UA118847C2 - Кристалічні модифікації елобіксибату і застосування як лікарського препарату для лікування захворювання, пов'язаного з пригніченням активності здухвинного транспортера жовчної кислоти (ibat) - Google Patents
Кристалічні модифікації елобіксибату і застосування як лікарського препарату для лікування захворювання, пов'язаного з пригніченням активності здухвинного транспортера жовчної кислоти (ibat) Download PDFInfo
- Publication number
- UA118847C2 UA118847C2 UAA201511561A UAA201511561A UA118847C2 UA 118847 C2 UA118847 C2 UA 118847C2 UA A201511561 A UAA201511561 A UA A201511561A UA A201511561 A UAA201511561 A UA A201511561A UA 118847 C2 UA118847 C2 UA 118847C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline modification
- elobixibat
- modification
- radiation
- crystalline
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 237
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 237
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 229950000820 elobixibat Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 108010007192 elobixibat Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 12
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 8
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 5
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009331 Choledocholithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036325 Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001088 cerebrotendinous xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical group [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N Fentrazamide Chemical compound N1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C(=O)N(CC)C1CCCCC1 LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 229940092125 creon Drugs 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 208000016325 inherited fatty acid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 claims 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- -1 {[3,3-dibutyl-7-(methyl-thio)-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-8-yl]oxy}acetyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 54
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 3
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується кристалічної модифікації N-{(2R)-2-[({[3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін-8-іл]оксі}ацетил)аміно]-2-фенілетаноліл}гліцину (елобіксибат), конкретніше кристалічних модифікацій І, IV, МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-l і 2-PrOH-l. Даний винахід також стосується способу підготовки цих кристалічних модифікацій і фармацевтичної композиції, яка містить кристалічну модифікацію IV.
Description
Даний винахід стосується кристалічних модифікацій М-(2А)-2-К(ІЗ,З-дибутил-7-(метилтіо)- 1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін-8-іл|оксізацетил)аміно1-2- фенілетаноліл)гліцину (елобіксибат), конкретніше - кристалічних модифікацій І, ММ, Меон-ї,
ЕЮН-1, 1-РІЮН-1 ї 2-РІОН-1. Даний винахід також стосується способу отримання цих кристалічних модифікацій і фармацевтичної композиції, яка містить кристалічну модифікацію ІМ.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Публікація міжнародної заявки УМО 02/50051 описує сполуку 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл- 7-метилтіо-8-(М-(А)-1"-феніл-1'-(М'«(карбоксиметил)карбамоїл|-метил)карбамоїлметокси)- 2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепіну (елобіксибат), назва за ІЮПАК: М-(28)-2-(ІЗ,З-дибутил-7- (метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін-8-іл|оксізацетил)аміно|-2- фенілетаноліл)гліцину). Дана сполука являє собою інгібітор здухвинного транспортера жовчної кислоти (ІВАТ), який може бути використаний для лікування або профілактики таких захворювань, як дисліпідемія, запор, діабет і захворювання печінки. Відповідно до експериментального розділу МО 02/50051 остання стадія синтезу в процесі підготовки елобіксибату складається із гідролізу ефіру трет-бутоксилу в кислому середовищі. Сира сполука була отримана шляхом випарювання реакційної суміші при зниженому тиску і очищенні залишку методом препаративної рідинної хроматографії високого розрізнення (РХВР) із використанням ацетонітрилу/ацетат-амонієвого буфера (50:50), як елюенту (Приклад 43). Після сушіння продукту виморожуванням жоден кристалічний матеріал не був виявлений.
Було би бажано знайти досить стійку форму елобіксибату, яка була б повністю придатною для виготовлення фармацевтичного засобу.
Під час досліджень процесу кристалізації, які складають основу для даного винаходу, використовуючи метод порошкової рентгенівської дифрактометрії (ПРД), було відзначено, що елобіксибат, кристалізований із множини розчинників або сумішей розчинників шляхом включення молекул розчинника в його структуру, тим самим утворює визначені сольвати або змішані сольвати. Таким чином, різні кристалічні модифікації елобіксибату були отримані в множині розчинників або комбінацій розчинників. Різні кристалічні модифікації були отримані навіть при використанні одного і того ж самого розчинника. Крім того, завдяки застосуванню термогравіметричного аналізу (ТГА), нами був зроблений висновок про те, що різні зразки однієї
Зо і тієї ж кристалічної модифікації можуть містити різні кількості розчинників. Додаткові кристалічні модифікації елобіксибату були отримані при випарюванні об'єднаних молекул органічного розчинника із кристалізованих сольватів. Таким чином, експериментальні дослідження, які підтверджують дану заявку, допомогли нам виявити, що багато кристалічних модифікацій елобіксибату були нестабільні, і/або спостерігалися їх трансформації в інші кристалічні модифікації. Тому, повторюючи аналогічні експерименти, було важко отримати достовірні результати.
Різні сольватовані кристалічні модифікації можуть бути виявлені за допомогою дуже швидкого детектора рентгенівського випромінювання, а також шляхом відведення вологого зразка із суспензії твердого матеріалу, який підлягає аналізу на тримачу зразка, витримування зразка при температурі експерименту і наступного швидкого і багаторазового аналізу зразка після його висихання. Даний метод може продемонструвати нам спочатку утворений сольват або змішаний сольват, видозміну процесу висушування, або і те, і інше. За наявності більше ніж однієї, частково або повністю десольватованої кристалічної модифікації, існує навіть більше можливих варіацій даних порошкового рентгеноструктурного аналізу. Таким чином, додатково існувала задача тільки для отримання даних порошкового рентгеноструктурного аналізу для чистої кристалічної модифікації.
Різні кристалічні модифікації можуть мати недоліки, включаючи перемінний ступінь кристалізації і труднощі в обробці і технології отримання. Таким чином, існує потреба у стабільних кристалічних модифікаціях елобіксибату, які мають покращені властивості в плані стабільності, при переробці сипких матеріалів і розчинності. Тому метою даного винаходу є забезпечення стабільної і висококристалічної модифікації кристалів елобіксибату.
КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
Винахід стосується різних кристалічних модифікацій елобіксибату. В одному аспекті кристалічна модифікація являє собою моногідрат елобіксибату. Моногідрат включає 0,9-1,1 моль води, зв'язаних із кристалом, на моль елобіксибату. Кількість води, розрахована в даному документі, не включає воду, адсорбовану на поверхні кристала. У деяких варіантах здійснення моногідрат стабільний протягом щонайменше одного року, наприклад, протягом щонайменше 17 місяців.
В іншому аспекті, який може бути пов'язаний із першим аспектом, даний винахід стосується бо кристалічного моногідрату елобіксибату, де кристалічна форма готується за допомогою утворення моноалкоголяту елобіксибату, по суті перетворення моноалкоголяту в ансольват і впливу ансольвату на водяну пару. Моноалкоголятами можуть бути метанолят, етанолят, 1- пропанолят, 2-пропанолят або суміш цих спиртів. У визначених варіантах здійснення моногідрат не може утворитися без утворення моноалкоголята як проміжного продукту.
Даний винахід також включає інші кристалічні модифікації, зокрема кристалічну модифікацію
І ї кристалічну модифікацію ІМ, поряд із проміжними сполуками, використовуваними для отримання даних кристалічних модифікацій.
Крім того, винахід стосується способів лікування захворювань, описаних у даному документі, і використання кристалічних модифікацій, описаних тут, при лікуванні таких захворювань, а також при виробництві лікарського засобу для лікування захворювань, описаних у даному документі.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фіг. 1 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації ІМ.
На Фіг. 2 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації
ЕЮН-.
На Фіг. З показане порівняння між рентгенівськими порошковими дифрактограмами для кристалічних модифікацій ЕІОН-1 (суцільна лінія, знизу) і ІМ (пунктирна лінія, зверху).
На Фіг. 4 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації І.
На Фіг. 5 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації ІМ до (знизу) і після ТГА аналізу (зверху).
На Фіг. 6 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації ІМ, отриманої (знизу) із метанолу, етанолу, 1-пропанолу і 2-пропанолу.
На Фіг. 7 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічних модифікацій (знизу)
Меон-1, ЕЮН-1, 1-РГОН-Ї1 ї 2-РТІОН-1, отриманих із метанолу, етанолу, 1-пропанолу і 2- пропанолу.
На Фіг. 8 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації меон-1.
На Фіг. 9 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації 1-
Коо) РГОН-.
На Фіг. 10 зображена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної модифікації 2-
РГОН-.
На Фіг. 11 зображена крива зміни величини маси динамічної сорбції парів (ДСП) для кристалічної модифікації ІМ. Дві криві показують зміну 9КН (вісь ординат праворуч) і відгук зразка у мас. 95 (вісь ординат ліворуч). Стадія попереднього сушіння показана в дальній лівій частині діаграми.
На Фіг 12А і 128В8 показана крива зміни величини поглинання води залежно від величини 90КН для кристалічної модифікації ІМ. Зразок, використаний на Фіг. 12А був отриманий із матеріалу, виготовленого в лабораторних умовах, а зразок, використаний на Фіг. 128 був отриманий із гуанозинмонофосфату (СМР), зробленого на дослідній установці.
На Фіг. 13 зображена крива зміни величини маси ДСП для кристалічної модифікації І. Дві криві показують зміну 9КН (вісь ординат праворуч) і відгук зразка у мас. 95 (вісь ординат ліворуч). Стадія попереднього сушіння показана в дальній лівій частині діаграми.
На Фіг. 14 показана крива зміни величини поглинання води залежно від величини 9оКН для кристалічної модифікації І.
На Фіг. 15 зображена мікрофотографія кристалічної модифікації ІМ, знята між трохи схрещеними поляризаторами із використанням 10-тикратного об'єктива.
На Фіг. 16 зображена мікрофотографія кристалічної модифікації І, знята між трохи схрещеними поляризаторами із використанням 10-тикратного об'єктива.
На Фіг. 17 зображені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалічної модифікації І і кристалічної модифікації ІМ із високим розрізненням.
На Фіг. 18 зображені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалічної модифікації І із високим розрізненням, таблетки, які містять кристалічну модифікацію І і плацебо.
На Фіг. 19 зображені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалічної модифікації І із високим розрізненням, таблетки, які містять кристалічну модифікацію І після 8 тижнів зберігання при 409С і відносній вологості 75 95, і плацебо.
На Фіг. 20 зображені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалічної модифікації ІМ із високим розрізненням, таблетки, які містять кристалічну модифікацію ІМ і плацебо.
На Фіг. 21 зображені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалічної модифікації ІМ із високим розрізненням, таблетки, які містять кристалічну модифікацію ІМ після 8 тижнів зберігання при 402 і відносній вологості 75 9б, і плацебо.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У першому аспекті, даний винахід стосується ІМ кристалічної модифікації елобіксибату.
Неочікувано було виявлено, що ця дуже стабільна кристалічна модифікація елобіксибату може бути отримана із продукту, який спочатку вважався найбільш стабільною осушеною формою, кристалічної модифікації І. Кристалічна модифікація І використовувалася як лікарська речовина на І ї Ії стадіях клінічних досліджень. Коли дану кристалічну модифікацію | суспендують у етанолі або суміші етанолу і води при температурі приблизно від 0 до 709С, наприклад, приблизно від 0 до 259С, поступово отримують іншу кристалічну модифікацію, а саме, етанольний сольват ЕН-1. Даний сольват був затверджений на роль моноетанолату. При висушуванні цього сольвату, наприклад, при зниженому тиску і підвищеній температурі, ЕЮН-1 утрачає свої сольватовані молекули і перетворюється в частково кристалічний ансольват. Коли ансольват, згодом, піддається впливу вологи із повітря, він легко абсорбує один водний еквівалент. У ході цих двох фазових перетворень кристалічна структура більше або менше зберігається. Було виявлено, що отриманий моногідрат, який далі називається кристалічна модифікація ІМ, стабільний протягом щонайменше протягом 17 місяців зберігання, наприклад, при температурі навколишнього середовища і в умовах відкритого простору. Дана кристалічна модифікація, крім того, має кращу термодинамічну стійкість і більший, послідовніший, ступінь кристалізації, ніж кристалічна модифікація | і інші, і менші кристалічні форми елобіксибату.
Згодом було виявлено, що елобіксибат поводиться аналогічно і в інших спиртах, наприклад метанолі, 1-пропанолі і 2-пропанолі, або 50:50 об'ємі суміші спирту із водою при кімнатній температурі. У цих умовах сольвати Меон-ї, 1-РІОН-1 і 2-РІОН-1, які по суті ізоструктурні
ЕЮН-1, можуть бути отримані із суспензії. Таким чином, спиртові сольвати поводяться подібно
ЕЮН-1, утворюючи проміжний продукт, оскільки вони починають втрачати свої сольватовані молекули, а потім, після суттєвого випарювання спирту, абсорбують воду і перетворюються в модифікацію ІМ. На Фіг. б зображені дані порошкової рентгенівський дифрактометрії для модифікації ІМ, отриманої із різних спиртів.
Зо Було не так просто виділити дану стабільну кристалічну модифікацію ІМ. Незважаючи на те, що кристалічна модифікація ІМ являє собою моногідрат, її не можна отримати безпосередньо із неочищеного елобіксибату або кристалічної модифікації І, оскільки, при їх перемішуванні в суміші води і спирту, замість цього утворюється спиртовий сольват (МеОонН-1, ЕЮН-1, 1-РІОН-1 або 2-РІОН-1). За таких умов спиртовий сольват, як вважають, являє собою термодинамічно стабільнішу кристалічну модифікацію. Що цікаво, спиртовий сольват мимовільно не перетворюється в кристалічну модифікацію ІМ або - навіть при впливі 100 95 відносної вологості - якщо молекули спирту не були спочатку вилучені, наприклад, шляхом висушування, із кристалічної структури сольвату.
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму (ПРД), отриману при СиКа!1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,3:20,2 і/або 19,450,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28) 6,3520,2 і 19,420,2, а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 10,220,2, 10,520,2, 9,450,2, 9,5:20,2, 12,5:0,2, 14,6:50,2, 15,6:0,2 і 23,3:5-0,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ, яка має
ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (29) 6,3:50,2, 19,450,2, 10,250,2, 10,5:0,2, 9,4-0,2 і 9,5:50,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ, яка має
ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28) 6,3ж20,2, 19,4-0,2, 10,2-0,2, 10,5-0,2, 9,4530,2, 9,5ж0,2, 12,5ж0,2, 14,650,2, 15,620,2, 23,3ж20,2, а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 8,3ж0,2, 11,320,2, 13,4-0,2, 13,9530,2, 16,3:20,2, 16,6520,2, 18,220,2, 18,68:20,2, 19,1-0,2, 19,350,2, 19,7-0,2, 19,8:0,2, 20,5:30,2, 21,050,2, 21,3520,2, 21,4530,2, 22,650,2, 22,950,2, 23,150,2, 23,9:0,2, 24,550,2, 24,7:30,2, 25,05-0,2,25,250,2, 25,4520,2, 25,7:30,2, 26,750,2, 26,9:20,2, 28,3:0,2 і 28,9:50,2.
Згідно із одним варіантом здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (26): 6,3:20,2, 8,3ж0,2, 9,420,2, 9,5:20,2, 10,220,2, 10,5:30,2, 11,320,2, 12,5:0,2, 60 13,420,2, 13,9-0,2, 146502, 15,650,2, 16,350,2, 16,6:0,2, 18,20,2, 18,8:-0,2, 19,10,2, 19,30 2,
19,420,2, 19,7-0,2, 19,8:30,2, 20,5:30,2, 21,050,2, 21,3:20,2, 21,450,2, 22,650,2, 22,950,2, 23,150,2, 23,3ж0,2, 23,950,2, 24,5:0,2, 24,750,2, 25,0-0,2, 25,250,2, 25450,2, 25,7-0,2, 26,7-0,2, 26,90 2, 28,350,2 і 28,9:50,2.
У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, по суті як показано на Фіг. 1.
В другому аспекті, даний винахід стосується кристалічної модифікації ЕІЮН-1 елобіксибату.
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ЕОН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (269) 6,150,2 і 18,940,2, або має характерні піки при кутах розсіювання (28):6,1-0,2 і 18,9:20,2, а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 10,120,2, 14,5:0,2, 18,450,2, 19,120,2, 20,750,2, 10,450,2, 13,150,2 і 11,13-0,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ЕЮН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,1-0,2, 18,9-0,2, 10,1-0,2, 14,5:0,2, 18,4ж0,2, 19,130,2, 20,7-0,2, 10,420,2, 13,130,2, 11,1-40,2 і один або декілька 8,0520,2, 9,3520,2, 12,2ж20,2, 13,75-0,2, 15,150,2, 15,320,2, 15,950,2, 17,2520,2, 17,68:20,2, 20,3520,2, 21,220,2, 22,050,2, 22,20,2, 22,5ж0,2, 23,650,2, 24,050,2, 24,5:.0,2, 24,750,2, 25,20,2 і 26,3:50,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ЕЮН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,10,2, 8,0520,2, 9,3520,2, 10,120,2, 10,450,2, 11,1-0,2, 12,250,2, 13,150,2, 13,7-0,2, 14,5:0,2, 15,130,2, 15,320,2, 15,950,2, 17,250,2, 17,8:0,2, 18,420,2, 18,9-0,2, 19,1-0,2, 20,3ж0,2, 20,7-0,2, 21,220,2, 22,050,2, 22,20,2, 22,5:0,2, 23,650,2, 24,0530,2, 24,5:40,2, 24,750,2, 25,20,2 і 26,3:5-0,2.
У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ЕЮН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа!1-випромінюванні, по суті як показано на Фіг. 2.
У третьому аспекті, даний винахід стосується кристалічної модифікації меон-1 елобіксибату.
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації меон-ї, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при
Зо кутах розсіювання (28): 6,2:0,2 і 18,9:-0,2, або має характерні піки при кутах розсіювання 6,250,2 і 18,9:2-0,2, а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 10,1:0,2, 14,6:0,2, 18,6:50,2, 19,10,2, 22,250,2, 24,7:50,2, 12,350,2, 13,350,2 і 16,1:5-0,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації Ммеон-ї, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (26): 6,220,2, 18,920,2, 10,1-0,2, 14,6-0,2, 18,6520,2, 19,1-0,2, 22,250,2, 24,750,2, 12,3ж0,2, 13,30,2, 16,1:0,2 і один або декілька при кутах розсіювання 8,10,2, 9,302, 10,5:20,2, 10,9-0,2, 13,0530,2, 14,450,2, 15,8:-0,2, 17,6:50,2, 20,350,2, 20,7-0,2, 21,05-0,2, 22,750,2, 24,050,2, 24,3:20,2 і 26,150,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації меон-Уї, яка має ПРД, отриману при СиКка1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (26): 6,2:20,2, 8,1:20,2, 9,350,2, 10,130,2, 10,5:0,2, 10,9520,2, 12,3:20,2, 13,00 2, 13,320,2, 14,420,2, 146502, 15,68:20,2, 16,10,2, 17,6:0,2, 18,650,2, 18,9-0,2, 19,1-0,2, 20,30 2, 20,7-0,2,21,030,2,22,250,2,22,750,2, 24,030,2, 24,350,2, 24,70,2 і 26,1:5-0,2.
У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації Ммеон- 1, яка має ПРД, отриману при СиКа!1 -випромінюванні, по суті як показано на Фіг. 8.
У четвертому аспекті, даний винахід стосується кристалічної модифікації 1-РгОНн-1 елобіксибату.
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 1-РгОН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,150,2 і 19,0320,2, або має характерні піки при кутах розсіювання (29): 6,1-0,2 і 19,020,2, а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 10,020,2, 144502, 18,3:50,2, 18,68:-0,2, 20,5:0,2, 10,3:50,2, 13,050,2 і 11,050,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 1-РгОн-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (26): 6,1-0,2, 19,020,2, 10,0-0,2, 14,4-0,2, 18,320,2, 18,850,2, 20,5:0,2, 10,320,2, 13,030,2, 11,020,2 і один або декілька 7,940,2, 9,250,2, 12,1-50,2, 13,6:-0,2, 15,050,2, 15,320,2, 15,8:0,2, 17,130,2, 17,650,2, 20,20,2, 21,150,2, 21,940,2, 22,150,2, 22,4530,2, 23,5:0,2, 23,850,2, 24,3:20,2, 24,5:0,2, 25,40,2 і 26,2:50,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 1-РгОн-1, бо яка має ПРД, отриману при СиКка1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,150,2, 7,9520,2, 9,250,2, 10,0530,2, 10,350,2, 11,0520,2, 12,130,2, 13,050 2, 13,6:20,2, 14,4520,2, 15,0530,2, 15,320,2, 15,8:0,2, 17,130,2, 17 650,2, 18,350,2, 18,5:-0,2, 18,80 2, 19,020,2, 19,4-0,2, 20,2520,2, 20,550,2, 21,150,2, 21,930,2, 22,150,2, 22,450,2, 23,150,2, 23,5:0,2, 23,850,2, 24,3:20,2, 24,550,2, 25,40,2, 26,050,2 і 26,2:50,2.
У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 1-
РГОН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа! -випромінюванні, по суті як показано на Фіг. 9.
У п'ятому аспекті, даний винахід стосується кристалічної модифікації 2-РІОН-1 елобіксибату.
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 2-РгОНн-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,150,2 і 19,0320,2, або має характерні піки при кутах розсіювання (29): 6,1-0,2 і 19,020,2, а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 10,020,2, 144502, 18,3:50,2, 18,68:-0,2, 20,5:0,2, 10,3:50,2, 12,950,2 і 11,050,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 2-РгОНн-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,1-0,2, 19,0-0,2, 10,0-0,2, 14,430,2, 18,35-0,2, 18,8:0,2, 20,550,2, 10,320,2, 12,920,2, 11,0240,2 і один або декілька при кутах розсіювання: 9,150,2, 12,150,2, 13,6:20,2, 14,950,2, 15,2520,2, 15,7-0,2, 17,1-0,2, 17,6:50,2, 18,5:5-0,2, 19,4530,2, 20,250,2, 21,150,2, 21,720,2, 22,150,2, 22,320,2, 23,150,2, 23,420,2, 23,730,2, 24,150,2, 24,420,2, 24,650,2, 25102, 25,450,2,25,9:20,2, 26,250,2, 27,40,2 і 29,2:50,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 2-РгОН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 6,1-0,2, 9,1-0,2, 10,0-0,2, 10,320,2, 11,0-0,2, 12,130,2, 12,950,2, 13,6:20,2, 14,420,2, 14,9530,2, 15,220,2, 15,75-0,2, 17,120,2, 17,6:50,2, 18,2:20,2, 18,5:30,2, 18,9:-0,2, 19,020,2, 19,4-0,2, 20,2520,2, 20,540,2, 21,150,2, 21,720,2, 22,150,2, 22,350,2, 23,150,2, 23402, 23,750,2, 24,130,2, 24,450,2, 24,650,2, 25,030,2, 25,420,2, 25,940,2, 26,250,2, 27,40,2 і 29,20 2.
У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації 2-
РГОН-1, яка має ПРД, отриману при СиКа! -випромінюванні, по суті як показано на Фіг. 10.
У шостому аспекті, даний винахід стосується кристалічної модифікації І елобіксибату.
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації І, яка має
Зо порошкову рентгенівську дифрактометрію (ПРД), отриману при СиКа!1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (28): 5,2:50,2 і/або 10,0:50,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації І, яка має
ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (26): 5,220,2 і 10,020,2 а також одного або декількох характерних піків при кутах розсіювання: 4,950,2, 6,050,2, 7,650,2, 10,5:0,2, 11,3:20,2, 18,8:-0,2, 20,450,2 і 22,9:50,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації І, яка має зразок ПРД, отриманий при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (29): 5,2:20,2, 10,050,2, 4,9--0,2, 6,050,2, 7,650,2, 10,5:30,2 і 11,3:5-0,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації І, яка має
ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (29): 5,220,2, 10,0-0,2, 4,950,2, 6,0-0,2, 7,6520,2, 10,550,2, 11,3:20,2, 18,68:0,2, 20,450,2, 22,920,2 і один або декілька при кутах розсіювання: 3,120,2, 4,420,2, 7,450,2, 7,8:550,2, 8,250,2, 12,420,2, 13,3520,2, 13,5:30,2, 14,650,2, 14,930,2, 16,0-0,2, 16,6-0,2, 16,9520,2, 17,250,2, 17,7-0,2, 18,0-0,2, 18,3:20,2, 19,220,2, 19,4-0,2, 20,130,2, 20,7-0,2, 20,950,2, 21,150,2, 21,40,2, 21,8:20,2, 22,030,2, 22,350,2, 23,40,2, 24,030,2, 24,5:0,2, 24,68:0,2, 26,450,2,727,130,2 і 27,6:0,2.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації І, яка має
ПРД, отриману при СиКа1-випромінюванні, щонайменше із характерними піками при кутах розсіювання (29): 3,1520,2, 4,4-0,2, 4,9530,2, 5,220,2, 6,0-0,2, 7,4-0,2, 7,6520,2, 7,830,2, 8,250,2, 10,020,2, 10,5:-0,2, 11,3:20,2, 12,450,2, 13,350,2, 13,5:20,2, 14,650,2, 14,9-0,2, 16,0-0,2, 16,60,2, 16,930,2, 17,250,2, 17,730,2, 18,020,2, 18,350,2, 18,8:0,2, 19,250,2, 19,420,2, 20,120,2, 20,40 2, 20,720,2, 20,950,2, 21,130,2, 21,420,2, 21,850,2, 22,050,2, 22,3ж0,2, 22,950,2, 23,4530,2, 24,00,2, 24,5:50,2, 24,8:.0,2, 26,420,2,727,130,2 і 27,8:5-0,2.
У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації І, яка має ПРД, отриману при СиКа! --випромінюванні, по суті як показано на Фіг. 4.
Перевага кристалічної модифікації ІМ полягає в тому, що вона термодинамічно стабільніша при нормальних умовах (212С, 10-30 90 відносній вологості), ніж кристалічна модифікація | і інші кристалічні модифікації елобіксибату, отримані із метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2- пропанолу або із сумішей кожного із цих спиртів і води. Це дозволяє забезпечити стабільний і безпечний процес виробництва лікарської речовини і лікарського препарату.
Деякі форми елобіксибату, такі як кристалічна модифікація | елобіксибату, містять нестехіометричну кількість води. У таких формах, кількість води може мінятися (наприклад, залежить від відносної вологості повітря, а також між окремими партіями). На противагу цьому, кристалічна модифікація ЇМ є стехіометричним моногідратом, тобто вона містить приблизно один моль води на моль речовини (як правило, 0,9-1,1 молів води на моль речовини, не враховуючи води, адсорбованої на поверхні кристала). Це дає кристалічній модифікації ІМ стабільнішу масу при різній відносній вологості.
Кристалічна модифікація ІМ є високо кристалічним моногідратом, який може бути отриманий шляхом контрольованого процесу трансформації за допомогою етанольного сольвату ЕЮН-1 або за допомогою сольватів ізоструктурного спирту МеОнН-1, 1-РГОН-1 і 2-РІОН-1. Кристалічна структура ЕЮН-1 залишається схожою, коли етанол випарюють і заміняють водою. Крім того, відносно стабільний ступінь кристалічності кристалічної модифікації ІМ приводить до відтвореної розчинності сполуки. Це має особливе значення для сполук, які повинні бути використані у фармацевтичних препаратах, де кожна таблетка або капсула, яка містить активний фармацевтичний інгредієнт, повинна мати однакові фармакологічні властивості.
Таким чином, кристалічна модифікація ІМ є сприятливішою для отримання фармацевтичних складів елобіксибату, ніж інші кристалічні модифікації елобіксибату, розроблені на сьогоднішній день.
Ще одна перевага кристалічної модифікації ІМ полягає в тому, що кристалічна структура більш тривимірна у порівнянні із кристалічною модифікацією І яка є більш двовимірною (голкоподібною). Це дає кристалічній модифікації ІМ вигідні властивості відносно безтарного транспортування і технології отримання. Наприклад, зменшується або навіть зникає необхідність просівати матеріал, наприклад, розривати такі кристали, і він легше змішується із наповнювачами під час отримання.
В іншому аспекті, даний винахід стосується способу отримання кристалічної модифікації ІМ.
Цей процес містить у собі підготовку і ізоляцію кристалічної модифікації ЕІЮН-1, або одного із сольватів ізоструктурного спирту Меон-ї, 1-РІОН-1Ї ії 2-РІОН-1, із сирого або чистого елобіксибату. В одному варіанті здійснення, спосіб містить у собі наступні стадії: - підготовка насиченого розчину елобіксибату в спирті або суміші спирту і води в посудині;
Зо - додавання надлишку елобіксибату до насиченого розчину стадії а), щоб отримати суспензію; - продовження перемішування суспензії, необов'язково, приблизно від 5 до 252С, переважно від 20 до 252 протягом періоду від декількох годин до декількох днів або навіть тижня або більше; - відновлення отриманої твердої речовини на стадії с), із наступним висушуванням твердої речовини у вакуумі до моменту видалення практично всього спирту; і - витримування отриманої сухої твердої речовини на стадії а), у волозі із повітря.
Сирий або чистий вихідний матеріал на стадії а) є аморфним елобіксибатом або іншою кристалічною модифікацією елобіксибату. У деяких варіантах здійснення, елобіксибат по суті не містить інших розчинників, крім води. У кращому варіанті здійснення, вихідний матеріал є кристалічною модифікацією, яка є відносно стабільною кристалічною модифікацією елобіксибату. Кристалічна модифікація І може бути отримана із сирого аморфного елобіксибату, як описано в експериментальному розділі. Її рентгенівська порошкова дифрактограма показана на Фіг. 4.
У деяких варіантах здійснення, насичений розчин елобіксибату, використовуваний на стадії а), є вільним від яких-небудь розчинників, крім метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу і води, наприклад, розчинники менше 0,5 95 у масовому відношенні, крім метанолу, етанолу, 1- пропанолу, 2-пропанолу і води. Якщо використовується суміш метанолу і води, етанолу і води, 1-пропанолу і води або 2-пропанолу і води, у визначених варіантах здійснення, то кількість метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу повинна бути не менше 5 мас. 95. Найкращим розчинником є щонайменше 90 95 або навіть 100 мас. 95 метанол, етанол, 1-пропанол або 2- пропанол.
Отримана тверда речовина на стадії с) являє собою кристалічну модифікацію МеОн-ї,
ЕЮН-1, 1-РІОН-1 або 2-РІОнН-1. Вважається, що в метанолі, етанолі, 1-пропанолі або 2- пропанолі або в суміші метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу і води, кристалічна модифікація МеОн-1, ЕІЮН-1, 1-РГОН-1 або 2-РІОН-1 є найбільше термодинамічно стабільною формою. Таким чином, коли суспензію на стадії б) перемішують при температурі приблизно від 5 до 252С, наприклад, 20-252С (переважно для метанолу), протягом тривалішого періоду часу, при такій температурі, МЕеЕОН-1, ЕОН-1, 1-РІОН-1 або 2-РІОН-1 кристалізуються.
Кристалічна модифікація Меон-1 є сольватом метанолу, кристалічна модифікація ЕІОН-1 є сольватом етанолу, кристалічна модифікація 1-РІОН-1 є сольватом 1-пропанолу і кристалічна модифікація 2-РГОН-1 є сольватом 2-пропанолу. Коли ці сольвати сушать, при зниженому тиску і підвищеній температурі, вони втрачають свої молекули спирту і перетворюються в ансольват.
Для того, щоб отримати повний перехід від спиртової форми сольвату до форми моногідрату,
Меон-ї, ЕЮН-1, 1-РІОН-Ї або 2-РГОН-1 повинні бути висушені, щоб по суті видалити спирт, вбудований у кристали. Переважно, тверду речовину сушать у вакуумі при підвищених температурах, наприклад, приблизно при 502С або приблизно при 652С.
Коли кристали ансольвату піддаються впливу вологи із повітря, поглинаються молекули води і формується моногідрат, - це кристалічна модифікація ІМ. Поглинання води відбувається при відносній вологості нижче 1095. Для відтворених результатів і високого ступеня кристалічності переважно, щоб безводні кристали піддавалися впливу повітря при відносній вологості 20-6095 і температурі 259Сб. За допомогою термогравіметричного аналізу, диференціальної скануючої калориметрії, титрування за методом Карла Фішера і аналізу динамічного поглинання парів, було показано, що кристалічна модифікація ІМ являє собою моногідрат.
Як альтернативу, кристалічна модифікація ІМ може бути отримана шляхом додавання затравочних кристалів у насичений розчин елобіксибату в метанолі, етанолі, 1-пропанолі або 2- пропанолі або суміші метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу і води. Таким чином, в іншому варіанті здійснення, спосіб містить у собі наступні стадії: - підготовка перенасиченого розчину елобіксибату в спирті або суміші спирту і води, у посудині; - додавання затравочних кристалів у перенасичений розчин на стадії а); - продовження змішування до отримання твердої речовини; - відновлення отриманої твердої речовини на стадії с), із наступним висушуванням твердої речовини у вакуумі до видалення спирту; і - витримування отриманої сухої твердої речовини на стадії а), у волозі із повітря.
Сирий або чистий вихідний матеріал на стадії а) є аморфним елобіксибатом або іншою кристалічною модифікацією елобіксибату, яка, у деяких варіантах здійснення, вільна від інших
Зо розчинників, крім спирту і води.
У деяких варіантах здійснення, перенасичений розчин елобіксибату, використовуваний на стадії а), є вільним від яких-небудь розчинників, за винятком спирту і води, наприклад, менше 0,5 96 розчинників, за винятком спирту і води. Якщо використовується суміш спирту ії води, у визначених варіантах здійснення, кількість спирту повинна бути не менше 5 мас. 95. Переважно, розчинник являє собою метанол, етанол, 1-пропанол або 2-пропанол.
Перенасичений розчин може бути отриманий шляхом розчинення вихідного матеріалу в теплому метанолі, етанолі, 1-пропанолі або 2-пропанолі або суміші теплого метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу і води, і потім охолодження отриманого розчину. Теплий розчинник переважно має початкову температуру приблизно від 40 до 452С, а потім розчин охолоджують до температури приблизно 25960.
Затравочні кристали повинні бути кристалічної модифікації ІМ. Додавання затравочних кристалів прискорює формування і кристалізацію МеОНн-ї1, ЕІЮН-1, 1-РІОН-1 або 2-РІОН-1. Час перемішування на стадії с) може бути значно коротший, наприклад, 15 годин або 10 годин.
Перемішування може підтримуватися при нижчій температурі, наприклад, від 5 до 102С або від
О до 59С.
Примітно, що, незважаючи на те, що кристалічна модифікація ІМ являє собою моногідрат, вона не може бути отримана безпосередньо із кристалічної модифікації І при перемішуванні в суміші води і метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу. У такій суміші, кристалічна модифікація І переходить у сольват спирту МеОНн-ї1, ЕТЮН-1, 1-РГОН-Ї1 або 2-РГОН-1, відповідно, усі, із яких, як вважають, є термодинамічно стабільнішою кристалічною модифікацією, ніж кристалічна модифікація І у цих умовах. Дивно, коли МеОн-1, ЕІЮН-1, 1-РІОН-1 або 2-РІОН-1, який утворився, згодом піддають впливу 100 95 відносної вологості, він як і раніше не перетворюється в моногідрат. Це показує, що молекули спирту повинні бути по суті вилучені із кристалічної структури, перш ніж можна вводити молекули води і змінювати структуру кристалічної модифікації ІМ.
Коли кристалічну модифікацію ІМ перемішують у метанолі, етанолі, 1-пропанолі або 2- пропанолі або в суміші метанолу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу і води, вона перетворюється знову в Меон-ї, ЕЮН-1, 1-РІОН-1 або 2-РІОН-1. Передбачається, що це перетворення відбувається усього лише протягом декількох хвилин. Це, імовірно, є результатом 60 високого ступеня подібності зразків ПРД для кристалічних модифікацій Меон-ї, ЕЮН-1, 1-
РГОН-1, 2-РГОН-1 і ІМ (див. Фіг. З і Фіг. 7). Оскільки зразки дуже схожі, вважають, хоча без опори на таку теорію, що перетворення може відбуватися без розчинення і наступної повторної кристалізації, а скоріше шляхом перегрупування у твердому стані.
Елобіксибат є інгібітором здухвинного транспортера жовчної кислоти (ІВАТ). Здухвинний транспортер жовчних кислот (ІВАТ) є основним механізмом для повторного поглинання жовчних кислот із шлунково-кишкового тракту. Часткове або повне блокування цього механізму ІВАТ приведе до зниження концентрації жовчних кислот у тонкій стінці кишечнику, ворітної вени, печінкової паренхіми, внутрішньопечінкового панкреатичного дерева і позапечінкових жовчних проток, зокрема жовчного міхура. Хворобами, яким сприяє часткова або повна блокада механізму ІВАТ, можуть бути ті, які мають як основний патофізіологічний дефект симптоми надмірної концентрації жовчних кислот у сироватці крові і у вищевказаних органах.
Таким чином, в іншому аспекті, даний винахід також стосується кристалічної модифікації ІМ елобіксибату для використання в терапії.
Кристалічна модифікація ІМ придатна для лікування або профілактики гіперхолестеринемії, дисліпідемії, метаболічного синдрому, ожиріння, розладу метаболізму жирних кислот, порушення засвоєння глюкози, розладів, при яких є присутнім несприйнятливість до інсуліну, цукрового діабету 1 і 2 типу, захворювань печінки, діареї, у ході лікування, яке містить сполуку
ІВАТ інгібітору, запорів, зокрема хронічних запорів, наприклад, функціональних запорів, включаючи хронічні запори і запори із переважним синдромом подразненого кишечнику (ІВ5-О).
Процес лікування і профілактики запорів описаний у публікації міжнародної заявки УМО 2004/089350.
Інші потенційні хвороби, які можуть бути вилікувані за допомогою кристалічної модифікації
ЇМ вибрані із групи, яка містить: паренхіми печінки, спадкові метаболічні порушення печінки, синдром Байлера, первинні дефекти синтезу жовчної кислоти (ВА), такі як церебросухожильний ксантоматоз, вторинні дефекти, такі як синдром Цельвегера, неонатальний гепатит, кістозний фіброз (прояву хвороби в печінці), АЇ5 (синдром Алажіля), прогресивний спадковий внутрішньопечінковий холестаз (ПСВХ), аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки (ПБЦ), фіброз печінки, неалюкогольна жирна хвороба печінки, НАБЦ/НАСГ, портальна гіпертензія, холестаз у цілому, наприклад, при жовтяниці внаслідок прийняття лікарських препаратів або під час вагітності, внутрішньо- і позапечінковий холестаз, наприклад, спадкові форми холестазу, такі як ПСВХ1І, первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), жовчні камені і холедохолітіаз, злоякісне новоутворення, викликане непрохідністю жовчовивідних шляхів, зовнішні прояви (розчісування, свербіння) через холестазу/жовтяницю, панкреатит, хронічне аутоїмуне захворювання печінки, яке веде до прогресивного холестазу, свербіння через холестатичну хворобу печінки і хворобливі стани, пов'язані із гіперліпідемічними умовами.
Інші захворювання, які підлягають лікуванню за допомогою кристалічної модифікації ІМ, вибрані із групи, яка складається із печінкових розладів і станів, пов'язаних із ними, жирової дистрофії печінки, стеатозу печінки, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), алкогольного гепатиту, гострої жирової дистрофії печінки, жирової дистрофії печінки при вагітності, медикаментозного гепатиту, розлади, викликані перенасиченням залізом, фіброз печінки, цироз печінки, гепатому, вірусний гепатит і проблеми, пов'язані із пухлинами і новоутвореннями у печінці, жовчовивідних шляхах і підшлунковій залозі.
Таким чином, в одному варіанті здійснення, даний винахід стосується кристалічної модифікації ІМ елобіксибату для застосування в лікуванні і/або профілактиці захворювань або порушень, перерахованих вище.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується застосування кристалічної модифікації ІМ елобіксибату при виготовленні лікарського засобу в лікуванні і/або профілактиці захворювань або порушень, перерахованих вище.
Ще в одному варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування і/або профілактики захворювань або порушень, перерахованих вище, теплокровних тварин, які включають введення ефективної кількості кристалічної модифікації ІМ елобіксибату теплокровній тварині, яка потребує такого лікування і/або профілактики.
Інший аспект даного винаходу стосується лікарського препарату, який містить ефективну кількість кристалічної модифікації ІМ, у сполученні із фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Ще один аспект даного винаходу стосується застосування кристалічної модифікації ІМ при підготовці лікарського препарату, який включає змішування кристалічної модифікації ІМ із фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Лікарський препарат може додатково містити щонайменше одну іншу активну речовину, бо наприклад активну речовину, вибрану із інгібітору ІВАТ; ентероендокринний пептид або його підсилювач; інгібітор дипептидилпептидаз-1ІМ; бігуанідин; інкретиноміметик; тіазолідинон; агоніст
РРАБК; інгібітор НМО Со-А-редуктаз; зв'язувальна речовина жовчних кислот; модулятор рецептора ТОК»; член сполук класу ліків неактивної форми; агоніст гуанілатциклаза С; агоніст серотоніну 5-НТ4; або фармацевтично прийнятна сіль за будь-якою із цих активних речовин.
Приклади подібних комбінацій описані також у публікації міжнародної заявки УМО2012/064268.
Кристалічна модифікація ІМ, як правило, вводиться теплокровній тварині в стандартній дозі у діапазоні від 5 до 5000 мг на квадратний метр площі тіла, тобто приблизно від 0,1 до 100 мг/кг або від 0,01 до 50 мг/кг, і це звичайно забезпечує терапевтично ефективну дозу. Форма одиничної дози, наприклад, таблетки або капсули, звичайно містить приблизно від 1 до 250 мг активного інгредієнта, наприклад, приблизно від 1 до 100 мг або приблизно від 5 до 50 мг, наприклад, приблизно від 1 до 20 мг. Добова доза може бути введена у вигляді однієї дози або розділена на одну, дві, три або більше одиничні дози. Щоденна доза інгібітору ІВАТ для перорального прийому переважно знаходиться в межах від 0,1 до 1000 мг, переважніше від 1 до 100 мг, наприклад, від 5 до 15 мг.
Дозування, необхідне для терапевтичного або профілактичного лікування, буде залежати від шляху введення, тяжкості захворювання, віку і маси пацієнта і інших факторів, які звичайно розглядаються лікуючим лікарем при визначенні індивідуального рівня схеми і дозування, які підходять для конкретного пацієнта.
Визначення
Термін "кристалічна модифікація" стосується кристалічної твердої фази органічної сполуки.
Кристалічною модифікацією може бути сольват або ансольват.
Термін "сольват" стосується кристалічної твердої фази органічної сполуки, яка має молекули розчинника, включені в його кристалічну структуру. "Гідрат" є сольватом, який відрізняється тим, що розчинником є вода, у той час як "змішаний сольват" являє собою сольват, який містить молекули із більше ніж одним розчинником.
Термін "суспензія" стосується насиченого розчину, до якого додається викид твердої речовини, тим самим утворюючи суміш твердої речовини і насиченого розчину, "суспензії".
У даному контексті, терміни "лікування", "лікувати" і "піддаючи лікуванню" стосується звертання, полегшення, затримки початку або пригнічення розвитку захворювання або порушення, або одного або більше симптомів, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення, лікування може бути введене після виявлення одного або декількох симптомів. В інших варіантах здійснення, лікування може бути введене при відсутності симптомів.
Наприклад, лікування може бути введене сприйнятливому пацієнту до появи симптомів (наприклад, на основі історії симптомів і/або у світлі генетичних факторів або інших факторів сприйнятливості). Лікування також може бути продовжене після появи симптомів, наприклад, для запобігання або затримки їх повторення.
Коли мова йде про даний опис кристалічної речовини, переважно, щоб кристалічність, за оцінками даних рентгенівської порошкової дифрактометрії, була більше, ніж приблизно 70 95, більше, ніж приблизно 80 95, особливо більше, ніж приблизно 90 95, переважніше більше, ніж приблизно 95 95. У варіантах здійснення винаходу, ступінь кристалічності, за оцінками даних рентгенівської порошкової дифрактометрії, більше, ніж приблизно 98 95, переважно більше, ніж приблизно 99 95, причому 95 кристалічності стосуються відсотка по масі від загальної маси зразка, який є кристалічним.
Переважно кристалічна модифікація, відповідно до винаходу по суті не містить інших кристалічних модифікацій сполуки. Переважно, описані кристалічні модифікації елобіксибату містять менше 20 95, 15 95, 10 Фо, 5 У, З У6 або особливо, менше 1 95 по масі інших кристалічних модифікацій елобіксибату. Таким чином, переважно, щоб чистота описаних кристалічних модифікацій елобіксибату була »80 95, »85 9Уо, »90 Фо, »95 9, »97 95 або особливо »99 95.
Зараз винахід буде описано за допомогою наступних прикладів, які не обмежують винахід у будь-якому відношенні. Усі цитовані документи і посилання включені у вигляді посилання.
Скорочення: кр. мод. - кристалічна модифікація,
ЕКОН - етанол, год. - годинацси),
ПЕВГ - поліетилен високої густини,
ПЕНГ - полієтилен низької густини,
Меон - метанол, хв. - хвилинаци), 1-РгОнН-1-пропанол, 60 2-РіОН-2-пропанол.
МЕТОДИКА ПРОВЕДЕННЯ ЕКСПЕРИМЕНТУ
Аналіз методом порошкової рентгенівської дифрактометрії (ПРД)
Сухі зразки обережно розтирали в агатовій ступці, за необхідності, а потім розмазували на тримачі зразка. Зразки суспензій були додані у тримача зразка в мокрому вигляді і були проаналізовані і мокрими, і сухими. ПРД-дані збирали на вирізаному кремнієвому тримачу із нульовим фоном або на тримачу зразка із пористого оксиду алюмінію із фільтром, із використанням дифрактометра РАМаїуїїса! Х'Регі Рго, оснащеного Х'сеЇІегаог або детектором
РІХсеІм. Зразок обертали під час аналізу і використовували Си-випромінювання.
Використовувалися наступні умови проведення експерименту:
Напруга і струм рентгенівської трубки: 40 кВ, 50 мА.
Довжина хвилі альфа! (СиКа!): 1,5406 А.
Довжина хвилі альфа? (СиКаг): 1,5444 А.
Середня довжина хвилі альфа! і альфаг (СиКа): 1,5418 А.
Початковий кут Ікут розсіювання): 1-49.
Кінцевий кут (кут розсіювання): 30-402,
Час аналізу: 50 сек. ("7 хв. сканування"), 125 сек. (2 хв. сканування"), 192 сек. ("З хв. сканування"), 397 сек. ("б хв. сканування"), 780 сек. (13 хв. сканування"), 1020 сек. ("17 хв. сканування"), 4560 сек. ("1 год. сканування").
Якщо не зазначене інше, то при розрахунку положення піків ПРД-даних, їх уперше знімали із внеском від довжини хвилі СиКаг, а потім коректували відносно внутрішнього стандарту (АІг2Оз).
У даній галузі відомо, що зразок рентгенівської порошкової дифрактометрії може бути отриманий за наявності однієї або більше помилок вимірювання залежно від умов вимірювання (наприклад, устаткування, підготовка зразків або використовувана апаратура). Зокрема, загальновідомо, що інтенсивності в зразку ПРД можуть коливатися залежно від умов вимірювання і підготовки зразка. Наприклад, фахівці в даній галузі техніки ПРД зрозуміють, що відносні інтенсивності піків можуть варіюватися залежно від орієнтації зразка при дослідженні і від типу і установки використовуваного приладу. Фахівці в даній галузі також зрозуміють, що положення відображень може залежати від точної висоти, при якій зразок сидить у дифрактометрі і нульового калібрування дифрактометра. Площинність поверхні зразка може
Зо також мати невеликий вплив. Отже, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що зразок дифрактометрії, представлений у даному документі, не слід розглядати як абсолютну і будь-яку кристалічну форму, яка створює зразок порошкової дифрактометрії, по суті ідентичний описаним у даному документі, який потрапляє під об'єм даного розкриття (для отримання додаткової інформації див. Р. Дженкінс і Р.Л. Снайдер, "Введення в рентгенівську порошкову дифрактометрію", Джон Уілей і Сонс, 1996).
Термогравіметричний аналіз (ТГА)
Приблизно 1-5 мг зразка додавали в зважену платинову чашу, яку потім поміщали на ваги в аналізатор Регкіп-ЕІтег Ругі5 1 ТОА. Піч піднімалася і записувалася вихідна маса проби. Потім починалася програма нагрівання. Зразок нагрівали із швидкістю 102С/хв., починаючи із 252С і закінчуючи 90-3002С, залежно від того, де могла бути досягнута постійна температура. Зразок продували сухим азотом під час аналізу.
Динамічна сорбція парів (ДСП)
Приблизно 15-20 мг зразка зважували в кварцовому резервуарі, із якого потім знімалася статична електрика шляхом впливу на нього радіоактивного джерела. Кварцовий резервуар потім розміщували в приладі вимірювання ДСП Бийигпасе Меазигетепів Зузіет (а Адмапіаде.
Зразок сушили сухим азотом, поки не було досягнуто ат/йї нижче 0,002 95 за хвилину. Прилад працював у ат/а-режимі, використовуючи вікно ати/аї за 5 хвилин, при мінімальному часі стадія 10 хвилин і максимальному часі стадія 360 хвилин. Потім зразок піддавали двом послідовних циклам сорбції-десорбції із використанням зазначених вище параметрів ат/аї-режиму, і кожен цикл здійснювався при відносній вологості 0-95-0 95 (90КН). Один цикл складався із 20 стадій, при відносній вологості 0-90 9о із кроком 10 95 КН кожний.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)
Приблизно 2 мг зразки зважували в алюмінієвій ДСК посудині, закритій алюмінієвою кришкою (герметична посудина). Потім зразок завантажували в апарат ДСК "Регжкіп-ЕІтег
Біатопа", охолоджували і витримували при 302С. Після отримання досить стабільної реакції теплового потоку, зразок нагрівали до 1502С, при швидкості сканування 52С/хв., і спостерігали за отриманою реакцією теплового потоку. Продувка азотом використовувалася для запобігання термоіндукованого окиснювання зразка під час нагрівання, а також для зменшення теплової інерції через зразок, для підвищення чутливості приладу. Перед аналізом прилад був нагрітий, 60 а потік тепла відкалібрований за допомогою еталонного зразка індію.
Для експериментів із кріогенною ДСК, апарат РегКіп-ЕІтег Оіатопа охолоджували і витримували при 52С, і потім аналізували зразок при температурі від 5 до 2002С при швидкості сканування 102С/хв.
Як вихідний матеріал можна підготувати 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-
КА)-1-феніл-1-|(М'ЄЇ-бутоксикарбонілметил)карбамоїл|метил)-карбамоїлметокси)-2,3,4,5- тетрагідро-1,5-бензотіазепін, як описано в УМО02/50051.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Підготовка кристалічної модифікації
Толуол (11,78 л) завантажували в круглодонну колбу ємністю 20 л при перемішуванні і додавали 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((ВА)-1"-феніл-1"-|М'-(- бутоксикарбонілметил)карбамоїл|метилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін (2,94 кг). Мурашину кислоту (4,42 л) додавали до реакційної маси при 25-309С. Температуру підвищували до 115-120 і перемішували протягом б годин. За ходом реакції стежили за допомогою методу препаративної рідинної хроматографії високого розрізнення (РХВР), щоб гарантувати, що не більше 1 95 від вихідного матеріалу залишилося в реакційній масі. Реакційну масу охолоджували до 40-432С. Очищену воду (11,78 л) додавали при перемішуванні. Реакційну масу додатково охолоджували до 25-302С і перемішували протягом 15 хв.
Шари розділяли, а органічний шар фільтрували через шар целіту (0,5 кг у З л толуолу) і збирали фільтрат. Шар целіту промивали толуолом (5,9 л), фільтрати з'єднували і концентрували при 38-402С під вакуумом. Реакційну масу потім охолоджували до 25-309С із отриманням твердої речовини.
Етанол (3,7 л) завантажували в чисту круглодонну колбу при перемішуванні, і додавали тверду речовину, отриману на попередній стадії. Реакційну масу нагрівали до 40-439С і перемішували при цій температурі протягом 30 хв. Реакційну масу потім охолоджували до 25-
З09С протягом 30 хв., а потім додатково охолоджували до 3-52С протягом 2 год., потім перемішували при цій температурі протягом 14 год. Етанол (3,7 л) завантажували в реакційну масу при перемішуванні, підтримуючи температуру 0-52С, і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 1 год. Потім матеріал фільтрували, промивали етанолом (1,47 л), |і
Зо сушили у вакуумі протягом 30 хв. Матеріал сушили у вакуумній сушарці при 37-402С протягом 24 год. в атмосфері азоту. Матеріал укладали в чисті подвійні пакети ПВД в атмосфері азоту і зберігали в чистому барабані ПНД. Вихід 1,56 кг.
Кристалічна модифікація І має ПРД, отриману із СиКа1-випромінюванням, із характерними піками при кутах розсіювання (29): 3,1240,2, 4,4250,2, 4,920,2, 5,2250,2, 6,050,2, 7,40,2, 7,620,2, 7,820,2, 8,20,2, 10,0-0,2, 10,5:0,2, 11,3520,2, 12,430,2, 13,3:20,2, 13,5:0,2, 146502, 14,950,2, 16,020,2, 16,6-0,2, 16,9520,2, 17,2ж0,2, 17,7-0,2, 18,0520,2, 18,3-20,2, 18,8:-0,2, 19,20,2, 19402, 20,1-0,2, 20,420,2, 20,730,2, 20,950,2, 21,120,2, 21,430,2, 21,850,2, 22,050,2, 22,30,2, 22,9:0,2, 23,450,2, 24,0-0,2, 24,5:0,2, 24,850,2, 26,450,2, 727,150,2 і 27,8:2-0,2. Рентгенівська порошкова дифрактограма зображена на фіг. 4.
Приклад 2
Підготовка кристалічної модифікації ІМ за допомогою ЕОН-1
Кристалічну модифікацію елобіксибату І (60 мг) додавали до етанолу (1,0 мл) і до суміші етанолу і води (0,25--0,75 мл) при 212С, для утворення суспензії. Потім у кожну посудину додали магнітний елемент, і посудини закривали. Посудини залишали добре перемішаними при 21 на один тиждень. Твердий залишок у кожній із експериментальних посудин відбирали піпеткою
Пастера в розрізаний кремнієвий тримач із нульовим фоном і зразки аналізували двома послідовними 1-хвилинними ПРД-скануваннями, при температурі від 1 до 409С у куті розсіювання 28. Після цього, проводився один або декілька триваліших (3 хвилини і 12 секунд)
ПРД-аналізів із отриманням двох послідовних і однакових ПРД-дифрактограм. Коли зразки були проаналізовані таким чином, їх залишали у відкритій атмосфері лабораторії протягом 1 дня. У цих умовах (приблизно 212 і відносній вологості 30 95) і з малим розміром вибірки, молекули етанолу випарювали із кристала і замінювали водою, у результаті чого отримували кристалічну модифікацію ІМ.
Приклад З
Підготовка кристалічної модифікації ІМ за допомогою МеОон-1
Приблизно 80 мг кристалічної модифікації ІМ елобіксибату додавали в посудину Спготасої, а потім додавали 1,0 мл метанолу і перемішували. Посудину закривали завальцьовуваною кришкою, перемішували протягом одного дня при 212С, а потім відбирали в розрізаний кремнієвий тримач із нульовим фоном і аналізували за допомогою ПРД повторно, після сушіння бо зразка. При візуальній сухості, його аналізували методом ТГА, а потім давали можливість поглинути вологу із навколишньої атмосфери лабораторії, раніше наступного аналізу ПРД. Дані
ПРД по вологому зразку зображені на Фіг. 8, а після ТГА-аналізу - на фіг. 6.
Приклад 4
Підготовка кристалічної модифікації ІМ за допомогою 1-РІОН-1 99,6 мг кристалічної модифікації ІМ елобіксибату додавали в посудину Спготасої, а потім додавали 1,0 мл 1-пропанолу і перемішували. Посудину закривали завальцьовуваною кришкою, перемішували протягом одного дня при 212С, а потім відбирали в розрізаний кремнієвий тримач із нульовим фоном і аналізували за допомогою ПРД повторно, після сушіння зразка. При візуальній сухості, його аналізували методом ТГА, а потім давали можливість поглинути вологу із навколишньої атмосфери лабораторії, раніше наступного аналізу ПРД. Дані ПРД по вологому зразку зображені на Фіг. 9, а після ТГА-аналізу - на Фіг. 6.
Приклад 5
Підготовка кристалічної модифікації ІМ за допомогою 2-РГІОН-1 103,5 мг кристалічної модифікації ІМ елобіксибату додавали у посудину Спготасої, а потім додавали 1,0 мл 2-пропанолу і перемішували. Посудину закривали завальцьовуваною кришкою, перемішували протягом одного дня при 212С, а потім відбирали в розрізаний кремнієвий тримач із нульовим фоном і аналізували за допомогою ПРД повторно, після сушіння зразка. При візуальній сухості, його аналізували методом ТГА, а потім давали можливість поглинути вологу із навколишньої атмосфери лабораторії, раніше наступного аналізу ПРД. Дані ПРД по вологому зразку зображені на Фіг. 10, а після ТГА-аналізу - на Фіг. 6.
Приклад 6
Підготовка кристалічної модифікації ІМ
Толуол (145,9. л) і 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((А)-1"-феніл-1"-(М'-(І- бутоксикарбонілметил)карбамоїл|метилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін (7,295 кг) завантажували в 250-літровий газорідинний реактор при перемішуванні в атмосфері азоту, і реакційну масу охолоджували до 3-22С. Повільно додавали трифтороцтову кислоту (21,89 л) до вищевказаної реакційної маси при 3--22С протягом 2-3 год. Температуру реакційної маси піднімали до 25--52С і продовжували перемішування при цій температурі протягом 21 год.
Хід реакції контролювали за допомогою РХВР.
Зо Реакційну масу охолоджували до 3-22С і додавали очищену воду (29,18 л) при 3-22С і перемішуванні протягом 30-40 хв. Реакційну масу потім нагрівали до 25--52С і перемішували при цій температурі протягом 15 хв. Масі давали відстоятися протягом 15 хв., і шари розділяли.
Органічний шар промивали водою (3х29,18 л) і потім насиченим розчином солі (14,59 л). Після кожного промивання, масі давали відстоятися протягом 15 хв. до розділення шарів. Органічний шар фільтрували через нутч-фільтр із нержавіючої сталі через шар целіту (3,0 кг целіту в 17,0 л толуолу) і збирали фільтрат. Шар целіту промивали толуолом (14,59 л). Фільтрати з'єднували і концентрували при температурі нижче 402С під вакуумом (500-600 мм рт. ст.) приблизно до 7-14 л.
Вищевказану масу охолоджували до 25-52С і додавали -гептан (72,95 л) протягом 10-15 хв.
Суміш перемішували при 25-52С протягом 2 год., а потім фільтрували. Відфільтровані тверді речовини промивали п-гептаном (14,59 л) і сушили всмоктуванням протягом приблизно 30 хв.
Вищевказану сиру сполуку сушили у вакуумній сушарці при температурі 38--22С (500-600 мм рт. ст.) протягом 10-12 год. Сира маса: 6,65 кг. Чистота по РХВР: 98,5 Фо.
Абсолютний етанол (29,18 л) завантажували в реактор 250 л із нержавіючої сталі і нагрівали до 43-22С. Сирий продукт із попередньої стадії (6,65 кг) додавали в попередньо нагрітий етанол і перемішували при 43-32 протягом 15 хв. Отриманий розчин потім охолоджували до 25-59С і перемішували при цій температурі протягом 1 год. Протягом цього часу, розчин ставав мутним.
Маса затравлювалася кристалічною модифікацією ІМ (2,0 г). Потім масу охолоджували до
З22С протягом 2 год. і перемішували при цій температурі протягом 10 год. Осаджені тверді речовини відфільтровували і тверду речовину промивали охолодженим етанолом (1х3,65 л).
Матеріал сушили всмоктуванням протягом 30 хв. Потім матеріал сушили у вакуумній сушарці при 25--52С7 (500-600 мм рт. ст.) протягом 24 год., а потім при температурі 634-222 (600 мм рт. ст.) протягом «50 год. Висушений продукт зберігався в контейнері ПНД. Вихід 5,31 кг.
Кристали поглинули воду із повітря. Вміст води склав 2,70 95. Кристали аналізували за допомогою ПРАД, а результати наведені на Фіг. 1.
Приклад 7
Термогравіметричний аналіз кристалічної модифікації ІМ
Зразок кристалічної модифікації ІМ аналізували методом ПРД, а вміст води перевірявся методом ТГА. Втрата маси для кристалічної модифікації ІМ була спочатку повільною, але прискорювалася приблизно при 509Сб і завершувалася при температурі близько 809С.
Спостерігалася втрата маси 2,7 мас. 9.
Експеримент повторювався кілька разів за допомогою того ж зразка і із аналогічними результатами. Хоча вода була випарена із зразка в процесі аналізу ТГА, але рентгенівські порошкові дифрактограми до і після аналізу ТГА були схожі (див. Фіг. 5). Це вказує на те, що поглинання води відбувається дуже швидко. Крім того, експеримент показує, що кристалічна модифікація є дуже стабільною, тому що форма кристала підтримується при випаровуванні і реабсорбції води.
Приклад 8
Термогравіметричний аналіз кристалічної модифікації І
Зразок кристалічної модифікації | аналізували методом ПРД, а вміст води перевірявся методом ТГА. Втрата маси відбувалася негайно при здійсненні аналізу і завершувалася при 50- 602С, що вказує на те, що вода в цій сполуці слабше зв'язана, ніж у кристалічній модифікації ІМ.
Спостерігалася втрата маси 0,99 мас. Фо.
Приклад 9
ДеСК-аналіз кристалічної модифікації ІМ
Кристалічна модифікація ІМ охарактеризувалася ендотермічним явищем в інтервалі температур від 45 до 902С (початок 562С) із піком при 782С, із ентальпією 66,4 Дж/г. Це явище пов'язане із випаровуванням води і відповідає кількості води близько 2,9 мас. 9».
Пік плавлення спостерігався у діапазоні температур від 95 до 1252С (початок 1039С) із максимумом при 11090.
Приклад 10
Кріо-ДСсК-аналіз кристалічної модифікації І
Кристалічна модифікація | охарактеризувалася ендотермічним явищем в інтервалі температур 15 до 852С (початок 232С) із максимумом при 562С, із ентальпією 23,2 Дж/г. Це явище пов'язане із випаровуванням води і відповідає кількості води близько 1,03 мас. 9».
Пік плавлення спостерігався у діапазоні температур від 110 до 1452С (початок 1222.) із максимумом при 13190.
Приклад 11
Зо Аналіз динамічної сорбції пари кристалічної модифікації ІМ
Зразок кристалічної модифікації ІМ зважували в кварцовій чаші приладу динамічної сорбції пари. Із зразка була знято статична електрика шляхом переміщення радіоактивного ізотопу над ним, а потім він поміщався в прилад. Зразок сушили шляхом продування сухим азотом, поки маса не ставала постійною, а потім проводили два послідовних цикли сорбції-десорбоції.
Кристалічна модифікація ІМ поглинає приблизно 2,45 95 води при 0-10 95 відносній вологості, і додатково 0,36 до 0,37 95 води при 10-60 95 відносній вологості. Графік із результатами зображений на Фіг. 11.
На Фіг. 12 представлений графік поглинання води залежно від 95 КН. Зразок, використаний на Фіг. 12А був отриманий із матеріалу, створеного в лабораторних умовах, у той час як зразок, використаний на Фіг. 128, був отриманий із гуанозинмонофосфату (ЗМР), зробленого на дослідній установці.
Приклад 12
Аналіз динамічної сорбції пари кристалічної модифікації І
Зразок кристалічної модифікації ІМ зважували в кварцовій чаші приладу динамічної сорбції пари. Із зразка знімалася статична електрика шляхом переміщення радіоактивного ізотопу над ним, а потім він поміщався в прилад. Зразок сушили шляхом продування сухим азотом, поки маса не ставала постійною, а потім проводили два послідовних цикли сорбції-десорбції.
Кристалічна модифікація | поглинає приблизно 0,66 95 води при 0-10 95 відносній вологості, і додатково 0,65-0,69 95 води при 10-60 95 відносній вологості. Графік із результатами зображений на Фіг. 13. На фіг. 14 представлений графік поглинання води залежно від 95 ВН.
Приклад 13
Дослідження на стабільність кристалічної модифікації ЇМ
Порцію кристалічної модифікації ІМ зберігали в закритому скляному флаконі і витримували при 209 ї від 20 до 60 95 відносної вологості протягом 17 місяців. Дані ПРД показали, що кристалічна форма не змінилася після 17 місяців.
Приклад 14
Мікрознімок кристалів модифікації ЇМ
Невеликою лопаткою невелику кількість кристалічної модифікації ІМ помістили на предметне скло мікроскопа. Додали краплю мігліолу, і ретельно перемішали тверду і рідку речовини за бо допомогою голки, у результаті чого утворилася суспензія. Покривне скло помістили на верхню частину суспензії і акуратно притиснули. Потім предметне скло поклали на обертовий стіл поляризованого мікроскопа Мікоп Оріїрпої--. Проводилося точне фокусування і освітленість регулювалася методом Келера (КопПіег). Потім другий поляризатор (аналізатор) установлювався перпендикулярно до першого (поляризатор), так що два поляризатори ідеально перетиналися.
Аналізатор потім злегка нахиляли таким чином, щоб зробити два поляризатори злегка несхрещеними. Проводилося ретельне фокусування, а потім фотографування через 10-кратний об'єктив, результат представлений на Фіг. 15.
Приклад 15
Мікрознімок кристалічної модифікації І
Слідуючи процедурі, описаній в прикладі 14, але із використанням кристалічної модифікації
Ї, був отриманий мікрознімок, представлений на Фіг. 16.
Приклад 16
Термогравіметричний аналіз кристалічної модифікації ЕЮН-Ї
Вміст розчинника зразка ЕЮН-1 аналізували методом ТГА. Спостерігалася втрата маси приблизно на 6 мас. 95, яка свідчить про те, що дана кристалічна модифікація містить один моль етанолу.
Приклад 17
Рентгенівська порошкова дифрактограма із високим розрізненням елобіксибату і таблеток, які містять кристалічну модифікацію І або ЇМ
Метод вимірювання:
Рентгенівська порошкова дифракція в радіаційному об'єкті високої яскравості "ЗРгіпд-8 2681"
Детектор: К-АХІЗ5 М детектор рентгенографічної пластини (Виробник: КІСАКИ).
Довжина хвилі радіації: 1,0000 А.
Розмір променя: 100х100 мкм.
Відстань між зразком і детектором: 420 мм.
Зразок для вимірювання: вміщені в скляну посудину.
Кут вібрації: 80,09,
Тривалість опромінення: 80 секунд.
Зо Діапазон вимірювання: 3-159(286).
Температура вимірювання: 2026.
Були проведені рентгенівські порошкові дифракційні вимірювання за допомогою 5Ргіпд-8 2681 кристалічної модифікації | (отриманої в прикладі 1) і кристалічної модифікації ІМ.
Результати представлені на Фіг. 17.
Інгредієнти змішували у кількостях, зазначених у таблиці 1. Змішані порошки були сформовані в таблетки за допомогою машин з виготовлення таблеток (Мапевіу Веїарге55) в умовах (Маса: 3,15-3,25 г; Висота: 3,85 мм), щоб отримати таблетки, які містять кристалічну модифікацію І, таблетки, які містять кристалічну модифікацію ІМ і таблетки плацебо, відповідно.
Таблиця 1 кр. мод.
Елобіксибат(кро мод) ////|Ї7777711115 1-11 1-11
Елобіксибат(юр.модо ЇМ) | - 77777777 17771111115 1-11 безводний
Таблетки, які містять кристалічну модифікацію І, подрібнювали для виконання вимірювання способом рентгенівської порошкової дифрактометрії за допомогою ЗРгіпд-8-2681. Для того, щоб ідентифікувати додаткові дифракційні піки, відмінні від кристалічної модифікації І, було виконане вимірювання способом рентгенівської порошкової дифрактометрії таблеток плацебо,
за допомогою ЗРгіпд-8-26Щ81 у такий же спосіб. Були виявлені характерні дифракційні піки таблеток, які містять кристалічну модифікацію І (Фіг. 18).
Таблетки зберігали в умовах 402С, 75 95 відносній вологості протягом 8 тижнів. Потім було виконане вимірювання способом рентгенівської порошкової дифрактометрії збережених таблеток за допомогою 5Ргіпд-8-2681 (фіг. 19). Ніяких змін у піках рентгенівської порошкової дифрактограми не спостерігалося, але були виявлені характерні дифракційні піки таблеток (кристалічної модифікації 1).
Вимірювання способом рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної модифікації
ЇМ було виконано за допомогою ЗРгіпуд-8-2681 у такий же спосіб, як описано вище. Були виявлені характерні дифракційні піки таблеток, які містять кристалічну модифікацію ІМ (Фіг. 20).
Таблетки зберігали в умовах 402С, 75 95 відносній вологості протягом 8 тижнів, але ніяких змін у піках рентгенівської порошкової дифрактограми не спостерігалося, але були виявлені характерні дифракційні піки таблеток (кристалічна модифікація ІМ) (Фіг. 21).
Наведені вище результати показують, що кристалічна модифікація ІМ може існувати в таблетках стабільно.
Claims (26)
1. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму 20 (ПРД), отриману із використанням СиКої-випромінювання, яка має піки при наступних значеннях кута (26): 6,320,2 і 19,4-0,2, а також один або декілька характеристичних піків при наступних значеннях кута (28): 10,2:20,2, 10,5:-0,2, 9,4520,2, 9,5:0,2, 12,5:20,2, 14,6:0,2, 15,650,2 і 23,350,2.
2. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату за п. 1, яка має ПРД, отриману із використанням 25 СиКо11-випромінювання, яка має піки при наступних значеннях кута (26): 6,320,2 і 19,450,2, 10,220,2, 10,5:0,2, 9,450,2 і 9,5:-0,2.
3. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату за п. 1, яка має ПРД, отриману із використанням СиКо11-випромінювання, яка має піки при наступних значеннях кута (26): 6,3250,2, 19,450,2, 10,220,2, 10,5-0,2, 9,430,2, 9,5:0,2, 12,5:20,2, 14,650,2, 15,650,2, 23,3:20,2, а також один або 30 декілька з наступних 8,3:50,2, 11,3--0,2, 13,4-0,2, 13,9:40,2, 16,3:20,2, 16,6:-0,2, 18,2520,2, 18,8:5-0,2, 19,120,2, 19,350,2, 19,7530,2, 19,68:20,2, 20,5:0,2, 21,020,2, 21,3ж0,2, 21,420,2, 22,650,2, 22,9:0,2, 23,150,2, 23,950,2, 24,5:0,2, 24,750,2, 25,0-0,2, 25,250,2, 25450,2, 25,7-0,2, 26,7-0,2, 26,90 2, 28,320,2 і 28,90 2.
4. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату за п. 1, яка має ПРД, отриману із використанням 35 СиКе1-випромінювання, зображена на Фіг. 1.
5. Кристалічна модифікація ЕОН-1 елобіксибату, яка має опорошкову рентгенівську дифрактограму (ПРД), отриману із використанням СиКої1-випромінювання, і має піки при наступних значеннях кута (26): 6,1-40,2 і 18,940,2, а також один або декілька з наступних характеристичних піків: 10,120,2, 14,5:30,2, 18,4-0,2, 19,120,2, 20,730,2, 10,45-0,2, 13,1-50,2 і 40 11,120,2.
6. Кристалічна модифікація ЕТОН-1 елобіксибату за п. 5, яка має ПРД, отриману із використанням СиКа-випромінювання, і має піки при наступних значеннях кута (28): 6,1:50,2, 18,920,2, 10,1-0,2, 14,5:20,2, 18,450,2, 19,1-0,2, 20,7-0,2, 10,450,2, 13,1ж0,2, 11,1-0,2, а також один або декілька з наступних 8,0:20,2, 9,350,2, 12,250,2, 13,75-0,2, 15,150,2, 15,320,2, 15,9:0,2, 45 17,220,2, 17,8:0,2, 20,3:20,2, 21,2ж0,2, 22,0-0,2, 22,250,2, 22,550,2, 23,650,2, 24,05-0,2, 24,50 2, 24,750,2,25,2:50,2 і 26,3:50,2.
7. Кристалічна модифікація ЕТОН-1 елобіксибату за п. 5, яка має ПРД, отриману із використанням СиКеа-випромінювання, зображена на Фіг. 2.
8. Кристалічна модифікація МеонН-1 елобіксибату, яка має ПРД, отриману із використанням 50 СиКо1-випромінювання, і яка має піки при наступних значеннях кута (26): 6,2250,2 і 18,940,2, а також один або декілька з наступних характеристичних піків: 10,1240,2, 14,6:20,2, 18,6:50,2, 19,120,2,22,2:50,2, 24,750,2, 12,3ж0,2, 13,3520,2 і 16,10 2.
9. Кристалічна модифікація МеОнН-1ї елобіксибату за п. 8, яка має ПРД, отриману із використанням СиКеа-випромінювання, зображена на Фіг. 8. 55
10. Кристалічна модифікація 1-РІОН-1 елобіксибату, яка має ПРД, отриману із використанням СиКо1-випромінювання, і яка має піки при наступних значеннях кута (26): 6,1250,2 і 19,0-50,2, а також один або декілька з наступних характеристичних піків: 10,020,2, 14,4250,2, 18,350,2, 18,68:20,2, 20,5:0,2, 10,3:50,2, 13,0-0,2 і 11,050,2.
11. Кристалічна модифікація 1-РгОН-ї елобіксибату за п. 10, яка має ПРД, отриману із використанням СиКеа-випромінювання, зображена на Фіг. 9.
12. Кристалічна модифікація 2-РІОН-1 елобіксибату, яка має ПРД, отриману із використанням СиКо1-випромінювання, яка містить піки при наступних значеннях кута (26): 6,150,21і19,050,2, а також один або декілька з наступних характеристичних піків: 10,0ж-0,2, 14,450,2, 18,3520,2, 18,68:20,2, 20,5:0,2, 10,3:50,2, 12,9:0,2 і 11,050,2.
13. Кристалічна модифікація 2-РІОН-1 елобіксибату за п. 12, яка має ПРД, отриману із використанням СиКеа-випромінювання, зображена на Фіг. 10.
14. Кристалічна модифікація | елобіксибату, яка має ПРД, отриману із використанням СиКа1- випромінювання, яка має піки при наступних значеннях кута (28): 5,2250,2 і 10,020,2, а також один або декілька з наступних характеристичних піків: 4,9-0,2, 6,0ж-0,2, 7,650,2, 10,5:0,2 і 11,3:5-0,2.
15. Кристалічна модифікація | елобіксибату за п. 14, яка має ПРД, отриману із використанням СиКе1-випромінювання, зображена на Фіг. 4.
16. Кристалічна модифікація за будь-яким із пп. 1-3 для застосування як лікарського препарату.
17. Кристалічна модифікація за будь-яким із пп. 14-15 для застосування як лікарського препарату.
18. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну модифікацію ІМ елобіксибату за будь- яким із пп. 1-3 у сполученні із фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
19. Фармацевтична композиція за п. 18, у якій чистота кристалічної модифікації становить »99 95.
20. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п. 18, який включає домішування/змішування кристалічної модифікації ІМ елобіксибату відповідно до будь-якого пп. 1-3 у сполученні із фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
21. Спосіб виготовлення кристалічної модифікації ІМ елобіксибату, який включає стадії: утворення моноалкоголяту елобіксибату; по суті перетворення моноалкоголяту на ансольват; і обробки ансольвату водяною парою.
22. Спосіб за п. 21, де моноалкоголят являє собою метанолят, етанолят, 1-пропанолят або 2- Зо пропанолят.
23. Застосування кристалічних модифікацій МеОН-1, ЕЮН-1, 1-РІОН-Ї ії 2-РІОН-1 елобіксибату за будь-яким із пп. 5-13 у способі виготовлення кристалічної модифікації ІМ елобіксибату.
24. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування для лікування або профілактики захворювання, вибраного із групи, яка складається (із гіперхолестеринемії, дисліпідемії, метаболічного синдрому, ожиріння, розладу метаболізму жирних кислот, порушення засвоєння глюкози, розладів, при яких присутня несприйнятливість до інсуліну, цукрового діабету 1 і 2 типу, захворювань печінки, запорів, зокрема хронічних запорів, наприклад функціональних запорів, включаючи хронічні запори і запори із переважним синдромом подразненого кишечнику (ІВ5-С).
25. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування для лікування або профілактики захворювання, вибраного із групи, яка складається із паренхіми печінки, спадкових метаболічних порушень печінки, синдрому Байлера, первинних дефектів синтезу жовчної кислоти (ВА), таких як церебросухожильний ксантоматоз, вторинні дефекти, такі як синдром Цельвегера, неонатальний гепатит, кістозний фіброз (прояви хвороби в печінці), Ага (синдром Алажіля), прогресивний спадковий внутрішньопечінковий холестаз (ПСВХ), аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки (ПБЦ), фіброз печінки, неалкогольна жирова хвороба печінки, НАБЦ/НАСГ, портальна гіпертензія, холестаз у цілому, наприклад при жовтяниці, внаслідок прийняття лікарських препаратів або під час вагітності, внутрішньо- і позапечінковий холестаз, наприклад спадкові форми холестазу, такі як ПСВХ1, первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), жовчні камені і холедохолітіаз, злоякісне новоутворення, викликане непрохідністю жовчовивідних шляхів, зовнішні прояви (розчісування, свербіння) через холестаз/жовтяницю, панкреатит, хронічне аутоїмунне захворювання печінки, яке веде до прогресивного холестазу, свербіння через холестатичну хворобу печінки і хворобливі стани, пов'язані із гіперліпідемічними умовами.
26. Кристалічна модифікація ІМ елобіксибату за будь-яким із пп. 1-3 для застосування для лікування або профілактики захворювання, вибраного із групи, яка складається із печінкових розладів і станів, пов'язаних із ними, жирової дистрофії печінки, стеатозу печінки, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), алкогольного гепатиту, гострої жирової дистрофії печінки, жирової дистрофії печінки при вагітності, медикаментозного гепатиту, розладів, бо викликаних перенасиченням залізом, фіброзу печінки, цирозу печінки, гепатоми, вірусного гепатиту і проблем, пов'язаних із пухлинами і новоутвореннями в печінці, жовчовивідних шляхах і підшлунковій залозі. що | т ро І А ; ; і Н Му н- сш Мем М), Км а сю Кут возсновання (201
Фіг. 1 щ ол рожа Дей еко КК жах Бо 1 о о 25 зо Кут розсіювання (28)
Фіг. З г |. Я Ії Ще ї Н і ІН ЩОБ НЕ І НЕ : І і , КО Ко. Й шишу ииш ня е, ни миша МИ ПИКА ! | | у | це Ії хх МНК, жін
С. сонній нен Кн 19 КІ 23 75 3 Кут розсіювання (20) Фа З нннжчалналжллинннннни арао Я 2009 і Ї і, ІЙ Му Ал у що АААлЛЯМ Му личлня я зо го зо Кут розсіювання Мідь (Сп)
Фіг. 4
/ ди м зх ме АЙ дал кон МЕМ дже ня І | ! й іх, олово сов км даль нн мм нини и и и и а нн ни ни жи жа а и а а а в по аа аа м т Ю 15 20 25 Б Кут розсповання (29)
Фіг. 5 Е 1 ! сн піно ! садах я Й ми бай овен унанн, ПЕ Аня іо | 20 Що зо Кут розсіювання (290) Мідь (С)
Фиг. 6
- :
1 . . Їй ТЯ ! у М й ук с ши ня шин І зер Медик у сн ро ше Алі | у Дурлуюют ки АКА неон Км АЛ ект Н в ие | 20 в ав Кук розсіювання (20) МільсС)
Фіг. 7 вою ! і їй Ії 21 | ок Кут возеіювання (28) Мідь (Си)
Фіг. 8 се БЕуС п шу ЩІ ки І А цю / з) М | МАМА роллю ШИ шо 20 3 Кут розсібнання (293 Мідь (Си)
чне. 9 у Ам ДОМ ланоллох - 7 Кут розсіювання (0 Мідв(Св й
Фіг. Ю вені А у ге І Змінамаси (п гі
3.51 кох рт т 4 ! ва Св) р Як, ! Ол ши ги чи ще Я ЩЕ г. -і вже киш ШИ Оу, І" ен г З х жк Що | ни що й ше ' і ше і й | - і виш ши ще сш ШЕ | р їі шк ше: що | Ди ши ше: ра Я т Не ше г ій 1 ІІ е В що ши ще що вок ! Й ї 5 : у і ШИ т син ни ше сн св Ох НИ : хорі ! у Е о Н й у х Те ро у ! 59 : ке ні Й І і | у | | у ! ї нн нн нн нн нини минав ш-Н-ї і 5 г а а ГІ : 58 ! Заод їмо сов З я дог ТОД я ЩА Часхв.
Фіг. тоже крові сан, рве серб) ет іннова Ї 4 тнннюю пра в м: зала ДЯН 5 спи щ 1 ШИН сна ний ня 35 рен ши и Н кт ВД нн Н М м ВН бо МИ се сан с- : І.В шт со 7 ож й
5. ж Її се її дО що вк Е
ЮК. ФК ря от орден титр тр рт тин Кіз га за за 50 5 г 80 о "оо вх! вн
Фіг. ІЗ доле ее пар ВИ ГЦ Щи я кс ав зо УЗД Тих ТУРІН зв Гоефих тою дню тою ей ЗСЖ дет : удома птн : а вий пити ре : с В он па пивний Е я дожив СН і т : 7 оз: Змі й 1 : р мМінВ маси дк, :
о. (об зв, сю) д і КУ т Н з
5. ш Ті ЕВ І а НЕ ї г) ів. то з 43 5а о та о ру мк 88: хКн
Фін. 125 оон. я и рю Е т га Ї їз Зміна - -е28 ав Н ! і Ко ! Тата вуит шу яе 1 маси (се в Іа: й Я м і ява : че Не о. 7 ! зі х т і пй- нешне кто -х ті и Я ро ті Ко Ї Кк В бат ох що А гав що 14 Оз Н М гої ї Но : т Н -4 ї ІЙ й й Н НІ і Й х В і пор м гоЄ НИ пе дощ НИ: і Е НИ: (ох : 7 - ї и - М ор - З о п НН з п НЕ ! х її. ої во чі ув ев Ї Р пи НИ і ер г р т ся ПП нин З ПИ вн НА НК нь ту Зп чо | 15ю Бай тво збо НЕ зо 4 Ми М ща Час/хв фіг. ІЗ СМ і ее ретсьі 154 Де й ді де ! шк сю 1 о пав ни -- 1 Мене
«а. | ве й Сх дик ля є же х роя що гг с щ- Я ОО АЖ
ЕН. - В а в ій Ка Уоррен е кі в з 40 50 во ?о 5 о та АН
Фіг. 14
ОНИ косою Н С. сідквсжи омнерсьлевннтя ООН М ОО МНН Он І ОО оорІ ххх ща со ре ОК КК, о Я пе о Ко ко в и Я ОМ а ОМ В В и ЕН, В ДО Ве НК кю ІОН КН ОН 5» ех в НИ а пен я А ММ і І Я МК ЕК ЕК о В я І ОА о а ЕМ ди ОН ОВУ Ор М Я о нн МО ЕЕ ее ПА і ОК НЯ Ви КВ, Кей ПО ПО ООН ке Я ПО ж В АН Б І я ІК КЕ ПЕ Я ОМ КА МОм ау и и М я ду ти М. ке Ен ен и ни и і В й З ПОМ о 5 ООН М ДЯ о о НЯ т ПО М ще (І: син і ПОН и М ПО мм й я У КОМ о в НО М В и Оу З в Та я дО А В и и и В в и Я иа ів По ху а и Км о ОО щі; Сам й ОО и І ін т Ве с КУ. На КК и Мем н ПАК
БИ. Зак о ДВ о о я о По и в и Є. сн ее я ОО ПО и З р п и в КОМИ и в ОМ Я м КУ и ТК Дн Ту Кеш ВЕК М КА з У Оу зи НИ КОНКУ ОБО ее ем ЕК ВВА и, ОО ке в і й КЕНЕ КВН он Ин ООН В і п УМО р ОМ ОО Не В Й: ши У о Я ШМК ПО М У а в І по а НЯ й й нн ХК КО
Фіг. 15 ОМ ОК У КВ пов Ку аг ов п я косу у уко хтко яв п и Кп ен за о о ОН ОК АК и ИН Її ей у Я СЕК БМЯ ще ДІ МОЯ, МОВУ ти А ВК пи в й 5 й х ККУ ОО Ву кв и в в ЮНЕ
Бе . МУ гі ЧЕК КБ и в АВ СК и І НК ох іа ов в НІ п. п. її о І . ІВ ДОА у ТЕ в КК ді и КИ Му В ЮА вино А НИ п. у 5 п. 0. с окон и Я и КУ В КИ в фа о У Є Ох АК и КОНЯ ди АК КК МУ УТ ОУН Ве и КИ и м и ТЕ що о ок Я По Ж ЕТе У Щі пе о В НИ ІБК и ПИ вок В ОО АКА Ве ЗИ А ОК Ве о ОК УВІ у Ям Кок с КИ о БА и и уми НО НН и я ве ОА м Ко КИ КК мо ек А ВХ Ес о. В Ас ех . У КИ МА мн ЗИ ву, ОН КЕ Во я о Ви з по нн БО КК. ї ЯК З НУ о и ОК и КН що Ка МК АНЯ А жо Не КО, ев у ПОВ и в и я КК ВИ Моя ЕН тв М Ом ШО и в М я КО ЗЕОК У БО Ин В В А МАК ад ня «5 Те Ку Ку у АК и з У и Креон покер МУ Ку АК я кв КО и А и и о ВК У ор о МИ КО ААУ я Ох щ МВ В есе «щук СЕК З Де ою ПИ ЕК ЕК НИ КК 5 СИ б рн ДИ о с ЧА ія о и В КУН У АК КОБЮ ЗОН ту КУБ А ов в и ЛК дур я а ПОН ни Ан и ВАНН ек ОК ПОЗ й НВ А А А шо Де их Є в ГК Гу АХ я В у и и ЕЕ ОВ виш Вус є, п й, по нн АВ їх МИ и ові НИ Б уко я вх ну а їх БЕК х а м МИ зх ще і о Ко Ки о НК ен ИН вк М а ОІВ Ки МеВ ЯК Ко и ОН Я ОК КК жеХ В оо и в СКЗ - г НК У М М ЕК ОО МОБеО МЕ ой МВ М я о щ ше С. г і я Б о Му КИ КО и В КУ ку я КЕ З я З Ку Ку ж В АК КО ОК А В АК В в МА КВ ДО ОХ хр Я СЕК ВН КК ОО ПМК о У и Ким кв шин ин и «Фіг. 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1350517 | 2013-04-26 | ||
| PCT/EP2014/058432 WO2014174066A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | Crystal modifications of elobixibat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA118847C2 true UA118847C2 (uk) | 2019-03-25 |
Family
ID=50549341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201511561A UA118847C2 (uk) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | Кристалічні модифікації елобіксибату і застосування як лікарського препарату для лікування захворювання, пов'язаного з пригніченням активності здухвинного транспортера жовчної кислоти (ibat) |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9409875B2 (uk) |
| EP (1) | EP2989084B1 (uk) |
| JP (1) | JP6456921B2 (uk) |
| KR (3) | KR20220150434A (uk) |
| CN (2) | CN109096223B (uk) |
| AR (1) | AR096115A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014259433B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015026711A2 (uk) |
| CA (1) | CA2907842C (uk) |
| CL (1) | CL2015003117A1 (uk) |
| DK (1) | DK2989084T3 (uk) |
| ES (1) | ES2622181T3 (uk) |
| HK (1) | HK1221224A1 (uk) |
| IL (1) | IL241766B (uk) |
| JO (1) | JO3301B1 (uk) |
| MX (1) | MX370299B (uk) |
| MY (1) | MY176157A (uk) |
| NZ (1) | NZ713281A (uk) |
| PH (2) | PH12015502309B1 (uk) |
| PL (1) | PL2989084T3 (uk) |
| PT (1) | PT2989084T (uk) |
| RU (1) | RU2666368C2 (uk) |
| SA (1) | SA515361232B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201507717SA (uk) |
| TW (1) | TWI624261B (uk) |
| UA (1) | UA118847C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014174066A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201507110B (uk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3400944T3 (da) | 2010-11-08 | 2020-10-12 | Albireo Ab | Ibat-inhibitorer til behandling af leversygdomme |
| JO3301B1 (ar) * | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| EP3664781A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
| BR112020017353A2 (pt) * | 2018-03-09 | 2020-12-15 | Elobix Ab | Processos para a preparação de um composto e de uma modificação de cristal iv de elobixibat. |
| TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| SG11202012151XA (en) | 2018-06-20 | 2021-01-28 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20220315547A1 (en) | 2019-09-09 | 2022-10-06 | Elobix Ab | Method for producing a 1,5-benzothiazepin compound |
| KR20220109450A (ko) | 2019-12-04 | 2022-08-04 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| JP2024500309A (ja) | 2020-12-04 | 2024-01-09 | アルビレオ エービー | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 |
| TW202333724A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-09-01 | 美商米魯姆製藥公司 | 以迴腸膽酸轉運蛋白(ibat)抑制劑治療以增加無事件存活期(efs) |
| CN117980295A (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
| WO2024094841A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Albireo Ab | Treating alagille syndrome (algs) |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3061586D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-02-17 | Max Planck Gesellschaft | Pancreozymin-cholezystokinin active peptides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| IL100240A (en) | 1990-12-06 | 1995-10-31 | Hoechst Ag | History of bile acids, the process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| ATE135380T1 (de) | 1991-12-20 | 1996-03-15 | Hoechst Ag | Polymere und oligomere von gallensäurederivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| IT1257793B (it) | 1992-05-18 | 1996-02-13 | Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato | |
| DE59307759D1 (de) | 1992-06-12 | 1998-01-15 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289020B (uk) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| TW289021B (uk) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| TW289757B (uk) | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| EP0781278B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-03-14 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| US5811388A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
| US6069167A (en) | 1996-01-16 | 2000-05-30 | University Technology Corporation | Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease |
| CN1515567A (zh) | 1996-03-11 | 2004-07-28 | G.D.ɪ����˾ | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因 |
| EP0912861B1 (de) | 1996-07-24 | 2000-11-29 | Zumtobel Staff GmbH | Adapter für ein haltemittel, welches zum befestigen einer einbauleuchte in einer einbauöffnung bestimmt ist, oder haltemittel oder einbauleuchte mit einem solchen adapter |
| DE19633268A1 (de) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| PL336415A1 (en) | 1997-03-11 | 2000-06-19 | Searle & Co | Combined therapy employing ileic bile acid transport inhibiting benzothiepins as well as a hmg co-enzyme reductase inhibitors |
| DE69815180T2 (de) | 1997-03-14 | 2004-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide |
| AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
| ATE234829T1 (de) | 1997-12-19 | 2003-04-15 | Searle & Co | Verfahren zu herstellung von enantiomerisch- anreicherte tetrahydrobenzothiepin oxyden |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2325736A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
| US6221897B1 (en) | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP1103552A4 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
| DK1140191T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-02-24 | Searle Llc | Kombinationer af ileumgaldesyretransportinhibitorer og nicotinsyrederivater til cardiovaskulære indikationer |
| PT1140188E (pt) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte de acidos biliares do ileo e de inibidores da proteina de transferencia de esteres de colesterilo para doencas cardiovasculares. |
| EA004877B1 (ru) | 1998-12-23 | 2004-08-26 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Сочетания ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и агентов, секвестрирующих желчные кислоты, для сердечно-сосудистых показаний |
| ATE248606T1 (de) | 1998-12-23 | 2003-09-15 | Searle Llc | Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen |
| EP1140189B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-14 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| JP2002536440A (ja) | 1999-02-12 | 2002-10-29 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 回腸胆汁酸輸送およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての活性を有する新規１，２−ベンゾチアゼピン |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| US6287609B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
| EP1259494A4 (en) | 2000-02-18 | 2004-09-15 | Merck & Co Inc | ARYLOXY ACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISEASES |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2001247331A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| FR2812886B1 (fr) | 2000-08-08 | 2002-11-08 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| US6506921B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Amine compounds and curable compositions derived therefrom |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0212346B1 (pt) * | 2001-09-08 | 2016-02-02 | Albireo Ab | Compostos derivados de benzotiadiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com efeito inibidor de transporte de ácido de bile ileal, processo para a preparação dos mesmos, uso destes, e, composição farmacêutica. |
| CA2460330A1 (en) | 2001-09-12 | 2003-03-20 | G.D. Searle Llc | Method for the preparation of crystalline tetrahydrobenzothiepines |
| GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| AU2002351752A1 (en) | 2001-12-29 | 2003-07-30 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia |
| GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| EP1535913B1 (en) | 2002-08-28 | 2011-11-02 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Novel quaternary ammonium compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US7973030B2 (en) | 2004-02-27 | 2011-07-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Benzothiazepine and benzothiepine compounds |
| US20050197376A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Concomitant drugs |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| EP1877373A2 (en) | 2005-05-05 | 2008-01-16 | Microbia, Inc. | Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors |
| WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
| DE102005033100B3 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE102005033099A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| AU2006292377B2 (en) | 2005-09-20 | 2011-03-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events |
| JP2009533440A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ拮抗薬塩 |
| DE102006053635B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102006053637B4 (de) | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO2008058631A1 (de) | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| CN102316872B (zh) | 2008-11-26 | 2016-12-21 | 萨蒂奥根制药公司 | 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| JO3131B1 (ar) | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
| SG189470A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-05-31 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| DK3400944T3 (da) * | 2010-11-08 | 2020-10-12 | Albireo Ab | Ibat-inhibitorer til behandling af leversygdomme |
| US20120114588A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-10 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| PL2637646T3 (pl) | 2010-11-08 | 2017-01-31 | Albireo Ab | Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe |
| CN104023718B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
-
2014
- 2014-04-24 JO JOP/2014/0150A patent/JO3301B1/ar active
- 2014-04-25 CN CN201810994968.9A patent/CN109096223B/zh active Active
- 2014-04-25 CA CA2907842A patent/CA2907842C/en active Active
- 2014-04-25 ES ES14719331.2T patent/ES2622181T3/es active Active
- 2014-04-25 KR KR1020227037738A patent/KR20220150434A/ko active IP Right Grant
- 2014-04-25 EP EP14719331.2A patent/EP2989084B1/en active Active
- 2014-04-25 JP JP2016509484A patent/JP6456921B2/ja active Active
- 2014-04-25 RU RU2015150039A patent/RU2666368C2/ru active
- 2014-04-25 MX MX2015014788A patent/MX370299B/es active IP Right Grant
- 2014-04-25 WO PCT/EP2014/058432 patent/WO2014174066A1/en active Application Filing
- 2014-04-25 UA UAA201511561A patent/UA118847C2/uk unknown
- 2014-04-25 CN CN201480022846.3A patent/CN105143194B/zh active Active
- 2014-04-25 AU AU2014259433A patent/AU2014259433B2/en active Active
- 2014-04-25 PL PL14719331T patent/PL2989084T3/pl unknown
- 2014-04-25 TW TW103115080A patent/TWI624261B/zh active
- 2014-04-25 AR ARP140101740A patent/AR096115A1/es unknown
- 2014-04-25 PT PT147193312T patent/PT2989084T/pt unknown
- 2014-04-25 SG SG11201507717SA patent/SG11201507717SA/en unknown
- 2014-04-25 NZ NZ713281A patent/NZ713281A/en unknown
- 2014-04-25 DK DK14719331.2T patent/DK2989084T3/en active
- 2014-04-25 KR KR1020217038464A patent/KR20210148400A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-04-25 KR KR1020157030798A patent/KR102445601B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-25 MY MYPI2015703703A patent/MY176157A/en unknown
- 2014-04-25 BR BR112015026711A patent/BR112015026711A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-09-21 IL IL241766A patent/IL241766B/en active IP Right Grant
- 2015-09-25 ZA ZA2015/07110A patent/ZA201507110B/en unknown
- 2015-09-27 SA SA515361232A patent/SA515361232B1/ar unknown
- 2015-10-06 PH PH12015502309A patent/PH12015502309B1/en unknown
- 2015-10-22 CL CL2015003117A patent/CL2015003117A1/es unknown
- 2015-10-22 US US14/920,080 patent/US9409875B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-21 US US15/134,586 patent/US9745276B2/en active Active
- 2016-04-21 US US15/134,583 patent/US9701649B2/en active Active
- 2016-08-08 HK HK16109438.3A patent/HK1221224A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-13 PH PH12019501874A patent/PH12019501874A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA118847C2 (uk) | Кристалічні модифікації елобіксибату і застосування як лікарського препарату для лікування захворювання, пов'язаного з пригніченням активності здухвинного транспортера жовчної кислоти (ibat) | |
| US10519120B2 (en) | Crystal modifications of elobixibat | |
| US9227952B2 (en) | Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof | |
| TW201945381A (zh) | 新生黴素（novobiocin）類似物及脯胺酸之共晶型 | |
| WO2021113661A1 (en) | Amorphous and polymorphic form of a specific chk1 inhibitor | |
| Sohn | Crystal forms of an angiotensin II receptor antagonist BR-A657 | |
| US20230286938A1 (en) | Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor | |
| TW202334164A (zh) | （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型 | |
| WO2024062421A1 (en) | Bexagliflozin in monohydrate, dihydrate or amorphous forms | |
| Khalid | Screening of Carbamazepine-ibuprofen (cbz-ibu) Co-crystal Formation Using Stoichiometric Method |