CZ302087B6

CZ302087B6 - Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity

Info

Publication number: CZ302087B6
Application number: CZ20030582A
Authority: CZ
Inventors: Barbier@Pierre; Hadvary@Paul; Lengsfeld@Hans
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2010-10-06
Also published as: BR0112799B1; ES2230362T3; US20040105838A1; AU8969901A; UY26860A1; TWI275395B; PE20020336A1; ME00671B; EP1307264A2; US8071571B2; ECSP034450A; PA8523201A1; DE60106623T2; SI1307264T1; US20050136030A1; AU2001289699B2; IL154008A; HRP20030029A2; CN1444495A; JP4265911B2

Abstract

Farmaceutický prípravek, který obsahuje orlistat a farmaceuticky prijatelný sekvestrant žlucových kyselin vybraný ze skupiny, kterou tvorí cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulózové a dextranové deriváty, škrob, škrobové deriváty a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin, jako kombinovaný prípravek pro použití pro soucasné, oddelené nebo postupné podávání pri lécení a prevenci obezity.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kombinací a přípravků pro léčení obezity. Konkrétněji se předkládaný vynález týká kombinace nebo přípravku obsahujícího inhibitor lipázy orlistat vzorce I

a farmaceuticky přijatelného sekvestrantu žlučových kyselin a volitelně jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, např. ředidla nebo nosiče.

Dosavadní stav techniky

Žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játrech a vstupují do žluči jako konjugáty glycinu a taurinu. Jsou uvolňovány ve formě soli do žluči během trávení a působí jako detergenty pro solubilizaci tuků, a tak napomáhají štěpení tuků z potravy. Po štěpení jsou soli žlučových kyselin většinou reabsorbovány v ileu, spojeny do komplexů s proteiny a vrací se do jater přes jatemí portální žílu. Malé množství solí žlučových kyselin, které není reabsorbováno aktivním transportem, je vylučováno prostřednictvím distálního ilea a tlustého střeva jako část stolice. Redukce reabsorpce žlučových kyselin ve střevním traktu mohou snížit hladiny žlučové kyseliny cirkulující v enterohepatálním systému a tím potenciálně redukovat emulgaci tuku z potravy v horní části střevního traktu a redukovat střevní absorpci léků rozpustných v tuku. Jeden způsob redukce množství žlučových kyselin, které jsou reabsorbovány, je perorální podávání sloučenin, které sekvestrují žlučové kyseliny do střevního traktu a samotné nemohou být absorbovány.

Orlistat (XENICAL® tetrahydrolipstatin) je silný inhibitor gastromtestinálních lipáz, tj. lipáz, které jsou zodpovědné za štěpení tuku přijatého potravou (gastrická lipáza, karboxylesterlipáza, pankreatická lipáza). V důsledku toho je neabsorbovaný tuk vylučován ve stolici. Pankreatická lipáza je klíčový enzym pro hydrolýzu triglyceridů přijímaných potravou. Triglyceridy, které unikly hydrolýze, nejsou absorbovány střevem. Ve farmakologických studiích s lidmi byla prokázána silná inhibice absorpce tuku a lékařsky relevantní redukce tělesné hmotnosti. Nicméně v podskupině pacientů byly pozorovány nepříjemné gastrointestinální vedlejší účinky, jako například olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kombinace a přípravky, které jsou schopné minimalizovat nebo potlačit výše uvedené vedlejší účinky vyvolané inhibitory lipáz podporujících trávení. Tyto přípravky nebo kombinace obsahují inhibitor lipázy orlistat, farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin, vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulózové a dextranové deriváty, škrob, škrobové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, volitelně ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipien- 1 CZ 302087 B6 tem, např. ředidlem nebo nosičem. Vynález poskytuje způsob léčení obezity a přidružených chorobných stavů a dalších nemocí léčitelných inhibitory lipáz podáváním terapeuticky účinného množství orlistatu a terapeuticky účinného množství výše uvedeného sekvestrantu žlučových kyselin.

Bylo překvapivě zjištěno, že sekvestranty žlučových kyselin, když jsou přijímány potravou spolu s inhibitorem lipázy, jsou schopny potlačit nepříjemné gastrointestinální příhody. Redukce nepříjemných gastrointestínálních vedlejších účinků zlepšuje kvalitu života senzitivních pacientů během léčby inhibitorem lipázy, jakoje například orlistat a dále zvyšuje kompliancí pacientů io během užívání léku a zvyšuje tedy terapeutický účinek.

Vynález se také týká použití výše uvedené kombinace sloučenin ve výrobě léčiva pro léčení a prevenci obezity. Kromě toho poskytuje kombinaci pro použití v léčbě a prevenci obezity.

i? Není-Π uvedeno jinak, následující definice jsou uvedeny pro objasnění a definice významů a rozsahu různých termínů použitých pro popis vynálezu v tomto textu.

