NO330546B1 - Farmasoytisk preparat omfattende orlistat, sett omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse som slike for behandling og forebygging av fedme. - Google Patents
Farmasoytisk preparat omfattende orlistat, sett omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse som slike for behandling og forebygging av fedme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330546B1 NO330546B1 NO20030418A NO20030418A NO330546B1 NO 330546 B1 NO330546 B1 NO 330546B1 NO 20030418 A NO20030418 A NO 20030418A NO 20030418 A NO20030418 A NO 20030418A NO 330546 B1 NO330546 B1 NO 330546B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bile acid
- preparation according
- acid scavenger
- orlistat
- starch
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 62
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 title claims description 56
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 title claims description 48
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 21
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 77
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 69
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 52
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 30
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 30
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 29
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 23
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 22
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 claims description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 10
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 9
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCN(CC)CC MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- -1 poly(amino acids) Polymers 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 8
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 8
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 8
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 7
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 6
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 6
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 3
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 3
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 3
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 3
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USGYNNGHZHARJS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enyldecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCNCC=C USGYNNGHZHARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 3
- NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000344 molecularly imprinted polymer Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RISCULYDRMPQKP-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C RISCULYDRMPQKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-6-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCC)=NC2=C1 XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-tetradecoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122816 Amylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940107170 cholestyramine resin Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002577 colestipol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005232 molecular self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske kombinasjoner, preparater og anvendelser av disse ved fremstilling av medikamenter ved behandling av fedme. Mer spesielt angår oppfinnelsen en kombinasjon eller et preparat omfattende en lipase-inhibitor, fortrinnsvis en forbindelse med formel I (orlistat),
en farmasøytisk akseptabel gallesyre-oppfanger og eventuelt én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, f.eks. et fortynningsmiddel eller bærer.
Gallesyrer blir syntetisert i leveren og går inn i gallen som glycin- og taurin-konjugater. De blir frigjort i saltform i galle i løpet av fordøyelsen og virker som rensemidler for å solubilisere og følgelig hjelpe fordøyelsen av spisefett. Etter fordøyelse blir gallesyresalter for det meste reabsorbert i ileum, kompleksert med proteiner og tilbakeført til leveren gjennom den hepatiske portalvene. De små mengder av gallesyresalter som ikke blir reabsorbert ved aktiv transport utskilles gjennom den distale ileum og tykktarmen som en del av det fekale materiale. Reduksjon av reabsorpsjon av gallesyrer i tarmkanalen kan senke nivåer av gallesyre som sirkulerer i det enterohepatiske system og derved potensielt redusere emulgering i den øvre tarmkanal av spisefett og redusere intestinal absorpsjon av fettoppløselige medikamenter. Én metode for reduksjon av mengden av gallesyrer som blir reabsorbert er oral administrering av forbindelser som oppfanger gallesyrene i tarmkanalen og ikke selv kan absorberes.
Orlistat (XENICAL<®>, tetrahydrolipstatin) er en kraftig inhibitor av gastrointestinale lipaser, dvs. lipaser som er ansvarlig for nedbrytning av fordøyet fett (gastrisk lipase, karboksylesterlipase, pankreaslipase). Som en følge av dette blir uabsorbert fett utskilt i feces. Pankreaslipase er nøkkelenzymet for hydrolysen av mat-triglycerider. Triglycerider som har unnsluppet hydrolyse blir ikke absorbert i tarmen. I farmakologiske undersøkelser på mennesker ble kraftig hemning av fettabsorpsjon og medisinsk relevant reduksjon av kroppsvekt påvist. Imidlertid i en undergruppe av pasientene er ubehagelige gastrointestinale bivirkninger så som oljeaktig flekkdannelse, fettaktig/oljeaktig avføring, fekalt hastverk, øket avføring og fekal inkontinens observert.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske kombinasjoner og preparater som kan minimalisere eller nedsette ovennevnte bivirkninger forårsaket av inhibitorer av digestive lipaser. Disse preparater eller kombinasjoner omfatter en lipase-inhibitor, fortrinnsvis orlistat, en farmasøytisk akseptabel gallesyre-oppfanger, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel, f.eks. et fortynningsmiddel eller bærer.
Det har blitt overraskende funnet at farmasøytisk akseptable gallesyre-oppfangere, når de blir førdøyet sammen med en lipase-inhibitor, kan undertrykke ubehagelige gastrointestinale tilstander. Reduksjonen av ubehagelige gastrointestinale bivirkninger forbedrer livskvaliteten til sensitive pasienter under behandling med lipase-inhibitor så som f.eks. orlistat, og videre forbedrer pasientenes toleranse for medikamentopptak og øker således den terapeutiske gevinst.
Mer detaljert angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat eller en kombinasjon omfattende en lipase-inhibitor, fortrinnsvis en forbindelse med formel I (orlistat) og en farmasøytisk akseptable gallesyre-oppfanger, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel, f.eks. et fortynningsmiddel eller bærer. De farmasøytisk akseptable gallesyre-oppfangere kan velges fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, dietylaminoetylcellulose (DEAE-cellulose) og stivelsesderivater som P-cyklodekstrin og y-cyklodekstrin, mer foretrukket fra cholestyramin, colestipol, dietylaminoetylcellulose, P-cyklodekstrin og y-cyklodekstrin, og enda mer foretrukket fra cholestyramin og colestipol og mest foretrukket er gallesyre-oppfangeren cholestyramin. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av kombinasjonen ovenfor av forbindelser ved fremstilling av et medikament for behandling og forebygging av fedme. I tillegg tilveiebringer den kombinasjonen for anvendelse i behandling og forebygging av fedme.
Hvis ikke annet er angitt i kravene er de følgende definisjoner gitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive oppfinnelsen her.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable" som blir anvendt her betyr at de tilsvarende forbindelser er akseptable fra et toksisitetssynspunkt.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" som blir anvendt her betyr salter av lipase-inhibitorer eller gallesyre-oppfangere med uorganiske eller organiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, som er ikke-toksiske for levende organismer. I tilfellet av gallesyre-oppfangere som har kvaternære ammoniumgrupper betyr farmasøytisk akseptable salter tilsvarende klorider, bromider, sulfater, fosfater, citrater, formiater, maleater, acetater, succinater, tartrater, metansulfonater og p-toluensulfonater.
Betegnelsen "lipase-inhibitor" angir forbindelser som kan hemme virkningen av lipaser, for eksempel gastriske og pankreaslipaser. For eksempel er orlistat og lipstatin som er beskrevet i U.S. Patent nr. 4,598,089 kraftige inhibitorer av lipaser. Lipstatin er et naturprodukt av mikrobiell opprinnelse, og orlistat er resultatet av en hydrogenering av lipstatin. Andre lipase-inhibitorer omfatter en klasse av forbindelser vanlig referert til som pancliciner. Pancliciner er analoger av orlistat (Mutoh et al, 1994). Betegnelsen "lipase-inhibitor" refererer også til polymerbundete lipase-inhibitorer, for eksempel beskrevet i internasjonal patentsøknad W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Disse polymerer erkarakterisert vedat de er substituert med én eller flere grupper som hemmer lipaser. Betegnelsen "lipase-inhibitor" omfatter også farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser. Betegnelsen "lipase-inhibitor" angir også 2-oksy-4H-3,l-benzoksazin-4-oner som er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), f.eks. 2-decyloksy-6-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-tetradecyloksy-4H-3,l-benzoksazin-4-on og 2-heksadecyloksy-6-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on. Mest foretrukket angir betegnelsen "lipase-inhibitor" orlistat.
Orlistat er en kjent forbindelse anvendelig for kontroll eller forebygging av fedme og hyperlipidemi. Se U.S. Patent nr. 4,598,089 utstedt 1. juli 1986, som også beskriver fremgangsmåter for fremstilling av orlistat, og U.S. Patent nr. 6,004,996 som beskriver tilsvarende farmasøytiske preparater. Videre egnete farmasøytiske preparater er beskrevet for eksempel i internasjonale patentsøknader WO 00/09122 og WO 00/09123. Ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av orlistat er beskrevet i Europeiske Patentsøknader Publikasjon Nr. 185 359,189 577, 443 449 og 524 495.
US 5643874 omtaler et farmasøytisk preparat for behandling av fedme omfattende en lipase inhibitor i kombinasjon med en glukosidase og/eller amylase inhibitor. Bieffekter knyttet til administrasjon av orilstat er ikke beskrevet.
Orlistat blir fortrinnsvis administrert oralt fra 60 til 720 mg pr. dag i oppdelte doser to til tre ganger pr. dag. Foretrukket er hvor fra 180 til 360 mg, mest foretrukket 360 mg pr. dag av en lipase-inhibitor blir administrert til et individ, fortrinnsvis i oppdelte doser to eller, spesielt, tre ganger pr. dag. Individet er fortrinnsvis et fett eller overvektig menneske, dvs. et menneske med en legemsmasseindeks på 25 eller større. Generelt er det foretrukket at lipase-inhibitoren administreres innenfor ca. én eller to timer fra inntaket av et måltid inneholdende fett. Generelt er det for administrering av en lipase-inhibitor som definert ovenfor foretrukket at behandling administreres til et menneske som har en sterk familie-historie av fedme og har oppnådd en legemsmasseindeks på 25 eller større.
Orlistat kan administreres til mennesker i konvensjonelle orale preparater, så som
tabletter, belagte tabletter, harde og myke gelatinkapsler, emulsjoner eller suspensjoner. Eksempler på bærere som kan anvendes for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler er laktose, andre sukkere og sukkeralkoholer som sorbitol, mannitol, maltodextrin eller andre fyllmidler; overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat, Brij 96 eller Tween 80; sprengningsmidler som natriumstivelsesglykolat, maisstivelse eller derivater derav; polymerer som povidon, crospovidon; talkum; stearinsyre eller dens salter. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler. Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksgivende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, belegningsmidler og antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilke som helst metoder som er kjent på det farmasøytiske området. Fortrinnsvis blir orlistat administrert i henhold til formuleringen vist i eksemplene og i U.S. Patent nr. 6,004,996, henholdsvis.
Betegnelsen "gallesyre-oppfanger" angir forbindelsesklasser som kan binde gallesyrer eller gallesyresalter ved forskjellige prinsipper, f.eks. anionbytterpolymerer inneholdende aminogrupper, kvaternære ammoniumgrupper, etc. (aminholdige polymerer). Mer detaljert angir betegnelsen oligomere eller polymerer med forskjellig oppbygging (podings—, blokk-, multiblokk-, homo-, kopolymerer), dendrimerer eller hyperforgrenete strukturer inneholdende enten kvaternære ammoniumgrupper, substituerte eller usubstituerte pyridiniumgrupper, substituerte eller usubstituerte primære, sekundære eller tertiære alkyl- eller arylamingrupper eller hvilken som helst statistisk eller ikke-statistisk kombinasjon derav som kan danne komplekser med fysiologisk aktive gallesyrer og/eller gallesyresalter gjennom ikke-kovalent Van der Waals, hydrofobe og/eller ioniske interaksjoner. For eksempel kan disse strukturer omfatte f.eks. poly(aminosyrer) så som poly(lysin), poly(melkesyre-co-lysin) (PLAL), poly(vinylamin), poly(allylamin), poly(N-alkylvinylamin), poly(N,N-dialkylamin), poly(N-alkylallylamin), poly(etylenimin) og andre mono- eller disubstituerte poly(amin)er. Ytterligere polymerer omfatter poly(vinyl-pyridinyl), poly(amidenaminer), PAMAM dendrimere, polymerer inneholdende azo-grupper, poly(dialkylsiloksan)er, poly(fosfazen)er, poly(akrylat)er, poly(metakrylat)er, poly(styren), poly(amider), poly(etere), poly(estere). Egnete sidekjeder kan omfatte kationiske eller nøytrale grupper, substituerte og usubstituerte alkyl- eller arylgrupper, mettete eller umettete alkylgrupper, aminosyrer eller funksjonelle grupper så som amin-eller ammoniumgrupper, for eksempel (Uhrich et. al., Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198). I tillegg er naturlig forekommende og deretter syntetisk modifiserte polymerer så som poly(aminosakkarid)er (chitosan) eller cellulosederivater (f.eks. dietylaminoetylcellulose, guanidinoetylcellulose) også av spesiell interesse. En ytterligere viktig klasse av gallesyre-oppfangere er forbindelser som kan danne vert-gjest-inklusjonskomplekser, så som p- og y- cyklodeks triner.
Gallesyre-oppfangere og metoder for fremstilling av dem er beskrevet for eksempel i internasjonal patentsøknader W095/34585 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; som vedrører hydrofobe polyaminsalt-oppfangere), WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; som vedrører fremstilling av polymere oppfangere for gallesyrer) og WO94/04596 (DuPont; som vedrører kryssbundete polymere ammoniumsalter).
For eksempel kan aminholdige polymerer som definert her omfatte forbindelsene beskrevet i internasjonal patentsøknad WO94/27620. Polymerene erkarakterisert veden gjentatt enhet som har formelen
eller kopolymer derav, hvor n er et helt tall; R<1>er H eller en alkylgruppe (som kan være lineær eller forgrenet, substituert eller usubstituert, f.eks. en Ci-Cg alkyl, så som metyl); M er -C(O)- R2 eller -Z-R<2>; Z er O, NR<3>, S eller (CH2)ra; m=0-10; R<3>er H eller en alkylgruppe (som kan være lineær eller forgrenet, substituert eller usubstituert, f.eks. Ci-Cg alkyl, så som metyl); og R<2>er
hvor p=0-10 og hver R<4>, R<5>og R6 uavhengig er H, en alkylgruppe (som kan være lineær eller forgrenet, substituert eller usubstituert, f.eks. Ci-Cg alkyl, så som metyl) eller en arylgruppe (f.eks. som har én eller flere ringer og som kan være substituert eller usubstituert, f.eks. fenyl, naftyl, imidazolyl eller pyridyl). I foretrukne utførelsesformer er polymeren kryssbundet ved hjelp av en multifunksjonell kryssbindings-komonomer, idet komonomeren foreligger i en mengde fra ca. 0,5-25% (mer foretrukket ca. 2,5-20 vekt %
(eller ca. 1-10 vekt %)) basert på total monomervekt. Preparatene er ikke-toksiske og stabile når de blir inntatt i terapeutisk effektive mengder. Fremstilling av disse forbindelser er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Betegnelsen "gallesyre-oppfangere" refererer også til forbindelser som kan oppnås ved molekylær påtrykking. Molekylær påtrykking er basert på templat-polymerisasjon hvor polymerer blir fremstilt i nærvær av et templatmolekyl som skal påtrykkes. Resulterende polymerer registrerer formene og de kjemiske egenskaper til templatene i sine matrikser og viser spesifikk bindingskarakteristika til templatmolekylet. Den betydeligste fordel ved denne teknikk er å gi en enkel metode for fremstilling av syntetiske polymerer som kan gjenkjennes molekylært: komplementære seter for målmolekylene som forventes å være spesifikke bindingsseter kan konstrueres ved hjelp av molekylær selv-sammensetning og ingen komplisert syntese er nødvendig. Molekylært påtrykte polymerer er beskrevet, og effektiviteten av molekylært påtrykte polymerer er demonstrert (Ansell et al. Curr. Opin. Biotechnol. (1996), 7(1), 89-94). Påtrykte polymerer har blitt anvendt for kromatografisk separering av aminosyrer, sukkere, medikamenter og nukleotider. Medikamenter er målt ved anvendelse av påtrykte polymerer som antistoffsubstitutter i radioligandbindingsforsøk (Sheaet al. Trends Polym. Sei. (1994), 2(5), 166-73; Takeuchi et al. Chromatography (1997), 18(2), 102-103; Nicholls, J. Molecular Recognition,
(1988) 11 (1-6), 79-82). Betegnelsen "gallesyre-oppfangere" omfatter også farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser.
