоксиметил)карбамоил1-а-метилбензил}~ карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{а-[А’(метоксикарбонилметил)карбамоил]-а-метилбензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 44; 20 mg, 0.028 mmol) се разтваря в 2.5 ml смес THF/вода (4/1). Прибавя се LiOH (2 mg, 0.084 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при температура на околната среда. Съединението, посочено в заглавието, се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/ амониевоацетатен буфер (50/50) като елуент. MeCN се изпарява и оставащият буфер се подкислява с оцетна киселина. Лиофилизацията дава 10 mg продукт (51%). NMR 0.7-0.9 (ш, 6Н), 1.0-1.35 (m, 8Н), 1.35-1.6 (т, 4Н), 2.0 (s, ЗН), 2.2 (s, ЗН),
3.2 (brs, 2Н), 3.65-3.85 (brs, 2Н), 3.9-4.1 (d, 2Н), 4.5-4.7 (ABq, 2Н), 6.6 (s, 1Н), 6.8 (brs, 1Н), 6.97.5 (т, 11Н), 8. 1 (s, IH); m/z 727 (Μ + NH4 +).
Пример 69
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-сЬенил-7-метилтио-8-(7У-(а-ПУ,-(2сулфоетил)карбамоил!-2-(Ьлуоробензил)карбамоилметокси)-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиа^епин
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{А-[акарбокси-2-флуоробензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 15; 20 mg, 0.030 mmol), тауринтетрабутиламониева сол (20 mg, 0.054 mmol) и DIPEA (25 mg, 0.19 mmol) се разтварят в DMF (0.4 ml). Прибавя се TBTU (15 mg, 0.047 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Продуктът
113 се отделя от реакционната смес чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (50:50) като елуент. Получават се 7 mg (29%) от съединението, посочено в заглавието. M/z = 764.5.
Пример 70
М-Диоксо-З.З-дибутил-б-фенил^-метилтио-З-Ш-ЩМа-ГГ?/’(Ю-{а-Г1У||-(карбоксиметил)карбамоил1бензил}карбамоил) метилкарбамоил1бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(У-{(К)-Гфенил-1'-[№-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 43; 35 mg, 0.050 mmol) и (К)-а-[#-(/ир>е/и-бутоксикарбонилметил)карбамоил]бензиламин (Метод 86; 20 mg, 0.076 mmol) се разтварят в DCM (2 ml) и се прибавя 2,6-лутидин (0.03 ml, 0.26 mmol). След разбъркване при температурата на околната среда в продължение на 5 минути се прибавя TBTU (20 mg, 0.062 mmol) и разбъркването продължава 3 часа. Реакционната смес се филтрува през колона с използване на смес DCM:EtOAc, 3: 1, като елуент. Tpew-бутилестерът след това се разтваря в DCM (6 ml) и се прибавя TFA (1 ml). След разбъркване една нощ при температурата на околната среда разтворителите се изпаряват. Прибавя се толуен ^и се изпарява двукратно. Без допълнително пречистване се получава съединението, посочено в заглавието (40 mg, 93 %). NMR (500 MHz, DMSOd6) 0.75 (m, 6H), 0.95-1.50 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (dd, IH), 4.73/4.84 (ABq, 2H), 5.54 (m, 2H), 5.58 (d, IH), 6.68 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.99 (d, 2H), 7.18-7.46 (m, 13H), 8.51-8.73 (m, 4H).
114
Пример 71
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[А-(8)-(акарбокси-4-хидроксибензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро.1,5-бензотиазепин (Метод 22; 61 mg, 0.12 mmol) и метилов (28)-амино(4- хидроксифенил)ацетат хидрохлорид (31 mg, 0.14 mmol) се « разтварят в DCM (4 ml) и се прибавя 2,6-лутидин (0.04 ml, 0.34 mmol). След разбъркване в продължение на 5 минути при стайна температура се прибавя TBTU (53 mg, 0.17 mmol) и разбъркването продължава 2 часа. Реакционната смес се филтрува през къса колона. Суровият метилестер се разтваря в THF (1.5 ml) и вода (1.0 ml) и се прибавя NaOH (1 М воден разтвор, 0.39 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 часа, гаси се с HCI (1 М) и се екстрахира с DCM (3x5 ml). Събраните органични слоеве се концентрират и пречистват чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (50:50), Г' давайки съединението, посочено в заглавието (57 mg, 72 %).
NMR (500 MHz, CD3OD) 0.81 (m, 6Н), 1.05-1.26 (m, 8Н), 1.401.55 (m, 4Н), 2.17 (s, ЗН), 3.24 (brs, 2Н), 3.74 (brs, IH), 4.66 (ABq, 2H), 6.70-6.75 (m, ЗН), 6.99 (t, IH), 7.11 (d, 2H), 7.227.30 (m, 4H), 7.40 (s, IH).
Пример 72
1Д-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-Щ-(8)-(а-[7^’(2-сулфоетил)карбамоил1-4-хидроксибензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин амониева сол
115
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[А-(8)-(акарбокси-4-хидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 71; 31 mg, 0.047 mmol) и тетрабутиламониев таурин (57 mg, 0.155 mmol) се разтварят в DCM (2 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 5 минути се прибавя TBTU (24 mg, 0.075 mmol) и разбъркването продължава 6 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (двукратно за отстраняване на всичката тетрабутиламониева сол) с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер, давайки съединението, посочено в заглавието, 6 mg (16%). M/z 762.2.
Пример 73 и пример 74
1,1-Диоксо-3-(К/8)-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-СУ(Ю-{а-Г2У,-(Ю-(2-имидазол-5-ил-1-карбоксиетил)карбамоил1бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[А((R)-l ’-фенил-Гкарбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 38; 56.4 mg, 0.092 w mmol) и метилов D-хистидинат дихидрохлорид (25.2 mg, 0.104 mmol) се прибавят към DCM (3 ml). Прибавя се Nметилморфолин (0.05 ml, 0.41 mmol), последван от TBTU (40 mg, 0.12 mmol). Реакционната смес се разбърква при 4°С в продължение на 1 час и 30 минути и 3 часа при стайна температура. Прибавят се още TBTU (15 mg, 0.047 mmol) и DIPEA (0.025 ml, 0.14 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на още 30 минути Разтворителят се изпарява и остатъкът се филтрува през къса колона с МеОН като елуент. Суровият метилестер се разтваря в THF (1.0 ml) и вода (1.0 ml) и се прибавя NaOH (1 М воден разтвор, 0.15 mmol). Реакционната смес се разбърква при
116
I**'* стайна температура в продължение на 2 часа и се гаси с HCI (1 М). Разтворителите се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер. Съединението, елуирано с два пика, се предполага, че е под формата на двата диастереомера. Първи пик (10 mg, 14%). Втори пик (16.8 mg, 24%). Първи пик: NMR (DMSO-d6) 0.74 (m, 6Н), 0.95-1.60 (m, 8Н), 2.17 (s, ЗН), 2.82 (m, 2Н), 3.23 (m, 2Н), 4.27 (m, IH), 4.80 (ABq, 2H), 5.60 (d, IH), 6.55 (bis, IH), 6.70 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 6H), 7.33 (s, IH), 7.44 (brs, IH), 8. 54 (d, IH), 8.60 (brs, IH); m/z 748.4. Втори пик: NMR (DMSO-d6) 0.74 (m, 6H), 0.95-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.92 (dABq, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.41 (m, IH), 4.79 (ABq, 2H), 5.60 (d, IH), 6.70 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, 2H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, IH), 8. 55 (d, IH), 8.71 (d, IH); m/z 748.4.
Пример 75
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-щрети-бутилфенил)-7-метилтио-8(7У-Щ)-а-!А,-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, се изолира под формата на страничен продукт при синтеза на 1,1-диоксо-3,3дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(7У-{^)-Г-фенил-Г-|7/’(карбоксиметил)карбамоил]метцл}карбамоилметокси)-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 43). Около 1 g от това съединение се пречиства чрез препаративна HPLC (MeCN/амониевоацетатен буфер (50:50)), давайки съединението, посочено в заглавието (32 mg). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.73 (m, 6H), 0.90-1.40 (m, 12H), 1.24 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.65/3.75 (dABq, 2H), 4.72/4.82 (ABq, 2H), 5.60 (d, IH), 6.65 (s, IH), 6.97 (d, 2H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.45 (d, 2H), 8. 58 (d, IH), 8.62 (t, IH).
117
Пример 76
1Д-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-С/У-((Ю-акарбоксибензил)карбамоилметилтио)-8-метокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-карбоксиметилтио8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 81; 38 mg, 0.080 mmol) и D-фенилглицинметилестер хидрохлорид (24 mg, 0.12 mmol) се разтварят в DCM (2 ml) и се прибавя Nметилморфолин (0.05 ml, 0.42 mmol). След разбъркване в продължение на 5 минути при стайна температура се прибавя TBTU (44 mg, 0.14 mmol) и разбъркването продължава 2 часа. Реакционната смес се филтрува през къса колона. Полученият продукт се разтваря в THF (1 ml) и вода (1 ml), прибавя се NaOH (0.2 ml, 1М воден разтвор) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с HCI (1М), разредена с вода (10 ml) и се екстрахира с DCM (3x3 ml). Пречистването чрез препаративна HPLC дава съединението, посочено в заглавието (40 mg, 82 %). NMR (DMSO-d6) 0.75 (m, 6H), 0.96-1.60 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (ABq, 2H), 3.89 (s, ЗН), 4.81 (d, IH), 6.78 (t, IH), 6.83 (d, 2H), 6.89 (s, IH), 7.117.23 (m, 7H), 7.31 (s, IH), 8.37 (m, IH).
Пример 77 t
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-карбоксиметилтио-8-ГУ(а-карбоксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-етоксикарбонилметилтио-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 82; 21 mg, 0.038 mmol) и фенилглицинметилестер хидрохлорид (12 mg, 0.061 mmol) се разтварят в
118
DCM (1.5 ml) и се прибавя У-метилморфолин (0.02 ml, 0.19 mmol). След разбъркване при температурата на околната среда в продължение на 5 минути се прибавя TBTU (18 mg, 0.056 mmol) и разбъркването продължава 2 часа. Реакционната смес се филтрува през къса колона. Суровият диестер се разтваря в THF (1 ml) и вода (1 ml) и се прибавя NaOH (0.1 ml, 1 М воден разтвор). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при температурата на околната среда, гаси се с НС1 (1 М), разредена с вода (10 ml) и се екстрахира с DCM (3x3 ml). Събраните органични слоеве се концентрират и пречистват чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (30:70—>40:60), давайки съединението, посочено в заглавието (20 mg, 80%). NMR (CD3OD) 0.80 (m, 6H), 1.03-1.26 (m, 4H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.96 (s, ЗН), 3.20 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.67 (brs, IH), 3.76 (brs, IH), 4.67 (ABq, 2H), 5.29 (s, IH), 6.89 (s, IH), 6.92 (t, IH), 7.05 (d, 2H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.41 (s, IH), 7.45 (d, 2H).
Пример 78 l,l-Диoκco-3,3-дибvτил-5-φeнил-7-мeτилτиo-8-F^-(R)-(α-ί^,Г(В)-У-(2-хидрокси-1-карбоксиетил)карбамоилметил1карбамоил)бензил)карбамоилметокси-1,2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(У-{(В)-Гфенил-1 ’-[У’-карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 43; 50 mg, 0.072 mmol), >и/2е7и-бутилов о-(третбутил)-О-серинат хидрохлорид (22 mg, 0.087 mmol) и Nметилморфолин (40 mg, 0.40 mmol) се разтварят в DCM (1 ml). Прибавя се TBTU (29 mg, 0.090 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се филтрува през къса колона
119
(DCM:EtOAc, 1:4). Полученото вещество (около 60 mg) се разтваря в DCM (1 ml). Прибавя се TFA (0.59 g, 5.2 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (50:50) като елуент. Получават се 38 mg (72%) от съединението, посочено в заглавието. NMR (300 MHz, DMSO-dg) 0.7-0.8 (m, 6Н), 0.9-1.5 (m, 12Н), 2.2 (s, ЗН), 3.2-3.9 (m, 10H), 4.2 (brs, IH), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.87.5 (m, 11H), 8. 0 (d, IH), 8.6 (d, IH), 8.7 (t, IH).
Пример 79
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-сЬенил-7-метилтио-8-|'/У-^)-(ос-Ш)Г(8)-А-(2-хидрокси-1-карбоксиетил)карбамоилметил1карбамоил)бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{^)-Гфенил-Г-[А’-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 43; 50 mg, 0.072 mmol), /ире/и-бутилов ъ-(третбутил)-Ь-серинат хидрохлорид (22 mg, 0.087 mmol) и А-метилморфолин (40 mg, 0.40 mmol) се разтварят в DCM (1 ml). Прибавя се TBTU (29 mg, 0.090 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стацна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се филтрува през къса колона (DCM:EtOAc, 1:4). Полученото вещество (около 60 mg) се разтваря в DCM (1 ml). TFA (0.44 g, 3.9 mmol) се прибавя и сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (50:50) като елуент. Получават се 33 mg (63%) от съединението, посочено в заглавието. NMR
120
Чин*1 (300 MHz, DMSO-d6) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.5 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2-3.9 (m, 10H), 4.2 (m, IH), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.87.5 (m, 11H), 7.9 (d, IH), 8.6 (d, IH), 8.7 (t, IH).
Пример 80
Л-Диоксо-З-бутил-З-етил-б-фенил^-метилтио^-СЛМ^-аЦУЧ! Л-дикарбоксиметил)карбамоил1бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[А((1<)-а-карбоксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро1,5-бензотиазепин (Пример 38; 50 mg, 0.082 mmol), диметиламиномалонат (60 mg, 0.13 mmol) и /V-метилморфолин (55 μΐ, 0.5 mmol) се разтварят в DCM (3 ml), прибавя се TBTU (42 mg, 0.13 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етанол (95%, 2 ml) и се прибавя разтвор на NaOH (80 mg, 2 mmol) във вода (80 μΐ). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа. Сместа се неутрализира с оцетна киселина. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер (40:60) като елуент. Събраните фракции се лиофилизират, като се получават 4 mg (7%) от съединението, посочено в заглавието^ NMR (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.9 (m, 6Н), 1.0-1.3 (m, 4Н), 1.4-1.65 (m, 4Н), 2.15 (s, ЗН), 3.25 (s, 2Н), 3.7 (brs, 2Н), 4.65-4.8 (m, 2Н), 5.75 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.9-7.55 (m, 11H).
Примери 81-87
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 80 с използване на подходящите изходни вещества с това изключение, че вместо TV-метилморфолин се използва 2,6121
Hw·· ’W· лутидин и съотношението в елуента е MeCN/амониевоацетатен буфер (45:55), Реакционните времена за различните етапи варират слабо.
Пр. Съединение NMR (300 MHz, CD3OD) SM
81 о (500 MHz) 0.8-0.95 (m, 6H), 1.05-1.35 (m,4H), 1.4- 1.7 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.4-4.45 (m, IH), 4.7- 4.8 (m, 2H), 5.7 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.95-7.6 (m, 11H) Пр. 38
82 ' о 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.95 (m, 4H), 4.25-4.3 (m, IH), 4.75 (ABq, 2H), 5.65 (s, IH), 6.75 (s, IH), 7.95-7.55 (m, 11H) Пр. 38
83 ho-Aji. Jc ϊ λ „ο-/ Yh ДХ * 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.35 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.35-4.45 (m, IH), 4.7 (ABq, 2H), 5.7 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.957.55 (m, 11H) Пр. 1
84 1 ' ό - 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, IH), 4.7 (ABq, 2H), 5.65 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.95-7.55 (m, 1 IH) Пр. 1
122
85 2 Жг НО'' 0.75-0.9 (m, 6Н), 1.05-1.3 (m, 8Н), 1.4-1.6 (m, 4Н), 3.25 (s, ЗН), 3.6-3.9 (т, 6Н), 4.3-4.5 (т, 2Н), 4.7 (ABq, 2Н), 5.65 (s, 1Н), 6.7 (s, 1Н), 6.95-7.5 (т, 11Н) Пр. 83
86 3 АФс А о ΗΟ'Χ.,.Ν / > НО НО'' 0.75-0.9 (т, 6Н), 1.05-1.3 (т, 8Н), 1.4-1.6 (т, 4Н), 2.15 (s, ЗН), 3.25 (s 2Н), 3.6-3.9 (т, 6Н), 4.35-4.5 (т, 2Н), 4.7 (ABq, 2Н), 5.6 (s, 1Н), 6.7 (s, 1Н), 6.957.55 (т, 11Н) Пр. 83
87 4 Jr Ж NH ' Ο ио 0.75-0.9 (т, 6Н), 1.05-1.3 (т, 8Н), 1.4-1.6 (т,4Н), 2.2 (d, ЗН), 3.15-3.35 (т, 5Н), 3.5-3.85 (4Н), 4.4-4.5 (т, IH), 4.6-4.7 (т, 2Н), 5.6 (s, 1Н), 6.7 (s, 1Н), 6.957.55 (т, 11Н) Пр. 1
4*·^. 1 2
V Съотношение в елуента (55:45); Съотношение в елуента варира при градиент; 3 Съотношение в елуента (50:50); 4 Съотношение в елуента (60:40)
Пример 88 *
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-Г7У-('8)-(акарбоксибензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[Д/-(8)-(аметоксикарбонилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 87; 55.2 mg, 0.064 mmol) се разтваря в THF (2 ml) и 0.5 ml вода. Прибавя се LiOH (3.1
123 mg, 0.127 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се вода (1 ml) и сместа се подкислява с 0.1М НС1 и се екстрахира с DCM (3x2 ml). Дихлорометановата фаза се изсушава и се концентрира. Твърдият продукт се съизпарява с диетилетер и се разтваря във вода с чистота за HPLC. Лиофилизацията дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество с добив 68% (28 mg). NMR 0.77-0.85 (m, 6Н), 1.03-1.25 (m, 8Н), 1.34-1.57 (m, 4Н), 2.16 (s, ЗН), 3.18 (brs, 2Н), 3.75 (brs, 2Н), 4.65 (ABq, 2Н), 5.7 С (d, 1Н), 6.63 (s, IH), 7.0 (t, IH), 7.1 (d, 2H), 7.26-7.48 (m, 8H),
7.85 (d, IH); m/z 639.