Termín „farmaceuticky přijatelný“, jak se v tomto textu používá, znamená, že odpovídající sloučeniny jsou přijatelné z hlediska toxicity.

Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, jak se v tomto textu používá, znamená soli inhibitorů lipáz nebo sekvestrantu žlučových kyselin s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, citrónová kyselina, mravenčí kyselina, maleinová kyselina, octová kyselina, jantarová kyseli25 na, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod., které jsou netoxické pro živé organismy. V případě, že sekvestranty žlučových kyselin mají kvartémí amoniové skupiny, farmaceuticky přijatelné soli znamenají odpovídající chloridy, bromidy, sulfáty, fosfáty, citráty, formiáty, maleáty, acetáty, sukcináty, tartráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.

Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států US 4 598 089, vydaný 1. července, 1986, který také popisuje způsoby výroby orlistatu a patent Spojených Států US 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122 a WO 00/09123. Další způsoby výroby orlistatu byly popsány v evropských patentových přihláškách EP 185 359, EP 189 577, EP 443 449 a EP 524 495.

Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, nejvýhodněji

4o 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je výhodně obézní osoba nebo osoba s nadváhou, tj. osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má výraznou rodinnou anamnézu obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.

Orlistat může být podáván lidem v obvyklých perorálních přípravcích, jako jsou například tablety, potažené tablety, tvrdé a měkké želatinové tobolky, emulze nebo suspenze. Příkladem nosičů, které mohou být použity pro tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky, je laktó50 za, další sacharidy a cukerné alkoholy, jakoje například sorbitol, mannitol, maltodextrin nebo další plnidla, surfaktanty, jako je například laurylsulfát sodný, Brij 96 nebo Tween 80, rozvolňovadla, jakoje například sodná sůl glykolskrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, polymery, jako je například povidon, krospovidon, talek, stearová kyselina nebo její soli apod. Vhodné nosíce pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly apod. Navíc, farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační činidla,

-2 CZ 302087 B6 solubilizační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizační činidla, soli pro vyrovnávání změn osmotického tlaku, pufry, obalovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky. Formulace mohou příhodně být předkládány v jednotkové lékové formě a mohou být připraveny kterýmikoliv metodami známými ve farmaceutických oborech. Výhodně je orlistat podáván podle formulace ukázané v příkladech a v patentu Spojených Států US 6 004 996, v daném pořadí.

Cholestyramin (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) je známá sloučenina a byl popsán například v patentu Spojených Států US 4 902 501 a odkazech v něm uvedených. Je silná kationtová pryskyřice obsahující kvartémí amoniové funkční skupiny navázané k polymemí struktuře styrendiviny (benzenu:

Byl zaveden do terapie v 1959 aje převážně používán v péči při zvládnutí hypercholesterolemických stavů. Terapeutická aktivita cholestyraminu koreluje se schopností této pryskyřice sekvestrace žlučových kyselin do střeva, což zvyšuje 7 až 8krát jejich vylučování stolicí. Použití cholestyraminové pryskyřice jako přídatné terapie k dietě v péči o pacienty se zvýšenými hladinami cholesterolu je zaznamenáno v Remingtons Pharmaceutical Sciences, 15. vyd., Mack Publishing Co., 1975, s. 733-734. Způsoby výroby cholestyraminu a vhodné přípravky jsou v oboru známy (např. DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, patent Spojených Států US 5 695 749, patent Spojených Států US 4 172 120 a EP-A-492 235).

Colestipol (Cholestabyl®, Pharmacia & Upjohn) je známá sloučenina a byl popsán například v patentech Spojených Států US 3 692 895, US 3 803 237 a US 5 807 582 a v nich zahrnutých odkazech. Je bazická aniontoměničová pryskyřice popsaná jako kopolymer s vysokou molekulovou hmotností diethylentriaminu a l-ch!or-2,3-epoxypropanu (epichlorhydřin), přičemž přibližně jeden z 5 dusíků aminu je protonován, tj. je kopolymer diethylentriaminu a epichlorhydrinu s přibližně 1 až 5 protonovanými dusíky aminu:

Polymer

Je to světložlutá pryskyřice, která je hydroskopická a bobtná, když je vložena do vody nebo vodných tekutin. Viz Merck Index (desáté vydání) 2440, strana 2 438. Hydrochlorid colestipolu je komerčně dostupný ve formě granulí jako Colestid® Granule. Viz Physician s Desk Reference (PDR) 42. Vyd., s. 2 119, 1988. Colestid® Granule jsou prodávány jako přípravek pro použití při hyperlipidémii pro perorální použití. Colestipol váže žlučové kyseliny ve střevu za vzniku komplexu, který je vylučován stolicí. Tento nesystémový účinek má za následek parciální odstranění žlučových kyselin z enterohepatální cirkulace, čímž zabraňují jejich reabsorpci.

Colesevelam a hydrochlorid colesevelamu (Cholestagel® nebo WelChol®) jsou přípravky snižující cholesterol (Polym. Prepr., 41; 735-736, 2000). Colesevelam je polyaminový kopolymer tří aminů uvedených níže, které jsou zesítěný s epichlorhydrinem. Další názvy jsou polymer 1- j CZ 302087 B6 hcxanaminiumch loridu, N.N.N-triincthyl6(2 propeny lamino)—chloridu s hydrochloridem (chlormethy l)oxi ránu, hydrochloridem 2-propen-l -aminu a N-2-propenyl-1-dekanaminu, (9CI-) nebo polymer 1-dekanaminu, N-2-propenylaminu s hydrochloridem (chlormcthyl)oxiranu, hydrochloridem 2-propenyl-l-aminu a hydrochloridem N, Ν,Ν-trimethy 1-6-(25 propenylamino)-l-hexanaminiumchloridu (90), polymer 2-propen-l-aminu, s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem N-2-propenyl-l-dekanaminu a hydrochloridem Ν,Ν,Νtrimethyl-6-(2“propenylammo)-l-hexanaminiumchloridu (90), polymer (chlormethyl)oxiranu, s hydrochloridem 2-propen-l-aminu, hydrochloridem N-2-propenyl-l-dekanaminu a hydrochloridem N,N,N-trimethyl~6-(2-propenylamino)-l-hexanaminiumchloridu (90), Cholestagel, io hydrochlorid colesevelamu, GT 31-104 nebo GT 31-104HB (viz také Holmes-Farley, S. Etal., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.), 41(1): 735-736, 2000). Tyto tři relevantní aminy mají vzorec

Epichlorhydrin má následující vzorec p

Colesevelam a hydrochlorid colesevelamu byly popsány v patentech Spojených Států US 5 607 669, US 5 624 963, US 5 679 717, US 5 693 675, US 5 917 007 a US 5 919 832:

Sevelamer ajeho hydrochlorid (Renagel®, GelTex) je polymemí fosfátové vazebné činidlo určené pro perorální podávání. Hydrochlorid sevelameru je hydrochlorid poly(allylaminu) zesítěný s epichlorhydrínem, ve kterém je čtyřicet procent aminů protonováno:

-4CZ 302087 B6

Chemicky je znám jako hydrochlorid poly(allylamin-ko-N,N'-diallyl-l,3-diamino-2-hydroxypropanu). Hydrochlorid sevelameru je hydrofilní, ale nerozpustný ve vodě. Sloučenina, její příprava a použití bylo popsáno v patentu Spojených Států US 5 496 545 a US 5 667 775 a v mezinárodní patentové přihlášce WO95/05184.

Colestimid (Cholebtne®, Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) je polymer 2-methylimidazolu s l-chlor-2,3~epoxypropanem:

io

Vazba žlučových kyselin byla popsána např. v pracích autorů Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 103, 1996, Mitsuka etal., Japanese Pharmacology & i? Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 111, 1996 a Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, (Suppl. 4): 127, 1996.

Různé celulózové a dextranové aniontoměniče vážou žlučové kyseliny in vitro v podmínkách pH a iontové síly, které se podobají podmínkám v lumen tenkého střeva (Parkinson, Thomas M.,

J. Lipid Res., 8(1): 24-29, 1967, Nichifor etal., Pharma Sci., 4(6): 447^452, 1994). Z těchto látek, DEAE-celulóza, guanid inoethy lcelulóza a DEAE-Sephadex redukují hypercholesterolémii, když jsou přidávány ke stravě cholesterolem krmených kohoutků. Kromě toho DEAESephadex snižovala steroly v séru u normocholesterolemických kohoutků a psů, snižovala fosfolipidy v séru a triglyceridy u cholesterolem krmených hypercholesterolemických kohoutků a u normocholesterolemických psů a zvyšovala vylučování žlučových kyselin stolicí u hyperchoI estere lem ických kohoutků. Tyto nerozpustné kationtové polymery evidentně uplatňují své hypocholesterolemické účinky přerušením enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. DEAEcelulózy jsou sloučeniny, kde diethylam inoethy lové skupiny jsou kovalentně vázány khydroxylovým skupinám celulózy. DEAE-celulózy jsou známé látky a jsou komerčně dostupné (např.

sigma-Aldrich). Guanid inoethy leelulózy jsou sloučeniny, kde guanid inoethy lové skupiny jsou kovalentně vázány k hydroxylovým skupinám celulózy. Guanidinoethylcelulózy jsou známé látky a jsou komerčně dostupné. DEAE-Sephadex je zesítěný dextranový derivát, kde d i ethy 1aminoethylové skupiny jsou kovalentně vázány k dextranu. DEAE-Sephadex přípravky jsou komerčně dostupné (např. pharmacia Fince Chemicals). DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex jsou použitelné zejména jako sekvestranty žlučových kyselin, výhodně DEAE-celulóza.

Termín „Škrob a jeho deriváty“ zahrnuje sloučeniny, které jsou schopné tvořit inkluzní komplexy s volnými a konjugovanými žlučovými solemi a žlučovými kyselinami. Příklady jsou β- a γ-5CZ 302087 B6 cyklodextrin, které obsahují, v daném pořadí, .sedm a osm jednotek anhydroglukózy (CďHiqOí). Tyto molekuly jsou kruhy koláčového tvaru mající prázdnou dutinu specifického objemu. Polární hydroxylové skupiny jsou orientované ven z kruhů za vniku vnějšího povrchu hydrofilní povahy. Na rozdíl od toho vnitřní dutina má hydrofobní (lipofílní) povahu. Díky této unikátní struktuře cyklodextriny jsou jako „hostitelské” molekuly schopny držet „návštěvnické“ molekuly vhodné velikosti (obecně molekulové hmotnosti mezi 80 a 250), tvaru a hydrofobicity ve své dutině. („Production and Potential Food Applications of Cyklodextrins“ Food Technology, leden 1988, s. 96-100). β- a γ-cyklodextrin jsou komerčně dostupné sloučeniny (např. sigma-Aldrich). Další příklady škrobů a jeho derivátů jsou retrográdní a/nebo degradované škroby např. maltodextrin, hydrofobní škrob, amylóza a škrobové deriváty, např. škrob-diethylaminoethylether, škrob-2hydroxyethylether apod. („Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende (iebiete. Η. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Auflage, 1989, s. 1 147-1 154). Výhodně jsou škrobové deriváty vybrány ze skupiny, kterou tvoří β- nebo γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, např. maltodextrin, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethyluminoethylether a škrob-2-hydroxy-ethylether, výhodně β- nebo γ-cyklodextrinu (Wacker Chemie, Gattfosee).

Ve výhodném provedení sekvestrant žlučových kyselin je derivát celulózy nebo dextranu, např. DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex, výhodně DEAE-celulóza.

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je škrob nebo škrobový derivát vybrán ze skupiny, kterou tvoří β- nebo γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether, výhodně β— nebo γ-cyklodextrin.

V dalším provedení předkládaného vynálezu je sekvestrant žlučových kyselin vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimíd, sevelamer, celulóza, DEAEcelulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex, škrob, β- nebo γ-cyklodextrin, výhodně cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimíd, sevelamer, DEAE-celulóza a β- nebo γcyklodextrin, výhodněji cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-celulóza a β- nebo γcyklodextrin, nejvýhodněji cholestyramin, colestipol a sevelamer.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je sekvestrant žlučových kyselin cholestyramin. V dalším výhodném provedení sekvestrant žlučových kyselin je colestipol. V dalším provedení sekvestrant žlučových kyselin je sevelamer.

Farmaceutické přípravky, které obsahují jak sloučeninu inhibitoru lipázy tak sekvestrant žlučových kyselin, jsou důležité provedení předkládaného vynálezu. Takové farmaceutické přípravky zahrnují terapeuticky účinné množství každé sloučeniny. Každá léková jednotka může obsahovat denní dávky obou sloučenin nebo může obsahovat část denní dávky, jako je například jedna třetina dávky. Alternativně každá léková jednotka může obsahovat celou dávku jedné sloučeniny a část dávky druhé sloučeniny. V takovém případě by pacient denně užíval jednu kombinační lékovou jednotku a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze druhou sloučeninu.

Konkrétně se výše uvedený přípravek týká přípravků obsahujících a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy a b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin. Přípravky mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelný excípient, např. ředidlo nebo nosič. Farmaceuticky přijatelný excípient může být vybraný ze skupiny, kterou tvoří plnidla, např. sacharidy a/nebo cukerné alkoholy, např. laktóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, apod., surfaktanty, např. laurylsulfát sodný, Brij 96 nebo Tween 80, rozvolňovadla, např. sodná sůl glykolškrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, pojivo, např. povidon, krospovidon, póly vinylalkoholy, hydroxypropylmethylcelulóza, lubrikanty, např. kyselina stearová nebo její soli, činidla zlepšující tokové vlastnosti, např. oxid křemičitý, sladidla, např. aspartam, a/nebo barviva, např. β-karoten.

-6CZ 302087 B6

Výhodný přípravek může zahrnovat a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy, b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin a volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří přibližně 0,1 až přibližně 10 g plnidla, přibližně 0,05 až přibližně 3,0 g surfaktantu, přibližně 0,05 až přibližně 2,0 g rozvolňovadla, přibližně 0,02 až přibližně 2,0 g pojivá, přibližně 0,001 až přibližně 1,0 g lubrikantu, přibližně 0,1 až přibližně 5,0 g zesilovače tekutosti, přibližně 0,01 až přibližně 4,0 g sladidla a přibližně 0,001 až přibližně 0,5 g barviva. Výhodný inhibitor lipázy je orlistat.

Konkrétně se vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících orlistat, farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin ve spojitosti s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem, výhodně přípravků, kde farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybrán ze skupiny, která byla definována výše. Výhodněji přípravky obsahující inhibitor lipázy, např. orlistat, a sekvestrant žlučových kyselin, jak bylo popsáno výše, mohou zahrnovat 5 až 1000 mg inhibitoru lipázy, výhodně přibližně 10 až přibližně 500 mg inhibitoru lipázy, výhodněji přibližně 20 až přibližně 100 mg inhibitoru lipázy, např. orlistatu. Výhodné množství orlistatu je přibližně 10 až přibližně 360 mg, výhodně přibližně 30 až přibližně 120 mg a nejvýhodněji přibližně 40 až přibližně 80 mg.

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin, výhodně přibližně 0,5 až přibližně 10 g a nejvýhodněji přibližně 1 až přibližně 5 g.

Vynález se také týká způsobu výroby přípravku, jak bylo popsáno výše, zahrnujícího smíchání inhibitoru lipázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se sekvestrantem žlučových kyselin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, např, ředidla a/nebo nosiče.

Perorální lékové formy jsou výhodné přípravky pro použití v předkládaném vynálezu a jsou to známé farmaceutické formy pro takové podávání, například tablety, tobolky, tyčinky, sáčky s práškem, granule, sirupy a vodné nebo olejnaté suspenze. Farmaceuticky přijatelné excipienty (ředidla a nosiče) jsou v lékárnickém oboru známy. Tablety mohou být vytvořeny ze směsi účinných sloučenin splnidly, jako je například fosfát vápenatý, rozvolňovadly, jako je například kukuřičný škrob, lubrikanty, jako je například stearát hořečnatý, pojivý, jako je například mikroby stal ická celulóza nebo polyvinylpyrolidon, a dalšími volitelnými složkami v oboru známými umožňujícími tabletování směsi známými metodami. Podobně tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, obsahující účinnou sloučeninu s přidanými excipienty nebo bez nich, mohou být připraveny známými metodami. Obsah tobolky může být formulován s použitím známých metod tak, aby vzniklo prodloužené uvolňování účinné sloučeniny. Například tablety a tobolky mohou vhodně každá obsahovat množství inhibitoru lipázy a sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo popsáno výše.

Další lékové formy pro perorální podávání zahrnují například vodné suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vodném médiu v přítomnosti netoxických suspendujících činidel, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejnaté suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vhodném rostlinném oleji, například podzemnicovém oleji. Účinné sloučeniny mohou být formulovány do granulí s dalšími excipienty nebo bez nich. Granule mohou být užívány přímo pacientem nebo mohou být přidávány k vhodnému tekutému nosiči (jako je např. voda) před užíváním. Granule mohou obsahovat rozvolňovadla, např. effervescentní pár vytvořený z kyseliny a uhličitanu nebo hydrouhličítanu pro usnadnění disperze v kapalném médiu.

V přípravcích podle předkládaného vynálezu mohou být účinné sloučeniny, je-li žádoucí, asociovány s dalšími kompatibilními farmakologicky účinnými složkami. Se sloučeninami podle předkládaného vynálezu mohou být podávány volitelně vitamínové doplňky.

Obě sloučeniny, inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin, mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně. Výhodně jsou sloučeniny nebo přípravky podávány během jídla nebo 1

-7CZ 302087 B6 už 2 hodiny před jídlem nebo po jidle. Množství podávaného sekvestrantu žlučových kyselin závisí na celé řadě faktorů, včetně věku pacienta, závažnosti chorobného stavu a medikamentózní anamnéze pacienta a závisí na úsudku ošetřujícího lékaře. Například β- a γ-cyklodextrin (škrobové deriváty), eholestyramin, colestipol (polymer obsahující aminy) a diethylaminoethyl> celulóza (celulózový nebo dextranový derivát) mohou být podávány v množství 0,1 až 20 g za den, výhodně 1 až 10 g za den, škrob, amylóza a další sekvestranty žlučových kyselin popsané výše v množství l až 20 g za den.

Vynález také poskytuje použití výše uvedené kombinace sloučenin ve výrobě léku pro léčbu io a prevenci obezity. Dále poskytuje kombinace a výše uvedené přípravky pro použití v léčbě a prevenci obezity.

Vynález se také týká soupravy pro léčení obezity, souprava obsahuje první složku, což je inhibitor lipázy a b) druhou složku, což je sekvestrant žlučových kyselin např. v perorální jednotkové t5 lékové formě, výhodně obsahující a) 1 až 100 dávek jednotek orlistatu a b) 1 až 100 dávek jednotek sekvestrantu žlučových kyselin.

Dále předkládaný vynález se týká použití přípravku, jak byl popsán výše, ve výrobě léků použitelných pro léčbu a prevenci obezity, např. použití inhibitoru lipázy ve výrobě léku pro léčbu

2» a prevenci obezity u pacienta, kteiý také dostává léčbu se sekvestrantem žlučových kyselin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.

Kromě toho se předkládaný vynález týká způsobu léčby obezity u člověka, který tuto léčbu potřebuje, způsob obsahuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin člověku. Obě sloučeniny, inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin, mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně.

V souladu stím se předkládaný vynález také týká inhibitoru lipázy a sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo definováno výše, pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčbu a pre3o věnci obezity a kombinovaného přípravku pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčbu a prevencí obezity.

Vynález se také týká použití sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo definováno výše, ve výrobě léků použitelných pro. léčbu a prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolíce, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici. Dále se vynález také týká způsobu léčby nebo prevence gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici u člověka, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových solí, jak bylo definováno výše.

Vynálezu bude lépe porozuměno odkazem na následující příklady, které vynález popsaný v tomto textu objasňují, ale neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Studie A

Xenical byl užíván třikrát denně dvěma zdravými dobrovolníky mužského pohlaví středního věku, kteří přijímali normální průměrnou smíšenou potravu. Oba jedinci často prožívali jeden nebo více z výše uvedených nepříjemných gastrointestinálních vedlejších účinků. Po 4 týdnech

-8CZ 302087 B6 podávání Xenicalu začali přijímat kromě Xenicalu dvakrát denně sáčky s choíestyraminem obsahující 4 g prášku/jídlo, které byly vyprázdněny do přibližně 100 ml vody, zamíchány a upíjeny během jídel. Frekvence vedlejších účinků byla okamžitě snížena a kompletně vymizela. Po 2 až 4 týdnech kombinačního užívání s Xenicalem bylo podávání cholestyraminu zastaveno. Když pokračovala léčba samotným Xenicalem, gastrointestinální vedlejší účinky se znovu objevily.

Příklad 2

Studie B

Anti-GI potenciál sekvestrantů žlučových solí vyvolávat gastrointestinální vedlejší účinky byl dále zkoumán v krátkodobých studiích s lidskými dobrovolníky. Pro uspíšení tendence k vedlejším účinkům v tomto modelu byla podávána tři jídla (oběd, večeře, snídaně) spolu s Xenicalem a 120 mg orlistatu v 10 g másla při každém jídle. Model je založen na představě, že gastrointestinální vedlejší účinky po užívání orlistatu jsou vyvolány tvorbou volného oleje. Volný olej je olej, který se sloučí v potravní tukové emulzi procházející gastrointestinálním traktem a oddělí se od masy stolice. V tomto modelu množství oleje, které je odděleno od masy stolice, je určeno po sběru stolice.

Původci prokázali na lidských dobrovolnících, že po společném podávání cholestyraminu a colestipolu, v daném pořadí, byla tvorba volného oleje dramaticky sníženo (cholestyramin: 44% příslušného kontrolního experimentu bez přidání cholestyraminu) nebo téměř úplně potlačeno (colestipol: 6% příslušného kontrolního experimentu bez přidání colestipolu). Vylučování celkového tuku zůstalo nezměněno.