Mer foretrukket vedrører oppfinnelsen preparater eller kombinasjoner hvor de farmasøytisk akseptable gallesyre-oppfangere er valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, cellulose og dekstranderivater, stivelse og stivelsesderivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Cholestyramin (Quantalan<®>, Bristol-Myers Squibb) er en kjent forbindelse og beskrevet for eksempel i U.S. Patent nr. 4,902,501 og referansene angitt der. Det er en sterk kationisk harpiks inneholdende kvaternære funksjonelle ammoniumgrupper bundet til en polymer styren-divinylbenzen struktur:
Den ble innført i terapi i 1959 og blir overveiende anvendt for kontroll av hypercholesterolemiske tilstander. Den terapeutiske aktiviteten til colestyramin er korrelert til denne harpiksens evne til å oppfange gallesyrer i tarmen, hvilket øker opptil 7-8 ganger den fekale eliminasjon derav. Anvendelse av cholestyramin-harpiks som støtteterapi til diett for kontroll av pasienter med forhøyete kolesterolnivåer er registrert i Remington's Pharmaceutical Sciences, 15nde utg. Mack Publishing Co. (1975) pp 733-734. Metoder for fremstilling av cholestyramin og tilsvarende preparater er kjent på området (f.eks. DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, US 5,695,749, US 4,172,120 og EP-A-492 235).
Colestipol (Cholestabyl<®>, Pharmacia & Upjohn) er en kjent forbindelse og beskrevet for eksempel i US Patenter Nr. 3,692,895, 3,803,237 og 5,807,582 og referansene angitt der. Det er en basisk anionbytterharpiks beskrevet som en høymolekylær kopolymer av dietylentriamin og l-klor-2,3-epoksypropan (epiklorhydrin) med omtrent ett av 5 aminnitrogener protonert, dvs. det er en kopolymer av dietylentriamin og epiklorhydrin med ca.
1 av 5 aminnitrogener protonert:
Den er en lys gul harpiks som er hygroskopisk og sveller når den blir plassert i vann eller vandige fluider. Se Merck Index (Tiende utgave) #2440, side 2438. Colestipol-hydroklorid er kommersielt tilgjengelig i granulatform som Colestid® Granuler. Se Physicians Desk Reference (PDR) 42nde utg., s. 2119 (1988). Colestid® granuler blir markedsført som et hyperlipidemi-middel for oral anvendelse. Colestipol binder gallesyrer i tarmen og danner et kompleks som utskilles i avføringen. Denne ikke-systemiske virkning resulterer i en partiell fjerning av gallesyrene fra den enterohepatiske sirkulasjon, som forhindrer deres reabsorbsjon.
Colesevelam og colesevelam-hydroklorid (Cholestagel<®>eller WelChol<®>) er kolesterol-nedsettende midler (Polym. Prepr. 2000,41, 735-736). Colesevelam er en polyamin-kopolymer av de tre aminer nevnt nedenfor som er kryssbundet med epichlorhydrin. Andre navn er 1 -heksanaminium, N,N,N-trimetyl-6-(2-propenylamino)-klorid, polymer med (klormetyi)oksiran, 2-propen-l-amin og N-2-propenyl-l-dekanamin, hydroklorid (9CI); eller 1-Decanamin, N-2-propenyl-, polymer med (klormetyl)oksiran, 2-propen-1 -amin og N,N,N-trimetyl-6-(2-propenylamino)-1 -heksanaminiumklorid, hydroklorid (9CI); 2-Propen-l-amin, polymer med (klormetyi)oksiran, N-2-propenyl-l-dekanamin og N,N,N-trimetyl-6-(2-propenylamino)-l-heksanaminiumklorid, hydroklorid (9CI); Oxiran, (klormetyl)-, polymer med 2-propen-l-amin, N-2-propenyl-l-dekanamin og 7V,A^7V-trimetyl-6-(2-propenylamino)-1 -heksanaminiumklorid, hydroklorid (9CI); Cholestagel; Colesevelam-hydroklorid; GT 31-104; eller GT 31-104HB (se også Holmes-Farley, S. et al; Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc, Div. Polym. Chem.) (2000), 41( 1), 735-736. De tre relevante aminer har formelen Epiklorhydrin har den følgende formel
Colesevelam og colesevelam-hydroklorid er beskrevet i US-patent nr. 5,607,669, 5,624,963, 5,679,717, 5,693,675, 5,917,007 og 5,919,832:
Sevelamer og dens hydroklorid (Renagel<®>, GelTex) er en polymer fosfatbinder ment for oral administrering. Sevelamer-hydroklorid er poly(allylamin-hydroklorid) kryssbundet med epiklorhydrin hvor førti prosent av aminene er protonert:
Det er kjent kjemisk som poly(allylamin-co-A^A^'-diallyl-l,3-diamino-2-hydroksypropan)-hydroklorid. Sevelamer-hydroklorid er hydrofil, men uoppløselig i vann. Forbindelsen, dens fremstilling og anvendelse er beskrevet i US-patent nr. 5,496,545 og 5,667,775 og i internasjonal patentsøknad WO95/05184.
Colestimid (Cholebin<®>; Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) er en 2-metylimidazol-polymer med l-klor-2,3-epoksypropan:
Bindingen av gallesyrer er beskrevet f.eks. i Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 103, 1996, Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 111, 1996 og Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 127,1996.
Forskjellige cellulose- og dekstran-anionbyttere binder gallesyrer in vitro under betingelser for pH og ionestyrke som ligner dem i lumen av tynntarmen (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res. (1967), 8(1), 24-9; Nichifor et la. Pharma Sei. (1994), 4(6),
447-52). Av disse substanser reduserer DEAE-cellulose, guanidinoetylcellulose og DEAE-Sephadex hyperkolesterolemi når de blir satt til kosten til kolesterol-matete hanekyllinger. I tillegg reduserer DEAE-Sephadex serumsteroler i normocholesterolemiske hanekyllinger og hunder, senker serumfosfolipider og triglycerider i kolesterol-matet hypercholesterolemiske hanekyllinger og i normocholesterolemiske hunder og øker fekal utskillelse av gallesyrer hos hypercholesterolemiske hanekyllinger. Disse uoppløselig kationisk polymerer utøver åpenbart sine hypocholesterolemiske virkninger ved å avbryte den enterohepatiske sirkulasjon av gallesyrer. DEAE-celulloses er forbindelser hvor dietylaminoetyl-grupper er kovalent bundet til de hydroksyliske cellulosegrupper. DEAE-celluloser er kjente substanser og kommersielt tilgjengelige (f.eks. Sigma-Aldrich). Guanidinoetylcelluloser er forbindelser hvor guanidinoetyl-grupper er kovalent bundet til de hydroksyliske cellulosegrupper. Guanidinoetylcelluloser er kjente substanser og kommersielt tilgjejgelige. DEAE-Sephadex er et kryssbundet dekstranderivat hvor dietylaminoetyl-grupper er kovalent bundet til dekstran. DEAE-Sephadex-preparater er kommersielt tilgjengelige (f.eks. Pharmacia Fine Chemicals). DEAE-cellulose, guanidinoetylcellulose og DEAE-Sephadex er spesielt anvendelige som galle-oppfangningsmidler, fortrinnsvis DEAE-cellulose.
Betegnelsen "stivelse og derivater derav" omfatter forbindelser som er i stand til å danne inklusjonskomplekser med frie og konjugerte gallesyresalter og gallesyrer. Eksempler er p- og y-cyklodekstrin, som inneholder henholdsvis syv og åtte anhydroglukose(C6HioOs)enheter. Disse molekyler er smultring-formete ringer som har et hulrom med et spesifikt volum. De polare hydroksylgrupper er orientert mot utsiden av ringene, hvilket gir den ytre overflate en hydrofil karakter. Derimot har det indre rom en hydrofob (lipofil) karakter. På grunn av denne unike struktur kan cyklodekstriner, som "verts"molekyler, holde på "gjeste"molekyler av egnet størrelse (generelt med en molekylvekt mellom 80 og 250), form og hydrofobisitet inne i sitt hulrom. ("Production and Potential Food Applications of Cyklodextrines" Food Technology, januar 1988, s. 96-100). P- og y-cyklodekstrin er kommersielt tilgjengelige forbindelser (f.eks. Sigma-Aldrich). Andre eksempler på stivelse og derivater derav er tilbakevendt og/eller nedbrutt stivelse f.eks. maltodekstrin, hydrofob stivelse, amylose og stivelsederivater, f.eks. stivelse-dietylaminoetyleter og stivelse-2-hydroksyetyleter ("Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. opplag, 1989, s. 1147-1154). Fortrinnsvis blir stivelsederivater valgt fra gruppen bestående av P- eller y- cyklodekstrin, tilbakevendt og/eller nedbrutt stivelse, f.eks. maltodekstrin, hydrofob stivelse, amylose, stivelse-dietylaminoetyleter og stivelse-2-hydroksyetyleter, fortrinnsvis fra P- eller y- cyklodekstrin (Wacker Chemie; Gattfoseé).
I en foretrukket utførelsesform er gallesyre-oppfangeren et cellulose- eller dekstranderivat, f.eks. DEAE-cellulose, guanidinoetylcellulose og DEAE-Sephadex, fortrinnsvis DEAE-cellulose.
I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er stivelsen eller stivelsederivatet valgt fra gruppen bestående av P- eller y-cyklodekstrin, tilbakevendt og/eller nedbrutt stivelse, hydrofob stivelse, amylose, stivelse-dietylaminoetyleter og stivelse-2-hydroksyetyleter, fortrinnsvis P- eller y-cyklodekstrin.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er gallesyre-oppfangeren valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, cellulose, DEAE-cellulose, guanidinoetylcellulose og DEAE-Sephadex, stivelse, P- eller y-cyklodekstrin, fortrinnsvis cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, DEAE-cellulose og p- eller y- cyklodekstrin, mer foretrukket cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-cellulose og p- eller y- cyklodekstrin, mest foretrukket cholestyramin, colestipol og sevelamer.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er gallesyre-oppfangeren cholestyramin. I en ytterligere foretrukket utførelsesform er gallesyre-oppfangeren colestipol. I en ytterligere utførelsesform er gallesyre-oppfangeren sevelamer.
Farmasøytiske preparater som omfatter både en forbindelse fra en lipase-inhibitor og en gallesyre-oppfanger er viktige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Slike farmasøytiske preparater omfatter en terapeutisk effektiv mengde av hver av forbindelsene. Hver doseenhet kan gi de daglige dosene av begge forbindelser eller kan inneholde en fraksjon av den daglige dosen, så som en tredjedel av dosene. Alternativt kan hver doseenhet inneholde hele dosen av én av forbindelsene og en fraksjon av dosen av den andre forbindelsen. I et slikt tilfelle ville pasienten daglig ta én av kombinasjons-doseenhetene og én eller flere enheter inneholdende bare den andre forbindelsen.
Spesielt refererer preparatet ovenfor til preparater omfattende a) 5 til 1000 mg lipase-inhibitor og b) 0,1 til 20 g gallesyre-oppfanger. Preparatene kan omfatte et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel, f.eks. et fortynningsmiddel eller bærer. De farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler kan velges fra gruppen bestående av fyllmidler, f.eks. sukkere og/eller sukkeralkoholer, f.eks. laktose, sorbitol, mannitol, maltodekstrin, etc; overflateaktive midler, f.eks. natriumlaurylsulfat, Brij 96 eller Tween 80; sprengningsmidler, f.eks. natriumstivelsesglykolat, maisstivelse eller derivater derav; bindemidler, f.eks. povidon, crosspovidon, polyvinylalkoholer, hydroksypropylmetylcellulose; smøremidler, f.eks. stearinsyre eller dens salter; strømningsevneforsterkere, f.eks. silisiumdioksyd; søtningsmidler, f.eks. aspartam; og/eller fargemidler, f.eks. P-caroten.
Et foretrukket preparat kan omfatte a) 5 til 1000 mg lipase-inhibitor; b) 0,1 til 20 g gallesyre-oppfanger; og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler valgt fra gruppen 0,1 til 10 g fyllmidler, 0,05 til 3,0 g overflateaktivt middel, 0,05 til 2,0 g sprengningsmiddel, 0,02 til 2,0 g bindemiddel, 0,001 til 1,0 g smøremiddel, 0,1 til 5,0 g strømningsevneforsterker, 0,01 til 4,0 g søtningsmiddel og. 0,001 til 0,5 g fargemiddel. Den foretrukne lipase-inhibitor er orlistat.
Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater omfattende orlistat, en farmasøytisk akseptabel gallesyre-oppfanger sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel, f.eks. et fortynningsmiddel eller bærer, fortrinnsvis preparater hvor den farmasøytisk akseptable gallesyre-oppfanger er valgt fra dem som er definert ovenfor. Mer foretrukket kan preparatene inneholdende både en lipase-inhibitor, f.eks. orlistat og en gallesyre-oppfanger som beskrevet ovenfor, omfatte 5 til 1000 mg lipase-inhibitor, fortrinnsvis 10 til 500 mg lipase-inhibitor, mer foretrukket 20 til 100 mg lipase-inhibitor, f.eks. orlistat. De foretrukne mengder for orlistat er 10 til 360 mg, fortrinnsvis 30 til 120 mg og mest foretrukket 40 til 80 mg.
De farmasøytiske preparater kan inneholde 0,1 til 20 g gallesyre-oppfanger, fortrinnsvis 0,5 til 10 g og mest foretrukket 1 til 5 g.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som beskrevet ovenfor, omfattende blanding av en lipase-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en gallesyre-oppfanger eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, f.eks. et fortynningsmiddel og/eller bærer.
Orale doseformer er de foretrukne preparater for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, og disse er de kjente farmasøytiske former for slik administrering, for eksempel tabletter, kapsler, staver, poser, granuler, siruper og vandige eller oljeaktige suspensjoner. De farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler (fortynningsmidler og bærere) er kjente på det farmasøytiske området. Tabletter kan dannes fra en blanding av de aktive forbindelser med fyllmidler, for eksempel kalsiumfosfat; sprengningsmidler, for eksempel maisstivelse, smøremidler, for eksempel magnesiumstearat; bindemidler, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose eller polyvinylpyrrolidon og andre eventuelle bestanddeler kjent på området for å muliggjøre tablettering av blandingen ved kjente metoder. Tilsvarende kan kapsler, for eksempel harde eller myke gelatinkapsler inneholdende den aktive forbindelse med eller uten tilsatte tilsetningsmidler fremstilles ved kjente metoder. Innholdet av kapselen kan formuleres ved anvendelse av kjente metoder som sådanne, hvilket gir forsinket frigjøring av den aktive forbindelse. For eksempel kan tablettene og kapslene hensiktsmessig hver inneholde mengdene av lipase-inhibitor og gallesyre-oppfanger som er beskrevet ovenfor.
Andre doseformer for oral administrering omfatter for eksempel vandige suspensjoner inneholdende de aktive forbindelser i et vandig medium i nærvær av et ikke-toksisk suspenderingsmiddel så som natriumkarboksymetylcellulose og oljeaktige suspensjoner inneholdende de aktive forbindelser i en egnet vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje. De aktive forbindelser kan formuleres som granuler med eller uten ytterligere tilsetningsmidler. Granulene kan inntas direkte av pasienten, eller de kan settes til en egnet flytende bærer (f.eks. vann) før inntak. Granulene kan inneholde sprengningsmidler, f.eks. et brusemiddelpar dannet fra en syre og et karbonat- eller bikarbonatsalt for å lette dispersjon i væskemediet.
I preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan de aktive forbindelser, om ønsket, være forbundet med andre kompatible farmakologisk aktive bestanddeler. Eventuelt kan vitamintilskudd administreres med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Begge forbindelser, lipase-inhibitoren og gallesyre-oppfangeren kan administreres samtidig, separat eller sekvensielt. Fortrinnsvis blir forbindelsene eller preparatene administrert i løpet av et måltid eller 1-2 timer før eller etter et måltid. Mengden av gallesyre-oppfanger som skal administreres vil avhenge av flere faktorer omfattende alderen til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen og den forutgående medisinske historien til pasienten og ligger innenfor den administrerende leges vurdering. For eksempel kunne |3- og y- cyklodekstrin (stivelsederivater), cholestyramin, colestipol (aminholdige polymer) og dietylaminoetylcellulose (cellulose- eller dekstranderivat) administreres 0,1 - 20 g pr. dag, fortrinnsvis 1 - 10 g pr. dag, stivelse, amylose og andre gallesyre-oppfangere beskrevet ovenfor 1 - 20 g pr. dag.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av kombinasjonen av forbindelser ovenfor ved fremstilling av et medikament for behandling og forebygging av fedme. I tillegg tilveiebringer den kombinasjonen og preparater ovenfor for anvendelse ved behandling og forebygging av fedme.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et sett for behandling av fedme, idet nevnte sett omfatter en første komponent som er en lipase-inhibitor og b) en andre komponent som er en gallesyre-oppfanger, f.eks. i en oral enhetsdoseform, fortrinnsvis omfattende a) fra 1 til 100 dose-enheter av orlistat og b) fra 1 til 100 dose-enheter av en gallesyre-oppfanger.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av et preparat som beskrevet ovenfor ved fremstilling av medikamenter som er anvendelige for behandling og forebygging av fedme, f.eks. anvendelse av en lipase-inhibitor ved fremstilling av et medikament for behandling og forebygging av fedme hos en pasient, som også får behandling med en gallesyre-oppfanger eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også en lipase-inhibitor og en gallesyre-oppfanger som definert ovenfor for fremstilling av medikament for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og forebygging av fedme og et kombinert preparat for fremstilling av medikament for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og forebygging av fedme.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en gallesyre-oppfanger som definert ovenfor ved fremstilling av medikamenter som er anvendelige for behandling og forebygging av gastrointestinale bivirkninger valgt fra gruppen oljeaktig flekking, fet/oljeaktig avføring, fekalt hastverk, øket avføring og fekal inkontinens.
Oppfinnelsen vil bedre forstås ved referanse til de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Undersøkelse A
Xenical ble inntatt ti.d. av to middelaldrende friske frivillige menn på en normal gjennomsnittlig blandet diett. Begge individer opplevde ofte én eller flere av de ovennevnte ubehagelige gastrointestinale bivirkninger. Etter 4 uker på Xenical startet de å innta i tillegg til Xenical b.i.d. cholestyramin-holdige poser (4 g/måltid) som ble tømt i ca. 100 ml vann, virvlet rundt og drukket under måltidene. Bivirkningene ble umiddelbart redusert i hyppighet og forsvant fullstendig. Etter 2-4 uker med kombinert inntak sammen med Xenical ble cholestyramin avbrutt. Når behandling med Xenical alene fortsatte, kom de gastrointestinale plager tilbake.
Eksempel 2: Undersøkelse B
Anti-GI bivirkningspotensialet til gallesyresalt-oppfangere ble forlenget videre i kortvarige undersøkelser på frivillige mennesker. For å påskynde tendensen til bivirkninger i denne modellen blir tre måltider (lunch, kveldsmåltid, frokost) inntatt sammen med Xenical og 120 mg orlistat i 10 g smør hver. Modellen er basert på den ide at GI-bivirkninger etter orlistat-inntak fremskyndes ved dannelsen av fri olje. Fri olje er olje som vil flyte sammen i matfettemulsjonen som går ned GI-kanalen og skillen fra avførings-matriksen. I denne modellen blir mengden av olje som blir skilt fra avføringsmatriksen bestemt etter dannelsen av avføring.
Vi demonstrerte på frivillige mennesker at etter ko-administrering av henholdsvis cholestyramin og colestipol, ble dannelsen av fri olje dramatisk redusert (cholestyramin: 44% av de respektive kontroll forsøk uten tilsetning av cholestyramin) eller nesten fullstendig undertrykket (colestipol: 6% av de respektive kontrollforsøk uten tilsetning av colestipol). Total fettutskillelse forble uendret. Eksempel 3: Orlistat farmasøytiske preparater Al
Prosedyre:
1. Bland orlistat, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelsesglykolat i en egnet mikser. 2. Granuler med en løsning av polyvinylpyrrolidon og natriumlaurylsulfat i renset vann. 3. Før granulatet gjennom en ekstruder og før ekstrudatet gjennom en spheronizer for å danne pellets.
4. Tørk pelletene ved 30°C.
5. tilsett talkum og bland.
6. Fyll i harde gelatinkapsler.
Prosedyre:
1. Bland orlistat, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelsesglykolat i en egnet mikser. 2. Granuler med løsning av polyvinylpyrrolidon og natriumlaurylsulfat i renset vann. 3. Før granulatet gjennom en ekstruder og før ekstrudatet gjennom en spheronizer for å danne pellets.
4. Tørk pelletene ved 30°C.
5. Tilsett talkum og miks.
6. Fyll i harde gelatinkapsler.
Q
Prosedyre:
1. Bland orlistat, laktose, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelsesglykolat i en egnet mikser. 2. Granuler med en løsning av polyvinylpyrollidon og natriumlaurylsulfat i renset vann. 3. Før granulatet gjennom en ekstruder og før ekstrudatet gjennom en spheronizer for å danne pellets.