Пример 89
1.1- Диoκco-3,3-дибyτил-5-φeнил-7-мeτилτиo-8-Γ^-f(S)-α-|'^,(карбоксиметил)карбамоил1бензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[А/-{(8)-ос[№-(метоксикарбонилметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 88; 19 mg, 0.027 mmol) се хидролизира с LiOH (1.3 mg, w 0.054 mmol) в THF (1 ml) и вода (0.3 ml). След 1 час се прибавя вода (3 ml) и сместа се подкислява с използване на 0.1М НС1 и се екстрахира с DCM (3x3 ml). Органичният слой се изсушава и се изпарява, давайки 16 mg/82% добив) от съединението, посочено в заглавието. NMR 0.77-0.85 (m, 6Н), 1.0-1.3 (т, 8Н), 1.34-1.57 (т, 4Н), 2.17 (s, ЗН), 3.18 (s, 2Н), 3.75 (brs, 2Н), 3.904.20 (т, 2Н), 4.65 (ABq, 2Н), 5.87 (т, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 6.987.50 (т, 12Н), 8.12-8.20 (т, IH); m/z 696.
Пример 90
1.1- Диoκco-3,3-дибyτил-5-φeнил-7-мeτилτиo-8-[^-ί(S)-a-^,(2-сулфоетил)карбамоил1бензил}карбамоилметокси1-2,3,4,5124
f'“'
W тетрахидро-1,5-бензотиазепин, натриева сол
1,1 -Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[А-(8)-(акарбоксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 88; 41 mg, 0.064 mmol) се разтваря в 3 ml DCM. Последователно се прибавят тауринтетрабутиламониева сол (70 mg, 0.191 mmol) и TBTU (25 mg, 0.078 mmol) и сместа се разбърква една нощ при температурата на околната среда. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/ амониевоацетатен буфер при градиент (45/55 до 55/45) като елуент. Лиофилизацията на събраните фракции и след нея йонообменната хроматография върху 4 g Amberlite CG 120, Иа+-форма, дават съединението, посочено в заглавието, с добив 85% (42 mg). NMR 0.7-0.8 (m, 6Н), 0.9-1.2 (m, 8Н), 1.31.5 (m, 4Н), 2.0 (s, ЗН), 2.9-3.2 (m, 2Н+2Н), 3.3-3.8 (m, 2H+2H), 4.4-4.7 (m, 2H), 5.6 (m, IH), 6.57 (s, IH), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8-
8.1 (m, 2H); m/z 746.
Пример 91
Следващото съединение е синтезирано по метода от пример 90 с използване на подходящите изходни вещества с това изключение, че продуктът се пречиства с използване на буфер при градиент от 40/60 до 70/30 и следваща лиофилизация до получаване на^амониевата сол.
Пр. Съединение NMR (CD3OD) и m/z SM
91 У rf >s, v 0 'b NH, 0.76-0.84 (m, 6H), 1.03- 1.27 (m, 8H), 1.38-1.55 (m,4H), 2.15 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.58 (dt, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.85 (ABdd, 2H), 4.72 (ABq, 2H),5.51(s, IH), Пр. 43
125
6.70 (s, 1Н), 6.97 (t, 1Н), 7.11 (d, 2Н), 7.25-7.40 (т, 6Н), 7.46 (d, 2Н); m/z 803
Пример 92 1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил- -7-[Ni(R)-a-i№-
(карбоксиметил)карбамоил!бензил}каобамоилметокси]-2,3,4,5-
тетрахидро-1,5-бензотиазепин, натриева сол
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-карбоксиметокси2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин, натриева сол (WO 01/66533; 120 mg, 0.278 mmol), разтворена в DCM (4 ml), се прибавя към разтвор на а-[?/-(трет-бутоксикарбонилметил)карбамоил]бензиламин (Метод 86; 90%, 150 mg, 0.511 mmol) в DCM (3 ml). Прибавят се 2,6-диметилпиридин (65 ml, 0.559 mmol) и TBTU (137 mg, 0.427 mmol) и реакционната смес се разбърква една нощ при температурата на околната среда. Разтворът се филтрува с използване на DCM/EtOAc (8/2) като елуент. Разтворителят се изпарява. Прибавят се DCM (4 ml) и TFA (0.6 ml) и сместа се разбърква една нощ. Разтворителят се изпарява и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC на колона Chromasil Cjg. Като подвижна фаза се използва MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (50/50 до 100/0). MeCN се изпарява и лиофилизацията дава съединението, посочено в заглавието, с добив 36% (62 mg). NMR 0.73-0.82 (m, 6Н), 1.00-1.23 (m, 4Н), 1.30-1.65 (m, 4Н), 3.05-3.18 (m, 2Н), 3.65 (brs, 2Н), 3.75 (ABdd, 2Н), 4.46 (ABq, 2Н), 5.70 (d, IH), 6.79-7.24 (m, 10H), 7.36 (d, 2H), 7.46 (d, IH), 7.83 (d, IH), 8.00 (brs, IH); m/z 622.
Пример 93-94
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 92 с използване на подходящите изходни вещества с
126 това изключение, че HPLC се провежда на колона Chromasil С8 и градиентът на елуента е 45/55 до 60/40.
Пр. Съединение NMR (CD3OD) и m/z SM
93 Ан f 0.75-0.84 (m,6H) 1.00-1.27 (m, 4H), 1.38-1.66 (m,4H) 2.15 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), Мет. 23; Мет.
J. ό 3.75 (brs, 2H), 3.83 (ABdd, 86
2H), 4.69 (ABq, 2H), 5.60 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.96 (t,
Енантиомер 1 IH), 7.09 (d, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.39 (s, IH), 7.46 (d, 2H); m/z 668
94 0.78-0.85 (m, 6H) 1.04-1.27 (m,4H), 1.41-1.65 (m,4H) 2.17 (s, 3H), 3.24 (s,2H), Мет. 24; Мет.
k ό 3.68 (brs, 2H), 3.89 (ABdd, 86
О^он 2H), 4.72 (ABq, 2H), 5.62 (s, IH), 6.73 (s, lH),6.97(t,
Енантиомер 2 IH), 7.11 (d,2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.41 (s, IH), 7.48 (d, 2H); m/z 668
Пример 95
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8- (N-TiRl-a(/У’-42-Г(етокси>)(метил)фосфорил1етил)карбамоил>)бензил1карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 2-[(метил)(етил)фосфорил]етиламин (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 16 mg, 0.106 mmol) в DCM (2 ml) под аргон се прибавят при 0°С 1,1-диоксо3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[У-((К)-1’-фенил-1’карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 38; 50 mg, 0.082 mmol), DIPEA (42 mg,
127
0.328 mmol) и TBTU (34 mg, 0.106 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 110 минути и след това се прибавя DCM и разтворът се промива с NaHCO3 (воден наситен разтвор) и луга. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография и продуктът се елуира с DCM/метанол (100:5). Добив 43 mg (71%). NMR (500 MHz) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.54 (m, 12H), 1.6-1.75 (br, IH), 1.8-2.10 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.51-3.84 (m,.4 H), 3.9-3.99 (m, IH), 4.01-4.09 (m, IH), 4.54-4.69 (dd, 2H), 5.51 (d, IH), 6.68 (s, IH), 6.96-7.02 (m, IH), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.257.42 (m, 6H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, IH).
Примери 96-97
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 95 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR или m/z SM
96 ' о 0.76-0.85 (m, 6Н), 1.001.52 (m, 12Н), 1.55-1.75 (m, IH), 1.95-2.12 (br, IH), 2.20 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.55-3.85 (m, 4H), 3.85-4.00 (m, 2H), 4.034.13 (m, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.64 (d, IH), 6.66 (s, IH), 7.78 (br, IH), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.43-7.49 (m, 2H), 8.07 (d, IH); m/z 760.3 Пр. 38
128
(600 MHz) 0.75-0.82 (m, Пр.
6H), 1.0-1.42 (m, 13H), 38
1.64 (brs, IH), 2.18 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.50-
3.84 (m, 4H), 3.87-4.13 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, IH), 6.63 (s, IH), 6.87-7.10 (m, 3H),
7.24-7.40 (m, 7H), 7.43-
7.49 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, IH); m/z 730.5 ’Амин: Tetrahedron; EN; 49; 47; 1993; 11055-11064
Пример 98
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-{А-Г(Ю-а(А,-(2-Г(хидрокси)(метил)фосфорил1етил)карбамоил)бензил]карбамоилметокси )-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-{А-[(К)-а-(А’-{2-[(етокси)(метил)фосфорил]етил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси )-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 95; 27 mg, 0.036 mmol) в етанол (1.5 ml) при 0°С се прибавя 2М воден разтвор на NaOH (0.22 ml, 0.44 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура Прибавя се оцетна киселина (0.2 ml). Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Дихлорометановият слой се отделя, промива се с луга, изсушава се и се изпарява при понижено налягане. Прекристализацията на остатъка в DCM/етер/ петролев етер дава съединението, посочено в заглавието, 23 mg (89%). NMR (600 MHz) 0.74-0.82 (m, 6H), 1.0-1.70 (m, ИН), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.16 (s, ЗН), 3.05-3.24 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 4H), 4.50-4.65 (dd, 2H), 5.55 (d, IH), 6.63 (s,
129
IH), 6.93-7.07 (m, ЗН), 7.20-7.50 (m, 9H), 8.10 (d, IH); m/z
716.3.
Пример 99
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-|7У-((Ю-аШ’-[(хидрокси)(етокси)(Ьосфорилметил1карбамоил)бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-[А-((К)-а-{№-[(диетокси)фосфорилметил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 96; 13 mg, 0.017 mmol) в MeCN (0.5 ml) на капки се прибавя 1М воден разтвор на LiOH (0.171 ml, 0.171 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Прибавя се оцетна киселина и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (45:55) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 11 mg (88%). NMR (600 MHz, CD3OD) 0.77-0.84 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 7H), 1.40-1.65 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.6-3.85 (m, 4H), 4.70 (dd, 2H), 5.57 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.96 (t, IH), 7.09 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, IH), 7.45 (d, 2H); m/z 732.4.
Пример 100 *
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-Г7У-((К)-а(Л^-НхидроксиХметил^осфорилметил^арбамоил^бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-[^((К)-а-{А'-[(етокси)(метил)фосфорилметил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 97; 85 mg, 0.12 mmol) в MeCN (2.4 ml)
130 при 0°С на капки се прибавя 1М воден разтвор на LiOH (1.17 ml, 1.17 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Прибавя се оцетна киселина и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/MeOH/Et3N (100:15:0.2 и 100:30:0.2) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 62 mg (76%). NMR (CD3OD) 0.75-0.84 (m, 6Н), 1.0-1.70 (m, 1 IH), 2.15 (s, ЗН), 3.22 (brs, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H), 3.55 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.96 (t, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.237.38 (m, 5H), 7.40 (s, IH), 7.46 (d, 2H); m/z 702.3
Пример 101
Следващото съединение е синтезирано по метода от пример 100 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR (600 MHz, CD3OD) и m/z SM
101 ό * 0.76-0.83 (m, 6H), 1.051.55 (m, 15H), 1.91-1.99 (m, 2H),2.15(s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.66-3.86 (m, 2H), 4.69 (dd, 2H), 5.42 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.92 (t, IH), 7.11 (d, 2H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.43 (d, 2H); m/z 744.3 Пр. 104
Пример 102
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-ПУ-(^)-а{У’-Гди-(7Щ2е/и-бутокси)фосфорилметил1карбамоил1бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
131
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-[А-((К)-1 ’-фенил-1’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 38; 80 mg, 0.131 mmol) и ди-(ти;2е/я-бутокси)фосфорилметиламин (Tet. Lett.; ΕΝ; 33; 1; 1992; 77-80; 37 mg, 0.164 mmol) в DCM (5 ml) се прибавят 2,6-лутидин (28 mg, 0.262 mmol) и TBTU (53 mg, 0.164 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и 50 минути Разтворителят се изпарява при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/MeOH (100:4) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 92 mg (86%). NMR (500 MHz) 0.77-0.86 (m, 6H), 1.03-1.75 (m, 26H), 2.22 (s, ЗН), 2.102.25 (m, 2H), 3.45-3.90 (m, 4H), 4.61 (dd, 2H), 5.52 (d, IH), 5.94 (brs, IH), 6.67 (s, IH), 7.0 (t, IH), 7.07 (d, 2H), 7.26-7.48 (m, 8H), 8.12 (d, IH); m/z 704.22 [М-2(тирети-бутил)+2Н].
Пример 103
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-ЕУ-(Щ)-а1М’-Гди-(хидрокси)фосфорилметил1карбамоил)бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-[ЛГ-((К)-а-{2/’-[ди-(т/?ет-бутокси)фосфорилметил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5* бензотиазепин (Пример 102; 72 mg, 0.088 mmol) в DCM (4 ml) при 0°С се прибавя TFA (1 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Органичният слой се отделя, промива се с луга, изсушава се и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в етер и кристалите се отфилтруват, давайки съединението, посочено в заглавието, 60
132 mg (97%). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.70-0.80 (m, 6H), 0.991.61 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.80-4.0 (m, 6H), 4.80 (dd, 2H), 5.65 (d, IH), 6.71 (s, IH), 6.80-7.02 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 8.50-9.20 (m, 2H); m/z 704.3
Пример 104
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{7У-1^)-а-(7У {2-Г(метил)(етил)фосфорил]етил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7MeTHnTHO-8-[A-((R)-l ’-фенил-Г-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 1; 60 mg, 0.094 mmol) и 2-[(метил)(етил)фосфорил]етиламин (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 20 mg, 0.132 mmol) при 0°C под азот се прибавят 2,6-лутидин (20 mg, 0.19 mmol) и TBTU (39 mg, 0.121 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 70 минути и след това се прибавя DCM и разтворът се промива с вода и луга. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/MeOH (100:5) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 67 mg (92%). NMR (300 MHz) 0.74-86 (m, 6H), 1.0-1.60 (m, 18H), 1.80-2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 3.47-3.80 (m, 4H), 3.88-4.10 (dd, 2H), 5.52 (d, IH), 6.65 (s, IH), 6.95-7.12 (m, 3H), 7.13-7.42 (m, 7H), 7.43-7.49 (m, 2H), 8.05-8.16 (m, IH); m/z
772.4.
Пример 105
1,1 -Диoκco-3,3-дибyτил-5-φeнил-7-мeτилτиo-8-(^-f(R)-α-ί^,(2-меркапто-1-карбоксиетил)карбамоил]бензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
133
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-[А-((К)-а-{А’-[2-(трифенилметилсулфанил)-1(т/?е/и-бутоксикарбонил)етил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 91; 37 mg, 0.036 mmol) в DCM (1 ml) при 0°С се прибавя TFA (1 ml) под слой от азот. Ледената баня се отстранява и се прибавя триетилсилан (42 mg, 0.36 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура и след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (40:60 до 60:40) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 16 mg (59%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.76-0.85 (m, 6H), 1.05-1.60 (m, 12H), 2.17 (s, ЗН), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H), 3.613.88 (m, 2H), 4.56 (t, IH), 4.70 (dd, 2H), 5.65 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.98 (t, IH), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.50 (d, 2H); m/z 742.4.
Пример 106
Следващото съединение е синтезирано по метода от чи· пример 105 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение NMR (500 MHz, CD3OD) и m/z SM
106 о 0.77-0.85 (m, 6Н), 1.031.28 (m, 8Н), 1.38-1.58 (m, 4H),2.15(s, ЗН), 2.87-3.5 (m, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 3.75 (brs, 2Н), 4.55 (s, IH), 4.71 (dd, 2H), 5.66 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.98 (t, IH), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.49 (d, 2H); m/z 742.28 Мет. 93
134
Пример 107
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-(2-{2У-Г(Ю-а(карбокси)бензил1карбамоил)етокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7бромо-8-(2-{7^-[(К)-а-(?и/?ети-бутоксикарбонил)бензил]карбамоил}етокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 90; 77 mg, 0.108 mmol) в DCM (3 ml) при 0°С се прибавя TFA (0.75 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и 45 минути. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (40:60 до 50:50) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 60 mg (82%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.40-1.64 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 2H), 5.43 (s, IH), 6.99 (t, IH), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (s, IH); m/z 658.
Пример 108
Следващото съединение е синтезирано по метода от пример 107 с използване на подходящите изходни вещества.
Пр. Съединение ч NMR (500 MHz, CD3OD) и m/z SM
108 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.30 (m, 8H), 1.38-1.58 (m, 4H), 1.87 (s, ЗН), 2.15 (s, ЗН), 2.77-2.83 (m, IH), 2.87-2.94 (m, IH), 3.24 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.53-4.59 (m, IH), 4.68 (dd, 2H), 5.66 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.98 (t, IH), Мет. 92
135
7.12 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, IH), 7.49 (d, 2H); m/z 756.23
Пример 109
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(ЛЧ(Ю-а-СУ {2-Г(метил)(етил)фосфорил]етил1карбамоил)-4хидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-[У-((К)-а-карбокси-4-хидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 2; 80 mg, 0.122 mmol) и 2-[(метил)(етил)фосфорил]етиламин (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 24 mg, 0.159 mmol) в DCM (2 ml) под азот се прибавят 2,6-лутидин (26 mg, 0.244 mmol) и TBTU (51 mg, 0.159 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 60 минути, след което се разрежда с DCM. Разтворът се промива с вода и с луга, изсушава се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/MeOH (100:7) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 67 mg (92%). NMR (600 MHz), 0.74-0.80 (m, 6H), 1.0-1.55 (m, 18H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.51 (dd, 2H), 5.33 (t, IH), 6.61 (s, IH), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.95 (t, IH), 7.03 (d, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 8.11 (t, IH); m/z 788. 56.
136
Пример 110
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{А-Г(Ю-а-(А’(2-[(метил)(хидрокси)фосфорил1етил)карбамоил)-4хидроксибензил]карбамоилметокси )-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-{А-[(К)-ос-(А’-{2-[(метил)(етил)фосфорил]етил}карбамоил)-4-хидроксибензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5w тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 104; 37 mg, 0.047 mmol) в MeCN/MeOH (4 ml, 1:1) се прибавя 1М воден разтвор на LiOH (0.8 ml, 0.8 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 40 минути при стайна температура. Прибавя се оцетна киселина и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (40:60 и 45:55) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 35 mg (96%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 11H), 1.39-1.57 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 2H), 4.69 (dd, 2H), 5.36 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.76 (d, 2H), 6.99 (t, IH), 7.13 (d, 2H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.39 (s, IH); m/z 760.27
Пример 111
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-феннл-7-метилтио-8-(А-(^)-а-Г^)А’-(2-метилсулфинил-1-карбоксиетил)карбамоил1бензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, се отделя като страничен продукт при синтеза на съединение пример 108.
NMR (500 MHz, CD3OD) 0.78-0.85 (m, 6Н), 1.02-1.60 (m, 12Н),
2.16 (d, ЗН), 2.53 (d, ЗН), 3.08-3.18 (m, IH), 3.24 (s, 2H), 3.35 (v br, IH), 3.75 (v br, 2H), 4.62 (v br, IH), 4.71 (dd, 2H), 5.60 (d,
137
IH), 7.71 (s, IH), 6.98 (t, IH), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.47 (d, 2H); m/z 772.25.
Пример 112
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(У-1(Ю-а-Г(8)У’-(3-метилтио-2-карбоксипропил)карбамоил1бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-(У-{(К)-а-[(8)-У’-(3-метилтио-2-метоксикарбонилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 94; 68 mg, 0.087 mmol) в етанол (5 ml) при 0°С се прибавя NaOH (9 mg в 0.4 ml вода). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Прибавя се оцетна киселина и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (40:60 до 60:40) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 52 mg (76%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.79-0.86 (m, 6H), 1.05-1.29 (m, 8H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.01-2.21 (m, 5H), 2.262.34 (m, IH), 3.26 (s, 2H), 3.76 (brs, 2H), 4.52-4.58 (m, IH), 4.70 (dd, 2H), 5.61 (s, IM, 6.73 (s, IH), 7.0 (t, IH), 7.14 (d, 2H), 7.277.43 (m, 6H), 7.49 (d, 2H); m/z 770.16.
Пример 113
1Д-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(ЛЩ(Ю-а-И8)У,-(2-метилтио-1-карбоксиетил)карбамоил1бензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-(У-{(К)-а-[(8)-У’-(2-меркапто-1-карбоксиетил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 106; 15 mg, 0.02 mmol) в метанол (1.5
138 ml) под азот се прибавя натриев метоксид (0.104 mmol в 0.14 ml метанол) и метилйодид (0.16 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 50 минути. Прибавя се оцетна киселина. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Органичният слой се отделя, промива се с луга, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 4 mg (26%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.75-8.30 (m, 6H), 1.03-1.57 (m, 12H), 2.10 (s, ς 3H), 2.17 (s, 3H), 2.83-2.30 (m, IH), 3.0- 3.25 (m, IH), 3.26 (s,
2H), 3.77 (brs, 2H), 4.58-4.63 (m, IH), 4.72 (dd, 2H), 5.64 (s, IH), 6.72 (s, IH), 7.0 (t, IH), 7.12 (d, 2H), 7.28-7.52 (m, 8H); m/z 756.25.
Пример 114
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио-8-Г7У- (^Еа-ГЛ^-СкарбоксиметилЖарбамоилТбензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-(4хлорофенил)-7-метилтио-8-[#-{^)-а-[АС-(>я/?е/и-бутоксиС карбонилметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 102; 129 mg, 0.164 mmol) в DCM (5 ml) под азот се прибавя при 0°С TFA (1.5 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN и амониевоацетатен буфер (40:60 до 50:50) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 77 mg (63%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.84 (t, 6H), 1.10-1.22 (m, 8H), 1.35-1.45 (m, 4H), 2.34 (s, ЗН), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 4.67 (dd, 2H), 5.61
139 (s, IH), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.47 (d, 2H); m/z 748.03 (M+NH3).
Пример 115
1.1- Диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7-метилтио-8-ГА-((Ю-а-ГА (2-сулфоетил)карбамоил1-4-хидроксибензил}карбамоилметокси1-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7метилтио-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 118; 0.050 g, 0.105 mmol) в DMF (4 ml) се прибавя) 2-{[(2И.)-2-амино-2-(4-хидроксифенил)етаноил]амино)етансулфонова киселина (Метод 80; 0.037 g, 0.135 mmol) и А-метилморфолин (0.040 ml, 0.363 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и след това се прибавя TBTU (0.044 g, 0.137 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на два дни преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на смес MeCN/ амониевоацетатен буфер, давайки съединението, посочено в заглавието, в количество 0.042 g (55 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR (DMSO-d6) 0.60-0.80 (m, 6Н), 1.05-1.50 (m, 8Н), 2.15 (s, ЗН), 2.45-2.55 (m, 2Н), 3.05-3.80 (m, 6Н), 4.70 (ABd, IH), 4.80 (ABd, IH), 5.25 (d, IH), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.807.05 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 4НЦ7.30 (s, IH), 8.20-8.30 (m, IH). 8. 45 (d, IH).
Пример 116
1.1- Диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7-метилтио-8-[А-1(Ю-а-[А’(карбоксиметил)карбамоил1-4-хидроксибензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7метилтио-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5
140 бензотиазепин (Метод 118; 0.050 g, 0.105 mmol) в DCM (4 ml) се прибавя (Д)-а-[А-(/и/?е/и-бутоксикарбонилметил)карбамоил]бензиламин (Метод 86; 0.036 g, 0.136 mmol) и Nметилморфолин (0.040 ml, 0.363 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 5 минути и след това се прибавя TBTU (0.044 g, 0.137 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на два дни и след това се прибавя TFA (1.5 ml). След 1.5 часа разтворът се разрежда с толуен преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/ амониевоацетатен буфер, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.020 g (29 %), под формата на бяло твърдо вещество. NMR (DMSO-d6) 0.60-0.80 (m, 6Н), 1.05-1.50 (m, 8Н), 2.15 (s, ЗН), 3.10-3.80 (m, 6Н), 4.70 (ABd, IH), 4.85 (ABd, IH), 5.60 (d, IH), 6.70 (s, IH), 6.807.05 (m, 3H), 7.15-7.50 (m, 8H), 8.35 (brs, IH), 8.55 (d, IH).
Пример 117
1,1 -Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-ГА-{(В)-а-ГА,-(2сулфоетил)карбамоил]-4-хидроксибензил} карбамоилметокси]-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метокси-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 6; 0.020^g, 4.09x1 O’5 mol) в DMF (4 ml) се прибавя 2-{[(2R)-2-aминo-2-(4-xидpoκcиφeнил)eτaнoил]амино}етансулфонова киселина (Метод 80; 0.014 g, 5.10х10'5 mol) и А-метилморфолин (0.020 ml, 1.81х10’4 mol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути, след което се прибавя TBTU (0.016 g, 4.98х10’5 mol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер, давайки
141 съединението, посочено в заглавието, 0.023 g (75 %), под формата на бяло твърдо вещество. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.65-0.80 (m, 6Н), 0.80-1.50 (m, 12Н), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.153.45 (m, 4H), 3.60 (s, ЗН), 3.65 (brs, 2H), 4.60 (ABd, IH), 4.70 (ABd, IH), 5.25 (d, IH), 6.50 (s, IH), 6.70-7.25 (m, 10H), 7.35 (s, IH), 8.20-8.30 (m, IH). 8.50 (d, IH), 9.40 (brs, IH).
Пример 118
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-8-ГАг-1(Ю-а-Г7У,-(2сулфоетил)карбамоил1-4-хидроксибензил)карбамоилметокси1-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 115; 0.020 g, 4.63* 10’5 mol) в DMF (4 ml) се прибавят 2-{[(2R)2-амино-2-(4-хидроксифенил)етаноил]амино}етансулфонова киселина (Метод 80; 0.017 g, 6.20х10’5 mol) и Nметилморфолин (0.016 ml, 1.46х10’4 mol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути, след което се прибавя TBTU (0.019 g, 5.92х10’5 mol). Реакционната смес се разбърква една нощ и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.008 g (24 %), под формата на бяло твърдо вещество. NMR (500 MHz, DMSO-dg) 0.65-0.80 (m, 6Н), 0.80-1.60 (m, 8Н), 2.40-2.55 (m, 2Н), 3.20-3.40 (m, 4Н), 3.65 (brs, 2Н), 4.65 (ABd, IH), 4.70 (ABd, IH), 5.25 (d, IH), 6.65-7.45 (m, 13H), 8.20-8.30 (m, IH). 8.60 (d, IH), 9.40 (brs, IH).
Пример 119
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-/щ2етп-бутоксикарбониламинофенил)-8-Г/У-(а-(К)-карбоксибензил)карбамоилметокси]-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
142
Съединението, посочено в заглавието, се синтезира от
1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-(4-/и/?ет-бутоксикарбониламинофенил)-8-[У-(сс-(К)-метоксикарбонилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 45) по процедурата от метод 109. NMR (CD3OD) 0.81 (brt, 6Н), 1.031.3 (m, 8Н), 1.32-1.59 (m, 13Н), 3.24 (brs, 2Н), 3.57-3.77 (m, 2Н), 4.61 (brs, 2Н), 5.51 (s, IH), 6.83 (d, IH), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.49 (d, IH); m/z 708. 5.
Пример 120
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-Г4-(7У',-шре/и-бутилуреидо)фенил1-8ГУ-(а-(^)-карбоксибензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-(/У’-тиретибутилуреидо^енил^-р/Да-^-метоксикарбонилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 111; 30 mg, 0.042 mmol) се разтваря в THF (1.5 ml), Н2О (0.5 ml) и се прибавя LiOH (42 mg, 0.064 mmol, монохидрат). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Съединението се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент, давайки съединението от заглавието, 24 mg (82%). NMR (CD3OD) 0.81 (brt, 6H), 1.051.26 (m, 8H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.57 (m, 4H), 3.25 (brs, 2H), 3.63.77 (m, 2H), 4.61 (ABq, 2H), £.45 (s, IH), 6.84 (d, IH), 7.017.11 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, IH); m/z 707.5.
Получаване на изходните вещества
Изходните вещества за горните примери са или търговски продукти, или се получават лесно по стандартни методи от познати материали. Например, следващите реакции са
143 илюстрация, но не и ограничение, за някои изходни вещества, използвани в горните реакции.
Метод 1
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-ГГ(етоксикарбонил)етокси~|-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Натриев карбонат (0.30 g, 2.83 mmol), 2-бромопропанова киселина етилестер (0.145 g, 0.796 mmol) и тетрабутиламониев бромид (0.022 g, 0.07 mmol) се прибавят към разтвор на 1,1диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-хидрокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO 96/16051; 0.300 g, 0.663 mmol) в MeCN (10 ml). Суспензията се загрява на обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и суровата смес се екстрахира (DCM/H2O), изсушава се ’ (MgSO4), изпарява се и се пречиства чрез бърза хроматография (хексан:ЕЮАс-5:1), давайки съединението, посочено в заглавието, 0.346 g (95 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR 0.70-0.85 (m, 6Н), 1.00-1.75 (т, 8Н), 1.35 (t, ЗН), 1.70 (d, ЗН), 3.05-3.25 (т, 2Н), 3.55-3.90 (т, 2Н), 4.20-4.35 (т, 2Н), 4.80 (q, 1Н), 7.00-7.10 (т, ЗН), 7.15 (s, 1Н), 7.25-7.35 (т, 2Н), 7.45 (s, 1Н).
Метод 2
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-ГГкарбоксиетокси1-2,3,4,5-тетрахйдро-1,5-бензотиазепин
Натриев хидроксид (0.045 g, 1.13 mmol) се прибавя към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[1(етоксикарбонил)етокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 1; 0.050 g, 0.090 mmol) в EtOH (4 ml, 95 %) и се загрява на обратен хладник. След 1.5 часа се прибавя АсОН (0.2 ml) и по-голяма част от разтворителя се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се екстрахира (DCM/H2O),
144 изсушава се (MgSCU) и се изпарява, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.031 g (65 %) като бяло твърдо вещество. NMR (500 MHz, CD3OD) 0.70-0.85 (m, 6Н), 0.95-1.25 (m, 4Н), 1.35-1.70 (m, 4Н), 2.65 (d, ЗН), 3.10-3.35 (m, 2Н), 3.453.95 (m, 2Н), 4.70 (q, IH), 6.90-7.35 (m, 6H), 7.45 (s, IH).
Метод 3
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-ГГ-фенил-Гетоксикарбонилметокси1-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Етилов α-бромофенилацетат (0.139 g), Na2CO3 (0.200 g) и тетрабутиламониев бромид (0.034 g) се прибавят към разтвор на 1,1 -диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO 96/16051; 0.200 g, 0.442 mmol) в MeCN (6 ml). Суспензията се загрява една нощ на обратен хладник, преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане. Суровият продукт се екстрахира (DCM/H2O) и пречиства чрез бърза хроматография (Хекс:ЕЮАс 5:1), давайки съединението, посочено в заглавието, 0.256 g (94 %), под формата на бяло твърдо вещество. NMR 0.65-0.85 (m, 6Н), 0.95-1.65 (т, 8Н), 3.00-3.15 (т, 2Н), 3.50-3.80 (т, 2Н), 3.70-3.80 (2s, ЗН), 5.60 (s, 1Н), 5.65 (d, 1Н) 7.00-7.60 (т, 17Н), 8.05-8.20 (2d, 1Н).
Метод 4
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фе<Нил-7-бромо-8-Г1'-фенил-Гкарбоксиметокси!-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Литиев хидроксид (0.019 g) се прибавя към разтвор на
1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-[1'-фенил-Гетоксикарбонилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 3; 0.244 g, 0.397 mmol) в THF/H2O (2/1, 3 ml). След 2 дни разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата смес се пречиства чрез HPLC, давайки съединението,
145 посочено в заглавието, 0.215 g (92 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR (CD3OD) 0.60-0.80 (m, 6Н), 0.90-1.25 (m, 4Н), 1.30-1.60 (m, 4Н), 3.05-3.30 (m, 2Н), 3.40-3.90 (m, 2Н), 5.55 (s, IH), 6.85-7.70 (m, 12H).
Метод 5
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Етилбромоацетат (0.13 ml), Na2CO3 (0.40 g) и тетрабутиламониев бромид (0.030 g) се прибавят към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (синтезиран по метода от W09616051 за съответния З-бутил-З-етилов аналог; 0.400 g, 0.927 mmol) в MeCN (10 ml). Суспензията се загрява на обратен хладник една нощ преди отстраняване на по-голяма част от разтворителя при понижено налягане. Суровият продукт се екстрахира (DCM/H2O) и се филтрува през къса колона със силикагел (DCMiEtOAc 1:4), давайки съединението, посочено в заглавието, 0.476 g (99 %). NMR 0.65-0.85 (m, 6Н), 0.95-1.65 (m, 8Н), 3.00-3.15 (m, 2Н), 3.50-3.80 (m, 2Н), 3.703.80 (s, ЗН), 5.60 (s, IH), 5.65 (d, IH) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.058.20 (d, IH).
Метод 6
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Литиев хидроксид (0.062 g) се прибавя към разтвор на
1.1- диоксо-3,3-дибутил-5фенил-7-метокси-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 5; 0.448 g, 0.865 mmol) в THF/H2O (2/1, 6 ml). След 1 час се прибавя АсОН (0.5 ml) и по-голяма част от разтворителя се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се
146 пречиства чрез HPLC (MeCN), давайки съединението, посочено в заглавието, 0.408 g (96 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6Н), 1.00-1.30 (т, 8Н), 1.35-1.55 (т, 4Н), 3.20 (s, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 3.70 (brs, 2Н), 4.50 (s, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 6.90-7.30 (т, 5Н), 7.40 (s, 1Н).
Метод 7
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метокси-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метокси-8хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO 9616051; 1.0 g), етилбромоацетат (0,50 g), натриев карбонат (1,2 g) и тетрабутиламониев бромид (60 mg) в MeCN (15 ml) се загряват при кипене в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира (DCM/H2O). Органичният слой се отделя и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (DCM/EtOAc (90:10)), давайки съединението, посочено в заглавието, 1.2 g (98%). NMR (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6Н), 1.00-1.30 (m, 8Н), 1.35-1.55 (m, 4Н), 3.20 (s, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 3.70 (brs, 2Н), 4.50 (s, 2Н), 6.50 (s, IH), 6.90-7.30 (m, SH), 7.40 (s, IH).
