KR20030029796A - 신규한 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비만증을 치료하기 위한 약학 혼합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 리파제 억제제, 바람직하게는 오를리스타트 및 담즙산 격리제를 포함하는 혼합물 또는 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 약학 조성물{NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
담즙산은 간에서 합성되어 글리신 및 타우린 결합체로서 담즙에 유입된다. 상기 담즙산은 소화되는 동안 담즙에서 염 형태로 방출되며 계면활성제로서 작용하여 식이성 지방을 가용화시키고 결과적으로 식이성 지방의 소화를 돕는다. 담즙산 염은 소화된 후에 주로 회장에서 재흡수되고 단백질과 착체를 형성하여 간문맥을통해 간으로 되돌아간다. 능동 수송에 의해 재흡수되지 않은 소량의 담즙산 염은 말단부 회장 및 대장을 거쳐 분변 물질의 일부로서 배설된다. 장관내 담즙산의 재흡수를 감소시키면 장간계에서 순환하는 담즙산의 수준을 저하시킬 수 있으므로 잠재적으로 식이성 지방의 상부 장관에서의 유화를 감소시키고 지용성 약물의 장내 흡수를 감소시킬 수 있다. 재흡수되는 담즙산의 양을 감소시키는 하나의 방법은 장관내의 담즙산을 격리시키면서 그 자체는 흡수될 수 없는 화합물을 경구 투여하는 것이다.
오를리스타트(제니칼(XENICAL, 등록상표), 테트라하이드로립스타틴)는 위장 리파제, 즉 섭취된 지방을 파괴시키는 역할을 하는 리파제(위 리파제, 카복실에스테르 리파제, 췌장 리파제)의 유력한 억제제이다. 이 결과, 흡수되지 않은 지방은 분변중에 배설된다. 췌장 리파제는 식이성 트리글리세라이드의 가수분해에서 핵심 효소이다. 가수분해되지 않은 트리글리세라이드는 장에서 흡수되지 않는다. 인간과 관련된 약리학적 연구에서 지방 흡수의 효과적인 억제 및 의학적으로 관련된 체중의 감소가 입증되었다. 그러나, 환자들의 소군에서 유상 반점변, 지방/유상 분변, 분변 급박감, 배변 증가 및 분실금과 같은 불쾌한 위장 부작용이 관찰된다.
본 발명은 비만증을 치료하기 위한 약학 혼합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 리파제 억제제, 바람직하게는 하기 화학식 I의 화합물(오를리스타트(orlistat)), 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들), 예를 들어 희석제 또는 담체를 포함하는 혼합물 또는 조성물에 관한 것이다:
본 발명은 소화 리파제의 억제제에 의해 야기된 전술한 부작용들을 최소화하거나 억제할 수 있는 약학 혼합물 및 조성물을 제공한다. 상기 조성물 또는 혼합물은, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체와함께, 리파제 억제제, 바람직하게는 오를리스타트, 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제를 포함한다. 또한, 본 발명은 치료 효과량의 리파제 억제제, 바람직하게는 오를리스타트 및 치료 효과량의 담즙산 격리제의 투여를 포함하는, 비만증 및 관련된 동반질환(comorbidity) 및 리파제 억제제의 의해 치료될 수 있는 기타 질환의 치료 방법을 포함한다.
놀랍게도, 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제는 리파제 억제제와 함께 섭취시, 불쾌한 위장 부작용을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 불쾌한 위장 부작용의 감소는, 예를 들어 오를리스타트와 같은 리파제 억제제로 치료중인 민감한 환자에서 삶의 질을 개선시키며, 나아가 약물 섭취에 따른 환자들의 순응성을 향상시키고 따라서 치료 이점을 증대시킨다.
더욱 상세하게, 본 발명은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체와 함께, 리파제 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 화합물(오를리스타트) 및 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제를 포함하는 약학 조성물 또는 혼합물에 관한 것이다. 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제는 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 디에틸아미노에틸셀룰로스(DEAE-셀룰로스), 및 β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 디에틸아미노에틸셀룰로스, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린, 훨씬 더욱 바람직하게는 콜레스티르아민 및 콜레스티폴과 같은 전분 유도체로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 콜레스티르아민이다. 또한, 본 발명은 비만증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 화합물들의 혼합물의용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 비만증을 치료하고 예방하는데 사용하기 위한 혼합물을 제공한다.
하기 정의들은, 달리 지시되지 않는다면, 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 상응하는 화합물들이 독성의 관점에서 허용됨을 의미한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 살아있는 유기체에 무독성인 무기산 또는 유기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과 리파제 억제제 또는 담즙산 격리제의 염을 의미한다. 4급 암모늄 기를 갖는 담즙산 격리제의 경우 약학적으로 허용가능한 염은 상응하게 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 포르메이트, 말리에이트, 아세테이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 의미한다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들어 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 말한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 오를리스타트 및 립스타틴은 리파제의 유력한 억제제이다. 립스타틴은 미생물에서 유래된 천연 생성물이며, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화 결과물이다. 다른 리파제 억제제로는 일반적으로 판클리신으로 지칭되는 화합물 부류가 포함된다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다(무토(Mutoh) 등, 1994년). 또한, "리파제 억제제"란 용어는, 예를 들어 국제 특허 공개 제 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 중합체 결합된 리파제 억제제를 말한다. 이들 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환됨을 특징으로 한다. 또한, "리파제 억제제"란 용어는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, "리파제 억제제"란 용어는 국제 특허 공개 제 WO 00/40569 호(앨리자임 테라퓨틱스 리미티드(Alizyme Therapeutics Ltd.))에 기술된 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 예를 들어 2-데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 6-메틸-2-테트라데실옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 및 2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 의미한다. 가장 바람직하게는, "리파제 억제제"란 용어는 오를리스타트를 말한다.
오를리스타트는 비만증 및 고지혈증을 억제하거나 예방하는데 유용한 공지된 화합물이다(또한, 오를리스타트의 제조 방법을 개시하고 있는, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호, 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호 참조). 다른 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 국제 특허 공개 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스타트의 다른 제조 방법은 유럽 특허 공개 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 하루에 2 내지 3회 분할 투여량으로 하루에 60 내지 720㎎ 경구 투여되는 것이 바람직하다. 이때 하루에 180 내지 360㎎, 가장 바람직하게는 360㎎의 리파제 억제제를 대상에게, 바람직하게는 분할 투여량으로 하루에 2회, 또는 특히 3회 투여하는 것이 바람직하다. 대상은 비만증이거나 과체중인 사람, 즉25 이상의 체질량 지수를 갖는 사람인 것이 바람직하다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 함유하는 식사를 섭취한지 약 1 또는 2시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의한 바와 같은 리파제 억제제를 투여하는데 있어, 치료는 비만증의 가족 병력을 가지며 25 이상의 체질량 지수를 받은 사람에게 투여되는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액과 같은 통상적인 경구용 조성물로 인간에서 투여될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토스, 기타 당 및 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린과 같은 당 알콜, 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 포비돈, 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압 조정 염, 완충액, 피복제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 제제는 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 오를리스타트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 나타낸 제형에 따라 투여된다.
"담즙산 격리제"란 용어는 다양한 원리에 의해 담즙산 또는 담즙산 염에 결합할 수 있는 화합물 부류, 예를 들어 아미노 기, 4급 암모늄 기 등을 함유하는 음이온 교환 중합체(아민 함유 중합체)를 말한다. 더욱 상세하게, 상기 용어는 상이한 구조의 올리고머 또는 중합체(그래프트 중합체, 블록 중합체, 다중블록 중합체, 단독중합체, 공중합체), 덴드리머(dendrimer), 또는 비-공유 반 데르 발스(Van der Waals), 소수성 및/또는 이온성 상호작용을 통해 생리학적으로 활성인 담즙산 및/또는 담즙산 염과 착체를 형성할 수 있는, 4급 암모늄 기, 치환되거나 치환되지 않은 피리디늄 기, 치환되거나 치환되지 않은 1급, 2급 또는 3급 알킬- 또는 아릴아민 기 또는 그의 임의의 통계적 또는 비통계적 조합을 함유하는 과잉분지된 구조를 말한다. 예를 들어, 상기 구조로는, 예를 들어 폴리(라이신), 폴리(락트산-코-라이신)(PLAL), 폴리(비닐 아민), 폴리(알릴 아민), 폴리(N-알킬비닐 아민), 폴리(N,N-디알킬 아민), 폴리(N-알킬알릴 아민), 폴리(에틸렌 이민) 및 기타 일- 또는 이치환된 폴리(아민)과 같은 폴리(아미노산)이 포함될 수 있다. 다른 중합체로는 폴리(비닐 피리디닐), 폴리(아미드 엔아민), PAMAM 덴드리머, 아조-기 함유 중합체, 폴리(디알킬 실록산), 폴리(포스파젠), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(스티렌), 폴리(아미드), 폴리(에테르), 폴리(에스테르)가 포함된다. 적합한 측쇄는, 예를 들어 양이온성 또는 중성 기, 치환 및 치환되지 않은 알킬 또는 아릴 기, 포화 또는 불포화 알킬 기, 아미노산, 또는 아민 또는 암모늄 잔기와 같은 작용기를 포함할 수 있다(문헌[Uhrich et al.,Chem. Rev.,99, 3181-3198, 1999] 참조). 또한, 천연 중합체 및 후에 합성적으로 개질된 중합체, 예를 들어 폴리(아미노 사카라이드) (키토산) 또는 셀룰로스 유도체(예를 들어, 디에틸아미노에틸셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스)도 특히 유리하다. 다른 중요한 부류의 담즙산 격리제는 β- 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 호스트-게스트 내포 착체를 형성할 수 있는 화합물이다.
담즙산 격리제 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 국제 특허 공개 제 WO 95/34585 호(겔텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드; 폴리아민염 소수성 격리제에 관한 것임), 제 WO 94/27620 호(겔텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드; 담즙산에 대한 중합체 격리제의 제조에 관한 것임) 및 제 WO 94/04596 호(듀퐁(DuPont); 가교결합된 중합체 암모늄염에 관한 것임)에 기술되어 있다.
예를 들어, 본원에서 정의한 바와 같은 아민 함유 중합체는 국제 특허 공개 제 WO 94/27620 호에 기술된 화합물을 포함할 수 있다. 중합체는 하기 화학식 1을 갖는 반복 단위 또는 그의 공중합체를 특징으로 한다:
상기 식에서,
n은 정수이고;
R1은 H 또는 알킬 기(직쇄이거나 분지될 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 메틸과 같은 C1-C8알킬일 수 있다)이고;
M은 -C(O)-R2또는 -Z-R2이고; Z는 O, NR3, S 또는 (CH2)m이고;
m은 0 내지 10이고;
R3은 H 또는 알킬 기(직쇄이거나 분지될 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 메틸과 같은 C1-C8알킬일 수 있다)이고;
R2는 하기 화학식 2 또는 하기 화학식 3:
[상기 식들에서,
p는 0 내지 10이고;
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬 기(직쇄이거나 분지될 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 메틸과 같은 C1-C8알킬일 수 있다), 또는 아릴 기(예를 들어, 하나 이상의 고리를 가지며 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 이미다졸릴 또는 피리딜)이다]이다.
바람직한 태양으로, 중합체는 다작용성 가교결합 공단량체에 의해 가교결합되며, 상기 공단량체는 총 단량체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 25 중량%(더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 20%(또는 약 1 내지 10%))의 양으로 존재한다. 조성물은 치료 효과량으로 섭취시 무독성이며 안정하다. 상기 화합물의 제조는 국제 특허 공개 제 WO 94/27620 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드)에 기술되어 있다.
또한, "담즙산 격리제"란 용어는 분자 각인에 의해 수득할 수 있는 화합물을 말한다. 분자 각인은 각인될 주형 분자의 존재하에 중합체를 제조하는 주형 중합을 기초로 한다. 생성된 중합체는 그들의 매트릭스에 주형의 형태 및 화학적 성질을 기록하고 주형 분자에 대해 특이적 결합 특성을 나타낸다. 상기 기술의 가장 중요한 이점은 분자를 인식할 수 있는 합성 중합체를 제조하기 위한 간단한 절차를 제공한다는 것이다: 분자 자가-조립에 의해 특이적 결합 부위로 예상되는 표적 분자에 대한 상보성 부위를 구성할 수 있으며 복잡한 합성이 필요하지 않다. 분자 각인된 중합체는 기술된 바 있으며 분자 각인된 중합체의 유효성은 입증되었다(문헌[Ansell et al.,Curr. Opin. Biotechnol.,7(1), 89-94, 1996] 참조). 각인된 중합체는 아미노산, 당, 약물 및 뉴클레오티드의 크로마토그래피 분리에 사용되었다. 방사성 리간드 결합 분석에서 각인된 중합체를 항체 대용물로 사용하여 약물을 측정하였다(문헌[Shea et al.,Trends Polym. Sci.,2(5), 166-173, 1994; Takeuchi et al.,Chromatography,18(2), 102-103, 1997]; 및 [Nicholls,J. Molecular Recognition,11(1-6), 79-82, 1988] 참조). 또한, "담즙산 격리제"란 용어는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제가 콜레스티르아민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 콜레세벨람(colesevelam), 콜레스트이미드(colestimide), 세벨라머(sevelamer), 셀룰로스 및 덱스트란 유도체, 전분 및 전분 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 조성물 또는 혼합물에 관한 것이다.
콜레스티르아민(퀀탈란(Quantalan, 등록상표), 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb))은 공지된 화합물이며, 예를 들어 미국 특허 제 4,902,501 호 및 그에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다. 콜레스티르아민은 중합체 스티렌-디비닐벤젠 구조에 결합된 4급 암모늄 작용기를 함유하는 강한 양이온성 수지이다:
상기 물질은 1959년에 치료에 도입되었으며, 고콜레스테롤혈 상태의 관리에 널리 사용되고 있다. 콜레스티르아민의 치료 활성은 장의 담즙산을 격리시켜 그의 분변 배설율을 7 내지 8배까지 증가시키는 상기 수지의 능력과 상관된다. 콜레스테롤 수준이 상승되는 환자의 관리에 있어 식이요법에 보조 치료법으로서 콜레스티르아민 수지를 사용하는 것이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. Mack Publishing Co., pp 733-734, 1975]에 언급되어 있다. 콜레스티르아민의제조 방법 및 적절한 조성물은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 독일 특허 제 DE-A-38 08 191 호, 유럽 특허 제 EP-A-347 014 호, 미국 특허 제 5,695,749 호, 제 4,172,120 호 및 유럽 특허 제 EP-A-492 235 호).
콜레스티폴(콜레스타빌(Cholestabyl, 등록상표), 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn))은 공지된 화합물이며, 예를 들어 미국 특허 제 3,692,895 호, 제 3,803,237 호 및 제 5,807,582 호 및 이들에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다. 상기 물질은 5개 아민 질소들 중 대략 하나가 양자화된 디에틸렌트리아민 및 1-클로로-2,3-에폭시프로판(에피클로로히드린)의 고분자량 공중합체로 기술된 염기성 음이온 교환 수지이다, 즉 상기 물질은 5개 아민 질소들 중 대략 1개가 양자화된 디에틸렌트리아민과 에피클로로히드린의 공중합체이다:
상기 물질은 흡습성이며 물 또는 수성 유체중에 놓일 때 팽윤되는 담황색 수지이다(문헌[Merck Index(Tenth Edition) #2440, page 2438] 참조). 콜레스티폴 하이드로클로라이드가 콜레스티드(Colestid, 등록상표) 그래뉼스(Granules)로서 과립 형태로 시판된다(문헌[Physicians Desk Reference(PDR), 42nd Ed., p. 2119, 1988] 참조). 콜레스티드(등록상표) 그래뉼스는 경구용으로 고지혈증 치료제로서 판매된다. 콜레스티폴은 장에서 담즙산과 결합하여 분변으로 배설되는 착체를 형성한다. 상기 비체계적 작용은 장간 순환으로부터 담즙산을 부분적으로 제거하여 그의 재흡수를 방지한다.
콜레세벨람 및 콜레세벨람 하이드로클로라이드(콜레스타겔(Cholestagel, 등록상표) 또는 웰콜(WelChol, 등록상표))는 콜레스테롤-저하제이다(문헌[Polym. Prepr.,41, 735-736, 2000] 참조). 콜레세벨람은 에피클로로히드린과 가교결합되는, 하기 언급하는 3개 아민들의 폴리아민-공중합체이다. 다른 명칭은 1-헥산아미늄, N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-, 클로라이드, (클로로메틸)옥시란, 2-프로펜-1-아민 및 N-2-프로페닐-1-데칸아민, 하이드로클로라이드와의 중합체(9CI); 또는 1-데칸아민, N-2-프로페닐-, (클로로메틸)옥시란, 2-프로펜-1-아민 및 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드, 하이드로클로라이드와의 중합체(9CI); 2-프로펜-1-아민, (클로로메틸)옥시란, N-2-프로페닐-1-데칸아민 및 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드, 하이드로클로라이드와의 중합체(9CI); 옥시란, (클로로메틸)-, 2-프로펜-1-아민, N-2-프로페닐-1-데칸아민 및 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드, 하이드로클로라이드와의 중합체(9CI); 콜레스타겔; 콜레세벨람 하이드로클로라이드; GT 31-104; 또는 GT 31-104HB이다(또한, 문헌[Holmes-Farley, S. et al.,Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.),41(1), 735-736, 2000] 참조). 3개의 관련 아민들은 하기 일반식을 갖는다:
및
에피클로로히드린은 하기 일반식을 갖는다:
콜레세벨람 및 콜레세벨람 하이드로클로라이드는 미국 특허 제 5,607,669 호, 제 5,624,963 호, 제 5,679,717 호, 제 5,693,675 호, 제 5,917,007 호 및 제 5,919,832 호에 기술되어 있다:
세벨라머 및 그의 하이드로클로라이드(레나겔(Renagel, 등록상표), 겔텍스)는 경구 투여용 중합체 포스페이트 결합제이다. 세벨라머 하이드로클로라이드는 아민의 40%가 양자화된, 에피클로로히드린과 가교결합된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)이다:
상기 물질은 화학적으로 폴리(알릴아민-코-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-하이드록시프로판) 하이드로클로라이드로 알려져 있다. 세벨라머 하이드로클로라이드는 친수성이지만 물에 불용성이다. 상기 화합물, 그의 제조 및 용도는 미국 특허 제 5,496,545 호 및 제 5,667,775 호, 및 국제 특허 공개 제 WO 95/05184 호에 기술되어 있다.
콜레스트이미드(콜레빈(Cholebine, 등록상표); 미츠비시-토쿄 파마슈티칼스(Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals))는 1-클로로-2,3-에폭시프로판과의 2-메틸이미다졸 중합체이다:
담즙산의 결합은, 예를 들어 문헌[Mitsuka et al.,Japanese Pharmacology & Therapeutics,24(Suppl. 4), 103, 1996]; [Mitsuka et al.,Japanese Pharmacology & Therapeutics,24(Suppl. 4), 111, 1996]; 및 [Mitsuka et al.,Japanese Pharmacology & Therapeutics,24(Suppl. 4), 127, 1996]에 기술되어 있다.
다양한 셀룰로스 및 덱스트란 음이온 교환체는 시험관내에서 소장의 내강에서의 조건과 유사한 pH 및 이온 강도 조건하에 담즙산에 결합한다(문헌[Parkinson, Thomas M.,J. Lipid Res.,8(1), 24-29, 1967]; 및 [Nichifor et al.,Pharma Sci.,4(6), 447-452, 1994]. 상기 물질들 중에서, DEAE-셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스 및 DEAE-세파덱스는 콜레스테롤을 공급한 수평아리의 식이에 첨가될 때 고콜레스테롤혈증을 경감시킨다. 또한, DEAE-세파덱스는 정상콜레스테롤혈성 수평아리 및 개에서 혈청 스테롤을 감소시키고, 콜레스테롤을 공급한 고콜레스테롤혈증 수평아리 및 정상콜레스테롤혈성 개에서 혈청내 인지질 및 트리글리세라이드를 저하시키고, 고콜레스테롤혈증 수평아리에서 담즙산의 분변내 배설을 증가시켰다. 상기 불용성 양이온성 중합체들은 담즙산의 장간 순환을 차단함으로써 그의 콜레스테롤감소 효과를 명백하게 발휘한다. DEAE-셀룰로스는 디에틸아미노에틸 기가 셀룰로스 하이드록실 기에 공유 결합된 화합물이다. DEAE-셀룰로스는 공지된 물질이며 시판된다(예를 들어, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)). 구아니디노에틸셀룰로스는 구아니디노에틸-기가 셀룰로스 하이드록실 기에 공유 결합된 화합물이다. 구아니디노에틸셀룰로스는 공지된 물질이며 시판된다. DEAE-세파덱스는 디에틸아미노에틸-기가 덱스트란에 공유 결합된 가교결합 덱스트란 유도체이다. DEAE-세파덱스 조성물은 시판된다(예를 들어, 파마시아 파인스 케미칼스(Pharmacia Fince Chemicals)). DEAE-셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스 및 DEAE-세파덱스는 담즙산 격리제로서 특히 유용하며, DEAE-셀룰로스가 바람직하다.
"전분 및 그의 유도체"란 용어는 유리 및 결합된 담즙산 염 및 담즙산과 내포 착체를 형성할 수 있는 화합물을 포함한다. 그 예는 각각 7개 및 8개의 무수 글루코즈(C6H10O5) 단위를 함유하는 β- 및 γ-사이클로덱스트린이다. 이들 분자는 비체적의 속이 빈 공동을 갖는 도넛형 고리이다. 극성 하이드록실 기는 고리의 바깥쪽으로 배향되어 외면에 친수성을 제공한다. 대조적으로, 내부 공동은 소수성(친유성)을 갖는다. 이러한 독특한 구조로 인해, 사이클로덱스트린은 "호스트" 분자로서 적절한 크기(일반적으로 80 내지 250의 분자량), 형태 및 소수성을 가진 "게스트" 분자를 그 공동내에 유지할 수 있다(문헌["Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins",Food Technology, pp. 96-100, January 1988] 참조). β- 및 γ-사이클로덱스트린은 시판되는 화합물이다(예를 들어, 시그마-알드리치). 전분 및 그 유도체의 다른 예는 노화되고/되거나 분해된 전분, 예를 들어 말토덱스트린, 소수성 전분, 아밀로스, 및 전분 유도체, 예를 들어 전분-디에틸아미노에틸에테르, 전분-2-하이드록시에테르 등이다(문헌["Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Auflage, pp. 1147-1154, 1989] 참조). 바람직하게는, 전분 유도체는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 노화되고/되거나 분해된 전분, 예를 들어 말토덱스트린, 소수성 전분, 아밀로스, 전분-디에틸아미노에틸에테르 및 전분-2-하이드록시에틸에테르로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다(바커 케미(Wacker Chemie);가트포세(Gattfosee)).
바람직한 태양에서, 담즙산 격리제는 셀룰로스 또는 덱스트란 유도체, 예를 들어 DEAE-셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스 및 DEAE-세파덱스, 바람직하게는 DEAE-셀룰로스이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에서, 전분 또는 전분 유도체는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 노화되고/되거나 분해된 전분, 소수성 전분, 아밀로스, 전분-디에틸아미노에틸에테르 및 전분-2-하이드록시에틸에테르로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 다른 태양에서, 담즙산 격리제는 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스트이미드, 세벨라머, 셀룰로스, DEAE-셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스 및 DEAE-세파덱스, 전분, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 바람직하게는 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스트이미드, 세벨라머, DEAE-셀룰로스 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 세벨라머, DEAE-셀룰로스 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 가장 바람직하게는 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 세벨라머로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 담즙산 격리제는 콜레스티르아민이다. 다른 바람직한 태양에 있어서, 담즙산 격리제는 콜레스티폴이다. 다른 태양으로, 담즙산 격리제는 세벨라머이다.
리파제 억제제 화합물 및 담즙산 격리제를 둘 다 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 중요한 태양이다. 상기 약학 조성물은 상기 화합물들 각각을 치료 효과량포함한다. 각각의 투여 단위는 두 화합물 모두의 일일 투여량을 달성할 수 있거나 또는 투여량의 1/3과 같이 일일 투여량의 일부를 함유할 수 있다. 또는, 각각의 투여 단위는 상기 화합물들 중 하나의 전체 용량, 및 나머지 다른 화합물 용량의 일부분을 함유할 수 있다. 그러한 경우, 환자는 혼합 투여 단위의 하나, 및 다른 화합물만을 함유하는 하나 이상의 단위를 매일 취할 것이다.
특히, 상기 조성물은 (a) 약 5 내지 약 1000㎎의 리파제 억제제 및 (b) 약 0.1 내지 약 20g의 담즙산 격리제를 포함하는 조성물을 말한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 예를 들어 당 및/또는 당 알콜, 예를 들어 락토스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린 등; 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈 96 또는 트윈 80; 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체; 결합체, 예를 들어 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 또는 그의 염; 유동성 증강제, 예를 들어 이산화 실리슘; 감미제, 예를 들어 아스파탐; 및/또는 착색제, 예를 들어 β-카로틴으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
바람직한 조성물은 (a) 약 5 내지 약 1000㎎의 리파제 억제제; (b) 약 0.1 내지 약 20g의 담즙산 격리제; 및 선택적으로, 약 0.1 내지 약 10g의 충전제, 약 0.05 내지 약 3.0g의 계면활성제, 약 0.05 내지 약 2.0g의 붕해제, 약 0.02 내지 약 2.0g의 결합제, 약 0.001 내지 약 1.0g의 윤활제, 약 0.1 내지 약 5.0g의 유동성 증강제, 약 0.01 내지 약 4.0g의 감미제 및 약 0.001 내지 약 0.5g의 착색제로구성된 군에서 선택된 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 리파제 억제제는 오를리스타트이다.
특히, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체와 함께, 오를리스타트, 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제를 포함하는 약학 조성물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제가 상기 정의한 바와 같은 화합물들로부터 선택되는 조성물에 관한 것이다. 더욱 바람직하게, 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 및 전술한 바와 같은 담즙산 격리제를 둘 다 함유하는 조성물은 5 내지 1000㎎의 리파제 억제제, 바람직하게는 약 10 내지 약 500㎎의 리파제 억제제, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 100㎎의 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트를 포함할 수 있다. 오를리스타트의 바람직한 양은 약 10 내지 약 360㎎, 바람직하게는 약 30 내지 약 120㎎, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 80㎎이다.
약학 조성물은 약 0.1 내지 약 20g의 담즙산 격리제, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10g, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5g의 담즙산 격리제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 리파제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 담즙산 격리제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 및/또는 담체와 혼합함을 포함하는, 전술한 바와 같은 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
경구 투여 형태가 본 발명에 사용하기에 바람직한 조성물이며, 이들은 상기투여에 공지된 약학적 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 바, 사세제(sachet), 과립, 시럽 및 수성 또는 유성 현탁액이다. 약학적으로 허용가능한 부형제(희석제 및 담체)는 약학 분야에 공지되어 있다. 정제는 활성 화합물들과 충전제, 예를 들어 인산 칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 타정할 수 있는 것으로 당해 분야에 공지된 기타 임의의 성분들의 혼합물로부터 제조할 수 있다. 유사하게, 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 캡슐의 내용물은 활성 화합물의 지속적 방출을 제공하도록 공지된 방법을 이용하여 제형화할 수 있다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 편리하게 각각 전술한 바와 같은 양의 리파제 억제제 및 담즙산 격리제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 다른 투여 형태로는, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 무독성 현탁제의 존재하에 수성 매질중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액, 및 적절한 식물성유, 예를 들어 낙화생유 중에 활성 화합물을 함유하는 유성 현탁액이 포함된다. 활성 화합물은 추가의 부형제의 존재 또는 부재하에 과립으로 제형화될 수 있다. 과립은 환자가 바로 섭취할 수 있거나 또는 섭취전에 적절한 액체 담체(예를 들어, 물)에 첨가될 수 있다. 과립은 붕해제, 예를 들어 액체 매질에서의 분산을 촉진하기 위해 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 생성된 발포성 쌍을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은, 경우에 따라, 다른 상용가능한 약리학적 활성 성분들과 결합될 수 있다. 선택적으로, 비타민 보충제를 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있다.
두 화합물, 리파제 억제제 및 담즙산 격리제는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 식사중에 또는 식사하기 1 내지 2시간 전이나 후에 투여하는 것이 바람직하다. 투여될 담즙산 격리제의 양은 환자의 연령, 질병의 중증도 및 환자의 과거 병력을 포함하여 여러 요인들에 따라 달라질 것이며 투여하는 의사의 재량에 달려 있다. 예를 들어, β- 및 γ-사이클로덱스트린(전분 유도체), 콜레스티르아민, 콜레스티폴(아민 함유 중합체) 및 디에틸아미노에틸셀룰로스(셀룰로스 또는 덱스트란 유도체)는 하루에 0.1 내지 20g, 바람직하게는 하루에 1 내지 10g으로 투여될 수 있으며, 전분, 아밀로스 및 전술한 기타 담즙산 격리제는 하루에 1 내지 20g으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 비만증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 화합물들의 혼합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 비만증을 치료하고 예방하는데 사용하기 위한 상기 혼합물 및 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 제 1 성분으로 리파제 억제제 및 (b) 제 2 성분으로 담즙산 격리제를, 예를 들어 경구 단위 투여 형태로 포함하며, 바람직하게는 (a) 1 내지 100 용량 단위의 오를리스타트 및 (b) 1 내지 100 용량 단위의 담즙산 격리제를 포함하는, 비만증 치료용 키트(kit)에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비만증을 치료하고 예방하는데 유용한 약제를 제조하는데있어서 전술한 바와 같은 조성물의 용도, 예를 들어 담즙산 격리제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료를 받고 있는 환자에서 비만증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 리파제 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 리파제 억제제 및 치료 효과량의 담즙산 격리제를 인간에서 투여함을 포함하는, 비만증의 치료를 필요로 하는 인간에서 비만증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 두 화합물, 리파제 억제제 및 담즙산 격리제는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
따라서, 또한, 본 발명은 비만증을 치료하고 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 리파제 억제제 및 담즙산 격리제, 및 비만증을 치료하고 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 혼합 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유상 반점변, 지방/유상 분변, 분변 급박감, 배변 증가 및 분실금으로 구성된 군에서 선택된 위장 부작용을 치료하고 예방하는데 유용한 약제를 제조하는데 있어서 상기 정의한 바와 같은 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다. 나아가, 또한, 본 발명은 치료 효과량의 상기 정의한 바와 같은 담즙산 격리제를 인간에게 투여함을 포함하는, 유상 반점변, 지방/유상 분변, 분변 급박감, 배변 증가 및 분실금으로 구성된 군에서 선택된 위장 부작용의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 부작용을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 더욱 잘 이해될 것이며, 실시예는 본원에 기술된 본 발명을 예시하지만 제한하지는 않는다.
실시예 1: 연구 A
정상적인 평균 혼합 식이를 하는 2명의 중년의 건강한 남성 지원자에게 제니칼을 하루에 3회 섭취시켰다. 두명 모두 상기 언급한 불쾌한 위장 부작용 중 한가지 이상을 자주 경험하였다. 제니칼 섭취 4주후에 제니칼 이외에 콜레스티르아민 함유 사세제(4g/식사)를 하루에 2회 섭취하기 시작하였는데, 상기 사세제는 약 100㎖의 물에 붓고 저어서 식사시에 마셨다. 부작용은 즉시 빈도가 감소하였으며 완전히 사라졌다. 제니칼과 함께 혼합 섭취한지 2 내지 4주후에, 콜레스티르아민은 중단하였다. 제니칼 단독으로 치료를 계속 수행한 경우, 위장의 부작용이 다시 나타났다.
실시예 2: 연구 B
담즙산염 격리제의 잠재적인 항-GI 부작용을 인간 지원자들의 단기간 연구에서 더욱 진행시켰다. 상기 모델에서 부작용 경향을 저하시키기 위해, 3회의 식사(점심, 저녁, 아침)를 각각 제니칼 및 10g 버터 중 120㎎의 오를리스타트와 함께 섭취시켰다. 상기 모델은 오를리스타트 섭취에 따른 GI 부작용이 유리 오일의 생성에 의해 저하된다는 생각을 기초로 한다. 유리 오일은 위장관 아래로 이동하는 식이성 지방 유화액 중에서 응집되어 분변 기질로부터 분리되는 오일이다. 상기 모델에서, 분변 기질로부터 분리되는 오일의 양은 분변 생성후에 측정한다.
인간 지원자들에 있어서 콜레스티르아민과 콜레스티폴을 각각 동시-투여한 후, 유리 오일의 생성이 현저히 감소하거나(콜레스티르아민: 콜레스티르아민을 첨가하지 않은 각각의 대조 실험의 44%) 또는 거의 완전히 억제되었음(콜레스티폴: 콜레스티폴을 첨가하지 않은 각각의 대조 실험의 6%)이 입증되었다. 전체 지방 배설율은 변하지 않고 유지되었다.
지방성 식사와 함께 높은 투여량의 오를리스타트 3회 섭취후 유리 오일 생성 및 담즙산염 격리제에 의한 감소
(시험 당 g) 대조군의 %
실험 대조군 콜레스티폴(4g, 하루 3회) 콜레스티르아민(4g, 하루 3회)
1 49 9 18
2 35 40 114
3 51 4 8
4 10 2 20
5 64 25 39
6 46 43 93
7 76 3 4
평균 47±21 18±18 42±44
1 11 0 0
2 9 0 0
3 51 0 0
4 34 0 0
5 64 8 13
6 71 18 25
평균 40±26 4±7 6±11
실시예 3: 오를리스타트 약학 조성물
(A)
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 120.00
미세결정질 셀룰로스(아비셀(AVICEL) PH-101) 93.60
나트륨 전분 글리콜레이트(프리모젤(PRIMOJEL)) 7.20
나트륨 라우릴 설페이트 7.20
폴리비닐피롤리돈(포비돈(Povidone)(K-30)) 12.00
정제수* -
활석 0.24
총합 240.24㎎
* 가공시 제거됨
절차:
1. 오를리스타트, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴 설페이트의 용액으로 과립화한다.
3. 과립을 압출기에 통과시키고 압출물을 스페로나이저(spheronizer)에 통과시켜 펠릿을 생성한다.
4. 펠릿을 30℃에서 건조시킨다.
5. 활석을 첨가하고 혼합한다.
6. 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
(B)
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 60
미세결정질 셀룰로스 46.8
나트륨 전분 글리콜레이트 3.6
나트륨 라우릴 설페이트 3.6
폴리비닐피롤리돈 6.0
정제수* -
활석 0.12
총합 120.12㎎
* 가공시 제거됨
절차:
1. 오를리스타트, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴 설페이트의 용액으로 과립화한다.
3. 과립을 압출기에 통과시키고 압출물을 스페로나이저에 통과시켜 펠릿을 생성한다.
4. 펠릿을 30℃에서 건조시킨다.
5. 활석을 첨가하고 혼합한다.
6. 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
(C)
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 60 120
락토스 40 80
미세결정질 셀룰로스 60 120
나트륨 라우릴 설페이트 5.7 11.4
나트륨 전분 글리콜레이트 20 40
폴리비닐피롤리돈 10 20
정제수* - -
활석 0.2 0.4
총합 195.9㎎ 391.8㎎
* 가공시 제거됨
절차:
1. 오를리스타트, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴 설페이트의 용액으로 과립화한다.
3. 과립을 압출기에 통과시키고 압출물을 스페로나이저에 통과시켜 펠릿을 생성한다.
4. 펠릿을 30℃에서 건조시킨다.
5. 활석을 첨가하고 혼합한다.
6. 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 4: 담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
콜레스티르아민 4g
이산화 실리슘 0.495g
아스파탐 0.05g
β-카로틴 0.001g
정제수* -
총합 4.5g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 콜레스티르아민 및 이산화 실리슘을 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 아스파탐 및 β-카로틴의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
3. 과립을 체에 통과시킨다.
4. 과립을 60℃에서 건조시킨다.
5. 건조 과립을 체에 통과시킨다.
6. 사세제에 충전한다.
실시예 5: 담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
콜레스티르아민 4g
이산화 실리슘 0.5g
사카로즈 3g
β-카로틴 0.001g
정제수* -
총합 7.5g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 콜레스티르아민, 이산화 실리슘 및 사카로즈를 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 아스파탐 및 β-카로틴의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
3. 과립을 체에 통과시킨다.
4. 과립을 60℃에서 건조시킨다.
5. 건조 과립을 체에 통과시킨다.
6. 사세제에 충전한다.
실시예 6: 담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
콜레스티르아민 4g
아스파탐 0.5g
β-카로틴 0.001g
정제수* -
총합 4.05g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 콜레스티르아민을 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 아스파탐 및 β-카로틴의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
3. 과립을 체에 통과시킨다.
4. 과립을 60℃에서 건조시킨다.
5. 건조 과립을 체에 통과시킨다.
6. 사세제에 충전한다.
실시예 7: 오를리스타트/담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 120㎎
말토덱스트리늄 740㎎
콜레스티르아민 4000㎎
아스파탐 440㎎
정제수* -
총합 5.3g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 오를리스타트를 혼합기에서 용융시키고 말토덱스트린을 첨가한다.
2. 실온에서 고형화될 때까지 혼합한다(제 1 부분).
3. 콜레스티르아민을 첨가하고 혼합한다.
4. 정제수 중의 아스파탐의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
5. 과립을 체에 통과시킨다.
6. 과립을 60℃에서 건조시킨다.
7. 건조 과립을 체에 통과시킨다(제 2 부분).
8. 두 부분을 혼합기에서 블렌딩한다.
9. 사세제에 충전한다.
실시예 8: 오를리스타트/담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 120㎎
미세결정질 셀룰로스 240㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 60㎎
나트륨 라우릴 설페이트 30㎎
크로스포비돈 50㎎
콜레스티르아민 4000㎎
아스파탐 200㎎
정제수* -
총합 5.2g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 콜레스티르아민, 오를리스타트, 미세결정질 셀룰로스(아비셀), 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈을 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 나트륨 라우릴 설페이트 및 아스파탐의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
3. 과립을 체에 통과시킨다.
4. 과립을 30℃에서 건조시킨다.
5. 건조 과립을 체에 통과시킨다.
6. 사세제에 충전한다.
실시예 9: 오를리스타트/담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 120㎎
말토덱스트리늄 740㎎
콜레스티폴 4000㎎
아스파탐 440㎎
정제수* -
총합 5.3g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 오를리스타트를 혼합기에서 용융시키고 말토덱스트린을 첨가한다.
2. 실온에서 고형화될 때까지 혼합한다(제 1 부분).
3. 콜레스티폴을 첨가하고 혼합한다.
4. 정제수 중의 아스파탐의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
5. 과립을 체에 통과시킨다.
6. 과립을 60℃에서 건조시킨다.
7. 건조 과립을 체에 통과시킨다(제 2 부분).
8. 두 부분을 혼합기에서 블렌딩한다.
9. 사세제에 충전한다.
실시예 10: 오를리스타트/담즙산 격리제 약학 조성물
성분 양(㎎/캡슐)
오를리스타트 120㎎
미세결정질 셀룰로스 240㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 60㎎
나트륨 라우릴 설페이트 30㎎
크로스포비돈 50㎎
콜레스티폴 4000㎎
아스파탐 200㎎
정제수* -
총합 5.2g
* 가공시 제거됨
절차:
1. 콜레스티폴, 오를리스타트, 미세결정질 셀룰로스(아비셀), 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈을 적당한 혼합기에서 블렌딩한다.
2. 정제수 중의 나트륨 라우릴 설페이트 및 아스파탐의 용액/콜로이드성 현탁액으로 과립화한다.
3. 과립을 체에 통과시킨다.
4. 과립을 30℃에서 건조시킨다.
5. 건조 과립을 체에 통과시킨다.
6. 사세제에 충전한다.

Claims (39)

  1. 리파제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제가 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스트이미드, 세벨라머, 셀룰로스 및 덱스트란 유도체, 전분 및 전분 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 셀룰로스 또는 덱스트란 유도체인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    셀룰로스 또는 덱스트란 유도체가 DEAE-셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스 및DEAE-세파덱스로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    전분 또는 전분 유도체가 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 노화되고/되거나 분해된 전분, 소수성 전분, 아밀로스, 전분-디에틸아미노에틸에테르 및 전분-2-하이드록시에틸에테르로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    전분 유도체가 β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스트이미드, 세벨라머, 셀룰로스, DEAE-셀룰로스, 구아니디노에틸셀룰로스, DEAE-세파덱스, 전분 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레스트이미드, 콜레세벨람, 세벨라머, DEAE-셀룰로스 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 세벨라머, DEAE-셀룰로스 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 세벨라머로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  13. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 콜레스티르아민인 조성물.
  14. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 콜레스티폴인 조성물.
  15. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    담즙산 격리제가 세벨라머인 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 약 5 내지 약 1000㎎의 리파제 억제제 및 (b) 약 0.1 내지 약 20g의 담즙산 격리제를 포함하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 부형제가 충전제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 유동성 증강제, 감미제 및 착색제로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 약 5 내지 약 1000㎎의 리파제 억제제;
    (b) 약 0.1 내지 약 20g의 담즙산 격리제; 및
    선택적으로, 약 0.1 내지 약 10g의 충전제, 약 0.05 내지 약 3.0g의 계면활성제, 약 0.05 내지 약 2.0g의 붕해제, 약 0.02 내지 약 2.0g의 결합제, 약 0.001 내지 약 1.0g의 윤활제, 약 0.1 내지 약 5.0g의 유동성 증강제, 약 0.01 내지 약 4.0g의 감미제 및 약 0.001 내지 약 0.5g의 착색제로 구성된 군에서 선택된 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 10 내지 약 500㎎의 리파제 억제제를 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 20 내지 약 100㎎의 리파제 억제제를 포함하는 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 10 내지 약 360㎎의 오를리스타트를 포함하는 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 30 내지 약 120㎎의 오를리스타트를 포함하는 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 40 내지 약 80㎎의 오를리스타트를 포함하는 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.5 내지 약 10g의 담즙산 격리제를 포함하는 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 1 내지 약 5g의 담즙산 격리제를 포함하는 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    비만증을 치료하고 예방하는데 사용하기 위한 조성물.
  28. 리파제 억제제를 담즙산 격리제 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  29. (a) 제 1 성분으로 리파제 억제제 및 (b) 제 2 성분으로 담즙산 격리제를 경구용 단위 투여 형태로 포함하는 비만증 치료용 키트(kit).
  30. 비만증을 치료하고 예방하는데 유용한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  31. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 담즙산 격리제로 치료를 받고 있는 환자에서 비만증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 리파제 억제제의 용도.
  32. 제 31 항에 있어서,
    비만증을 치료하고 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 용도.
  33. 치료 효과량의 리파제 억제제 및 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료 효과량의 담즙산 격리제를 인간에게 투여함을 포함하는, 비만증의 치료를 필요로 하는 인간에서 비만증을 치료하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 방법.
  35. 비만증을 치료하고 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 리파제 억제제 및 담즙산 격리제.
  36. 비만증을 치료하고 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 혼합 제제로서 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 리파제 억제제 및 담즙산 격리제.
  37. 유상 반점변, 지방/유상 분변, 분변 급박감, 배변 증가 및 분실금으로 구성된 군에서 선택된 위장 부작용을 치료하고 예방하는데 유용한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 담즙산 격리제의 용도.
  38. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료 효과량의 담즙산 격리제를 인간에게 투여함을 포함하는, 유상 반점변, 지방/유상 분변, 분변 급박감, 배변 증가 및 분실금으로 구성된 군에서 선택된 위장 부작용의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 부작용을 치료하거나 예방하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2240516T3 (es) * 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
PL204443B1 (pl) * 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe
US7033373B2 (en) 2000-11-03 2006-04-25 Satiety, Inc. Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices
US6558400B2 (en) 2001-05-30 2003-05-06 Satiety, Inc. Obesity treatment tools and methods
WO2003090742A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan
US6746460B2 (en) 2002-08-07 2004-06-08 Satiety, Inc. Intra-gastric fastening devices
US7033384B2 (en) 2002-08-30 2006-04-25 Satiety, Inc. Stented anchoring of gastric space-occupying devices
US7214233B2 (en) 2002-08-30 2007-05-08 Satiety, Inc. Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach
DE60304723T2 (de) * 2002-09-09 2007-04-05 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno VERZWEIGTE ALPHA-GLUCANE FüR DAS GEWICHTSMANAGEMENT
US7220237B2 (en) 2002-10-23 2007-05-22 Satiety, Inc. Method and device for use in endoscopic organ procedures
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
US7175638B2 (en) 2003-04-16 2007-02-13 Satiety, Inc. Method and devices for modifying the function of a body organ
US7914543B2 (en) 2003-10-14 2011-03-29 Satiety, Inc. Single fold device for tissue fixation
US7097650B2 (en) * 2003-10-14 2006-08-29 Satiety, Inc. System for tissue approximation and fixation
US7648625B2 (en) * 2003-12-19 2010-01-19 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
US20050177176A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Craig Gerbi Single-fold system for tissue approximation and fixation
EP1713402B1 (en) 2004-02-13 2018-07-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Device for reducing stomach volume
WO2006004574A2 (en) * 2004-02-19 2006-01-12 Abbott Laboratories Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion
CA2557722C (en) 2004-02-27 2013-02-12 Satiety, Inc. Methods and devices for reducing hollow organ volume
US8252009B2 (en) 2004-03-09 2012-08-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US9028511B2 (en) 2004-03-09 2015-05-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8628547B2 (en) 2004-03-09 2014-01-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8449560B2 (en) 2004-03-09 2013-05-28 Satiety, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
CA2561193A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Satiety, Inc. Systems and methods for treating obesity
US20050276781A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Ross Edward A Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use
WO2006035296A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat
US20060106288A1 (en) 2004-11-17 2006-05-18 Roth Alex T Remote tissue retraction device
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20090208584A1 (en) * 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
CA2610922A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
JP2009514966A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ジェンザイム・コーポレーション 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
CA2647325C (en) * 2005-12-12 2015-03-24 Allaccem, Inc. Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds
EP1803714A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing crystalline forms of orlistat
WO2007086054A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides
WO2007094779A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
DE602006004695D1 (de) * 2006-02-14 2009-02-26 Teva Pharma Pharmazeutische Zubereitungsform von aliphatischen amin-Polymeren und Verfahren zu deren Herstellung
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
CA2749074A1 (en) * 2006-09-01 2008-05-29 Usv Limited Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
US7662373B2 (en) * 2006-09-18 2010-02-16 Thompson Ronald J Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor
US20080069906A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Thompson Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor
GB0618725D0 (en) * 2006-09-23 2006-11-01 Jagotec Ag Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase
WO2008070308A2 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Thompson Md Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o
PT2124884T (pt) * 2006-12-22 2019-09-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos
EP1944025A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of orlistat
NZ579785A (en) 2007-02-21 2012-06-29 Allaccem Inc Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
US20090023682A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Joseph Artiss Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same
US8153618B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets
US8188068B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-29 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets
US8153617B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans
US20090074833A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-19 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption
MX2010004072A (es) * 2007-10-15 2010-09-14 Inventis Dds Pvt Ltd Composicion farmaceutica de orlistat.
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
PL216542B1 (pl) 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
AU2009225434B2 (en) 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20100004218A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-07 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy
US20100016270A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels
CA2735962A1 (en) * 2008-09-02 2010-04-15 Usv Limited Crosslinked polymers
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9339480B2 (en) * 2008-11-26 2016-05-17 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
WO2010093243A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
US20110152204A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RS60901B1 (sr) 2010-11-08 2020-11-30 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre
US11154559B2 (en) 2011-09-29 2021-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and compositions of bile acids
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
EP2591768B1 (en) * 2011-11-14 2014-07-16 Deva Holding Anonim Sirketi Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents
JP2013147488A (ja) * 2011-12-21 2013-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 固形製剤
GB201122213D0 (en) * 2011-12-23 2012-02-01 Norgine Bv Compositions
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
LT2916852T (lt) 2012-11-06 2021-06-25 Sigrid Therapeutics Ab Poringa silicio dioksido medžiaga, skirta panaudoti kaip farmacinė arba arba dietinė aktyvi sudedamoji dalis
ES2643057T3 (es) 2012-12-21 2017-11-21 National Health Research Institutes Nanopartículas mesóporas de sílice para la absorción de aceite
RU2552926C1 (ru) * 2014-06-23 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138876A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US11389545B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-19 Aqua Regenerative Therapies Llc Bioactive nanoparticles and methods for making same
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100691A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108685848B (zh) * 2018-08-13 2020-09-01 中山万汉制药有限公司 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692895A (en) * 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
IT1052819B (it) * 1975-12-12 1981-07-20 Fargal Pharmasint Lab Biochim Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3414609C1 (de) * 1984-04-18 1985-06-20 Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes
IT1190349B (it) * 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
US5063210A (en) 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5344453A (en) * 1991-05-30 1994-09-06 Boston Medical Products, Inc. Thyroplasty implant
US5616570A (en) * 1991-10-18 1997-04-01 Lange, Iii; Louis G. Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
US5607669A (en) * 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
CA2128044C (en) * 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
US5667775A (en) * 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5569452A (en) * 1993-08-31 1996-10-29 Tsrl, Inc. Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5545414A (en) * 1995-03-22 1996-08-13 Abbott Laboratories Cholesterol lowering food product
JP3832871B2 (ja) * 1995-04-03 2006-10-11 日本製粉株式会社 リパーゼ阻害剤
US6294190B1 (en) 1995-12-26 2001-09-25 Suntory Limited Antiobestic agent containing procyanidin as the active ingredient
US5612026A (en) * 1996-01-25 1997-03-18 The Procter & Gamble Company Cholesterol lowering drink mix compositons
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
JP3807464B2 (ja) 1997-11-17 2006-08-09 康二 嘉島 肥満防止剤
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
BR9907234A (pt) 1998-01-09 2000-10-10 Geltex Pharma Inc Polìmeros ligantes de gordura
FI113356B (fi) 1998-05-20 2004-04-15 Upm Kymmene Corp Pakkauksenmuodostuslaite
ATE263558T1 (de) * 1998-08-14 2004-04-15 Hoffmann La Roche Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP3774118B2 (ja) * 1998-08-14 2006-05-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー リパーゼ阻害剤を含む製薬学的組成物
JP2002524410A (ja) 1998-09-08 2002-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
EP1143999B1 (en) 1999-01-22 2004-07-21 Hunza di Pistolesi Elvira & C. S.a.S. Lipoprotein complexes and compositions containing them
AR025609A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
PL204443B1 (pl) * 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112799B1 (pt) 2017-10-24
ES2230362T3 (es) 2005-05-01
US20040105838A1 (en) 2004-06-03
AU8969901A (en) 2002-02-13
UY26860A1 (es) 2002-01-31
TWI275395B (en) 2007-03-11
PE20020336A1 (es) 2002-05-08
ME00671B (me) 2011-12-20
EP1307264A2 (en) 2003-05-07
US8071571B2 (en) 2011-12-06
ECSP034450A (es) 2003-03-10
PA8523201A1 (es) 2002-10-24
DE60106623T2 (de) 2006-02-02
SI1307264T1 (en) 2005-02-28
US20050136030A1 (en) 2005-06-23
AU2001289699B2 (en) 2006-06-01
IL154008A (en) 2011-12-29
HRP20030029A2 (en) 2004-02-29
CN1444495A (zh) 2003-09-24
JP4265911B2 (ja) 2009-05-20
JO2320B1 (en) 2005-09-12
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