TW201521730A - 結晶修飾物 - Google Patents
結晶修飾物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201521730A TW201521730A TW103115080A TW103115080A TW201521730A TW 201521730 A TW201521730 A TW 201521730A TW 103115080 A TW103115080 A TW 103115080A TW 103115080 A TW103115080 A TW 103115080A TW 201521730 A TW201521730 A TW 201521730A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- crystalline
- modification
- crystal modification
- cuk
- xrpd pattern
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 218
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 218
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 147
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229950000820 elobixibat Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 108010007192 elobixibat Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 101
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 12
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 8
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021177 Hepatic metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical group CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- -1 {[3,3-dibutyl-7-(methyl-thio)-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-8-yl]oxy}acetyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 63
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 3
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 3
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010053481 Antifreeze Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710102163 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本發明係關於N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧離子基-5-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯-8-基]氧基}乙醯基)胺基]-2-苯基乙醇基}甘膠酸(依洛昔巴特(elobixibat))之結晶修飾物，更特定而言結晶修飾物I、IV、MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1。本發明亦係關於製備該等結晶修飾物之方法及包含結晶修飾物IV之醫藥組合物。
Description
本發明係關於N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧離子基-5-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯-8-基]氧基}乙醯基)胺基]-2-苯基乙醇基}甘膠酸(依洛昔巴特(elobixibat))之結晶修飾物、更特定而言結晶修飾物I、IV、MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1。本發明亦係關於製備該等結晶修飾物之方法及包含結晶修飾物IV之醫藥組合物。
WO 02/50051揭示化合物1,1-二側氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)胺甲醯基]甲基}膠甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯(依洛昔巴特；IUPAC名稱：N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧離子基-5-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯-8-基]氧基}乙醯基)膠基]-2-苯基乙醇基}甘胺酸)。此化合物係迴腸膽汁酸轉運體(IBAT)抑制劑，其可用於治療或預防諸如異常血脂症、便秘、糖尿病及肝病等疾病。根據WO 02/50051之實驗部分，製備依洛昔巴特中之最後合成步驟係由在酸性條件下水解第三丁氧基酯組成。藉由在減壓下蒸發反應混合物並藉由製備型HPLC使用乙腈/乙酸銨緩衝液(50：50)作為洗脫劑純化殘餘物來獲得粗製化合物(實例43)。在冷凍乾燥產物後，未鑑別出結晶物質。
期望發現在穩定性方面足夠適於調配為醫藥之依洛昔巴特形式。
在形成本發明之基礎之結晶研究中，使用X射線粉末繞射(XRPD)技術觀察到依洛昔巴特藉由在結構中納入溶劑分子可自許多溶劑或溶劑混合物結晶，藉此形成特定溶劑合物或混合型溶劑合物。因此，在許多溶劑或溶劑組合中獲得依洛昔巴特之不同結晶修飾物。當使用相同溶劑時甚至亦可獲得不同結晶修飾物。此外，使用熱重分析(TGA)可推斷出，相同結晶修飾物之不同試樣可含有不同量之溶劑。當自結晶溶劑合物蒸發所納入之有機溶劑分子時可獲得依洛昔巴特之其他結晶修飾物。因此，支持本申請案之實驗工作發現，依洛昔巴特之許多結晶修飾物不穩定，及/或觀察到其轉化為其他結晶修飾物。因此，藉由重複類似實驗難以獲得一致結果。
可藉由以下揭露不同的溶劑化結晶修飾物：使用極快X射線檢測器並自欲至試樣架上分析之固體材料漿液提取濕試樣，將試樣保持在實驗溫度下且然後在試樣乾燥時迅速且重複分析該試樣。此技術可顯示初始形成之溶劑合物或混合型溶劑合物、去溶劑化修飾物或兩者之混合物。若存在一種以上部分或完全去溶劑化之結晶修飾物，則XRPD數據甚至更可能發生變化。因此，僅獲得純結晶修飾物之XRPD數據係另一挑戰。
各種結晶修飾物可能具有眾多缺點，包括結晶度易變及處置與調配困難。因此，業內需要穩定性、散裝處置及溶解性方面之性質有所改良之穩定的依洛昔巴特結晶修飾物。因此，本發明之目標係提供穩定且高度結晶之依洛昔巴特結晶修飾物。
本發明提供依洛昔巴特之各種結晶修飾物。在一態樣中，結晶修飾物係依洛昔巴特之單水合物。單水合物包括與每莫耳依洛昔巴特結晶結合之0.9-1.1莫耳水。此處所計算水之量不包括吸附至晶體之表面之水。在某些實施例中，單水合物可穩定至少一年，例如至少17個
月。
在可與第一態樣相關之另一態樣中，本發明提供依洛昔巴特之結晶單水合物，其中該結晶形式係藉由以下方式來製備：形成依洛昔巴特單醇化物，將單醇化物實質上轉化為非溶劑合物並將非溶劑合物暴露於水蒸氣。單醇化物可為甲醇化物、乙醇化物、1-丙醇化物、2-丙醇化物或該等醇之混合物。在某些實施例中，在不形成單醇化物作為中間體之情形下不可形成單水合物。
本發明亦包括其他結晶修飾物(包括結晶修飾物I及結晶修飾物IV)以及用於製備該等結晶修飾物之中間體。
本發明進一步提供治療本文所闡述病況之方法及本文所闡述之結晶修飾物在治療本文所闡述病況及製造用於治療本文所闡述病況之藥劑中之用途。
圖1顯示結晶修飾物IV之X射線粉末繞射圖。
圖2顯示結晶修飾物EtOH-1之X射線粉末繞射圖。
圖3顯示結晶修飾物EtOH-1(實線，底部)與IV(虛線，頂部)之X射線粉末繞射圖間之比較。
圖4顯示結晶修飾物I之X射線粉末繞射圖。
圖5顯示結晶修飾物IV在TGA分析之前(底部)及之後(頂部)之X射線粉末繞射圖。
圖6顯示自甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇獲得之結晶修飾物IV之X射線粉末繞射圖(自底部)。
圖7顯示自甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇獲得之結晶修飾物MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1之X射線粉末繞射圖(自底部)。
圖8顯示結晶修飾物MeOH-1之X射線粉末繞射圖。
圖9顯示結晶修飾物1-PrOH-1之X射線粉末繞射圖。
圖10顯示結晶修飾物2-PrOH-1之X射線粉末繞射圖。
圖11顯示結晶修飾物IV之DVS質量改變圖形。該兩個曲線顯示%RH改變(右側y軸)及試樣重量%反應(左側y軸)。在圖表之最左側顯示預乾燥步驟。
圖12A及12B顯示水吸收隨結晶修飾物IV之%RH變化之圖形。圖12A中所使用之試樣係自以實驗室規模產生之物質獲得，且圖12B中所使用之試樣係自以中間工廠規模產生之GMP物質獲得。
圖13顯示結晶修飾物I之DVS質量改變圖形。該兩個曲線顯示%RH改變(右側y軸)及試樣重量%反應(左側y軸)。在圖表之最左側顯示預乾燥步驟。
圖14顯示水吸收隨結晶修飾物I之%RH變化之圖形。
圖15顯示在略微不交叉之偏振器與使用10倍物鏡之間拍下之結晶修飾物IV之顯微圖。
圖16顯示在略微不交叉之偏振器與使用10倍物鏡之間拍下之結晶修飾物I之顯微圖。
圖17顯示結晶修飾物I及結晶修飾物IV之高解析X射線粉末繞射圖。
圖18顯示結晶修飾物I、包含結晶修飾物I之錠劑及安慰劑錠劑之高解析X射線粉末繞射圖。
圖19顯示結晶修飾物I、於40℃、75%相對濕度下儲存8週後之包含結晶修飾物I之錠劑及安慰劑錠劑之高解析X射線粉末繞射圖。
圖20顯示結晶修飾物IV、包含結晶修飾物IV之錠劑及安慰劑錠劑之高解析X射線粉末繞射圖。
圖21顯示結晶修飾物IV、於40℃、75%相對濕度下儲存8週後之包含結晶修飾物IV之錠劑及安慰劑錠劑之高解析X射線粉末繞射圖。
在第一態樣中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物IV。已驚奇地發現，可自初始認為係最穩定之乾燥形式者(結晶修飾物I)起始獲得此極穩定之依洛昔巴特結晶修飾物。在I期及II期臨床試驗中使用結晶修飾物I作為藥物物質。當在約0℃與70℃之間(例如在約0℃與25℃之間)之溫度下在乙醇或乙醇與水之混合物中漿液化此結晶修飾物I時，逐漸獲得另一結晶修飾物，即乙醇溶劑合物EtOH-1。已證實此溶劑合物為單乙醇化物。在(例如)減壓及升高之溫度下乾燥此溶劑合物後，EtOH-1失去其溶劑合物分子且變為部分結晶非溶劑合物。當隨後將非溶劑合物暴露於來自空氣之水分時，其易於吸收一當量水。在該兩相轉化期間，或多或少地保存結晶結構。發現所得單水合物(在下文稱作結晶修飾物IV)在(例如)環境開放條件下可穩定的儲存至少高達17個月。另外，此結晶修飾物較結晶修飾物I及依洛昔巴特之其他較少結晶形式具有更好的熱力學穩定性及更高更一致的結晶度。
此後發現依洛昔巴特在室溫下在其他醇(例如甲醇、1-丙醇及2-丙醇)或醇與水之50：50體積混合物中之表現類似。在該等條件下，可自漿液獲得與EtOH-1實質上等結構之溶劑合物MeOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1。由此形成之醇溶劑合物之表現與EtOH-1之類似之處在於，其在其開始失去其溶劑合物分子時形成中間體，且然後當實質上蒸發掉醇時，其吸收水並轉化為修飾物IV。圖6顯示自不同醇獲得之修飾物IV之X射線粉末繞射數據。
此穩定結晶修飾物IV之分離不那麼直截。儘管結晶修飾物IV係單水合物，但其不可直接自粗製依洛昔巴特或結晶修飾物I獲得，此乃因當在水與醇之混合物中攪拌該等時，而是形成醇溶劑合物(MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1)。相信醇溶劑合物在該等條件下為熱力學上更穩定之結晶修飾物。有趣地，若不首先藉由(例
如)乾燥自溶劑合物之結晶結構去除醇分子，則醇溶劑合物即使在暴露於100%相對濕度時亦不能自發地轉化為結晶修飾物IV。
在一個實施例中，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在°2θ位置6.3±0.2及/或19.4±0.2處具有至少特定峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之結晶修飾物IV。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在°2θ位置6.3±0.2及19.4±0.2處具有特定峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物IV：10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及23.3±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特定峰之XRPD圖案之結晶修飾物IV：6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2及9.5±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物IV：6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、23.3±0.2及一或多個以下位置：8.3±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及28.9±0.2。
根據一個實施例，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物IV：6.3±0.2、8.3±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.5±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、16.3±
0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及28.9±0.2。
在又一實施例中，本發明係關於具有實質上如圖1中所顯示之利用CuKα1輻射獲得之XRPD圖案之結晶修飾物IV。
在第二態樣中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物EtOH-1。
在一個實施例中，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在°2θ位置6.1±0.2及18.9±0.2處具有特徵峰或在°2θ位置6.1±0.2及18.9±0.2處具有特徵峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物EtOH-1：10.1±0.2、14.5±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、10.4±0.2、13.1±0.2及11.1±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物EtOH-1：6.1±0.2、18.9±0.2、10.1±0.2、14.5±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、10.4±0.2、13.1±0.2、11.1±0.2及一或多個以下位置：8.0±0.2、9.3±0.2、12.2±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、15.3±0.2、15.9±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.0±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2及26.3±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物EtOH-1：6.1±0.2、8.0±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.4±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.3±0.2、
15.9±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.0±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2及26.3±0.2。
在又一實施例中，本發明係關於具有實質上如圖2中所顯示之利用CuKα1輻射獲得之XRPD圖案之結晶修飾物EtOH-1。
在第三態樣中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物MeOH-1。
在一個實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.2±0.2及18.9±0.2處具有特徵峰或在°2θ位置6.2±0.2及18.9±0.2處具有特徵峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物MeOH-1：10.1±0.2、14.6±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2、12.3±0.2、13.3±0.2及16.1±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物MeOH-1：6.2±0.2、18.9±0.2、10.1±0.2、14.6±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2、12.3±0.2、13.3±0.2、16.1±0.2及一或多個以下位置：8.1±0.2、9.3±0.2、10.5±0.2、10.9±0.2、13.0±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、17.6±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.3±0.2及26.1±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物MeOH-1：6.2±0.2、8.1±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、10.9±0.2、12.3±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、14.6±0.2、15.8±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.3
±0.2、24.7±0.2及26.1±0.2。
在又一實施例中，本發明係關於具有實質上如圖8中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案之結晶修飾物MeOH-1。
在第四態樣中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物1-PrOH-1。
在一個實施例中，本發明係關於具有利用CuKα1輻射獲得且在°2θ位置6.1±0.2及19.0±0.2處具有特徵峰或在°2θ位置6.1±0.2及19.0±0.2處具有特徵峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物1-PrOH-1：10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2及11.0±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物1-PrOH-1：6.1±0.2、19.0±0.2、10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2、11.0±0.2及一或多個以下位置：7.9±0.2、9.2±0.2、12.1±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、20.2±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.4±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.4±0.2及26.2±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物1-PrOH-1：6.1±0.2、7.9±0.2、9.2±0.2、10.0±0.2、10.3±0.2、11.0±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.4±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.4±0.2、26.0±0.2及26.2±0.2。
在又一實施例中，本發明係關於具有實質上如圖9中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案之結晶修飾物1-PrOH-1。
在第五態樣中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物2-PrOH-1。
在一個實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2 θ位置6.1±0.2及19.0±0.2處具有特徵峰或在°2 θ位置6.1±0.2及19.0±0.2處具有特徵峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物2-PrOH-1：10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、12.9±0.2及11.0±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物2-PrOH-1：6.1±0.2、19.0±0.2、10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、12.9±0.2、11.0±0.2及一或多個以下位置：9.1±0.2、12.1±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、25.4±0.2、25.9±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2及29.2±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物2-PrOH-1：6.1±0.2、9.1±0.2、10.0±0.2、10.3±0.2、11.0±0.2、12.1±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.0±0.2、25.4±0.2、25.9±0.2、26.2±
0.2、27.4±0.2及29.2±0.2。
在又一實施例中，本發明係關於具有實質上如圖10中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案之結晶修飾物2-PrOH-1。
在第六態樣中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物I。
在一個實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2 θ位置5.2±0.2及/或10.0±0.2處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物I。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置5.2±0.2及10.0±0.2處具有特徵峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物I：4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、18.8±0.2、20.4±0.2及22.9±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物I：5.2±0.2、10.0±0.2、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2及11.3±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物I：5.2±0.2、10.0±0.2、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、18.8±0.2、20.4±0.2、22.9±0.2及一或多個以下位置：3.1±0.2、4.4±0.2、7.4±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及27.8±0.2。
在另一實施例中，本發明係關於具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案之結晶修飾物I：3.1±0.2、
4.4±0.2、4.9±0.2、5.2±0.2、6.0±0.2、7.4±0.2、7.6±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及27.8±0.2。
在又一實施例中，本發明係關於具有實質上如圖4中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案之結晶修飾物I。
結晶修飾物IV之優點在於其在正常條件(21℃,10-30%相對濕度)下比結晶修飾物I及自甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇或自其中任一種醇類與水之混合物中獲得之其他依洛昔巴特結晶修飾物在熱力學上更穩定。此容許藥物物質及藥物調配物之穩定且安全的製造製程。
依洛昔巴特之某些形式(例如依洛昔巴特之結晶修飾物I)含有非化學計量之水。在該等形式中，水之量可能變化(例如，隨空氣之相對濕度變化，或在不同批次之間變化)。相反，結晶修飾物IV係化學計量單水合物，即其每莫耳物質含有約一莫耳水(通常每莫耳物質0.9-1.1莫耳水，不包括吸附至晶體之表面之水)。此使得結晶修飾物IV在變化之相對濕度下具有更穩定之重量。
結晶修飾物IV係高度結晶單水合物，其可藉由控制之轉化製程經由乙醇溶劑合物EtOH-1或經由等結構醇溶劑合物MeOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1產生。當蒸發乙醇且置換為水時，EtOH-1之結晶結構仍然類似。此外，結晶修飾物IV之相對穩定結晶度使得該化合物具有可再現之溶解性。此點對於欲用於醫藥製劑中之化合物而言特別重要，其中含有活性醫藥成份之每一錠劑或膠囊應具有相同的藥理學
性質。因此，結晶修飾物IV比迄今所發現之其他依洛昔巴特結晶修飾物更有利於製備依洛昔巴特之醫藥調配物。
結晶修飾物IV之又一優點在於，其結晶慣態較立體，與之相比，結晶修飾物I之結晶慣態較平面(針形)。此使得結晶修飾物IV在散裝處置及調配方面具有有利性質。例如，可以減少或甚至不需要篩分材料，例如打破該等晶體，且可能在調配期間更易於與賦形劑混合。
在另一態樣中，本發明係關於製備結晶修飾物IV之製程。此製程涉及由粗製或純依洛昔巴特製備及分離結晶修飾物EtOH-1或等結構醇溶劑合物MeOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1中之一者。在一個實施例中，該製程包含以下步驟：a)在器皿中製備依洛昔巴特於醇或醇與水之混合物中之飽和溶液；b)將過量依洛昔巴特添加至步驟a)之飽和溶液中以便獲得漿液；c)視情況在約5℃至25℃、較佳地20℃至25℃下將漿液之攪拌維持若干小時至多若干天或甚至一週或更長之時段；d)回收在步驟c)中獲得之固體，隨後在真空中乾燥固體直至去除實質上所有醇；及e)將在步驟d)中獲得之乾燥固體暴露於來自空氣之水分。
步驟a)中之粗製或純起始材料係非晶型依洛昔巴特或依洛昔巴特之另一結晶修飾物。在某些實施例中，依洛昔巴特基本上不含不同於水之溶劑。在較佳實施例中，起始材料係結晶修飾物I，其係依洛昔巴特之相對穩定的結晶修飾物。結晶修飾物I可如實驗部分中所闡述自粗製非晶型依洛昔巴特獲得。其X射線粉末繞射圖顯示於圖4中。
在某些實施例中，步驟a)中所使用之飽和依洛昔巴特溶液除甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及水以外不含任何溶劑，例如除甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及水以外之溶劑少於0.5% w/w。若使用甲醇與
水、乙醇與水、1-丙醇與水或2-丙醇與水之混合物，則甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇之量在某些實施例中應為至少5% w/w。最佳地，溶劑為至少90%或甚至100% w/w甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。
在步驟c)中獲得之固體為結晶修飾物MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1。相信在甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇中或在甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇與水之混合物中，結晶修飾物MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1係熱力學上最穩定之形式。因此，當在約5℃至25℃(例如20℃至25℃)(較佳地對於甲醇)下將步驟b)之懸浮液攪拌較長之時間段時，在該溫度下，MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1將結晶。
結晶修飾物MeOH-1係甲醇溶劑合物，結晶修飾物EtOH-1係乙醇溶劑合物，結晶修飾物1-PrOH-1係1-丙醇溶劑合物，且結晶修飾物2-PrOH-1係2-丙醇溶劑合物。當在減壓及升高之溫度下乾燥該等溶劑合物時，其失去其醇分子且變為非溶劑合物。為自醇溶劑合物形式完全轉化為單水合物形式，必須乾燥MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1，以便實質上去除包埋於晶體中之醇。較佳地，在真空及升高之溫度(例如約50℃或例如約65℃)下乾燥固體。
當將非溶劑合物晶體暴露於來自空氣之水分時，吸收水分子且形成單水合物結晶修飾物IV。在低至10%之相對濕度下發生水之吸收。對於可再生結果及高結晶度，較佳地在25℃下將無水物晶體暴露於處於20-60%之相對濕度下之空氣。藉助熱重分析、差示掃描量熱法、卡耳費雪滴定(Karl Fischer titration)及動態蒸氣吸附分析，已顯示結晶修飾物IV係單水合物。
另一選擇為，可藉由將晶種晶體添加至依洛昔巴特於甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇或甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇與水之混合物中之飽和溶液中製備結晶修飾物IV。因此，在另一實施例中，該製程包
含以下步驟：a)在器皿中製備依洛昔巴特於醇或醇與水之混合物中之過飽和溶液；b)將晶種晶體添加至步驟a)之過飽和溶液中；c)維持攪拌直至獲得固體；d)回收於步驟c)中獲得之固體，隨後在真空中乾燥固體直至去除醇；及e)將在步驟d)中獲得之乾燥固體暴露於來自空氣之水分。
步驟a)中之粗製或純起始材料係非晶型依洛昔巴特或依洛昔巴特之另一結晶修飾物，其在某些實施例中不含不同於醇及水之溶劑。
在某些實施例中，步驟a)中所使用之過飽和依洛昔巴特溶液不含除醇及水以外之任何溶劑，例如除醇及水之溶劑少於0.5%。若使用醇與水之混合物，則在某些實施例中醇之量應為至少5% w/w。較佳地，溶劑為甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。
可藉由以下製備過飽和溶液：將起始材料溶解於溫甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇或甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇與水之溫混合物中，且然後冷卻所得溶液。溫溶劑之初始溫度較佳地為約40℃至45℃，且然後將溶液冷卻至諸如約25℃等溫度。
晶種晶體應為結晶修飾物IV。晶種晶體之添加將加速MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1之形成及結晶。因此，步驟c)中之攪拌時間可顯著更短，例如15小時或例如10小時。可在較低溫度(例如5℃至10℃或例如0℃至5℃)下維持攪拌。
有趣地，儘管結晶修飾物IV係單水合物，但當在水與甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇之混合物中攪拌時，其不可自結晶修飾物I直接獲得。在此一混合物中，結晶修飾物I分別轉化為醇溶劑合物MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1，相信所有該等醇溶劑合物在該等條
件下皆為比結晶修飾物I在熱力學上更穩定之結晶修飾物。驚奇地，當隨後將所形成之MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1暴露於100%相對濕度時，其仍不會轉化為單水合物。此顯示在水分子可能進入並改變結晶修飾物IV之結構前必須自結晶結構實質上去除醇分子。
當在甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇中或在甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇與水之混合物中攪拌結晶修飾物IV時，其再次轉化為MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1或2-PrOH-1。據推測，僅在幾分鐘內發生此轉化。此可能係結晶修飾物MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1、2-PrOH-1及IV之XRPD圖案之間之類似度較高(參見圖3及圖7)之結果。由於該等圖案如此類似，故相信縱然不依靠該理論，在不存在溶解及隨後之重結晶之情況下而是藉由固態之重排亦可發生轉化。
依洛昔巴特係迴腸膽汁酸轉運體(IBAT)抑制劑。迴腸膽汁酸轉運體(IBAT)係自GI道再吸收膽汁酸之主要機制。部分或完全阻斷該IBAT機制將降低小腸壁、門靜脈、肝實質、肝內膽系及肝外膽系(包括膽囊)中之膽汁酸濃度。可得益於部分或完全阻斷IBAT機制之疾病可為彼等具有於血清及上述器官中之膽汁酸濃度過量之症狀作為原發性病理生理學缺陷之疾病。
因此，在另一態樣中，本發明亦係關於依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其用於療法中。
結晶修飾物IV可用於預防或治療高膽固醇血症、異常血脂症、代謝症候群、肥胖、脂肪酸代謝病症、葡萄糖利用異常、涉及胰島素抗性之病症、1型及2型糖尿病、肝病、包含IBAT抑制劑化合物之療法期間之腹瀉、便秘(包括慢性便秘)(例如功能性便秘，包括慢性便秘及便秘型腸易激症候群(IBS-C))。便秘之治療及預防闡述於WO 2004/089350中。
欲利用結晶修飾物IV治療之其他可能疾病係選自由以下組成之群：肝實質、遺傳型肝代謝病症、拜勒症候群(Byler syndrome)、膽汁酸(BA)合成之原發性缺陷(例如腦腱性黃色瘤病)、繼發性缺陷(例如澤爾韋格氏症候群(Zellweger's syndrome))、新生兒肝炎、囊腫纖維變性(肝中之表現)、ALGS(阿拉吉勒症候群(Alagilles syndrome))、漸進性家族性肝內膽汁鬱積(PFIC)、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、肝纖維變性、非酒精性脂肪肝病、NAFLD/NASH、門靜脈高血壓、藥物引起或妊娠期間發生之一般膽汁鬱積(例如黃疸性膽汁鬱積)、肝內及肝外膽汁鬱積(例如遺傳型膽汁鬱積，例如PFIC1)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、膽結石及輸膽管結石、引起膽系阻塞之惡性腫瘤、由膽汁鬱積/黃疸引起之症狀(劃傷、搔癢)、胰臟炎、導致漸進性膽汁鬱積之慢性自體免疫肝病、膽汁鬱積性肝病之搔癢及與高脂血症性病況相關之疾病狀態。
欲利用結晶修飾物IV治療之其他疾病係選自由以下組成之群：肝病症及與其相關之病況、脂肪肝、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導性肝炎、鐵超載病症、肝纖維變性、肝硬化、肝腫瘤、病毒性肝炎及與肝、膽道及胰臟之腫瘤及贅瘤相關之問題。
因此，在一個實施例中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其用於治療及/或預防如上文所列示之疾病或病症。
在另一實施例中，本發明係關於依洛昔巴特之結晶修飾物IV之用途，其用於製造用以治療及/或預防如上文所列示之疾病或病症之藥劑。
在又一實施例中，本發明係關於治療及/或預防溫血動物之如上文所列示之疾病或病症之方法，其包含向需要該治療及/或預防之溫血動物投與有效量之依洛昔巴特之結晶修飾物IV。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含有效量之結晶修飾物IV以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之又一態樣係關於結晶修飾物IV之用途，其用於製備包含混合結晶修飾物IV與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。
該醫藥組合物可進一步包含至少一種其他活性物質，例如選自以下之活性物質：IBAT抑制劑；腸內分泌肽或其增強劑；二肽基肽酶-IV抑制劑；雙胍；腸促胰液素模擬物；噻唑啉酮(thiazolidinone)；PPAR激動劑；HMG Co-A還原酶抑制劑；膽汁酸黏合劑；TGR5受體調節劑；普洛斯通(prostone)類化合物之成員；鳥苷酸環化酶C激動劑；5-HT4血清素激動劑；或任一該等活性物質之醫藥上可接受之鹽。該等組合之實例亦闡述於WO2012/064268中。
結晶修飾物IV通常將以每平方米體表面積5mg至5000mg範圍內之單位劑量(即約0.1mg/kg至100mg/kg或0.01mg/kg至50mg/kg)投與溫血動物，且此通常提供治療有效之劑量。單位劑型(例如錠劑或膠囊)通常將含有約1mg至250mg活性成份，例如約1mg至100mg或約5mg至50mg，例如約1mg至20mg。可以單一劑量或分成一個、兩個、三個或更多個單位劑量來投與日劑量。IBAT抑制劑經口投與之日劑量較佳地在0.1mg至1000mg內，更佳地為1mg至100mg，例如5mg至15mg。
治療性或預防性治療所需要之劑量將取決於投與途徑、疾病之嚴重性、患者之年齡及重量以及主治醫師在確定適於具體患者之個別方案及劑量時通常考慮之其他因素。
術語「結晶修飾物」係指有機化合物之結晶固相。結晶修飾物可為溶劑合物或非溶劑合物。
術語「溶劑合物」係指有機化合物之結晶固相，其具有納入其
結晶結構中之溶劑分子。「水合物」係溶劑為水之溶劑合物，而「混合型溶劑合物」係含有來自一種以上溶劑之分子之溶劑合物。
術語「漿液」係指向其中添加超越量固體之飽和溶液，藉此形成固體及飽和溶液之混合物(即「漿液」)。
如本文所使用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、減輕、延遲如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀下投與治療。例如，可在症狀發作前(例如，鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個別投與治療。亦可在已解決症狀後繼續治療以(例如)阻止或延遲其復發。
當本文提及結晶化合物時，如藉由X射線粉末繞射數據評價之結晶度較佳地大於約70%，例如大於約80%，具體而言大於約90%，更具體而言大於約95%。在本發明之實施例中，如藉由X射線粉末繞射數據評價之結晶度大於約98%，較佳地大於約99%，其中結晶度%係指為結晶之總試樣物質之重量%。
較佳地，本發明之結晶修飾物實質上不含該化合物之其他結晶修飾物。較佳地，所闡述之依洛昔巴特結晶修飾物包括少於(例如)20重量%、15重量%、10重量%、5重量%、3重量%或具體而言少於1重量%之其他依洛昔巴特結晶修飾物。因此，較佳地，所闡述之依洛昔巴特結晶修飾物之純度>80%、>85%、>90%、>95%、>97%或具體而言>99%。
現將藉由以下實例闡述本發明，該等實例並非在任一方面限制本發明。所有引用文件及參考文獻皆以引用方式併入。
cr.mod. 結晶修飾物
EtOH 乙醇
h 小時
HDPE 高密度聚乙烯
LDPE 低密度聚乙烯
MeOH 甲醇
min. 分鐘
1-PrOH 1-丙醇
2-PrOH 2-丙醇
實驗方法
在瑪瑙研缽中輕輕地研磨乾燥試樣(若需要)，且然後塗抹於試樣架上。將漿液試樣以濕的形式添加至試樣架中且實施濕式及乾式分析。使用配備有X'celerator或PIXcel檢測器之PANalytical X'Pert Pro繞射儀在切割矽零背景支架(Silicon Zero Background Holder，ZBH)上或在多孔氧化鋁過濾器試樣架上收集XRPD數據。在分析期間旋轉試樣且使用Cu輻射。使用以下實驗設置：
管電壓及電流：40kV，50mA
波長α1(CuKα1)：1.5406Å
波長α2(CuKα2)：1.5444Å
波長α1及α2平均值(CuKα)：1.5418Å
起始角度[2θ]：1-4°
終止角度[2θ]：30-40°
分析時間：50 s(「1min掃描」)，125 s(「2min掃描」)，192 s(「3min掃描」)，397 s(「6min掃描」)，780 s(「13min掃描」)，1020 s(「17min掃描」)，4560 s(「1h掃描」)
除非另有指示，否則當自XRPD數據計算峰位置時，首先自來自
CuKα2之貢獻除去數據且然後針對內部標準物(Al2O3)進行校正。
業內已知可獲得具有一或多種取決於量測條件(例如所使用之設備、試樣製備或機器)之量測誤差的X射線粉末繞射圖案。具體而言，通常已知XRPD圖案中之強度可端視量測條件及試樣製備而有所波動。例如，熟習XRPD技術者應認識到，峰之相對強度可根據所測試試樣之定向及所用儀器之類型與設置而有所變化。熟習此項技術者亦應認識到，反射位置可受試樣位於繞射儀中之精確高度及繞射儀之零校準影響。試樣之表面平面性亦可具有小的效應。因此，熟習此項技術者應瞭解，本文所呈現之繞射圖案不應視為絕對的且提供與本文所揭示者實質上相同之粉末繞射圖案之任一結晶形式屬本發明之範圍內(對於其他資訊，參見R.Jenkins及R.L.Snyder,「Introduction to X-ray powder diffractometry」,John Wiley & Sons,1996)。
將約1-5mg試樣添加至配衡鉑杯中，然後將其置於Perkin-Elmer Pyris 1 TGA分析儀之稱重位置中。升高爐子並記錄試樣之起始重量。然後，開始加熱程式。以10℃/min之速率加熱試樣，在25℃開始且在90-300℃結束，端視可達到之恆定溫度而定。在分析期間利用乾燥氮氣吹掃試樣。
將約15mg至20mg試樣稱重至石英容器中，然後藉由暴露於放射性來源使該試樣釋放靜電。然後，將石英容器置於Surface Measurements System有限公司DVS Advantage儀器中。利用乾燥氮氣乾燥試樣直至達到低於0.002%/分鐘之dm/dt。以dm/dt模式使用5分鐘之dm/dt窗口、10分鐘之最小階段時間及360分鐘之最大階段時間運行儀器。然後，使用上述d/m/dt模式參數使試樣經受兩個連續的吸附-去吸附循環，且每一循環係自0%-95%-0%相對濕度(%RH)運行。一個
循環由20個步驟組成，彼等介於0至90%RH間之步驟各自係以10% RH實施。
將約2mg試樣稱重至利用鋁蓋非氣密性密封之鋁DSC盤(密封盤)中。然後，將試樣裝載至於30℃下冷卻及保持之Perkin-Elmer Diamond DSC中。在獲得充分穩定之熱流反應後，以5℃/min之掃描速率將試樣加熱至150℃且監測所得熱流反應。使用氮吹掃來防止試樣在加熱期間發生熱誘導之氧化且亦用來減少經由試樣之熱滯後從而增加儀器敏感度。分析前，使用銦參考標準在溫度及熱流方面校準儀器。
對於cryo-DSC實驗，冷卻Perkin-Elmer Diamond DSC並保持在5℃下，且然後，以10℃/分鐘之掃描速率自5℃至200℃分析試樣。
可如WO02/50051中所闡述製備起始材料1,1-二側氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(第三丁氧基羰基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯。
將甲苯(11.78L)在攪拌下填裝至20L圓底燒瓶中且添加1,1-二側氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(第三丁氧基羰基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯(2.94kg)。在25-30℃下將甲酸(4.42L)添加至反應物質中。使溫度升高至115-120℃並攪拌6小時。藉由HPLC監測反應以確保反應物質中剩餘不超過1%之起始材料。使反應物質冷卻至40-43℃。在攪拌之同時添加純化水(11.78L)。使反應物質進一步冷卻至25-30℃並攪拌15min。
分離各層並藉助矽藻土床(0.5kg於3L甲苯中)過濾有機層並收集濾液。用甲苯(5.9L)洗滌矽藻土床，合併濾液並在真空下在38-40℃下濃縮。然後，使反應物質冷卻至25-30℃以獲得固體。
將乙醇(3.7L)在攪拌下裝填至清潔圓底燒瓶中，並添加在前述步驟中獲得之固體。將反應物質加熱至40-43℃並在此溫度下攪拌30min。然後，經30min之時段使反應物質冷卻至25-30℃，且然後經2h之時段進一步冷卻至3-5℃，隨後在此溫度下攪拌14h。將乙醇(3.7L)在攪拌下裝填至反應物質中，同時使溫度維持在0-5℃下，且然後將反應物質在此溫度下攪拌1h。然後，過濾該物質並用乙醇(1.47L)洗滌，且真空乾燥30min。將該物質在真空盤式乾燥器中在37-40℃下在氮氣氛下乾燥24h。將該物質在氮氣氛下放置於清潔雙LDPE袋中並儲存於清潔HDPE桶中。產量為1.56kg。
結晶修飾物I具有利用CuK α 1輻射獲得且在以下°2θ位置處具有特徵峰之XRPD圖案：3.1±0.2、4.4±0.2、4.9±0.2、5.2±0.2、6.0±0.2、7.4±0.2、7.6±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及27.8±0.2。X射線粉末繞射圖顯示與圖4中。
在21℃下將依洛昔巴特結晶修飾物I(60mg)添加至乙醇(1.0mL)中及乙醇及水之混合物(0.25+0.75mL)中，以便產生漿液。然後，將
攪拌棒添加至每一器皿中並閉合器皿。將器皿在21℃下充分攪拌一週。利用巴斯德移液管(Pasteur pipette)取每一實驗器皿中之固體殘餘物試樣至切割矽零背景支架中，並利用兩次連續的1分鐘的XRPD掃描自1°至40°之2θ分析試樣。此後，實施一或多個略微較長(3分鐘及12秒)之XRPD分析直至獲得兩個連續且相同的XRPD繞射圖。當已以此方式分析該等試樣後，將其在開放實驗室氣氛中放置1天。在該等條件(約21℃及30%相對濕度)及小的試樣大小下，自晶體蒸發乙醇分子且將其置換為水，藉此產生結晶修飾物IV。
將約80mg依洛昔巴特結晶修飾物IV添加至Chromacol器皿中且然後添加1.0mL甲醇及攪拌蚤。用捲壓蓋閉合器皿，在21℃下攪拌一天且然後取試樣至切割矽零背景支架(ZBH)中且在試樣乾燥時用XRPD進行重複分析。當目測乾燥時，利用TGA對其進行分析且然後使其吸收來自環境實驗室氣氛之水分，之後利用XRPD對其進行再分析。濕試樣之XRPD數據顯示於圖8中且TGA分析後之數據顯示於圖6中。
將約99.6mg依洛昔巴特結晶修飾物IV添加至Chromacol器皿中且然後添加1.0mL 1-丙醇及攪拌蚤。用捲壓蓋閉合器皿，在21℃下攪拌一天且然後取試樣至切割矽零背景支架(ZBH)中且在試樣乾燥時用XRPD進行重複分析。當目測乾燥時，利用TGA對其進行分析且然後使其吸收來自環境實驗室氣氛之水分，之後利用XRPD對其進行再分析。濕試樣之XRPD數據顯示於圖9中且TGA分析後之數據係於圖6中給出。
將約103.5mg依洛昔巴特結晶修飾物IV添加至Chromacol器皿中且然後添加1.0mL 2-丙醇及攪拌蚤。用捲壓蓋閉合器皿，在21℃下攪拌一天且然後取試樣至切割矽零背景支架(ZBH)中且在試樣乾燥時用XRPD進行重複分析。當目測乾燥時，利用TGA對其進行分析且然後使其吸收來自環境實驗室氣氛之水分，之後利用XRPD對其進行再分析。濕試樣之XRPD數據顯示於圖10中且TGA分析後之數據係於圖6中給出。
在氮氣氛下在攪拌下將甲苯(145.9L)及1,1-二側氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(第三丁氧基羰基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮呯(7.295kg)裝填至250-L GLR中，且使反應物質冷卻至3±2℃。經2-3h之時段，在3±2℃下將三氟乙酸(21.89L)緩慢添加至上述反應物質中。使反應物質之溫度升高至25±5℃且在此溫度下繼續攪拌21h。藉由HPLC監測反應之進展。
使反應物質冷卻至3±2℃並經30-40min之時段在3±2℃下在攪拌下添加純化水(29.18L)。然後，使反應物質升溫至25±5℃並在此溫度下攪拌15min。使該物質沉降15min並分離各層。用水(3×29.18L)且然後用飽和鹽水溶液(14.59L)洗滌有機層。在每次洗滌後，使該物質沉降15min之後分離各層。有機層通過不銹鋼Nutsche過濾器之矽藻土床(3.0kg矽藻土於17.0L甲苯中)過濾，並收集濾液。用甲苯(14.59L)洗滌矽藻土床。合併濾液並在低於40℃之溫度下及真空(500-600mmHg)下濃縮至約7L至14L。
使上述物質冷卻至25±5℃並經10-15min之時段添加正庚烷(72.95L)。將混合物在25±5℃下攪拌2h，然後過濾。用正庚烷(14.59L)洗滌過濾之固體並抽吸乾燥約30min。
將上述粗製化合物在真空盤式乾燥器中在38±2℃(500-600mmHg)下乾燥10-12h。粗製重量：6.65kg。藉由HPLC得到之純度：98.5%。
將無水乙醇(29.18L)裝填至250L不銹鋼反應器中並加熱至43±2℃。將來自前述步驟之粗製產物(6.65kg)添加至預加熱之乙醇中並在43±3℃下攪拌15min。然後，使所得溶液冷卻至25±5℃並在此溫度下攪拌1h。在此時期，溶液變渾濁。
利用結晶修飾物IV(2.0g)為晶種加至該物質中。然後，經2h之時段使該物質冷卻至3±2℃，並在此溫度下攪拌10h。過濾沈澱固體並用低溫乙醇(1×3.65L)洗滌固體。將該物質抽吸乾燥30min。然後，將該物質在真空盤乾燥器中在25±5℃(500-600mmHg)下乾燥24h且然後在63±2℃(約600mmHg)下乾燥約50h。將經乾燥產物儲存在HDPE容器中。產量為5.31kg。
晶體吸收來自空氣之水。測得水含量為2.70%。藉由XRPD分析晶體且結果顯示於圖1中。
利用XRPD分析結晶修飾物IV之試樣且利用TGA檢驗水含量。結晶修飾物IV之重量損失起初較緩慢，但在約50℃下有所加速且在約80℃下結束。觀察到重量損失為2.7% w/w。
可使用相同試樣將該實驗重複若干次，且結果相當類似。儘管在TGA分析期間已自該試樣蒸發水，但於TGA分析之前及之後獲得之X射線粉末繞射圖係類似的(參見圖5)。此指示水之吸收極迅速。另
外，該實驗顯示該結晶修飾物極為穩定，此乃因在蒸發及再吸收水後維持結晶形狀。
利用XRPD分析結晶修飾物I之試樣且利用TGA檢驗水含量。在分析開始時立即出現重量損失且其在50℃至60℃下結束，從而指示此化合物中之水比結晶修飾物IV中之水結合的更鬆散。觀察到重量損失為0.99% w/w。
結晶修飾物IV在溫度範圍45℃至90℃內(56℃開始)展現吸熱事件且在78℃下具有峰，且具有66.4J/g之焓。此事件係由於水之蒸發引起且對應於約2.9% w/w之水量。
在溫度範圍95℃至125℃內(103℃開始)觀察到熔融峰，且在110℃下具有峰。
結晶修飾物I在溫度範圍15℃至85℃內(23℃開始)展現吸熱事件且在56℃下具有峰，且具有23.2J/g之焓。此事件係由於水之蒸發引起且對應於約1.03% w/w之水量。
在溫度範圍110℃至145℃內(122℃開始)觀察到熔融峰，且在131℃下具有峰。
將結晶修飾物IV之試樣稱重至Scientific Instruments動態蒸氣吸附儀器之石英秤盤中。藉由在試樣上移動放射性同位素使該試樣釋放
靜電且然後將其放置至儀器中。藉由吹掃乾燥氮氣乾燥試樣直至重量恆定且然後運行兩個連續惡吸附-去吸附循環。結晶修飾物IV在0%RH與10%RH之間吸收約2.45%水，且在10%RH與60%RH之間吸收額外0.36%至0.37%水。所得圖表顯示於圖11中。
在圖12中，顯示水吸收隨%RH變化之圖表。圖12A中所使用之試樣係自以實驗室規模產生之物質獲得，而圖12B中所使用之試樣係自以中間工廠規模產生之GMP物質獲得。
將結晶修飾物I之試樣稱重至Scientific Instruments動態蒸氣吸附儀器之石英秤盤中。藉由在試樣上移動放射性同位素使該試樣釋放靜電且然後將其放置至儀器中。藉由吹掃乾燥氮氣乾燥試樣直至重量恆定且然後運行兩個連續的吸附-去吸附循環。結晶修飾物I在0%RH與10%RH之間吸收約0.66%水，且在10%RH與60%RH之間吸收額外0.65%至0.69%水。所得圖表顯示於圖13中。在圖14中，顯示水吸收隨%RH變化之圖表。
將一批結晶修飾物IV儲存於封閉玻璃小瓶中並在20℃下及介於20%RH與60%RH之間保持17個月。XRPD數據指示該結晶形式在17個月後未改變。
利用小刮勺將少量結晶修飾物IV放置於物鏡載玻片上。添加一滴米格列醇(Miglyol)並利用針狀物使固體與液體充分混合，由此生成漿液。將蓋玻片放置於漿液頂部並輕輕下推。然後，將物鏡載玻片放
置於Nikon Optiphot-2偏振光顯微鏡之旋轉臺上。充分聚焦漿液之視野，且然後將光調節為科勒照明(Köhler illumination)。然後，將第二偏振器(分析儀)垂直插入第一者(偏振器)中，從而使得兩個偏振器完全交叉。然後，略微旋轉分析儀以便使兩個偏振器略微不交叉。小心聚焦樣本且然後藉助10倍物鏡拍照，從而得到圖15。
遵循實例14中概述之程序但改為使用結晶修飾物I，獲得顯示於圖16中之顯微圖。
利用TGA分析EtOH-1試樣之溶劑含量。觀察到重量損失為約6% w/w，從而指示此結晶修飾物含有一莫耳乙醇。
在高輝度輻射設施「SPring-8 26B1」中實施X射線粉末繞射
檢測器：R-AXIS V成像板檢測器(製造商：RIGAKU)
輻射波長：1.0000Å
光束大小：100μm×100μm
試樣與檢測器之間之距離：420mm
用於量測之試樣：包封於玻璃毛細管中
振動角度：80.0°
曝光時間：80秒
量測範圍：3-15°(2θ)
量測溫度：20℃
藉由結晶修飾物I(在實例1中獲得)及結晶修飾物IV之SPring-8 26B1實施X射線粉末繞射量測。結果顯示於圖17中。
以顯示於表1中之量混合各成份。利用製錠機(Manesty Betapress)在條件(重量：3.15-3.25g；高度：3.85mm)下使混合粉末形成為錠劑，從而分別獲得包含結晶修飾物I之錠劑、包含結晶修飾物IV之錠劑及安慰劑錠劑。
研磨包含結晶修飾物I之錠劑以利用SPring-8 26B1實施X射線粉末繞射量測。為鑑別不同於結晶修飾物I之繞射峰添加劑，利用SPring-8 26B1以相同方式對安慰劑錠劑實施X射線粉末繞射量測。發現包含結晶修飾物I之錠劑之特徵繞射峰(圖18)。
將該等錠劑於40℃、75%相對濕度之條件下儲存8週。然後，利用SPring-8 26B1對所儲存錠劑實施X射線粉末繞射量測(圖19)。在X射線粉末繞射圖之峰中未觀察到改變，且發現錠劑(結晶修飾物I)之特
徵繞射峰。
利用SPring-8 26B1以與上文相同之方式對結晶修飾物IV實施X射線粉末繞射量測。發現包含結晶修飾物IV之錠劑之特徵繞射峰(圖20)。
將該等錠劑於40℃、75%相對濕度之條件下儲存8週，但在X射線粉末繞射圖之峰中未觀察到改變；發現錠劑(結晶修飾物IV)之特徵繞射峰(圖21)。
上述結果表明結晶修飾物IV可穩定存在於錠劑中。
Claims (31)
- 一種依洛昔巴特(elobixibat)之單水合物。
- 如請求項1之化學計量單水合物，其中該單水合物可穩定至少一年。
- 如請求項2之化學計量單水合物，其中該單水合物可穩定至少三年。
- 一種依洛昔巴特之結晶單水合物。
- 一種依洛昔巴特之結晶單水合物，其中該結晶形式係藉由以下方式來製備：形成依洛昔巴特單醇化物，將該單醇化物實質上轉化為非溶劑合物，並將該非溶劑合物暴露於水蒸氣。
- 如請求項5之結晶依洛昔巴特，其中該單醇化物係甲醇化物。
- 如請求項5之結晶依洛昔巴特，其中該單醇化物係乙醇化物。
- 如請求項5之結晶依洛昔巴特，其中該單醇化物係1-丙醇化物。
- 如請求項5之結晶依洛昔巴特，其中該單醇化物係2-丙醇化物。
- 一種依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.3±0.2及19.4±0.2處具有峰之XRPD圖案。
- 如請求項10之結晶修飾物，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.3±0.2及19.4±0.2處具有峰且具有一或多個以下特徵峰之XRPD圖案：10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及23.3±0.2。
- 如請求項10之依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其具有如圖1中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案。
- 一種依洛昔巴特之結晶修飾物EtOH-1，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.1±0.2及18.9±0.2處具有峰之XRPD圖案。
- 如請求項13之依洛昔巴特之結晶修飾物EtOH-1，其具有如圖2中 所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案。
- 一種依洛昔巴特之結晶修飾物MeOH-1，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.2±0.2及18.9±0.2處具有峰之XRPD圖案。
- 如請求項15之依洛昔巴特之結晶修飾物MeOH-1，其具有如圖8中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案。
- 一種依洛昔巴特之結晶修飾物1-PrOH-1，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.1±0.2及19.0±0.2處具有峰之XRPD圖案。
- 如請求項17之依洛昔巴特之結晶修飾物1-PrOH-1，其具有如圖9中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案。
- 一種依洛昔巴特之結晶修飾物2-PrOH-1，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置6.1±0.2及19.0±0.2處具有峰之XRPD圖案。
- 如請求項19之依洛昔巴特之結晶修飾物2-PrOH-1，其具有如圖10中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案。
- 一種依洛昔巴特之結晶修飾物I，其具有利用CuK α 1輻射獲得且在°2θ位置5.2±0.2及10.0±0.2處具有峰之XRPD圖案。
- 如請求項21之依洛昔巴特之結晶修飾物I，其具有如圖4中所顯示之利用CuK α 1輻射獲得之XRPD圖案。
- 如請求項10至12中任一項之結晶修飾物，其用於療法中。
- 如請求項21至22中任一項之結晶修飾物，其用於療法中。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項10至12中任一項之依洛昔巴特之結晶修飾物IV，以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
- 如請求項25之醫藥組合物，其中該結晶修飾物之純度>99%。
- 一種製造如請求項25之醫藥組合物之方法，其包括由如請求項10至12中任一項之依洛昔巴特之結晶修飾物IV與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑混合在一起。
- 一種如請求項13至20中任一項之依洛昔巴特之結晶修飾物 MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1之用途，其用於製備依洛昔巴特之結晶修飾物IV之方法中。
- 如請求項10至12中任一項之依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病：高膽固醇血症；異常血脂症；代謝症候群；肥胖；脂肪酸代謝之病症；葡萄糖利用異常；涉及胰島素抗性之病症；1型及2型糖尿病；肝病；包含IBAT抑制劑化合物之療法期間之腹瀉；便秘，包括慢性便秘，例如功能性便秘，包括慢性便秘及便秘型腸易激症候群(IBS-C)。
- 如請求項10至12中任一項之依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病：肝實質、遺傳型肝代謝病症；拜勒症候群(Byler syndrome)；膽汁酸(BA)合成之原發性缺陷，例如腦腱性黃色瘤病；繼發性缺陷，例如澤爾韋格氏症候群(Zellweger's syndrome)；新生兒肝炎；囊腫纖維變性(肝中之表現)；ALGS(阿拉吉勒症候群(Alagilles syndrome))；漸進性家族性肝內膽汁鬱積(PFIC)；自體免疫肝炎；原發性膽汁性肝硬化(PBC)；肝纖維變性；非酒精性脂肪肝病；NAFLD/NASH；門靜脈高血壓；藥物引起或妊娠期間發生之一般膽汁鬱積，例如黃疸性膽汁鬱積；肝內及肝外膽汁鬱積，例如遺傳型膽汁鬱積，例如PFIC1；原發性硬化性膽管炎(PSC)；膽結石及輸膽管結石；引起膽系阻塞之惡性腫瘤；膽汁鬱積/黃疸引起之症狀(劃傷、搔癢)；胰臟炎；導致漸進性膽汁鬱積之慢性自體免疫肝病；膽汁鬱積性肝病之搔癢及與高脂血症性病況相關之疾病狀態。
- 如請求項10至12中任一項之依洛昔巴特之結晶修飾物IV，其用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病：肝病症及與其相關 之病況、脂肪肝、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導性肝炎、鐵超載病症、肝纖維變性、肝硬化、肝腫瘤、病毒性肝炎及與肝、膽道及胰臟之腫瘤及贅瘤相關之問題。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1350517-7 | 2013-04-26 | ||
| SE1350517 | 2013-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201521730A true TW201521730A (zh) | 2015-06-16 |
| TWI624261B TWI624261B (zh) | 2018-05-21 |
Family
ID=50549341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW103115080A TWI624261B (zh) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | 結晶修飾物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9409875B2 (zh) |
| EP (1) | EP2989084B1 (zh) |
| JP (1) | JP6456921B2 (zh) |
| KR (2) | KR20210148400A (zh) |
| CN (2) | CN105143194B (zh) |
| AR (1) | AR096115A1 (zh) |
| AU (1) | AU2014259433B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015026711A2 (zh) |
| CA (1) | CA2907842C (zh) |
| CL (1) | CL2015003117A1 (zh) |
| DK (1) | DK2989084T3 (zh) |
| ES (1) | ES2622181T3 (zh) |
| HK (1) | HK1221224A1 (zh) |
| IL (1) | IL241766B (zh) |
| JO (1) | JO3301B1 (zh) |
| MX (1) | MX370299B (zh) |
| MY (1) | MY176157A (zh) |
| NZ (1) | NZ713281A (zh) |
| PH (2) | PH12015502309A1 (zh) |
| PL (1) | PL2989084T3 (zh) |
| PT (1) | PT2989084T (zh) |
| RU (1) | RU2666368C2 (zh) |
| SA (1) | SA515361232B1 (zh) |
| SG (1) | SG11201507717SA (zh) |
| TW (1) | TWI624261B (zh) |
| UA (1) | UA118847C2 (zh) |
| WO (1) | WO2014174066A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201507110B (zh) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2637668T3 (en) | 2010-11-08 | 2016-08-29 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| JP6751020B2 (ja) | 2014-06-25 | 2020-09-02 | Ｅａファーマ株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
| AU2019232477A1 (en) | 2018-03-09 | 2020-09-10 | Elobix Ab | Process for the preparation of elobixibat |
| CA3100113A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2019245448A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20220061110A (ko) | 2019-09-09 | 2022-05-12 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN114761079B (zh) | 2019-12-04 | 2024-05-28 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| EP4255565A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-10-11 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202333724A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-09-01 | 美商米魯姆製藥公司 | 以迴腸膽酸轉運蛋白(ibat)抑制劑治療以增加無事件存活期(efs) |
| CN117980295A (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
| US20240173333A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-30 | Albireo Ab | Treating Alagille Syndrome (ALGS) |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3061586D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-02-17 | Max Planck Gesellschaft | Pancreozymin-cholezystokinin active peptides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| FI106800B (fi) | 1990-12-06 | 2001-04-12 | Hoechst Ag | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| US5430116A (en) | 1991-12-20 | 1995-07-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| IT1257793B (it) | 1992-05-18 | 1996-02-13 | Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato | |
| ES2111092T3 (es) | 1992-06-12 | 1998-03-01 | Hoechst Ag | Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos. |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA941003B (en) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| TW289021B (zh) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| TW289757B (zh) | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289020B (zh) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| WO1996008484A1 (en) | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| US5811388A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
| AU724620B2 (en) | 1996-01-16 | 2000-09-28 | Sokol, Ronald J Dr. | Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease |
| DE69734100D1 (de) | 1996-03-11 | 2005-10-06 | G D Searle Llc St Louis | Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme |
| AU3940897A (en) | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Zumtobel Staff Gmbh | Adapter for a retaining means used to secure a built-in lamp in a mounting hole,or retaining means or built-in lamp provided with such an adapter |
| DE19633268A1 (de) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL131872A0 (en) | 1997-03-11 | 2001-03-19 | Searle & Co | Composition comprising an ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors |
| DK0864582T3 (da) | 1997-03-14 | 2003-09-29 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider |
| AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
| BR9814300A (pt) | 1997-12-19 | 2002-02-05 | Searle & Co | Método de preparação de óxidos de tetraidrobenzotiepina enanciomericamente enriquecidos |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6346527B1 (en) | 1998-04-24 | 2002-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6221897B1 (en) | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| US6355672B1 (en) | 1998-08-07 | 2002-03-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
| KR20010102965A (ko) | 1998-12-23 | 2001-11-17 | 윌리암스 로저 에이 | 심장혈관의 징후에 대한 회장 담즙산 수송 저해제 및담즙산 격리제의 병용 |
| ATE240120T1 (de) | 1998-12-23 | 2003-05-15 | Searle Llc | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
| IL143938A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| EA200100704A1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-02-28 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям |
| US6458851B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-01 | G. D. Searle, Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| CN1195748C (zh) | 1999-02-12 | 2005-04-06 | G.D.瑟尔有限公司 | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取抑制剂活性的新的1,2－苯并硫氮杂 |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| US6287609B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
| JP2003523336A (ja) | 2000-02-18 | 2003-08-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸 |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6586434B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-01 | G.D. Searle, Llc | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| WO2001068096A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| FR2812886B1 (fr) | 2000-08-08 | 2002-11-08 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| EG26979A (en) * | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| US6506921B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Amine compounds and curable compositions derived therefrom |
| GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ531796A (en) * | 2001-09-08 | 2005-10-28 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia |
| CA2460330A1 (en) | 2001-09-12 | 2003-03-20 | G.D. Searle Llc | Method for the preparation of crystalline tetrahydrobenzothiepines |
| GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| JP2005518408A (ja) | 2001-12-29 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用 |
| GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) * | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| ATE531701T1 (de) | 2002-08-28 | 2011-11-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Neue quaternüre ammoniumverbindungen |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| KR20070026392A (ko) | 2004-02-27 | 2007-03-08 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 신규 벤조티아제핀 및 벤조티에핀 화합물 |
| WO2005082414A2 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-09 | Astellas Pharma Inc. | Concomitant drugs of a sulfonamide and another therapeutic agent |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| US20090131395A1 (en) | 2005-05-05 | 2009-05-21 | Microbia, Inc. | Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors |
| WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
| DE102005033100B3 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE102005033099A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| JP5072848B2 (ja) | 2005-09-20 | 2012-11-14 | ノバルティス アーゲー | 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用 |
| US20100286122A1 (en) * | 2006-04-10 | 2010-11-11 | Kevin Belyk | CGRP Antagonist Salt |
| DE102006053635B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| ATE493992T1 (de) | 2006-11-14 | 2011-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102006053637B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| CA2744817C (en) | 2008-11-26 | 2020-07-07 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JO3131B1 (ar) | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
| SG189470A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-05-31 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| SG190433A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-06-28 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
| DK2637668T3 (en) * | 2010-11-08 | 2016-08-29 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| US20120114588A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-10 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| MX363161B (es) | 2011-10-28 | 2019-03-13 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica. |
| US20140243281A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-08-28 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| JO3301B1 (ar) * | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
-
2014
- 2014-04-24 JO JOP/2014/0150A patent/JO3301B1/ar active
- 2014-04-25 UA UAA201511561A patent/UA118847C2/uk unknown
- 2014-04-25 JP JP2016509484A patent/JP6456921B2/ja active Active
- 2014-04-25 WO PCT/EP2014/058432 patent/WO2014174066A1/en active Application Filing
- 2014-04-25 CN CN201480022846.3A patent/CN105143194B/zh active Active
- 2014-04-25 KR KR1020217038464A patent/KR20210148400A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-04-25 RU RU2015150039A patent/RU2666368C2/ru active
- 2014-04-25 MX MX2015014788A patent/MX370299B/es active IP Right Grant
- 2014-04-25 CA CA2907842A patent/CA2907842C/en active Active
- 2014-04-25 AU AU2014259433A patent/AU2014259433B2/en active Active
- 2014-04-25 SG SG11201507717SA patent/SG11201507717SA/en unknown
- 2014-04-25 TW TW103115080A patent/TWI624261B/zh active
- 2014-04-25 MY MYPI2015703703A patent/MY176157A/en unknown
- 2014-04-25 ES ES14719331.2T patent/ES2622181T3/es active Active
- 2014-04-25 PL PL14719331T patent/PL2989084T3/pl unknown
- 2014-04-25 DK DK14719331.2T patent/DK2989084T3/en active
- 2014-04-25 CN CN201810994968.9A patent/CN109096223B/zh active Active
- 2014-04-25 EP EP14719331.2A patent/EP2989084B1/en active Active
- 2014-04-25 BR BR112015026711A patent/BR112015026711A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-25 PT PT147193312T patent/PT2989084T/pt unknown
- 2014-04-25 KR KR1020157030798A patent/KR102445601B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-25 AR ARP140101740A patent/AR096115A1/es unknown
- 2014-04-25 NZ NZ713281A patent/NZ713281A/en unknown
-
2015
- 2015-09-21 IL IL241766A patent/IL241766B/en active IP Right Grant
- 2015-09-25 ZA ZA2015/07110A patent/ZA201507110B/en unknown
- 2015-09-27 SA SA515361232A patent/SA515361232B1/ar unknown
- 2015-10-06 PH PH12015502309A patent/PH12015502309A1/en unknown
- 2015-10-22 US US14/920,080 patent/US9409875B2/en active Active
- 2015-10-22 CL CL2015003117A patent/CL2015003117A1/es unknown
-
2016
- 2016-04-21 US US15/134,583 patent/US9701649B2/en active Active
- 2016-04-21 US US15/134,586 patent/US9745276B2/en active Active
- 2016-08-08 HK HK16109438.3A patent/HK1221224A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-13 PH PH12019501874A patent/PH12019501874A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI624261B (zh) | 結晶修飾物 | |
| JP2017537061A (ja) | エロビキシバットの結晶変態 | |
| AU2015237744A1 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| WO2018059556A1 (zh) | 激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| WO2022240886A1 (en) | Solid forms of salts of 4-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidine-1-carbonyl]-2-[2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-ethylpropyl)phenyl]phenyl]-2-fluoro-benzonitrile | |
| ES2924432T3 (es) | Polimorfos cristalinos de un agonista del receptor de la acetilcolina muscarínica | |
| KR102683492B1 (ko) | 엘로빅시바트의 결정수식 | |
| EA043335B1 (ru) | Формы сокристаллов аналога новобиоцина и пролина | |
| JP2023524622A (ja) | ６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの塩及び多形体 | |
| WO2024062421A1 (en) | Bexagliflozin in monohydrate, dihydrate or amorphous forms |