4. Tørk pelletene ved 30°C.
5. Tilsett talkum og miks.
6. Fyll i harde gelatinkapsler.
Eksempel 4: Farmasøytiske gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
1. Bland colestyramin og silisiumdioksyd i en egnet mikser.
2. Granuler med en løsning /kolloidal suspensjon av aspartam og beta-caroten i renset vann.
3. Før granulatet gjennom en sikt.
4. Tørk granulene ved 60°C.
5. Før det tørre granulat gjennom en sikt
6. Fyll i poser.
Eksempel 5: Farmasøytiske gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
1. Bland colestyramin, silisiumdioksyd og sakkarose i en egnet mikser.
2. Granuler med en løsning/kolloidal suspensjon av aspartam og beta-caroten i renset vann.
3. Før granulatet gjennom en sikt.
4. Tørk granulene ved 60°C.
5. Før det tørre granulat gjennom en sikt
6. Fyll i poser.
Eksempel 6: Farmasøytiske gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
1. Fyll colestyramin i en egnet mikser.
2. Granuler med en løsning /kolloidal suspensjon av aspartam og beta-caroten i renset vann.
3. Før granulatet gjennom en sikt.
4. Tørk granulene ved 60°C.
5. Før det tørre granulat gjennom en sikt
6. Fyll i poser.
Eksempel 7: Farmasøytiske orlistat/gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
1. Smelt orlistat i en mikser og tilsett maltodextrin.
2. Miks inntil stivning ved romtemperatur (først del)
3. Tilsett cholestyramin og miks
4. Granuler med en løsning/kolloidal suspensjon av aspartam i renset vann.
5. Før granulatet gjennom en sikt.
6. Tørk granulene ved 60°C.
7. Før det tørre granulat gjennom en sikt (andre del)
8. Bland begge deler i en mikser
9. Fyll i poser.
Eksempel 8: Farmasøytiske orlistat/gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
1. Bland cholestyramin, orlistat, mikrokrystallinsk cellulose (Avicel), natriumstivelsesglykolat og crospovidon i en egnet mikser. 2. Granuler med en løsning/kolloidal suspensjon av natriumlaurylsulfat, aspartam i renset vann.
3. Før granulatet gjennom en sikt.
4. Tørk granulene ved 30°C.
5. Før det tørre granulat gjennom en sikt
6. Fyll i poser.
Eksempel 9: Farmasøytiske orlistat/gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
1. Smelt orlistat i en mikser og tilsett maltodextrin.
2. Miks inntil stivning ved romtemperatur (først del)
3. Tilsett colestipol og miks.
4. Granuler med en løsning/kolloidal suspensjon av aspartam i renset vann.
5. Før granulatet gjennom en sikt.
6. Tørk granulene ved 60°C.
7. Før det tørre granulat gjennom en sikt (andre del)
8. Bland begge deler i en mikser
9. Fyll i poser.
Eksempel 10: Farmasøytiske orlistat/gallesyre-oppfangerpreparater
Prosedyre:
7. Bland colestipol, orlistat, mikrocristallin cellulose (Avicel), natriumstivelsesglykolat og crospovidon i en egnet mikser. 8. Granuler med en løsning/kolloidal suspensjon av natriumlaurylsulfat, aspartam i renset vann.
9. Før granulatet gjennom en sikt.
10. Tørk granulene ved 30°C.
11. Før det tørre granulat gjennom en sikt
12. Fyll i poser.
Claims (32)
1. Farmasøytisk preparat omfattende orlistat og en farmasøytisk akseptabel gallesyre-oppfanger valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, cellulose og dekstranderivater, stivelse og stivelsesderivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 omfattende ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor gallesyre-oppfangeren er et cellulose- eller dekstranderivat.
4. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor cellulosen eller dekstranderivatet er valgt fra gruppen bestående av DEAE-cellulose, guanidinoetylcellulose og DEAE-Sephadex.
5. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvor stivelsen eller stivelsederivatet er valgt fra gruppen bestående av p- eller y-cyklodekstrin, retrogradert og/eller nedbrutt stivelse, hydrofob stivelse, amylose, stivelse-dietylaminoetyleter og stivelse-2-hydroksyetyleter.
6. Preparat ifølge krav 5, hvor stivelsesderivatet er valgt fra P- eller y-cyklodekstrin.
7. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvor gallesyre-oppfangeren er valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, DEAE-cellulose, guanidinoetylcellulose og DEAE-Sephadex, stivelse, P- eller y-cyklodekstrin.
8. Preparatet ifølge krav 7, hvor gallesyre-oppfangeren er valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, colestimid, colesevelam, sevelamer, DEAE-cellulose og P- eller y-cyklodekstrin.
9. Preparat ifølge krav 7 eller 8, hvor gallesyre-oppfangeren er valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-cellulose og P- eller y-cyklodekstrin.
10. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 9, hvor gallesyre-oppfangeren er valgt fra gruppen bestående av cholestyramin, colestipol og sevelamer.
11. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 9, hvor gallesyre-oppfangeren er cholestyramin.
12. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 9, hvor gallesyre-oppfangeren er colestipol.
13. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 9, hvor gallesyre-oppfangeren er sevelamer.
14. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13, omfattende a) 5 til 1000 mg orlistat og b) 0,1 til 20 g gallesyre-oppfanger.
15. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvor det farmasøytisk akseptable tilsetningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av fyllmidler, overflateaktive midler, sprengningsmidler, bindemidler, smøremidler, strømningsevneforbedrere, søtningsmidler og fargemidler.
16. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15, omfattende a) 5 til 1000 mg orlistat; b) 0,1 til 20 g gallesyre-oppfanger som definert i krav 1; og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler valgt fra gruppen 0,1 til 10 g fyllmidler, 0,05 til 3,0 g overflateaktive midler, 0,05 til 2,0 g desintegreringsmidler, 0,02 til 2,0 bindemiddel, 0,001 til 1,0 g smøremidler, 0,1 til 5,0 g strømningsevneforbedrere, 0,01 til 4,0 g søtningsmidler og 0,001 til 0,5 g fargemidler.
17. Preparatene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 16 omfattende 10 til 500 mg orlistat.
18. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 omfattende 20 til 100 mg orlistat.
19. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 omfattende 10 til 360 mg orlistat.
20. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 omfattende 30 til 120 mg orlistat.
21. Preparat i henhold til hvilken som helst av kravene 1 til 17 omfattende 40 til 80 mg orlistat.
22. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 21 omfattende 0,5 til 10 g gallesyre-oppfanger som definert i krav 1.
23. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 22 omfattende 1 til 5 g gallesyre-oppfanger som definert i krav 1.
24. Preparatene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23 for anvendelse ved behandling og forebygging av fedme.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23, omfattende blanding av en lipase-inhibitor med en gallesyre-oppfanger og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
26. Sett for behandling av fedme, hvor nevnte sett omfatter en første komponent som er orlistat og en andre komponent som er en gallesyre-oppfanger som definert i krav 1 i orale enhetsdoseformer.
27. Anvendelse av et preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23 ved fremstilling av medikamenter som er anvendelige for behandling og forebygging av fedme.
28. Anvendelse av en orlistat ved fremstilling av et medikament for behandling og forebygging av fedme hos en pasient som også får behandling med en gallesyre-oppfanger som definert i hvilken som helst av kravene 1 til 23.
29. Anvendelse ifølge krav 28 for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og forebygging av fedme.
30. Orlistat og en gallesyre-oppfanger som definert i kravene 1 til 16 for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og forebygging av fedme.
31. Orlistat og en gallesyre-oppfanger som definert i kravene 1 til 16 som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling og forebygging av fedme.
32. Anvendelse av en gallesyre-oppfanger som definert i hvilken som helst av kravene 1 til 16 ved fremstilling av medikamenter anvendelige for behandling og forebygging av gastrointestinale bivirkninger valgt fra gruppen oljeaktig flekkdannelse, fett/oljeaktig avføring, fekalt hastverk, øket avføring og fekal inkontinens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00116393 | 2000-07-28 | ||
| PCT/EP2001/008363 WO2002009815A2 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-19 | New pharmaceutical composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030418L NO20030418L (no) | 2003-01-27 |
| NO20030418D0 NO20030418D0 (no) | 2003-01-27 |
| NO330546B1 true NO330546B1 (no) | 2011-05-16 |
Family
ID=8169384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030418A NO330546B1 (no) | 2000-07-28 | 2003-01-27 | Farmasoytisk preparat omfattende orlistat, sett omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse som slike for behandling og forebygging av fedme. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6756364B2 (no) |
| EP (1) | EP1307264B1 (no) |
| JP (2) | JP4265911B2 (no) |
| KR (1) | KR100572785B1 (no) |
| CN (1) | CN100423715C (no) |
| AR (1) | AR033548A1 (no) |
| AT (1) | ATE279961T1 (no) |
| AU (2) | AU8969901A (no) |
| BR (1) | BR0112799B1 (no) |
| CA (1) | CA2416901C (no) |
| CZ (1) | CZ302087B6 (no) |
| DE (1) | DE60106623T2 (no) |
| EC (1) | ECSP034450A (no) |
| EG (1) | EG24357A (no) |
| ES (1) | ES2230362T3 (no) |
| GT (1) | GT200100152A (no) |
| HK (1) | HK1058636A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030029B1 (no) |
| HU (1) | HU229292B1 (no) |
| IL (2) | IL154008A0 (no) |
| JO (1) | JO2320B1 (no) |
| MA (1) | MA26937A1 (no) |
| ME (1) | MEP90508A (no) |
| MX (1) | MXPA03000771A (no) |
| MY (1) | MY127247A (no) |
| NO (1) | NO330546B1 (no) |
| NZ (1) | NZ523684A (no) |
| PA (1) | PA8523201A1 (no) |
| PE (1) | PE20020336A1 (no) |
| PL (1) | PL204443B1 (no) |
| PT (1) | PT1307264E (no) |
| RS (1) | RS50397B (no) |
| RU (1) | RU2241462C2 (no) |
| SI (1) | SI1307264T1 (no) |
| TW (1) | TWI275395B (no) |
| UY (1) | UY26860A1 (no) |
| WO (1) | WO2002009815A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200300456B (no) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2240516T3 (es) * | 2000-07-28 | 2005-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevo uso de los inhibidores de lipasa. |
| PL204443B1 (pl) * | 2000-07-28 | 2010-01-29 | Hoffmann La Roche | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe |
| US7033373B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-04-25 | Satiety, Inc. | Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices |
| US6558400B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-06 | Satiety, Inc. | Obesity treatment tools and methods |
| WO2003090742A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan |
| US6746460B2 (en) | 2002-08-07 | 2004-06-08 | Satiety, Inc. | Intra-gastric fastening devices |
| US7033384B2 (en) | 2002-08-30 | 2006-04-25 | Satiety, Inc. | Stented anchoring of gastric space-occupying devices |
| US7214233B2 (en) | 2002-08-30 | 2007-05-08 | Satiety, Inc. | Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach |
| DE60304723T2 (de) * | 2002-09-09 | 2007-04-05 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | VERZWEIGTE ALPHA-GLUCANE FüR DAS GEWICHTSMANAGEMENT |
| US7220237B2 (en) | 2002-10-23 | 2007-05-22 | Satiety, Inc. | Method and device for use in endoscopic organ procedures |
| DK2368553T3 (en) | 2003-04-08 | 2015-02-09 | Progenics Pharm Inc | Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone |
| US7175638B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-13 | Satiety, Inc. | Method and devices for modifying the function of a body organ |
| US7914543B2 (en) | 2003-10-14 | 2011-03-29 | Satiety, Inc. | Single fold device for tissue fixation |
| US7097650B2 (en) * | 2003-10-14 | 2006-08-29 | Satiety, Inc. | System for tissue approximation and fixation |
| US7648625B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-01-19 | Shell Oil Company | Systems, methods, and catalysts for producing a crude product |
| US20050177176A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Craig Gerbi | Single-fold system for tissue approximation and fixation |
| EP1713402B1 (en) | 2004-02-13 | 2018-07-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Device for reducing stomach volume |
| WO2006004574A2 (en) * | 2004-02-19 | 2006-01-12 | Abbott Laboratories | Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion |
| CA2557722C (en) | 2004-02-27 | 2013-02-12 | Satiety, Inc. | Methods and devices for reducing hollow organ volume |
| US8252009B2 (en) | 2004-03-09 | 2012-08-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US9028511B2 (en) | 2004-03-09 | 2015-05-12 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US8628547B2 (en) | 2004-03-09 | 2014-01-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US8449560B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-05-28 | Satiety, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| CA2561193A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Satiety, Inc. | Systems and methods for treating obesity |
| US20050276781A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Ross Edward A | Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use |
| WO2006035296A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat |
| US20060106288A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-18 | Roth Alex T | Remote tissue retraction device |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| CN101171010B (zh) * | 2005-03-07 | 2014-09-17 | 芝加哥大学 | 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途 |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| US20090208584A1 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-20 | Tomohiro Yoshinari | Solid preparation |
| CA2610922A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases |
| AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
| JP2009514966A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ジェンザイム・コーポレーション | 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体 |
| CA2647325C (en) * | 2005-12-12 | 2015-03-24 | Allaccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds |
| EP1803714A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing crystalline forms of orlistat |
| WO2007086054A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides |
| WO2007094779A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture |
| DE602006004695D1 (de) * | 2006-02-14 | 2009-02-26 | Teva Pharma | Pharmazeutische Zubereitungsform von aliphatischen amin-Polymeren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
| CA2749074A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-05-29 | Usv Limited | Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof |
| US7662373B2 (en) * | 2006-09-18 | 2010-02-16 | Thompson Ronald J | Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor |
| US20080069906A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-20 | Thompson Ronald J | Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor |
| GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
| WO2008070308A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-12 | Thompson Md Ronald J | Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o |
| PT2124884T (pt) * | 2006-12-22 | 2019-09-17 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos |
| EP1944025A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions of orlistat |
| NZ579785A (en) | 2007-02-21 | 2012-06-29 | Allaccem Inc | Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease |
| PT2139890E (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-03 | Wyeth Llc | Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações |
| EP2134718A2 (en) | 2007-03-29 | 2009-12-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
| PL2137191T3 (pl) | 2007-03-29 | 2016-12-30 | Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania | |
| US20090023682A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Joseph Artiss | Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same |
| US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
| US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
| US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
| US20090074833A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-19 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption |
| MX2010004072A (es) * | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Inventis Dds Pvt Ltd | Composicion farmaceutica de orlistat. |
| AU2008349873B2 (en) | 2008-02-06 | 2014-02-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| AU2009225434B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-05-22 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
