CN115175918A - 用于制造1,5-苯并硫氮杂䓬化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供使用的溶剂量减少、反复进行中间体的纯化、以高收率制造纯度高的、适合以工业规模进行大规模生产的1,5‑苯并硫氮杂
Description
技术领域
本发明涉及用于制造1,5-苯并硫氮杂
化合物的方法。
背景技术
N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰基}甘氨酸(依洛昔巴特(elobixibat))是回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂，可以用于血脂异常症、便秘、糖尿病及肝脏疾病等疾病的治疗或预防。
例如在国际公开第02/50051号中公开了包含依洛昔巴特的1,5-苯并硫氮杂
化合物的制造方法。具体而言，可以通过在将苯并硫氮杂
氧化之后去除保护基来制造，但国际公开第02/50051号所公开的方法需要大量的工序，而且需要各种试剂。
但是，这样的使用大量试剂的方法从环境保护及安全性的观点是不优选的。例如，在各工序使用不同溶剂的情况下，需要每次在该工序结束时去除溶剂，因此，需要大量使用多种溶剂，而且用于去除溶剂的生产成本也增高。另外，还需要对各工序所得到的产物进行纯化，不适合工业规模的大规模生产。
另外，国际公开第2014/174066号公开了依洛昔巴特的结晶性一水合物的制造方法。但是，国际公开第2014/174066号中公开的方法也不适合工业规模的大规模生产。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第02/50051号
专利文献2：国际公开第2014/174066号
发明内容
发明要解决的课题
因此，要求适合以工业规模进行大规模生产的1,5-苯并硫氮杂
化合物的制造方法。特别是要求比现有制造方法的收率高、能够制造纯度高的1,5-苯并硫氮杂
化合物、且改善了生产成本的方法。
本发明是为了解决上述现有技术的课题而完成的，其目的在于提供减少使用的溶剂量、在不反复进行中间体纯化的情况下以高收率制造纯度高的1,5-苯并硫氮杂
化合物的方法。
解决课题的方法
本发明人等对上述课题进行了深入研究，结果意外发现了通过使用三嗪化合物能够使多个工序的溶剂相同、且能够以足够高的收率得到高纯度的1,5-苯并硫氮杂
化合物的方法，从而完成了本发明。
本发明的目的通过以下方法实现，该方法是用于制造式(I)的化合物的方法，
[化学式1]
式(I)中，
R1及R2各自独立地为C1～4烷基，
R3为C1～4烷基，
R4选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基及C1～4烷基，
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基及烷基，
所述方法包括：
在三嗪化合物的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应而得到式(IV)的化合物的工序、以及
将上述式(IV)的化合物脱保护而得到式(I)的化合物的工序，
[化学式2]
式(II)中，R1～R4如以上定义所述，
[化学式3]
式(III)中，
R5如以上定义所述，
R6为保护基，
[化学式4]
式(IV)中，R1～R6如以上定义所述。
上述三嗪化合物优选选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(DCMT)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMT-MM)、以及它们的混合物。上述三嗪化合物更优选为氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMT-MM)。
在上述式(I)、(II)及(IV)中，优选R1及R2分别为正丁基。
在上述式(I)、(II)及(IV)中，优选R3为甲基。
在上述式(I)、(II)、(III)及(IV)中，优选R4及R5分别为氢。
在上述式(III)及(IV)中，优选R6选自C1～4烷基及三取代甲硅烷基，更优选为叔丁基。
上述式(IV)的化合物优选通过与三氟乙酸的反应而脱保护。
上述式(IV)的化合物的脱保护优选在甲苯及水的存在下进行，使用的水的量相对于上述甲苯的量优选为0.2～2.0质量％。
优选通过加入庚烷而使上述式(I)的化合物从溶液中析出。
上述式(II)的化合物优选通过烷基化反应及酯R7O-C(O)-的水解而制造，
所述烷基化反应包括在水的存在下使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行反应而得到式(VII)的中间体化合物的工序，
所述酯R7O-C(O)-的水解用于得到上述式(II)的化合物，
[化学式5]
式(V)中，R1～R4如以上定义所述，
[化学式6]
式(VI)中，
R7为保护基，
X为离去基团，
[化学式7]
式(VII)中，R1～R4及R7如以上定义所述。
在上述式(VI)及(VII)中，优选R7选自C1～4烷基及C1～4卤代烷基。
在上述式(VI)中，X优选选自卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酰基及对甲苯磺酰基。
上述式(VII)的中间体化合物的合成优选在甲苯中进行。
使上述式(V)的化合物与上述式(VI)的化合物反应时使用的水的量相对于上述式(V)的化合物的量优选为0.01～0.5质量％。
上述式(VII)的中间体化合物优选不分离而在下一工序中直接使用。
优选上述烷基化反应和之后的水解反应在同一溶剂中进行。
优选上述式(III)的化合物通过在碳原子数3以上的醇的存在下将式(VIII)的化合物脱保护而制造。
[化学式8]
式中，R5及R6如以上定义所述。
上述碳原子数3以上的醇优选选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇及它们的混合物。
本发明的方法还可以包括将上述式(I)的化合物转化成稳定的式(I)的结晶性水合物的工序。
上述式(I)的化合物优选溶解于乙酸乙酯中。
优选在乙酸乙酯中的式(I)的化合物的溶液中加入正庚烷。
上述稳定的结晶性水合物优选为结晶性一水合物。
发明的效果
根据本发明，可以通过在三嗪化合物的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应而以高收率制造纯度高的1,5-苯并硫氮杂
化合物。
在本发明中，可以在不大量使用溶剂的情况下通过对环境负担小的方法制造1,5-苯并硫氮杂
化合物。另外，由于不需要反复进行中间体的纯化，因此，制造成本低，适合以工业规模进行大规模生产。
具体实施方式
本发明的方法是用于制造式(I)的化合物的方法，
[化学式9]
(式中，
R1及R2各自独立地为C1～4烷基，
R3为C1～4烷基，
R4选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基及C1～4烷基，
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基及C1～4烷基)
所述方法包括：
在三嗪化合物的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应而得到式(IV)的化合物的工序、以及
将上述式(IV)的化合物脱保护而得到式(I)的化合物的工序，
[化学式10]
(式中，R1～R4如以上定义所述)
[化学式11]
(式中，
R5如以上定义所述，
R6为保护基)
[化学式12]
(式中，R1～R6如以上定义所述)。
在本说明书中，用语“烷基”包括直链及支链的烷基这两者。另外，用语“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
在本说明书中，用语“C1～4烷基”表示具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基。C1～4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
在本说明书中，用语“C1～4卤代烷基”表示至少1个氢原子被卤素取代的C1～4烷基。C1～4卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
在本说明书中，用语“保护基”表示用于保护可化学修饰的反应性官能团的临时性取代基。这样的保护基对于本领域技术人员是公知的，例如记载于T.W.Green,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1999等。具体可以示例出羧酸的烷基酯及甲硅烷基酯等羧酸的酯。
另外，在制造式(I)的化合物的方法中，保护基可以在适当的阶段使用公知的技术去除，进行脱保护。
式(I)的化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心，本发明的式(I)的化合物包括具有IBAT抑制活性的全部光学异构体及几何异构体。
另外，式(I)的化合物可以是药学上可接受的盐的形式，在本发明的化合物为碱性的情况下，可以是其无机酸盐或有机酸盐、例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸的酸加成盐。另外，在本发明的化合物为酸性的情况下，可以为：其碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、铵盐；或者与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺形成的盐。
另外，式(I)的化合物可以是在人或动物的体内分解而提供式(I)的化合物的前药的形式。作为前药的例子，包括式(I)的化合物的可在体内水解的酯及可在体内水解的酰胺。
另外，式(I)的化合物可以是水合物等溶剂化物，本发明的式(I)的化合物包括具有IBAT抑制活性的全部溶剂化物。特别优选为结晶性水合物，更优选为结晶性一水合物。
在一个实施方式中，优选式(I)的化合物的R1及R2中至少1个为正丁基。更优选R1及R2分别为正丁基。
在一个实施方式中，优选式(I)的化合物的R3为甲基或乙基，更优选为甲基。
在一个实施方式中，优选式(I)的化合物的R4及R5中至少1个为氢。更优选R4及R5分别为氢。
本发明的方法包括在三嗪化合物的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应而得到式(IV)的化合物的工序。
优选式(III)的化合物相对于式(II)的化合物以化学计量比计过量使用。式(III)的化合物相对于式(II)的化合物优选以1.0～1.3当量使用，更优选以1.2当量使用。
式(III)的化合物的R6是保护基，优选为能够在酸性条件下去除的保护基。在一个实施方式中，R6优选选自C1～4烷基及三取代甲硅烷基，更优选为叔丁基或三甲基甲硅烷基，最优选为叔丁基。
三嗪化合物优选选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(DCMT)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMT-MM)、以及它们的混合物。特别优选的三嗪化合物为氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMT-MM)。通过使用这些三嗪化合物，可以使用与制造式(III)的化合物的工序相同的溶剂来进行上述工序，因此能够大幅减少使用的溶剂量，因而优选。
优选三嗪化合物相对于式(II)的化合物以化学计量比计过量使用。三嗪化合物相对于式(II)的化合物优选以1.0～1.5当量使用。
使用的溶剂没有特别限定，从使用的溶剂量的观点考虑，优选使用与制造式(III)的化合物的工序相同的溶剂。
在三嗪化合物的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应的工序在比0℃高、且比使用的溶剂的沸点低的温度下进行。优选在5～80℃下进行，更优选在10～40℃下进行。
反应结束后，过滤不溶物并去除，可以用与使用的溶剂相同的溶剂进行清洗。然后，可以将滤液浓缩，加入乙酸乙酯，依次用水、酸性水溶液(例如3％盐酸)、碱性水溶液(例如5％碳酸氢钠水溶液)、以及食盐水进行清洗。接着，通过结晶并在过滤后进行减压干燥，可以得到式(IV)的化合物。
本发明的方法包括将式(IV)的化合物脱保护而得到式(I)的化合物的工序。脱保护通过C(O)OR6部分的水解进行，优选通过酸水解进行。水解在适合的酸的存在下进行，可以得到式(I)的羧酸化合物。
适合的酸的例子包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、以及三氟乙酸，但并不限定于此。优选酸为三氟乙酸。
作为水解中使用的溶剂，优选为四氢呋喃、二
烷、环戊基甲基醚及1,2-二甲氧基乙烷等醚；乙酸乙酯及乙酸异丙酯等酯；己烷及庚烷等脂肪族烃；甲苯及二甲苯等芳香族烃；二氯甲烷及氯仿等脂肪族卤代烃；氯苯等芳香族卤代烃；乙腈及丙腈等腈；N,N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺；以及这些溶剂的混合物。特别是水解中使用的溶剂优选为芳香族烃，更优选为甲苯或二甲苯。最优选使用甲苯。
水解在比0℃高、且比使用的溶剂的沸点低的温度下进行。优选在10～110℃下进行，更优选在15～40℃下进行。
将式(IV)的化合物脱保护时使用的水的量相对于溶剂的量为0.2～2.0质量％，优选为0.5～1.0质量％。例如，在使用甲苯作为溶剂的情况下，相对于甲苯的量，以0.2～2.0质量％、优选以0.5～1.0质量％的量使用水。通过在反应时添加少量的水，可以抑制光学异构体的增加，提高式(I)的化合物的选择率。
水解结束后，用水清洗酸，然后，用饱和食盐水清洗至水层的pH达到3以上。通过结晶及离心分离对得到的有机层进一步进行纯化，在用庚烷、特别是正庚烷进行清洗之后，进行减压干燥，由此可以得到式(I)的化合物。
在本发明的方法中，式(II)的化合物优选通过烷基化反应及酯R7O-C(O)-的水解而制造，
所述烷基化反应包括在水的存在下使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行反应而得到式(VII)的中间体化合物的工序，
所述酯R7O-C(O)-的水解用于得到上述式(II)的化合物，
[化学式13]
(式中，R1～R4如以上定义所述)
[化学式14]
(式中，
R7为保护基，
X为离去基团)
[化学式15]
(式中，R1～R4及R7如以上定义所述)。
式(VI)的化合物是烷基化剂，R7优选选自C1～4烷基及C1～4卤代烷基。R7更优选为甲基、乙基及叔丁基等C1～4烷基，最优选为乙基。X优选选自卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酰基及对甲苯磺酰基。X更优选为卤素，最优选为选自氯、溴及碘的卤素。在最优选的一个实施方式中，式(VI)的化合物为溴乙酸乙酯。
优选式(VI)的化合物相对于式(V)的化合物以化学计量比计过量使用。式(VI)的化合物相对于式(V)的化合物优选以1.0～1.4当量使用。
使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行反应的工序在水的存在下进行。通过使用水作为反应剂，可以显著加快式(V)的化合物与式(VI)的化合物的反应速度。使用的水的量相对于式(V)的化合物的量为0.01～0.5质量％，优选为0.02～0.2质量％。
使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行反应的工序优选在相转移催化剂及碱的存在下进行。作为相转移催化剂的例子，可以列举：四正丁基溴化铵(TBAB)、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三丁基氯化铵及甲基三辛基氯化铵。最优选为四正丁基溴化铵。
作为碱的例子，可以列举：氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾及碳酸锂等金属碳酸盐；以及碳酸氢钠、碳酸氢钾及碳酸氢锂等金属碳酸氢盐。优选为金属碳酸盐，更优选为碳酸钠。
优选碱相对于式(VI)的化合物以化学计量比计过量使用。碱相对于式(VI)的化合物优选以3.0～6.0当量使用，更优选以3.5～5.0当量使用。
作为烷基化反应中使用的溶剂，优选为四氢呋喃、二
烷、环戊基甲基醚及1,2-二甲氧基乙烷等醚；乙酸乙酯及乙酸异丙酯等酯；己烷及庚烷等脂肪族烃；甲苯及二甲苯等芳香族烃；丙酮及2-丁酮等酮；二氯甲烷及氯仿等脂肪族卤代烃；氯苯等芳香族卤代烃；乙腈及丙腈等腈；N,N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺；以及这些溶剂的混合物。特别是烷基化反应中使用的溶剂优选为芳香族烃或脂肪族卤代烃，更优选为甲苯或二甲苯。最优选使用甲苯。
烷基化反应在比0℃高、且比使用的溶剂的沸点低的温度下进行。优选在20～110℃下进行，更优选在50～100℃下进行，特别优选在70～90℃下进行。
在烷基化反应结束后，用水清洗，将相转移催化剂及碱萃取至水层而去除。得到的式(VII)的化合物不需要进一步纯化或分离，可以用于下一工序。
在下一工序中，优选将式(VII)的化合物在碱性条件下水解，可以得到式(II)的化合物。水解可以在加入了碱性水溶液的有机溶剂中进行。
作为碱的例子，可以列举：氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾及碳酸锂等金属碳酸盐；以及碳酸氢钠、碳酸氢钾及碳酸氢锂等金属碳酸氢盐。优选为金属氢氧化物，更优选为氢氧化钠。
优选碱相对于式(VII)的化合物以化学计量比计过量使用。碱相对于式(VII)的化合物优选以2.0～6.0当量、更优选以3.0～5.0当量、特别优选以3.5～4.5当量使用。
作为水解中使用的溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇及叔丁醇等醇；四氢呋喃、二
烷、环戊基甲基醚及1,2-二甲氧基乙烷等醚；己烷及庚烷等脂肪族烃；甲苯及二甲苯等芳香族烃；丙酮及2-丁酮等酮；二氯甲烷及氯仿等脂肪族卤代烃；氯苯等芳香族卤代烃；以及这些溶剂的混合物。特别是水解中使用的溶剂优选为醇或芳香族烃，更优选为甲苯或二甲苯。最优选使用甲苯。
从使用的溶剂量及工序的简化的观点考虑，优选在烷基化反应及之后的水解中使用相同的溶剂。
水解在比0℃高、且比使用的溶剂的沸点低的温度下进行。优选在10～110℃下进行，更优选在20～90℃下进行，特别优选在30～70℃下进行。
根据需要添加水及溶剂之后，加入甲酸等酸，将有机层冷却，通过结晶及离心分离进一步纯化，用甲苯清洗，然后进行减压干燥，由此可以得到式(II)的化合物。
在本发明的方法中，上述式(III)的化合物优选通过在碳原子数3以上的醇的存在下将式(VIII)的化合物脱保护而制造。
[化学式16]
(式中，R5及R6如以上定义所述)
脱保护通过以下的部分的氢化而进行。脱保护在适合的醇的存在下进行，可以得到式(III)的化合物。
[化学式17]
作为适合的醇，可使用碳原子数3以上的醇。优选选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇及它们的混合物。最优选使用2-丙醇。
脱保护在比0℃高、且比使用的醇的沸点低的温度下进行。优选在0～80℃下进行，更优选在5～40℃下进行。
脱保护结束后，通过过滤去除不溶物，用溶剂清洗过滤物，由此可以得到式(III)的化合物。
本发明的方法还可以包括将式(I)的化合物转化成稳定的式(I)的结晶性水合物的工序。这可以通过从包含乙醇的溶剂中将式(I)的化合物重结晶来进行。在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物为依洛昔巴特，稳定的结晶性水合物为结晶性一水合物。最优选为依洛昔巴特的结晶转化(crystal modification)IV(也表示为晶型IV)的结晶性一水合物。
通过从乙醇或乙醇与水的混合物中将依洛昔巴特结晶化而得到依洛昔巴特的结晶转化IV的方法是公知的。最初形成作为溶剂化物的依洛昔巴特的结晶性乙醇化物，将其分离，在减压及高温下进行干燥，由此可以得到依洛昔巴特的非溶剂化物。依洛昔巴特的非溶剂化物会吸收大气中的水分而转变为结晶转化IV。
在本发明中，将式(I)的化合物转化成稳定的式(I)的结晶性水合物的工序优选包括将式(I)的化合物溶解在乙酸乙酯中的工序。另外，将式(I)的化合物转化成稳定的式(I)的结晶性水合物的工序优选包括从乙酸乙酯的式(I)的化合物的溶液中使式(I)的化合物的结晶性乙醇化物结晶化的工序。
结晶化后的式(I)的化合物的结晶性乙醇化物被干燥，得到式(I)的化合物的结晶性非溶剂化物。该式(I)的化合物的结晶性非溶剂化物吸收水分，从而转化成稳定的式(I)的结晶性水合物。
需要说明的是，依洛昔巴特的结晶转化IV具有利用CuKα1射线得到的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其在6.3±0.2和/或19.4±0.2的°2θ位置至少具有特定峰。
在一个实施方式中，依洛昔巴特的结晶转化IV具有利用CuKα1射线得到的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其在6.3±0.2及19.4±0.2的°2θ位置具有特定峰，且在10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及23.3±0.2中的一个或多个2θ位置具有特性峰。
在其它实施方式中，依洛昔巴特的结晶转化IV具有利用CuKα1射线得到的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其在6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及23.3±0.2的°2θ位置、以及8.3±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及28.9±0.2中的一个或多个2θ位置具有特性峰。
在其它实施方式中，依洛昔巴特的结晶转化IV具有利用CuKα1射线得到的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其在6.3±0.2、8.3±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.5±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及28.9±0.2中的一个或多个°2θ位置具有特性峰。
在一个优选的实施方式中，使式(I)的化合物的结晶性乙醇化物结晶化的工序可以通过加入依洛昔巴特的结晶转化IV的种晶而开始。
在另一个优选的实施方式中，在乙酸乙酯的式(I)的化合物的溶液中加入正庚烷。
实施例
以下，使用实施例及比较例更具体地对本发明进行说明，但本发明的范围并不限定于实施例。需要说明的是，只要没有特别说明，实施例中使用的试剂购入可商业获得的市售的试剂而使用，或者通过本领域技术人员公知的方法制备而使用。
实施例1：2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酸乙酯的制备
在反应容器中加入13.00kg的3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-醇、12.90kg的碳酸钠、0.84kg的四丁基溴化铵、113.18kg的甲苯、0.52kg的水及5.58kg的溴乙酸乙酯，在80℃下一边搅拌，一边反应。在反应后进行冷却，然后用水清洗反应液，得到了2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酸乙酯的甲苯溶液。
实施例2：2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酸的制备
在实施例1中得到的2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酸乙酯的甲苯溶液的总量中加入46.49kg的10％氢氧化钠水溶液，在47℃下一边搅拌，一边反应。在反应后加入77.5kg的水及124.1kg的甲苯，然后加入11.07kg的甲酸。
接着，将有机层冷却至5℃，对析出的结晶进行离心分离，用甲苯进行清洗。在55℃以下将结晶减压干燥，得到了13.45kg的2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酸的干燥结晶。
实施例3：[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯的制备
在反应容器中加入11.40kg的2-[(2R)-2-苄氧基脲基-2-苯基乙酰胺基]乙酸1,1-二甲基乙酯、91.6kg的2-丙醇、以及1.37kg的10％钯-碳(50％含水)。反应在0.03MPa的氢加压下以10℃进行。
从反应后的溶液中通过过滤去除不溶物，用11.4kg的2-丙醇清洗过滤物，由此，以2-丙醇溶液的形式得到了[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯。
实施例4：[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯的制备
在反应容器中加入实施例3中得到的全部量的[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯的2-丙醇溶液及13.20kg的实施例2中得到的2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酸，进行搅拌。加入10.10kg的氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMT-MM)，在20℃下一边搅拌，一边反应。从得到的反应溶液中过滤不溶物，用26.4kg的2-丙醇清洗残渣。将过滤液浓缩至液量达到60.6kg，在浓缩物中加入119.0kg的乙酸乙酯，依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液及食盐水进行清洗。在清洗后，加入251.1kg的正庚烷，去除水层，在25℃下向得到的有机层中投入66.00g的[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯的种晶，进行搅拌。冷却至0℃后，对析出的结晶进行离心分离，用79.2kg的正庚烷清洗，由此，以湿结晶的形式得到了[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯。
接着，在50℃以下将得到的湿结晶减压干燥，得到了16.87kg的[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯的干燥结晶。
实施例5：[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸乙醇化物的制备
在烧瓶中加入25.00g的实施例4中得到的[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸1,1-二甲基乙酯、319.65g的甲苯、以及1.61g的水，滴加132.73g的三氟乙酸，在30℃下一边搅拌，一边反应。依次用200.07g的水及200.06g的10％食盐水清洗反应液，将有机层浓缩至124.8g后，加入200.23g的乙酸乙酯。用200g的10％食盐水清洗4次，通过浓缩置换，将溶剂置换为甲苯，进一步浓缩至68.5g。加入37.50g的乙酸乙酯、32.52g的乙醇、125.34g的正庚烷、以及0.13g的依洛昔巴特([(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸)一水合物的种晶，在25℃下搅拌后，加入124.91g的正庚烷冷却至0℃，进一步进行搅拌。过滤出析出的结晶，在35℃以下进行减压干燥，由此以乙醇化物的形式得到了21.82g的依洛昔巴特粗结晶。
实施例6：[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并硫氮杂
-8-基]氧基}乙酰胺)-2-苯基乙酰胺]乙酸一水合物的制备
在反应容器中加入13.98kg的实施例5中得到的依洛昔巴特粗结晶乙醇化物及28.0kg的乙酸乙酯，在40℃下一边搅拌，一边使其溶解。过滤得到的溶解液，用7.0kg的乙酸乙酯清洗过滤物。然后，加入25.2kg的乙醇，在25℃下加入7.00g的依洛昔巴特一水合物的种晶和140.2kg的正庚烷，进行搅拌，冷却至0℃。对析出的结晶进行离心分离，用27.9kg的正庚烷进行清洗。将得到的结晶在35℃以下进行减压干燥，得到了13.26kg的依洛昔巴特乙醇化物。
在反应容器中加入124.6kg的纯化水、1.10kg的无水乙醇、以及12.60kg的上述依洛昔巴特乙醇化物，在25℃下进行搅拌。用离心分离机过滤结晶，并用41.2kg的纯化水清洗之后，在45℃下减压干燥。通入调湿的氮气，将水分量调整为2.7％，由此得到了11.68kg的依洛昔巴特一水合物。
工业实用性
本发明的方法能够以高收率制造纯度高的1,5-苯并硫氮杂
化合物，制造成本低，适合以工业规模进行大规模生产，所以是有用的。
Claims (23)
1.一种用于制造式(I)的化合物的方法，
式(I)中，
R1及R2各自独立地为C1～4烷基，
R3为C1～4烷基，
R4选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基及C1～4烷基，
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基及C1～4烷基，
所述方法包括：
在三嗪化合物的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应而得到式(IV)的化合物的工序、以及
将所述式(IV)的化合物脱保护而得到式(I)的化合物的工序，
式(II)中，R1～R4如以上定义所述，
式(III)中，
R5如以上定义所述，
R6为保护基，
式(IV)中，R1～R6如以上定义所述。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述三嗪化合物选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(DCMT)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMT-MM)、以及它们的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
R1及R2分别为正丁基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
R3为甲基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，
R4及R5分别为氢。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，
R6选自C1～4烷基及三取代甲硅烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，
R6为叔丁基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，
式(IV)的化合物通过与三氟乙酸的反应而脱保护。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，
所述式(IV)的化合物的脱保护在甲苯及水的存在下进行，使用的水的量相对于所述甲苯的量为0.2～2.0质量％。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，
式(I)的化合物通过加入庚烷而从溶液中析出。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，
所述式(II)的化合物通过烷基化反应及酯R7O-C(O)-的水解而制造，
所述烷基化反应包括在水的存在下使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行反应而得到式(VII)的中间体化合物的工序，
所述酯R7O-C(O)-的水解用于得到所述式(II)的化合物，
式(V)中，R1～R4如以上定义所述，
式(VI)中，
R7为保护基，
X为离去基团，
式(VII)中，R1～R4及R7如以上定义所述。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，
R7选自C1～4烷基及C1～4卤代烷基。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，
X选自卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酰基及对甲苯磺酰基。
14.根据权利要求11～13中任一项所述的方法，其中，
所述式(VII)的中间体化合物的合成在甲苯中进行。
15.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其中，
使所述式(V)的化合物与所述式(VI)的化合物反应时所使用的水的量相对于所述式(V)的化合物的量为0.01～0.5质量％。
16.根据权利要求11～15中任一项所述的方法，其中，
所述式(VII)的中间体化合物不分离而在下一工序中直接使用。
17.根据权利要求11～16中任一项所述的方法，其中，
所述烷基化反应和之后的水解反应在同一溶剂中进行。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，
所述式(III)的化合物通过在碳原子数3以上的醇的存在下将式(VIII)的化合物脱保护而制造，
式(VIII)中，R5及R6如以上定义所述。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，
所述碳原子数3以上的醇选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇及它们的混合物。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的方法，其还包括将所述式(I)的化合物转化成稳定的式(I)的结晶性水合物的工序。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，
所述式(I)的化合物溶解于乙酸乙酯中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，
在乙酸乙酯中的式(I)的化合物的溶液中加入正庚烷。
23.根据权利要求20～22中任一项所述的方法，其中，
所述稳定的结晶性水合物为结晶性一水合物。
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