Метод 8
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-ф^нил-7-бромо-8етоксикарбонил-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Смес от 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO 96/16051; 0.3 g), етилбромоацетат (0,14 g), натриев карбонат (0.3 g) и тетрабутиламониев бромид (0.02 g) в MeCN (10 ml) се загряват при кипене в продължение на 4 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разделя
147
Чин*'
W· между DCM/H2O и органичният слой се отделя. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография (DCM/EtOAc, 90:10), давайки съединението, посочено в заглавието, 0.34 g (95%). NMR (500 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.ΟΙ.8 (m, ИН), 3.2 (m, 2Н), 3.6-3.8 (brs, 2Н), 4.3 (q, 2Н), 4.7 (s, 2Н), 7.0-7.1 (m, ЗН), 7.15 (s, IH), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, IH).
Метод 9
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 8; 0.34 g) и натриев хидроксид (0.3 g) се разтварят в етанол и сместа се загрява до температурата на кипене в продължение на 1 час. Прибавя се оцетна киселина (1 ml) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между DCM/H2O и органичният слой се отделя и изсушава. Разпрашаването на остатъка с н-хексан дава съединението, посочено в заглавието, 0.29 g (90%), под формата на твърдо вещество. NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6Н), 1.0-1.7 (m, 8Н), 3.1-3.2 (m, 2Н), 3.6 (brs, 2Н), 4.6 (s, 2Н), 6.9-7.1 (m, 4Н), 7.2 (m, 2Н), 7.5 (s, IH).
Метод 10
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-ф£нил-7-метокси-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метокси-8-етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 7; 1.2 g) се разтваря в етанол (20 ml). Прибавя се натриев хидроксид (0.5), разтворен във Н2О (1 ml) и реакционната смес се затопля за 30 минути до 40°С. Прибавя се оцетна киселина (1 ml) и разтворителят се отстранява при
148 понижено налягане. Остатъкът се разделя между DCM/H2O и органичният слой се отделя и изсушава. Разпрашаването на остатъка с н-хексан дава съединението, посочено в заглавието,
1.1 g (97%) под формата на твърдо вещество. NMR 0.75-0.85 (т, ЗН), 0.9 (t, ЗН), 1.0-1.7 (т, 8Н), 3.2 (q, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 3.65-3.85 (т, 2Н), 4.7 (s, 2Н), 6.4 (s, 1Н), 7.0 (t, 1Н), 7.1 (d, 2Н),
7.3 (t, 2Н), 7.5 (s, 1Н).
Метод 11
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-бромо-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-бромо-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (синтезиран по метода от W09616051 за съответния З-бутил-З-етилов аналог; 2.0 g, 4.16 mmol), етилбромоацетат (0.84 g, 5.03 mmol), натриев карбонат (2.0 g, 18.9 mmol) и тетрабутиламониев бромид (80 mg, 0.25 mmol) се прибавят към MeCN (20 ml). Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа и след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Дихлорометановият слой се отделя и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография. Продуктът се елуира с DCM/EtOAc (90:10), давайки съединението, посочено в заглавието, 2.2 g (93%). NMR 0.7-0.8 (m, 6Н), 1.0-1.6 (m, 15Н), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, IH).
Методи 12-13
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 11 с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан).
149
Пр. Съединение M/z SM
12 ό Енантиомер 1 538 Мет 83
13 0 Ά ν /- ΡρΡ Ο Енантиомер 2 538 Мет 84
Метод 14
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-бромо-8-карбоксиметокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-бромо-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 11; 2.2 g, 3.88 mmol) се разтваря в етанол (15 ml). Към разтвора се прибавя NaOH (0.$ g в 1.5 ml вода) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Прибавя се оцетна киселина (2 ml). Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с EtOAc/вода. Етилацетатният слой се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 2.0 g (95%). NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, IH).
150
Метод 15
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-изопропокси-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към изопропилалкохол (12 ml) се прибавя натрий (115 mg, 5 mmol) и температурата се повишава до 80°С, за да се даде възможност за образуване на алкохолната сол. След като всичкият натрий се разтвори, на една порция се прибавя 1,1диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-карбоксиметокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 9; 100 mg, 0.2 mmol). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на една нощ, след което се охлажда до стайна температура и се гаси с оцетна киселина. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря във вода и MeCN (70/30) и частично се пречиства чрез HPLC. Остатъкът се разтваря в етиленгликол и се прибавя NaOH (500 mg). Реакционната смес се загрява една нощ до 125°С и след това се охлажда до стайна температура, гаси се с оцетна киселина и се прибавя EtOAc (100 ml). Етиленгликолът се отстранява чрез трикратно промиване на органичния слой с кисела вода. След това органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства отново както по-горе, давайки съединението, посочено в заглавието, 40 mg (41 %). NMR (300 MHz) 0.7-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 15H), 3.2 (q, 2H), 3.75 (m, 2H),
4.3 (m, IH), 4.6 (s, 2H), 6.35 (s, IH), 6.95-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.55 (s, IH).
Метод 16
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
151
Към 1,1 -диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 25; 500 mg, 1.2 mmol) се прибавят MeCN (30 ml), тетрабутиламониев бромид (30 mg, 0.08 mmol), безводен натриев карбонат (500 mg, 4.7 mmol), етилбромоацетат (0.14 ml, 1.26 mmol) и цезиев карбонат (20 mg, 0.06 mmol). Реакционната смес след това се разбърква една нощ при 80°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, прибавят се вода и DCM и водната фаза се екстрахира трикратно с DCM. Смесените органични фази след това се изсушават, концентрират се и се пречистват чрез бърза хроматография [DCM:EtOAc, 1:0,9:1], давайки съединението, посочено в заглавието, 600 mg (99%). NMR (300 MHz) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H) 3.75 (brq, 2H),
4.3 (q, 2H), 4.75 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.95 (t, IH), 7.05 (d, 2H),
7.25 (t, 2H), 7.3 (s, IH).
Метод 17
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 16; 478 mg, 0.95 mmol) се прибавят THF (15 ml), вода (3 ml) и LiOH (34 mg, 1.4 mmol). Реакционната смес след това се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се оцетна киселина (0.2 ml) заедно с вода (10 ml) и DCM (10 ml). Водният слой се екстрахира трикратно с DCM. Смесените органични фази след това се изсушават и концентрират, давайки съединението, посочено в заглавието, 450 mg (99%). NMR 0.7-0.9 (m, 6Н), 1.0-1.7 (m, 8Н), 2.2 (s, ЗН), 3.2 (q, 2Н), 3.7 (m, 2Н), 4.8 (s, 2Н), 6.65 (s, IH), 6.95 (t, IH), 7.05 (d, 2H),
7.25 (t, 2H), 7.35 (s, IH), 8.4 (brs, IH).
152
Метод 18-19
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 17 с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан) с това изключение, че са използвани 2 екв. LiOH и екстракцията е направена след 2 часа реакционно време с използване на EtOAc.
Пр. Съединение Μ/ζ SM
18 А 510 Мет.
К Г~ 12
А
вЛ
ό
Енантиомер 1
19 0 II 510 Мет.
А 0 13
0^ ΊιΥ
Вгх ΌΑ /V—- J
ο
Енантиомер 2
ν
Метод 20
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-мезил-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 16; 122 mg, 0.24 mmol) се прибавят DCM (3 ml), вода (3
153 ml) и калиев карбонат (120 mg, 0.87 mmol). Реакционната смес след това се охлажда до 0°С и на една порция се прибавя тхлоропероксибензоена киселина (160 mg, 0.51 mmol). След 5 часа реакционната смес се гаси с DCM и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и водната фаза се екстрахира трикратно с DCM. Смесените органични фази се изсушават, концентрират и пречистват чрез бърза хроматография [DCM:EtOAc, 9:1], давайки съединението, посочено в заглавието, 46 mg (35%). NMR 0.7-0.8 (m, 6Н), 1.0-1.65 (m, 11Н), 3.2 (q, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (brs, IH), 4.25 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (s, 2H).
Метод 21
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-мезил-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-мезил-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 20; 46 mg, 0.085 mmol) се прибавят THF (5 ml), вода (1 ml) и LiOH (10 mg, 0.4 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и след това се прибавя излишък от оцетна киселина за гасене на реакционната смес. Прибавят се вода и DCM и водната фаза се екстрахира трикратно с DCM. Смесените органични фази се изсушават и концентрират, *
давайки съединението, посочено в заглавието, 40 mg (91%). NMR 0.7-0.85 (m, 6Н), 1.0-1.7 (m, 8Н), 3.2 (m, 2Н), 3.3 (s, ЗН), 3.8 (s, 2Н), 4.9 (s, 2Н), 5.0 (brs, IH), 7.05-7.15 (m, ЗН), 7.3-7.4 (t, 2H), 7.5 (s, IH), 7.6 (s, IH).
Метод 22 (Подготовка 1)
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
154
1,1 -Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-бромо-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 14; 500 mg, 0.93 mmol) се разтваря в DMF (10 ml). Натриев метантиолат (200 mg, 2.85 mmol) се прибавя и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 50°С. Прибавя се оцетна киселина (0.4 ml) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с EtOAc/вода. Етилацетатният слой се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 450 mg (96%). NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.ΟΙ.6 (m, 12Η), 2.2 (s, 2H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.6 (s, IH), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 3H).
Метод 22 (Подготовка 2)
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Разтвор на NaOH (4.67 g, 116 mmol) във вода (10 ml) се прибавя към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-етоксикарбонил-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 114; 15.45 g, 28.71 mmol) в EtOH (160 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между EtOAc и 1.0 *
М НС1. Водният слой се екстрахира още два пъти с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват с луга и се концентрират, давайки съединението, посочено в заглавието, (14.28 g, 98 %) под формата на бял прах. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.65-0.80 (m, 6Н), 0.90-1.50 (m, 12Н), 2.20 (s, ЗН),
3.25 (s, 2H), 3.65 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 6.80-7.30 (m, 6H), 13.20 (s, IH).
155
Метод 23-24
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 22 (Подготовка 1) с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан) с това изключение, че реакциите се извършват при температура на околната среда, и от Метод 24 при удължено реакционно време.
Site*
Пр. Съединение M/z SM
23 д V Г~ 478 Мет. 18
1 1
Ο
Енантиомер 1
24 д V Γ~ 478 Мет. 19
°х
s' I /
1
ο
Енантиомер 2
Метод 25
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO9616051;
600 mg, 1.29 mmol) се прибавят DMF (5 ml) и натриев
156 метантиолат (450 mg, 6.42 mmol). Реакционната смес се загрява до 60°С в продължение на 1 час. След това маслената баня се загрява до 120°С в продължение на 4 часа. За гасене на реакционната смес температурата се понижава до стайната температура и се прибавя бързо излишък от оцетна киселина. Реакционната смес се държи 2 часа в поток от азот, преминаващ през натриев хипохлорит. Прибавят се вода и EtOAc и водната фаза се екстрахира трикратно с EtOAc. Смесените органични фази се промиват с вода, изсушават се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография [DCM:EtOAc, 9:1], давайки съединението, посочено в заглавието, 0.5 g. (92%). NMR 0.65-0.8 (m, 6Н), 0.95-1.6 (m, 8Н), 3.1 (q, 2Н), 3.6 (brq, 2Н), 6.75 (s, IH), 6.8 (t, 11.1), 6.9 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.55 (s, IH).
Метод 26
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-бромо-8-метокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (синтезиран по метода от WO9616051 за съответния З-бутил-З-етил аналог; 40 mg, 0.08 mmol) се прибавят DMF (2 ml), натриев метантиолат (60 mg, 0.85 mmol) и натриев борохидрид (60 mg, 1.6 mmol). Реакцията се провежда една нощ при 60°С. Прибавят се допълнително натриев борохидрид (60 mg, 1.6 mmol) и натриев метантиолат (60 mg, 0.85 mmol) и температурата се повишава до 120°С. Реакционната смес се загрява при тази температура в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се оцетна киселина и се държи една нощ в поток от азот, преминаващ през натриев хипохлорид.
157
Прибавят се вода и EtOAc и водната фаза се екстрахира трикратно с EtOAc. Смесените органични фази се промиват с HCI (1М), изсушават се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография [ЕЮАс:хептан, 1:4], давайки съединението, посочено в заглавието, 0.34 g (93%). NMR 0.7-0.9 (m, 6Н), 1.0-1.6 (m, 12Н), 2.2 (s, ЗН), 3.1 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 6.7 (s, IH), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H).
Метод 27
2-Г(2Ж)-2|-(щрет-Бутоксикарбониламино)-2|фенилетаноиламино]-етансулфонова киселина, амониева сол
2-Аминоетансулфонова киселина (740 mg, 5.91 mmol) и (2Р)-2-(шрети-бутоксикарбониламино)-2-фенилоцетна киселина (1.09 g, 4.34 mmol) се разтварят в DMF (20 ml). Прибавят се DIPEA (2.8 ml, 16.1 mmol) и TBTU (1.53 g, 4.78 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 60°С. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 589 mg (32%). NMR (CD3OD) 1.43 (s, 9H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 5.1 (brs, IH), 7.25-7.45 (m, 5H).
Метод 28
2-((2^)-2'-Амино-2'-фенилетаноиламино)етансулфонова киселина, амониева сол
2-[(2'Р)-2'-(л?^е/и-Бутоксикарбониламино)-2'фенилетаноиламино]етансулфонова киселина, амониева сол (Метод 27; 589 mg, 1.57 mmol) се разтваря в EtOAc (20 ml) и сместа се охлажда на ледена баня. През реакционната смес се
158 пропуска хлороводороден газ, ледената баня се отстранява и реакционната смес се оставя да отстои в продължение на 30 минути при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря отново в EtOAc (20 ml) и се охлажда на ледена баня. През реакционната смес отново се пропуска хлороводороден газ, ледената баня се отстранява и реакционната смес се оставя да престои 30 минути при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавят се DIPEA в DCM и сместа се w изпарява при понижено налягане. Това се повтаря два пъти.
Сместа се лиофилизира, давайки съединението, посочено в заглавието, 563 mg (85%) съдържащо 1 екв. диизопропилетиламониев хлорид. NMR (D2O) 1.35-1.38 (m, 15Н), 2.96-3.12 (m, 2Н), 3.21 (q, 2Н), 3.50-3.80 (m, 4Н), 5.11 (brs, IH), 7.45-7.55 (m, 5H).
Метод 29
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-ГА-(^)-Гфенил-1’-метоксикарбонилметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8- карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 22; 250 mg, 0.49 mmol), ^)-2-фенилглицинметилестер хидрохлорид (120 mg, 0.60 mmol) и DIPEA (300 mg, 2.3 mmol) се разтварят в DCM (10 ml) и сместа се разбърква в продължение на 5 минути при стайна температура. Прибавя се TBTU (210 mg. 0.65 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, остатъкът се поставя в колона и продуктът се елуира с DCM/EtOAc (90:10), давайки съединението, посочено в заглавието, 306 mg
159 (95%). NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, ЗН) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, IH), 6.6 (s, IH), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, IH).
Методи 30-45
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 29 с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан) с това изключение, че реакционнното време е удължено на 2 часа за същите методи.
Пр. Съединение NMR или m/z SM
30 он ό (300 MHz, CD3OD) 0.8-0.9 (m,6H), 1.1-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.75 (brs, 5H), 4.7-4.8 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.8- 7.3 (m, 9H), 7.45 (s, IH) Мет. 22
31 Q з ον° 0 'Ά—CH3 ό (300 MHz, CD3OD) 0.750.95 (m,6H), 1.0-1-6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 3.7 (s, 5H), 4.65 (s, 2H), 5.85 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.97.4 (m, 9H) Мет. 22
32 F * f~A,f V 0 H3C°S^X ' 3 (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 3.75 (s, 5H), 4.7 (brs, 2H), 5.7 (s, IH), 6.7 (s, IH), 6.9-7.4 (m, 6H), 7.55-7.8 (m,4H) Мет. 22 и Мет. 71
160
33 '“YX'r' p 0 .Ж ό 0.70-0.85 (m, 6Н), 0.95-1.75 (m, 8Н), 1.55-1.75 (2d,3H), 3.05-3.30 (m, 2Н), 3.55-3.90 (m, 2Н), 3.70-3.80 (2s, ЗН) 4.75-4.90 (2q, IH), 5.60 (d, IH), 7.00-7.55 (m, 12H), 7.80-7.95 (m, IH) Мет. 2
34 0 Ж ό 0.65-0.85 (m,6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (2s, 3H), 5.60 (s, IH), 5.65 (d, IH) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.058.20 (2d, IH) Мет. 4
35 9л, У ό (CD3OD) 0.75-0.85 (m,6H), 1.00-1.30 (m,8H), 1.35-1.55 (m,4H), 3.20 (s,2H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.60 (ABq,2H), 5.55 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.95-7.40 (m, 10H), 7.50 (s, IH) Мет. 6
36 £ н 9J ϊ У1 •Ж ό 707.4 Пр. 12
161
37 a /Yeti'S ν ” xc< ό 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.60 (m, 12H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (ABq, 2H), 5.85 (d, IH), 6.40 (s, IH), 6.95-7.45 (m, 9H), 7.55 (s, IH), 8.05 (d, IH) Мет. 6
38 F'z^y 0 ΛΎΊ M ° XCC ό 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.60 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (ABq, 2H), 5.90 (d, IH), 6.65 (s, IH), 6.95-7.45 (m, 10H), 7.95 (d, IH) Мет. 22
39 HO o Ahn \q o^P d (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.5(m, 12H),3.2(m,2H),3.7-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, IH), 6.8-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, IH) Мет. 14
40 xoc ό 4 (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, IH), 6.8 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.9 (d, IH) Мет. 14
41 ^ο'^γ'^ηΑΛ ЧР x ccac ό 766.4 (M-(mpemбутил)+ 2H) Пр. 12
162
42 9° о О <=4^0^34^ йн 1Д. Х_ у м г 739.3 Пр. 38
43 0 О V ν-Α θ'0 ' о 667 Мет. 22
44 } и Q о ° ЪсОео ' ό 724 Пр. 18
45 ίίΆ °4' оН OOeo 1 V 0 м 722.5 Мет. 109
Метод 46
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-1А-((8)-1'фенил-1'-метоксикарбонилметил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод
9; 50 mg, 0.098 mmol) се разтваря в DCM (2 ml). Прибавят се
163 метилов (28)-амино(фенил)ацетат (19 mg, 0.12 mmol) и DIPEA (0.068 ml, 0.39 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 минути. Прибавя се TBTU (42 mg, 0.13 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при стайна температура. Сместа се поставя в предварително заредена колона ISOLUTE и се елуира с 10 ml DCM/EtOAc 8/2, давайки съединението, посочено в заглавието, 60 mg (93%). M/z 657.5.
Методи 47-62
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 46 (с това изключение, че реакционното време е една нощ) с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан).
Пр. Съединение NMR или m/z SM
47 лАхОА ό 609.4 Мет. 10
48 9ι Μ Adco<^ . d 625.4 Мет. 17
49 d 685.3 Мет. 14
164
50 ά 609.4 Мет. 10
51 '•ΐί/ϊ/χχ· Αό 637.4 Мет. 15
52 ό 657.4 Мет. 21
53 ••5лхбс ό 685.3 Мет. 14
54 ό ' 0.73-0.95 (m, 6Η), 0.98-1.78 (m, 8Η), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.6-4.0 (m, 5H), 4.60 (ABq, 2H), 5.79 (d, Ш), 6.0 (brs, IH), 6.54 (dd, IH), 6.83 (t, IH), 6.95 (dd, Ш), 7.0-7.5 (m, 7H), 8.43 (d, NH), 9.32 (brs, IH) Мет. 9 и Мет. 74
165
55 ΗΟγ^ ό 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.78 (m, 8H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.63-3.87 (m, 8H), 4.56 (ABq, 2H), 5.76 (d, IH), 5.99 (brs, IH), 6.38 (s, IH), 6.51 (dd, IH), 6.81 (t, IH), 6.93 (dd, IH), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.23-7.4 (m, 2H), 7.55 (s, IH), 8.54 (d, NH), 9.45 (brs, IH) Мет. 10 и Мет. 74
56 УХ . ν+χζχτ ό 0.76-0.87 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 3.13.25 (m, 2H), 3.6-3.95 (m, 5H), 4.61 (ABq, 2H), 5.79 (d, IH), 6.0 (brs, IH), 6.54 (dd, IH), 6.65 (s, IH), 6.83 (t, IH), 6.92-7.1 (m, 4H), 7.23-7.4 (m, 3H), 8.37 (d, NH), 9.35 (brs, IH) Мет. 17 и Мет. 74
57 ΐίι +Ъйс 3 * (CD30D) 0.76-0.85 (m, 6H), 1.02-1.3 (m, 8H), 1.36-1.56 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.66-3.80 (m, 5H), 4.71 (ABq, 2H), 5.57 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.98 (t, IH), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.28 (brt, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H) Мет. 22 и Мет. 75
58 CM ^Ъо5с 8 (CD3OD) 0.76-0.85 (m, 6H), 1.02-1.28 (m, 8H), 1.36-1.56 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m,5H), 4.73 (ABq, 2H), 5.76 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.94-7.04 (m, Мет. 22
166
2H), 7.07-7.15 (m, ЗН), 7.27 (t, 2H), 7.31 (s, IH), 7.37 (d, IH), 7.42 (s, IH), 7.56 (d, IH)
59 A ό (CD3OD) 0.80 (brt, 6H), 1.ΟΙ.28 (m, 8H), 1.36-1.54 (m, 4H), 3.22 (brs, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.69-3.8 (m, 5H), 4.62 (ABq, 2H), 5.56 (s, IH), 6.49 (s, IH), 6.99 (brt, IH), 7.077.16 (m, 4H), 7.29 (brt, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, IH) Мет. 6 и Мет. 75
60 'хЛаЛс ό (CD3OD) 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0-1.29 (m, 8H), 1.35-1.54 (m, 4H), 3.20-3.23 (m, 5H), 3.65-3.8 (m, 5H), 4.64 (ABq, 2H), 5.74 (s, IH), 6.34 (s, IH), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.097.15 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.37 (d, IH), 7.50-7.54 (m, 2H) Мет. 6
611 0 βγΧαν_Λ- < ό 0.74-0.83 (m, 6H), 0.98-1.7 (m, 8H), 3.18 (ABq, 2H), 3.60-3.90 (m, 5H), 4.59 (ABq, 2H), 5.67 (d, IH), 7.07.2 (m, 4H), 7.2-7.55 (m, 8H), 7.91 (d,NH) Мет. 9
62 'Vr^xiVc'·' ' ό 639.4 Мет. 17 и Мет. 76
167 1 Елуентът е DCM/EtOAc при степенен градиент от 100/0, 9/1, 8/2
Метод 63
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-((Ю-1 фенил-Г-[7У’-(ш/?еш-бутоксикарбонилметил)карбамоил1метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[Аг-((К)-Гфенил-1'-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 1; 110 mg, 0.17 mmol), глицин т/2ет-бутилестер (30 mg, 0.23 mmol) и DIPEA (120 mg, 0.93 mmol) се разтварят в DCM (2 ml). Сместа се разбърква в продължение на 5 минути при стайна температура. Прибавя се TBTU (72 mg, 0,22 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се поставя в колона и продуктът се елуира с DCM/EtOAc (90:10), давайки съединението, посочено в заглавието, 122 mg (94%). NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 21H), 2.2 (s, ЗН) 3.2 (s, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, IH), 6.4 (t, IH), 6.6 (s, IH), 6.9-7.5 (m, 11H), 8.1 (d, IH).
Методи 64-69
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 63 с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан).
168
Пр. Съединение NMR или m/z SM
64 5,9 VS , 0 0А V 2 ουύΎ d 756.1 Пр. 22
65 OH Ο (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6Н), 1.1-1.3 (m, 8Н), 1.4 (s, 9Н), 1.45-1.55 (ш, 4Н), 2.15 (s, ЗН), 3.25 (s, 2Н), 3.75 (brs, 1Н), 3.85 (s, 2Н), 4.7 (ABq, 2Н), 5.5 (s, 1Н), 6.7 (s, 1Н), 6.75-7.35 (m, 9Н), 7.4 (s, 1Н) Пр. 2
66 Ψο (5 F Ο 937.9 (M-H)’ Пр. 2
67 О^°хЙсГ • Л°' Υ- ° ох 796.4 Пр. 1
68 Рр' /я ύ но Пр. 1
169
69 θ -0 Πρ. 1
Метод 70
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-{7У-Г(8)-1 фенил-Г-(диетоксифосфорил)метил1карбамоилметокси}2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, се синтезира от
1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 9) и диетил (8)амино(фенил)метилфосфонат по метода от пример 33. NMR (600 MHz) 7.77-7.72 (1Н, т), 7.47-7.42 (ЗН, т), 7.36-7.27 (5Н, т), 7.14 (IH, s), 7.10-7.03 (2Н, т), 5.5-55.48 (1Н, т), 4.63-4.51 (2Н, т), 4.14-4.02 (2Н, т), 3.99-3.92 (1Н, т), 3.81-3.60 (ЗН, т), 3.22-3.10 (2Н, т), 1.65-1.25 (8Н, т), 1.190.95 (6Н, т), 0.78-0.73 (6Н, т).
Метод 71
4-Трифлуорометил-а-метоксикарбонилбензиламин
4-Трифлуорометил-а-карбоксибензиламин (1.4 g, 1.83 mmol) и тионилхлорид се прибавят към метанол (8 ml) и сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в диетилетер и продуктът се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.34 g (69%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.3 (s, IH), 5.45 (s, IH), 7.7-7.9 (m, 4H), 9.25 (brs, 3H).
170
Метод 72
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(7У-((Ю-Гфенил-Г-ГА-(етоксикарбонилметил)карбамоил1метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[А((R)-1 '-фенил-1 ’-карбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Пример 38; 52 mg, 0.082 mmol) и глицинетилестер хидрохлорид (18 mg, 0.129 mmol) се разтварят в DCM (2 ml) и се прибавя DIPEA (0.70 ml, 0.42 *w. mmol). След разбъркване в продължение на 5 минути при температурата на околната среда се прибавя TBTU (34 mg, 0.11 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства с бърза хроматография (DCM:EtOAc 10:3), давайки съединението, посочено в заглавието, 50 mg (88%). NMR (500 MHz) 0. 86 (m, 6H), 1.10-1.75 (m, 8H), 1.28 (m, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 3.19 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.99-4.25 (m, 4H), 4.64 (q, 2H), 5.64 (m, IH), 6.35 (brs, IH), 6.69 (s, IH), 7.03 (t, IH), 7.09 (d, IH), 7.29-7.52 (m, 7H), 8.10 (d, IH).
Метод 73
1,1 - Диоксо-3 -бутил-3 -етил-5-фенил-7-метилтио-8-(У- f (RI-1 ’фенил-1’-[У-(1-метоксикарбонил-1-фенилметил)карбамоил]метил)карбамоилмет;окси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, е синтезирано по процедурата от метод 72 с използване на 1,1-диоксо- 3-бутил3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-[У-(Щ)-1'-фенил-Гкарбоксиметил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 38) и метилов (2R)aминo(φeнил)ацетат хидрохлорид.
171
Метод 74
1-(Т-Метоксикарбонил-Г-аминометил)-2,3-дихидроксифенил хидрохлоридна сол
1-(Г-Карбокси-1’-аминометил)-2,3-дихидроксифенил (40 g, 0.218 mmol) се смесва с метанол (230 ml). Пропуска се хлороводороден газ. Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Продуктът се прекристализира в метанол/ЕЮАс/диетилетер, давайки 35.5 g (70 %) от съединението, посочено в заглавието. NMR (600 MHz, CD3OD) 3. 76 (s, ЗН), 5.19 (s, IH), 6.68-6-75 (m, 2H), 6.85 (dd, IH).
Метод 75 (R)-1 -(1 '-Метоксикарбонил-1 '-аминометил)-4-флуорофенил хидрохлоридна сол (2R)-aминo(4-φлyopoφeнил)oцeτнa киселина (570 mg, 2.77 mmol) се разтваря в метанол (5 ml) и се охлажда на ледена баня. На капки се прибавя тионилхлорид (2 ml) и се оставя температурата да достигне стайната. След 5 часа сместа се изпарява при понижено налягане. Процедурата се повтаря и реакционната смес се разбърква една нощ. Сместа се изпарява при понижено налягане, давайки с количествен добив съединението, посочено в заглавието. NMR (500 MHz, CD3OD) 3.84 (s, ЗН), 5.26 (s, IH), 7.26 (Q2H), 7.53 (dd, 2H).
Методи 76-77
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 75 с използване на подходящите киселина и амин (когато са търговски продукти, източникът не е отбелязан).
Пр. Съединение NMR SM
76 (8)-а-Метиламино- (CD3OD) 2.63 (s, ЗН), (S)-a-
172
а-метокси- карбонилбензил 3.81 (s, ЗН), 5.15 (s, 1Н), 7.45-7.55 (m, 5Н) Метиламино-акарбоксибензил
77’ а-Метоксикарбонил-Аметилбензиламин хидрохлорид (D2O) 2.65 (s, ЗН), 3.81 (s, ЗН), 5.15 (s, 1Н), 7.45-7.48 (т, 2Н), 7.52-7.59 (т, ЗН) (метиламино) (фенил)оцетна киселина
f№:· 'W .y ’Общо реакционно време - 5 дни
Метод 78
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-{А-Г(Ю-а(тре/и-бутоксикарбонил)-4-хидроксибензил1карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин щрет-Бутилов (2И.)-амино(4-хидроксифенил)ацетат (104 mg, 0.47 mmol) и 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7метилтио-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 17; 185 mg, 0.39 mmol) се разтварят в DCM (5 ml) и се прибавя лутидин (0.09 ml, 0.77 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 5 минути о-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,А,А’,А’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (208 mg, 0.55 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Пречистването посредством бърза хроматография (DCM:EtOAc 10:1—>5:1) дава съединението, посочено в заглавието, (175 mg, 66 %). NMR (300 MHz) 0.81 (m, 6H), 1.05-1.65 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 2.21 (s, ЗН), 3.17 (ABq, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.22 (brs, IH), 5.49 (d, IH), 6.67 (s, IH), 6.79 (m, 2H), 7.00 (t, IH), 7.07 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.40 (s, IH), 7.82 (brd, IH).
Метод 79
Следващите съединения са синтезирани по процедурата от метод 78 с използване на подходящите изходни вещества.
173
Пр. Съединение M/z SM
79 639.3 Мет. 17 и Мет. 77
Метод 80
2-Ш2Ю-2-Амино-2-(4-хидроксифенил)етаноил1амино) етансулфонова киселина
А-Вос-4-хидроксифенилглицин (1.00 g, 3.21 mmol) се разтваря в DMF (5 ml) и се прибавя тетрабутиламониев таурин (2.36 g, 6.42 mmol) заедно с допълнително количество от 5 ml DMF. Получената суспензия се охлажда върху лед и се прибавя TBTU (1.24 g, 3.85 mmol). Ледената баня се отстранява след 30 минути и сместа се разбърква в продължение на 2 часа, след което се филтрува и концентрира. Прибавят се TFA в DCM (20%, 20 ml) и реакционната смес се разбърква една нощ. Прибавя се етанол (20 ml) и разтворителите се изпаряват. Суровият продукт се загрява при кипене в етанол (100 ml) в продължение на 1 час. Филтруването дава чистото съединение от заглавието под формата на бяло твърдо вещество, 626 mg (71%). NMR (DMSO-d6) 2.4-2.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.79 (s, IH), 6.78 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.22 (t, IH), 8.4 (brs, 3H), 9.7 (s, IH).
Метод 81
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-карбоксиметилтио8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро- 1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-метокси2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (113 mg, 0.24 mmol),
Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol) и етилтиогликолат (0.060 ml, 0.54
174 mmol) в DMF (4.0 ml) се подлагат на микровълново облъчване в синтезатор на Smith при 80°С в продължение на 3 минути и след това 8 минути при 90°С. Реакционната смес се разрежда с вода (250 ml), екстрахира се с DCM (5 х 10 ml) и органичните слоеве се изсушават (MgSO4), концентрират се и се пречистват в къса колона (петролев етер:ЕЮАс 4:1- 2:1). Полученият продукт се разтваря в THF (2 ml) и вода (2 ml) и се прибавя NaOH (воден разтвор, 0.5 ml, 1 М) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с НС1 (1М) и реакционната смес се разрежда с вода (10 ml) и се екстрахира с DCM (3x3 ml). Пречистването посредством препаративна HPLC дава съединението, посочено в заглавието (58 mg, 59 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0.81 (m, 6H), 1.00-1.70 (m, 8H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.92 (s, ЗН), 6.88 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.40 (s, IH).
Метод 82
1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7етоксикарбонилметилтио-8-карбоксиметокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 9; 50 mg, 0.098 mmol) и Сз2СОз^(51 mg, 0.15 mmol) се прибавят към DMF (2.0 ml) и се прибавя етилтиогликолат (0.02 ml, 0.15 mmol). Реакционната смес се подлагат на микровълново облъчване в синтезатор на Smith в продължение на 5 минути при 150°С. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml), подкислява се със НС1 (1 М), екстрахира се с DCM (3x10 ml) и събраните органични слоеве се изсушават (MgSO4), давайки суровото съединение, посочено в заглавието (54 mg). M/z 550.2.
175
Метод 83 и Метод 84
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-хидрокси2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Енантиомер 1); и
1,1 -диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-хидрокси2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Енантиомер 2)
Двата енантиомера на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5фенил-7-бромо-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (WO 96/16051) се получават чрез разделяне на съответната рацемична смес с използване на препаративна HPLC. Използваната колона е Chiralpak AD (20x250 mm вътрешен диаметър, 10 pm), а подвижната фаза е смес хептан/IPA в съотношение 90/10. Инжектираният рацемат (17.3 mg в IPA (1 ml)) се елуира с поток с дебит 10 ml/минута, като хроматограмата е последвана от UV-детекция при 285nm. Отделя се общо 260 mg рацемат, от който се получават 121 mg от първия елуиращ се енантиомер (Енантиомер 1) и 115 mg от втория елуиращ се енантиомер (Енантиомер 2). Общ добив 91%. Всеки от двата енантиомера се получава с 99.4% е.е (енантиомерен излишък).
4 Метод 85 (Ю-А-Бензилоксикарбонил-ос-ЕУЧтиретбутоксикарбонилметил)карбамоил]бензиламин ч
(К)-ТУ-Бензилоксикарбонил-а-карбоксибензиламин (10 g, 35.0 mmol) и т/?ет-бутилглицин хидрохлорид (6.3 g, 37.4 mmol) се разтварят в DCM (200 ml) с 2,6-лутидин (8.2 ml, 70.4 mmol). След разбъркване 5 минути при 0°С се прибавя TBTU (12.4 g, 38.6 mmol) и разбъркването продължава 1 час и 30 минути при 0°С и 3 часа и 45 минути при стайна температура. Реакционната смес се промива с вода (2 х 100 ml), изсушава се (MgSO4) и се пречиства посредством бърза хроматография
176 (DCM:EtOAc 7:1—>5:1), давайки съединението, посочено в заглавието (13 g, 94 %). NMR (500 MHz) 1.45 (s, 9H), 3.84 (d, IH), 4.00 (dd, IH), 5.10 (m, 2H), 5.28 (brs, IH), 6.13 (brs, IH), 6.23 (brs, IH), 7.30-7.44 (m, 10H).
Метод 86
^)-а-|7У-(ппзе;и-Бутоксикарбонилметил)карбамоил1бензиламин
^)-7У-Бензилоксикарбонил-а-[А’-(тре/ибутоксикарбонилметил)карбамоил]бензиламин (Метод 85; 12.8 g, 32.2 mmol) се разтваря в EtOH (99%, 200 ml) и толуен (50 ml). Прибавя се Pd/C (10%, 0.65 g) и хидрирането се извършва при атмосферно налягане и стайна температура в продължение на 5 часа и 30 минути. Реакционната смес се филтрува през инфузорна пръст и разтворителите се изпаряват, давайки съединението, посочено в заглавието (8.4 g, 99 %). NMR (600 MHz) 1.45 (s, 9H), 3.93 (m, 2H), 4.54 (s, IH), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.51 (brs, IH).
Метод 87
1Д-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[(А-(8)-(аметоксикарбонилбензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 22; 50 mg, 0.099 mmol) се разтваря в DCM (2 ml). Прибавят се (8)-фенилглицинметилестер хидрохлорид (24.8 mg, 0.123 mmol) и диизопропилетиламин (70 ml, 0.401 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и след това се прибавя TBTU (38 mg, 0.118 mmol). Реакцията завършва след 1.5 часа (LC/MS). Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография с използване на хлороформ/EtOAc (8/2) като елуент (88.6%; 55.2 mg, 0.064 mmol). M/z 653.
177
Метод 88
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-ГА-{(8)-а-[А’(метоксикарбонилметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси] -2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[А-(8)-(акарбоксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Пример 88; 25 mg, 0.039 mmol) и глицинметилестер (7.5 mg, 0.059 mmol) се разтварят в DCM (2 ml). Последователно се прибавят диизопропил етил амин (27 w ml, 0.158 mmol) и TBTU (15 mg, 0.047 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при температурата на околната среда. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография с използване на DCM/EtOAc (8/2) като елуент, 79% добив (22 mg). M/z 710.
Метод 89
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-(2карбоксиетокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Натриев хидроксид (38 mg, 0.95 mmol) се разтваря в е . етанол (2.5 ml) и след това се прибавя 1,1-диоксо-З-бутил-Зетил-5-фенил-7-бромо-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (WO 96/16051; 200 mg, 0.443 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 5 минути се прибавя 3-бромопройионова киселина (68 mg, 0.443 mmol) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 20 часа. Прибавя се оцетна киселина. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с EtOAc/вода. Органичният слой се отделя, промива се с вода, изсушава се и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/MeOH (100:5) като
178 елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 89 mg (38%). NMR (CD3OD) 0.75-0.83 (m, 6Н), 1.0-1.25 (m, 4Н), 1.381.65 (m, 4Н), 2.82 (m, 2Н), 3.26 (s, 2Н), 3.50-3.90 (m, 2Н), 4.33 (t, 2Н), 6.99 (t, IH), 7.07-7.13 (m, ЗН), 7.28 (t, 2H), 7.53 (s, IH).
Метод 90
1,1-Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-бромо-8-(2-{ЛЧ^)-а(треш-бутоксикарбонил)бензил1карбамоил]етокси')-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7бромо-8-(2-карбоксиетокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 89; 70 mg, 0.134 mmol) и (р)-а-(третбутоксикарбонил)бензиламин (J. Amer. Chem. Soc.; ΕΝ; 117; 44; 1995; 10879-10888; 35 mg, 0.169 mmol) в DCM (2.5 ml) се прибавят 2,6-лутидин (29 mg, 0.268 mmol) и TBTU (56 mg, 0.174 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа, след което се разрежда с DCM. Разтворът се промива с ИаНСОз (наситен воден разтвор) и с вода, изсушава се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в етер/петролев етер и кристалите се филтруват, давайки съединението, посочено в заглавието, 85 mg (89%). NMR (500 MHz) 0.79-0.86 (m, 6H), 1.04-1.28 (m, 4H), 1.35-1.56 (m, 11H), 1.60-1.77 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.13-3.25 (m, ^H), 3.72 (brs, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.54 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.04 (t, IH), 7.08 (d, 2H), 7.15 (s, IH), 7.29-7.43 (m, 6H), 7.52 (s, IH).
Методи 91-94
Следващите съединения са синтезирани по метода от пример 104 с използване на подходящите изходни вещества (източникът на амин е означен, когато не е търговски продукт).
179
Пр. Съединение NMR (500 MHz) и m/z SM
91 ό 0.77-0.86 (m, 6H), 1.03-1.62 (m, 21H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (dd, IH), 2.54 (dd, 14),3.14 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.484.53 (m, IH), 4.60 (dd, 2H), 5.57 (d, IH), 6.33 (d,IH), 6.67 (s, IH), 7.01 (t, IH), 7.09 (d,2H), 7.17-7.40 (m, 21H), 7.50 (d, 2H),8.10(d, IH); m/z 1040.83 Пр. I1
92 0.78-0.86 (m, 6H), 1.05-1.27 (m,8H), 1.36-1.58 (m, 13H), 1.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.77-2.92 (m, 2H),3.19(s, 2H), 7.75 (brs, 2H), 4.64 (dd, 2H), 4.72-4.77 (m, IH), 6.68 (s, IH), 6.81 (d, IH), 7.01 (t, IH), 7.09 (d, 2H), Ί2Ί-ΊΑ2 (m, 6H), 7.50 (d, 2H),8.16 (d, IH); m/z 812.23 Пр. I2
93 А ςΑθ° H sA^j^-A-x— V 0.74-0.81 (m, 6H), 1.0-1.22 (m, 8H), 1.29-1.62 (m, 13H), 2.13 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.69 (brs, 2H), 4.42-4.48 (m, IH), 4.58 (dd2H), 5.45 (d, IH), 6.13 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.96 (t, IH), 7.04 (d, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.23-7.37 (m, 18H), 7.41 (d, 2H), 8.0 (d, IH) Пр. 1 и Мет. 113
180
0.81-0.87 (m, 6H), 1.06-1.29 (m, 8H), 1.39-1.61 (m,4H), 1.78 (brs, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, IH), 2.20-2.27 (m, 4H), 3.3 l(s,2H), 3.77 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (dd, 2H), 4.76-4.82 (m, IH),
5.65-5.70 (m, IH), 6.69 (s, IH), 7.04 (t, IH), 7.12 (d, 2H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 8.16 (d,lH)
Пр. 1 /ирет-бутилов Ь-(8-тритил)цистеинат хидрохлорид: Org. Pre.
Proced. Int.; 1999, 31:571-572
A в-метил-Ь-цистеин трет-бутилестер: Pestic. Sci.; ΕΝ; 45; 4;
1995; 357-362
Метод 95
3,3-Дибутил-4-оксо-5-(4-хлорофенил)-7-бромо-8-метокси2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Смес от 3,3-дибутил-4-оксо-7-бромо-8-метокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO 95/04534; 1.0 g, 2.5 mmol), 4-бромохлоробензен (4.78 g, 24.98 mmol), меден бромид (36 mg, 0.25 mmol) и калиев карбонат (0.35 g, 2.5 mmol) се загрява при кипене в продължение на *20 часа. Реакционната смес се зарежда в колона и продуктът се елуира с 5% EtOAc/петролев етер (0.8 g, 63% добив). NMR (500 MHz) 0.86-0.92 (m, 6Н), 1.16-1.35 (m, 8Н), 1.45-1.65 (m, 4Н), 3.16 (s, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 7.06-7.10 (m, 2Н), 7.19 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.33-7.38 (m, 2H). M/z 511.
Метод 96
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-4-оксо-5-(4-хлорофенил)-7-бромо-8181 метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към смес от 3,3-дибутил-4-оксо-5-(4-хлорофенил)-7бромо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 95; 0.67 g, 1.304 mmol), DCM (34 ml), вода (34 ml) и калиев карбонат (0.554 g, 4.0 mmol) при 0°С на една порция се прибавя m-хлоропероксибензоена киселина (0.78 g, 3.2 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 часа при 0°С и след това 14 часа при стайна температура. Прибавят се DCM (100 ml) и NaHCO3 (наситен воден разтвор; 150 ml). Органичният слой се отделя, промива се с луга, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.68 g (96%). NMR (600 MHz) 0.7-0.92 (m, 6H), 1.0-1.60 (m, 10H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.30-3.7 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.44 (s, IH); m/z 543.
Метод 97
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-4-оксо-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,Здибутил-4-оксо-5-(4хлорофенил)-7-бромо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 96; 0.66 g, 1.22 mmol) в безводен DMF (11 ml) под азот се прибавя натриев метантиолат (0.43 g, 6.08 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 72 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с трихлорометан/вода. Органичният слой се отделя, промива се с луга, изсушава се и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.6 g (96%). NMR (500 MHz) 0.80-1.0 (m, 6H), 1.10-1.6 (m, 10H), 1.70-2.0 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.37
182
3.70 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.65 (s, IH), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.357.42 (m, 3H); m/z 510.4.
Метод 98
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио-8метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-4-оксо-5-(4хлорофенил)-7-метилтио-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 97; 0.41 g, 0.79 mmol) в безводен етер (15 ml) под азот се прибавя LiAlH4 (0.15 g, 3.97 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2.5 часа при стайна температура. Реакционната колба се охлажда до 0°С и излишният LiAlH4 се гаси чрез прибавяне на вода (0.3 ml) и 2 М воден разтвор на NaOH (0.3 ml). Сместа се филтрува и филтратът се изсушава и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.265 g (68%). NMR (300 MHz) 0.8-0.90 (m, 6H), 1.0-1.47 (m, 12H), 2.33 (s, ЗН), 3.17 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H); m/z 496.
Метод 99
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио-8хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-(4хлорофенил)-7-метилтио-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 98; 0.26 g 0.52 mmol) в безводен DCM (10 ml) под азот се прибавя борен трибромид (2.63 g, 10.48 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2.5 часа при стайна температура. Реакционната колба се охлажда до 0°С, вода (20 ml) и се прибавя хидразин монохидрат (0.5 ml). Органичният слой се отделя, изсушава се и се изпарява
183 при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/EtOAc (100:5 и 100:10) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.20 g (80%). NMR (500 MHz) 0.85 (t, 6H), 1.031.28 (m, 8H), 1.35-1.46 (m, 4H), 2.39 (s, ЗН), 3.21 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.29-7.34 (m, ЗН), 7.44 (s, IH); m/z 482.
Метод 100
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио-8етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към смес от 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7метилтио-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 99; 0.194 g, 0.402 mmol), безводен Na2CO3 (0.192 g, 1.81 mmol) и тетрабутиламониев бромид в MeCN (5 ml) се прибавя етилбромоацетат (0.101 g, 0.604 mmol). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Органичният слой се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/EtOAc (100:5 и 100:10) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.197 g (86%). NMR (300 MHz) 0.80-0.89 (m, 6H), 1.0-1.45 (m, 15H), 2.34 (s, ЗН), 3.16 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.057.11 (m, 3H), 7.19 (s, IH), 7.29-7*35 (m, 2H).
Метод 101
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-(4хлорофенил)-7-метилтио-8-етоксикарбонилметокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 100; 0.195 g, 0.343
184 mmol) в етанол (8 ml) се прибавя NaOH (1.03 mmol в 0.5 ml вода). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 70 минути и след това се гаси чрез прибавяне на оцетна киселина (0.3 ml). Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Органичният слой се отделя, промива се с луга, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.169 g (91%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0.86 (t, 6H), 1.11-1.28 (m, 8H), 1.37-1.44 (m, 4H), 2.33 (s, ЗН), 3.25 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, ЗН), 7.26 (s, IH), 7.28-7.32 (m, 2H).
Метод 102
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-хлорофенил)-7-метилтио-8-|7У(ЩЕа-ГАЧтрещ-бутоксикарбонилметил^карбамоилТбензил} карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към разтвор на 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-(4хлорофенил)-7-метилтио-8-карбоксиметокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 101; 100 mg, 0.185 mmol) и (К)-а-[А-(/ирв7л-бутоксикарбонилметил)карбамоил]w бензиламин (Метод 86; 56 mg, 0.213 mmol) в DCM (4 ml) се прибавят 2,6-лутидин (40 mg, 0.37 mmol) и TBTU (89 mg, 0.28 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение н^ 2 часа, след това се прибавя EtOAc и разтворът се промива с вода. Органичният слой се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с използване на DCM/MeOH (100:3) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.129 g (89%). NMR (600 MHz) 0.78-0.82 (m, 6H), 1.01-1.23 (m, 8H), 1.30-1.42 (m, 13H), 2.32 (s, ЗН), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.81-3.87 (m,
185
IH), 3.95-4.03 (m, IH), 4.52 (dd, 2H), 5.57 (d, IH), 6.27 (t, IH), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 8H), 8.02 (d, IH).
Метод 103
3,3-Дибутил-4-оксо-5-(4-нитрофенил)-8-метокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 3,3-дибутил-4-оксо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-
1.5- бензотиазепин (синтезиран по метода от WO9616051 за съответния З-бутил-З-етил аналог; 2.9 g, 9.0 mmol) се прибавят р-нитрофенилбромид (24 g, 119 mmol), К2СО3 (1.6 g, 12 mmol) и CuJ (180 mg, 0.95 mmol). Реакционната смес се загрява една нощ до 200°С, след което се оставя да се охлади до стайна температура и полученото твърдо вещество се пречиства чрез хроматография с използване на DCM като елуент. Фракциите, съдържащи продукта, се концентрират при понижено налягане, прибавя се EtOH (95%) и неразтворимият рнитрофенилбромид се отделя чрез филтруване. Остатъкът се пречиства отново чрез бърза хроматография с използване на DCM като елуент. Продуктът все още не е чист, така че остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с използване на ЕЮАсгхептан 1:9 като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, 2.57 g (64%). NMR (600 MHz) 0.77-0.87 (m, 6H), 1.12-1.31 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 3.09 (brs, 2H), 3.79 (s, ЗН), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, ЗН), 8. 3 (d, 2H).
Метод 104
1Д-Диоксо-3,3-дибутил-4-оксо-5-(4-нитрофенил)-8-метокси-
2.3.4.5- тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към 3,3-дибутил-4-оксо-5-(4-нитрофенил)-8-метокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 103; 2.57 g, 5.8 mmol) се прибавят DCM (130 ml), вода (130 ml) и К2СО3 (2.44
186 g, 17.6 mmol). Реакционната смес се охлажда до 0°С и на една порция се прибавя m-хлоропероксибензоена киселина (3.42 g, 13.9 mmol). Оставя се една нощ реакцията да завърши като температурата бавно се повишава до стайната. Тогава се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO3 и двата слоя се разделят. Водният слой се екстрахира трикратно с DCM. Смесените органични слоеве се изсушават, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Продуктът се пречиства чрез бърза хроматография с използване на DCM като елуент, Q давайки съединението, посочено в заглавието, 2.4 g (87%). M/z
475.4.
Метод 105
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-аминофенил)-8-метокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към LiAlH4 (5.76 g, 151 mmol) се прибавя THF (200 ml). Реакционната смес се охлажда до 0°С и със спринцовка бавно се прибавя H2SO4 (4.06 ml, 76 mmol). След като завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути. При 0°С се прибавя 1,1-диоксо-3,3-дибутил-4оксо-5-(4-нитрофенил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 104; 2.57 g, 5.06 mmol), разтворен в THF (50 ml). След енергично разбъркване в продължение на 1 час охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се загрява една нощ до 40°С. Прибавят се Na2SO4.10H2O (3-4 чаени лъжички), вода (8 ml), NaOH (15% воден разтвор) (8 ml), вода (25 ml) и МеОН (30 ml) в посочения ред. Утайката се отстранява чрез филтруване и се промива с DCM/MeOH. Разтворителят се изсушава, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с използване на DCM:EtOAc, 9:1 и след това
187
3:1 като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.6 g (27%). M/z 431.3. Метод 106 1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-амино(Ьенил)-8-хидрокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин 1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-аминофенил)-8-метокси2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 105; 918 mg, 2.13 mmol) се разтваря в DMF (сух, 20 ml). Прибавя се натриев
тиометоксид (810 mg, 11.6 mmol). Реакционната смес се
третира 4 часа при 100-120°С и след това една нощ при стайна температура. Прибавя се оцетна киселина (3 ml) и сместа се продухва с азот, като газът се прекарва през колба, съдържаща натриев хипохлорит с цел да се разруши образуващия се метилмеркаптан. Прибавя се вода и водният слой се екстрахира двукратно с EtOAc. Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Към сместа, съдържаща DMF, се прибавят толуен и луга (не се разтваря всичко). Водният слой се екстрахира двукратно с толуен. Смесените органични
слоеве се промиват еднократно с луга. Делителната фуния се промива с EtOAc, за да се разтвори всичко. Толуеновите и етилацетатните разтвори се смесват, изсушават се, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с използване на DCM:EtOAc, 7:3 като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, 0.6 g (27%). M/z 417.4. Метод 107 1,1 -Диоксо-3.3-дибутил-5-(4-/ирец?-бутоксикарбониламинофенил)-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
188
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-аминофенил)-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 106; 600 mg, 1.44 mmol) се разтваря в THF (10 ml). Прибавя се хл-третбутилдикарбонат (314 mg, 1.44 mmol) и сместа се разбърква два часа при 60°С и при стайна температура в продължение на 3 дни. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се EtOAc и органичният слой се промива еднократно с разтвор на KHSO4 (0.3М воден разтвор) и еднократно с луга, изсушава се, филтрува се и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с използване на DCM:EtOAc, 9:1 като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.597 g (80%). M/z 517.3.