Tvorba volného oleje po příjmu 3x vysoké dávky orlistatu s mastnými jídly a redukce sekvestranty žlučových solí

	(gramů na test)	% kontroly
Experiment	Kontrola	Colestipol 4 g 3x denně	Cholestyramin 4 g 3x denně
1	49		9	18
2	35		40	114
3	51		4	8
4	10		2	20
5	64		25	39
6	46		43	93
7	76		3	4
průměr	47 ± 21		18 ± 18	42 ± 44
1	11	0		0

-9CZ 302087 B6

2	9	0	0
3	51	0	0
4	34	0	0
Ξ	64	8	13
6	71	18	25
průměr	40 ± 26	4 ± 7	6 ± 11

Příklad 3

Farmaceutické přípravky s orli státem

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120,00
mikrokrystalická celulóza (AVICEL PH-101)	93, 60
sodná sůl glykolškrobu (PRIMOJEL)	7,20
laurylsulfát sodný	7,20
polyvinylpyrolidon (Povidon (K-30))	12,00
purifikovaná voda*	-
talek	0,24
celkem	240,24 mg

*odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a lauryIsulfátu sodného v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen pres protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes sféronizační zařízení za vzniku pelet.

4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.

5. Byl přidán talek a míchán.

6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.

- 10CZ 302087 B6

Β)

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	60
mikrokrystalická celulóza	46,8
sodná sůl glykolškrobu	3,6
laurylsulfát sodný	3,6
pólyvinylpyrolidon	6,0
purifikovaná voda*	-
talek	0,12
Celkem	120,12 mg

^Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

io 2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a laurylsulfátu sodného v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes spheronizer za vzniku pelet.

4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.

5. Byl přidán talek a míchán.

6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.

C)

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	60	120
laktóza	40	80
mikrokrystalická celulóza	60	120
laurylsulfát sodný	5,7	11,4
sodná sůl glykolškrobu	20	40
polyvinylpyrolidon	10	20
purifikovaná voda*	-	-
talek	0,2	0,4
Celkem	195,9 mg	391,8 mg

♦Odstraněna v průběhu zpracování

-11CZ 302087 B6

Postup:

1. Orlistat, laktóza, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a laurylsulfátu sodného v petrifikované vodě.

3. (iranulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes spheronizer za io vzniku pelet.

4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.

5. Byl přidán talek a míchán.

6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.

Příklad 4

Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
cholestyramin	4 g
oxid křemičitý	0,495 g
aspartam	0,05 g
β-karoten	0,001 g
purifikovaná voda*
Celkem	4,5 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Colestyramin a oxid křemičitý byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v purifi kované vodě.

so 3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny v 60 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

- 12 CZ 302087 B6

Příklad 5

Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
cholestyramin	4 g
oxid křemičitý	0,5 g
sacharóza	3 g
β-karoten	0,001 g
purifikovaná voda*	-
celkem	7,5 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

ίο 1. Colestyramin, oxid křemičitý a sacharóza byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v purifikované vodě.

i? 3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny v 60 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků,

Příklad 6

Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
cholestyramin	4 g
aspartam	0,5 g
β-karoten	0,001 g
purifikovaná voda*	-
Celkem	4,05 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

-13 CZ 302087 B6

Postup:

1. Colestyramin byl vložen do vhodného mísíce.

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v pur ifi kované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes síto. ío 4. Granule byly usušeny v 60 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

Příklad 7

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
maltodextrin	74 0 mg
cholestyramin	4 000 mg
aspartam	440 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,3 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat byl roztaven v mísiči a byl přidán maltodextrin.

2. Směs byla míchána do ztuhnutí při teplotě místnosti (první část).

3. Byl přidán cholestyramin a směs byla míchána.

4. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu v pu r i fí kované vodě.

5. Granulát byl protlačen přes síto.

6. Granule byly usušeny v 60 °C.

7. Suchý granulát byl protlačen přes síto (druhá část).

8. Obě části byly smíchány v mísiči.

9. Pelety byly plněny do sáčků.

- 14 CZ 302087 B6

Příklad 8

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
mikrokrystalická celulóza	240 mg
sodná sůl glykolškrobu	60 mg
laurylsulfát sodný	30 mg
krospovidon	50 mg
cholestyramin	4 000 mg
aspartam	200 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,2 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Cholestyramin, orlistat, mikrokrystalická celulóza (Avicel), sodná sůl glykolškrobu a krospovidon byly smíchány ve vhodném mísiči,

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí Jaurylsuífátu sodného, aspartamu v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny ve 30 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

Příklad 9

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
maltodextrinum	740 mg
colestipol	4 000 mg
aspartam	440 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,3 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

-15CZ 302087 B6

Postup:

l. Orlistat byl roztaven v mísiči a byl přidán maltodextrin.

2. Směs byla míchána do ztuhnutí při teplotě místnosti (první část).

3. Byl přidán colestipol a směs byla míchána.

4. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu v purifikované vodě.

5. Granulát byl protlačen přes síto.

6. Granule byly usušeny v 60 °C.

io 7. Suchý granulát byl protlačen přes síto (druhá část).

8. Obě části byly smíchány v mísiči.

9. Pelety byly plněny do sáčků.

i? Příklad 10

Farmaceutické přípravky s orli státem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
mikrokrystalická celulóza	240 mg
sodná sůl glykolškrobu	60 mg
laurylsulfát sodný	30 mg
krospovidon	50 mg
colestipol	4 000 mg
aspartam	200 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,2 g

♦Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Colestipol, orlistat, mikrokrystalická celulóza (Avicel), sodná sůl glykolškrobu a krospovidon byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí laurylsulfátu sodného, aspartamu v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny ve 30 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje orlistat a farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulózové a dextranové deriváty, škrob, škrobové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

io
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sekvestrantem žlučových kyselin je celulózový nebo dextranový derivát.
4. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že celulózový nebo dextranový derivát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří DEAE-celulóza, guanidino-ethylcelulóza a DEAE-Sephadex.

20 5. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že škrob nebo škrobový derivát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří β- a γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethy lam inoethy lether a škrob-2-hydroxyethylether.

6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že škrobový derivát je vybrán z β25 nebo γ -cyklodextrinu.

7. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, DEAE-celulóza, guanidino-ethylcelulóza, DEAE-Sephadex, škrob a β- a γ-cyklo30 dextrin.

8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colestimid, colesevelam, sevelamer, DEAE-celulóza a β- a γ-cyklodextrin.

9. Přípravek podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-celulóza a β- a γ-cyklodextrin.

40 10. Přípravek podle kteréhokoliv v z nároků 7až9, vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol a sevelamer.

11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že sekvestrantem žlučových kyselin je cholestyramin.

12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 7až9, vyznačující se tím, že sekvestrantem žlučových kyselin je colestipol.

13. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že sekves50 trantem žlučových kyselin je sevelamer.

14. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se a) 5 až 1000 mg orlistatu, a b) 0,1 až 20 g sekvestrantu žlučových kyselin.

tím, že obsahuje

- 17CZ 302087 B6

15. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný excipient je vybraný ze skupiny, kterou tvoří plnidla, surfaktanty, rozvolňovadla. pojivá, lubrikanty, činidla zlepšující tokové vlastnosti, sladidla a barvicí přísady.

16. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků I až 15, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) 5 až 1000 mg orlistatu,

b) 0,1 až 20 g sekvestrantů žlučových kyselin definovaného v nároku 1 a volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0,1 až 10 g plnidel, 0,05 až 3,0 g surfaktantů, 0,05 až 2,0 g rozvolňovadel, 0,02 až 2,0 g pojivá, 0,001 až 1,0 g lubrikantů, 0,1 až 5,0 g činidel zlepšujících tokové vlastnosti, 0,01 až 4,0 g sladidel a 0,001 až 0,5 g barvicích přísad.

17. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 10 až 500 mg orlistatu.

18. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 20 až 100 mg orlistatu.

až 16, vyznačující se tím že obsahuje až 17, vyznačující se tím že obsahuje

19. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 10 až 360 mg orlistatu.

až 17, vyznačující se tím že obsahuje

20. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 30 až 120 mg orlistatu.

až 17, vyznačující se tím že obsahuje

21. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 40 až 80 mg orlistatu.

až 17, vyznačující se tím že obsahuje

22. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 10 g sekvestrantů žlučových kyselin definovaného v nároku 1.

23. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž22, vyznačující se tím 1 až 5 g sekvestrantů žlučových kyselin definovaného v nároku 1.

že obsahuje

24. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro použití pro léčení a prevenci obezity.

25. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání orlistatu se sekvestrantem žlučových kyselin a volitelně jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.

26. Souprava pro léčbu obezity, vyznačující se tím, že obsahuje první složku, kterou je orlistat a druhou složku, kterou je sekvestrant žlučových kyselin definovaný v nároku 1 v perorální jednotkové lékové formě.

27. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci obezity.

28. Použití orlistatu pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci obezity u pacienta, který také přijímá léčbu sekvestrantem žlučových kyselin definovaným v kterémkoliv z nároků 1 až 23.

29. Použití podle nároku 28, kde léčivo je pro současné, oddělené nebo postupné podávání při léčení a prevenci obezity.

- 18CZ 302087 B6

30. Orlistat spolu se sekvestrantem žlučových kyselin definovaným v kterémkoliv z nároků 1 až 16 pro použití pro současné, oddělené nebo postupné podávání při léčení a prevenci obezity.

31. Orlistat spolu se sekvestrantem žlučových kyselin definovaným v kterémkoliv z nároků 1 až
5 16, jako kombinovaný přípravek pro použití pro současné, oddělené nebo postupné podávání při léčení a prevenci obezity.

32. Použití sekvestrantu žlučových kyselin definovaného v kterémkoliv z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, io kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolicí.