WO2021049311A1 - １，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造するための方法 - Google Patents

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WO2021049311A1
WO2021049311A1 PCT/JP2020/032378 JP2020032378W WO2021049311A1 WO 2021049311 A1 WO2021049311 A1 WO 2021049311A1 JP 2020032378 W JP2020032378 W JP 2020032378W WO 2021049311 A1 WO2021049311 A1 WO 2021049311A1
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WO
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formula
group
triazine
alkyl
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PCT/JP2020/032378
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慎也 木口
ガナパティ ジー バート
ジョンソン エム コウチーニョ
ミカエル ダールストローム
ミカエル ロフトハーゲン
明訓 多々良
Original Assignee
エロビクス・アーベー
慎也 木口
ガナパティ ジー バート
ジョンソン エム コウチーニョ
ミカエル ダールストローム
ミカエル ロフトハーゲン
明訓 多々良
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1,5-benzothiazepine compound.
  • N- ⁇ (2R) -2-[( ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylthio) -1,1-dioxide-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo Thiazepine-8-yl] oxy ⁇ acetyl) amino] -2-phenylethanolyl ⁇ glycine is an ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor, dyslipidemia, constipation, diabetes And can be used for the treatment or prevention of diseases such as liver disease.
  • IBAT ileal bile acid transporter
  • a method for producing a 1,5-benzothiazepine compound containing elobixibat is disclosed in, for example, International Publication No. 02/50051. Specifically, it can be produced by oxidizing the benzothiazepine and then removing the protecting group, but the method disclosed in International Publication No. 02/50051 requires many steps and is various. It is necessary to use various reagents.
  • the method using many such reagents is not preferable from the viewpoint of environmental protection and safety.
  • it is necessary to remove the solvent after each process so that it is necessary to use a large amount of a plurality of solvents and the production cost for removing the solvent is also high. It was getting expensive.
  • it is necessary to purify the product obtained in each process which is not suitable for large-scale production on an industrial scale.
  • International Publication No. 2014/174066 discloses a method for producing crystalline monohydrate of elobixibat.
  • the method disclosed in International Publication No. 2014/174066 was also not suitable for large-scale production on an industrial scale.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems of the prior art, and is a high-purity 1,5-benzothiazepine compound in high yield without reducing the amount of solvent used and repeating purification of the intermediate. It is intended to provide a method for manufacturing.
  • the present inventors unexpectedly made it possible to make the solvent of a plurality of steps the same by using the triazine compound, and at the same time, 1 in a sufficiently high yield and high purity.
  • 5-A method for obtaining a benzothiazepine compound has been found, and the present invention has been reached.
  • An object of the present invention is a compound of formula (I):
  • R 1 and R 2 are independently C1 to 4 alkyl, respectively.
  • R 3 is C 1-4 alkyl and R 4 is selected from hydrogen, hydroxy, halo, nitro, a group consisting of cyano and C 1 ⁇ 4 alkyl
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halo, nitro, cyano and C 1-4 alkyl
  • the triazine compounds are 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine (TCT), 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT), 2,4-dichloro. -6-methoxy-1,3,5-triazine (DCMT), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM) , And preferably selected from the group consisting of mixtures thereof.
  • the triazine compound is more preferably 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM).
  • R 1 and R 2 are preferably n-butyl, respectively.
  • R 3 is the is is methyl.
  • R 4 and R 5 are hydrogen, respectively.
  • R 6 is preferably selected from the group consisting of C 1-4 alkyl and trisubstituted silyl, more preferably tert-butyl.
  • the compound of the formula (IV) is preferably deprotected by reaction with trifluoroacetic acid.
  • the deprotection of the compound of the formula (IV) is preferably carried out in the presence of toluene and water, and the amount of water used is 0.2 to 2.0% by mass with respect to the amount of the toluene. Is preferable.
  • the compound of the formula (I) is preferably precipitated from the solution by adding heptane.
  • the compound of the formula (II) is a compound of the formula (V): (Wherein, R 4 from R 1 is as defined above) In the presence of water, the compound of formula (VI): (During the ceremony, R 7 is a protecting group X is a leaving group) In reaction with, the intermediate compound of formula (VII): (In the equation, R 1 to R 4 and R 7 are as defined above)
  • the alkylation reaction includes a step of obtaining, and the formula (II) an ester R 7 O-C to obtain the compound of (O) - preferably that which is produced by hydrolysis.
  • R 7 is preferably selected from the group consisting of C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl.
  • X is preferably selected from the group consisting of halo, trifluoromethanesulfonate, methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl.
  • the synthesis of the intermediate compound of the formula (VII) is preferably carried out in toluene.
  • the amount of water used when reacting the compound of the formula (V) with the compound of the formula (VI) is 0.01 to 0.5% by mass with respect to the amount of the compound of the formula (V). Is preferable.
  • alkylation reaction and the subsequent hydrolysis reaction are carried out in the same solvent.
  • the compound of the formula (III) is a compound of the formula (VIII): (In the equation, R 5 and R 6 are as defined above) Is preferably produced by deprotecting in the presence of an alcohol having 3 or more carbon atoms.
  • the alcohol having 3 or more carbon atoms is selected from the group consisting of 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol and mixtures thereof. Is preferable.
  • the method of the present invention can further include the step of converting the compound of the formula (I) into a stable crystalline hydrate of the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is preferably dissolved in ethyl acetate.
  • n-heptane is added to the solution of the compound of formula (I) in ethyl acetate.
  • the stable crystalline hydrate is preferably a crystalline monohydrate.
  • a highly pure 1,5-benzothiazepine compound is produced in high yield by reacting the compound of formula (II) with the compound of formula (III) in the presence of a triazine compound. be able to.
  • the 1,5-benzothiazepine compound can be produced by a method having a small environmental load without using a large amount of solvent.
  • the manufacturing cost is low and it is suitable for large-scale production on an industrial scale.
  • the method of the present invention comprises the compound of formula (I):
  • R 1 and R 2 are independently C1 to 4 alkyl, respectively.
  • R 3 is C 1-4 alkyl and R 4 is selected from hydrogen, hydroxy, halo, nitro, a group consisting of cyano and C 1 ⁇ 4 alkyl
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halo, nitro, cyano and C 1-4 alkyl
  • alkyl includes both straight chain and branched chain alkyl groups.
  • halo also includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 1-4 alkyl refers to a linear or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of C 1-4 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • C 1 ⁇ 4 haloalkyl denotes a C 1 ⁇ 4 alkyl at least one hydrogen atom is replaced with halogen.
  • Examples of C 1-4 haloalkyls include fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • protecting group refers to a temporary substituent to protect a reactive functional group that may be chemically modified.
  • protecting groups are known to those of skill in the art and, for example, T.I. W. It is described in Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999 and the like. Specifically, esters of carboxylic acids such as alkyl esters of carboxylic acids and silyl esters are exemplified.
  • the protecting group can be removed and deprotected by using a known technique at an appropriate stage in the method for producing the compound of the formula (I).
  • the compound of formula (I) can have a chiral center and / or a geometric isomer center, and the compound of formula (I) of the present invention includes all optical isomers and geometric isomers having IBAT inhibitory activity.
  • the compound of the formula (I) may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and when the compound of the present invention is basic, an inorganic acid salt or an organic acid salt thereof, for example, hydrochloric acid, bromide. It may be an acid addition salt with hydrogen acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, acetic acid or maleic acid.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is acidic, its alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt, ammonium salt, or physiologically acceptable cation It may be a salt with an organic base that gives, for example, a salt with methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholin or tris- (2-hydroxyethyl) amine.
  • alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt
  • alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt
  • ammonium salt or physiologically acceptable cation
  • physiologically acceptable cation It may be a salt with an organic base that gives, for example, a salt with methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholin or tris- (2-hydroxyethyl) amine.
  • the compound of formula (I) may be in the form of a prodrug that is degraded by the human or animal body to give the compound of formula (I).
  • prodrugs include in vivo hydrolyzable esters and in vivo hydrolyzable amides of the compounds of formula (I).
  • the compound of the formula (I) may be a solvate such as a hydrate, and the compound of the formula (I) of the present invention includes all solvates having an IBAT inhibitory activity.
  • it is preferably a crystalline hydrate, and more preferably a crystalline monohydrate.
  • the compound of formula (I) preferably has at least one of R 1 and R 2 being n-butyl. More preferably, R 1 and R 2 are n-butyl, respectively.
  • R 3 is preferably methyl or ethyl, more preferably methyl.
  • the compound of formula (I) preferably has at least one of R 4 and R 5 hydrogen. More preferably, R 4 and R 5 are hydrogen, respectively.
  • the method of the present invention comprises a step of reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of a triazine compound to obtain a compound of formula (IV).
  • the compound of formula (III) is preferably used in an excess amount in the stoichiometric ratio with respect to the compound of formula (II).
  • the compound of formula (III) is preferably used in an amount of 1.0 to 1.3 equivalents, more preferably 1.2 equivalents, with respect to the compound of formula (II).
  • R 6 of the compound of formula (III) is a protecting group, preferably a protecting group that can be removed under acidic conditions.
  • R 6 is preferably selected from the group consisting of C 1-4 alkyl and trisubstituted silyls, more preferably tert-butyl or trimethylsilyl, most preferably tert-butyl.
  • the triazine compounds are 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine (TCT), 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT), 2,4-dichloro-. 6-methoxy-1,3,5-triazine (DCMT), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM), And preferably selected from the group consisting of mixtures thereof.
  • a particularly preferred triazine compound is 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM).
  • the triazine compound is preferably used in an excess amount in the stoichiometric ratio with respect to the compound of formula (II).
  • the triazine compound is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents with respect to the compound of the formula (II).
  • the solvent used is not particularly limited, but it is preferable to use the same solvent as in the step of producing the compound of the formula (III) from the viewpoint of the amount of solvent used.
  • the step of reacting the compound of formula (II) with the compound of formula (III) in the presence of the triazine compound is carried out at a temperature higher than 0 ° C. and lower than the boiling point of the solvent used. It is preferably carried out at 5 to 80 ° C., and more preferably carried out at 10 to 40 ° C.
  • the insoluble matter can be filtered out and washed with the same solvent as the one used. After that, the filtrate may be concentrated, ethyl acetate is added, and the mixture may be washed sequentially with water, an acidic aqueous solution (for example, 3% hydrochloric acid), a basic aqueous solution (for example, 5% sodium hydrogen carbonate aqueous solution), and a saline solution. Then, after crystallization and filtration, the compound of formula (IV) can be obtained by drying under reduced pressure.
  • an acidic aqueous solution for example, 3% hydrochloric acid
  • a basic aqueous solution for example, 5% sodium hydrogen carbonate aqueous solution
  • the method of the present invention comprises the step of deprotecting the compound of formula (IV) to obtain the compound of formula (I).
  • Deprotection is carried out by hydrolysis of the C (O) OR 6 moiety, preferably by acid hydrolysis. Hydrolysis is carried out in the presence of a suitable acid to give the carboxylic acid compound of formula (I).
  • acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the acid is trifluoroacetic acid.
  • Solvents used in hydrolysis include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentylmethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; toluene and xylene and the like.
  • the solvent used for hydrolysis is preferably an aromatic hydrocarbon, more preferably toluene or xylene. Most preferably, toluene is used.
  • Hydrolysis is carried out at a temperature higher than 0 ° C. and lower than the boiling point of the solvent used. It is preferably carried out at 10 to 110 ° C, more preferably 15 to 40 ° C.
  • the amount of water used to deprotect the compound of formula (IV) is 0.2 to 2.0% by mass, preferably 0.5 to 1.0% by mass, based on the amount of the solvent.
  • water is used in an amount of 0.2 to 2.0% by mass, preferably 0.5 to 1.0% by mass, based on the amount of toluene.
  • the compound of formula (I) can be obtained by further purifying the obtained organic layer by crystallization and centrifugation, washing with heptane, particularly n-heptane, and then drying under reduced pressure.
  • the compound of formula (II) is the compound of formula (V): (Wherein, R 4 from R 1 is as defined above) In the presence of water, the compound of formula (VI): (During the ceremony, R 7 is a protecting group X is a leaving group) In reaction with, the intermediate compound of formula (VII): (In the equation, R 1 to R 4 and R 7 are as defined above)
  • the alkylation reaction includes a step of obtaining, and the formula (II) an ester R 7 O-C to obtain the compound of (O) - preferably that which is produced by hydrolysis.
  • the compound of formula (VI) is an alkylating agent, and R 7 is preferably selected from the group consisting of C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl.
  • R 7 is methyl, more preferably C 1 ⁇ 4 alkyl such as ethyl and tert- butyl, most preferably ethyl.
  • X is preferably selected from the group consisting of halo, trifluoromethanesulfonate, methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl.
  • X is more preferably a halo, most preferably a halogen selected from chlorine, bromine and iodine.
  • the compound of formula (VI) is ethyl bromoacetate.
  • the compound of formula (VI) is preferably used in an excess amount in the stoichiometric ratio with respect to the compound of formula (V).
  • the compound of formula (VI) is preferably used in an amount of 1.0 to 1.4 equivalents with respect to the compound of formula (V).
  • the step of reacting the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is carried out in the presence of water.
  • water By using water as the reactant, the reaction rate between the compound of formula (V) and the compound of formula (VI) can be significantly increased.
  • the amount of water used is 0.01 to 0.5% by mass, preferably 0.02 to 0.2% by mass, based on the amount of the compound of the formula (V).
  • phase transfer catalysts include tetra-n-butylammonium bromide (TBAB), benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, methyltricaprylammonium chloride, methyltributylammonium chloride and methyltrioctylammonium chloride. Tetra-n-butylammonium bromide is most preferred.
  • bases are metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; metal bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; and sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate.
  • metal bicarbonates such as. Metallic carbonates are preferred, and sodium carbonates are more preferred.
  • the base is preferably used in an amount of 3.0 to 6.0 equivalents, more preferably 3.5 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (VI).
  • Solvents used in the alkylation reaction include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentylmethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as; ketones such as acetone and 2-butanone; aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; N, N Amidos such as -dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; and mixtures of these solvents are preferred.
  • the solvent used in the alkylation reaction is preferably an aromatic hydrocarbon or an aliphatic halogenated hydrocarbon, more preferably toluene or xylene. Most preferably, toluene is used.
  • the alkylation reaction is carried out at a temperature higher than 0 ° C. and lower than the boiling point of the solvent used. It is preferably carried out at 20 to 110 ° C., more preferably 50 to 100 ° C., and particularly preferably 70 to 90 ° C.
  • the compound of formula (VII) is preferably hydrolyzed under basic conditions to obtain the compound of formula (II). Hydrolysis may be carried out in an organic solvent containing a basic aqueous solution.
  • bases are metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; metal bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; and sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate.
  • metal bicarbonates such as. Metal hydroxides are preferred, and sodium hydroxide is more preferred.
  • the base is used in an excess amount in the stoichiometric ratio with respect to the compound of the formula (VII).
  • the base is used in an amount of 2.0 to 6.0 equivalents, more preferably 3.0 to 5.0 equivalents, particularly preferably 3.5 to 4.5 equivalents, relative to the compound of formula (VII). Is preferable.
  • Solvents used in hydrolysis include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and t-butanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentylmethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; hexane and Aliphatic hydrocarbons such as heptane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ketones such as acetone and 2-butanol; aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene; A mixture of these solvents is preferred.
  • the solvent used for hydrolysis is preferably alcohol or aromatic hydrocarbons, more preferably toluene or xylene. Most preferably, toluene is used.
  • Hydrolysis is carried out at a temperature higher than 0 ° C. and lower than the boiling point of the solvent used. It is preferably carried out at 10 to 110 ° C., more preferably 20 to 90 ° C., and particularly preferably 30 to 70 ° C.
  • the compound of formula (III) is the compound of formula (VIII): (In the equation, R 5 and R 6 are as defined above) Is preferably produced by deprotecting in the presence of an alcohol having 3 or more carbon atoms.
  • an alcohol having 3 or more carbon atoms is used. It is preferably selected from the group consisting of 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol and mixtures thereof. Most preferably, 2-propanol is used.
  • Deprotection is performed at a temperature higher than 0 ° C and lower than the boiling point of the alcohol used. It is preferably carried out at 0 to 80 ° C., and more preferably carried out at 5 to 40 ° C.
  • the method of the present invention can further include the step of converting the compound of formula (I) into a stable crystalline hydrate of formula (I). This can be done by recrystallizing the compound of formula (I) from a solvent containing ethanol.
  • the compound of formula (I) is elobixibat and the stable crystalline hydrate is crystalline monohydrate. Most preferably, it is a crystalline monohydrate of Elobixibat's crystalline transformation IV (also represented as crystalline IV).
  • a method for obtaining crystal transformation IV of elobixibat by crystallizing elobixibat from ethanol or a mixture of ethanol and water is known.
  • a crystalline etanolate of elobixibat which is a solvate, is formed, and by isolating it and drying it under reduced pressure and high temperature, a non-solvate of elobixibat can be obtained.
  • the non-solvate of elobixibat absorbs atmospheric moisture and is converted to crystalline transformation IV.
  • the step of converting the compound of the formula (I) into the stable crystalline hydrate of the formula (I) preferably includes a step of dissolving the compound of the formula (I) in ethyl acetate. Further, the step of converting the compound of the formula (I) into the stable crystalline hydrate of the formula (I) is the crystallinity of the compound of the formula (I) from the solution of the compound of the formula (I) in ethyl acetate. It is preferable to include a step of crystallizing the etanolate.
  • the crystallized crystalline etanolate of the compound of formula (I) is dried to obtain a crystalline non-solvate of the compound of formula (I).
  • the crystalline non-solvate of the compound of formula (I) can be converted into a stable crystalline hydrate of formula (I) by absorbing water.
  • the crystal transformation IV of elobixibat has a specific peak at least at the ° 2 ⁇ position of 6.3 ⁇ 0.2 and / or 19.4 ⁇ 0.2, and is X-ray powder diffraction obtained by CuK ⁇ 1 radiation. It has a (XRPD) pattern.
  • the crystal transformation IV of elobixibat has specific peaks at ° 2 ⁇ positions of 6.3 ⁇ 0.2 and 19.4 ⁇ 0.2 and a characteristic peak of 10.2. ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, 9.4 ⁇ 0.2, 9.5 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2, 14.6 ⁇ 0.2, 15.6 ⁇ 0 It has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern obtained by CuK ⁇ 1 radiation at one or more ° 2 ⁇ positions of .2 and 23.3 ⁇ 0.2.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the crystal transformation IV of erobixibat has characteristic peaks of 6.3 ⁇ 0.2, 19.4 ⁇ 0.2, 10.2 ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, ° 2 ⁇ of 9.4 ⁇ 0.2, 9.5 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2, 14.6 ⁇ 0.2, 15.6 ⁇ 0.2 and 23.3 ⁇ 0.2 Position, as well as 8.3 ⁇ 0.2, 11.3 ⁇ 0.2, 13.4 ⁇ 0.2, 13.9 ⁇ 0.2, 16.3 ⁇ 0.2, 16.6 ⁇ 0.
  • the crystal transformation IV of Elovixivat has characteristic peaks of 6.3 ⁇ 0.2, 8.3 ⁇ 0.2, 9.4 ⁇ 0.2, 9.5 ⁇ 0.2, 10.2 ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, 11.3 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2, 13.4 ⁇ 0.2, 13.9 ⁇ 0.2, 14. 6 ⁇ 0.2, 15.6 ⁇ 0.2, 16.3 ⁇ 0.2, 16.6 ⁇ 0.2, 18.2 ⁇ 0.2, 18.8 ⁇ 0.2, 19.1 ⁇ 0.2, 19.3 ⁇ 0.2, 19.4 ⁇ 0.2, 19.7 ⁇ 0.2, 19.8 ⁇ 0.2, 20.5 ⁇ 0.2, 21.0 ⁇ 0.
  • the step of crystallizing the crystalline etanolate of the compound of formula (I) can be initiated by adding the seed crystal of Elobixibat's crystal transformation IV.
  • n-heptane is added to a solution of the compound of formula (I) in ethyl acetate.
  • Example 1 2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzothiazepine Preparation of -8-yl] oxy ⁇ ethyl acetate
  • 13.00 kg of 3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-1,5-benzothiazepine-8-ol 12.90 kg sodium carbonate, 0.84 kg tetrabutylammonium bromide, 113.18 kg toluene, 0.52 kg water and 5.58 kg bromo Ethyl acetate was added and the reaction was carried out with stirring at 80 ° C.
  • Example 2 2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzothiazepine Preparation of -8-yl] oxy ⁇ acetic acid 2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4) obtained in Example 1 46.49 kg of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the total amount of a toluene solution of 5-tetrahydro-1H-1,5-benzothiazepine-8-yl] oxy ⁇ ethyl acetate, and the reaction was carried out with stirring at 47 ° C. .. After the reaction, 77.5 kg of water and 124.1 kg of toluene were added, and then 11.07 kg of formic acid was added.
  • the organic layer was cooled to 5 ° C., the precipitated crystals were centrifuged, and the crystals were washed with toluene.
  • the crystals were dried under reduced pressure at 55 ° C. or lower, and 13.45 kg of 2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro) was dried. Dry crystals of -1H-1,5-benzothiazepine-8-yl] oxy ⁇ acetic acid were obtained.
  • Example 3 Preparation of [(2R) -2-amino-2-phenylacetamide] 1,1-dimethylethyl acetate
  • a reaction vessel 11.40 kg of 2-[(2R) -2-benzyloxycarbamide-2-phenyl) Acetamide] 1,1-dimethylethyl acetate, 91.6 kg 2-propanol, and 1.37 kg 10% palladium-carbon (50% hydrous) were added.
  • the reaction was carried out at 10 ° C. under hydrogen pressurization of 0.03 MPa.
  • Example 4 [(2R) -2- (2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H) -1,5-benzothiazepine-8-yl] oxy ⁇ acetamide) -2-phenylacetamide] Preparation of 1,1-dimethylethyl acetate In a reaction vessel, [(2R) -2- Amino-2-phenylacetamide] A total amount of a 2-propanol solution of 1,1-dimethylethyl acetic acid and 13.20 kg of 2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl)-) obtained in Example 2 1,1-Dioxo-5-Phenyl-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzothiazepine-8-yl] oxy ⁇ acetic acid was added and stirred.
  • Example 5 [(2R) -2- (2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H) -1,5-benzothiazepine-8-yl] oxy ⁇ acetamide) -2-phenylacetamide]
  • Acetic acid 1,1-dimethylethyl, 319.65 g of toluene and 1.61 g of water are added, 132.73 g
  • reaction mixture was washed successively with 200.07 g of water and 200.06 g of 10% brine, the organic layer was concentrated to 124.8 g, and then 20.23 g of ethyl acetate was added. The mixture was washed 4 times with 200 g of 10% brine, the solvent was replaced with toluene by concentrated substitution, and the mixture was further concentrated to 68.5 g.
  • Example 6 [(2R) -2- (2- ⁇ [3,3-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H) Preparation of -1,5-benzothiazepine-8-yl] oxy ⁇ acetamide) -2-phenylacetamide] acetic acid monohydrate
  • 13.98 kg of the crude crystals of erobixibat obtained in Example 5 A Japanese ethanol product and 28.0 kg of ethyl acetate were added and dissolved at 40 ° C. with stirring. The resulting solution was filtered and the filtrate was washed with 7.0 kg ethyl acetate.
  • the method of the present invention is useful because it can produce a high-purity 1,5-benzothiazepine compound in high yield, the production cost is low, and it is suitable for large-scale production on an industrial scale.

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Abstract

使用する溶媒量を減らし、中間体の精製を繰り返すことなく、高い収率で純度の高い、工業スケールでの大規模生産に適した１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造するための方法を提供すること。 式（ＩＩ）の化合物を、トリアジン化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程、及び前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。

Description

１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造するための方法
　本発明は、１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造するための方法に関する。
　Ｎ－｛（２Ｒ）－２－［（｛［３，３－ジブチル－７－（メチルチオ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセチル）アミノ］－２－フェニルエタノリル｝グリシン（エロビキシバット（ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ））は回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤であり、脂質異常症、便秘、糖尿病及び肝臓疾患等の疾患の処置又は予防に使用することができる。
　エロビキシバットを含む１，５－ベンゾチアゼピン化合物の製造方法は、例えば国際公開第０２／５００５１号に開示されている。具体的には、ベンゾチアゼピンを酸化した後に保護基を除去することによって製造することができるが、国際公開第０２／５００５１号に開示されている方法は多くの工程を必要とし、また、様々な試薬を用いることが必要である。
　しかしながら、このような多くの試薬を使用する方法は、環境保護及び安全性の観点から好ましくない。例えば工程ごとに異なる溶媒を使用する場合には、当該工程を終えるごとに溶媒を除去する必要があるため、複数の溶媒を大量に使用する必要があるとともに、溶媒を除去するための生産コストも高くなってしまっていた。また、各工程で得られる生成物を精製する必要もあり、工業スケールの大規模生産には適していなかった。
　また、国際公開第２０１４／１７４０６６号には、エロビキシバットの結晶性一水和物の製造方法が開示されている。しかしながら、国際公開第２０１４／１７４０６６号で開示されている方法も、工業スケールの大規模生産には適したものではなかった。
国際公開第０２／５００５１号 国際公開第２０１４／１７４０６６号
　したがって、工業スケールでの大規模生産に適した１，５－ベンゾチアゼピン化合物の製造方法が求められていた。特に従来の製造方法と比較して収率が高く、純度の高い１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造することができる、生産コストが改善された方法が求められていた。
　本発明は、上記従来技術の課題を解決すべくなされたものであり、使用する溶媒量を減らし、中間体の精製を繰り返すことなく、高い収率で純度の高い１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造するための方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、予期しないことに、トリアジン化合物を使用することによって、複数の工程の溶媒を同一にすることができるとともに、十分に高い収率で高純度の１，５－ベンゾチアゼピン化合物を得ることができる方法を見出し本発明に到達した。
　本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）
を製造するための方法であって、
　式（ＩＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１からＲ４は上で定義したとおりである）
を、トリアジン化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、
Ｒ５は上で定義したとおりであり、
Ｒ６は、保護基である）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１からＲ６は、上で定義したとおりである）
を得る工程、及び
　前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、方法によって達成される。
　前記トリアジン化合物は、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＣＭＴ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、及びこれらの混合物からなる群から選択されるであることが好ましい。前記トリアジン化合物は、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）であることがより好ましい。
　前記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ－ブチルであることが好ましい。
　前記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ３はメチルであるであることが好ましい。
　前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素であることが好ましい。
　前記式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ６はＣ１～４アルキル及び三置換シリルからなる群から選択されることが好ましく、ｔｅｒｔ－ブチルであることがより好ましい。
　前記式（ＩＶ）の化合物は、トリフルオロ酢酸との反応によって脱保護されることが好ましい。
　前記式（ＩＶ）の化合物の脱保護はトルエン及び水の存在下で行われることが好ましく、使用する水の量は、前記トルエンの量に対して、０．２～２．０質量％であることが好ましい。
　前記式（Ｉ）の化合物は、ヘプタンを加えることによって溶液から析出されることが好ましい。
　前記式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ１からＲ４は上で定義したとおりである）
を、水の存在下で、式（ＶＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
Ｒ７は、保護基であり、
Ｘは、脱離基である）
と反応させて、式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ１からＲ４及びＲ７は上で定義したとおりである）
を得る工程を含むアルキル化反応、及び
　前記式（ＩＩ）の化合物を得るためのエステルＲ７Ｏ－Ｃ（Ｏ）－の加水分解
によって製造されることが好ましい。
　前記式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）において、Ｒ７はＣ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択されることが好ましい。
　前記式（ＶＩ）において、Ｘはハロ、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホニル及びｐ－トルエンスルホニルからなる群から選択されることが好ましい。
　前記式（ＶＩＩ）の中間体化合物の合成は、トルエン中で行われることが好ましい。
　前記式（Ｖ）の化合物を前記式（ＶＩ）の化合物と反応させる際に使用する水の量は、前記式（Ｖ）の化合物の量に対して０．０１～０．５質量％であることが好ましい。
　　前記式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、単離されず、次の工程でそのまま使用されることが好ましい。
　前記アルキル化反応と続いての加水分解反応は同一の溶媒中で行われることが好ましい。
　前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ５及びＲ６は上で定義したとおりである）
を、炭素数３以上のアルコールの存在下で脱保護することによって製造されることが好ましい。
　前記炭素数３以上のアルコールは、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール及びこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。
　本発明の方法は、前記式（Ｉ）の化合物を安定な式（Ｉ）の結晶性水和物に変換する工程をさらに含むことができる。
　前記式（Ｉ）の化合物は、酢酸エチル中に溶解されることが好ましい。
　酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液に、ｎ－ヘプタンが加えられることが好ましい。
　前記安定な結晶性水和物は、結晶性一水和物であることが好ましい。
　本発明によれば、トリアジン化合物の存在下で式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって、高い収率で純度の高い１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造することができる。
　本発明では、溶媒を大量に使用することなく、環境への負荷の小さい方法で１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造することができる。また、中間体の精製を繰り替えす必要もないため、製造コストが安く、工業スケールでの大規模生産に適している。
　本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）
を製造するための方法であって、
　式（ＩＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ１からＲ４は上で定義したとおりである）
を、トリアジン化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、
Ｒ５は上で定義したとおりであり、
Ｒ６は、保護基である）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１からＲ６は、上で定義したとおりである）
を得る工程、及び
　前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、方法に関する。
　本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。また、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
　本明細書において、用語「Ｃ１～４アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。Ｃ１～４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。
　本明細書において、用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ１～４アルキルを表す。Ｃ１～４ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
　本明細書において、用語「保護基」は、化学的に変性する可能性のある反応性官能基を保護するための一時的な置換基を表す。このような保護基は当業者には公知であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９９９などに記載されている。具体的には、カルボン酸のアルキルエステル及びシリルエステルなどのカルボン酸のエステルが例示される。
　また、保護基は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法において、適切な段階で公知の技術を使用して除去し、脱保護することができる。
　式（Ｉ）の化合物はキラル中心及び／又は幾何異性中心を有することができ、本発明の式（Ｉ）の化合物にはＩＢＡＴ阻害活性を有する全ての光学異性体及び幾何異性体が含まれる。
　また、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容可能な塩の形態であってもよく、本発明の化合物が塩基性である場合にはその無機酸塩又は有機酸塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩であってもよい。また、本発明の化合物が酸性である場合には、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩であってもよい。
　さらに、式（Ｉ）の化合物はヒト又は動物の身体で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドが含まれる。
　また、式（Ｉ）の化合物は水和物などの溶媒和物であってもよく、本発明の式（Ｉ）の化合物にはＩＢＡＴ阻害活性を有する全ての溶媒和物が含まれる。特に結晶性水和物であることが好ましく、結晶性一水和物であることがより好ましい。
　一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つがｎ－ブチルであることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ－ブチルである。
　一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３はメチル又はエチルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
　一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素であることが好ましい。より好ましくは、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。
　本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物を、トリアジン化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含む。
　式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して化学量論比における過剰量で使用することが好ましい。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．３等量で使用することが好ましく、１．２等量で使用することがより好ましい。
　式（ＩＩＩ）の化合物のＲ６は保護基であり、酸性条件下で除去することができる保護基であることが好ましい。一実施形態において、Ｒ６はＣ１～４アルキル及び三置換シリルからなる群から選択されることが好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル又はトリメチルシリルであることがより好ましく、ｔｅｒｔ－ブチルであることが最も好ましい。
　トリアジン化合物は、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＣＭＴ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、及びこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。特に好ましいトリアジン化合物は、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）である。これらのトリアジン化合物を使用することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と同一の溶媒を使用して上記工程を行うことができるため、使用する溶媒量を大きく減らすことが可能となり好ましい。
　トリアジン化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して化学量論比における過剰量で使用することが好ましい。トリアジン化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５等量で使用することが好ましい。
　使用する溶媒は特に限定されないが、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と同一の溶媒を使用することが使用する溶媒量の観点から好ましい。
　式（ＩＩ）の化合物を、トリアジン化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程は、０℃より高く、使用する溶媒の沸点より低い温度で行われる。５～８０℃で行われることが好ましく、１０～４０℃で行われることがより好ましい。
　反応が完了した後、不溶物を濾過して取り除き、使用した溶媒と同一の溶媒で洗浄することができる。その後濾液を濃縮して酢酸エチルを加え、水、酸性水溶液（例えば３％塩酸）、塩基性水溶液（例えば５％炭酸水素ナトリウム水溶液）、及び食塩水で順次洗浄してもよい。次いで晶析及び濾過した後に減圧乾燥することで式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
　本発明の方法は、式（ＩＶ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む。脱保護はＣ（Ｏ）ＯＲ６部分の加水分解によって行われ、好ましくは酸加水分解によって行われる。加水分解は好適な酸の存在下で行われ、式（Ｉ）のカルボン酸化合物を得ることができるものである。
　好適な酸の例には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸が含まれる。好ましくは、酸はトリフルオロ酢酸である。
　加水分解で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル及び１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル；ヘキサン及びヘプタンなどの脂肪族炭化水素；トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン及びクロロホルムなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素；クロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素；アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びＮ－メチルピロリドンなどのアミド；並びにこれらの溶媒の混合物が好ましい。特に、加水分解で使用する溶媒は芳香族炭化水素であることが好ましく、トルエン又はキシレンであることがより好ましい。最も好ましくは、トルエンを使用する。
　加水分解は、０℃より高く、使用する溶媒の沸点より低い温度で行われる。１０～１１０℃で行われることが好ましく、１５～４０℃で行われることがより好ましい。
　式（ＩＶ）の化合物を脱保護する際に使用する水の量は、溶媒の量に対して、０．２～２．０質量％、好ましくは０．５～１．０質量％である。例えば溶媒としてトルエンを使用する場合には、トルエンの量に対して、０．２～２．０質量％、好ましくは０．５～１．０質量％の量で水を使用する。少量の水を反応の際に加えることにより、光学異性体の増加を抑制し、式（Ｉ）の化合物の選択率を向上させることができる。
　加水分解が完了した後、酸を水で洗浄した後、水層のｐＨが３以上になるまで飽和食塩水で洗浄する。得られた有機層を晶析及び遠心分離によりさらに精製し、ヘプタン、特にｎ－ヘプタンで洗浄した後に減圧乾燥することで式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
　本発明の方法において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１からＲ４は上で定義したとおりである）
を、水の存在下で、式（ＶＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、
Ｒ７は、保護基であり、
Ｘは、脱離基である）
と反応させて、式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１からＲ４及びＲ７は上で定義したとおりである）
を得る工程を含むアルキル化反応、及び
　前記式（ＩＩ）の化合物を得るためのエステルＲ７Ｏ－Ｃ（Ｏ）－の加水分解
によって製造されることが好ましい。
　式（ＶＩ）の化合物はアルキル化剤であり、Ｒ７は、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ７は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ１～４アルキルであることがより好ましく、エチルであることが最も好ましい。Ｘはハロ、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホニル及びｐ－トルエンスルホニルからなる群から選択されることが好ましい。Ｘは、ハロであることがより好ましく、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲンであることが最も好ましい。最も好ましい一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、ブロモ酢酸エチルである。
　式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対して化学量論比における過剰量で使用することが好ましい。式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対して１．０～１．４等量で使用することが好ましい。
　式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程は、水の存在下で行われる。反応剤として水を使用することで、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応速度を有意に速くすることができる。使用する水の量は、式（Ｖ）の化合物の量に対して０．０１～０．５質量％、好ましくは０．０２～０．２質量％である。
　式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程は、好ましくは相間移動触媒及び塩基の存在下で行われる。層間移動触媒の例としては、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム及び塩化メチルトリオクチルアンモニウムが挙げられる。臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムが最も好ましい。
　塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムなどの金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムなどの金属炭酸塩；並びに炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素リチウムなどの金属炭酸水素塩が挙げられる。金属炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウムがより好ましい。
　塩基は、式（ＶＩ）の化合物に対して化学量論比における過剰量で使用することが好ましい。塩基は、式（ＶＩ）の化合物に対して３．０～６．０等量、より好ましくは３．５～５．０等量で使用することが好ましい。
　アルキル化反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル及び１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル；ヘキサン及びヘプタンなどの脂肪族炭化水素；トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素；アセトン及び２－ブタノンなどのケトン；ジクロロメタン及びクロロホルムなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素；クロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素；アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びＮ－メチルピロリドンなどのアミド；並びにこれらの溶媒の混合物が好ましい。特に、アルキル化反応で使用する溶媒は芳香族炭化水素又は脂肪族ハロゲン化炭化水素であることが好ましく、トルエン又はキシレンであることがより好ましい。最も好ましくは、トルエンを使用する。
　アルキル化反応は、０℃より高く、使用する溶媒の沸点より低い温度で行われる。２０～１１０℃で行われることが好ましく、５０～１００℃で行われることがより好ましく、７０～９０℃で行われることが特に好ましい。
　アルキル化反応が完了した後、水で洗浄し、層間移動触媒及び塩基を水層に抽出して除去する。得られた式（ＶＩＩ）の化合物はさらなる精製又は単離を必要とすることなく、次の工程で用いることができる。
　次の工程において、式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくは塩基性条件下で加水分解され、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。加水分解は、塩基性水溶液を加えた有機溶媒中で行われてもよい。
　塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムなどの金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムなどの金属炭酸塩；並びに炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素リチウムなどの金属炭酸水素塩が挙げられる。金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
　塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して化学量論比における過剰量で使用することが好ましい。塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して２．０～６．０等量、より好ましくは３．０～５．０等量、特に好ましくは３．５～４．５等量で使用することが好ましい。
　加水分解で使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びｔ－ブタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル及び１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル；ヘキサン及びヘプタンなどの脂肪族炭化水素；トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素；アセトン及び２－ブタノンなどのケトン；ジクロロメタン及びクロロホルムなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素；クロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素；並びにこれらの溶媒の混合物が好ましい。特に、加水分解で使用する溶媒はアルコール又は芳香族炭化水素であることが好ましく、トルエン又はキシレンであることがより好ましい。最も好ましくは、トルエンを使用する。
　アルキル化反応及びその後の加水分解で同一の溶媒を使用することが、使用する溶媒量及び工程の簡略化の観点から好ましい。
　加水分解は、０℃より高く、使用する溶媒の沸点より低い温度で行われる。１０～１１０℃で行われることが好ましく、２０～９０℃で行われることがより好ましく、３０～７０℃で行われることが特に好ましい。
　必要に応じて水及び溶媒を加えた後、ギ酸などの酸を加え、有機層を冷却して晶析及び遠心分離によりさらに精製し、トルエンで洗浄した後に減圧乾燥することで式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
　本発明の方法において、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ５及びＲ６は上で定義したとおりである）
を、炭素数３以上のアルコールの存在下で脱保護することによって製造されることが好ましい。
　脱保護は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 の水素化によって行われる。脱保護は好適なアルコールの存在下で行われ、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができるものである。
　好適なアルコールとしては、炭素数３以上のアルコールが使用される。１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール及びこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。２－プロパノールを使用することが最も好ましい。
　脱保護は、０℃より高く、使用するアルコールの沸点より低い温度で行われる。０～８０℃で行われることが好ましく、５～４０℃で行われることがより好ましい。
　脱保護が完了した後、不溶物を濾過により除去し、濾過物を溶媒で洗浄することで式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
　本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を安定な式（Ｉ）の結晶性水和物に変換する工程をさらに含むことができる。これは、式（Ｉ）の化合物をエタノールを含む溶媒から再結晶することにより行うことができる。好ましい一実施形態において、式（Ｉ）の化合物はエロビキシバットであり、安定な結晶性水和物は結晶性一水和物である。最も好ましくは、エロビキシバットの結晶変態ＩＶ（結晶形ＩＶとも表される）の結晶性一水和物である。
　エタノール又はエタノールと水との混合物からエロビキシバットを結晶化することによって、エロビキシバットの結晶変態ＩＶを得る方法は公知である。最初に溶媒和物であるエロビキシバットの結晶性エタノレートが形成され、これを単離して減圧及び高温下で乾燥することによりエロビキシバットの非溶媒和物を得ることができる。エロビキシバットの非溶媒和物は大気中の水分を吸収して結晶変態ＩＶへと変換される。
　本発明において、式（Ｉ）の化合物を安定な式（Ｉ）の結晶性水和物に変換する工程は、式（Ｉ）の化合物を酢酸エチル中に溶解する工程を含むことが好ましい。また、式（Ｉ）の化合物を安定な式（Ｉ）の結晶性水和物に変換する工程は、酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液から、式（Ｉ）の化合物の結晶性エタノレートを結晶化させる工程を含むことが好ましい。
　結晶化された式（Ｉ）の化合物の結晶性エタノレートは乾燥され、式（Ｉ）の化合物の結晶性非溶媒和物が得られる。この式（Ｉ）の化合物の結晶性非溶媒和物が水分を吸収することによって、安定な式（Ｉ）の結晶性水和物に変換することができる。
　なお、エロビキシバットの結晶変態ＩＶは、特異的なピークを６．３±０．２及び／又は１９．４±０．２の°２θ位置に少なくとも有する、ＣｕＫα１放射線によって得たＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
　一実施形態において、エロビキシバットの結晶変態ＩＶは、特異的なピークを６．３±０．２及び１９．４±０．２の°２θ位置に有し、かつ、特性ピークを１０．２±０．２、１０．５±０．２、９．４±０．２、９．５±０．２、１２．５±０．２、１４．６±０．２、１５．６±０．２及び２３．３±０．２のうち一又は複数の°２θ位置に有する、ＣｕＫα１放射線によって得たＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
　別の実施形態において、エロビキシバットの結晶変態ＩＶは、特性ピークを６．３±０．２、１９．４±０．２、１０．２±０．２、１０．５±０．２、９．４±０．２、９．５±０．２、１２．５±０．２、１４．６±０．２、１５．６±０．２及び２３．３±０．２の°２θ位置、並びに、８．３±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．９±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１８．２±０．２、１８．８±０．２、１９．１±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．５±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２１．４±０．２、２２．６±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２４．５±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２、２５．２±０．２、２５．４±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２６．９±０．２、２８．３±０．２及び２８．９±０．２のうち一又は複数の°２θ位置に有する、ＣｕＫα１放射線によって得たＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
　別の実施形態において、エロビキシバットの結晶変態ＩＶは、特性ピークを６．３±０．２、８．３±０．２、９．４±０．２、９．５±０．２、１０．２±０．２、１０．５±０．２、１１．３±０．２、１２．５±０．２、１３．４±０．２、１３．９±０．２、１４．６±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１８．２±０．２、１８．８±０．２、１９．１±０．２、１９．３±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．５±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２１．４±０．２、２２．６±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２、２４．５±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２、２５．２±０．２、２５．４±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２６．９±０．２、２８．３±０．２及び２８．９±０．２のうち一又は複数の°２θ位置に有する、ＣｕＫα１放射線によって得たＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
　好ましい一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶性エタノレートを結晶化させる工程は、エロビキシバットの結晶変態ＩＶの種結晶を加えることによって開始されることができる。
　別の好ましい一実施形態において、酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液に、ｎ－ヘプタンが加えられる。
　以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。なお、実施例で使用する試薬は特に記載されていない限り、商業的に入手可能な市販の試薬を購入して使用するか、当業者に公知の方法で調製して使用した。
実施例１：２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝酢酸エチルの調製
　反応容器に、１３．００ｋｇの３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－オール、１２．９０ｋｇの炭酸ナトリウム、０．８４ｋｇの臭化テトラブチルアンモニウム、１１３．１８ｋｇのトルエン、０．５２ｋｇの水及び５．５８ｋｇのブロモ酢酸エチルを加えて８０℃で攪拌しながら反応した。反応後冷却し、その後反応液を水で洗浄し、２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝酢酸エチルのトルエン溶液を得た。
実施例２：２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝酢酸の調製
　実施例１で得られた２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝酢酸エチルのトルエン溶液の全量に、４６．４９ｋｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、４７℃で攪拌しながら反応した。反応後７７．５ｋｇの水及び１２４．１ｋｇのトルエンを加えた後に、１１．０７ｋｇのギ酸を加えた。