Метод 108
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-трешбутоксикарбониламинофенил)-8-етоксикарбонилметокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-/и/?ет-бутоксикарбониламинофенил)-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин (Метод 107; 597 mg, 1.16 mmol) се разтваря в MeCN (20 ml) и се прибавят К2СО3 (480 mg, 3.5 mmol), тетрабутиламониевбромид (54 mg, 0.17 mmol) и етилбромоацетат (167μ1, 1.5 mmol). Сместа се загрява до една нощ при 60°С. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавят се EtOAc и вода и водният слой се екстрахира двукратно с EtOAc. Смесените органични слоеве се промиват еднократно с луга, изсушават се, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.617 g (89%). M/z 603.3.
Метод 109
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-шреш189
бутоксикарбониламинофенил)-8-карбоксиметокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1 -Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-третбутоксикарбониламинофенил)-8-етоксикарбонилметокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 108; 607 mg, 1.0 mmol) се разтваря в THF (6 ml), Н2О (6 ml) и се прибавя LiOH (127 mg, 3.02 mmol, монохидрат). Сместа се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се излива във вода и разтворът се подкислява с използване на разтвор на НС1 (1М воден разтвор). Водният слой се екстрахира двукратно с EtOAc. Смесените органични слоеве се промиват еднократно с луга, изсушават се, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 0.571 g (99%). M/z 575.4.
Метод 110
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-аминофенил)-8-[А-(а-(Юметоксикарбонилбензил)карбамоилметокси1-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-тре/и-бутоксикарбониламинофенил)-8-[А-(а-(1<)-метоксикарбонилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 45; 562 mg, 0.78 mmol) се разтваря в DCM (18 ml). Прибавя се TFA (4 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между EtOAc и NaOH разтвор (1М воден разтвор). Водната фаза се екстрахира още веднъж с EtOAc. Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, 440 mg (91%). M/z 622.5.
190
Метод 111
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-Г4-(А,-трет-бутилуреидо)фенил1-8ГМ(а-(Ю-метоксикарбонилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-(4-аминофенил)-8-[А-(а-(К)метоксикарбонилбензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 110; 40 mg, 0.064 mmol) се разтваря в DMF (1 ml). Прибавя се трет-бутил изоцианат (8.3 μΐ, 0.071 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при 60-80°С. Прибавя се /и^е/и-бутилизоцианат (20 μΐ, 0.171 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни при 60-80°С и след това няколко дни при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на MeCN/амониевоацетатен буфер при градиент (5/95 до 100/0) като елуент, давайки съединението от заглавието, 30 mg (65%). M/z 721.6.
Метод 112
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-ГА-(аметоксикарбонилметилбензил)карбамоилметокси!-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Съединението, посочено в заглавието, се синтезира от *
1,1 -диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 17) и метил З-амино-З-фенилпропаноат (Helv. Chim. Acta; ΕΝ; 83; 6; 2000; 1256-1267) по метода от пример 56. M/z 639.4.
Метод 113 wem-Бутилов Р-(8-тритил)цистеинат хидрохлорид
191
Към енергично разбъпквана суспензия от 8-тритил-Оцистеин (2.0 g, 5.5 mmol) в трет-бутилацетат (35 ml) на капки се прибавя 70% НС1О4 (1.6 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 70 минути и се прибавят EtOAc (50 ml) и NaHCO3 (наситен воден разтвор) до pH 8.0. Утайката от нереагирал 8-тритил-Оцистеин се отделя чрез филтруване. Органичният слой се отделя, промива се с 0.5 М НС1 (2 х 75 ml) и луга, изсушава се и се изпарява, давайки съединението, посочено в заглавието, 2.02 g (81%). NMR (500 MHz):1.43 (s, 9H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, IH), 7.21-7.37 (m, 9H), 7.46 (d, 6H).
Метод 114
1.1- Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8етоксикарбонил-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към суспензия от 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метилтио-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 26; 12.85 g, 28.71 mmol) в MeCN (150 ml) се прибавят етилбромоацетат (3.85 ml, 34.6 mmol), тетрабутиламониев бромид (0.925 g, 2.869 mmol) и натриев карбонат (12.85 g, 121.2 mmol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между DCM и 0.5 М НС1. Органичният слой се промива с луга, изсушава се *
(MgSO4) и се концентрира. Хроматографията с използване на DCM/EtOAc (9:1) като елуент дава желания продукт (15.45 g) под формата на жълто-кафяво масло. NMR 0.70-0.85 (m, 6Н), 1.00-1.55 (т, 15Н), 2.15 (s, ЗН), 3.10 (s, 2Н), 3.70 (bs, 2Н), 4.25 (q, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 6.90-7.30 (т, 6Н).
Метод 115
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-8-карбоксиметокси192
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-8-етоксикарбонилметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 116; 0.48 g, 1.04 mmol) се разтваря в етанол (10 ml). Прибавя се NaOH (0.30 g, 7.5 mmol) и сместа се загрява при кипене в продължение на 30 минути Прибавя се оцетна киселина (1 ml). Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Дихлорометановият слой се отделя, изсушава се и се изпарява. Получават се 0.44 g (97%) от съединението, посочено в заглавието. NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6Н), 1.0-1.6 (m, 8Н), 3.1-3.3 (m, 2Н), 3.5-3.8 (m, 2Н), 4.6 (s, ЗН), 6.8-7.3 (m, 7Н), 7.5 (s, IH).
Метод 116
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-8-етоксикарбонилметокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-8-хидрокси-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин (WO9616051; 0.40 g, 1.07 mmol), етилбромоацетат (0.23 g, 1.38 mmol), натриев карбонат (0.50 g, 4.7 mmol) и тетрабутиламониев бромид (30 mg, 0.093 mmol) се прибавят към MeCN (10 ml). Сместа се загрява при кипене в продължение на 18 часа и след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с DCM/вода. Дихлорометановият слой се отделя и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография. Продуктът се елуира с DCM/EtOAc (90:10). Получават се 0.480 g (97%) от съединението, посочено в заглавието. NMR (300 MHz) 0.7-0.85 (m, 6Н), 1.0-1.7 (m, 11Н),
3.1- 3.3 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.3 (m, 7H), 7.5 (d, IH).
193
Метод 117
1.1- Диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7-метилтио-8-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към суспензия от 1,1-диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7бромо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (получени съгласно WO 96/16051 с използване на идентични етапи на синтез с това изключение, че изходното вещество е избрано така, че да даде дипропилното съединение вместо бутил/етилното съединение; 0.756 g, 1.62 mmol) в DMF (40 ml) се прибавя NaSMe (0.605 g, 8,20 mmol, 95 %) и сместа се разбърква една нощ при 120°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между EtOAc и 0.5 М НС1. Водният слой се екстрахира още два пъти с EtOAc и смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4) и се концентрират. Съединението, посочено в заглавието, се получава в количество 0.665 g (98 %). NMR (500 MHz, DMSOd6) 0.60-0.80 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 6.65 (s, IH), 6.75-6.95 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.30 (s, IH), 10.5 (s, IH).
Метод 118
1.1- Диоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7-метилтио-8карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин
Към суспензия от 1,1-дйоксо-3,3-дипропил-5-фенил-7метилтио-8-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин (Метод 117; 0.665 g, 1.58 mmol) в MeCN (10 ml) се прибавят етилбромоацетат (0.262 ml, 2.35 mmol), тетрабутиламониев бромид (0.051 g, 0.158 mmol) и натриев карбонат (0.870 g, 8.21 mmol). Сместа се разбърква една нощ при 80°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между EtOAc и 0.5 М НС1. Органичният слой се промива с
194 луга, изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се филтрува през къса колона със силикагел (DCM:EtOAc-9:l), концентрира се и се разтваря в EtOH (10 ml). Прибавя се разтвор на NaOH (0.25 g, 6.25 mmol) във вода (1 ml) и разтворът се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между EtOAc и 0.5 М НС1. Водният слой се екстрахира още два пъти с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват с луга и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC с използване на а MeCN/амониевоацетатен буфер, давайки съединението, посочено в заглавието, в количество 0.441 g (58 %) под формата на бяло твърдо вещество. NMR (DMSO-d6) 0.55-0.75 (m, 6Н), 1.05-1.50 (m, 8Н), 2.15 (s, ЗН), 3.20 (s, 2Н), 3.65 (brs, 2Н), 4.50 (s, 2Н), 6.65 (s, IH), 6.80-7.00 (m, ЗН), 7.15 (s, IH), 7.15-7.25 (m, 2H).
Пример 121
По-нататък се илюстрират представителни фармацевтични дозирани форми, съдържащи съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство (оттук нататък съединение X), за терапевтично или профилактично използване при хора:
ч
(а): Таблетка I mg/таблетка
Съединение X 100
Лактоза Ph.Eur 182.75
Кроскармелоза натрий 12. 0
Царевично нишесте, паста (5% 2.25
195
тегло/обем паста)
Магнезиев стеарат 3. 0
(Ь): Таблетка II mg/таблетка
Съединение X 50
Лактоза Ph.Eur 223.75
Кроскармелоза натрий 6.0
Царевично нишесте, паста (5% тегло/обем паста) 15.0
Поливинилпиролидон 2.25
Магнезиев стеарат 3.0
(с): Таблетка III mg/таблетка
Съединение X 1.0
Лактоза Ph.Eur 93.25
Кроскармелоза натрий 4.0
Царевично нишесте, паста (5% тегло/обем паста) 0.75
Магнезиев стеарат 1.0
(d): Капсула mg/капсула
Съединение X 10
Лактоза Ph.Eur 488.5
Магнезиев стеарат 1.5
(е): Инжекция I 50 mg/ml
196
Съединение X 5.0% тегло/обем
Натриев хидроксид, 1М разтвор 15.0% обем/обем
0.1М солна киселина до pH 7.6
Полиетиленгликол 400 4.5% тегло/обем
Вода за инжекции до 100%
(f): Инжекция II 10 mg/ml
Съединение X 1.0% тегло/обем
Натриев фосфат ВР 3.6% тегло/обем
Натриев хидроксид, 1М разтвор 15.0% обем/обем
Вода за инжекции до 100%
(g): Инжекция III (1 mg/ml, буферирана до pH 6)
Съединение X 1.0% тегло/обем
Натриев фосфат ВР 2.26% тегло/обем
Лимонена киселина 0.38% тегло/обем
Полиетиленгликол 400 3.5% тегло/обем
Вода за инжекции до 100%
Забележка
Горните форми могат да бъдат получени по конвенционалните методи, известни във фармацевтичната практика. Таблетките (а) - (с) могат да бъдат покрити с ентеросолвентно покритие по конвенционалните начин, например тези за получаване на покритие от целулозен ацетат фталат.

Claims (29)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I):
    в която:
    Rv и Rw са независимо избрани от водород или Смалкил;
    R и R са независимо избрани от Сладкия;
    Rx и Ry са независимо избрани от водород или Смалкил или единият от Rx и Ry е водород или Смалкил, а другият е хидрокси или Сцбалкокси;
    Rz е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Смалкил, С2-балкенил, С2.балкинил, С].6алкокси, Сьбалканоил, С].6алканоилокси, 7У-(С].балкил)а£лино, ?/,?/-(С1.балкил)2амино, Сьбалканоиламино, Л^-(С1.балкил)карбамоил, ^#-(Сьбалкил)2карбамоил, С1.6алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С^балкоксикарбонил, С1.6алкоксикарбониламино, уреидо, 7У’-(С1_балкил)уреидо, Л/’-(С].6алкил)уреидо, А9?7’-(С1.балкил)2уреидо, N’(С1.балкил)-7У-(С1.балкил )уреидо, А9?/’-(С1.балкил)2-?/-(Сьбалкил)уреидо, Лг-(С].балкил)сулфамоил и 7У^-(С].6алкил)2сулфамоил;
    198 v е 0-5;
    единият от R4 и R5 е група с формула (IA):
    (IA)
    R3 и R6 и другият от R4 и R5 са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Сь4алкокси, С].4алканоил, С].4алканоилокси, N(С].4алкил)амино, А,А-(Сь4алкил)2амино, С].4алканоиламино, А-(Сь4алкил)карбамоил, А,А-(С1-4алкил)2карбамоил, СмалкилS(O)a, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, А-(С].4алкил)сулфамоил и А,А-(Сь4алкил)2сулфамоил; където R3 и R6 и другият от R4 и R5 могат да бъдат евентуално заместени при въглерод с един или повече R16;
    D е -0-, -N(Ra)-, -S(O)b- или -CH(Ra)-; където Ra е водород или С1_6алкил, a b е 0-2;
    Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани otR17;
    R7 е водород, Смалкил, карбоциклил или хетероциклил; където R7 е евентуално заместен с един или повече 1 8 заместители, избрани от R ;
    Q
    R е водород или С].4алкил;
    R9 е водород или С].4алкил;
    199
    R10 е водород, Смалкил, карбоциклил или хетероциклил; където R10 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R19;
    R11 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) или -Р(О)(ORc)(Rd), където Rc и Rd са независимо избрани от Србалкил; или R11 е група с формула (IB):
    R14 R13 О
    R15-^Йг_[Х}ц—
    I 12
    R2 (IB) в която:
    X е -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -О-. и -S(0)a; където а е 0-2 и R4 е водород или С1_4алкил;
    R12 е водород или Смалкил;
    R13 и R14 са независимо избрани от водород, Смалкил, карбоциклил, хетероциклил или R23; където споменатите СЬ4алкил, карбоциклил или хетероциклил могат да бъдат евентуално независимо заместени с един или повече ч»· заместители, избрани от R20;
    R15 е карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(ORe)(ORf), -Р(О)(ОН)(ОРД -P(O)(OH)(Re) или -Р(О)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от СрбИлкил; или R15 е група с формула (IC):
    R25 0
    R24 (IC)
    200 където:
    R24 е избран от водород или Смалкил;
    R е избран от водород, С].4алкил, карбоциклил, хетероциклил или R27; където споменатите Смалкил, карбоциклил или хетероциклил могат да бъдат евентуално независимо заместени с един или повече заместители, избрани от R28;
    R е избран от карбокси, сулфо, сулфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(OR8)(ORh), -P(O)(OH)(OR8), -P(O)(OH)(R8) или -P(O)(OR8)(Rh), където R8 и Rh са независимо избрани от Смалкил;
    р е 1-3; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни; q е 0-1; г е 0-3; като стойностите на R’4 могат да бъдат еднакви или различни; m е 0-2; като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни; η е 1-3; като стойностите на R7 могат да бъдат еднакви или различни; ζ е 0-3; като стойностите на R25 могат да бъдат еднакви или различни; 1 k
    16 17 18
    R , R и R са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Сьдалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Смалкокси, Сьдалканоил, С1.4алканоилокси, А-(Сь4алкил)амино, Ν,Ν(Сь4алкил)2амино, Сь4алканоиламино, А-(Сь4алкил)карбамоил, А,А-(С].4алкил)2карбамоил, С1.4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, С].4алкоксикарбонил, А-(С].4алкил)сулфамоил и
    201 ί’4’
    W
    МУ-(С].4алкил)2сулфамоил; където R16, R17 и R18 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R21;
    19 20 23 27 28
    R , R , R , R и R са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, Сь4алкокси, С1.4алканоил, С].4алканоилокси, У-(Сь4алкил)амино, МА-(С1.4алкил)2амино, С].4алканоиламино, У-(С].4алкил)карбамоил, У,А-(С1_4алкил)2карбамоил, С].4алкил8(О)а, където а е 0 до 2, Сь4алкоксикарбонил, У-(Сь4алкил)сулфамоил, Ν,Ν(С].4алкил)2сулфамоил, карбоциклил, хетероциклил, сулфо, сулфино, амидино, фосфоно, -P(O)(ORa)(ORb), -Р(О)(ОН)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) или -P(O)(ORa)(Rb), където Ra и Rb са независимо избрани от С].6алкил; където R19, R20, R23, R27 и R28 могат да бъдат евентуално независимо заместени при въглерод с един или повече R22;
    21 22
    R и RZi са независимо избрани от хало, хидрокси, циано, карбамоил, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, трифлуорометил, трифлуорометокси, метил, етил, метокси, етокси, винил, алил, етинил, метоксикарбонил, формил, ацетил, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, У-метилкарбамоил, Ν,Νдиметилкарбамоил, метилтио, метилсулфинил, мезил, Νметилсулфамоил и А,7У-диметилЬулфамоил;
    или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  2. 2. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, където Rv и Rw са и двата водород, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
    202
  3. 3. Съединение с формула (I), съгласно всяка от претенции 1 или 2, където R и R са независимо избрани от етил, пропил или бутил, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  4. 4. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 3, където Rx и Ry са и двата водород, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  5. 5. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 4, където Rz е избран от хало, амино, Ci,6алкил, С1_6алкоксикарбониламино или №-(С1.6алкил)уреидо, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  6. 6. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 5, където ν е 0 или 1, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  7. 7. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 6, където R3 е водород, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  8. 8. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 7, където R*4 или R5, който не е групата с формула (IA), е избран от водород, хало, Смалкокси или Сь 4алкил8(О)а, където а е 0 до 2; където този R4 или R5 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече ΐ г ΐ г
    R ; където R е независимо избран от хидрокси, карбокси и
    А,А-(С1.4алкил)2амино, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
    203
  9. 9. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 8, където R3 е група с формула (IA) (както е описана в претенция 1), и R4 е метилтио, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  10. 10. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 9, където R6 е водород, или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  11. 11. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 10, където в групата с формула (IA):
    D е -О- или -S-;
    Пръстенът А е фенил, тиенил или индолил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, хидрокси, метокси или трифлуорометил;
    R7 е водород, метил или фенил;
    R8 е водород или метил;
    R9 е водород или метил;
    R е водород;
    m е 0-2, като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни; и *
    R11 е карбокси, -P(O)(OH)(OEt) или група с формула (IB) (както е описана в претенция 1), или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  12. 12. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 11, където в групата с формула (IB):
    R12 е водород или метил;
    204
    R13 е водород, метил, етил, бутил или фенил или R23; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R ; R е хидрокси, метилтио, метокси, амино, имидазолил или меркапто; където R20 може да бъде евентуално независимо заместен при въглерод с един или повече хидрокси; R23 е карбокси;
    X е -NH- или -NHC(O)-;
    R14 е избран от водород, метил или фенил; където споменатият метил или фенил може евентуално да бъде ч» заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси;
    R15 е карбокси, сулфо, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и f 15
    R са независимо избрани от метил или етил или R е група с формула (IC) (както е описана в претенция 1);
    1 ч р е 1-3, като стойностите на R могат да бъдат еднакви или различни;
    q е 0-1; и г е 0-3, като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни;
    или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  13. 13. Съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 12, където в групата с формула (IC):
    R24 е водород;
    R25 е водород;
    R е карбокси; и ζ е 1;
    205
    Чий·’ или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  14. 14. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, където:
    Rv и R'v са и двата водород;
    R1 и R2 са независимо избрани от Смалкил;
    Rx и Ry са и двата водород;
    Rz е избран от хало, амино, Смалкил, С^балкоксикарбониламино или №-(С1.6алкил)уреидо;
    ν е 0 или 1;
    R3 и R6 са водород;
    единият от R4 и R3 е група с формула (IA) (както е описана в претенция 1), а другият е избран от водород, хало, Смалкокси или Смалкил8(О)а, където а е 0 до 2; където този R4 или R5 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R16; където R16 е независимо избран от хидрокси, карбокси и //^-(СмалкилЦамино;
    D е -0- или -S-;
    R7 е водород, метил или фенил;
    R8 е водород или метил;
    Пръстенът А е арил или хетероарил; където пръстенът А е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R ; където R е избран от хало, хидрокси, Смалкил или Смалкокси; където R17 може евентуално да бъде заместен при въглерод с един или повече R ; където R е избран от хало;
    R9 е водород или метил;
    R10 е водород;
    206
    R11 е карбокси, -P(O)(OH)(ORC), където Rc е избран от С1.4алкил или група с формула (IB) (както е описана в претенция 1);
    R12 е водород или метил;
    X е -NH- или -NHC(O)-;
    R13 е водород, Смалкил, карбоциклил или R23; където R13 е евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от R20; където R20 е хидрокси, С].4алкил8(О)а, където а е 0, С].4алкокси, амино, карбоциклил, хетероциклил или меркапто; където R може да бъде евентуално независимо заместен при въглерод с един или повече R22; R22 е избран от хидрокси; и R23 е карбокси;
    R14 е избран от водород, С1_4алкил или карбоциклил; където споменатият Сь4алкил или карбоциклил може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители,
    20 20 избрани от R ; и R е хидрокси;
    R15 е карбокси, сулфо, фосфоно, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) или -P(O)(ORe)(Rf), където Re и Rf са независимо избрани от Сь4алкил или R15 е група с формула (IC) (както е описана в претенция 1);
    R24 е водород;
    R25 е водород;
    R26 е карбокси;
    р е 1-3; като стойностите на R13 могат да бъдат еднакви или различни;
    q е 0-1;
    г е 0-3; като стойностите на R14 могат да бъдат еднакви или различни;
    207 m е 0-2; като стойностите на R10 могат да бъдат еднакви или различни;
    η е 1-2; като стойностите на R7 могат да бъдат еднакви или различни;
    ζ е 0-1; като стойностите на R23 могат да бъдат еднакви или различни;
    или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  15. 15. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1; избрано от:
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(М{^)-1'фенил-Г-[7У’-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(#-{^)-а-[Лг’(карбоксиметил)карбамоил]-4-хидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(.У-{^)-Гфенил-1'-[.У’-(2сулфоетил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(7У-{(Я)-1'- фенил-Г-[2Уд-(2-сулфоетил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(ЛГ-{^)-а-[7У’’(2-сулфоетил)карбамоил]-4-хидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(7У-{^)-а[№-(2-сулфоетил)карбамоил]-4-хидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    208
    1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(1<)-а[А’-(2-карбоксиетил)карбамоил]бензил)карбамоилметокси)-
    2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(К)-а-[А’(2-карбоксиетил)карбамоил]-4-хидроксибензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(К)-а(А’-(5-карбоксипентил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-
    2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(К)-а-[А’(2-карбоксиетил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-
    2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{а-[А’-(2сулфоетил)карбамоил]-2-флуоробензил}карбамоилметокси)-
    2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(К)-а[А’-(К)-(2-хидрокси-1-карбоксиетил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(Я)-а-[А’(К)-(2-хидрокси-1-карбоксиетил)карбамоил]бензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{А-[(К)-а-(А’{(К)-1-[А-(К)-(2-хидрокси-1-карбоксиетил)карбамоил]-2хидроксиетил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{а-[А’(карбоксиметил)карбамоил]бензил)карбамоилметокси)-2,3,4,5тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    209
    1,1 -Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-(У-{а-[У’((етокси)(метил)фосфорилметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- Диоксо-3-бутил-3-етил-5-фенил-7-метилтио-8-{7У-[(1<)-а(У’-{2-[(хидрокси)(метил)фосфорил]етил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси )-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-Дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(А-{(К)-а-[А'(2-метилтио-1-карбоксиетил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{У-[(К)-а-^’{2-[(метил)(етил)фосфорил]етил}карбамоил)-4хидроксибензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{/У-[(К)-а-(7У’{2-[(метил)(хидрокси)фосфорил]етил}карбамоил)-4хидроксибензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрахидро-1,5бензотиазепин;
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(У-{(К)-а-[(К)№-(2-метилсулфинил-1-карбоксиетил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрахидро-1,5-бензотиазепин; и
    1.1- диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-[У-{(К)-а-[У’-(2сулфоетил)карбамоил]-4-хидроксибензил}карбамоилметокси]2,3,4,5-тетрахидро- 1,5-бензотиавепин;
    или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  16. 16. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно всяка претенция от 1 до 15, характеризиращ се с това, че включва:
    Метод 1): окисление на бензотиазепин с формула (II):
    210
    Метод 2): за съединения с формула (I), където D е -0-, -NRa или -S-, взаимодействие на съединение с формула (Ша) или (ШЬ):
    (Ша) със съединение с където L е заместваща група;
    Метод 3): взаимодействие на киселина с формула (Va) или (Vb):
    211 или нейно активирано производно с амин с формула (VI):
    (VI);
    Метод 4)\ за съединения с формула (I), където R11 е група с формула (IB), взаимодействие на съединение с формула (I), където R11 е карбокси, с амин с формула (VII):
    (VH)
    Метод 5)'. за съединения с формула (I), където R11 е карбокси, освобождаване от защита на съединение с формула (Villa):
    212 където Rp е Смалкил;
    Метод 6): за съединения с формула (I), където R11 е група с формула (IB) и R15 е карбокси, освобождаване от защита на съединение с формула (1Ха): *
    213 или (IXb):
    където Rp е Смалкил;
    Метод 7) за съединения с формула (I), в които единият от R4 и R5 е независимо избран от С].4алкилтио, евентуално заместен при въглерод с един или пввече R16, взаимодействие на съединение с формула (Ха) или (ХЬ):
    214 (Ха) където L е заместваща група; с тиол с формула (XI):
    Ry-H (XI) където Ry е Сьдалкилтио, евентуално заместен при въглерод с един или повече R16;
    Метод 8) за съединения с формула (I), в която R15 е група с формула (IC), взаимодействие на съединение с формула (1Ха) или (IXb), където Rp е водород, със съединение с формула (XII):
    R25 r24 (ХП)
    Метод 9): за съединения с формула (I), където R11 е група с формула (IB), R15 е група с формула (IC) и R26 е карбокси; освобождаване от защита на съединение с формула (ХШа):
    215 или (ХШЬ):
    (Rz)v (XHIb) r, И Rp е С1-4алкил;
    Метод 10)'. за съединения с формула (I), в която X е -N(R4)С(О)-, взаимодействие на съединение с формула (XlVa):
    216 или (XlVb):
    със съединение с формула (XV):
    R14 r-tIfnh Rx (XV) и след това, ако е необходимо или желателно:
    i) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I);
    ii) отстраняване на всякакви защитни групи;
    217 iii) получаване на фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  17. 17. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, за използване под формата на лекарство.
  18. 18. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, за използване в метод за профилактика или терапевтично лечение на топлокръвно животно като човек.
  19. 19. Използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, в производството на лекарство за използване при произвеждането на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума на топлокръвно животно като човек.
  20. 20. Метод за произвеждане на ефект на инхибиране на пренасянето на жлъчни киселини в илеума на топлокръвно животно като човек, нуждаещ се от такова лечение, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение £ формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15.
  21. 21. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
    218
  22. 22. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, и инхибитор на HMG СоА редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  23. 23. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, и свързващо жлъчни киселини вещество в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  24. 24. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, и инхибитор на HMG СоА редуктаза или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство и свързващо жлъчни киселини вещество в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  25. 25. Състав, съгласно претенция 22 или претенция 24, характеризиращ се с това, че инхибиторът на HMG Со-А редуктаза е аторвастатин или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
  26. 26. Състав, съгласно претенция 22 или претенция 24, характеризиращ се с това, че инхибиторът на HMG Со-А редуктаза е розувастатин или негова фармацевтично приемлива сол.
    219
  27. 27. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство, съгласно всяка претенция от 1 до 15, и PPAR алфа и/или гама агонист или негова фармацевтично приемлива сол в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  28. 28. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че PPAR алфа и/или гама агонистът е (8)-2-етокси-3-[4(2-{4-метансулфонилоксифенил}етокси)фенил]пропанова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол.
  29. 29. Съединение с формула (Villa), (VUIb), (IXa), (IXb), (ХШа) или (ХШЬ) (както са описани в претенция 16) или негова фармацевтично приемлива сол, солват, солват на такава сол или пролекарство.
BG107928A 2000-12-21 2003-06-19 1.5 - бензотиазепини и тяхното използване като антихиперлипидемици BG66342B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004811A SE0004811D0 (sv) 2000-12-21 2000-12-21 Chemical compounds
GB0112592A GB0112592D0 (en) 2001-05-24 2001-05-24 Chemical compounds
PCT/GB2001/005554 WO2002050051A1 (en) 2000-12-21 2001-12-17 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107928A true BG107928A (bg) 2004-08-31
BG66342B1 BG66342B1 (bg) 2013-07-31

Family

ID=26246111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107928A BG66342B1 (bg) 2000-12-21 2003-06-19 1.5 - бензотиазепини и тяхното използване като антихиперлипидемици

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7192945B2 (bg)
EP (1) EP1345918B1 (bg)
JP (2) JP3665055B2 (bg)
KR (1) KR100882342B1 (bg)
CN (1) CN1268618C (bg)
AR (1) AR035723A1 (bg)
AT (1) ATE360008T1 (bg)
AU (2) AU2222802A (bg)
BG (1) BG66342B1 (bg)
BR (1) BRPI0116397B8 (bg)
CA (1) CA2431461C (bg)
CY (1) CY1106664T1 (bg)
CZ (1) CZ305032B6 (bg)
DE (1) DE60127997T2 (bg)
DK (1) DK1345918T3 (bg)
EE (1) EE05158B1 (bg)
EG (1) EG26979A (bg)
ES (1) ES2284587T3 (bg)
HK (1) HK1056732A1 (bg)
HU (1) HU229050B1 (bg)
IL (2) IL156341A0 (bg)
IS (1) IS2833B (bg)
MX (1) MXPA03005637A (bg)
MY (1) MY137508A (bg)
NO (1) NO326620B1 (bg)
NZ (1) NZ526562A (bg)
PL (1) PL219847B1 (bg)
PT (1) PT1345918E (bg)
RU (1) RU2302414C2 (bg)
SA (1) SA02220610B1 (bg)
SI (1) SI1345918T1 (bg)
SK (1) SK287059B6 (bg)
WO (1) WO2002050051A1 (bg)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2305681C2 (ru) * 2001-09-08 2007-09-10 Астразенека Аб Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0201850D0 (en) * 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1517883T3 (da) * 2002-06-20 2008-05-26 Astrazeneca Ab Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) * 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
KR20060111524A (ko) 2003-12-02 2006-10-27 쉬바르츠파르마에이지 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도
KR20070026392A (ko) * 2004-02-27 2007-03-08 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 벤조티아제핀 및 벤조티에핀 화합물
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
EA027836B1 (ru) 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
CN101790512A (zh) * 2007-03-08 2010-07-28 阿尔比里奥公司 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途
EP2367554A4 (en) * 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
SG189470A1 (en) * 2010-11-08 2013-05-31 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
AU2011326872C1 (en) * 2010-11-08 2015-02-19 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder
BR112013010157B1 (pt) 2010-11-08 2020-02-04 Albireo Ab iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas
US20120114588A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CN106659726A (zh) * 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
JP6581082B2 (ja) * 2014-06-25 2019-09-25 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその安定化方法
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
JP6954927B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874669T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
MX2020009332A (es) 2018-03-09 2020-10-08 Elobix Ab Proceso para la preparacion de elobixibat.
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN112262130A (zh) 2018-06-20 2021-01-22 阿尔比里奥公司 奥德昔巴特的结晶修饰物
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN113453753A (zh) * 2019-02-06 2021-09-28 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3129827A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency
JP7256540B2 (ja) * 2019-03-26 2023-04-12 国立大学法人東北大学 血中尿毒症物質の低減剤
CN115175918A (zh) * 2019-09-09 2022-10-11 埃洛比克斯股份公司 用于制造1,5-苯并硫氮杂䓬化合物的方法
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
PL4069360T3 (pl) 2019-12-04 2024-04-29 Albireo Ab Związki benzotio(di)azepinowe i ich zastosowanie jako modulatory kwasów żółciowych
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023504646A (ja) * 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
PT4069360T (pt) 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023164179A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN117980295A (zh) * 2022-08-02 2024-05-03 上海皓元医药股份有限公司 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法
WO2024094841A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Albireo Ab Treating alagille syndrome (algs)

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
JP3304093B2 (ja) 1994-09-13 2002-07-22 モンサント カンパニー 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
WO1997033882A1 (en) 1996-03-11 1997-09-18 G.D. Searle And Co. Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0971744A2 (en) 1997-03-11 2000-01-19 G.D. SEARLE &amp; CO. COMBINATION THERAPY EMPLOYING ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITING BENZOTHIEPINES AND HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS
ATE242258T1 (de) 1997-03-14 2003-06-15 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidemische 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
RU2236406C2 (ru) 1997-12-19 2004-09-20 Г.Д. Серл Энд Ко. Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов
GB9800428D0 (en) * 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
WO2000038725A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
NZ512536A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
IL143947A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512533A (en) 1998-12-23 2004-02-27 G A combination of IBAT inhibitor and nicotinic acid derivative to treat hypercholesterolemia, hyperlipidemic or atherosclerotic conditions
AU3694600A (en) 1999-02-12 2000-08-29 G.D. Searle Llc Novel 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
WO2001060807A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20020061888A1 (en) 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2305681C2 (ru) 2001-09-08 2007-09-10 Астразенека Аб Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
PT1345918E (pt) 2007-06-27
NZ526562A (en) 2005-01-28
EP1345918B1 (en) 2007-04-18
SK7762003A3 (en) 2004-01-08
CA2431461A1 (en) 2002-06-27
EG26979A (en) 2015-03-01
IL156341A0 (en) 2004-01-04
AU2222802A (en) 2002-07-01
BR0116397A (pt) 2003-11-11
JP2004516285A (ja) 2004-06-03
BRPI0116397B8 (pt) 2021-05-25
CZ305032B6 (cs) 2015-04-08
HU229050B1 (en) 2013-07-29
SA02220610B1 (ar) 2008-03-08
IL156341A (en) 2009-09-22
PL363380A1 (en) 2004-11-15
CZ20031717A3 (cs) 2003-09-17
NO326620B1 (no) 2009-01-19
JP3665055B2 (ja) 2005-06-29
CN1268618C (zh) 2006-08-09
SI1345918T1 (sl) 2007-10-31
DE60127997T2 (de) 2008-01-17
EE200300307A (et) 2003-10-15
ES2284587T3 (es) 2007-11-16
CA2431461C (en) 2011-02-08
SK287059B6 (sk) 2009-10-07
AU2002222228B2 (en) 2007-06-07
DK1345918T3 (da) 2007-07-16
CN1481373A (zh) 2004-03-10
JP2004196815A (ja) 2004-07-15
US7192945B2 (en) 2007-03-20
KR20030072572A (ko) 2003-09-15
IS2833B (is) 2013-05-15
DE60127997D1 (de) 2007-05-31
KR100882342B1 (ko) 2009-02-12
MY137508A (en) 2009-02-27
IS6852A (is) 2003-06-18
CY1106664T1 (el) 2012-05-23
ATE360008T1 (de) 2007-05-15
NO20032829L (no) 2003-08-15
EE05158B1 (et) 2009-04-15
EP1345918A1 (en) 2003-09-24
NO20032829D0 (no) 2003-06-20
US20040067933A1 (en) 2004-04-08
RU2302414C2 (ru) 2007-07-10
PL219847B1 (pl) 2015-07-31
AR035723A1 (es) 2004-07-07
WO2002050051A1 (en) 2002-06-27
HUP0301953A2 (hu) 2003-10-28
BRPI0116397B1 (pt) 2015-07-21
HK1056732A1 (en) 2004-02-27
MXPA03005637A (es) 2003-10-06
BG66342B1 (bg) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2302414C2 (ru) 1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств
JP3616635B2 (ja) 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬（ｉｂａｔ）阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体
JP4475960B2 (ja) 化学化合物
JP4423191B2 (ja) 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体
JP4494780B2 (ja) 高脂質血症の治療のためのベンゾチアゼピン誘導体
AU2002329387A1 (en) Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
JP2005505554A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体
JP2006518728A (ja) ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体