RU2666368C2 - Кристаллическая модификация - Google Patents
Кристаллическая модификация Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666368C2 RU2666368C2 RU2015150039A RU2015150039A RU2666368C2 RU 2666368 C2 RU2666368 C2 RU 2666368C2 RU 2015150039 A RU2015150039 A RU 2015150039A RU 2015150039 A RU2015150039 A RU 2015150039A RU 2666368 C2 RU2666368 C2 RU 2666368C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline modification
- elobixibate
- crystalline
- liver
- proh
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 236
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 236
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 31
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 8
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009331 Choledocholithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical group [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 claims description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 13
- 229950000820 elobixibat Drugs 0.000 abstract description 9
- 108010007192 elobixibat Proteins 0.000 abstract description 9
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- -1 {[3,3 -dibutyl-7- (methylthio) -1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-8-yl] oxy} acetyl Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDIHQURFMTKTR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyperoxy]propane Chemical compound CC(C)(C)OOOC(C)(C)C NLDIHQURFMTKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229940121380 ileal bile acid transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллическому моногидрату элобиксибата, который может найти применение в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT). Предлагаемый кристаллический моногидрат элобиксибата представляет собой кристаллическую модификацию IV элобиксибата, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму (ПРД), полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,3±0,2 и 19,4±0,2. Изобретение относится также к кристаллической модификации I элобиксибата, способу изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, кристаллическим модификациям EtOH-1, MeOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1 элобиксибата и их применению в способе изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, фармацевтической композиции. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 21 ил., 17 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к кристаллическим модификациям N-{(2R)-2-[({[3,3-дибутил-7-(метилтио)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-8-ил]окси}ацетил)амино]-2-фенилэтанолил} глицина (елобиксибат), более конкретно к кристаллическим модификациям I, IV, MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1. Данное изобретение также относится к способу получения этих кристаллических модификаций и к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую модификацию IV.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Публикация международной заявки WO 02/50051 описывает соединение 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина (eлобиксибат), название по ИЮПАК: N-{(2R)-2-[({[3,3-дибутил-7-(метилтио)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-8-ил]окси}ацетил)амино]-2-фенилэтанолил}глицина). Данное соединение представляет собой ингибитор подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), который может быть использован для лечения или профилактики таких заболеваний, как дислипидемия, запор, диабет и заболевания печени. Согласно экспериментальному разделу WO 02/50051 последняя стадия синтеза в процессе подготовки элобиксибата состоит из гидролиза эфира трет-бутоксила в кислой среде. Сырое соединение было получено путем выпаривания реакционной смеси при пониженном давлении и очистке остатка методом препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с использованием ацетонитрила/ацетат-аммониевого буфера (50:50), в качестве элюента (Пример 43). После сушки продукта вымораживанием, ни один кристаллический материал не был обнаружен.
Было бы желательно обнаружить достаточно устойчивую форму элобиксибата, которая была бы вполне подходящей для изготовления фармацевтического средства.
Во время исследований процесса кристаллизации, которые составляют основу для данного изобретения, используя метод порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), было отмечено, что элобиксибат, кристаллизованный из множества растворителей или смесей растворителей путем включения молекул растворителя в его структуру, тем самым образует определенные сольваты или смешанные сольваты. Таким образом, различные кристаллические модификации элобиксибата были получены во множестве растворителей или комбинаций растворителей. Различные кристаллические модификации были получены даже при использовании одного и того же растворителя. Кроме того, благодаря применению термогравиметрического анализа (TГА), нами было сделано заключение о том, что различные образцы одной и той же кристаллической модификации могут содержать различные количества растворителей. Дополнительные кристаллические модификации элобиксибата были получены при выпаривании объединенных молекул органического растворителя из кристаллизованных сольватов. Таким образом, экспериментальные исследования, подтверждающие настоящую заявку, помогли нам обнаружить, что многие кристаллические модификации элобиксибата были нестабильны, и/или наблюдались их трансформации в другие кристаллические модификации. Поэтому, повторяя аналогичные эксперименты, было трудно получить достоверные результаты.
Различные сольватированные кристаллические модификации могут быть выявлены с помощью очень быстрого детектора рентгеновского излучения, а также путем отвода влажного образца из суспензии твердого материала, подлежащего анализу на держателе образца, выдержки образца при температуре эксперимента и последующего быстрого и многократного анализа образца после его высыхания. Данный метод может продемонстрировать нам первоначально образованный сольват или смешанный сольват, видоизменение процесса высушивания или и то и другое. При наличии более чем одной, частично или полностью десольватированной кристаллической модификации, существует даже больше возможных вариаций данных порошкового рентгеноструктурного анализа. Таким образом, дополнительно существовала задача только для получения данных порошкового рентгеноструктурного анализа для чистой кристаллической модификации.
Различные кристаллические модификации могут иметь недостатки, включая переменную степень кристаллизации и трудности в обработке и технологии получения. Таким образом, существует потребность в стабильных кристаллических модификациях элобиксибата, имеющих улучшенные свойства в плане стабильности, при переработке сыпучих материалов и растворимости. Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение стабильной и высококристаллической модификации кристаллов элобиксибата.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение касается различных кристаллических модификаций элобиксибата. В одном аспекте кристаллическая модификация представляет собой моногидрат элобиксибата. Моногидрат включает 0,9-1,1 моль воды, связанных с кристаллом, на моль элобиксибата. Количество воды, рассчитанное в данном документе, не включает воду, адсорбированную на поверхности кристалла. В некоторых вариантах осуществления моногидрат стабилен в течение, по меньшей мере, одного года, например, в течение, по меньшей мере, 17 месяцев.
В другом аспекте, который может быть связан с первым аспектом, данное изобретение касается кристаллического моногидрата элобиксибата, где кристаллическая форма подготавливается посредством образования моноалкоголята элобиксибата, по существу, преобразования моноалкоголята в ансольват и воздействия ансольвата на водяной пар. Моноалкоголятами могут быть метанолят, этанолят, 1-пропанолят, 2-пропанолят или смесь этих спиртов. В определенных вариантах осуществления моногидрат не может образоваться без образования моноалкоголята в качестве промежуточного продукта.
Данное изобретение также включает другие кристаллические модификации, в том числе кристаллическую модификацию I и кристаллическую модификацию IV, наряду с промежуточными соединениями, используемыми для получения данных кристаллических модификаций.
Кроме того, изобретение касается способов лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, и использования кристаллических модификаций, описанных здесь, при лечении таких заболеваний, а также при производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации IV.
На Фиг. 2 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации EtOH-1.
На Фиг. 3 показано сравнение между рентгеновскими порошковыми дифрактограммами для кристаллических модификаций EtOH-1 (сплошная линия, снизу) и IV (пунктирная линия, сверху).
На Фиг. 4 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации I.
На Фиг. 5 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации IV до (снизу) и после ТГА анализа (сверху).
На Фиг. 6 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации IV, полученной (снизу) из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.
На Фиг. 7 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллических модификаций (снизу)
MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1, полученных из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.
На Фиг. 8 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации MeOH-1.
На Фиг. 9 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации 1-PrOH-1.
На Фиг. 10 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации 2-PrOH-1.
На Фиг. 11 изображена кривая изменения величины массы динамической сорбции паров (ДСП) для кристаллической модификации IV. Две кривые показывают изменение %RH (ось ординат справа) и отклик образца в вес.% (ось ординат слева). Стадия предварительной сушки показана в дальней левой части диаграммы.
На Фиг. 12A и 12B показана кривая изменения величины поглощения воды в зависимости от величины %RH для кристаллической модификации IV. Образец, использованный на Фиг. 12A был получен из материала, изготовленного в лабораторных условиях, а образец, использованный на Фиг. 12B был получен из гуанозинмонофосфата (GMP), произведенного на опытной установке.
На Фиг. 13 изображена кривая изменения величины массы ДСП для кристаллической модификации I. Две кривые показывают изменение %RH (ось ординат справа) и отклик образца в вес.% (ось ординат слева). Стадия предварительной сушки показана в дальней левой части диаграммы.
На Фиг. 14 показана кривая изменения величины поглощения воды в зависимости от величины %RH для кристаллической модификации I.
На Фиг. 15 изображена микрофотография кристаллической модификации IV, снятая между немного скрещенными поляризаторами с использованием 10-ти кратного объектива.
На Фиг. 16 изображена микрофотография кристаллической модификации I, снятая между немного скрещенными поляризаторами с использованием 10-ти кратного объектива.
На Фиг. 17 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации I и кристаллической модификации IV с высоким разрешением.
На Фиг. 18 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации I с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I и плацебо.
На Фиг. 19 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации I с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I после 8 недель хранения при 40°C и относительной влажности 75%, и плацебо.
На Фиг. 20 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации IV с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию IV и плацебо.
На Фиг. 21 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации IV с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию IV после 8 недель хранения при 40°C и относительной влажности 75%, и плацебо.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте, настоящее изобретение относится к IV кристаллической модификации элобиксибата. Неожиданно было обнаружено, что эта весьма стабильная кристаллическая модификация элобиксибата может быть получена из продукта, который первоначально считался наиболее стабильной осушенной формой, кристаллической модификации I. Кристаллическая модификация I использовалась в качестве лекарственного вещества на I и II стадиях клинических испытаний. Когда данную кристаллическую модификацию I суспендируют в этаноле или смеси этанола и воды при температуре приблизительно от 0 до 70°C, например, приблизительно от 0 до 25°C, постепенно получают другую кристаллическую модификацию, а именно, этанольный сольват EtOH-1. Данный сольват был утвержден на роль моноэтанолата. При высушивании этого сольвата, например, при пониженном давлении и повышенной температуре, EtOH-1 теряет свои сольватированные молекулы и превращается в частично кристаллический ансольват. Когда ансольват, впоследствии, подвергается воздействию влаги из воздуха, он легко абсорбирует один водный эквивалент. В ходе этих двух фазовых превращений кристаллическая структура более или менее сохраняется. Было обнаружено, что полученный моногидрат, далее именуемый кристаллическая модификация IV, стабилен в течение, по меньшей мере, в течение 17 месяцев хранения, например, при температуре окружающей среды и в условиях открытого пространства. Данная кристаллическая модификация, кроме того, имеет лучшую термодинамическую устойчивость и большую, более последовательную, степень кристаллизации, чем кристаллическая модификация I и другие, и меньшие кристаллические формы элобиксибата.
Впоследствии было обнаружено, что элобиксибат ведет себя аналогично и в других спиртах, например метаноле, 1-пропаноле и 2-пропаноле, или 50:50 объеме смеси спирта с водой при комнатной температуре. В этих условиях сольваты MeOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1, которые по существу изоструктурны EtOH-1, могут быть получены из суспензии. Таким образом, спиртовые сольваты ведут себя подобно EtOH-1, образуя промежуточный продукт, поскольку они начинают терять свои сольватированные молекулы, а затем, после существенного выпаривания спирта, абсорбируют воду и превращаются в модификацию IV. На Фиг. 6 изображены данные порошковой рентгеновской дифрактометрии для модификации IV, полученной из различных спиртов.
Было не так просто выделить данную стабильную кристаллическую модификацию IV. Несмотря на то, что кристаллическая модификация IV представляет собой моногидрат, ее нельзя получить непосредственно из неочищенного элобиксибата или кристаллической модификации I, поскольку, при их перемешивании в смеси воды и спирта, вместо этого образуется спиртовой сольват (МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1). При таких условиях спиртовой сольват, как полагают, представляет собой термодинамически более стабильную кристаллическую модификацию. Что интересно, спиртовой сольват самопроизвольно не превращается в кристаллическую модификацию IV или - даже при воздействии 100% относительной влажности - если молекулы спирта не были сначала удалены, например, путем осушки, из кристаллической структуры сольвата.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД), полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,3±0,2 и/или 19,4±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,3±0,2 и 19,4±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2 и 23,3±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющую ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,3±0,2, 19,4±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2 и 9,5±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,3±0,2, 19,4±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2, 23,3±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 8,3±0,2, 11,3±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,1±0,2, 19,3±0,2, 19,7±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, 21,4±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,9±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,2±0,2, 25,4±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 26,9±0,2, 28,3±0,2 и 28,9±0,2.
Согласно одному варианту осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,3±0,2 , 8,3±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,5±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,1±0,2, 19,3±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, 21,4±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 23,9±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,2±0,2, 25,4±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 26,9±0,2, 28,3±0,2 и 28,9±0.2.
В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 1.
Во втором аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1 элобиксибата.
В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,1±0,2 и 18,9±0,2, или имеющую характерные пики при углах рассеяния (2θ):6,1±0,2 и 18,9±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,1±0,2, 14,5±0,2, 18,4±0,2, 19,1±0,2, 20,7±0,2, 10,4±0,2, 13,1±0,2 и 11,1±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 18,9±0,2, 10,1±0,2, 14,5±0,2, 18,4±0,2, 19,1±0,2, 20,7±0,2, 10,4±0,2, 13,1±0,2, 11,1±0,2 и один или несколько 8,0±0,2, 9,3±0,2, 12,2±0,2, 13,7±0,2, 15,1±0,2, 15,3±0,2, 15,9±0,2, 17,2±0,2, 17,8±0,2, 20,3±0,2, 21,2±0,2, 22,0±0,2, 22,2±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,2±0,2 и 26,3±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 8,0±0,2, 9,3±0,2, 10,1±0,2, 10,4±0,2, 11,1±0,2 , 12,2±0,2, 13,1±0,2, 13,7±0,2, 14,5±0,2, 15,1±0,2, 15,3±0,2, 15,9±0,2, 17,2±0,2, 17,8±0,2, 18,4±0,2, 18,9±0,2, 19,1±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 22,0±0,2, 22,2±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,2±0,2 и 26,3±0,2.
В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 2.
В третьем аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1 элобиксибата.
В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,2±0,2 и 18,9±0,2, или имеющей характерные пики при углах рассеяния 6,2±0,2 и 18,9±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,1±0,2, 14,6±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 22,2±0,2, 24,7±0,2, 12,3±0,2, 13,3±0,2 и 16,1±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,2±0,2, 18,9±0,2, 10,1±0,2, 14,6±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 22,2±0,2, 24,7±0,2, 12,3±0,2, 13,3±0,2, 16,1±0,2 и один или несколько при углах рассеяния 8,1±0,2, 9,3±0,2, 10,5±0,2, 10,9±0,2, 13,0±0,2, 14,4±0,2, 15,8±0,2, 17,6±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,0±0,2, 22,7±0,2, 24,0±0,2, 24,3±0,2 и 26,1±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,2±0,2, 8,1±0,2, 9,3±0,2, 10,1±0,2, 10,5±0,2, 10,9±0,2 , 12,3±0,2, 13,0±0,2, 13,3±0,2, 14,4±0,2, 14,6±0,2, 15,8±0,2, 16,1±0,2, 17,6±0,2, 18,6±0,2, 18,9±0,2, 19,1±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,0±0,2, 22,2±0,2, 22,7±0,2, 24,0±0,2, 24,3±0,2, 24,7±0,2 и 26,1±0,2.
В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 8.
В четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1 элобиксибата.
В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2, или имеющей характерные пики при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0± 0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 13,0±0,2 и 11,0±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 19,0±0,2, 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 13,0±0,2, 11,0±0,2 и один или несколько 7,9±0,2, 9,2±0,2, 12,1±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 15,8±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 20,2±0,2, 21,1±0,2, 21,9±0,2, 22,1±0,2, 22,4±0,2, 23,5±0,2, 23,8±0,2, 24,3±0,2, 24,5±0,2, 25,4±0,2 и 26,2±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 7,9±0,2, 9,2±0,2, 10,0±0,2, 10,3±0,2, 11,0±0,2 , 12,1±0,2, 13,0±0,2, 13,6±0,2, 14,4±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 15,8±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 18,5±0,2, 18,8±0,2, 19,0±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,1±0,2, 21,9±0,2, 22,1±0,2, 22,4±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 23,8±0,2, 24,3±0,2, 24,5±0,2, 25,4±0,2, 26,0±0,2 и 26,2±0,2.
В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг.9.
В пятом аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1 элобиксибата.
В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0± 0,2, или имеющей характерные пики при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 12,9±0,2 и 11,0±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 19,0±0,2, 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 12,9±0,2, 11,0±0,2 и один или несколько при углах рассеяния: 9,1±0,2, 12,1±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 15,2±0,2, 15,7±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 21,1±0,2, 21,7±0,2, 22,1±0,2, 22,3±0,2, 23,1±0,2, 23,4±0,2, 23,7±0,2, 24,1±0,2, 24,4±0,2, 24,6±0,2, 25,1±0,2, 25,4±0,2, 25,9±0,2, 26,2±0,2, 27,4±0,2 и 29,2±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 9,1±0,2, 10,0±0,2, 10,3±0,2, 11,0±0,2 , 12,1±0,2, 12,9±0,2, 13,6±0,2, 14,4±0,2, 14,9±0,2, 15,2±0,2, 15,7±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 18,2±0,2, 18,5±0,2, 18,9±0,2, 19,0±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,1±0,2, 21,7±0,2, 22,1±0,2, 22,3±0,2, 23,1±0,2, 23,4±0,2, 23,7±0,2, 24,1±0,2, 24,4±0,2, 24,6±0,2, 25,0±0,2, 25,4±0,2, 25,9±0,2, 26,2±0,2, 27,4±0,2 и 29,2±0,2.
В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг.10.
В шестом аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации I элобиксибата.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактометрию (ПРД), полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2 и/или 10,0±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2 и 10,0±0,2 а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 4,9±0,2, 6,0±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 18,8±0,2, 20,4±0,2 и 22,9±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей образец ПРД, полученный при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2, 10,0±0,2, 4,9±0,2, 6,0±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2 и 11,3±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2, 10,0±0,2, 4,9±0,2, 6,0±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 18,8±0,2, 20,4±0,2, 22,9±0,2 и один или несколько при углах рассеяния: 3,1±0,2, 4,4±0,2, 7,4±0,2, 7,8±0,2, 8,2±0,2, 12,4±0,2, 13,3±0,2, 13,5±0,2, 14,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 16,6±0,2, 16,9±0,2, 17,2±0,2, 17,7±0,2, 18,0±0,2, 18,3±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,1±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2, 21,1±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,3±0,2, 23,4±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,8±0,2, 26,4±0,2, ´27,1±0,2 и 27,8±0,2.
В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 3,1±0,2, 4,4±0,2, 4,9±0,2, 5,2±0,2, 6,0±0,2, 7,4±0,2, 7,6±0,2, 7,8±0,2, 8,2±0,2, 10,0±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,4±0,2, 13,3±0,2, 13,5±0,2, 14,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 16,6±0,2, 16,9±0,2, 17,2±0,2, 17,7±0,2, 18,0±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,1±0,2, 20,4±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2, 21,1±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,4±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,8±0,2, 26,4±0,2, ´27,1±0,2 и 27,8±0,2.
В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 4.
Преимущество кристаллической модификации IV состоит в том, что она более термодинамически стабильна при нормальных условиях (21°C, 10-30% относительной влажности), чем кристаллическая модификация I и другие кристаллические модификации элобиксибата, полученные из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола или из смесей любого из этих спиртов и воды. Это позволяет обеспечить стабильный и безопасный процесс производства лекарственного вещества и лекарственного препарата.
Некоторые формы элобиксибата, такие как кристаллическая модификация I элобиксибата, содержат нестехиометрическое количество воды. В таких формах, количество воды может меняться (например, зависит от относительной влажности воздуха, а также между отдельными партиями). В противоположность этому, кристаллическая модификация IV является стехиометрическим моногидратом, т.е. она содержит примерно одну моль воды на моль вещества (как правило, 0,9-1,1 молей воды на моль вещества, не считая воды, адсорбированной на поверхности кристалла). Это дает кристаллической модификации IV более стабильный вес при разной относительной влажности.
Кристаллическая модификация IV является высоко кристаллическим моногидратом, который может быть получен путем контролируемого процесса трансформации с помощью этанольного сольвата EtOH-1 или с помощью сольватов изоструктурного спирта МеОН-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1. Кристаллическая структура EtOH-1 остается схожей, когда этанол выпаривают и заменяют водой. Кроме того, относительно стабильная степень кристалличности кристаллической модификации IV приводит к воспроизводимой растворимости соединения. Это имеет особое значение для соединений, которые должны быть использованы в фармацевтических препаратах, где каждая таблетка или капсула, содержащая активный фармацевтический ингредиент, должна иметь одинаковые фармакологические свойства. Таким образом, кристаллическая модификация IV является более благоприятной для получения фармацевтических составов элобиксибата, чем другие кристаллические модификации элобиксибата, разработанные на сегодняшний день.
Еще одно преимущество кристаллической модификации IV состоит в том, что кристаллическая структура более трехмерная по сравнению с кристаллической модификацией I, которая является более двумерной (иглообразной). Это дает кристаллической модификации IV выгодные свойства в отношении бестарной транспортировки и технологии получения. Например, уменьшается или даже отпадает необходимость просеивать материал, например, разрывать такие кристаллы, и он более легко смешивается с наполнителями во время получения.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической модификации IV. Этот процесс включает в себя подготовку и изоляцию кристаллической модификации EtOH-1, или одного из сольватов изоструктурного спирта МеОН-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1, из сырого или чистого элобиксибата. В одном варианте осуществления, способ включает в себя следующие стадии:
подготовка насыщенного раствора элобиксибата в спирте или смеси спирта и воды в сосуде;
добавление избытка элобиксибата к насыщенному раствору стадии а), чтобы получить суспензию;
продолжение перемешивания суспензии, необязательно, приблизительно от 5 до 25°С, предпочтительно от 20 до 25°С в течение периода от нескольких часов до нескольких дней или даже недели или больше;
восстановление полученного твердого вещества на стадии с), с последующим высушиванием твердого вещества в вакууме до момента удаления практически всего спирта; и
выдерживание полученного сухого твердого вещества на стадии d), во влаге из воздуха.
Сырой или чистый исходный материал на стадии а) является аморфным элобиксибатом или другой кристаллической модификацией элобиксибата. В некоторых вариантах осуществления, элобиксибат, по существу, не содержит других растворителей, кроме воды. В предпочтительном варианте осуществления, исходный материал является кристаллической модификацией, которая является относительно стабильной кристаллической модификацией элобиксибата. Кристаллическая модификация I может быть получена из сырого аморфного элобиксибата, как описано в экспериментальном разделе. Ее рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 4.
В некоторых вариантах осуществления, насыщенный раствор элобиксибата, используемый на стадии а) является свободным от каких-либо растворителей, кроме метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и воды, например, растворители менее 0,5% в весовом отношении, кроме метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и воды. Если используется смесь метанола и воды, этанола и воды, 1-пропанола и воды или 2-пропанола и воды, в определенных вариантах осуществления, то количество метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола должно быть не менее 5 вес.%. Наиболее предпочтительным растворителем является, по меньшей мере, 90% или даже 100 вес.% метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.
Полученное твердое вещество на стадии с) представляет собой кристаллическую модификацию МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1. Считается, что в метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или в смеси метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, кристаллическая модификация MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 является наиболее термодинамически стабильной формой. Таким образом, когда суспензию на стадии b) перемешивают при температуре приблизительно от 5 до 25°С, например, 20-25°С (предпочтительно для метанола), в течение более длительного периода времени, при такой температуре, МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 кристаллизуются.
Кристаллическая модификация МеОН-1 является сольватом метанола, кристаллическая модификация EtOH-1 является сольватом этанола, кристаллическая модификация 1-PrOH-1 является сольватом 1-пропанола и кристаллическая модификация 2-PrOH-1 является сольватом 2-пропанола. Когда эти сольваты сушат, при пониженном давлении и повышенной температуре, они теряют свои молекулы спирта и превращаются в ансольват. Для того, чтобы получить полный переход от спиртовой формы сольвата к форме моногидрата, МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 должны быть высушены, чтобы, по существу, удалить спирт, встроенный в кристаллы. Предпочтительно, твердое вещество сушат в вакууме при повышенных температурах, например, приблизительно при 50°C, или приблизительно при 65°С.
Когда кристаллы ансольвата подвергаются воздействию влаги из воздуха, поглощаются молекулы воды и формируется моногидрат- это кристаллическая модификация IV. Поглощение воды происходит при относительной влажности ниже 10%. Для воспроизводимых результатов и высокой степени кристалличности предпочтительно, чтобы безводные кристаллы подвергались воздействию воздуха при относительной влажности 20-60% и температуре 25°С. С помощью термогравиметрического анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, титрования по методу Карла Фишера и анализа динамического поглощения паров, было показано, что кристаллическая модификация IV представляет собой моногидрат.
В качестве альтернативы, кристаллическая модификация IV может быть получена путем добавления затравочных кристаллов в насыщенный раствор элобиксибата в метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или смеси метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды. Таким образом, в другом варианте осуществления, способ включает в себя следующие стадии:
подготовка перенасыщенного раствора элобиксибата в спирте или смеси спирта и воды, в сосуде;
добавление затравочных кристаллов в перенасыщенный раствор на стадии а);
продолжение смешивания до получения твердого вещества;
восстановление полученного твердого вещества на стадии с), с последующим высушиванием твердого вещества в вакууме до удаления спирта; и
выдерживание полученного сухого твердого вещества на стадии d), во влаге из воздуха.
Сырой или чистый исходный материал на стадии а) является аморфным элобиксибатом или другой кристаллической модификацией элобиксибата, которая, в некоторых вариантах осуществления, свободна от других растворителей, кроме спирта и воды.
В некоторых вариантах осуществления, перенасыщенный раствор элобиксибата, используемый на стадии а), является свободным от каких-либо растворителей, за исключением спирта и воды, например, менее 0,5% растворителей, за исключением спирта и воды. Если используется смесь спирта и воды, в определенных вариантах осуществления, количество спирта должно быть не менее 5 вес.%. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.
Перенасыщенный раствор может быть получен путем растворения исходного материала в теплом метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или смеси теплого метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, и затем охлаждения полученного раствора. Теплый растворитель предпочтительно имеет начальную температуру приблизительно от 40 до 45°С, а затем раствор охлаждают до температуры приблизительно 25°С.
Затравочные кристаллы должны быть кристаллической модификации IV. Добавление затравочных кристаллов ускоряет формирование и кристаллизацию MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1. Время перемешивания на стадии с) может быть значительно короче, например, 15 часов или 10 часов. Перемешивание может поддерживаться при более низкой температуре, например, от 5 до 10°C или от 0 до 5°С.
Примечательно, что несмотря на то, что кристаллическая модификация IV представляет собой моногидрат, она не может быть получена непосредственно из кристаллической модификации I при перемешивании в смеси воды и метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола. В такой смеси, кристаллическая модификация I переходит в сольват спирта MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1, соответственно, все, из которых, как полагают, являются термодинамически более стабильной кристаллической модификацией, чем кристаллическая модификация I в этих условиях. Удивительно, когда образовавшийся MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 впоследствии подвергают воздействию 100% относительной влажности, он по-прежнему не превращается в моногидрат. Это показывает, что молекулы спирта должны быть, по существу, удалены из кристаллической структуры, прежде чем можно вводить молекулы воды и изменять структуру кристаллической модификации IV.
Когда кристаллическую модификацию IV перемешивают в метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или в смеси метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, она преобразуется снова в MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1. Предполагается, что это преобразование происходит всего лишь в течение нескольких минут. Это, вероятно, является результатом высокой степени сходства образцов ПРД для кристаллических модификаций МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1, 2-PrOH-1 и IV (см. Фиг. 3 и Фиг. 7). Поскольку образцы очень похожи, полагают, хотя без опоры на такую теорию, что преобразование может происходить без растворения и последующей повторной кристаллизации, а скорее путем перегруппировки в твердом состоянии.
Элобиксибат является ингибитором подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT). Подвздошный транспортер желчных кислот (IBAT) является основным механизмом для повторного поглощения желчных кислот из желудочно-кишечного тракта. Частичное или полное блокирование этого механизма IBAT приведет к снижению концентрации желчных кислот в тонкой стенке кишечника, воротной вены, печеночной паренхимы, внутрипеченочного панкреатического дерева и внепеченочных желчных протоков, в том числе желчного пузыря. Болезням, которым способствует частичная или полная блокада механизма IBAT, могут быть те, которые имеют в качестве основного патофизиологического дефекта симптомы чрезмерной концентрации желчных кислот в сыворотке крови и в вышеуказанных органах.
Таким образом, в другом аспекте, настоящее изобретение также относится к кристаллической модификации IV элобиксибата для использования в терапии.
Кристаллическая модификация IV пригодна для лечения или профилактики гиперхолестеринемии, дислипидемии, метаболического синдрома, ожирения, расстройства метаболизма жирных кислот, нарушения усвоения глюкозы, расстройств, при которых присутствует невосприимчивость к инсулину, сахарного диабета 1 и 2 типа, заболеваний печени, диареи, в ходе лечения, содержащего соединение IBAT ингибитора, запоров, в том числе хронических запоров, например, функциональных запоров, включая хронические запоры и запоры с преобладающим синдромом раздраженного кишечника (IBS-C). Процесс лечения и профилактики запоров описан в публикации международной заявки WO 2004/089350.
Другие потенциальные болезни, которые могут быть вылечены с помощью кристаллической модификации IV выбраны из группы, содержащей: паренхимы печени, наследственные метаболические нарушения печени, синдром Байлера, первичные дефекты синтеза желчной кислоты (BA), такие как церебросухожильный ксантоматоз, вторичные дефекты, такие как синдром Цельвегера, неонатальный гепатит, кистозный фиброз (проявления болезни в печени), ALGS (синдром Алажиля), прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз (ППВХ), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), фиброз печени, неалкогольная жирная болезнь печени, НАБЦ/НАСГ, портальная гипертензия, холестаз в целом, например, при желтухе вследствие принятия лекарственных препаратов или во время беременности, внутри- и внепеченочный холестаз, например, наследственные формы холестаза, такие как ППВХ1, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), желчные камни и холедохолитиаз, злокачественное новообразование, вызванное непроходимостью желчевыводящих путей, внешние проявления (расчесывание, зуд) из-за холестаза/желтухи, панкреатит, хроническое аутоиммунное заболевание печени, ведущее к прогрессивному холестазу, зуд из-за холестатической болезни печени и болезненные состояния, связанные с гиперлипидемическими условиями.
Другие заболевания, подлежащие лечению с помощью кристаллической модификации IV, выбраны из группы, состоящей из печеночных расстройств и состояний, связанных с ними, жировой дистрофии печени, стеатоза печени, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), алкогольного гепатита, острой жировой дистрофии печени, жировой дистрофии печени при беременности, медикаментозного гепатита, расстройства, вызванные перенасыщением железом, фиброз печени, цирроз печени, гепатому, вирусный гепатит и проблемы, связанные с опухолями и новообразованиями в печени, желчевыводящих путях и поджелудочной железе.
Таким образом, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации IV элобиксибата для применения в лечении и/или профилактике заболеваний или нарушений, перечисленных выше.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению кристаллической модификации IV элобиксибата при изготовлении лекарственного средства в лечении и/или профилактике заболеваний или нарушений, перечисленных выше.
Еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний или нарушений, перечисленных выше, теплокровных животных, включающих введение эффективного количества кристаллической модификации IV элобиксибата теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике.
Другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному препарату, содержащему эффективное количество кристаллической модификации IV, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению кристаллической модификации IV при подготовке лекарственного препарата, включающего смешивание кристаллической модификации IV с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Лекарственный препарат может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно другое активное вещество, например активное вещество, выбранное из ингибитора IBAT; энтероэндокринный пептид или его усилитель; ингибитор дипептидилпептидаз-IV; бигуанидин; инкретиномиметик; тиазолидинон; агонист PPAR; ингибитор HMG Со-А-редуктаз; связующее вещество желчных кислот; модулятор рецептора TGR5; член соединений класса лекарств неактивной формы; агонист гуанилатциклаза С; агонист серотонина 5-НТ4; или фармацевтически приемлемая соль по любому из этих активных веществ. Примеры подобных комбинаций описаны также в публикации международной заявки WO2012/064268.
Кристаллическая модификация IV, как правило, вводиться теплокровному животному в стандартной дозе в диапазоне от 5 до 5000 мг на квадратный метр площади тела, то есть примерно от 0,1 до 100 мг/кг или от 0,01 до 50 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, например, таблетки или капсулы, обычно содержит приблизительно от 1 до 250 мг активного ингредиента, например, примерно от 1 до 100 мг или примерно от 5 до 50 мг, например, примерно от 1 до 20 мг. Суточная доза может быть введена в виде одной дозы или разделена на одну, две, три или более единичных доз. Ежедневная доза ингибитора IBAT для перорального приема предпочтительно находится в пределах от 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 100 мг, например, от 5 до 15 мг.
Дозировка, необходимая для терапевтического или профилактического лечения, будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обычно рассматриваемых лечащим врачом при определении индивидуального уровня схемы и дозировки, подходящих для конкретного пациента.
Определения
Термин "кристаллическая модификация" относится к кристаллической твердой фазе органического соединения. Кристаллической модификацией может быть сольват или ансольват.
Термин "сольват" относится к кристаллической твердой фазе органического соединения, имеющего молекулы растворителя, включенные в его кристаллическую структуру. "Гидрат" является сольватом, отличающимся тем, что растворителем является вода, в то время как "смешанный сольват" представляет собой сольват, содержащий молекулы с более чем одним растворителем.
Термин "суспензия" относится к насыщенному раствору, к которому добавляется выброс твердого вещества, тем самым образуя смесь твердого вещества и насыщенного раствора, "суспензии".
В данном контексте, термины "лечение", "лечить" и "подвергая лечению" относятся к обращению, облегчению, задержке начала или подавлению развития заболевания или нарушения, или одного или более симптомов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, лечение может быть введено после обнаружения одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления, лечение может быть введено при отсутствии симптомов. Например, лечение может быть введено восприимчивому пациенту до появления симптомов (например, на основе истории симптомов и/или в свете генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение также может быть продолжено после появления симптомов, например, для предотвращения или задержки их повторения.
Когда речь идет о данном описании кристаллического вещества, предпочтительно чтобы кристалличность, по оценкам данных рентгеновской порошковой дифрактометрии, была больше, чем примерно 70%, больше, чем примерно 80%, особенно больше, чем примерно 90%, более предпочтительно больше, чем примерно 95%. В вариантах осуществления изобретения, степень кристалличности, по оценкам данных рентгеновской порошковой дифрактометрии, больше, чем примерно 98%, предпочтительно больше, чем примерно 99%, причем % кристалличности относится к проценту по весу от общей массы образца, который является кристаллическим.
Предпочтительно кристаллическая модификация, согласно изобретению, по существу не содержит других кристаллических модификаций соединения. Предпочтительно, описанные кристаллические модификации элобиксибата содержат менее 20%, 15%, 10%, 5%, 3% или особенно, менее 1% по весу других кристаллических модификаций элобиксибата. Таким образом, предпочтительно, чтобы чистота описанных кристаллических модификаций элобиксибата была >80%, >85%, >90%, >95%, >97% или особенно >99%.
Сейчас изобретение будет описано с помощью следующих примеров, которые не ограничивают изобретение в любом отношении. Все цитируемые документы и ссылки включены в виде ссылки.
Сокращения
кр. мод. - кристаллическая модификация.
EtOH – этанол.
ч - час(ы).
ПЭВП - полиэтилен высокой плотности.
ПЭНП - полиэтилен низкой плотности.
MeOH – метанол.
мин. - минута(ы).
1-PrOH - 1-пропанол.
2-PrOH - 2-пропанол.
МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА
Анализ методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД)
Сухие образцы осторожно растирали в агатовой ступке, при необходимости, а затем размазывали на держателе образца. Образцы суспензий были добавлены в держатель образца в мокром виде и были проанализированы и мокрыми, и сухими. РПД-данные собирали на вырезанном кремниевом держателе с нулевым фоном или на держателе образца из пористого оксида алюминия с фильтром, с использованием дифрактометра PANalytical X´Pert Pro, снащенного X'celerator или детектором PIXcel. Образец вращали во время анализа и использовали Cu-излучение. Использовались следующие условия проведения эксперимента:
Напряжение и ток рентгеновской трубки: 40 кВ, 50 мА.
Длина волны альфа1 (CuKα1): 1,5406 Å.
Длина волны альфа2 (CuKα2): 1,5444 Å.
Средняя длина волны альфа1 и альфа2 (CuKα): 1,5418 Å.
Начальный угол [угол рассеяния]: 1-4°.
Конечный угол [угол рассеяния]: 30-40°.
Время анализа: 50 сек. (“1 мин. сканирования”), 125 сек. (“2 мин. сканирования”), 192 сек. (“3 мин. сканирования”), 397 сек. (“6 мин. сканирования”), 780 сек. (“13 мин. сканирования”), 1020 сек. (“17 мин. сканирования”), 4560 сек. (“1 ч. сканирования”).
Если не указано иное, то при расчете положения пиков РПД-данных, их впервые снимали с вкладом от длины волны CuKα2, а затем корректировали в отношении внутреннего стандарта (Al2O3).
В данной области известно, что образец рентгеновской порошковой дифрактометрии может быть получен при наличии одной или более ошибок измерения в зависимости от условий измерения (например, оборудование, подготовка образцов или используемая аппаратура). В частности, общеизвестно, что интенсивности в образце РПД могут колебаться в зависимости от условий измерения и подготовки образца. Например, специалисты в данной области техники РПД поймут, что относительные интенсивности пиков могут варьироваться в зависимости от ориентации образца при испытании и от типа и установки используемого прибора. Специалисты в данной области также поймут, что положение отражений может зависеть от точной высоты, при которой образец сидит в дифрактометре и нулевой калибровки дифрактометра. Плоскостность поверхности образца может также иметь небольшое влияние. Следовательно, специалист в данной области техники поймет, что образец дифрактометрии, представленный в настоящем документе, не следует рассматривать в качестве абсолютной и любой кристаллической формы, которая создает образец порошковой дифрактометрии, по существу идентичный описанным в данном документе, подпадающий под объем настоящего раскрытия (для получения дополнительной информации см. Р. Дженкинс и Р.Л. Снайдер, "Введение в рентгеновскую порошковую дифрактометрию", Джон Уилей и Сонс, 1996),
Термогравиметрический анализ (ТГА)
Приблизительно 1-5 мг образца добавляли во взвешенную платиновую чашу, которую затем помещали на весы в анализатор Perkin-Elmer Pyris 1 TGA. Печь поднималась и записывался исходный вес пробы. Затем начиналась программа нагрева. Образец нагревали со скоростью 10°C/мин, начиная с 25°C и заканчивая 90-300°C, в зависимости от того, где могла быть достигнута постоянная температура. Образец продували сухим азотом во время анализа.
Динамическая сорбция паров (ДСП)
Приблизительно 15-20 мг образца взвешивали в кварцевом резервуаре, с которого затем снималось статическое электричество путем воздействия на него радиоактивного источника. Кварцевый резервуар затем размещали в приборе измерения ДСП Surface Measurements System Ltd Advantage. Образец сушили сухим азотом, пока не было достигнуто dm/dt ниже 0,002% в минуту. Прибор работал в dm/dt-режиме, используя окно dm/dt в 5 минут, при минимальном времени стадия 10 минут и максимальном времени стадия 360 минут. Затем образец подвергали двум последовательных циклам сорбции-десорбции с использованием указанных выше параметров dm/dt-режима, и каждый цикл осуществлялся при относительной влажности 0 - 95 -0% (% RH). Один цикл состоял из 20 стадий, при относительной влажности 0-90% с шагом 10% RH каждый.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Приблизительно 2 мг образца взвешивали в алюминиевом ДСК сосуде, закрытом алюминиевой крышкой (герметичный сосуд). Затем образец загружали в аппарат ДСК "Perkin-Elmer Diamond", охлаждали и выдерживали при 30°C. После получения достаточно стабильной реакции теплового потока, образец нагревали до 150°C, при скорости сканирования 5°С/мин, и наблюдали за полученной реакцией теплового потока. Продувка азотом использовалась для предотвращения термоиндуцированного окисления образца во время нагрева, а также для уменьшения тепловой инерции через образец, для повышения чувствительности прибора. Перед анализом прибор был нагрет, а поток тепла откалиброван с помощью эталонного образца индия.
Для экспериментов с криогенной ДСК, аппарат Perkin-Elmer Diamond охлаждали и выдерживали при 5°С, и затем анализировали образец при температуре от 5 до 200°C при скорости сканирования 10°C/мин.
В качестве исходного материала можно подготовить 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-t-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин, как описано в WO02/50051.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Подготовка кристаллической модификации I
Толуол (11,78 л) загружали в круглодонную колбу емкостью 20 л при перемешивании и добавляли 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(t-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин (2,94 кг). Муравьиную кислоту (4,42 л) добавляли к реакционной массе при 25-30°С. Температуру повышали до 115-120°C и перемешивали в течение 6 часов. За ходом реакции следили с помощью метода препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), чтобы гарантировать, что не более 1% от исходного материала осталось в реакционной массе. Реакционную массу охлаждали до 40-43°С. Очищенную воду (11,78 л) добавляли при перемешивании. Реакционную массу дополнительно охлаждали до 25-30°С и перемешивали в течение 15 мин.
Слои разделяли, а органический слой фильтровали через слой целита (0,5 кг в 3 л толуола) и собирали фильтрат. Слой целита промывали толуолом (5,9 л), фильтраты соединяли и концентрировали при 38-40°C под вакуумом. Реакционную массу затем охлаждали до 25-30°C с получением твердого вещества.
Этанол (3,7 л) загружали в чистую круглодонную колбу при перемешивании, и добавляли твердое вещество, полученное на предыдущей стадии. Реакционную массу нагревали до 40-43°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную массу затем охлаждали до 25-30°C в течение 30 мин., а затем дополнительно охлаждали до 3-5°С в течение 2 ч, затем перемешивали при этой температуре в течение 14 ч. Этанол (3,7 л) загружали в реакционную массу при перемешивании, поддерживая температуру 0-5°C, и реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем материал фильтровали, промывали этанолом (1,47 л), и сушили в вакууме в течение 30 мин. Материал сушили в вакуумной сушилке при 37-40°C в течение 24 ч в атмосфере азота. Материал укладывали в чистые двойные пакеты ПВД в атмосфере азота и хранили в чистом барабане ПНД. Выход 1,56 кг.
Кристаллическая модификация I имеет РПД, полученную с CuKα1-излучением, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 3,1±0,2, 4,4±0,2, 4,9±0,2, 5,2±0,2, 6,0±0,2, 7,4±0,2, 7,6±0,2, 7,8±0,2, 8,2±0,2, 10,0±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,4±0,2, 13,3±0,2, 13,5±0,2, 14,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 16,6±0,2, 16,9±0,2, 17,2±0,2, 17,7±0,2, 18,0±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,1±0,2, 20,4±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2, 21,1±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,4±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,8±0,2, 26,4±0,2,´27,1±0,2 и 27,8±0,2. Рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на Фиг. 4.
Пример 2
Подготовка кристаллической модификации IV посредством EtOH-1
Кристаллическую модификацию элобиксибата I (60 мг) добавляли к этанолу (1,0 мл) и к смеси этанола и воды (0,25 + 0,75 мл) при 21°С, для образования суспензии. Затем в каждый сосуд добавили магнитный элемент, и сосуды закрывали. Сосуды оставляли хорошо перемешанными при 21°С на одну неделю. Твердый остаток в каждом из экспериментальных сосудов отбирали пипеткой Пастера в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и образцы анализировали двумя последовательными 1-минутными РПД-сканированиями, при температуре от 1 до 40°C в угле рассеяния 2θ. После этого, проводился один или несколько более длительных (3 минуты и 12 секунд) РПД-анализов с получением двух последовательных и одинаковых РПД-дифрактограмм. Когда образцы были проанализированы таким образом, их оставляли в открытой атмосфере лаборатории в течение 1 дня. В этих условиях (приблизительно 21°С и относительной влажности 30%) и с малым размером выборки, молекулы этанола выпаривали из кристалла и заменяли водой, в результате чего получали кристаллическую модификацию IV.
Пример 3
Подготовка кристаллической модификации IV посредством MeOH-1
Приблизительно 80 мг кристаллической модификации IV элобиксибата добавляли в сосуд Chromacol, а затем добавляли 1,0 мл метанола и перемешивали. Сосуд закрывали завальцовываемой крышкой, перемешивали в течение одного дня при 21°С, а затем отбирали в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и анализировали с помощью РПД повторно, после сушки образца. При визуальной сухости, его анализировали методом ТГА, а затем давали возможность поглотить влагу из окружающей атмосферы лаборатории, прежде следующего анализа РПД. Данные РПД по влажному образцу изображены на Фиг. 8, а после ТГА-анализа - на Фиг.6.
Пример 4
Подготовка кристаллической модификации IV посредством 1-PrOH-1
99,6 мг кристаллической модификации IV элобиксибата добавили в сосуд Chromacol, а затем добавили 1,0 мл 1-пропанола и перемешали. Сосуд закрывали завальцовываемой крышкой, перемешивали в течение одного дня при 21°С, а затем отбирали в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и анализировали с помощью РПД повторно, после сушки образца. При визуальной сухости, его анализировали методом ТГА, а затем давали возможность поглотить влагу из окружающей атмосферы лаборатории, прежде следующего анализа РПД. Данные РПД по влажному образцу изображены на Фиг. 9, а после ТГА-анализа - на Фиг.6.
Пример 5
Подготовка кристаллической модификации IV посредством 2-PrOH-1
103,5 мг кристаллической модификации IV элобиксибата добавили в сосуд Chromacol, а затем добавили 1,0 мл 2-пропанола и перемешали. Сосуд закрывали завальцовываемой крышкой, перемешивали в течение одного дня при 21°С, а затем отбирали в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и анализировали с помощью РПД повторно, после сушки образца. При визуальной сухости, его анализировали методом ТГА, а затем давали возможность поглотить влагу из окружающей атмосферы лаборатории, прежде следующего анализа РПД. Данные РПД по влажному образцу изображены на Фиг. 10, а после ТГА-анализа - на Фиг.6.
Пример 6
Подготовка кристаллической модификации IV
Толуол (145,9 л) и 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(t-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин (7,295 кг) загружали в 250-литровый газожидкостный реактор при перемешивании в атмосфере азота, и реакционную массу охлаждали до 3±2°C. Медленно добавляли трифторуксусную кислоту (21,89 л) к вышеуказанной реакционной массе при 3±2°C в течение 2-3 ч. Температуру реакционной массы поднимали до 25±5°С и продолжали перемешивание при этой температуре в течение 21 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХВД.
Реакционную массу охлаждали до 3±2°C и добавляли очищенную воду (29,18 л) при 3±2°C и перемешивании в течение 30-40 мин. Реакционную массу затем нагревали до 25±5°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Массе давали отстояться в течение 15 мин., и слои разделяли. Органический слой промывали водой (3×29,18 л) и затем насыщенным раствором соли (14,59 л). После каждой промывки, массе давали отстояться в течение 15 мин. до разделения слоев. Органический слой фильтровали через нутч-фильтр из нержавеющей стали через слой целита (3,0 кг целита в 17,0 л толуола) и собирали фильтрат. Слой целита промывали толуолом (14,59 л). Фильтраты соединяли и концентрировали при температуре ниже 40°C под вакуумом (500-600 мм рт.ст.) примерно до 7-14 л.
Вышеуказанную массу охлаждали до 25±5°С и добавляли -гептан (72,95 л) в течение 10-15 мин. Смесь перемешивали при 25±5°С в течение 2 ч, а затем фильтровали. Отфильтрованные твердые вещества промывали n-гептаном (14,59 л) и сушили всасыванием в течение приблизительно 30 мин.
Вышеуказанное сырое соединение сушили в вакуумной сушилке при температуре 38±2°C (500-600 мм рт.ст.) в течение 10-12 ч. Сырая масса: 6,65 кг. Чистота по ЖХВР: 98,5%.
Абсолютный этанол (29,18 л) загружали в реактор 250 л из нержавеющей стали и нагревали до 43±2°C. Сырой продукт из предыдущей стадии (6,65 кг) добавляли в предварительно нагретый этанол и перемешивали при 43±3°С в течение 15 мин. Полученный раствор затем охлаждали до 25±5°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. В течение этого времени, раствор становился мутным.
Масса затравливалась кристаллической модификацией IV (2,0 г). Затем массу охлаждали до 3±2°C в течение 2 ч и перемешивали при этой температуре в течение 10 ч. Осажденные твердые вещества отфильтровывали и твердое вещество промывали охлажденным этанолом (1×3,65 л). Материал сушили всасыванием в течение 30 мин. Затем материал сушили в вакуумной сушилке при 25±5°C (500-600 мм рт.ст.) в течение 24 ч, а затем при температуре 63±2°С (~600 мм рт.ст.) в течение ~50 ч. Высушенный продукт хранился в контейнере ПНД. Выход 5,31 кг.
Кристаллы поглотили воду из воздуха. Содержание воды составило 2,70%. Кристаллы анализировали с помощью РПД, а результаты приведены на Фиг. 1.
Пример 7
Термогравиметрический анализ кристаллической модификации IV
Образец кристаллической модификации IV анализировали методом РПД, а содержание воды проверялось методом ТГА. Потеря веса для кристаллической модификации IV была первоначально медленной, но ускорялась приблизительно при 50°C и завершалась при температуре около 80°C. Наблюдалась потеря веса 2,7 вес.%.
Эксперимент повторялся несколько раз с помощью того же образца и с аналогичными результатами. Хотя вода была выпарена из образца в процессе анализа ТГА, но рентгеновские порошковые дифрактограммы до и после анализа ТГА были похожи (см. Фиг. 5). Это указывает на то, что поглощение воды происходит очень быстро. Кроме того, эксперимент показывает, что кристаллическая модификация является очень стабильной, так как форма кристалла поддерживается при испарении и реабсорбции воды.
Пример 8
Термогравиметрический анализ кристаллической модификации I
Образец кристаллической модификации I анализировали методом РПД, а содержание воды проверялось методом ТГА. Потеря веса происходила немедленно при осуществлении анализа и завершалась при 50-60°C, что указывает на то, что вода в этом соединении более слабо связана, чем в кристаллической модификации IV. Наблюдалась потеря веса 0,99 вес.%.
Пример 9
ДСК-анализ кристаллической модификации IV
Кристаллическая модификация IV охарактеризовалась эндотермическим явлением в интервале температур от 45 до 90°C (начало 56°С) с пиком при 78°С, с энтальпией 66,4 Дж/г. Это явление связано с испарением воды и соответствует количеству воды около 2,9 вес.%.
Пик плавления наблюдался в диапазоне температур от 95 до 125°С (начало 103°С) с максимумом при 110°C.
Пример 10
Крио-ДСК-анализ кристаллической модификации I
Кристаллическая модификация I охарактеризовалась эндотермическим явлением в интервале температур 15 до 85°С (начало 23°С) с максимумом при 56°С, с энтальпией 23,2 Дж/г. Это явление связано с испарением воды и соответствует количеству воды около 1,03 вес.%.
Пик плавления наблюдался в диапазоне температур от 110 до 145°С (начало 122°С) с максимумом при 131°С.
Пример 11
Анализ динамической сорбции пара кристаллической модификации IV
Образец кристаллической модификации IV взвешивали в кварцевой чаше прибора динамической сорбции пара. С образа было снято статическое электричество путем перемещения радиоактивного изотопа над ним, а затем он помещался в прибор. Образец сушили путем продувки сухим азотом, пока вес не становился постоянным, а затем проводили два последовательных цикла сорбции-десорбции. Кристаллическая модификация IV поглощает примерно 2,45% воды при 0-10% относительной влажности, и дополнительно 0,36 до 0,37% воды при 10-60% относительной влажности. График с результатами изображен на Фиг. 11.
На Фиг. 12 представлен график поглощения воды в зависимости от % RH. Образец, использованный на Фиг. 12A был получен из материала, созданного в лабораторных условиях, в то время как образец, использованный на Фиг. 12B был получен из гуанозинмонофосфата (GMP), произведенного на опытной установке.
Пример 12
Анализ динамической сорбции пара кристаллической модификации I
Образец кристаллической модификации IV взвешивали в кварцевой чаше прибора динамической сорбции пара. С образца снималось статическое электричество путем перемещения радиоактивного изотопа над ним, а затем он помещался в прибор. Образец сушили путем продувки сухим азотом, пока вес не становился постоянным, а затем проводили два последовательных цикла сорбции-десорбции. Кристаллическая модификация I поглощает примерно 0,66% воды при 0-10% относительной влажности, и дополнительно 0,65-0,69% воды при 10-60% относительной влажности. График с результатами изображен на Фиг. 13. На Фиг. 14 представлен график поглощения воды в зависимости от% RH.
Пример 13
Испытание на стабильность кристаллической модификации IV
Порцию кристаллической модификации IV хранили в закрытом стеклянном флаконе и выдерживали при 20°C и от 20 до 60% относительной влажности в течение 17 месяцев. Данные РПД показали, что кристаллическая форма не изменилась после 17 месяцев.
Пример 14
Микроснимок кристаллов модификации IV
Небольшой лопаткой небольшое количество кристаллической модификации IV поместили на предметное стекло микроскопа. Добавили каплю миглиола, и тщательно перемешали твердое и жидкое вещества с помощью иглы, в результате чего образовалась суспензия. Покровное стекло поместили на верхнюю часть суспензии и аккуратно прижали. Затем предметное стекло положили на вращающийся стол поляризованного микроскопа Nikon Optiphot-2. Проводилась точная фокусировка и освещенность регулировалась методом Келера (Köhler). Затем второй поляризатор (анализатор) устанавливался перпендикулярно первому (поляризатор), так что два поляризатора идеально пересекались. Анализатор затем слегка наклоняли таким образом, чтобы сделать два поляризатора слегка нескрещенными. Проводилась тщательная фокусировка, а затем фотографирование через 10-кратный объектив, результат представлен на Фиг. 15.
Пример 15
Микроснимок кристаллической модификации I
Следуя процедуре, описанной в примере 14, но с использованием кристаллической модификации I, был получен микроснимок, представленный на Фиг. 16.
Пример 16
Термогравиметрический анализ кристаллической модификации EtOH-1
Содержание растворителя образца EtOH-1 анализировали методом ТГА. Наблюдалась потеря веса примерно на 6 вес.%, свидетельствующая о том, что данная кристаллическая модификация содержит один моль этанола.
Пример 17
Рентгеновская порошковая дифрактограмма с высоким разрешением элобиксибата и таблеток, содержащих кристаллическую модификацию I или IV
Метод измерения:
Рентгеновская порошковая дифракция в радиационном объекте высокой яркости "SPring-8 26B1"
Детектор: R-AXIS V детектор рентгенографической пластины (Изготовитель: RIGAKU).
Длина волны радиации: 1,0000 Å.
Размер луча: 100 мкм × 100 мкм.
Расстояние между образцом и детектором: 420 мм.
Образец для измерения: заключены в стеклянный сосуд.
Угол вибрации: 80,0°.
Длительность облучения: 80 секунд.
Диапазон измерения: 3-15°(2θ).
Температура измерения: 20°C.
Были проведены рентгеновские порошковые дифракционные измерения с помощью SPring-8 26B1 кристаллической модификации I (полученной в примере 1) и кристаллической модификации IV. Результаты представлены на Фиг. 17.
Ингредиенты смешивали в количествах, указанных в таблице 1. Смешанные порошки были сформированы в таблетки с помощью машин по изготовлению таблеток (Manesty Betapress) в условиях (Вес: 3,15-3,25 г; Высота: 3,85 мм), чтобы получить таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию IV и таблетки плацебо, соответственно.
| Таблица 1 | |||
| Ингредиенты | Количество / ед. (мг) | ||
| Таблетки (кр. мод. I) | Таблетки (кр. мод. IV) |
Плацебо | |
| Елобиксибат (кр. мод. I) | 15 | - | - |
| Елобиксибат (кр. мод. IV) | - | 15 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 170,42 | 170,42 | 179,42 |
| Маннит | 113,62 | 113,62 | 119,62 |
| Гипромеллоза 5cP | 8,00 | 8,00 | 8,00 |
| Кроскармеллоза натрия | 8,00 | 8,00 | 8,00 |
| Кремния диоксид коллоидный безводный | 1,76 | 1,76 | 1,76 |
| Стеарат магния | 3,20 | 3,20 | 3,20 |
| Опадрай II | 16,0 | 16,0 | 16,0 |
Таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I, измельчали для выполнения измерения способом рентгеновской порошковой дифрактометрии с помощью SPring-8-26B1. Для того чтобы идентифицировать добавочные дифракционные пики, отличные от кристаллической модификации I, было выполнен измерение способом рентгеновской порошковой дифрактометрии таблеток плацебо, с помощью SPring-8-26B1 таким же образом. Были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток, содержащих кристаллическую модификацию I (Фиг. 18).
Таблетки хранили в условиях 40°C, 75% относительной влажности в течение 8 недель. Затем было выполнено измерение способом рентгеновской порошковой дифрактометрии сохраненных таблеток с помощью SPring-8-26B1 (Фиг.19). Никаких изменений в пиках рентгеновской порошковой дифрактограммы не наблюдалось, но были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток (кристаллической модификации I).
Измерение способом рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической модификации IV было выполнено с помощью SPring-8-26B1 таким же образом, как описано выше. Были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток, содержащих кристаллическую модификацию IV (Фиг. 20).
Таблетки хранили в условиях 40°C, 75% относительной влажности в течение 8 недель, но никаких изменений в пиках рентгеновской порошковой дифрактограммы не наблюдалось, но были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток (кристаллическая модификация IV) (Фиг.21).
Приведенные выше результаты показывают, что кристаллическая модификация IV может существовать в таблетках стабильно.
Claims (25)
1. Кристаллический моногидрат элобиксибата, который представляет собой кристаллическую модификацию IV элобиксибата, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму (ПРД), полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,3±0,2 и 19,4±0,2.
2. Кристаллическая модификация по п.1, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,3±0,2 и 19,4±0,2, а также один или несколько характеристических пиков при следующих значениях угла (2θ): 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2 и 23,3±0,2.
3. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по п.1, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.1.
4. Кристаллическая модификация EtOH-1 элобиксибата, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму (ПРД), полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,1±0,2 и 18,9±0,2.
5. Кристаллическая модификация EtOH-1 элобиксибата по п.4, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.2.
6. Кристаллическая модификация MeOH-1 элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,2±0,2 и 18,9±0,2.
7. Кристаллическая модификация MeOH-1 элобиксибата по п.6, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.8.
8. Кристаллическая модификация 1-PrOH-1 элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2.
9. Кристаллическая модификация 1-PrOH-1 элобиксибата по п.8, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.9.
10. Кристаллическая модификация 2-PrOH-1 элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2.
11. Кристаллическая модификация 2-PrOH-1 элобиксибата по п.10, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.10.
12. Кристаллическая модификация I элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 5,2±0,2 и 10,0±0,2.
13. Кристаллическая модификация I элобиксибата по п.12, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.4.
14. Кристаллическая модификация по любому из пп.1-3 для применения в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT).
15. Кристаллическая модификация по любому из пп.12, 13 для применения в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT).
16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), содержащая эффективное количество кристаллической модификации IV элобиксибата по любому из пп.1-3 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
17. Способ изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, включающий стадии:
образования моноалкоголята элобиксибата;
по существу превращения моноалкоголята в ансольват; и
обработку ансольвата водяным паром.
18. Способ по п.17, где моноалкоголят представляет собой метанолят, этанолят, 1-пропанолят или 2-пропанолят.
19. Применение кристаллических модификаций MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1 элобиксибата по любому из пп.4-11 в способе изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата.
20. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по любому из пп.1-3 для применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, дислипидемии, метаболического синдрома, ожирения, расстройства метаболизма жирных кислот, нарушения усвоения глюкозы, расстройств, при которых присутствует невосприимчивость к инсулину, сахарного диабета 1 и 2 типа, заболеваний печени, диареи, в ходе лечения, содержащего соединение IBAT ингибитора, запоров, в том числе хронических запоров, например функциональных запоров, включая хронические запоры и запоры с преобладающим синдромом раздраженного кишечника (IBS-C).
21. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по любому из пп.1-3 для применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), выбранного из группы, состоящей из паренхимы печени, наследственных метаболических нарушений печени, синдрома Байлера, первичных дефектов синтеза желчной кислоты (BA), таких как церебросухожильный ксантоматоз, вторичных дефектов, таких как синдром Цельвегера, неонатальный гепатит, кистозный фиброз (проявления болезни в печени), ALGS (синдром Алажиля), прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз (ППВХ), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), фиброз печени, неалкогольная жирная болезнь печени, НАБЦ/НАСГ, портальная гипертензия, холестаз в целом, например, при желтухе, вследствие принятия лекарственных препаратов или во время беременности, внутри- и внепеченочный холестаз, например наследственные формы холестаза, такие как ППВХ1, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), желчные камни и холедохолитиаз, злокачественное новообразование, вызванное непроходимостью желчевыводящих путей, внешние проявления (расчесывание, зуд) из-за холестаза/желтухи, панкреатит, хроническое аутоиммунное заболевание печени, ведущее к прогрессивному холестазу, зуд из-за холестатической болезни печени и болезненные состояния, связанные с гиперлипидемическими условиями.
22. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по любому из пп.1-3 для применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), выбранного из группы, состоящей из печеночных расстройств и состояний, связанных с ними, жировой дистрофии печени, стеатоза печени, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), алкогольного гепатита, острой жировой дистрофии печени, жировой дистрофии печени при беременности, медикаментозного гепатита, расстройства, вызванного перенасыщением железом, фиброза печени, цирроза печени, гепатомы, вирусного гепатита и проблем, связанных с опухолями и новообразованиями в печени, желчевыводящих путях и поджелудочной железе.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1350517 | 2013-04-26 | ||
| SE1350517-7 | 2013-04-26 | ||
| PCT/EP2014/058432 WO2014174066A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | Crystal modifications of elobixibat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015150039A RU2015150039A (ru) | 2017-05-31 |
| RU2015150039A3 RU2015150039A3 (ru) | 2018-04-02 |
| RU2666368C2 true RU2666368C2 (ru) | 2018-09-07 |
Family
ID=50549341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015150039A RU2666368C2 (ru) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | Кристаллическая модификация |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9409875B2 (ru) |
| EP (1) | EP2989084B1 (ru) |
| JP (1) | JP6456921B2 (ru) |
| KR (2) | KR20210148400A (ru) |
| CN (2) | CN105143194B (ru) |
| AR (1) | AR096115A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014259433B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015026711A2 (ru) |
| CA (1) | CA2907842C (ru) |
| CL (1) | CL2015003117A1 (ru) |
| DK (1) | DK2989084T3 (ru) |
| ES (1) | ES2622181T3 (ru) |
| HK (1) | HK1221224A1 (ru) |
| IL (1) | IL241766B (ru) |
| JO (1) | JO3301B1 (ru) |
| MX (1) | MX370299B (ru) |
| MY (1) | MY176157A (ru) |
| NZ (1) | NZ713281A (ru) |
| PH (2) | PH12015502309A1 (ru) |
| PL (1) | PL2989084T3 (ru) |
| PT (1) | PT2989084T (ru) |
| RU (1) | RU2666368C2 (ru) |
| SA (1) | SA515361232B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201507717SA (ru) |
| TW (1) | TWI624261B (ru) |
| UA (1) | UA118847C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014174066A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201507110B (ru) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2591188C2 (ru) | 2010-11-08 | 2016-07-10 | Альбирео Аб | Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени |
| JO3301B1 (ar) * | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CN111836804A (zh) | 2018-03-09 | 2020-10-27 | 埃洛比克斯股份公司 | 用于制备依洛昔巴特的方法 |
| US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
| EP3802504B1 (en) | 2018-06-05 | 2023-01-18 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11802115B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20220061110A (ko) | 2019-09-09 | 2022-05-12 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 |
| JP2023504647A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| IL293379A (en) | 2019-12-04 | 2022-07-01 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
| CN116583504A (zh) | 2020-12-04 | 2023-08-11 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| TW202333724A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-09-01 | 美商米魯姆製藥公司 | 以迴腸膽酸轉運蛋白(ibat)抑制劑治療以增加無事件存活期(efs) |
| CN117980295A (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
| US20240173333A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-30 | Albireo Ab | Treating Alagille Syndrome (ALGS) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
| RU2302414C2 (ru) * | 2000-12-21 | 2007-07-10 | Астразенека Аб | 1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019115B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-01-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Pankreozymin-Cholezystokinin aktive Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| DE59108326D1 (de) | 1990-12-06 | 1996-12-12 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel |
| US5430116A (en) | 1991-12-20 | 1995-07-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| IT1257793B (it) | 1992-05-18 | 1996-02-13 | Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato | |
| DE59307759D1 (de) | 1992-06-12 | 1998-01-15 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel |
| IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| TW289021B (ru) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| TW289757B (ru) | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| TW289020B (ru) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| ES2155136T3 (es) | 1994-09-13 | 2001-05-01 | Monsanto Co | Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte de acido biliar iliaco y la captacion de taurocolato. |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| US5811388A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
| AU724620B2 (en) | 1996-01-16 | 2000-09-28 | Sokol, Ronald J Dr. | Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease |
| WO1997033882A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO1998003818A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Zumtobel Staff Gmbh | Adapter für ein haltemittel, welches zum befestigen einer einbauleuchte in einer einbauöffnung bestimmt ist, oder haltemittel oder einbauleuchte mit einem solchen adapter |
| DE19633268A1 (de) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CN1255864A (zh) | 1997-03-11 | 2000-06-07 | G·D·瑟尔公司 | 使用回肠胆汁酸传输抑制苯并硫杂环庚三烯和HMGCo-A还原酶抑制剂的组合疗法 |
| ES2198613T3 (es) | 1997-03-14 | 2004-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. |
| AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
| HUP0101193A3 (en) | 1997-12-19 | 2001-12-28 | G D Searle & Co Chicago | Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2325736A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
| US6221897B1 (en) | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2000008018A1 (fr) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de benzothiepine, leur procede de preparation et leurs utilisations |
| JP2002533411A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための組み合わせ |
| WO2000038726A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| DK1140190T3 (da) | 1998-12-23 | 2002-12-23 | Searle Llc | Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer |
| CZ20012342A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
| EP1140191B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-23 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| CA2362147A1 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Steve A. Kolodziej | 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| US6287609B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
| JP2003523336A (ja) | 2000-02-18 | 2003-08-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸 |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2001247331A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| FR2812886B1 (fr) | 2000-08-08 | 2002-11-08 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| US6506921B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Amine compounds and curable compositions derived therefrom |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PL216023B1 (pl) | 2001-09-08 | 2014-02-28 | Astrazeneca Ab | Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny |
| MXPA04002455A (es) | 2001-09-12 | 2004-06-29 | Searle Llc | Metodo para la preparacion de tetrahidrobenzotiepinas cristalinas. |
| GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2003059378A2 (en) | 2001-12-29 | 2003-07-24 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia |
| GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) * | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| KR100990524B1 (ko) | 2002-08-28 | 2010-10-29 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 신규한 4급 암모늄 화합물 |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US7973030B2 (en) | 2004-02-27 | 2011-07-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Benzothiazepine and benzothiepine compounds |
| US20050197376A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Concomitant drugs |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| WO2006121861A2 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors |
| DE102005033100B3 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE102005033099A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| RU2440143C2 (ru) | 2005-09-20 | 2012-01-20 | Новартис Аг | Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии |
| JP2009533440A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ拮抗薬塩 |
| ATE493992T1 (de) | 2006-11-14 | 2011-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102006053635B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102006053637B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO2010062861A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JO3131B1 (ar) | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| CN103228270B (zh) | 2010-11-08 | 2016-02-10 | 阿尔比里奥公司 | 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 |
| RU2591188C2 (ru) * | 2010-11-08 | 2016-07-10 | Альбирео Аб | Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени |
| US20120114588A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-10 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| SG189470A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-05-31 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| MX354242B (es) | 2011-10-28 | 2018-02-20 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| CN107375291A (zh) | 2011-10-28 | 2017-11-24 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
-
2014
- 2014-04-24 JO JOP/2014/0150A patent/JO3301B1/ar active
- 2014-04-25 KR KR1020217038464A patent/KR20210148400A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-04-25 PT PT147193312T patent/PT2989084T/pt unknown
- 2014-04-25 JP JP2016509484A patent/JP6456921B2/ja active Active
- 2014-04-25 MY MYPI2015703703A patent/MY176157A/en unknown
- 2014-04-25 PL PL14719331T patent/PL2989084T3/pl unknown
- 2014-04-25 ES ES14719331.2T patent/ES2622181T3/es active Active
- 2014-04-25 CA CA2907842A patent/CA2907842C/en active Active
- 2014-04-25 NZ NZ713281A patent/NZ713281A/en unknown
- 2014-04-25 EP EP14719331.2A patent/EP2989084B1/en active Active
- 2014-04-25 AR ARP140101740A patent/AR096115A1/es unknown
- 2014-04-25 SG SG11201507717SA patent/SG11201507717SA/en unknown
- 2014-04-25 BR BR112015026711A patent/BR112015026711A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-25 WO PCT/EP2014/058432 patent/WO2014174066A1/en active Application Filing
- 2014-04-25 CN CN201480022846.3A patent/CN105143194B/zh active Active
- 2014-04-25 AU AU2014259433A patent/AU2014259433B2/en active Active
- 2014-04-25 CN CN201810994968.9A patent/CN109096223B/zh active Active
- 2014-04-25 TW TW103115080A patent/TWI624261B/zh active
- 2014-04-25 KR KR1020157030798A patent/KR102445601B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-25 RU RU2015150039A patent/RU2666368C2/ru active
- 2014-04-25 UA UAA201511561A patent/UA118847C2/uk unknown
- 2014-04-25 MX MX2015014788A patent/MX370299B/es active IP Right Grant
- 2014-04-25 DK DK14719331.2T patent/DK2989084T3/en active
-
2015
- 2015-09-21 IL IL241766A patent/IL241766B/en active IP Right Grant
- 2015-09-25 ZA ZA2015/07110A patent/ZA201507110B/en unknown
- 2015-09-27 SA SA515361232A patent/SA515361232B1/ar unknown
- 2015-10-06 PH PH12015502309A patent/PH12015502309A1/en unknown
- 2015-10-22 CL CL2015003117A patent/CL2015003117A1/es unknown
- 2015-10-22 US US14/920,080 patent/US9409875B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-21 US US15/134,583 patent/US9701649B2/en active Active
- 2016-04-21 US US15/134,586 patent/US9745276B2/en active Active
- 2016-08-08 HK HK16109438.3A patent/HK1221224A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-13 PH PH12019501874A patent/PH12019501874A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2302414C2 (ru) * | 2000-12-21 | 2007-07-10 | Астразенека Аб | 1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств |
| WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2666368C2 (ru) | Кристаллическая модификация | |
| US10519120B2 (en) | Crystal modifications of elobixibat | |
| JP2022088504A (ja) | Ｌ－オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 | |
| US20220356173A1 (en) | Polymorphic forms of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, preparation method therefor and use thereof | |
| KR102683492B1 (ko) | 엘로빅시바트의 결정수식 | |
| EA043335B1 (ru) | Формы сокристаллов аналога новобиоцина и пролина |