| US20100004218A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-07 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy |
| US20100016270A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels |
| CA2735962A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-04-15 | Usv Limited | Crosslinked polymers |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| US9339480B2 (en) * | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| GB0900350D0 (en) * | 2009-01-09 | 2009-02-11 | Cambridge Entpr Ltd | Formulations of viable bacteria for oral delivery |
| WO2010093243A1 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| US20100330175A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Jobdevairakkam Christopher N | Cross-linked polyallylamine tablet core |
| US20110152204A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants |
| WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| RS60901B1 (sr) | 2010-11-08 | 2020-11-30 | Albireo Ab | Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre |
| US11154559B2 (en) | 2011-09-29 | 2021-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and compositions of bile acids |
| CN104023727B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| EP2591768B1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-07-16 | Deva Holding Anonim Sirketi | Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
| GB201122213D0 (en) * | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Norgine Bv | Compositions |
| US8252312B1 (en) * | 2011-12-27 | 2012-08-28 | David Wong | Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor |
| LT2916852T (lt) | 2012-11-06 | 2021-06-25 | Sigrid Therapeutics Ab | Poringa silicio dioksido medžiaga, skirta panaudoti kaip farmacinė arba arba dietinė aktyvi sudedamoji dalis |
| ES2643057T3 (es) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | National Health Research Institutes | Nanopartículas mesóporas de sílice para la absorción de aceite |
| RU2552926C1 (ru) * | 2014-06-23 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" | Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| WO2017138876A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US11389545B2 (en) * | 2018-01-09 | 2022-07-19 | Aqua Regenerative Therapies Llc | Bioactive nanoparticles and methods for making same |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3100691A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CN108685848B (zh) * | 2018-08-13 | 2020-09-01 | 中山万汉制药有限公司 | 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法 |
| NL2022615B1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-31 | Patrick Alexander Unger | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight |
| CN111297826B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-08-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| IT1052819B (it) * | 1975-12-12 | 1981-07-20 | Fargal Pharmasint Lab Biochim | Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3414609C1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-06-20 | Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes |
| IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
| US5063210A (en) | 1989-04-20 | 1991-11-05 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption |
| US5344453A (en) * | 1991-05-30 | 1994-09-06 | Boston Medical Products, Inc. | Thyroplasty implant |
| US5616570A (en) * | 1991-10-18 | 1997-04-01 | Lange, Iii; Louis G. | Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| CA2128044C (en) * | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
| US5569452A (en) * | 1993-08-31 | 1996-10-29 | Tsrl, Inc. | Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity |
| TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5545414A (en) * | 1995-03-22 | 1996-08-13 | Abbott Laboratories | Cholesterol lowering food product |
| JP3832871B2 (ja) * | 1995-04-03 | 2006-10-11 | 日本製粉株式会社 | リパーゼ阻害剤 |
| US6294190B1 (en) | 1995-12-26 | 2001-09-25 | Suntory Limited | Antiobestic agent containing procyanidin as the active ingredient |
| US5612026A (en) * | 1996-01-25 | 1997-03-18 | The Procter & Gamble Company | Cholesterol lowering drink mix compositons |
| US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| JP3807464B2 (ja) | 1997-11-17 | 2006-08-09 | 康二 嘉島 | 肥満防止剤 |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| BR9907234A (pt) | 1998-01-09 | 2000-10-10 | Geltex Pharma Inc | Polìmeros ligantes de gordura |
| FI113356B (fi) | 1998-05-20 | 2004-04-15 | Upm Kymmene Corp | Pakkauksenmuodostuslaite |
| ATE263558T1 (de) * | 1998-08-14 | 2004-04-15 | Hoffmann La Roche | Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| JP3774118B2 (ja) * | 1998-08-14 | 2006-05-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リパーゼ阻害剤を含む製薬学的組成物 |
| JP2002524410A (ja) | 1998-09-08 | 2002-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤 |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| EP1143999B1 (en) | 1999-01-22 | 2004-07-21 | Hunza di Pistolesi Elvira & C. S.a.S. | Lipoprotein complexes and compositions containing them |
| AR025609A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| PL204443B1 (pl) * | 2000-07-28 | 2010-01-29 | Hoffmann La Roche | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe |
-
2001
- 2001-07-19 PL PL366105A patent/PL204443B1/pl unknown
- 2001-07-19 JP JP2002515366A patent/JP4265911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 DE DE60106623T patent/DE60106623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 WO PCT/EP2001/008363 patent/WO2002009815A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-19 RS YUP-50/03A patent/RS50397B/sr unknown
- 2001-07-19 CZ CZ20030582A patent/CZ302087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 MX MXPA03000771A patent/MXPA03000771A/es active IP Right Grant
- 2001-07-19 CN CNB018135196A patent/CN100423715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 PT PT01969439T patent/PT1307264E/pt unknown
- 2001-07-19 AT AT01969439T patent/ATE279961T1/de active
- 2001-07-19 EP EP01969439A patent/EP1307264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 IL IL15400801A patent/IL154008A0/xx unknown
- 2001-07-19 RU RU2003104801/15A patent/RU2241462C2/ru active
- 2001-07-19 SI SI200130249T patent/SI1307264T1/xx unknown
- 2001-07-19 AU AU8969901A patent/AU8969901A/xx active Pending
- 2001-07-19 BR BRPI0112799A patent/BR0112799B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 CA CA002416901A patent/CA2416901C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 ME MEP-905/08A patent/MEP90508A/xx unknown
- 2001-07-19 HU HU0301281A patent/HU229292B1/hu unknown
- 2001-07-19 AU AU2001289699A patent/AU2001289699B2/en not_active Expired
- 2001-07-19 ES ES01969439T patent/ES2230362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 NZ NZ523684A patent/NZ523684A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 KR KR1020037001277A patent/KR100572785B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-24 PE PE2001000743A patent/PE20020336A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-24 JO JO2001125A patent/JO2320B1/en active
- 2001-07-25 US US09/912,957 patent/US6756364B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AR ARP010103574A patent/AR033548A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 PA PA20018523201A patent/PA8523201A1/es unknown
- 2001-07-26 MY MYPI20013543 patent/MY127247A/en unknown
- 2001-07-27 UY UY26860A patent/UY26860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 GT GT200100152A patent/GT200100152A/es unknown
- 2001-07-28 EG EG20010821A patent/EG24357A/xx active
- 2001-09-04 TW TWNEWPHARMA patent/TWI275395B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL154008A patent/IL154008A/en active IP Right Grant
- 2003-01-16 ZA ZA200300456A patent/ZA200300456B/en unknown
- 2003-01-17 HR HR20030029A patent/HRP20030029B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-24 EC EC2003004450A patent/ECSP034450A/es unknown
- 2003-01-27 MA MA27015A patent/MA26937A1/fr unknown
- 2003-01-27 NO NO20030418A patent/NO330546B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-20 US US10/718,049 patent/US20040105838A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-27 HK HK04101443A patent/HK1058636A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-18 US US11/062,086 patent/US20050136030A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-07 US US11/499,955 patent/US20060269510A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-09 JP JP2008230880A patent/JP2009073833A/ja active Pending
-
2010
- 2010-04-20 US US12/763,794 patent/US8071571B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330546B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende orlistat, sett omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse som slike for behandling og forebygging av fedme. | |
| AU2001289699A1 (en) | New pharmaceutical composition | |
| US6562329B2 (en) | Method of treating high plasma cholesterol levels | |
| AU2001289696A1 (en) | New use of lipase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |