PL204443B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe

Info

Publication number
PL204443B1
PL204443B1 PL366105A PL36610501A PL204443B1 PL 204443 B1 PL204443 B1 PL 204443B1 PL 366105 A PL366105 A PL 366105A PL 36610501 A PL36610501 A PL 36610501A PL 204443 B1 PL204443 B1 PL 204443B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bile acid
orlistat
acid sequestrant
composition
composition according
Prior art date
Application number
PL366105A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366105A1 (pl
Inventor
Pierre Barbier
Paul Hadvary
Hans Lengsfeld
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8169384&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204443(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL366105A1 publication Critical patent/PL366105A1/pl
Publication of PL204443B1 publication Critical patent/PL204443B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe.
Kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie i przechodzą do żółci jako koniugaty z glicyną i tauryną. Są one uwalniane w postaci soli w żółci podczas trawienia i służą jako detergenty do solubilizacji, a zatem wspomagają trawienie tłuszczów zawartych w pokarmie. Po trawieniu sole kwasów żółciowych ulegają w większości reabsorpcji w jelicie krętym, są wiązane w kompleksy z białkami i zawracane do wątroby poprzez wą trobową żyłę wrotną. Niewielka ilość soli kwasów żółciowych, które nie uległy reabsorpcji w mechanizmie transportu czynnego, jest wydalana przez dystalny odcinek jelita krętego i jelito grube wraz z kałem. Zmniejszenie reabsorpcji kwasów żółciowych w przewodzie jelitowym może obniżać poziom krążących kwasów żółciowych w układzie jelitowo-wątrobowym, co potencjalnie zmniejsza emulgowanie zawartych w pokarmie tłuszczów w górnej części przewodu jelitowego i zmniejsza absorpcję w jelitach rozpuszczalnych w tłuszczach leków. Jednym ze sposobów zmniejszania ilości ulegających reabsorpcji kwasów żółciowych jest doustne podawanie związków, które wiążą kwasy żółciowe w przewodzie jelitowym, a które nie mogą same ulegać absorpcji.
Orlistat (XENICAL®, tetrahydrolipstatyna), tj. związek o wzorze I
jest silnym inhibitorem lipaz układu żołądkowo-jelitowego, czyli lipaz odpowiedzialnych za rozkład spożytych tłuszczów (lipaza żołądkowa, lipaza karboksyloestrowa, lipaza trzustkowa). W wyniku tego nie wchłonięty tłuszcz jest wydalany z kałem. Lipaza trzustkowa jest enzymem kluczowym dla hydrolizy zawartych w pokarmie triglicerydów. Triglicerydy, które nie zostały zhydrolizowane, nie ulegają absorpcji w jelicie. W badaniach farmakologicznych na ludziach wykazano silne hamowanie absorpcji tłuszczów oraz istotne z medycznego punktu widzenia zmniejszenie masy ciała. Jednakże u podgrupy pacjentów obserwowano nieprzyjemne działania uboczne ze strony układu żołądkowo-jelitowego, takie jak tłuste plamienie, tłuste/oleiste stolce, częste oddawanie kału, nasiloną defekację oraz nietrzymanie kału.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że farmaceutycznie dopuszczalne substancje wiążące kwasy żółciowe, przyjmowane wraz z inhibitorem lipazy, mogą hamować nieprzyjemne działania uboczne ze strony układu żołądkowo-jelitowego. Zmniejszenie nieprzyjemnych działań niepożądanych ze strony układu żołądkowo-jelitowego poprawia jakość życia wrażliwych pacjentów podczas leczenia inhibitorem lipazy, takim jak np. orlistat, a ponadto poprawia stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich podczas stosowania leku, a zatem zwiększa korzyści płynące z leczenia.
Zatem wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor lipazy, która cechuje się tym, że zawiera orlistat jako inhibitor lipazy oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję wiążącą kwasy żółciowe, wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolesewelam, kolestymid, sewelamer, pochodne celulozy i dekstranu, skrobię i pochodne skrobi oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję wiążącą kwasy żółciowe zawiera pochodną celulozy lub dekstranu.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera pochodną celulozy lub dekstranu wybraną z grupy obejmują cej DEAE-celulozę , guanidynoetylocelulozę i DEAE-Sephadex, a najkorzystniej DEAE-celulozę.
PL 204 443 B1
Ponadto korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera skrobię lub pochodną skrobi wybrane z grupy obejmującej β- lub γ-cyklodekstrynę, retrogradowaną i/lub degradowaną skrobię, skrobię hydrofobową, amylozę, eter dietyloaminoetylowy skrobi i eter 2-hydroksyetylowy skrobi.
Korzystniej kompozycja według wynalazku jako pochodną skrobi zawiera β- lub γ-cyklodekstrynę.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolesewelam, kolestymid, sewelamer, celulozę, DEAE-celulozę, guanidynoetylocelulozę i DEAE-Sephadex, skrobię, β-cyklodekstrynę i γ-cyklodekstrynę.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolestymid, kolesewelam, sewelamer, DEAE-celulozę i β- lub γ-cyklodekstrynę.
Jeszcze korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, sewelamer, DEAE-celulozę i β- lub γ-cyklodekstrynę.
Szczególnie korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol i sewelamer.
Najkorzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję wiążącą kwasy żółciowe zawiera cholestyraminę.
Ponadto najkorzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję wiążącą kwasy żółciowe zawiera kolestypol.
Ponadto najkorzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję wiążącą kwasy żółciowe zawiera sewelamer.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera a) około 5-1000 mg orlistatu i b) około 0,1-20 g substancji wiążącej kwasy żółciowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę wybraną z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, substancje wiążące, środki poślizgowe, substancje zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera a) około 5-1000 mg orlistatu; b) około 0,1-20 g substancji wiążącej kwasy żółciowe; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej około 0,1-10 g wypełniaczy, około 0,05-3,0 g środków powierzchniowo czynnych, około 0,05-2,0 g środków rozsadzających, około 0,02-2,0 g środków wiążących, około 0,001-1,0 g środków poślizgowych, około 0,1-5,0 g substancji zwiększających sypkość, około 0,01-4,0 g środków słodzących i około 0,001-0,5 g środków barwiących.
Korzystnie kompozycja zawierająca zarówno orlistat, jak i substancję wiążącą kwasy żółciowe, według wynalazku zawiera około 10-500 mg orlistatu.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera około 20-100 mg orlistatu.
Ponadto w odniesieniu do kompozycji według wynalazku korzystne ilości dla orlistatu wynoszą około 10-360 mg, korzystniej około 30-120 mg, a najkorzystniej około 40-80 mg orlistatu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera około 0,5-10 g substancji wiążącej kwasy żółciowe.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera około 1-5 g substancji wiążącej kwasy żółciowe.
Ponadto wynalazek dotyczy zdefiniowanej powyżej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanej powyżej kompozycji farmaceutycznej polegającego na tym, że orlistat miesza się z substancją wiążącą kwasy żółciowe oraz ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Ponadto wynalazek dotyczy zestawu do leczenia otyłości, zawierającego a) pierwszy składnik, który stanowi orlistat jako inhibitor lipazy oraz b) drugi składnik, który stanowi zdefiniowana powyżej substancja wiążąca kwasy żółciowe, w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanej powyżej kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Wynalazek dotyczy również zastosowania orlistatu do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania otyłości u pacjenta, któremu poddaje się również w leczeniu zdefiniowaną powyżej substancję wiążącą kwasy żółciowe.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego rozwiązania orlistat i substancję wiążącą kwasy żółciowe stosuje się równocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
PL 204 443 B1
Wynalazek dotyczy także orlistatu oraz substancji wiążącej kwasy żółciowe, zdefiniowanych powyżej, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Ponadto wynalazek dotyczy orlistatu oraz substancji wiążącej kwasy żółciowe, zdefiniowanych powyżej, w postaci złożonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i zapobieganiu otył o ś ci.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanej powyżej substancji wiążącej kwasy żółciowe do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu i zapobieganiu skutkom ubocznym ze strony układu żołądkowo-jelitowego, wybranych z grupy obejmującej tłuste plamienie, tłuste/oleiste stolce, częste oddawanie kału, nasiloną defekację oraz nietrzymanie kału.
Połączenia i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, umożliwiają zminimalizowanie lub stłumienie znanych i opisanych powyżej działań ubocznych, powodowanych inhibitorami lipaz trawiennych.
O ile nie zaznaczono inaczej, poniż ej podane definicje mają na celu obrazować i określać znaczenie i zakres różnych pojęć stosowanych w opisie wynalazku.
Stosowane określenie „farmaceutycznie dopuszczalne oznacza, że odpowiednie związki są dopuszczalne z toksykologicznego punktu widzenia.
Stosowane tutaj określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole oznacza sole inhibitorów lipazy lub substancji wiążącej kwasy żółciowe z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, cytrynowy, mrówkowy, maleinowy, octowy, bursztynowy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy itp., które są nietoksyczne dla organizmów żywych. W przypadku substancji wiążących kwasy żółciowe zawierającej czwartorzędowe grupy amoniowe określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole oznacza odpowiednio chlorki, bromki, siarczany, fosforany, cytryniany, mrówczany, maleiniany, octany, bursztyniany, winiany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, itp.
Określenie „inhibitor lipazy dotyczy związków zdolnych do hamowania działania lipaz, np. lipazy żołądkowej i trzustkowej. Orlistat, jak opisano w opisie patentowym US 4598089, jest silnym inhibitorem lipaz.
Orlistat jest znanym związkiem, użytecznym w zwalczaniu lub zapobieganiu otyłości i hiperlipidemii. Sposób wytwarzania orlistatu ujawniono w opisie patentowym US 4598089, z 1 lipca 1986 r., a w opisie patentowym US 6004996 ujawniono odpowiednie środki farmaceutyczne. Inne odpowiednie środki farmaceutyczne opisano np. w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatkowe sposoby wytwarzania orlistatu ujawniono w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 185359, 189577, 443449 i 524495.
Orlistat korzystnie podaje się doustnie w ilości 60-720 mg dziennie w dawkach podzielonych dwa do trzech razy dziennie. Korzystnie pacjentowi podaje się 180-360 mg, najkorzystniej 360 mg orlistatu dziennie, korzystnie w dawkach podzielonych dwa lub szczególnie trzy razy dziennie. Pacjentem jest korzystnie człowiek otyły lub z nadwagą, np. człowiek o wskaźniku masy ciała 25 lub wyższym. Zazwyczaj korzystnie orlistat podaje się w ciągu jednej do dwóch godzin po przyjęciu posiłku zawierającego tłuszcz. Zazwyczaj w przypadku podawania orlistatu w sposób określony powyżej korzystnie leczenie stosuje się u ludzi z wyraźną rodzinną historią otyłości, który osiągnął wskaźnik masy 25 ciała lub wyższy.
Orlistat można podawać ludziom w zwykłych kompozycjach doustnych, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, emulsje lub zawiesiny. Do przykładów nośników, jakie można stosować w przypadku tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych należą laktoza, inne cukry i alkohole cukrowe, takie jak sorbitol, mannitol, maltodekstryna lub inne wypełniacze; środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, Brij 96 lub Tween 80; środki rozsadzające, takie jak sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia kukurydziana lub ich pochodne; polimery, takie jak powidon, krospowidon; talk; kwas stearynowy lub jego sole, itp. Do odpowiednich nośników w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i płynne poliole, itp. Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, stabilizujące, zwilżające, emulgujące, słodzące, barwiące, smakowo/zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki powlekające i przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. Preparaty mogą dogodnie być w formie jednostkowych postaci dawkowanych i można je wytworzyć dowolnymi sposobami znanymi fachowcom. Korzystnie orlistat podaje się w preparacie przedstawionym odpowiednio w poniż szych przykł adach i opisie patentowym US 6004996.
PL 204 443 B1
Określenie „substancja wiążąca kwasy żółciowe dotyczy grup związków zdolnych do wiązania kwasów żółciowych lub soli kwasów żółciowych w różny sposób, takich jak polimery anionowymienne zawierające grupy aminowe, czwartorzędowe grupy amoniowe, itp. (polimery zawierające grupy aminowe). W szczególności określenie to dotyczy oligomerów lub polimerów o różnej budowie (szczepionych, blokowych, wieloblokowych, homo-, kopolimerów), dendrymerów lub hiperrozgałęzionych struktur zawierających czwartorzędowe grupy amoniowe, podstawione lub niepodstawione grupy pirydynowe, podstawione lub niepodstawione pierwszorzędowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe grupy alkilo- lub aryloaminowe, albo ich dowolne statystyczne lub niestatystyczne połączenie, zdolne do tworzenia kompleksów z fizjologicznie aktywnymi kwasami żółciowymi i/lub solami kwasów żółciowych poprzez niekowalencyjne wiązania Van der Waalsa, oddziaływania hydrofobowe i/lub jonowe. Do struktur tych należeć mogą przykładowo poli(aminokwasy), takie jak poli(lizyna), poli(kwas mlekowy-co-lizyna) (PLAL), poli(winyloamina), poli(alliloamina), poli(N-alkilowinyloamina), poli(N,N-dialkiloamina), poli(N-alkiloalliloamina), poli(etylenoimina) oraz inne mono- lub dipostawione poli(aminy). Do innych polimerów należą poli(winylopirydynyl), poli(amidoenaminy), dendrymery PAMAM, polimery zawierające grupy azowe, poli(dialkilosiloksany), poli(fosfazeny), poli(akrylany), poli(metakrylany), poli(styren), poli(amidy), poli(etery), poli(estry). Do odpowiednich łańcuchów bocznych należeć mogą przykładowo grupy kationowe lub obojętne, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe lub arylowe, nasycone lub nienasycone grupy alkilowe, aminokwasy lub grupy funkcyjne, takie jak grupy aminowe lub amoniowe (Uhrich i inni, Chem. Rev. 1999 r., 99, 3181-3198). Ponadto szczególnie interesujące są również występujące w przyrodzie, a następnie syntetycznie modyfikowane polimery, takie jak poli(aminocukry) (chitozan) lub pochodne celulozy (np. dietyloaminoetyloceluloza, guanidynoetyloceluloza). Inną ważną grupą substancji wiążących kwasy żółciowe są związki zdolne do tworzenia kompleksów inkluzyjnych typu gospodarz-gość, takie jak β i γ-cyklodekstryny.
Substancje wiążące kwasy żółciowe oraz sposoby ich wytwarzania opisano, np. w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; dotyczy hydrofobowych substancji wiążących będących solami poliaminowymi), WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; dotyczy wytwarzania polimerowych substancji wiążących kwasy żółciowe) oraz WO94/04596 (DuPont; dotyczy usieciowanych polimerowych soli amoniowych).
Przykładowo polimery zawierające grupy aminowe, jak opisano, mogą obejmować związki opisane w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 94/27620. Polimery charakteryzują się jednostką powtarzalną o wzorze
R1
M lub jej kopolimerem, gdzie n oznacza liczbę całkowitą; R1 oznacza H lub alkil (który może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony, podstawiony lub niepodstawiony, np. C1-C8 alkil, taki jak metyl); M oznacza -C(O)-R2 lub -Z-R2; Z oznacza O, NR3, S lub (CH2)m; m = 0-10; R3 oznacza H lub alkil (który może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony, podstawiony lub niepodstawiony, np. C1-C8 alkil, taki jak metyl); a R2 oznacza
gdzie p = 0-10, a R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają H, alkil (który może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony, podstawiony lub niepodstawiony, np. C1-C8 alkil, taki jak metyl) lub aryl (np. zawierający jeden lub większą liczbę pierścieni, które mogą być podstawione lub niepodstawione np. fenyl, naftyl, imidazolil lub pirydyl). W korzystnych postaciach polimer jest usieciowany wielofunkcyjnym sieciującym komonomerem, przy czym komonomer jest obecny w ilości około 0,5-25% (korzystniej około 2,5-20% (lub około 1-10%)) wagowych w stosunku do całkowitej masy monomeru. Kompozycje są nietoksyczne i trwałe po podaniu w terapeutycznie skutecznej ilości. Wytwarzanie tych związków opisano w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
PL 204 443 B1
Określenie „substancje wiążące kwasy żółciowe dotyczy również związków, które można uzyskać poprzez odwzorowanie cząsteczkowe. Odwzorowanie cząsteczkowe opiera się na polimeryzacji matrycowej, w której polimery wytwarza się w obecności cząsteczki matrycowej, która ma zostać odwzorowana. Otrzymane polimery odwzorowują kształty i właściwości chemiczne cząsteczek matrycowych w swoich matrycach i charakteryzują się swoistymi właściwościami wiązania do cząsteczki matrycowej. Najważniejszą zaletą tej techniki jest dostarczenie prostego sposobu wytwarzania syntetycznych polimerów zdolnych do rozpoznawania cząsteczek: komplementarne miejsca w cząsteczkach docelowych, które, jak się oczekuje, stanowić będą swoiste miejsca wiązania, można skonstruować drogą samoskładania cząsteczkowego i nie zachodzi konieczność przeprowadzania skomplikowanej syntezy. Polimery o odwzorowaniu cząsteczkowym zostały opisane, a ich skuteczność została wykazana [Ansell i inni, Curr. Opin. Biotechnol. 7(1): 89-94 (1996 r.)]. Odwzorowane polimery stosowano do chromatograficznego rozdziału aminokwasów, cukrów, leków i nukleotydów. Z zastosowaniem odwzorowanych polimerów jako substytutów przeciwciał mierzono leki w oznaczeniach wiązania radioligandu [Sheaet i inni, Trends Polym. Sci., 2(5): 166-173 (1994 r.)]; [Takeuchi i inni, Chromatography, 18(2): 102-103 (1997 r.)]; [Nicholls J., Molecular Recognition, 11 (1-6): 79-82 (1988 r.)]. Określenie „substancje wiążące kwasy żółciowe obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Wynalazek dotyczy kompozycji lub połączeń, w których farmaceutycznie dopuszczalna substancja wiążąca kwasy żółciowe jest wybrana z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolesewelam, kolestymid, sewelamer, pochodne celulozy i dekstranu, skrobię i pochodne skrobi, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Cholestyramina (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) jest znanym związkiem, opisanym np. w opisie patentowym US 4902501 i w przytoczonych tam pozycjach literaturowych. Jest to silnie kationowa żywica, zawierająca funkcyjne czwartorzędowe grupy amoniowe, połączone z polimerową strukturą styren-diwinylobenzen:
Substancję tę wprowadzono do leczenia w 1959 r. i jest ona powszechnie stosowana w leczeniu hipercholesterolemii. Aktywność terapeutyczna cholestyraminy wiąże się ze zdolnością tej żywicy do wiązania kwasów żółciowych w jelicie, powodując do 7-8 krotne zwiększenie ich wydalania z kałem. Zastosowanie żywicy cholestyraminowej jako uzupełniającego dietę leczenia pacjentów z podwyższonym poziomem cholesterolu odnotowano w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 15. Mack Publishing Co. (1975 r.), str. 733-734. Sposoby wytwarzania cholestyraminy i odpowiednie kompozycje są znane fachowcom (np. DE-A-3808191, EP-A-347014, US 5695749, US 4172120 i EP-A-492235).
Kolestypol (Cholestabyl®, Pharmacia & Upjohn) jest znanym związkiem, opisanym np. w opisach patentowych US 3692895, US 3803237 i US 5807582 i w przytoczonych tam pozycjach literaturowych. Jest to zasadowa żywica anionowymienna, opisana jako kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu (epichlorohydryny) o wysokiej masie cząsteczkowej, gdzie około jeden na 5 atomów azotu jest protonowany, czyli jest to kopolimer dietylenotriaminy i epichlorohydryny z około 1 na 5 atomów azotu grupy aminowej w postaci protonowanej:
PL 204 443 B1
Substancja ta jest jasnożółtą żywicą o właściwościach higroskopijnych, pęczniejącą po umieszczeniu w wodzie lub płynach wodnych. Patrz Merck Index (Wydanie 10) #2440, str. 2438. Chlorowodorek kolestypolu jest dostępny na rynku w postaci granulek jako Colestid® w granulkach. Patrz Physicians Desk Reference (PDR) wyd. 42, str. 2119 (1988 r.). Colestid® w granulkach sprzedawany jest jako środek do zwalczania hiperlipidemii, przeznaczony do stosowania doustnego. Kolestypol wiąże kwasy żółciowe z wytworzeniem kompleksu, który wydalany jest z kałem. To nie-ogólnoustrojowe działanie powoduje częściowe usunięcie kwasów żółciowych z krążenia jelitowo-wątrobowego, zapobiegając ich reabsorpcji.
Kolesewelam i chlorowodorek kolesewelamu (Cholestagel® lub WelChol®) są środkami obniżającymi poziom cholesterolu [Polym. Prepr., 41: 735-736 (2000 r.)]. Kolesewelam jest poli-aminowym kopolimerem trzech wymienionych poniżej amin, usieciowanych epichlorohydryną. Inne nazwy to polimer chlorku N,N,N-trimetylo-6-(2-propenyloamino)-1-heksanaminiowego z (chlorometylo)oksiranem,
2-propeno-1-aminą i N-2-propenylo-1-dekanoaminą, w postaci chlorowodorku (9CI); bądź polimer N-2-propenylo-1-dekanoaminy z (chlorometylo)oksiranem, 2-propeno-1-aminą i chlorkiem N,N,N-trimetylo-6-(2-propenyloamino)-1-heksanoaminiowym, w postaci chlorowodorku (9CI); polimer 2-propeno-1-aminy z (chlorometylo)oksiranem, N-2-propenylo-1-dekanoaminą i chlorkiem N,N,N-trimetylo-6-(2-propenyloamino)-1-heksanoaminiowym, w postaci chlorowodorku (9CI); polimer (chlorometylo)oksiranu z 2-propeno-1-aminą, N-2-propenylo-1-dekanoaminą i chlorkiem N,N,N-trimetylo-6-(2-propenyloamino)-1-heksanoaminiowym, w postaci chlorowodorku (9CI); Cholestagel; chlorowodorek kolesewelamu; GT 31-104; lub GT 31-104HB (patrz też Holmes-Farley S. i inni, Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc, Div. Polym. Chem.), 41(1): 735-736 (2000 r.)]. Trzy stosowne aminy są określone wzorami:
i
Epichlorohydryna to związek o następującym wzorze:
O
Kolesewelam i chlorowodorek kolesewelamu opisano w opisach patentowych US 5607669, US 5624963, US 5679717, US 5693675, US 5917007 i US 5919832:
PL 204 443 B1
Sewelamer i jego chlorowodorek (Renagel®, GelTex) jest polimerową substancją wiążącą fosforan, do podawania doustnego. Chlorowodorek sewelameru jest poli(chlorowodorkiem alliloaminy) usieciowanym epichlorohydryną, w której 40% grup aminowych jest w postaci protonowanej:
Substancja ta jest znana chemicznie jako chlorowodorek poli(alliloamino-co-N,N'-diallilo-1,3-diamino-2-hydroksypropanu). Chlorowodorek sewelameru jest hydrofilowy, lecz nierozpuszczalny w wodzie. Związek, sposób jego wytwarzania i zastosowanie opisano w opisach patentowych US 5496545 i US 5667775 oraz w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO95/05184.
Kolestymid (Cholebine®; Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) stanowi polimer 2-metyloimida-
Wiązanie kwasów żółciowych opisano np. w pracach Mitsuka i inni, Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Supl. 4): 103 (1996 r.), Mitsuka i inni, Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24(Supl. 4): 111 (1996 r.) oraz Mitsuka i inni, Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Supl. 4): 127 (1996 r.).
Różne celulozowe i dekstranowe wymieniacze anionowe wiążą kwasy żółciowe in vitro w warunkach pH i siły jonowej zbliżonych do tych panujących w świetle jelita cienkiego [Parkinson Thomas M., J. Lipid Res., 8(1): 24-29 (1967 r.)]; [Nichifor i inni, Pharma Sci., 4(6): 447-452 (1994 r.)]. Spośród tych substancji, DEAE-celuloza, guanidynoetyloceluloza oraz DEAE-Sephadex zmniejszają hipercholesterolemię po dodaniu do zawierającej cholesterol karmy, którą podawano kogucikom. Ponadto DEAE-Sephadex zmniejszał poziom steroli w surowicy u kogucików i psów normalnych cholesterolemicznie, obniżał poziom fosfolipidów i triglicerydów w surowicy kogucików z hipercholesterolemią, którym podawano karmę zawierającą cholesterol i psów normalnych cholesterolemicznie oraz powodował wzrost wydalania kwasów żółciowych z kałem u kogucików z hipercholesterolemią. Te nierozpuszczalne kationowe polimery wyraźnie wywierają działanie obniżające poziom cholesterolu poprzez przerwanie jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych. DEAE-celulozy stanowią związki, w których grupy dietyloaminoetylowe połączone są wiązaniami kowalencyjnymi z grupami hydroksylowymi celulozy. DEAE-celulozy są znanymi związkami, dostępnymi w handlu (np. Sigma-Aldrich). Guanidynoetylocelulozy stanowią związki, w których grupy guanidynoetylowe połączone są wiązaniami kowalencyjnymi z hydroksylowymi grupami celulozy. Guanidynoetylocelulozy są znanymi substancjami, dostępnymi w handlu. DEAE-Sephadex jest usieciowaną pochodną dekstranu, w której grupy dietyloaminoetylowe są kowalencyjnie połączone z dekstranem. Kompozycje DEAE-Sephadex są dostępne na rynku (np. Pharmacia Fince Chemicals). DEAE-celuloza, guanidynoetyloceluloza oraz DEAE-Sephadex są szczególnie użyteczne jako substancje wiążące kwasy żółciowe, korzystnie DEAE-celuloza.
Określenie „skrobia i jej pochodne obejmuje związki zdolne do tworzenia kompleksów inkluzyjnych z wolnymi i sprzężonymi solami kwasów żółciowych i kwasami żółciowymi. Do przykładów należą β- i γ-cyklodekstryna, które zawierają odpowiednio siedem i osiem jednostek anhydroglukozy (C6H10O5). Te cząsteczki są pierścieniami o kształcie obwarzanka, mającymi pustą jamę o określonej
PL 204 443 B1 objętości. Polarne grupy hydroksylowe skierowane są na zewnątrz pierścieni, dzięki czemu zewnętrzna powierzchnia ma charakter hydrofilny. Natomiast wewnętrzna jama ma charakter hydrofobowy (lipofilowy). Ze względu na tę unikatową budowę cyklodekstryny jako cząsteczki „gospodarze mogą wiązać w jamie cząsteczki „gościa o odpowiednich rozmiarach (ogólnie masie cząsteczkowej w zakresie 80-250), kształcie oraz właś ciwościach hydrofobowych. („Production and Potential Food
Applications of Cyclodextrins, Food Technology, styczeń 1988 r., str. 96-100). β- i γ-Cyklodekstryny są związkami dostępnymi w handlu (np. Sigma-Aldrich). Do innych przykładów skrobi i jej pochodnych należą retrogradowana i/lub degradowana skrobia, np. maltodekstryna, skrobia hydrofobowa, amyloza i pochodne skrobi, np. eter dietyloaminoetyloskrobi, eter 2-hydroksyetylowy skrobi, itp. („Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, H. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, tom 2., 3 wydanie, 1989 r., str. 1147-1154). Korzystnie pochodne skrobi są wybrane z grupy obejmującej β- lub γ-cyklodekstrynę, retrogradowaną i/lub degradowaną skrobię, np. maltodekstrynę, skrobię hydrofobową, amylozę, eter dietyloaminoetylowy skrobi i eter 2-hydroksyetyloskrobi, korzystnie β- lub γ-cyklodekstrynę (Wacker Chemie; Gattfosee).
Kompozycje farmaceutyczne zawierające zarówno orlistat jak i substancję wiążącą kwasy żółciowe stanowią ważne postacie wynalazku. Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają terapeutycznie skuteczną ilość każdego ze związków. Każda jednostka dawkowana może zawierać dzienne dawki obu związków lub może zawierać część dziennej dawki, np. jedną trzecią tej dawki. Alternatywnie każda jednostka dawkowana może zawierać całą dawkę jednego ze związków oraz część dawki drugiego związku. W takim przypadku pacjent stosowałby dziennie jedną jednostkę dawkowaną zawierającą połączenie oraz jedną lub większą liczbę jednostek zawierających wyłącznie ten drugi związek.
Jak podano powyżej, powyższe kompozycje dotyczą szczególnie kompozycji zawierających a) około 5-1000 mg orlistatu oraz b) około 0,1-20 g substancji wiążącej kwasy żółciowe. Kompozycje mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę np. rozcieńczalnik lub nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę można wybrać z grupy obejmującej wypełniacze, np. cukry i/lub alkohole cukrowe, np. laktozę, sorbitol, mannitol, maltodekstrynę itp.; środki powierzchniowo czynne, np. laurylosiarczan sodu, Brij 96 lub Tween 80; środki rozsadzające, np. sól sodową glikolanu skrobi, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne; środki wiążące, np. powidon, krospowidon, polialkohole winylowe, hydroksypropylometylocelulozę; środki poślizgowe, np. kwas stearynowy lub jego sole; substancje zwiększające sypkość, np. ditlenek tytanu; środki słodzące, np. aspartam, i/lub środki barwiące, np. β-karoten.
Jak podano powyżej, w szczególności kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają orlistat, farmaceutycznie dopuszczalną substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną jest z powyżej określonych substancji, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, np. rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Zgodnie z wynalazkiem powyżej opisaną kompozycję wytwarza się sposobem polegającym na zmieszaniu orlistatu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z substancją wiążącą kwasy żółciowe lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą, oraz jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek np. rozcieńczalnika i/lub nośnika.
Korzystnymi kompozycjami do stosowania zgodnie z wynalazkiem są doustne postacie dawkowane i stanowią je znane postacie farmaceutyczne przeznaczone do podawania tą drogą, np. tabletki, kapsułki, batoniki, saszetki, granulki, syropy oraz zawiesiny wodne lub olejowe. Fachowcom znane są farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki (rozcieńczalniki i nośniki). Tabletki można wytworzyć z mieszaniny związków czynnych z wypełniaczami, np. fosforanem wapnia; środkami rozsadzającymi, np. skrobią kukurydzianą; środkami poślizgowymi, np. stearynianem magnezu; środkami wiążącymi, np. celulozą mikrokrystaliczną lub poliwinylopirolidonem oraz innymi ewentualnymi składnikami, znanymi fachowcom, które umożliwiają tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Podobnie znanymi sposobami wytworzyć można kapsułki, np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające związek czynny z dodatkiem zaróbek lub bez zaróbek. Zawartość kapsułki formułować można znanymi sposobami, dla osiągnięcia przedłużonego uwalniania związku czynnego. Tabletki lub kapsułki mogą dogodnie zawierać podaną powyżej ilość orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe.
Do innych postaci dawkowanych przeznaczonych do podawania doustnego należą np. zawiesiny wodne, zawierające związek czynny w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznego środka suspendującego, jakiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, a także zawiesiny olejowe, zawierające związek czynny w odpowiednim oleju roślinnym, np. oleju arachidowym. Związki czynne mogą być formułowane w granulki z dodatkiem lub bez zaróbek. Granulki można podawać pacjentowi bezpo10
PL 204 443 B1 średnio lub można je dodawać do odpowiedniego ciekłego nośnika (np. wody) przed podaniem. Granulki mogą zawierać środki rozsadzające, np. w postaci zapewniającej musowanie pary utworzonej przez kwas i sól, węglan lub wodorowęglan, do ułatwienia rozproszenia w ciekłym ośrodku.
W kompozycjach według wynalazku związki czynne mogą, w razie potrzeby, być połączone z innymi farmakologicznie czynnymi skł adnikami. Ewentualnie wraz ze zwią zkami wedł ug niniejszego wynalazku podawać można dodatki witaminowe.
Oba związki, orlistat i substancję wiążącą kwasy żółciowe, można podawać równocześnie, oddzielnie lub kolejno. Korzystnie związki lub kompozycje podaje się podczas posiłku w ciągu 1-2 godzin przed posiłkiem lub po posiłku. Ilość podawanej substancji wiążącej kwasy żółciowe będzie zależała od szeregu czynników, w tym wieku pacjenta, nasilenia leczonego stanu oraz historii choroby pacjenta; jej ustalenie należy do obowiązków zalecającego lek lekarza. Przykładowo β- i γ-cyklodekstrynę (pochodne skrobi), cholestyraminę, kolestypol (polimer zawierający grupy aminowe) oraz dietyloaminoetylocelulozę (pochodna celulozy lub dekstranu) można podawać w ilości 0,1-20 g dziennie, korzystnie 1-10 g dziennie, skrobię, amylozę i inne opisane powyżej substancje wiążące kwasy żółciowe w ilości 1-20 g dziennie.
Jak podano powyżej, wynalazek dotyczy również zestawu do leczenia otyłości, zawierającego pierwszy składnik, którym jest orlistat oraz b) drugi składnik, którym jest substancja wiążąca kwasy żółciowe, np. w doustnych jednostkach dawkowanych, korzystnie zawierających a) 1-100 jednostek dawkowanych orlistatu oraz b) 1-100 jednostek dawkowanych substancji wiążącej kwasy żółciowe.
Wynalazek znajduje także zastosowanie w sposobie leczenia otyłości u człowieka potrzebującego takiego leczenia. Zgodnie z tym sposobem podaje się temu człowiekowi terapeutycznie skuteczną ilość orlistatu i terapeutycznie skuteczną ilość substancji wiążącej kwasy żółciowe. Oba związki, orlistat i substancję wiążącą kwasy żółciowe, można podawać równocześnie, oddzielnie lub kolejno.
Wynalazek znajduje także zastosowanie w sposobie leczenia lub zapobiegania skutkom ubocznym ze strony układu żołądkowo-jelitowego, wybranym z grupy obejmującej tłuste plamienie, tłuste/oleiste stolce, częste oddawanie kału, nasilona defekacja oraz nietrzymanie kału u człowieka potrzebującego takiego leczenia. Zgodnie z tym sposobem podaje się temu człowiekowi terapeutycznie skuteczną ilość substancji wiążącej kwasy żółciowe, jak określono powyżej.
Wynalazek będzie łatwiej zrozumiały po zapoznaniu się z poniższymi przykładami, które ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Badanie A
Dwóch zdrowych ochotników, mężczyzn w średnim wieku, na zwykłej diecie mieszanej, stosowało Xenical trzy razy dziennie. U obu ochotników występowały często jeden lub większa liczba z wymienionych powyżej nieprzyjemnych skutków ubocznych ze strony układu żołądkowo-jelitowego. Po 4 tygodniach stosowania Xenicalu w tym schemacie mężczyźni rozpoczęli stosowanie Xenicalu dwa razy dziennie w połączeniu z saszetkami zawierającymi cholestyraminę (4 g/posiłek), których zawartość wsypywali do około 100 ml wody, mieszali i wypijali do posiłków. Natychmiast wystąpiło zmniejszenie częstości występowania skutków ubocznych, a następnie ich całkowite ustąpienie. Po 2-4 tygodniach leczenia łączonego z Xenicalem odstawiono cholestyraminę. Przy stosowaniu samego Xenicalu działania niepożądane ze strony układu żołądkowo-jelitowego nawróciły.
P r z y k ł a d 2. Badanie B
Potencjalne działanie substancji wiążących kwasy żółciowe przeciwko skutkom ubocznym ze strony układu żołądkowo-jelitowego badano także w krótkotrwałych badaniach z udziałem ochotników, których stanowili ludzie. Do wykrycia tendencji w kierunku skutków ubocznych w tym modelu stosowano trzy posiłki (lunch, kolacja, śniadanie) wraz z Xenicalem i 120 mg orlistatu (każdy w 10 g masła). Model opiera się na koncepcji, że skutki uboczne ze strony układu żołądkowo-jelitowego po zastosowaniu orlistatu są związane z wydzielaniem się wolnego oleju. Wolnym olejem jest ten olej, który ulega koalescencji w emulsji tłuszczowej pochodzącej z diety, przechodzącej przez przewód żołądkowo-jelitowy i wydziela się z masy stolca. W tym modelu ilość oleju wydzielonego z masy stolca określa się po wydaleniu stolców.
Wykazano, że u ochotników, ludzi, po równoczesnym stosowaniu cholestyraminy i kolestypolu nastąpiło zdecydowane zmniejszenie wydzielania się wolnego oleju (Cholestyramina: 44% wartości dla odpowiedniego kontrolnego doświadczenia bez dodawania cholestyraminy) lub wydzielanie to zostało niemal całkowicie zahamowane (kolestypol: 6% wartości dla odpowiedniego kontrolnego doświadczenia bez dodatku kolestypolu). Całkowite wydalanie tłuszczu nie zmieniło się.
PL 204 443 B1
Powstawanie wolnego oleju po trzykrotnym spożyciu wysokiej dawki orlistatu z tłustymi posiłkami i zmniejszenie przez substancje wiążące kwasy żółciowe
(g/test) % kontroli
Doświadczenie Kontrola Kolestypol 4 g trzy razy dziennie Cholestyramina 4 g trzy razy dziennie
1 49 9 18
2 35 40 114
3 51 4 8
4 10 2 20
5 64 25 39
6 46 43 93
7 76 3 4
średnio 47±21 18±18 42±44
1 11 0 0
2 9 0 0
3 51 0 0
4 34 0 0
5 64 8 13
6 71 18 25
średnio 40±26 4±7 6±11
P r z y k ł a d 3. Kompozycje farmaceutyczne zawierające orlistat A)
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Orlistat 120,00
Celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL PH-101) 93,60
Sól sodowa skrobi (PRIMOJEL) 7,20
Laurylosiarczan sodu 7,20
Poliwinylopirolidon (Povidone (K-30)) 12,00
Woda oczyszczona* -
Talk 0,24
Łącznie 240,24 mg
*Usuwana w procesie Procedura:
1. Zmieszać orlistat, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji, w celu otrzymania peletek.
4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.
5. Dodać talk i zmieszać.
6. Wypełnić twarde kapsułki żelatynowe
PL 204 443 B1
B)
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Orlistat 60
Celuloza mikrokrystaliczna 46,8
Sól sodowa glikolanu skrobi 3,6
Laurylosiarczan sodu 3,6
Poliwinylopirolidon 6,0
Woda oczyszczona* -
Talk 0,12
Łącznie 120,12 mg
*Usuwana w procesie Procedura:
1. Zmieszać orlistat, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji, z wytworzeniem peletek.
4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.
5. Dodać talk i zmieszać.
6. Wypełnić twarde kapsułki żelatynowe C)
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Orlistat 60 120
Laktoza 40 80
Celuloza mikrokrystaliczna 60 120
Laurylosiarczan sodu 5,7 11,4
Sól sodowa glikolanu skrobi 20 40
Poliwinylopirolidon 10 20
Woda oczyszczona* - -
Talk 0,2 0,4
Łącznie 195,9 mg 391,8 mg
*Usuwana w procesie Procedura:
1. Zmieszać orlistat, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji, z wytworzeniem peletek.
4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.
5. Dodać talk i zmieszać.
6. Wypełnić twarde kapsułki żelatynowe.
PL 204 443 B1
P r z y k ł a d 4. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Cholestyramina 4g
Ditlenek krzemu 0,495 g
Aspartam 0,05 g
β-karoten 0,001 g
Woda oczyszczona* -
Łącznie 4,5 g
*Usuwana w procesie
Procedura:
1. Zmieszać cholestyraminę i ditlenek krzemu w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną aspartamu i β-karotenu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez sito.
4. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°C.
5. Przepuścić suchy granulat przez sito.
6. Wypełnić saszetki.
P r z y k ł a d 5. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Cholestyramina 4g
Ditlenek krzemu 0,5 g
Sacharoza 3g
β-karoten 0,001 g
Woda oczyszczona* -
Łącznie 7,5 g
*Usuwana w procesie
Procedura:
1. Zmieszać cholestyraminę, ditlenek krzemu i sacharozę w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną aspartamu i β-karotenu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez sito.
4. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°C.
5. Przepuścić suchy granulat przez sito.
6. Wypełnić saszetki.
P r z y k ł a d 6. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Cholestyramina 4g
Aspartam 0,5 g
β-karoten 0,001 g
Woda oczyszczona* -
Łącznie 4,05 g
*Usuwana w procesie
PL 204 443 B1
Procedura:
1. Napełnić odpowiednią mieszarkę cholestyraminą.
2. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną aspartamu i β-karotenu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez sito.
4. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°C.
5. Przepuścić suchy granulat przez sito.
6. Wypełnić saszetki.
P r z y k ł a d 7. Kompozycje farmaceutyczne zawierające orlistat/substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Orlistat 120 mg
Maltodekstryna 740 mg
Cholestyramina 4000 mg
Aspartam 440 mg
Woda oczyszczona* -
Łącznie 5,3 g
*Usuwana w procesie
Procedura:
1. Stopić orlistat w mieszarce i dodać maltodekstrynę.
2. Mieszać do zestalenia w temperaturze pokojowej (pierwsza część).
3. Dodać cholestyraminę i zmieszać.
4. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną aspartamu w wodzie oczyszczonej.
5. Granulat przepuścić przez sito.
6. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°C.
7. Przepuścić suchy granulat przez sito (część druga).
8. Zmieszać obie części w mieszarce.
9. Wypełnić saszetki.
P r z y k ł a d 8. Kompozycje farmaceutyczne zawierające orlistat/substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Orlistat 120 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 240 mg
Sól sodowa glikolanu skrobi 60 mg
Laurylosiarczan sodu 30 mg
Krospowidon 50 mg
Cholestyramina 4000 mg
Aspartam 200 mg
Woda oczyszczona* -
Łącznie 5,2 g
*Usuwana w procesie
Procedura:
1. Zmieszać cholestyraminę, orlistat, celulozę mikrokrystaliczną (Avicel), sól sodową glikolanu skrobi i krospowidon w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną laurylosiarczanu sodu, aspartamu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez sito.
4. Wysuszyć granulki w temperaturze 30°C.
PL 204 443 B1
5. Przepuścić suchy granulat przez sito.
6. Wypełnić saszetki.
P r z y k ł a d 9. Kompozycje farmaceutyczne zawierające orlistat/substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kaspułkę)
Orlistat 120 mg
Maltodekstryna 740 mg
Kolestypol 4000 mg
Aspartam 440 mg
Woda oczyszczona* -
Łącznie 5,3 g
*Usuwana w procesie Procedura:
1. Stopić orlistat w mieszarce i dodać maltodekstrynę.
2. Mieszać do zestalenia w temperaturze pokojowej (pierwsza część).
3. Dodać kolestypol i zmieszać.
4. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną aspartamu w wodzie oczyszczonej.
5. Granulat przepuścić przez sito.
6. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°C.
7. Przepuścić suchy granulat przez sito (część druga).
8. Zmieszać obie części w mieszarce.
9. Wypełnić saszetki.
P r z y k ł a d 10. Kompozycje farmaceutyczne zawierające orlistat/substancję wiążącą kwasy żółciowe
Składnik Ilość (mg/kaspułkę)
Orlistat 120 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 240 mg
Sól sodowa glikolanu skrobi 60 mg
Laurylosiarczan sodu 30 mg
Krospowidon 50 mg
Kolestypol 4000 mg
Aspartam 200 mg
Woda oczyszczona* -
Łącznie 5,2 g
*Usuwana w procesie Procedura:
1. Zmieszać kolestypol, orlistat, celulozę mikrokrystaliczną (Avicel), sól sodową glikolanu skrobi i krospowidon w odpowiedniej mieszarce.
2. Poddać granulacji z roztworem/zawiesiną koloidalną laurylosiarczanu sodu, aspartamu w wodzie oczyszczonej.
3. Granulat przepuścić przez sito.
4. Wysuszyć granulki w temperaturze 30°C
5. Przepuścić suchy granulat przez sito.
6. Wypełnić saszetki.

Claims (32)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, znamienna tym, że zawiera orlistat jako inhibitor lipazy oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję wiążącą kwasy żółciowe, wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolesewelam, kolestymid, sewelamer, pochodne celulozy i dekstranu, skrobię i pochodne skrobi oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję wiążącą kwasy żółciowe zawiera pochodną celulozy lub dekstranu.
4. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera pochodną celulozy lub dekstranu wybraną z grupy obejmującej DEAE-celulozę, guanidynoetylocelulozę i DEAE-Sephadex.
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera skrobię lub pochodną skrobi wybrane z grupy obejmującej β- lub γ-cyklodekstrynę, retrogradowaną i/lub degradowaną skrobię, skrobię hydrofobową, amylozę, eter dietyloaminoetylowy skrobi i eter 2-hydroksyetylowy skrobi.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako pochodną skrobi zawiera β- lub γ-cyklodekstrynę.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolesewelam, kolestymid, sewelamer, celulozę, DEAE-celulozę, guanidynoetylocelulozę i DEAE-Sephadex, skrobię, β-cyklodekstrynę i γ-cyklodekstrynę .
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, kolestymid, kolesewelam, sewelamer, DEAE-celulozę i β- lub γ-cyklodekstrynę.
9. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol, sewelamer, DEAE-celulozę i β- lub γ-cyklodekstrynę.
10. Kompozycja według zastrz. 7-9, znamienna tym, że zawiera substancję wiążącą kwasy żółciowe wybraną z grupy obejmującej cholestyraminę, kolestypol i sewelamer.
11. Kompozycja według zastrz. 7-9, znamienna tym, że jako substancję wiążącą kwasy żółciowe zawiera cholestyraminę.
12. Kompozycja według zastrz. ciowe zawiera kolestypol.
13. Kompozycja według zastrz. ciowe zawiera sewelamer.
14. Kompozycja według zastrz. 1-13, znamienna tym, że zawiera a) około 5-1000 mg orlistatu i b) około 0,1-20 g substancji wiążącej kwasy żółciowe.
