CN107001301A - 依洛昔巴特的晶体形式 - Google Patents
依洛昔巴特的晶体形式 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107001301A CN107001301A CN201580055918.9A CN201580055918A CN107001301A CN 107001301 A CN107001301 A CN 107001301A CN 201580055918 A CN201580055918 A CN 201580055918A CN 107001301 A CN107001301 A CN 107001301A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- former times
- lip river
- crystal form
- dihydrate
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 114
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 6
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 6
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 3
- -1 chronic constipation Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009331 Choledocholithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036325 Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 2
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 208000001088 cerebrotendinous xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 3
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWYIVYFPIPRRK-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=CC=C1.[S] Chemical compound N1C=CC=CC=C1.[S] ULWYIVYFPIPRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 108010021916 duodenin Proteins 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229950000820 elobixibat Drugs 0.000 description 1
- 108010007192 elobixibat Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及N‑{(2R)‑2‑[({[3,3‑二丁基‑7‑(甲基硫基)‑1,1‑二氧代‑5‑苯基‑2,3,4,5‑四氢‑1,5‑苯并硫氮杂
Description
本发明涉及N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲基硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂-8-基]氧基}乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰基(ethanolyl)}甘氨酸(依洛昔巴特(elobixibat))的晶体形式(crystal modification)。
背景技术
WO 02/50051公开了化合物1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂(依洛昔巴特；IUPAC名称：N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲基硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂-8-基]氧基}乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰基}甘氨酸)。该化合物是回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂，其可用于治疗或者预防疾病如血脂异常、便秘、糖尿病和肝病。根据WO 02/50051的实验部分，在制备依洛昔巴特中的最后合成步骤为在酸性条件下水解叔-丁氧基酯。粗化合物通过以下方法得到：在减压下蒸发反应混合物并通过制备性HPLC使用乙腈/乙酸铵缓冲液(50:50)作为洗脱剂纯化残余物(实施例43)。在冻干产物之后，未鉴定出结晶物质。
希望发现足够稳健(robust)的依洛昔巴特的形式，其适用于作为药物的制剂。
多种晶体形式可能有缺点，包括残留溶剂、可变结晶度和处理和配制困难。因此，需要在稳定性、批量处理(bulk handling)和溶解度方面具有改善性质的依洛昔巴特的晶体形式。因此，本发明的目的是提供具有良好结晶性和其它制剂性质的依洛昔巴特的稳定晶体形式。
发明内容
本发明提供了依洛昔巴特的多种晶体形式。本发明部分地基于以下发现：依洛昔巴特倾向于与许多溶剂形成高度结晶溶剂化结构。如下面的实施例中所示，当将溶剂从晶体除去时许多晶体形式形成结晶非溶剂合物(ansolvate)。然后，在暴露于足够潮湿环境后，这些晶体中的一些可形成水合物。意料不到的是，鉴于它们在无需溶解和重结晶的情况下失去和重新获得溶剂合物分子的能力，这些晶体形式含有基本上化学计算量的溶剂。
在一个方面，所述晶体形式为依洛昔巴特的结晶形式，其能够含有或者实际上含有基本上化学计算量(stoichiometric amount)的水。优选地，所述基本上化学计算量的水并非每摩尔依洛昔巴特一摩尔水。基本上化学计算量的水是整个数值(whole numbervalue)的相差不超过15mol％的量。因此，例如，二水合物在晶体中包括有1.7-2.3摩尔水与每摩尔依洛昔巴特结合。本文中计算的水量不包括吸附至晶体表面的水。本发明还包括依洛昔巴特的无水物(anhydrate)。
本发明还提供了治疗本文中所述病症的方法和本文中所述晶体形式在治疗本文中所述病症中的用途和在制备用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。
附图说明
图1显示从甲基异丁基酮中制备的晶体形式F的X-射线粉末衍射图。
图2显示从乙酸乙酯中制备的晶体形式F的X-射线粉末衍射图。
图3显示从1:1v/v的丙酮:水中制备的晶体形式C的X-射线粉末衍射图。
图4显示从乙酸乙酯中制备的晶体形式C的X-射线粉末衍射图。
图5显示晶体形式L的X-射线粉末衍射图。
图6显示晶体形式N的X-射线粉末衍射图。
图7显示晶体形式E的X-射线粉末衍射图。
图8显示晶体形式G的X-射线粉末衍射图。
图9显示晶体形式H的X-射线粉末衍射图。
图10显示晶体形式F的DVS等温线图。四个曲线显示两个连续的DVS循环的吸附和解吸。x-轴显示％RH变化和y-轴显示以重量％水计的样品反应。
图11显示晶体形式C和E的DVS等温线图。四个曲线显示两个连续的DVS循环的吸附和解吸。x-轴显示％RH变化和y-轴显示以重量％水计的样品反应。
图12显示晶体形式D的X-射线粉末衍射图。
图13显示晶体形式M的X-射线粉末衍射图。
图14显示晶体形式L和N的DVS等温线图。四个曲线显示两个连续的DVS循环的吸附和解吸。x-轴显示％RH变化和y-轴显示以重量％水计的样品应答。
图15显示本文中所述的一些晶体形式的转化图。
发明详述
本文中所述的发明涉及在依洛昔巴特的广泛研究中发现的晶体形式。不希望被理论束缚，依洛昔巴特的结晶形式可以从具有至少一些极性特征的多种溶剂中形成。再次不希望被理论束缚，依洛昔巴特形成含有被占据的或者部分被占据的空隙体积(voidvolume)的晶体结构，在所述空隙体积中所述溶剂分子居留。在许多这些晶体中所述空隙是不寻常的，因为它们持有基本上化学计算量的溶剂(例如，水)分子，而所述溶剂分子可在晶体无需溶解和重结晶的情况下被除去和替代。有利的是含有基本上化学计算量的水，因为晶体的水含量维持基本上恒定，即使在相对湿度改变的情况下仍然如此。在一些实施方案中，所述水含量在RH大于20％、30％、40％或者更高时维持基本上恒定。在其它实施方案中，所述水含量在RH小于20％或者10％时维持基本上恒定。
在一个方面，本发明涉及依洛昔巴特的结晶形式，其中所述形式包含空隙体积，所述空隙体积能够含有基本上化学计算量的水，例如在10％RH和20℃、40％RH和20℃、58％RH和20℃、80％RH和20℃，或者75％RH和40℃的条件下。本发明包括相关晶体的水合物和无水物形式。优选地，所述基本上化学计算量的水并非每摩尔依洛昔巴特一摩尔水(例如，每摩尔依洛昔巴特0.7-1.3mol、0.8-1.2mol或者0.9-1.1摩尔水)。基本上化学计算量的水是整个数值的相差不超过15mol％(例如，10mol％、5mol％、2.5mol％)的量。因此，例如，二水合物在晶体中包括有1.7-2.3、1.8-2.2、1.9-2.1或者1.95-2.05摩尔的水与每摩尔依洛昔巴特结合。对于无水物，小于0.15摩尔、小于0.10摩尔或者甚至小于0.05或者0.025摩尔的水与每摩尔依洛昔巴特结合。本文中计算的水量不包括吸附至晶体表面的水。本文中使用的空隙体积是指在晶体结构中的通道、层或者或多或少分离的空隙。
在一些实施方案中，本发明包括依洛昔巴特的结晶无水物，其中所述无水物在10％或者更低或者20％或者更低的相对湿度(RH)在20℃的温度是稳定的。这种无水物在这些条件下可稳定至少1小时、1天、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或者更长。对于某些无水物，有利的是在不同贮存条件下稳定这些时间，例如40％RH和20℃、58％RH和20℃、80％RH和20℃，或者75％RH和40℃。在10％RH(例如，在20℃或者40℃)稳定的无水物特别适用于气候带III条件(热/干)或者在含有干燥剂(例如，硅胶、硫酸钙、氯化钙、磷酸钙、氯化钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸钠、蒙脱石、分子筛(珠粒或者粉状的)、氧化铝、氧化钛、氧化锆，和焦磷酸钠)的制剂中，而在40％RH以上稳定的无水物适用于气候带I(温带)、气候带II(亚热带)和气候带IV(热/潮湿)条件。
可将稳定性评价为物理稳定性、化学稳定性或者二者。化学稳定性是指分子(即，依洛昔巴特)不反应形成新分子。物理稳定性是指晶体结构不随时间改变，其可通过本文中讨论的技术中的一种或者多种如XPRD测得，并且任选通过DVS、TGA和DSC补充。
在一个实施方案中，所述结晶无水物为晶体形式F，其在用CuKα1-辐射得到的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图中，具有至少在°2θ位置6.1±0.2和/或5.9±0.2的特定峰。在一些实施方案中，本发明涉及晶体形式F，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2和5.9±0.2的特定峰和以下特征峰中的一个或者多个：6.6±0.2、8.3±0.2，和11.9±0.2。在更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式F，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、5.9±0.2、6.6±0.2、8.3±0.2，和11.9±0.2的特定峰。在又一实施方案中，本发明涉及晶体形式F，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、5.9±0.2、6.6±0.2、8.3±0.2，和11.9±0.2的特征峰，和以下中的一个或者多个：7.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、19.2±0.2，和19.8±0.2。在又一更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式F，其用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图基本上如图1或者图2中所示。
在一个实施方案中，所述结晶无水物为晶体形式C，其在用CuKα1-辐射得到的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图中，具有至少在°2θ位置12.4±0.2和/或5.8±0.2的特定峰。在一些实施方案中，本发明涉及晶体形式C，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置12.4±0.2和5.8±0.2的特定峰和以下特征峰中的一个或者多个：4.8±0.2、8.2±0.2、9.9±0.2、10.9±0.2、16.6±0.2、19.8±0.2和20.6±0.2。在更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式C，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置12.4±0.2、5.8±0.2、4.8±0.2、8.2±0.2、9.9±0.2、10.9±0.2、16.6±0.2、19.8±0.2和20.6±0.2的特定峰。在又一实施方案中，本发明涉及晶体形式C，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置12.4±0.2、5.8±0.2、4.8±0.2、8.2±0.2、9.9±0.2、10.9±0.2、16.6±0.2、19.8±0.2和20.6±0.2的特征峰，和以下中的一个或者多个：4.1±0.2、6.7±0.2、9.5±0.2、12.6±0.2，和20.7±0.2。在又一更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式C，其用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图基本上如图3或者图4中所示。
在一个实施方案中，所述结晶无水物为晶体形式L，其在用CuKα1-辐射得到的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图中，具有至少在°2θ位置6.4±0.2和/或12.7±0.2的特定峰。在一些实施方案中，本发明涉及晶体形式L，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.4±0.2和12.7±0.2的特定峰和以下特征峰中的一个或者多个：4.2±0.2、8.5±0.2、10.5±0.2、19.3±0.2和19.5±0.2。在更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式L，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.4±0.2、12.7±0.2、4.2±0.2、8.5±0.2、10.5±0.2、19.3±0.2和19.5±0.2的特定峰。在又一实施方案中，本发明涉及晶体形式L，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.4±0.2、12.7±0.2、4.2±0.2、8.5±0.2、10.5±0.2、19.3±0.2和19.5±0.2的特征峰，和以下中的一个或者多个：4.8±0.2、5.9±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2和21.4±0.2。在又一更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式L，其用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图基本上如图5中所示。
在第二方面，本发明包括依洛昔巴特的结晶二水合物。优选地，所述二水合物包括1.7-2.3、1.8-2.2、1.9-2.1或者1.95-2.05摩尔的水与每摩尔依洛昔巴特晶体结合。本文中计算的水量不包括吸附至晶体表面的水。
在一个实施方案中，所述二水合物在与水(例如，水为溶剂的溶液)接触时是稳定的。这种二水合物也可在饱和的或者接近饱和的气氛(即，90％、95％、100％RH)中是稳定的或者替代地在饱和的或者接近饱和的气氛(即，90％、95％、100％RH)中是稳定的。这种二水合物在20℃、40℃、60℃或者甚至75℃的温度可为稳定的。稳定性可存在1天、1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或者更长时间。在一些实施方案中，所述二水合物在低达60％、40％或者甚至20％的RH在20℃、40℃、60℃或者甚至75℃的温度也稳定1天、1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或者更长时间。
在另一实施方案(其可具有如上所示的稳定性)中，二水合物可直接从浆液结晶。在一些实施方案中，结晶可在合成依洛昔巴特后在不纯化的情况下发生。示例性条件包括用甲醇和水的1:1体积混合物或者2-丙醇和水的1:1体积混合物在5℃结晶。这种直接结晶的优点包括更容易的纯化和较不困难的分离，并且相关的残留溶剂的风险较低。
在一个实施方案中，所述结晶二水合物为晶体形式N或者E，其在用CuKα1-辐射得到的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图中，具有至少在°2θ位置6.1±0.2和/或12.0±0.4的特定峰。
在二水合物为晶体形式N的实施方案中，用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图具有在°2θ位置6.1±0.2、8.0±0.2和12.0±0.2的特定峰；在一些实施方案中，这些是最显著的三个峰。在具体实施方案中，本发明涉及晶体形式N，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、8.0±0.2和12.0±0.2的特定峰和以下特征峰中的一个或者多个：4.0±0.2、10.1±0.2、20.1±0.2和21.0±0.2。在更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式N，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、8.0±0.2、12.0±0.2、4.0±0.2、10.1±0.2、20.1±0.2和21.0±0.2的特定峰。在又一实施方案中，本发明涉及晶体形式N，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、8.0±0.2、12.0±0.2、4.0±0.2、10.1±0.2、20.1±0.2和21.0±0.2的特征峰，和以下中的一个或者多个：10.8±0.2、11.4±0.2、13.3±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2和19.7±0.2。在又一更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式N，其用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图基本上如图6中所示。
在二水合物为晶体形式E的实施方案中，用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图具有在°2θ位置6.1±0.2、12.1±0.2和20.9±0.2的特定峰；在一些实施方案中，这些是最显著的三个峰。在具体实施方案中，本发明涉及晶体形式E，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、12.1±0.2和20.9±0.2的特定峰和以下特征峰中的一个或者多个：8.1±0.2、10.1±0.2、11.4±0.2、22.3±0.2和22.5±0.2。在更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式E，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、12.1±0.2、20.9±0.2、8.1±0.2、10.1±0.2、11.4±0.2、22.3±0.2和22.5±0.2的特定峰。在又一实施方案中，本发明涉及晶体形式E，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中，具有在°2θ位置6.1±0.2、12.1±0.2、20.9±0.2、8.1±0.2、10.1±0.2、11.4±0.2、22.3±0.2和22.5±0.2的特征峰，和以下中的一个或者多个：4.0±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.1±0.2。在又一更具体的实施方案中，本发明涉及晶体形式E，其用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图基本上如图7中所示。
上述晶体形式可有利地包括以下特征中的一个或多个，例如关于无定形材料：较低吸湿性，较高化学稳定性，较高物理稳定性，改进的加工成制剂的能力，减少的残留溶剂的风险，改进的从粗合成的依洛昔巴特制造的能力和可重现的溶解度。这些性质中的许多是与药物制剂中使用的化合物高度相关的，其中含有所述活性药物成分的每一制剂应具有相同的药理性质。
依洛昔巴特是一种回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂。回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)是从胃肠道重新吸收胆汁酸的主要机制。IBAT机制的部分或者完全阻断将导致胆汁酸在小肠壁、门静脉、肝实质、肝内胆道系统，和肝外胆道系统(包括胆囊)中浓度较低。可从IBAT机制的部分或者完全阻断受益的疾病可为这样的疾病：其具有胆汁酸在血清中和在上面的器官中浓度过高的症状作为主要病理生理缺陷。
因此，在另一方面，本发明还涉及本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式，其用于治疗。
本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式可用于预防或治疗高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合征、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、牵涉胰岛素抗性的障碍、1型和2型糖尿病、肝病、在包含IBAT抑制剂化合物的治疗期间的腹泻、便秘，包括慢性便秘，例如，功能性便秘，包括慢性特发性便秘(CIC)和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。便秘的治疗和预防描述在WO2004/089350中。
用本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式治疗的其它潜在疾病选自肝实质、肝的遗传性代谢障碍、Byler综合征、胆汁酸(BA)合成的原发性缺陷如脑腱黄瘤病、继发性缺陷如Zellweger综合征、新生儿肝炎、囊性纤维化(肝中的表现)、ALGS(Alagilles综合征)、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病、NAFLD/NASH、门静脉高血压、药物导致的或者在怀孕期间的一般胆汁淤积如黄疸、肝内和肝外胆汁淤积如遗传性形式的胆汁淤积如PFIC1、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆石和胆总管结石病、导致胆道系统阻塞的恶性病、胆汁淤积/黄疸导致的症状(搔抓、瘙痒)、胰腺炎、导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病的瘙痒和与高脂血症相关联的疾病状态。
用本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式治疗的其它疾病选自肝障碍和与其相关的病症、脂肪肝、肝性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱发的肝炎、铁超负荷障碍、肝纤维化、肝硬化、肝细胞瘤、病毒性肝炎和涉及肝、胆道和胰腺的肿瘤和新生物的问题。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式，其用于治疗和/或预防上面列举的疾病或者障碍。
在另一实施方案中，本发明涉及本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式在制备用于治疗和/或预防上面列举的疾病或者障碍的药物中的用途。
在又一实施方案中，本发明涉及在温血动物中治疗和/或预防上面列举的疾病或者障碍的方法，其包括向需要这种治疗和/或预防的温血动物给药有效量的本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式。
本发明的其它方面涉及药物组合物，其包含有效量的本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式以及药学上可接受的稀释剂或者载体。
本发明的其它方面涉及本文中所述的依洛昔巴特的晶体形式在制备药物组合物中的用途，其包括将所述晶体形式与药学上可接受的稀释剂或者载体混合。
药物组合物还可包含至少一种其它活性物质，例如选自以下的活性物质：IBAT抑制剂；内分泌肽或其增强物；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠降血糖素模拟物；噻唑烷酮；PPAR激动剂；HMG Co-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；TGR5受体调节剂；前列酮(prostone)类化合物的成员；鸟苷酸环化酶C激动剂；5-HT4血清素激动剂；或者任何这些活性物质的药学上可接受的盐。这种组合的实例也描述在WO2012/064268中。
依洛昔巴特的晶体形式将通常以每平方米身体面积5至5000mg，即，近似0.1至100mg/kg或者0.01至50mg/kg范围内的单位剂量给药于温血动物，这通常提供治疗有效剂量。单位剂量形式如片剂或者胶囊剂将通常含有约1至250mg活性成分，例如约1至100mg，或者约5至50mg，例如，约1至20mg。日剂量可作为单一剂量给药或者分成一个、两个、三个或者更多单位剂量。IBAT抑制剂的口服给药日剂量优选为0.1至1000mg，更优选为1至100mg，例如5至15mg。
当确定适合于特定患者的个体方案和剂量水平时，治疗或预防治疗所需的剂量将取决于给药途径，疾病的严重程度，患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其他因素。
定义
所述术语“晶体形式”是指有机化合物的结晶固相。晶体形式可为溶剂合物或者非溶剂合物。
所述术语“溶剂合物”是指有机化合物的结晶固相，其具有掺入至其晶体结构中的溶剂分子。“水合物”为其中所述溶剂为水的溶剂合物。
所述术语“浆液”是指添加了过量固体的饱和溶液，由此形成固体和饱和溶液的混合物，即“浆液”。
本文中使用的术语"治疗"是指逆转、缓解、延迟本文中所述的疾病或者障碍或其一个或者多个症状的发作，或者抑制本文中所述的疾病或者障碍或其一个或者多个症状的进展。在一些实施方案中，治疗可在一个或者多个症状发展之后给药。在其它实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下给药。例如，治疗可以在症状发作之前给予易感个体(例如，鉴于症状史和/或根据遗传或其它易感因素)。治疗也可在症状已经解决之后继续，例如防止或者延迟它们的复发。
当在本文中提及结晶化合物时，优选地，从X-射线粉末衍射数据估计的结晶度大于约70％，例如大于约80％，具体地，大于约90％，更具体地，大于约95％。在本发明实施方案中，通过X-射线粉末衍射数据估计的结晶度大于约98％，优选大于约99％，其中所述％结晶度是指晶体占总样品质量的重量百分比。
优选地，根据本发明的晶体形式基本上不含所述化合物的其它晶体形式。优选地，所述的依洛昔巴特的晶体形式包含少于例如20％、15％、10％、5％、3％，或者具体地小于1％重量比的依洛昔巴特的其它晶体形式。因此，优选地，所述的依洛昔巴特的晶体形式的固相纯度为>80％、>85％、>90％、>95％、>97％，或者具体地>99％。
本发明现在将通过以下实施例进行描述，其不会在任何方面限制本发明。所有引用的文献和参考文献都通过引用并入。
实验方法
X-射线粉末衍射(XRPD)分析
如果需要的话，将干燥样品在玛瑙研钵中轻轻研磨，然后在样品保持器上涂抹。将浆液样品以湿的状态添加至样品保持器并在湿和干的状态下分析。XRPD数据在切割的硅零背景保持器(ZBH)上或者在多孔氧化铝过滤器样品保持器上，使用配有X′celerator或者PIXcel检测器的PANalytical X′Pert Pro衍射仪收集。在分析期间旋转样品并使用Cu-辐射。使用以下实验设定：
管电压和电流：40kV,50mA
波长α1(CuKα1)：
波长α2(CuKα2)：
波长α1和α2平均值(CuKα)：
起始角度[2θ]：1-4°
结束角度[2θ]：30-40°
分析时间：50s(“1分钟扫描”)、125s(“2分钟扫描”)、192s(“3分钟扫描”)、397s(“6分钟扫描”)、780s(“13分钟扫描”)、1020s(“17分钟扫描”)、4560s(“1小时扫描”)
除非另有说明，当从XRPD数据计算峰位置时，首先将数据剥离CuKα2的贡献，然后根据内标(Al2O3)进行校正。
在本领域中已知，根据测量条件(例如设备、样品制备或所使用的机器)，可以得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射谱图。具体地，通常已知的是，XRPD谱图中的强度可能根据测量条件和样品制备而波动。例如，XRPD领域的技术人员将认识到，峰值的相对强度可以根据试验中的样品的取向以及使用的仪器的类型和设定而变化。技术人员还将意识到，通过样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准，可以影响反射位置。样品的表面平面度也可能具有小的影响。因此，本领域技术人员将会意识到，本文中提出的衍射图案不应被解释为绝对的，并且粉末衍射谱图基本上与本文中公开的粉末衍射谱图相同的任何结晶形式落在本公开范围内(更多信息，请参见R.Jenkins和R.L.Snyder,“Introduction toX-ray powder diffractometry”,John Wiley&Sons,1996)。
动态蒸气吸附(DVS)
将大约2-16mg样品称重放入金属容器中，然后释放静电。将金属容器置于SurfaceMeasurements System Ltd DVS Advantage仪器中。样品经过两个连续的吸附-解吸循环，每次运行在0至95至0％相对湿度(％RH)。一个循环由21个步骤组成，在0–90％RH之间的那些步骤各自相差10％RH。在每一阶段，使用以下平衡标准：历时5分钟的dm/dt<0,002％以及在每一阶段的最小和最大时间分别为10和360分钟。
起始原料1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(叔-丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂可如WO02/50051中所述制备。
实施例
形式A单水合物的制备
形式A单水合物可以根据2014年4月25日提交的PCT申请号PCT/EP2014/058432中描述的方法制备，其在该文献中被称为晶体形式IV。简而言之，形式A可通过以下方法制备：在封闭容器中将100mg依洛昔巴特的任何干燥固体材料与2mL乙醇混合一周。然后将固体分离并在高温真空干燥，直到将乙醇干燥除去。最后，固体暴露于室温的潮湿空气，直到大量形成了结晶形式A单水合物。
形式G MIBK溶剂合物和形式F无水物的制备
在10mL试管中在60℃，将102mg依洛昔巴特形式A单水合物溶解在0.5mL甲基异丁基酮(MIBK)中。然后，历时2小时以0.1mL的小份多次添加正庚烷。当添加了0.6mL正庚烷时，出现沉淀。然后将容器搅拌4天，直到形成稠的白色浆液。然后将容器冷却至21-22℃，然后，将浆液样品用Pasteur移液管取出并置于切割硅零背景保持器(ZBH)上。将湿样品用XRPD分析，其显示，它由形式G MIBK溶剂合物(图8)组成。
将浆液样品在100℃在真空中干燥过夜，然后用XRPD分析。这显示，它现在是形式F无水物(图1)。
形式H乙酸乙酯溶剂合物和形式F无水物的制备
将441mg依洛昔巴特形式A单水合物、0.6mL乙酸乙酯和0.6mL正庚烷添加至10mL试管。添加搅拌子，将容器关闭，然后在62℃搅拌2天。将浆液取样至热(60℃)的多孔氧化铝XRPD基底并用XRPD分析，其显示，它由形式H乙酸乙酯溶剂合物(图9)组成。
将固体样品在100℃在干燥氮气中干燥，然后用XRPD分析。它由形式F无水物(图2)组成。或者，将样品在100℃在真空中干燥7.5小时。
晶体形式F的DVS数据在图10中给出。可看出，吸湿是％RH的线性函数。
形式E二水合物和形式C无水物的制备
将111mg依洛昔巴特形式A单水合物称重放入10mL试管中。添加磁性搅拌子(magnetic flea)和2.0mL丙酮:水50:50％v/v混合物。这产生凝胶状物质，其不得不用手动搅拌并剧烈摇晃几分钟，然后可将试管关闭并在21–22℃进行磁性搅拌。两天后，将白色浆液样品用Pasteur移液管取出并置于切割硅零背景保持器(ZBH)上。将湿样品用XRPD分析，其显示，它由形式E二水合物(图7)组成。
将试管的近似一半内容物倒入结晶碗中，然后将其在60℃真空干燥2小时。然后将该样品用XRPD分析，其显示，它由形式C无水物(图3)组成。
在晶体形式C和E之间转换的DVS数据在图11中示出。下部曲线是两个吸附循环，其显示在60–70％RH之间水分的显著变化，从而指示从晶体形式C至E的相变。上部曲线是解吸曲线，其显示在20–10％RH之间反向相转变的水分变化。在吸附和解吸曲线之间的滞后是由于动力学原因。二水合物的理论水分量为4.9％w/w，其与四个曲线(约5％w/w)良好吻合。
形式D溶剂合物和形式C无水物的制备
将95mg依洛昔巴特形式A单水合物称重放入10mL试管中。添加磁性搅拌子和2.0mL乙酸乙酯。这产生浆液，其在21–22℃进行磁性搅拌。两天后，将白色浆液样品用Pasteur移液管取出并置于切割硅零背景保持器(ZBH)上。将湿样品用XRPD分析，其显示，它由形式D溶剂合物(图12)组成。将XRPD样品在21-22℃和30％相对湿度贮存3天，然后再次用XRPD分析。现在它含有形式C无水物(图4)。
形式M乙腈溶剂合物和形式L无水物的制备
将99mg依洛昔巴特形式A单水合物称重放入10mL试管中。添加磁性搅拌子和2.0mL乙腈。这溶解了固体，但是它再次迅速析出，由此形成浆液。将试管封闭并在21–22℃进行磁性搅拌。两天后，将白色浆液样品用Pasteur移液管取出并置于切割硅零背景保持器(ZBH)上。将湿样品用XRPD分析，其显示，它由形式M乙腈溶剂合物(图13)组成。
将浆液倒入结晶碗中并在开放的实验室空气中干燥。然后将它在真空和100℃干燥6小时。在具有干燥硅胶的干燥器中冷却之后，将它用XRPD分析。它由形式L无水物(图5)组成。
形式N二水合物的制备
将形式L无水物的扁平样品通过在其顶部上添加数滴水来湿润。由于固体的疏水性质，所述水滴被固体非常缓慢地吸收。当水已经被样品吸收时，将它用XRPD分析，然后发现由形式N二水合物(图6)组成。
在晶体形式L和N之间转换的DVS数据在图14中给出。下部曲线是两个吸附循环，其显示在40–50％RH之间水分的显著变化，从而指示从晶体形式L至N的相变。上部曲线是解吸曲线，其显示在20–10％RH之间反向相转变的水分变化。在吸附和解吸曲线之间的滞后是由于动力学原因。二水合物的理论水分量是4.9％w/w，其与四个曲线(约5％w/w)良好吻合。
直接从浆液制备形式N二水合物
将30mg依洛昔巴特称重放入1.0mL试管中。添加磁性搅拌子和0.5mL 2-丙醇:水50:50％v/v混合物。将试管封闭并在5℃磁性搅拌。一周后，将白色浆液样品用Pasteur移液管取出并置于多孔刚玉样品保持器上。将湿样品用XRPD分析，其与形式N二水合物一致。
结论
本申请中所述的依洛昔巴特的固态行为的总结示于图15中。
Claims (17)
1.依洛昔巴特的结晶形式，其中所述形式具有空隙体积，该空隙体积能够含有基本上化学计算量的水，条件是所述化学计算量的水并非每摩尔依洛昔巴特一摩尔水。
2.依洛昔巴特的结晶无水物，其中所述无水物在10％的相对湿度在20℃的温度是稳定的。
3.权利要求2的无水物，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中在°2θ位置6.1±0.2和5.9±0.2具有峰。
4.权利要求2的无水物，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中在°2θ位置12.4±0.2和5.8±0.2具有峰。
5.权利要求2的无水物，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中在°2θ位置6.4±0.2和12.7±0.2具有峰。
6.依洛昔巴特的结晶二水合物。
7.权利要求6的二水合物，其中所述二水合物在与水接触时是稳定的。
8.权利要求6的二水合物，其中所述二水合物可直接从浆液结晶。
9.权利要求6的二水合物，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中在°2θ位置6.1±0.2和12.0±0.4具有峰。
10.权利要求9的二水合物，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中在°2θ位置6.1±0.2、8.0±0.2和12.0±0.2具有最显著的峰。
11.权利要求9的二水合物，其在用CuKα1-辐射得到的XRPD谱图中在°2θ位置6.1±0.2、12.1±0.2和20.9±0.2具有最显著的峰。
12.权利要求1-11中任一项的依洛昔巴特的结晶形式、结晶无水物或者结晶二水合物，其用于治疗。
13.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的依洛昔巴特的结晶形式、结晶无水物或者结晶二水合物，以及药学上可接受的稀释剂或者载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述结晶形式、结晶无水物或者结晶二水合物的化学纯度为>99％。
15.权利要求1-11中任一项的依洛昔巴特的结晶形式、结晶无水物或者结晶二水合物，其用于治疗或者预防选自以下的疾病：高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合征、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、牵涉胰岛素抗性的障碍、1型和2型糖尿病、肝病、在包含IBAT抑制剂化合物的治疗期间的腹泻、便秘，包括慢性便秘，例如，功能性便秘，包括慢性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。
16.权利要求1-11中任一项的依洛昔巴特的结晶形式、结晶无水物或者结晶二水合物，其用于治疗或者预防选自以下的疾病：肝实质、肝的遗传性代谢障碍、Byler综合征、胆汁酸(BA)合成的原发性缺陷如脑腱黄瘤病、继发性缺陷如Zellweger综合征、新生儿肝炎、囊性纤维化(肝中的表现)、ALGS(Alagilles综合征)、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病、NAFLD/NASH、门静脉高血压、药物导致的或者在怀孕期间的一般胆汁淤积如黄疸、肝内和肝外胆汁淤积如遗传性形式的胆汁淤积如PFIC1、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆石和胆总管结石病、导致胆道系统阻塞的恶性病、胆汁淤积/黄疸导致的症状(搔抓、瘙痒)、胰腺炎、导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病的瘙痒和与高脂血症相关联的疾病状态。
17.权利要求1-11中任一项的依洛昔巴特的结晶形式、结晶无水物或者结晶二水合物，其用于治疗或者预防选自以下的疾病：肝障碍和与其相关的病症、脂肪肝、肝性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱发的肝炎、铁超负荷障碍、肝纤维化、肝硬化、肝细胞瘤、病毒性肝炎和涉及肝、胆道和胰腺的肿瘤和新生物的问题。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011101686.5A CN112375044A (zh) | 2014-10-24 | 2015-10-23 | 依洛昔巴特的晶体形式 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14190290.8 | 2014-10-24 | ||
| EP14190290.8A EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2014-10-24 | Crystal modifications of elobixibat |
| PCT/EP2015/074573 WO2016062848A1 (en) | 2014-10-24 | 2015-10-23 | Crystal modifications of elobixibat |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011101686.5A Division CN112375044A (zh) | 2014-10-24 | 2015-10-23 | 依洛昔巴特的晶体形式 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107001301A true CN107001301A (zh) | 2017-08-01 |
Family
ID=51786891
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011101686.5A Pending CN112375044A (zh) | 2014-10-24 | 2015-10-23 | 依洛昔巴特的晶体形式 |
| CN201580055918.9A Pending CN107001301A (zh) | 2014-10-24 | 2015-10-23 | 依洛昔巴特的晶体形式 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011101686.5A Pending CN112375044A (zh) | 2014-10-24 | 2015-10-23 | 依洛昔巴特的晶体形式 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10183920B2 (zh) |
| EP (3) | EP3012252A1 (zh) |
| JP (1) | JP6700263B2 (zh) |
| KR (1) | KR102498539B1 (zh) |
| CN (2) | CN112375044A (zh) |
| AU (1) | AU2015334883B2 (zh) |
| CA (1) | CA2959760C (zh) |
| ES (1) | ES2874573T3 (zh) |
| RU (1) | RU2017114109A (zh) |
| WO (1) | WO2016062848A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024027013A1 (zh) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS60901B1 (sr) | 2010-11-08 | 2020-11-30 | Albireo Ab | Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| KR101844184B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2018-04-02 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| WO2019172834A1 (en) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | Elobix Ab | Process for the preparation of elobixibat |
| US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
| JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3100691A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4029860A4 (en) * | 2019-09-09 | 2023-08-23 | Elobix Ab | PROCESS FOR PREPARING A 1,5-BENZOTHIAZEPINE COMPOUND |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023504645A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| EP4243831A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Albireo AB | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| JP2024500309A (ja) | 2020-12-04 | 2024-01-09 | アルビレオ エービー | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 |
| US20240173333A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-30 | Albireo Ab | Treating Alagille Syndrome (ALGS) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1481373A (zh) * | 2000-12-21 | 2004-03-10 | 1,5-苯并硫氮杂�化合物及其作为降血脂药的应用 |
Family Cites Families (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3539380A (en) | 1968-01-08 | 1970-11-10 | Upjohn Co | Methylcellulose and polyalkylene glycol coating of solid medicinal dosage forms |
| GB1530201A (en) | 1976-04-14 | 1978-10-25 | Pfizer Ltd | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor |
| GB1566609A (en) | 1977-03-10 | 1980-05-08 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid |
| DE3066728D1 (en) | 1979-04-30 | 1984-03-29 | Max Planck Gesellschaft | Tyrosine derivatives, process for their production and their use in the synthesis of peptides |
| US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| IL95574A (en) | 1989-09-09 | 1994-11-11 | Knoll Ag | Colstiramine preparation |
| DE3930168A1 (de) | 1989-09-09 | 1991-03-14 | Knoll Ag | Verbesserte verabreichungsform fuer colestyramin |
| FI106800B (fi) | 1990-12-06 | 2001-04-12 | Hoechst Ag | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| EP0549967B1 (de) | 1991-12-20 | 1996-03-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymere und Oligomere von Gallensäurederivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| IT1257793B (it) | 1992-05-18 | 1996-02-13 | Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato | |
| ES2111092T3 (es) | 1992-06-12 | 1998-03-01 | Hoechst Ag | Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos. |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| DE69425453T2 (de) | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag, Basel | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
| TW289021B (zh) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289020B (zh) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| TW289757B (zh) | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| DK0781278T3 (da) | 1994-09-13 | 2001-04-17 | Monsanto Co | Nye benzothiepiner, som har aktivitet som inhibitorer af ileal galdsyretransport og taurocholatoptagelse |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| US5811388A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
| AU724620B2 (en) | 1996-01-16 | 2000-09-28 | Sokol, Ronald J Dr. | Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease |
| ATE303378T1 (de) | 1996-03-11 | 2005-09-15 | Searle Llc | Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate- aufnahme |
| ATE197842T1 (de) | 1996-07-24 | 2000-12-15 | Zumtobel Staff Gmbh | Adapter für ein haltemittel, welches zum befestigen einer einbauleuchte in einer einbauöffnung bestimmt ist, oder haltemittel oder einbauleuchte mit einem solchen adapter |
| DE19633268A1 (de) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0971744A2 (en) | 1997-03-11 | 2000-01-19 | G.D. SEARLE & CO. | COMBINATION THERAPY EMPLOYING ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITING BENZOTHIEPINES AND HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS |
| PT864582E (pt) | 1997-03-14 | 2003-10-31 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos |
| US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
| AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
| US6369220B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-04-09 | Jinglin (James T.) Li | Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1073650A1 (en) | 1998-04-24 | 2001-02-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6221897B1 (en) | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| AU5194999A (en) | 1998-08-07 | 2000-02-28 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
| EP1140187B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications |
| IL143938A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| JP2002533414A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ |
| ES2200587T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-03-01 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares. |
| DE69907960T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-02-26 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
| CN1195748C (zh) | 1999-02-12 | 2005-04-06 | G.D.瑟尔有限公司 | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取抑制剂活性的新的1,2－苯并硫氮杂 |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| US6287609B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
| AU784722B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-06-01 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| WO2001068096A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| TWI241195B (en) | 2000-04-10 | 2005-10-11 | Shionogi & Co | Preventive agent for bile acidic diarrhea |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| PL204443B1 (pl) | 2000-07-28 | 2010-01-29 | Hoffmann La Roche | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe |
| FR2812886B1 (fr) | 2000-08-08 | 2002-11-08 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| US6506921B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Amine compounds and curable compositions derived therefrom |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PL216023B1 (pl) | 2001-09-08 | 2014-02-28 | Astrazeneca Ab | Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny |
| BR0212495A (pt) | 2001-09-12 | 2004-08-24 | Searle Llc | Método para a preparação de tetraidrobenzotiepinas cristalinas |
| GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| JP2005518408A (ja) | 2001-12-29 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用 |
| GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| CA2497345C (en) | 2002-08-28 | 2008-10-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Novel quaternary ammonium compounds |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2004108067A2 (en) | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| CN1930137B (zh) | 2004-02-27 | 2011-07-20 | 旭化成制药株式会社 | 苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物 |
| TW200533336A (en) | 2004-03-02 | 2005-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Concomitant drugs |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| TWI415635B (zh) | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| JP4896480B2 (ja) | 2004-10-01 | 2012-03-14 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物 |
| EP1877373A2 (en) | 2005-05-05 | 2008-01-16 | Microbia, Inc. | Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors |
| DE102005033099A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| DE102005033100B3 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| AU2006292377B2 (en) | 2005-09-20 | 2011-03-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events |
| US20100286122A1 (en) | 2006-04-10 | 2010-11-11 | Kevin Belyk | CGRP Antagonist Salt |
| GB0607534D0 (en) | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
| WO2008058631A1 (de) | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102006053637B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102006053635B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO2009040818A1 (en) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Solubest Ltd | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation |
| CA2735962A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-04-15 | Usv Limited | Crosslinked polymers |
| US9339480B2 (en) | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JO3131B1 (ar) | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| MX345040B (es) | 2010-11-08 | 2017-01-16 | Albireo Ab | Una combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de ibat y un aglutinante de acido biliar. |
| US20120114588A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-10 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| RS60901B1 (sr) | 2010-11-08 | 2020-11-30 | Albireo Ab | Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre |
| CA2815941A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| CN104023727B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| CN104023718B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| JO3301B1 (ar) * | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| WO2015193788A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Valpharma International S.P.A. | Formulation for oral administration containing mesalazine |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| CA2952405A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for stabilizing the same |
| US9684018B2 (en) | 2014-11-19 | 2017-06-20 | Texas Instruments Incorporated | Current sense circuit that operates over a wide range of currents |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
-
2014
- 2014-10-24 EP EP14190290.8A patent/EP3012252A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-10-23 JP JP2017519487A patent/JP6700263B2/ja active Active
- 2015-10-23 RU RU2017114109A patent/RU2017114109A/ru unknown
- 2015-10-23 CN CN202011101686.5A patent/CN112375044A/zh active Pending
- 2015-10-23 US US15/519,808 patent/US10183920B2/en active Active
- 2015-10-23 CN CN201580055918.9A patent/CN107001301A/zh active Pending
- 2015-10-23 AU AU2015334883A patent/AU2015334883B2/en active Active
- 2015-10-23 CA CA2959760A patent/CA2959760C/en active Active
- 2015-10-23 EP EP21167339.7A patent/EP3904344A1/en not_active Withdrawn
- 2015-10-23 KR KR1020177012754A patent/KR102498539B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-23 WO PCT/EP2015/074573 patent/WO2016062848A1/en active Application Filing
- 2015-10-23 EP EP15784385.5A patent/EP3209649B1/en active Active
- 2015-10-23 ES ES15784385T patent/ES2874573T3/es active Active
-
2018
- 2018-12-27 US US16/234,364 patent/US10519120B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1481373A (zh) * | 2000-12-21 | 2004-03-10 | 1,5-苯并硫氮杂�化合物及其作为降血脂药的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 尼尔·G·安德森: "《实用有机合成工艺研发手册》", 31 January 2011 * |
| 张昌军: "《有机化学实验》", 31 August 2006 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024027013A1 (zh) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3209649A1 (en) | 2017-08-30 |
| US20170240516A1 (en) | 2017-08-24 |
| KR102498539B1 (ko) | 2023-02-09 |
| CA2959760C (en) | 2023-10-10 |
| JP6700263B2 (ja) | 2020-05-27 |
| WO2016062848A1 (en) | 2016-04-28 |
| EP3012252A1 (en) | 2016-04-27 |
| EP3209649B1 (en) | 2021-04-21 |
| AU2015334883A1 (en) | 2017-03-23 |
| EP3904344A1 (en) | 2021-11-03 |
| CN112375044A (zh) | 2021-02-19 |
| KR20170072908A (ko) | 2017-06-27 |
| RU2017114109A3 (zh) | 2019-04-30 |
| RU2017114109A (ru) | 2018-11-26 |
| CA2959760A1 (en) | 2016-04-28 |
| US10183920B2 (en) | 2019-01-22 |
| JP2017537061A (ja) | 2017-12-14 |
| US20190177286A1 (en) | 2019-06-13 |
| AU2015334883B2 (en) | 2019-10-24 |
| US10519120B2 (en) | 2019-12-31 |
| ES2874573T3 (es) | 2021-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107001301A (zh) | 依洛昔巴特的晶体形式 | |
| RU2666368C2 (ru) | Кристаллическая модификация | |
| HU229280B1 (en) | Valsartan salts | |
| WO2021129465A1 (zh) | 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途 | |
| US20230374030A1 (en) | Solid-state forms of relugolix | |
| KR20190057108A (ko) | 담즙산 유도체의 결정형 | |
| JP2020514337A (ja) | オベチコール酸の結晶形態 | |
| CN108658879A (zh) | 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN107074744B (zh) | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 | |
| Bobrovs et al. | Organic solvent vapor effects on phase transition of α and β tegafur upon grinding with solvent additives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170801 |