　次いで有機層を５℃に冷却し、析出した結晶を遠心分離し、トルエンで洗浄した。結晶を５５℃以下で減圧乾燥し、１３．４５ｋｇの２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝酢酸の乾燥結晶を得た。
実施例３：［（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルの調製
　反応容器に１１．４０ｋｇの２－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシカルバミド－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチル、９１．６ｋｇの２－プロパノール、及び１．３７ｋｇの１０％パラジウム－炭素（５０％含水）を加えた。反応は０．０３ＭＰａの水素加圧下、１０℃で行った。
　反応後の溶液から不溶物をろ過で取り除き、ろ過物を１１．４ｋｇの２－プロパノールで洗浄することで、［（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルを２－プロパノール溶液として得た。
実施例４：［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルの調製
　反応容器に、実施例３で得られた［（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルの２－プロパノール溶液を全量及び１３．２０ｋｇの実施例２で得られた２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝酢酸を加えて攪拌した。１０．１０ｋｇの４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）を加え、２０℃で攪拌しながら反応した。得られた反応溶液から不溶物をろ過し、残渣を２６．４ｋｇの２－プロパノールで洗浄した。ろ過液を液量が６０．６ｋｇになるまで濃縮し、濃縮物に１１９．０ｋｇの酢酸エチルを加え、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で順次洗浄した。洗浄後に２５１．１ｋｇのｎ－ヘプタンを加えて水層を除き、得られた有機層に２５℃で６６．００ｇの［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルの種晶を投入し、攪拌した。０℃まで冷却した後、析出した結晶を遠心分離し、７９．２ｋｇのｎ－ヘプタンで洗浄することで、［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルを湿結晶として得た。
　次いで、得られた湿結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、１６．８７ｋｇの［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチルの乾燥結晶を得た。
実施例５：［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸　エタノール和物の調製
　フラスコに２５．００ｇの実施例４で得られた［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸１，１－ジメチルエチル、３１９．６５ｇのトルエン、及び１．６１ｇの水を加え、１３２．７３ｇのトリフルオロ酢酸を滴下し、３０℃で攪拌しながら反応させた。反応液を２００．０７ｇの水及び２００．０６ｇの１０％食塩水で順次洗浄し、有機層を１２４．８ｇまで濃縮した後、２００．２３ｇの酢酸エチルを加えた。２００ｇの１０％食塩水で４回洗浄し、濃縮置換により溶媒をトルエンに置換し、さらに６８．５ｇにまで濃縮した。３７．５０ｇの酢酸エチル、３２．５２ｇのエタノール、１２５．３４ｇのｎ－ヘプタン、及び０．１３ｇのエロビキシバット（［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸）一水和物の種晶を加えて２５℃で攪拌した後、１２４．９１ｇのｎ－ヘプタンを加えて０℃に冷却し、さらに攪拌した。析出した結晶を濾過し、３５℃以下で減圧乾燥することにより、２１．８２ｇのエロビキシバット粗結晶をエタノール和物として得た。
実施例６：［（２Ｒ）－２－（２－｛［３，３－ジブチル－７－（メチルスルファニル）－１，１－ジオキソ－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾチアゼピン－８－イル］オキシ｝アセトアミド）－２－フェニルアセトアミド］酢酸一水和物の調製
　反応容器に、１３．９８ｋｇの実施例５で得られたエロビキシバット粗結晶エタノール和物及び２８．０ｋｇの酢酸エチルを加えて４０℃で攪拌しながら溶解させた。得られた溶解液をろ過し、ろ過物を７．０ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。その後２５．２ｋｇのエタノールを加え、２５℃で７．００ｇのエロビキシバット一水和物の種晶と１４０．２ｋｇのｎ－ヘプタンを加えて攪拌し、０℃まで冷却した。析出した結晶を遠心分離し、２７．９ｋｇのｎ－ヘプタンで洗浄した。得られた結晶を３５℃以下で減圧乾燥し、１３．２６ｋｇのエロビキシバットエタノール和物を得た。
　反応容器に、１２４．６ｋｇの精製水、１．１０ｋｇの無水エタノール、及び１２．６０ｋｇの上記エロビキシバットエタノール和物を加え、２５℃で攪拌した。結晶を遠心分離機でろ過し、４１．２ｋｇの精製水で洗浄した後、４５℃で減圧乾燥した。調湿した窒素ガスを流し、水分量を２．７％に調整することで１１．６８ｋｇのエロビキシバット一水和物を得た。
　本発明の方法は、高い収率で純度の高い１，５－ベンゾチアゼピン化合物を製造することができ、製造コストが安く、工業スケールでの大規模生産に適しているため、有用である。

Claims (23)

  1. 　式（Ｉ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）
    を製造するための方法であって、
    　式（ＩＩ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１からＲ４は上で定義したとおりである）
    を、トリアジン化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    Ｒ５は上で定義したとおりであり、
    Ｒ６は、保護基である）
    と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１からＲ６は、上で定義したとおりである）
    を得る工程、及び
    　前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る工程
    を含む、方法。
  2. 　前記トリアジン化合物が、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＣＭＴ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 　Ｒ１及びＲ２がそれぞれｎ－ブチルである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　Ｒ３がメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　Ｒ６がＣ１～４アルキル及び三置換シリルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　Ｒ６がｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　式（ＩＶ）の化合物が、トリフルオロ酢酸との反応によって脱保護される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　前記式（ＩＶ）の化合物の脱保護がトルエン及び水の存在下で行われ、使用する水の量が、前記トルエンの量に対して、０．２～２．０質量％である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　式（Ｉ）の化合物が、ヘプタンを加えることによって溶液から析出される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　前記式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１からＲ４は上で定義したとおりである）
    を、水の存在下で、式（ＶＩ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    Ｒ７は、保護基であり、
    Ｘは、脱離基である）
    と反応させて、式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１からＲ４及びＲ７は上で定義したとおりである）
    を得る工程を含むアルキル化反応、及び
    　前記式（ＩＩ）の化合物を得るためのエステルＲ７Ｏ－Ｃ（Ｏ）－の加水分解
    によって製造される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 　Ｒ７がＣ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 　Ｘがハロ、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホニル及びｐ－トルエンスルホニルからなる群から選択される、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 　前記式（ＶＩＩ）の中間体化合物の合成が、トルエン中で行われる、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 　前記式（Ｖ）の化合物を前記式（ＶＩ）の化合物と反応させる際に使用する水の量が、前記式（Ｖ）の化合物の量に対して０．０１～０．５質量％である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 　前記式（ＶＩＩ）の中間体化合物が、単離されず、次の工程でそのまま使用される、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 　前記アルキル化反応と続いての加水分解反応が同一の溶媒中で行われる、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 　前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ５及びＲ６は上で定義したとおりである）
    を、炭素数３以上のアルコールの存在下で脱保護することによって製造される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 　前記炭素数３以上のアルコールが、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 　前記式（Ｉ）の化合物を安定な式（Ｉ）の結晶性水和物に変換する工程をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 　前記式（Ｉ）の化合物が、酢酸エチル中に溶解される、請求項２０に記載の方法。
  22. 　酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液に、ｎ－ヘプタンが加えられる、請求項２１に記載の方法。
  23. 　前記安定な結晶性水和物が、結晶性一水和物である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
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