JP2017537061A - エロビキシバットの結晶変態 - Google Patents

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Abstract

本発明は、N-{(2R)-2-[({[3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル]オキシ}アセチル)アミノ]-2-フェニルエタノリル}グリシン(エロビキシバット)の結晶変態に関する。

Description

本発明は、N-{(2R)-2-[({[3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル]オキシ}アセチル)アミノ]-2-フェニルエタノリル}グリシン(エロビキシバット(elobixibat))の結晶変態（結晶多形）に関する。
国際公開第02／50051号には、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(エロビキシバット; IUPAC名: N-{(2R)-2-[({[3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル]オキシ}アセチル)アミノ]-2-フェニルエタノリル}グリシン)なる化合物が開示されている。上記化合物は、回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤であり、脂質異常症、便秘、糖尿病及び肝臓疾患等の疾患の処置又は予防に使用することができる。国際公開第02／50051号に記載された実験の部によれば、エロビキシバットの調製において最終合成工程は、酸性条件下、tert-ブトキシルエステルを加水分解することからなる。減圧下、反応混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／酢酸アンモニウム型バッファー(50:50)を溶離液として用いた分取HPLCにより精製することで、粗化合物が得られた(実施例43)。この生成物を凍結乾燥した後、結晶性物質は認められなかった。
医薬としての製剤に適するほど十分に頑健な形態のエロビキシバットを発見することが望ましいであろう。
国際公開第02／50051号
種々の結晶変態は、残留溶媒、バラつきのある結晶度、並びに取り扱い及び製剤化の困難性を含む欠点を有し得る。したがって、安定性、バルク状での取り扱い及び溶解度に関して改良された特性を有する、エロビキシバットの結晶変態が必要とされている。それゆえ、本発明の目的は、良好な結晶性および他の製剤特性を有するエロビキシバットの安定な結晶変態を提供することである。
本発明は、エロビキシバットの様々な結晶変態（結晶形）を提供する。本発明は、エロビキシバットが多くの溶媒と溶媒和した高い結晶性の構造を形成する傾向にある旨の発見に部分的に基づく。以下の実施例にみられるように、多くの結晶性変態は、溶媒が結晶から除去されたときに結晶性非溶媒和物（ansolvates）を形成する。これらの結晶のいくつかは、次いで、十分に湿った環境に晒されると水和物を形成することができる。これら結晶変態が、溶解および再結晶化を伴わずに溶媒和分子を失い、かつ回収する能力を鑑みると、実質的に化学量論量の溶媒和物を含有することは、驚くべきことである。
ある態様において、この結晶変態は、実質的に化学量論量の水を含有可能な、または、実際に含有する、エロビキシバットの結晶形である。好ましくは、前記水の実質的な化学量論量とは、エロビキシバットの１モルあたり、１モルではない。水の実質的な化学量論量は、全数値（whole number value）の15モル％以内である量である。従って、たとえば、二水和物は、結晶中エロビキシバットの1モルあたり会合した水を1.7〜2.3モル含有する。ここで計算されている水の量については、結晶の表面に吸着された水を除外している。本発明はまた、エロビキシバットの無水物も含む。
本発明は、本明細書に記載の疾患を処置する方法、並びに、本明細書に記載の疾患の処置及び本明細書に記載の疾患の処置のための医薬品の製造における本明細書で記載の結晶変態の使用をさらに提供する。
メチルイソブチルケトンから製造した結晶変態FのX線粉末回折図を示す図である。 酢酸エチルから製造した結晶変態FのX線粉末回折図を示す図である。 1:1v／vのアセトン：水から製造した結晶変態CのX線粉末回折図を示す図である。 酢酸エチルから製造した結晶変態CのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態LのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態NのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態EのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態GのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態HのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態FのDVS等温線プロットを示す図である。４つの曲線は、２つの連続DVSサイクルの吸着および脱着を示す。X軸は％RH変化を示し、y軸は水重量％の試料応答を示す。 結晶変態CおよびEのDVS等温線プロットを示す図である。４つの曲線は、２つの連続DVSサイクルの吸着および脱着を示す。X軸は％RH変化を示し、y軸は水重量％の試料応答を示す。 結晶変態DのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態MのX線粉末回折図を示す図である。 結晶変態LおよびNのDVS等温線プロットを示す図である。４つの曲線は、２つの連続DVSサイクルの吸着および脱着を示す。X軸は％RH変化を示し、y軸は水重量％の試料応答を示す。 本明細書に記載された結晶変態の変換図である。
本明細書に記載の発明は、エロビキシバットに関する広範な研究で見出された結晶変態に関する。理論に結び付けるつもりではないが、エロビキシバットの結晶形は、少なくともある種の極性特性を有する種々の溶媒から形成可能であると考えられている。再度、理論に結び付けるつもりではないが、エロビキシバットは、溶媒分子が存在する、占有されたまたは部分的に占有された空隙容量を含む結晶構造を形成すると考えられている。前記空隙部は、これらの結晶中に存在し、これら結晶の多くは、実質的に化学量論量の溶媒和物（例えば、水和物）分子を保持するという点では珍しいが、溶媒和物分子は、結晶が溶解および再結晶化することなく、除去および置換可能である。結晶の水含量は相対湿度が変化しても実質的に一定のままであるので、実質的に化学量論量の水を含有することが有利である。ある実施形態において、含水率は、20％、30％、40％またはそれ以上のRHで、実質的に一定のままである。他の実施形態では、水分は、RHが20％または10％未満で実質的に一定のままである。
ある態様では、本発明は、10％RHおよび20℃、40％RHおよび20℃、58％RHおよび20℃、80％RHおよび20℃、75％RHおよび40℃の条件下等で、実質的に化学量論量の水を含有可能な空隙容量を含む形態の、エロビキシバットの結晶形に関する。本発明は、関連する結晶の水和物形態および無水物形態の両方を含む。好ましくは、水の実質的な化学量論量は、エロビキシバット1モル当たり1モルではない（例えば、エロビキシバット1モル当たり0.7〜1.3モル、0.8〜1.2モルまたは0.9〜1.1モルの水）。水の実質的な化学量論量は、全数値の15モル％（例えば、10モル％、5モル％、2.5モル％）内の量である。したがって、例えば、二水和物は、結晶中１モルあたりのエロビキシバットに会合した1.7〜2.3、1.8〜2.2、1.9〜2.1または1.95〜2.05モルの水を含む。無水物の場合、1モル当たりのエロビキシバットに会合した、0.15モル未満、0.10モル未満、または0.05または0.025モル未満の水がある。ここで計算される水の量は、結晶の表面に吸着された水を除外する。本明細書で使用される空隙容量は、結晶構造中のチャネル、層、または多かれ少なかれ隔離された空隙をいう。
ある実施形態では、本発明は、エロビキシバットの結晶性無水物を含み、前記無水物は、20℃の温度で10％以下または20％以下の相対湿度（RH）で安定である。このような無水物は、少なくとも1時間、1日、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年またはそれ以上の期間、これらの条件下で安定であり得る。40％RHおよび20℃、58％RHおよび20℃、80％RHおよび20℃、または75％RHおよび40℃等の異なる貯蔵条件下、これらの期間、ある種の無水物が安定であることは有利である。10％RH（例えば、20℃または40℃）で安定な無水物は、ゾーンIII条件（高温／乾燥）に、または乾燥剤（例えば、シリカゲル、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、モンモリロナイト、モレキュラーシーブ（ビーズまたは粉末）、アルミナ、チタニア、ジルコニアおよびピロリン酸ナトリウム）を含有する製剤中に適する。一方、40％RH以上で安定な無水物は、ゾーンI（温暖）、II（亜熱帯）およびIV（高温／多湿）条件に適する。
安定性は、物理的安定性、化学的安定性またはその両方として評価可能である。化学的安定性とは、分子（すなわち、エロビキシバット）が新しい分子に反応しないことを意味する。物理的安定性とは、結晶構造が経時的に変化しないことを意味し、XPRDのような本明細書で論じる1つ以上の技術によって測定することができ、場合によってはDVS、TGAおよびDSCによって補完することができる。
一実施形態では、結晶性無水物は、少なくとも6.1±0.2および／または5.9±0.2の°2θ位置に特定ピークを有するCuKα1線で得られたX線粉末回折（XRPD）パターンを有する結晶変態Fである。ある実施形態では、本発明は、6.1±0.2および5.9±0.2の°2θ位置に特定のピークを有し、および特徴的なピーク：6.6±0.2、8.3±0.2、および11.9±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に有する、CuKα1線で得られた、XRPDパターンを有する結晶変態Fに関する。より特定の実施形態では、本発明は、6.1±0.2、5.9±0.2、6.6±0.2、8.3±0.2および11.9±0.2の°2θ位置に特定のピークを有する、CuKα1線で得られた、XRPDパターンを有する結晶変態Fに関する。さらなる実施形態では、本発明は、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Fであって、6.1±0.2、5.9±0.2、6.6±0.2、8.3±0.2および11.9±0.2の°2θ位置に、および7.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、19.2±0.2、および19.8±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に、特徴的なピークを有する。さらにより特定の実施形態では、本発明は、実質的に図1または図2に示すように、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Fに関する。
一実施形態では、結晶性無水物は、少なくとも12.4±0.2および／または5.8±0.2の°2θ位置に特定のピークを有する、CuKα1線を用いて得られたX線粉末回折（XRPD）パターンを有する結晶変態Cである。特定の実施形態では、本発明は、12.4±0.2および5.8±0.2の°2θ位置に特定のピーク、および特徴的なピーク：4.8±0.2、8.2±0.2、9.9±0.2、10.9±0.2、16.6±0.2、19.8±0.2、および20.6±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に有する、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Cである。より特定の実施形態では、本発明は、12.4±0.2、5.8±0.2、4.8±0.2、8.2±0.2、9.9±0.2、10.9±0.2、16.6±0.2、19.8±0.2、および20.6±0.2の°2θ位置に特定のピークを有する、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Cに関する。更なる実施形態では、本発明は、12.4±0.2、5.8±0.2、4.8±0.2、8.2±0.2、9.9±0.2、10.9±0.2、16.6±0.2、19.8±0.2、および20.6±0.2の°2θ位置に、および4.1±0.2、6.7±0.2、9.5±0.2、12.6±0.2および20.7±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に特徴的なピークを有する、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Cに関する。さらにより特定の実施形態では、本発明は、実質的に図3または図4に示すように、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Cに関する。
一実施形態では、結晶性無水物は、6.4±0.2および／または12.7±0.2の°2θ位置に少なくとも特定のピークを有する、CuKα1線で得られたX線粉末回折（XRPD）パターンを有する結晶変態Lである。ある実施形態では、本発明は、6.4±0.2および12.7±0.2の°2θ位置に特定のピーク、および特徴的なピーク：4.2±0.2、8.5±0.2、10.5±0.2、19.3±0.2および19.5±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に特徴的なピークを有する、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Lに関する。より特別な実施形態では、本発明は、6.4±0.2、12.7±0.2、4.2±0.2、8.5±0.2、10.5±0.2、19.3±0.2および19.5±0.2の°2θ位置に特定ピークを有する、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Lに関する。さらなる実施形態では、本発明は、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Lであって、6.4±0.2、12.7±0.2、4.2±0.2、8.5±0.2、10.5±0.2、19.3±0.2および19.5±0.2の°2θ位置に特徴的なピークを有し、ならびに、4.8±0.2、5.9±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2および21.4±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に特徴的なピークを有する。さらにより特定の実施形態では、本発明は、実質的に図5に示すように、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Lに関する。
第2の態様において、本発明はエロビキシバットの結晶二水和物を含む。好ましくは、二水和物は、エロビキシバット1モル当たり結晶と会合する1.7〜2.3、1.8〜2.2、1.9〜2.1または1.95〜2.05モルの水を含む。ここで計算される水の量は、結晶の表面に吸着された水を除外する。
一実施形態では、二水和物は、水と接触しているときに安定である（例えば、水が溶媒である溶液）。このような二水和物はまた、飽和またはほぼ飽和した雰囲気（すなわち、90％、95％、100％RH）で安定であることができる。このような二水和物は、20℃、40℃、60℃またはさらに75℃の温度において安定であることができる。安定性は、1日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年またはそれ以上の期間にわたって存在し得る。特定の実施形態では、二水和物はまた、20℃、40℃、60℃または75℃の温度で、1日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年又はそれ以上の期間、60％、40％又は20％のRHで、安定である。
上記したような安定性を有することができる別の実施形態では、二水和物をスラリーから直接結晶化させることができる。特定の実施形態において、結晶化は、精製することなくエロビキシバットの合成後に行うことができる。例示的な条件としては、5℃で、メタノールまたは2-プロパノールと水との1：1体積混合物を用いた結晶化が挙げられる。このような直接結晶化の利点としては、精製が容易で、分離の困難性を低くし、残留溶媒のリスクも低いことが挙げられる。
一実施形態では、結晶二水和物は、6.1±0.2および／または12.0±0.4の°2θ位置に少なくとも特定ピークを有するCuKα1線で得られたX線粉末回折（XRPD）パターンを有する結晶変態NまたはEである。
二水和物が結晶変態Nである実施形態では、CuKα1線で得られたXRPDパターンは、6.1±0.2、8.0±0.2および12.0±0.2の°2θ位置に特定ピークを有する。ある実施形態では、これらは最も重要な3つのピークである。特別な実施形態では、本発明は、6.1±0.2、8.0±0.2および12.0±0.2の°2θ位置に特定のピークを有し、4.0±0.2、10.1±0.2、20.1±0.2および21.0±0.2のうちの１つ以上の°2θ位置に特徴的ピークを有する、CuKα1-線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Nに関する。より特別な実施形態では、本発明は、6.1±0.2、8.0±0.2、12.0±0.2、4.0±0.2、10.1±0.2、20.1±0.2および21.0±0.2の°2θ位置に特定のピークを有する、CuKα1-線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Nに関する。更なる実施形態では、本発明は、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Nであって、6.1±0.2、8.0±0.2、12.0±0.2、4.0±0.2、10.1±0.2、20.1 ±0.2および21.0±0.2の°2θ位置に特徴的なピークを有し、ならびに10.8±0.2、11.4±0.2、13.3±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2および19.7±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に特徴的なピークを有する。または、さらにより特定の実施形態では、本発明は、実質的に図6に示すように、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Nに関する。
二水和物が結晶変態Eである実施形態では、CuKα1線で得られたXRPDパターンは、6.1±0.2、12.1±0.2および20.9±0.2の°2θ位置に特定のピークを有する。ある実施形態では、これらは最も重要な3つのピークである。特別な実施形態では、本発明は、6.1±0.2、12.1±0.2および20.9±0.2の°2θ位置に特定のピークを有し、8.1±0.2、10.1±0.2、11.4±0.2、22.3±0.2および22.5±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に特徴的なピークを有する、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Eに関する。より特別な実施形態では、本発明は、6.1±0.2、12.1±0.2、20.9±0.2、8.1±0.2、10.1±0.2、11.4±0.2、22.3±0.2および22.5±0.2の°2θ位置に特定のピークを有する、CuKα1-線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Eに関する。更なる実施形態では、本発明は、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Eであって、6.1±0.2、12.1±0.2、20.9±0.2、8.1±0.2、10.1±0.2、11.4±0.2、22.3±0.2および22.5±0.2の°2θ位置に特徴的なピーク、および4.0±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.1±0.2のうちの1つ以上の°2θ位置に特徴的なピークを有する。さらにより特別な実施形態では、本発明は、実質的に図7に示すような、CuKα1線で得られたXRPDパターンを有する結晶変態Eに関する。
上記の結晶変態は、非結晶質材料に対して、１以上の以下の特徴：吸湿性がより低く、化学的安定性がより高く、物理的安定性がより高く、製剤への加工性が向上し、残留溶媒の危険性がより低く、粗合成エロビキシバットからの改善された製造能力、および再現性のある溶解度を、優位に有することができる。これらの特性の多くは、活性医薬成分を含む各製剤が同じ薬理学的特性を有するべきである医薬製剤に使用されている化合物に非常に関連している。
エロビキシバットは、回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤である。回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)は、消化管からの胆汁酸の再吸収における主要機構である。上記IBAT機構の部分的遮断又は完全遮断により、小腸壁、門脈、肝実質、肝内胆管系及び肝外胆管系、例えば胆嚢の中において胆汁酸濃度が低下する。IBAT機構の部分的遮断又は完全遮断が有益となり得る疾患は、血清中及び上記器官中で過剰な濃度になった胆汁酸に関する症状を病態生理学的な一次性欠損症として有する、疾患であり得る。
したがって、別の態様において、本発明はまた、治療における使用のための本明細書に記載したエロビキシバットの結晶変態に関する。
ここに記載したエロビキシバットの結晶変態は、高コレステロール血症、脂質異常症、代謝症候群、肥満、脂肪酸代謝の障害、グルコース利用率障害(glucose utilization disoder)、インスリン抵抗性が関与する障害、1型糖尿病及び2型糖尿病、肝臓疾患、IBAT阻害剤化合物を含む治療中の下痢、慢性便秘を含めた便秘、例えば、慢性自発性便秘(CIC)及び便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)を含めた機能的便秘の予防措置又は処置に有用である。便秘の処置及び予防措置については、国際公開第2004／089350号に記載されている。
ここに記載したエロビキシバットの結晶変態によって処置される可能性があるさらなる疾患は、肝実質、肝臓の先天性代謝異常、バイラー症候群、脳腱黄色腫瘍症等の胆汁酸(BA)合成に関する一次性欠損症、ツェルウェガー症候群等の二次性欠損症、新生児肝炎、嚢胞性線維症(肝臓における発現)、ALGS(アラジール症候群)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD／NASH、門脈圧亢進症、薬物に起因した黄疸又は妊娠中の黄疸等の一般的な胆汁うっ滞、遺伝型の胆汁うっ滞、例えばPFIC1等の肝内胆汁うっ滞及び肝外胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石及び総胆管結石症、胆管系の閉塞を引き起こす悪性腫瘍、胆汁うっ滞／黄疸に起因した症状(擦過傷、そう痒症)、膵炎、進行性胆汁うっ滞に帰結する慢性自己免疫性肝臓疾患、胆汁うっ滞性肝臓疾患に関するそう痒症、並びに、高脂質症の疾患に付随する疾患状態からなる群より選択される。
ここに記載したエロビキシバットの結晶変態によって処置される他の疾患は、肝臓障害及び肝臓障害に関連した疾患、脂肪肝、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠による脂肪肝、薬物によって誘導される肝炎、鉄過剰症障害、肝線維症、肝硬変、肝癌、ウイルス性肝炎、並びに、肝臓、胆道及び膵臓の腫瘍及び新生物に関連した問題からなる群より選択される。
したがって、一実施形態において、本発明は、上記で列挙した疾患又は障害の処置及び／又は予防措置における使用のための、ここに記載したエロビキシバットの結晶変態に関する。
別の実施形態において、本発明は、上記で列挙した疾患又は障害の処置及び／又は予防措置のための医薬品の製造における、ここに記載したエロビキシバットの結晶変態の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量のここに記載したエロビキシバットの結晶変態を、温血動物における上記で列挙した疾患又は障害の処置及び／又は予防措置を必要としている温血動物に投与する工程を含む、温血動物における上記で列挙した疾患又は障害の処置及び／又は予防措置の方法に関する。
本発明の別の態様は、医薬的に許容される希釈剤又は担体と会合した、有効量のここに記載したエロビキシバットの結晶変態を含む、医薬組成物に関する。
さらに別の本発明の態様は、ここに記載したエロビキシバットの結晶変態を医薬的に許容される希釈剤又は担体と混合する工程を含む、医薬組成物の調製における結晶変態の使用に関する。
医薬組成物は、IBAT阻害剤;腸内分泌ペプチド若しくは腸内分泌ペプチドのエンハンサー;ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤;ビグアニジン;インクレチンミメティク;チアゾリジノン;PPARアゴニスト;HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤;胆汁酸結合剤;TGR5受容体調節因子;プロストン系列の化合物の一種;グアニル酸シクラーゼCアゴニスト;5-HT4セロトニンアゴニスト;又は、これらの活性物質のうちいずれか一つの医薬として許容される塩から選択される活性物質等、少なくとも1つの他の活性物質を含み得る。このような配合剤の例についても、国際公開第2012／064268号に記載されている。
エロビキシバットの結晶変態は通常、体表面積1平方メートル当たり5mgから5000mgまでの範囲、すなわち、およそ0.1〜100mg／kgまでの範囲又は0.01〜50mg／kgまでの範囲の単位用量で温血動物に投与され、これにより通常は、治療用として効果的な用量が実現する。錠剤又はカプセル剤等の単位剤形は通例、約1mgから250mgまでの有効成分、例えば約1mgから100mgまでの有効成分、又は約5mgから50mgまでの有効成分、例えば約1mgから20mgまでの有効成分を含有する。1日用量は、単回用量として投与することもできるし、又は、1、2若しくは3以上の単位用量に分割することもできる。経口投与され1日用量のIBAT阻害剤は、好ましくは0.1mgから1000mgまでに収まっており、より好ましくは、1mgから100mgであり、例えば5mgから15mgである。
治療処置又は予防措置的処置に必要となる投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び重量、並びに、特定の患者に適した個別的なレジメン及び投薬量の水準を決定するときに担当医が通常考慮するその他の因子に依存する。
定義
「結晶変態」なる用語は、有機化合物の結晶性固相を指す。結晶変態は、溶媒和物又は非溶媒和物のいずれであってもよい。
「溶媒和物」なる用語は、溶媒分子を取り込んだ結晶構造を有する、有機化合物の結晶性固相を指す。「水和物」とは、溶媒が水である溶媒和物である。
「スラリー」なる用語は、飽和溶液に過度の固体を添加すると、これにより、固体と飽和溶液との混合物である「スラリー」が形成することになる、飽和溶液を指す。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」及び「処置すること」なる用語は、本明細書に記載されている疾患若しくは障害又はこれらの一若しくは複数の症状の発症を逆転、緩和若しくは遅延することを指し、又は、本明細書で記載されている疾患若しくは障害又はこれらの一若しくは複数の症状の進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、一又は複数の症状が発症した後に執り行ってもよい。他の実施形態において、処置は、症状がないときに執り行ってもよい。例えば、処置は、症状を発症する前の罹患し易い個体に対して(例えば、症状の履歴及び／又は遺伝的因子若しくはその他の感受性因子を考慮して)執り行ってもよい。処置はまた、例えば症状の再発を予防又は遅延するために、症状がなくなった後も継続することができる。
本明細書で結晶性化合物と記載されている場合には、X線粉末回折データによって見積もられた結晶化度が好ましくは、約70％超であり、例えば約80％超であり、特に約90％超であり、より詳細には約95％超である。本発明のいくつかの実施形態において、X線粉末回折データによって見積もった結晶化度は、約98％超であり、好ましくは約99％超であり、ここでは、％結晶度とは、結晶性である試料物質を合計した重量による百分率を指す。
好ましくは、本発明による結晶変態は、本化合物の他の結晶変態を実質的に含有しない。好ましくは、記載されているエロビキシバットの結晶変態は、例えば20重量％未満、15重量％未満、10重量％未満、5重量％未満、3重量％未満、又は特に1重量％未満のエロビキシバットの他の結晶変態を含む。したがって、好ましくは、記載されているエロビキシバットの結晶変態の固相純度は、>80％、>85％、>90％、>95％、>97％、又は特に>99％である。
次に、いかなる点においても本発明を限定しない下記の例によって本発明を記載する。引用されたすべての文献及び参考資料は、参照によって援用する。
実験方法
X線粉末回折(XRPD)分析
必要に応じて、めのう乳鉢中、乾燥試料を軽く粉砕した後、試料ホルダーに塗り広げた。スラリー試料を湿潤状態で試料ホルダーに添加し、湿潤状態と乾燥状態の両方で分析した。X´celerator又はPIXcel検出器を装備したPANalytical X´Pert Pro回折計を使用し、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダー(ZBH)又は多孔質アルミナフィルター型試料ホルダーにおいてXRPDデータを収集した。試料は、分析中、回転させ、Cu線を使用した。下記の実験設定を使用した。
管の電圧及び電流: 40kV、50mA
波長アルファ1(CuKα1): 1.5406Å
波長アルファ2(CuKα2): 1.5444Å
波長アルファ1と波長アルファ2との平均(CuKα): 1.5418Å
開始角度[2θ]: 1〜4°
終了角度[2θ]: 30〜40°
分析時間: 50秒(「1分走査」)、125秒(「2分走査」)、192秒(「3分走査」)、397秒(「6分走査」)、780秒(「13分走査」)、1020秒(「17分走査」)、4560秒(「1時間走査」)
特記しない限り、XRPDデータからピーク位置を計算する場合、最初にXRPDデータからCuKα2の寄与を取り除き、次いで内部標準(Al2O3)に対して補正する。
測定条件(使用される設備、試料調製物又は機械装置等)に応じた一以上の測定誤差を有するX線粉末回折パターンが得られることは、当該技術分野では公知である。特に、測定条件及び試料調製物に応じてXRPDパターンの強度が増減し得ることは、一般に知られている。例えば、XRPDの当業者であれば、試験中の試料の配向と、使用される機器の種類及び設定とに応じて、ピークの相対強度が変動し得ることは理解されるであろう。当業者はまた、試料が回折計内で位置する正確な高さと、回折計のゼロ較正とによって、反射の位置が影響され得ることも理解されるであろう。試料表面の平坦度もまた、小さな効果を及ぼし得る。したがって、当業者であれば、本明細書で提示されている回折パターンを絶対的なものとして考えるべきでないこと、及び、本明細書で開示された粉末回折パターンと実質的に同一の粉末回折パターンをもたらす任意の結晶形も本開示の範囲に含まれることは、理解されるであろう(さらなる情報については、R. Jenkins and R.L. Snyder, “Introduction to X-ray powder diffractometry”, John Wiley & Sons, 1996を参照されたい)。
動的蒸気収着(DVS)
およそ2〜16mgの試料を金属製受器に量り取り、次いで、試料から静電気を放出させた。次いで金属製受器を、Surface Measurements System Ltd製のDVS Advantage機器内で位置決めした。試料に、2回の逐次的な収着-脱着サイクルを施した。各サイクルは、0％〜95％〜0％までの相対湿度(％RH)で運転した。1回のサイクルは21の工程から構成されるが、0％RHから90％RHまでの間の工程については、10％のRH毎に実施した。各段階で、以下の平衡基準を使用した：dm／dt、5分以上<0.002％であり、各ステージにおける最小および最大時間はそれぞれ10分および360分であった。
出発物質の1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピンは、国際公開第02／50051号に記載されているように調製することができる。
形態A一水和物の調製
形態A一水和物は、2014年4月25日に出願された国際出願番号第PCT／EP2014／058432号に記載の方法に従って調製することができる。なお、前記国際出願では、結晶変態IVと称されている。簡潔に述べると、形態Aは、100mgのエロビキシバットの乾燥固体材料を2mLのエタノールと、密閉容器中で1週間混合することによって調製可能である。次いで、固形物を単離し、エタノールが乾燥するまで高温で真空中、乾燥させる。最後に、前記固体は、高度に結晶質の形態A一水和物が形成されるまで、常温で湿った空気に晒される。
形態G MIBK溶媒和物および形態F無水物の調製
102mgのエロビキシバット形態A一水和物を、60℃で10mL試験管中、0.5mLのメチルイソブチルケトン（MIBK）に溶解した。次いで、N-ヘプタンを0.1mL分量で2時間かけて添加した。0.6mLのn-ヘプタンを添加した時点で、沈殿が生じた。次いで、濃い白色スラリーが形成されるまで、容器を4日間撹拌した。容器を21〜22℃に冷却し、次いでスラリーのサンプルをパスツールピペットで取り出し、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダ（ZBH）に試料採取した。湿ったサンプルをXRPDで分析したところ、形態G MIBK溶媒和物からなることが示された（図8）。
スラリーのサンプルを真空中、100℃で一晩乾燥し、次いでXRPDで分析したところ、形態F無水物であることが示された（図1）。
形態H酢酸エチル溶媒和物および形態F無水物の調製
441mgのエロビキシバット形態A一水和物、0.6mLの酢酸エチルおよび0.6mLのn-ヘプタンを10mL試験管に添加した。磁気撹拌子を加え、容器を閉じ、次いで62℃で2日間撹拌した。このスラリーを熱（60℃）多孔質アルミナXRPD基質にサンプリングし、XRPDで分析したところ、形態H酢酸エチル溶媒和物からなることが示された（図9）。
固体のサンプルをドライ窒素ガス中、100℃で乾燥し、次いでXRPDで分析したところ、形態Fの無水物からなるものであった（図2）。もしくは、サンプルを真空中、100℃で7.5時間乾燥させた。
結晶変態FのDVS-データを図3に示す。水分取り込みは％RHの線形関数であることがわかる。
形態E二水和物および形態C無水物の調製
111mgのエロビキシバット形態A一水和物を10mL試験管に秤量した。磁気撹拌フリアおよび2.0mLのアセトン：水50:50％v／v混合物を添加した。試験管を閉じて21〜22℃で磁気撹拌する前に、手動撹拌し、数分間、激しく振盪したところ、ゲル状物質を生じた。2日後、白色スラリーの試料をパスツールピペットで取り出し、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダ（ZBH）に試料採取した。湿った試料をXRPDで分析したところ、形態E二水和物からなることが示された（図7）。
試験管の内容物の約半分を結晶化ボウルに注ぎ、60℃で2時間、真空乾燥した。次いで、この試料をXRPDで分析したところ、形態C無水物からなることが示された（図3）。
結晶変態CとE間の変換のためのDVS-データを図11に示す。下の曲線は、60〜70％RH間で水分の有意な変化を示し、変態CからEへの相変化を示すものであるが、2回の収着サイクルである。20〜10％RH間の逆相転移についての水分変化を示す上の曲線は、脱着曲線である。収着と脱着曲線間のヒステリシスは、動力学的理由によるものである。二水和物の理論水分量は4.9％w／wであり、4つの曲線では約5％w／wであり、良い一致を示す。
形態D溶媒和物および形態C無水物の調製
95mgのエロビキシバット形態A一水和物を10mL試験管に秤量した。磁気撹拌フリアと2.0mLの酢酸エチルを加えた。これによりスラリーが生成し、これを21〜22℃で磁気撹拌した。2日後、白色スラリーの試料をパスツールピペットで取り出し、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダ（ZBH）に試料採取した。湿った試料をXRPDで分析したところ、形態D溶媒和物からなることが示された（図12）。XRPD試料を21〜22℃および30％相対湿度で3日間保存し、次いでXRPDで再分析したところ、形態C無水物を含有するものであった（図4）。
形態Mアセトニトリル溶媒和物および形態L無水物の調製
99mgのエロビキシバット形態A一水和物を10mL試験管に秤量した。磁気撹拌フリアおよびアセトニトリル2.0mLを添加した。固体は溶解したが、再び急速に沈殿し、スラリーを形成した。試験管を封じ、21〜22℃で磁気撹拌した。2日後、白色スラリーの試料をパスツールピペットで取り出し、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダ（ZBH）に試料採取した。湿った試料をXRPDで分析したところ、形態Mアセトニトリル溶媒和物からなることが示された（図13）。
前記スラリーを結晶化ボウルに注ぎ、開放実験室の空気中で乾燥させた。その後、真空下、100℃で6時間乾燥させた。乾燥シリカゲルを用いてデシケーター中で冷却した後、XRPDで分析したところ、形態L無水物からなるものであった（図5）。
形態N二水和物の調製
形態L無水物の平坦な試料を、その上から水滴を加えることによって湿らせた。固体の疎水性のために、水滴は固体に非常にゆっくりと取りこまれた。水が試料に取り込まれたとき、XRPDで分析したところ、形態N二水和物からなるものであった（図6）。
結晶変態LとN間の変換のためのDVS-データを図14に示す。下の曲線は、40〜50％RH間で水分の有意な変化を示し、変態LからNへの相変化を示すものであるが、2回の収着サイクルである。20〜10％RH間の逆相転移についての水分変化を示す上の曲線は、脱着曲線である。収着と脱着曲線間のヒステリシスは、動力学的理由によるものである。二水和物の理論的水分量は4.9％w／wであり、4つの曲線では約5％w／wであり、良い一致を示す。
スラリーからの形態N二水和物の直接調製
30mgのエロビキシバットを1.0mLの試験管に秤量した。磁気撹拌フリアおよび0.5mLの2-プロパノール：水の50:50％v／v混合物を添加した。試験管を閉じ、5℃で磁気撹拌した。1週間後、白色スラリーの試料をパスツールピペットで採取し、多孔性コランダム試料ホルダーに試料採取した。湿った試料をXRPDで分析したところ、形態N二水和物のそれと一致した。
結論
本願に記載されているエロビキシバットの固体状態挙動の概要は、図15に示される。

Claims (17)

  1. 実質的に化学量論量の水を含有可能な空隙容量を含むエロビキシバットの結晶形態であって、ただし、前記化学量論量の水はエロビキシバットの１モルあたり1モルではない、エロビキシバットの結晶形態。
  2. エロビキシバットの結晶性無水物であって、前記無水物は、20℃の温度で10％の相対湿度で安定である、エロビキシバットの結晶性無水物。
  3. 6.1±0.2及び5.9±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1線によって得たXRPDパターンを有する、請求項2に記載の無水物。
  4. 12.4±0.2及び5.8±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1線によって得たXRPDパターンを有する、請求項2に記載の無水物。
  5. 6.4±0.2及び12.7±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1線によって得たXRPDパターンを有する、請求項2に記載の無水物。
  6. エロビキシバットの結晶性二水和物。
  7. 水と接触して安定である、請求項6に記載の二水和物。
  8. スラリーから直接結晶化可能である、請求項6に記載の二水和物。
  9. 6.1±0.2及び12.0±0.4の°2θ位置にピークを有する、CuKα1線によって得たXRPDパターンを有する、請求項6に記載の二水和物。
  10. 6.1±0.2、8.0±0.2、及び12.0±0.2の°2θ位置に最も有意なピークを有する、CuKα1線によって得たXRPDパターンを有する、請求項9に記載の二水和物。
  11. 6.1±0.2、12.1±0.2、及び20.9±0.2の°2θ位置に最も有意なピークを有する、CuKα1線によって得たXRPDパターンを有する、請求項9に記載の二水和物。
  12. 治療用の請求項1から11のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶形態、結晶性無水物、または結晶性二水和物。
  13. 医薬として許容される希釈剤又は担体とともに、請求項1から11のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶形態、結晶性無水物、または結晶性二水和物を含む、医薬組成物。
  14. 結晶形態、結晶性無水物、または結晶性二水和物の化学的純度は、>99％である、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 高コレステロール血症、脂質異常症、代謝症候群、肥満、脂肪酸代謝の障害、グルコース利用率障害、インスリン抵抗性が関与する障害、1型糖尿病及び2型糖尿病、肝臓疾患、IBAT阻害剤化合物を含む治療中の下痢、慢性便秘を含めた便秘、例えば、慢性便秘及び便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)を含めた機能的便秘からなる群より選択される疾患の処置又は予防のための、請求項1から11のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶形態、結晶性無水物、または結晶性二水和物。
  16. 肝実質、肝臓の先天性代謝異常、バイラー症候群、脳腱黄色腫瘍症等の胆汁酸(BA)合成に関する一次性欠損症、ツェルウェガー症候群等の二次性欠損症、新生児肝炎、嚢胞性線維症(肝臓における発現)、ALGS(アラジール症候群)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD／NASH、門脈圧亢進症、薬物に起因した黄疸又は妊娠中の黄疸等の一般的な胆汁うっ滞、遺伝型の胆汁うっ滞、例えばPFIC1等の肝内胆汁うっ滞及び肝外胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石及び総胆管結石症、胆管系の閉塞を引き起こす悪性腫瘍、胆汁うっ滞／黄疸に起因した症状(擦過傷、そう痒症)、膵炎、進行性胆汁うっ滞に帰結する慢性自己免疫性肝臓疾患、胆汁うっ滞性肝臓疾患に関するそう痒症、並びに、高脂質症の疾患に付随する疾患状態からなる群より選択される疾患の処置又は予防のための、請求項1から11のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶形態、結晶性無水物、または結晶性二水和物。
  17. 肝臓障害及び肝臓障害に関連した疾患、脂肪肝、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠による脂肪肝、薬物によって誘導される肝炎、鉄過剰症障害、肝線維症、肝硬変、肝癌、ウイルス性肝炎、並びに、肝臓、胆道及び膵臓の腫瘍及び新生物に関連した問題からなる群より選択される疾患の処置又は予防のための、請求項1から11のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶形態、結晶性無水物、または結晶性二水和物。
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