15. Kompozycja według zastrz. 1-14, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę wybraną z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, substancje wiążące, środki poślizgowe, substancje zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące.
16. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zawiera a) około 5-1000 mg orlistatu; b) około 0,1-20 g substancji wiążącej kwasy żółciowe; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej około 0,1-10 g wypełniaczy, około 0,05-3,0 g środków powierzchniowo czynnych, około 0,05-2,0 g środków rozsadzających, około 0,02-2,0 g środków wiążących, około 0,001-1,0 g środków poślizgowych, około 0,1-5,0 g substancji zwiększających sypkość, około 0,01-4,0 g środków słodzących i około 0,001-0,5 g środków barwiących.
7-9, znamienna tym, że jako substancję wiążącą kwasy żół7-9, znamienna tym, że jako substancję wiążącą kwasy żółznamienna tym, znamienna tym, znamienna tym, znamienna tym, 1-20, znamienna tym, że zawiera około 10-500 mg orlistatu. że zawiera około 20-100 mg orlistatu. że zawiera około 10-360 mg orlistatu. że 20 zawiera około 30-120 mg orlistatu. że zawiera około 40-80 mg orlistatu.
17. Kompozycja według zastrz. 1-16,
18. Kompozycja według zastrz. 1-17,
19. Kompozycja według zastrz. 1-18,
20. Kompozycja według zastrz. 1-19,
21. Kompozycja według zas
22. Kompozycja według zastrz. 1-21, znamienna tym, że zawiera około 0,5-10 g substancji wiążącej kwasy żółciowe.
23. Kompozycja według zastrz. 1-22, znamienna tym, że zawiera około 1-5 g substancji wiążącej kwasy żółciowe.
PL 204 443 B1
24. Kompozycja zdefiniowana w zastrz. 1-23 do stosowania w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
25. Sposób wytwarzania kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-23, znamienny tym, że miesza się orlistat z substancją wiążącą kwasy żółciowe oraz ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
26. Zestaw do leczenia otyłości, znamienny tym, że zawiera pierwszy składnik, który stanowi orlistat jako inhibitor lipazy oraz b) drugi składnik, który stanowi substancja wiążąca kwasy żółciowe, zdefiniowana w zastrz. 1-23, w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych.
27. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-23, do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu i zapobieganiu otył o ś ci.
28. Zastosowanie orlistatu do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania otyłości u pacjenta, któremu poddaje się również w leczeniu substancję wiążącą kwasy żółciowe, zdefiniowaną w zastrz. 1-23.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i zapobieganiu otył o ś ci.
30. Orlistat oraz substancja wiążąca kwasy żółciowe, zdefiniowane w zastrz. 1-23, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
31. Orlistat oraz substancja wiążąca kwasy żółciowe, zdefiniowane w zastrz. 1-23, w postaci złożonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
32. Zastosowanie substancji wiążącej kwasy żółciowe, zdefiniowanej w zastrz. 1-23, do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu i zapobieganiu skutkom ubocznym ze strony układu żołądkowo-jelitowego, wybranych z grupy obejmującej tłuste plamienie, tłuste/oleiste stolce, częste oddawanie kału, nasiloną defekację oraz nietrzymanie kału.
PL366105A 2000-07-28 2001-07-19 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe PL204443B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00116393 2000-07-28
PCT/EP2001/008363 WO2002009815A2 (en) 2000-07-28 2001-07-19 New pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366105A1 PL366105A1 (pl) 2005-01-24
PL204443B1 true PL204443B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=8169384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366105A PL204443B1 (pl) 2000-07-28 2001-07-19 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6756364B2 (pl)
EP (1) EP1307264B1 (pl)
JP (2) JP4265911B2 (pl)
KR (1) KR100572785B1 (pl)
CN (1) CN100423715C (pl)
AR (1) AR033548A1 (pl)
AT (1) ATE279961T1 (pl)
AU (2) AU8969901A (pl)
BR (1) BR0112799B1 (pl)
CA (1) CA2416901C (pl)
CZ (1) CZ302087B6 (pl)
DE (1) DE60106623T2 (pl)
EC (1) ECSP034450A (pl)
EG (1) EG24357A (pl)
ES (1) ES2230362T3 (pl)
GT (1) GT200100152A (pl)
HK (1) HK1058636A1 (pl)
HR (1) HRP20030029B1 (pl)
HU (1) HU229292B1 (pl)
IL (2) IL154008A0 (pl)
JO (1) JO2320B1 (pl)
MA (1) MA26937A1 (pl)
ME (1) MEP90508A (pl)
MX (1) MXPA03000771A (pl)
MY (1) MY127247A (pl)
NO (1) NO330546B1 (pl)
NZ (1) NZ523684A (pl)
PA (1) PA8523201A1 (pl)
PE (1) PE20020336A1 (pl)
PL (1) PL204443B1 (pl)
PT (1) PT1307264E (pl)
RS (1) RS50397B (pl)
RU (1) RU2241462C2 (pl)
SI (1) SI1307264T1 (pl)
TW (1) TWI275395B (pl)
UY (1) UY26860A1 (pl)
WO (1) WO2002009815A2 (pl)
ZA (1) ZA200300456B (pl)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2240516T3 (es) * 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
PL204443B1 (pl) * 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe
US7033373B2 (en) 2000-11-03 2006-04-25 Satiety, Inc. Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices
US6558400B2 (en) 2001-05-30 2003-05-06 Satiety, Inc. Obesity treatment tools and methods
WO2003090742A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan
US6746460B2 (en) 2002-08-07 2004-06-08 Satiety, Inc. Intra-gastric fastening devices
US7033384B2 (en) 2002-08-30 2006-04-25 Satiety, Inc. Stented anchoring of gastric space-occupying devices
US7214233B2 (en) 2002-08-30 2007-05-08 Satiety, Inc. Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach
DE60304723T2 (de) * 2002-09-09 2007-04-05 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno VERZWEIGTE ALPHA-GLUCANE FüR DAS GEWICHTSMANAGEMENT
US7220237B2 (en) 2002-10-23 2007-05-22 Satiety, Inc. Method and device for use in endoscopic organ procedures
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
US7175638B2 (en) 2003-04-16 2007-02-13 Satiety, Inc. Method and devices for modifying the function of a body organ
US7914543B2 (en) 2003-10-14 2011-03-29 Satiety, Inc. Single fold device for tissue fixation
US7097650B2 (en) * 2003-10-14 2006-08-29 Satiety, Inc. System for tissue approximation and fixation
US7648625B2 (en) * 2003-12-19 2010-01-19 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
US20050177176A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Craig Gerbi Single-fold system for tissue approximation and fixation
EP1713402B1 (en) 2004-02-13 2018-07-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Device for reducing stomach volume
WO2006004574A2 (en) * 2004-02-19 2006-01-12 Abbott Laboratories Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion
CA2557722C (en) 2004-02-27 2013-02-12 Satiety, Inc. Methods and devices for reducing hollow organ volume
US8252009B2 (en) 2004-03-09 2012-08-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US9028511B2 (en) 2004-03-09 2015-05-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8628547B2 (en) 2004-03-09 2014-01-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8449560B2 (en) 2004-03-09 2013-05-28 Satiety, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
CA2561193A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Satiety, Inc. Systems and methods for treating obesity
US20050276781A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Ross Edward A Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use
WO2006035296A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat
US20060106288A1 (en) 2004-11-17 2006-05-18 Roth Alex T Remote tissue retraction device
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20090208584A1 (en) * 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
CA2610922A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
JP2009514966A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ジェンザイム・コーポレーション 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
CA2647325C (en) * 2005-12-12 2015-03-24 Allaccem, Inc. Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds
EP1803714A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing crystalline forms of orlistat
WO2007086054A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides
WO2007094779A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
DE602006004695D1 (de) * 2006-02-14 2009-02-26 Teva Pharma Pharmazeutische Zubereitungsform von aliphatischen amin-Polymeren und Verfahren zu deren Herstellung
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
CA2749074A1 (en) * 2006-09-01 2008-05-29 Usv Limited Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
US7662373B2 (en) * 2006-09-18 2010-02-16 Thompson Ronald J Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor
US20080069906A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Thompson Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor
GB0618725D0 (en) * 2006-09-23 2006-11-01 Jagotec Ag Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase
WO2008070308A2 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Thompson Md Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o
PT2124884T (pt) * 2006-12-22 2019-09-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos
EP1944025A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of orlistat
NZ579785A (en) 2007-02-21 2012-06-29 Allaccem Inc Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
US20090023682A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Joseph Artiss Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same
US8153618B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets
US8188068B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-29 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets
US8153617B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans
US20090074833A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-19 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption
MX2010004072A (es) * 2007-10-15 2010-09-14 Inventis Dds Pvt Ltd Composicion farmaceutica de orlistat.
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
PL216542B1 (pl) 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
AU2009225434B2 (en) 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20100004218A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-07 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy
US20100016270A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels
CA2735962A1 (en) * 2008-09-02 2010-04-15 Usv Limited Crosslinked polymers
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9339480B2 (en) * 2008-11-26 2016-05-17 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
WO2010093243A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
US20110152204A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RS60901B1 (sr) 2010-11-08 2020-11-30 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre
US11154559B2 (en) 2011-09-29 2021-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and compositions of bile acids
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
EP2591768B1 (en) * 2011-11-14 2014-07-16 Deva Holding Anonim Sirketi Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents
JP2013147488A (ja) * 2011-12-21 2013-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 固形製剤
GB201122213D0 (en) * 2011-12-23 2012-02-01 Norgine Bv Compositions
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
LT2916852T (lt) 2012-11-06 2021-06-25 Sigrid Therapeutics Ab Poringa silicio dioksido medžiaga, skirta panaudoti kaip farmacinė arba arba dietinė aktyvi sudedamoji dalis
ES2643057T3 (es) 2012-12-21 2017-11-21 National Health Research Institutes Nanopartículas mesóporas de sílice para la absorción de aceite
RU2552926C1 (ru) * 2014-06-23 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138876A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US11389545B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-19 Aqua Regenerative Therapies Llc Bioactive nanoparticles and methods for making same
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100691A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108685848B (zh) * 2018-08-13 2020-09-01 中山万汉制药有限公司 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692895A (en) * 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
IT1052819B (it) * 1975-12-12 1981-07-20 Fargal Pharmasint Lab Biochim Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3414609C1 (de) * 1984-04-18 1985-06-20 Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes
IT1190349B (it) * 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
US5063210A (en) 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5344453A (en) * 1991-05-30 1994-09-06 Boston Medical Products, Inc. Thyroplasty implant
US5616570A (en) * 1991-10-18 1997-04-01 Lange, Iii; Louis G. Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
US5607669A (en) * 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
CA2128044C (en) * 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
US5667775A (en) * 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5569452A (en) * 1993-08-31 1996-10-29 Tsrl, Inc. Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5545414A (en) * 1995-03-22 1996-08-13 Abbott Laboratories Cholesterol lowering food product
JP3832871B2 (ja) * 1995-04-03 2006-10-11 日本製粉株式会社 リパーゼ阻害剤
US6294190B1 (en) 1995-12-26 2001-09-25 Suntory Limited Antiobestic agent containing procyanidin as the active ingredient
US5612026A (en) * 1996-01-25 1997-03-18 The Procter & Gamble Company Cholesterol lowering drink mix compositons
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
JP3807464B2 (ja) 1997-11-17 2006-08-09 康二 嘉島 肥満防止剤
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
BR9907234A (pt) 1998-01-09 2000-10-10 Geltex Pharma Inc Polìmeros ligantes de gordura
FI113356B (fi) 1998-05-20 2004-04-15 Upm Kymmene Corp Pakkauksenmuodostuslaite
ATE263558T1 (de) * 1998-08-14 2004-04-15 Hoffmann La Roche Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP3774118B2 (ja) * 1998-08-14 2006-05-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー リパーゼ阻害剤を含む製薬学的組成物
JP2002524410A (ja) 1998-09-08 2002-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
EP1143999B1 (en) 1999-01-22 2004-07-21 Hunza di Pistolesi Elvira & C. S.a.S. Lipoprotein complexes and compositions containing them
AR025609A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
PL204443B1 (pl) * 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112799B1 (pt) 2017-10-24
ES2230362T3 (es) 2005-05-01
US20040105838A1 (en) 2004-06-03
AU8969901A (en) 2002-02-13
UY26860A1 (es) 2002-01-31
TWI275395B (en) 2007-03-11
PE20020336A1 (es) 2002-05-08
ME00671B (me) 2011-12-20
EP1307264A2 (en) 2003-05-07
US8071571B2 (en) 2011-12-06
ECSP034450A (es) 2003-03-10
PA8523201A1 (es) 2002-10-24
DE60106623T2 (de) 2006-02-02
SI1307264T1 (en) 2005-02-28
US20050136030A1 (en) 2005-06-23
AU2001289699B2 (en) 2006-06-01
IL154008A (en) 2011-12-29
HRP20030029A2 (en) 2004-02-29
CN1444495A (zh) 2003-09-24
JP4265911B2 (ja) 2009-05-20
JO2320B1 (en) 2005-09-12
CA2416901A1 (en) 2002-02-07
MXPA03000771A (es) 2003-06-04
HK1058636A1 (en) 2004-05-28
NO20030418L (no) 2003-01-27
HUP0301281A3 (en) 2005-05-30
CZ2003582A3 (cs) 2004-02-18
BR0112799A (pt) 2003-07-01
AR033548A1 (es) 2003-12-26
YU5003A (sh) 2006-01-16
NO330546B1 (no) 2011-05-16
US6756364B2 (en) 2004-06-29
HRP20030029B1 (en) 2005-06-30
NZ523684A (en) 2005-04-29
GT200100152A (es) 2002-05-16
IL154008A0 (en) 2003-07-31
HUP0301281A2 (hu) 2003-08-28
ATE279961T1 (de) 2004-11-15
MY127247A (en) 2006-11-30
JP2009073833A (ja) 2009-04-09
ZA200300456B (en) 2004-04-16
PT1307264E (pt) 2005-02-28
RS50397B (sr) 2009-12-31
KR20030029796A (ko) 2003-04-16
EP1307264B1 (en) 2004-10-20
US20100203032A1 (en) 2010-08-12
JP2004505067A (ja) 2004-02-19
US20020035089A1 (en) 2002-03-21
DE60106623D1 (de) 2004-11-25
MEP90508A (en) 2011-12-20
HU229292B1 (en) 2013-10-28
US20060269510A1 (en) 2006-11-30
CZ302087B6 (cs) 2010-10-06
EG24357A (en) 2009-03-04
RU2241462C2 (ru) 2004-12-10
NO20030418D0 (no) 2003-01-27
WO2002009815A2 (en) 2002-02-07
WO2002009815A3 (en) 2002-04-18
KR100572785B1 (ko) 2006-04-19
CN100423715C (zh) 2008-10-08
MA26937A1 (fr) 2004-12-20
CA2416901C (en) 2007-07-03
PL366105A1 (pl) 2005-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204443B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe
KR100556324B1 (ko) 리파제 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 약학 조성물
AU2001289699A1 (en) New pharmaceutical composition
AU2001289696A1 (en) New use of lipase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification