CZ2003582A3

CZ2003582A3 - Nový farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ2003582A3
Application number: CZ2003582A
Authority: CZ
Inventors: Pierre Barbier; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2004-02-18
Also published as: BR0112799B1; ES2230362T3; US20040105838A1; AU8969901A; UY26860A1; TWI275395B; PE20020336A1; ME00671B; EP1307264A2; US8071571B2; ECSP034450A; PA8523201A1; DE60106623T2; SI1307264T1; US20050136030A1; AU2001289699B2; IL154008A; HRP20030029A2; CN1444495A; JP4265911B2

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kombinací a přípravků pro léčení obezity. Konkrétněji se předkládaný vynález týká kombinace nebo přípravku obsahujícího inhibitor lipázy, výhodné sloučeniny vzorce I (orlistatu),

a farmaceuticky přijatelného sekvestrantu žlučových kyselin a volitelně jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, např. ředidla nebo nosiče.

Dosavadní stav techniky

Žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játrech a vstupují do žlučí jako konjugáty glycinu a taurinu. Jsou uvolňovány ve formě soli do žluči během trávení a působí jako detergenty pro solubilizaci tuků, a tak napomáhají štěpení tuků z potravy. Po štěpení jsou soli žlučových kyselin většinou reabsorbovány v ileu, spojeny do komplexů s proteiny a vrací se do jater přes jaterní portální žílu. Malé množství solí žlučových kyselin, které není reabsorbováno aktivním transportem, je vylučováno prostřednictvím distálního ilea a tlustého střeva jako část stolice. Redukce reabsorpce žlučových kyselin ve střevním traktu mohou snížit hladiny žlučové kyseliny cirkulující v enterohepatálním systému a tím potenciálně redukovat emulgaci tuku z potravy v horní části střevního traktu a redukovat střevní absorpci léků rozpustných v tuku. Jeden způsob redukce množství žlučových kyselin, které jsou reabsorbovány, je perorální podávání sloučenin, které sekvestrují žlučové kyseliny do střevního traktu a samotné nemohou být absorbovány.

Orlistat (XENICAL®, tetrahydrolipstatin) je silný inhibitor gastrointestinálních lipáz, tj. lipáz, které jsou zodpovědné za štěpení tuku přijatého potravou (gastrická lipáza, karboxylesterlipáza, pankreatická lipáza). . V důsledku toho je neabsorbovaný tuk vylučován ve stolici. Pankreatická lipáza je klíčový enzym pro hydrolýzu triglyceridů přijímaných potravou. Triglyceridy, které unikly hydrolýze, nejsou absorbovány střevem. Ve farmakologických studiích s lidmi byla prokázána silná inhibice absorpce tuku a lékařsky relevantní redukce tělesné hmotnosti. Nicméně v podskupině pacientů byly pozorovány nepříjemné gastrointestinální vedlejší účinky, jako například olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolicí.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kombinace a přípravky, které jsou schopné minimalizovat nebo potlačit výše uvedené vedlejší účinky vyvolané inhibitory lipáz podporujících trávení. Tyto přípravky nebo kombinace obsahují inhibitor lipázy, výhodně orlistat, farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin, volitelně ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem. Vynález také zahrnuje způsob léčení obezity a • · φ ·

Φ · · • · · · φφ ·· přidružených chorobných stavů a dalších nemocí léčitelných inhibitory lipáz, tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy, výhodně orlistatu a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin.

Bylo překvapivě zjištěno, že sekvestranty žlučových kyselin, když jsou přijímány potravou spolu s inhibitorem lipázy, jsou schopny potlačit nepříjemné gastroíntestinální příhody. Redukce nepříjemných gastrointestinálních vedlejších účinků zlepšuje kvalitu života senzitivních pacientů během léčby inhibitorem lipázy, jako je například orlistat a dále zvyšuje komplianci pacientů během užívání léku a zvyšuje tedy terapeutický účinek.

Detailněji, předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku nebo kombinace obsahující inhibitor lipázy, výhodně sloučeninu vzorce I (orlistat) a farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin, volitelně ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem. Farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin mohou být vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, diethylaminoethylcelulóza (DEAEcelulóza) a škrobové deriváty, jako je například β-cyklodextrin a γ-cyklodextrin, výhodněji cholestyramin, colestipol, diethylaminoethylcelulóza, β-cyklodextrin a γ-cyklodextrin a ještě výhodněji cholestyramin a colestipol a nejvýhodněji sekvestrant žlučových kyselin je cholestyramin. Vynález se také týká použití výše uvedené kombinace sloučenin ve výrobě léčiva pro léčení a prevenci obezity. Kromě toho poskytuje kombinaci pro použití v léčbě a prevenci obezity.

Není-li uvedeno jinak, následující definice jsou uvedeny pro objasnění a definice významů a rozsahu různých termínů použitých pro popis vynálezu v tomto textu.

• · • · · ·

Termín farmaceuticky přijatelný, jak se v tomto textu používá, znamená, že odpovídající sloučeniny jsou přijatelné z hlediska toxicity.

Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak se v tomto textu používá, znamená soli inhibitorů lipáz nebo sekvestrantů žlučových kyselin s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, citrónová kyselina, mravenčí kyselina, maleinová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod., které jsou netoxické pro živé organismy. V případě, že sekvestranty žlučových kyselin mají kvartérní amoniové skupiny, farmaceuticky přijatelné soli znamenají odpovídající chloridy, bromidy, sulfáty, fosfáty, citráty, formiáty, maleáty, acetáty, sukcináty, tartráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.

Termín inhibitor lipázy se týká sloučenin, které jsou schopné inhibovat účinek lipáz, například gastrické a pankreatické lipázy. Například orlistat a lipstatin, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 4 598 089, jsou silné inhibitory lipáz. Lipstati-n je přírodní produkt - mikrobiálního původu a orlistat je výsledek hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují skupinu sloučenin obecně nazývanou pankliciny. Pankliciny jsou analogy orlistatu (Mutoh et al, 1994) . Termín inhibitor lipázy se také týká inhibitorů lipázy vázaných k polymeru, například popisovaných v mezinárodní patentové přihlášce WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Tyto polymery jsou charakterizovány substitucí jednou nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Termín inhibitor lipázy také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Termín inhibitor lipázy se také týká 2-oxy-4H-3,Tbenzoxazin-4-onů, které byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), např. 2-decyloxy-6-methyl-4H-3,1benzoxazin-4-on, 6-methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,l-benzoxazin-4on a 2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on. Nejvýhodněji se termín inhibitor lipázy týká orlistatu.

Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států č. 4 598 089, vydaný 1. července, 1986,. který také popisuje způsoby výroby orlistatu a patent Spojených Států č. 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122 a WO 00/09123. Další způsoby výroby orlistatu byly popsány v evropských patentových přihláškách č. 185 359, 189 577, 443 449 a 524 495.

Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, nej výhodněji 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je výhodně obézní osoba nebo osoba s nadváhou, tj. osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má výraznou rodinnou anamnézu obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.

Orlistat může být podáván lidem v obvyklých perorálních přípravcích, jako jsou například tablety, potažené tablety, tvrdé a měkké želatinové tobolky, emulze nebo suspenze. Příkladem nosičů, které mohou být použity pro tablety, ·* ···· ·· *: ·: ·: : : ·’ ··« «·. ··· ··· ** ·· potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky, je laktóza., další sacharidy a cukerné alkoholy, jako je například sorbitol, mannitol, maltodextrin nebo další plnidla, surfaktanty, jako je například laurylsulfát sodný, Brij 96 nebo Tween 80, rozvolňovadla, jako je například sodná sůl glykolškrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, polymery, jako je například povidon, krospovidon, talek, stearová kyselina nebo její soli apod. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly apod. Navíc, farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizační činidla, soli pro vyrovnávání změn osmotického tlaku, pufry, obalovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky. Formulace mohou příhodně být předkládány v jednotkové lékové formě a mohou být připraveny kterýmikoliv metodami známými ve farmaceutických oborech. Výhodně je orlistat podáván podle formulace ukázané v příkladech a v patentu Spojených Států č.

004 996, v daném pořadí.

Termín sekvestrant žlučových kyselin se týká skupiny sloučenin, které jsou schopné vázat žlučové kyseliny nebo soli žlučových kyselin různými principy, např. aniontoměničové polymery obsahující aminoskupiny, kvartérní amoniové skupiny, apod. (polymery obsahující amin). Detailněji se termín týká oligomerů nebo polymerů různého principu stavby (roubované, blokové, multiblokové, homopolymery,kopolymery), dendrimerů nebo hyperrozvětvených struktur obsahujících buď kvartérní amoniové skupiny, substituované- nebo nesubstituované pyridiniové skupiny, substituované nebo nesubstituované primární, sekundární nebo terciální alkylové nebo arylaminové skupiny nebo jejich jakékoliv statistické nebo nestatistické • · • · · · •

·· φ kombinace, které jsou schopny vytvořit komplexy s fyziologicky aktivními žlučovými kyselinami a/nebo solemi žlučových kyselin prostřednictvím nekovalentních van der Waalsových, hydrofobních a/nebo iontových interakcí. Tyto struktury mohou například zahrnovat póly(aminokyseliny), jako například poly(lysin), póly (mléčná kyselina-lysin)(PLÁL), póly(vinylamin), póly(allylamin), póly(N-alkylvinylamin), póly(N,N-dialkylamin), póly(N-alkylallylamin), póly(ethylenimin) a další mononebo disubstituované póly(amin)y. Další polymery zahrnují póly(vinylpyridinyl), póly(amidenaminy), PAMAM dendrimery, polymery obsahující azoskupiny, póly(dialkylsiloxany), póly(fosfazeny), póly(akryláty), póly(methakryláty) , póly(styren), póly(amidy), póly(ethery), póly(estery). Vhodné postranní řetězce mohou zahrnovat kationtové nebo neutrální skupiny, substituované a nesubstituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny, saturované nebo nesaturované alkylové skupiny, aminokyseliny nebo funkční skupiny, jako je například amin nebo amoniové skupiny, například (Uhrich et. Al., Chem. Rev.,1999, 99, 3181-3198). Kromě toho, obzvláště důležité jsou také přirozeně se vyskytující a pak synteticky modifikované polymery, jako například póly(aminosacharidy) (chitosan) nebo deriváty celulózy (např. diethylaminoethylcelulóza, guanidinoethylcelulóza). Další důležitou skupinou sekvestrantů žlučových kyselin jsou sloučeniny schopné vytvořit inkluzní komplexy typu „hostitel-host, jako jsou například β- a γ-cyklodextriny.

Sekvestranty žlučových kyselin a způsoby jejich přípravky byly -·- popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals, lne., týkající se polyaminové soli hydrofobních sekvestrantů), WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, lne., týkající se přípravky polymerních sekvestrantů žlučových kyselin) a « tttt • tt • · · · * ·

WO94/04596 (Dupont, týkající se křížově spojených polymerních amoniových solí) .

Například polymery obsahující amin, jak je definováno v tomto textu, mohou zahrnovat sloučeniny popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/27620. Polymery jsou charakterizované repetiční jednotkou mající vzorec

M nebo jejím kopolymerem, kde n je celé číslo, Ri je H nebo alkylová skupina (která mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaná nebo nesubstituovaná, např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina), M je skupina -C(O)-R₂ nebo skupina -Z-R₂, Z je atom O, skupina NR3, atom S nebo skupina (CH₂)m, m=0 až 10, R3 je atom H nebo alkylová skupina (která mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaná nebo nesubstituovaná, např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina) a R₂ je

0^CH0

N

P ^Xr5 nebo

-R kde p=0 až 10 a každý R₄, R₅ a R₆, nezávisle, je atom H, alkylová skupina (která mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaná nebo nesubstituovaná, např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například

methylová skupina) nebo arylová skupina (např. mající jeden nebo více kruhů a která mohou být substituovaná nebo nesubstituovaná, např. fenylová skupina, naftylová skupina, imídazolylová skupina nebo pyridylová skupina). Ve výhodných provedeních polymer je zesítěn pomocí multifunkčního zesítění dalšího monomeru, další monomer obsahuje v množství přibližně od 0,5 do 25 % (výhodněji přibližně 2,5 až 20 % (nebo přibližně 1 až 10 %)) hmotnostních, založeno na celkové hmotnosti monomeru. Přípravky jsou netoxické a stabilní, když jsou přijímány v terapeuticky účinném množství. Příprava těchto sloučenin je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals lne.).

Termín sekvestranty žlučových kyselin také odkazuje na sloučeniny, které lze získat molekulárním imprintingem („molekulárním otiskem). Molekulární imprinting je založen na polymerizaci templátu, kdy jsou polymery připraveny v přítomnosti templátově molekuly, která má být imprintována („otištěna). Výsledné polymery zachovávají tvar a chemické vlastnosti templátů ve své matrici a projevují specifické vazebné charakteristické vlastnosti k molekule templátu. Nejvýznamnější výhoda této techniky je poskytnutí jednoduchého postupu pro přípravu syntetických polymerů schopných molekulární rekognice (rozpoznání): komplementární místa pro cílové molekuly, u kterých se očekává, že jsou specifická vazebná místa, mohou být konstruována s pomocí samosestavujících („self-assembling) molekul a není nutná komplikovaná syntéza. Polymery s molekulárním imprintingem byly popsány a účinnost polymerů s molekulárním imprintingem byla prokázána (Ansell et al., Curr. Opin. Biotechnol, 7(1): 89-94, 1996) . Polymery s imprintingem byly použity pro chromatografickou separaci aminokyselin, sacharidů, léčiv a nukleotidů. Léčiva byla měřena s použitím polymerů ·» • · ·

s imprintingem jako substituenty protilátek ve vazebných testech s radioligandy (Sheaet al., Trends Polym. Sci., 2(5): 166-173, 1994), (Takeuchi et al. , Chromatography, 18(2): 102103, 1997), (Nicholls, J. , Molecular Recognition, 11 (1-6) : 79-82, 1988). Termín sekvestranty žlučových kyselin také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Výhodněji se vynález týká přípravků nebo kombinací, kdy farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colesevelam, colestimid, sevelamer, deriváty dextranu, škrob a deriváty škrobu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

colestipol, celulózy a

Cholestyramin (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) je známá sloučenina a byl popsán například v patentu Spojených Států č. 4 902 501 a odkazech v něm uvedených. Je silná kat iontová pryskyřice obsahující kvartérní amoniové funkční skupiny navázané k polymerní struktuře styrendivinylbenzenu:

Byl zaveden do terapie v 1959 a je převážně používán v péči . při zvládnutí hypercholesterolemických stavů. Terapeutická aktivita cholestyraminu koreluje se schopností této pryskyřice sekvestrace žlučových kyselin do střeva, což zvyšuje 7 až 8-krát jejich vylučování stolicí. Použiti cholestyraminové pryskyřice jako přídatné terapie k dietě v péči o pacienty se zvýšenými hladinami cholesterolu je «« ···· • · · a · .....* zaznamenáno v Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. vyd., Mack Publishing Co., 1975, s. 733-734. Způsoby výroby cholestyraminu a vhodné přípravky jsou v oboru známy (např. DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, patent Spojených Států č.

695 749, patent Spojených Států č. 4 172 120 a EP-A-492 235) .

Colestipol (Cholestabyl , Pharmacia & Upjohn) je známá sloučenina a byl popsán například v patentech Spojených Států č. 3 692 895, 3 803 237 a 5 807 582 a v nich zahrnutých odkazech. Je bazická aniontoměničová pryskyřice popsaná jako kopolymer s vysokou molekulovou hmotností diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu (epichlorhydrin) , přičemž přibližně jeden z 5 dusíků aminu je protonován, tj. je kopolymer diethylentriaminu a epichlorhydrinu s přibližně 1 až 5 protonovanými dusíky aminu:

h₂n

>“ Polymer

Je to světložlutá pryskyřice, která je hydroskopická a bobtná, když je vložena do vody nebo vodných tekutin. Viz Merck Index (desáté vydání) č. 2440, strana 2438. Hydrochlorid colestipolu je komerčně dostupný ve formě granulí jako Colestid® Granule. Viz Physician's Desk Reference (PDR) 42. Vyd., s. 2119, 1988. Colestid® Granule jsou prodávány jako přípravek pro použití při hyperlipidémii pro perorální použití. Colestipol váže žlučové kyseliny ve střevu za vzniku komplexu, který je vylučován stolicí. Tento nesystémový účinek má za následek parciální odstranění žlučových kyselin z enterohepatální cirkulace, čímž zabraňujr jejich reabsorpci.

Colesevelam a hydrochlorid colesevelamu (Cholestagel® nebo

WelChol ) jsou přípravky snižující cholesterol (Polym. Prepr., 41: 735-736, 2000). Colesevelam je polyaminový kopolymer tří aminů uvedených níže, které jsou zesítěny s epichlorhydrinem. Další názvy jsou polymer 1-hexanaminiumchloridu, N,N,N-trimethyl-6-(2-propenylamino)-chloridu s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem 2-propen-1-aminu a N-2-propenyl-l-dekanaminu, (9CI) nebo polymer 1-dekanaminu, N-2-propenylaminu s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem 2-propenyl-l-aminu a hydrochloridem N,N,N-trimethyl6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchloridu (9CI), polymer 2propen-l-aminu, s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem N-2-propenyl-l-dekanaminu a hydrochloridem Ν,Ν,Νtrimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchloridu (9CI), polymer (chlormethyl)oxiranu, s hydrochloridem 2-propen-laminu, hydrochloridem N-2-propenyl-l-dekanaminu a hydrochloridem N,N,N-trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchloridu (9CI), Cholestagel, hydrochlorid colesevelamu, GT 31104 nebo GT 31-104HB (viz také Holmes-Farley, S. Et al., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.), 41(1): 735736, 2000). Tyto tři relevantní aminy mají vzorec nebo

Epichlorhydrin má následující vzorec o 44 4» <4 4 4 4

4 4 4 « 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4 44 4 4 • ·

CI

Colesevelam a hydrochlorid colesevelamu byly popsány v patentech Spojených Států č. 5 607 669, 5 624 963, 5 679 717, 5 693 675, 5 917 007 a 5 919 832:

•-'Wí nh_z ⁺ci W+cr

Sevelamer a jeho hydrochlorid (Renagel polymerní fosfátové vazebné činidlo určené podávání. Hydrochlorid sevelameru je póly(allylaminu) zesítěný s epichlorhydrinem, čtyřicet procent aminů protonováno:

, GelTex) je pro perorální hydrochlorid ve kterém je

Chemicky je znám jako hydrochlorid póly(allylamin-ko-Ν,Ν'diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropanu). Hydrochlorid sevelameru

je hydrofilní, ale nerozpustný ve vodě. Sloučenina, její příprava a použití bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 5 496 545 a 5 667 775 a v mezinárodní patentové přihlášce WO95/05184.

Colestimid (Cholebine®, Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) je polymer 2-methylimidazolu s l-chlor-2,3-epoxypropanem:

Vazba žlučových kyselin byla popsána např. v pracích autorů Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 103, 1996, Mitsuka et al., Japanese

Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 111, 1996 a

Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 127, 1996.

Různé celulózové a dextranové aniontoměniče vážou žlučové kyseliny in vitro v podmínkách pH a iontové síly, které se podobají podmínkám v lumen tenkého střeva (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res., 8(1): 24-29, 1967, Nichifor et al., Pharma

Sci. , 4 (6) : 447-452, guanidinoethylcelulóza hypercholesterolémii, cholesterolem krmených

1994).

a když

Z těchto látek, DEAE-celulóza,

DEAE-Sephadex jsou přidávány kohoutků. Kromě toho redukují ke stravě DEAE-Sephadex snižovala steroly v séru u normocholesterolemických kohoutků a psů, snižovala fosfolipidy v séru a triglyceridy u cholesterolem krmených hypercholesterolemických kohoutků a u normocholesterolemických psů a zvyšovala vylučování žlučových kyselin stolicí u hypercholesterolemických kohoutků. Tyto nerozpustné kationtové polymery evidentně uplatňují své

9999

• 9 · · hypocholesterolemické účinky přerušením enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. DEAE-celulózy jsou sloučeniny, kde diethylaminoethylové skupiny jsou kovalentně vázány k hydroxylovým skupinám celulózy. DEAE-celulózy jsou známé látky a jsou komerčně dostupné (např. sigma-Aldrich). Guanidinoethylcelulózy jsou sloučeniny, kde guanidinoethylové skupiny jsou kovalentně vázány k hydroxylovým skupinám celulózy. Guanidinoethylcelulózy jsou známé látky a jsou komerčně dostupné. DEAE-Sephadex je zesítěný dextranový derivát, kde diethylaminoethylové vázány k dextranu. DEAE-Sephadex skupiny jsou kovalentně přípravky jsou komerčně dostupné (např. pharmacia Fince Chemicals). DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex jsou použitelné zejména jako sekvestranty žlučových kyselin, výhodně DEAE-celulóza.

Termín škrob a jeho deriváty zahrnuje sloučeniny, které jsou schopné tvořit inkluzní komplexy s volnými a konjugovanými žlučovými solemi a žlučovými kyselinami. Příklady jsou β- a γ-cyklodextrin, které obsahují, v daném pořadí, -sedm a osm jednotek anhydroglukózy (CgHioOs) . Tyto molekuly jsou kruhy koláčového tvaru mající prázdnou dutinu specifického objemu. Polární hydroxylové skupiny jsou orientované ven z kruhů za vniku vnějšího povrchu hydrofilní povahy. Na rozdíl od toho vnitřní dutina má hydrofobní (lipofilní) povahu. Díky této unikátní struktuře cyklodextriny jsou jako'hostitelské molekuly schopny držet návštěvnické molekuly vhodné velikosti (obecně molekulové hmotnosti mezi 80 a 250), tvaru a hydrofobicity ve své dutině. (Production and Potential Food Applications of Cyklodextrins Food Technology, leden 1988, s. 96-100). β- a γ-cyklodextrin jsou komerčně dostupné sloučeniny (např. sigma-Aldrich). Další příklady škrobů a jeho derivátů jsou retrográdní a/nebo degradované škroby např. maltodextrin, hydrofobní škrob, amylóza a

Φ 9

9999 *

9 9 9

J i ♦ · 9 9 9 · ··· ·«· *·· *·· *· ♦* škrobové deriváty, např. škrob-diethylaminoethylether, škrob2-hydroxyethylether apod. (Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Η. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Auflage, 1989, s. 11471154). Výhodně jsou škrobové deriváty vybrány ze skupiny, kterou tvoří β- nebo γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, např. maltodextrin, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether, výhodně β- nebo γ-cyklodextrinu (Wacker Chemie, Gattfosee) .

Ve výhodném provedení sekvestrant žlučových kyselin je derivát celulózy nebo dextranu, např. DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex, výhodně DEAE-celulóza.

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je škrob nebo škrobový derivát vybrán ze skupiny, kterou tvoří β- nebo γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether, výhodně β- nebo γ-cyklodextrin.

V dalším provedení předkládaného vynálezu je sekvestrant žlučových kyselin vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulóza, DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAESephadex, škrob, β- nebo γ-cyklodextrin, výhodně cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, DEAE-celulóza a β- nebo γ-cyklodextrin, výhodněji cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-celulóza a β- nebo γ-cyklodextrin, nejvýhodněji cholestyramin, colestipol a sevelamer.

Ve výhodném . provedení předkládaného vynálezu je sekvestrant žlučových kyselin cholestyramin. V dalším výhodném provedení sekvestrant žlučových kyselin je colestipol.

V dalším provedeni sekvestrant žlučových kyselin je sevelamer.

9999

9 9

9 9 9

99

Farmaceutické přípravky, které obsahují jak sloučeninu inhibitoru lipázy tak sekvestrant žlučových kyselin, jsou důležité provedení předkládaného vynálezu. Takové farmaceutické přípravky zahrnují terapeuticky účinné množství každé sloučeniny. Každá léková jednotka může obsahovat denní dávky obou sloučenin nebo může obsahovat část denní dávky, jako je například jedna třetina dávky. Alternativně každá léková jednotka může obsahovat celou dávku jedné sloučeniny a část dávky druhé sloučeniny. V takovém případě by pacient denně užíval jednu kombinační lékovou jednotku a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze druhou sloučeninu.

Konkrétně se výše uvedený přípravek týká přípravků obsahujících a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy a b) přibližně 0,1 až přibližné 20 g sekvestrantu žlučových kyselin. Přípravky mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelný excipient, např. ředidlo nebo nosič. Farmaceuticky přijatelný excipient může být vybraný ze skupiny, kterou tvoří plnidla, např. sacharidy a/nebo cukerné alkoholy, např. laktóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, apod., surfaktanty, např. laurylsulfát sodný, Brij 96 nebo Tween 80, rozvolňovadla, např. sodná sůl glykolškrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, pojivo, např. povidon, krospovidon, polyvinylalkoholy, hydroxypropyImethylcelulóza, lubrikanty, např. kyselina stearová nebo její soli, činidla zlepšující tokové vlastnosti, např. oxid křemičitý, sladidla, např. aspartam, a/nebo barviva, např. β-karoten.

Výhodný přípravek může zahrnovat a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy, b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin a volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří přibližně 0,1 až přibližně 10 g plnidla, přibližně 0,05 až přibližně 3,0 g surfaktantu, přibližně 0,05 až přibližně ♦ · ♦ ··

2,0 g rozvolňovadla, přibližně 0,02 až přibližně 2,0 g pojivá, přibližně 0,001 až přibližně 1,0 g lubrikantů, přibližně 0,1 až přibližně 5,0 g zesilovače tekutosti, přibližně 0,01 až přibližně 4,0 g sladidla a přibližně 0,001 až přibližně 0,5 g barviva. Výhodný inhibitor lipázy je orlistat.

Konkrétně se vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících orlistat, farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin ve spojitosti s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem, výhodně přípravků, kde farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybrán ze skupiny, která byla definována výše. Výhodněji přípravky obsahující inhibitor lipázy, např. orlistat, a sekvestrant žlučových kyselin, jak bylo popsáno výše, mohou zahrnovat 5 až 1000 mg inhibitoru lipázy, výhodně přibližně 10 až přibližně 500 mg inhibitoru lipázy, výhodněji přibližně 20 až přibližně 100 mg inhibitoru lipázy, např. orlistatu. Výhodné množství orlistatu je přibližně 10 až přibližně 360 mg, výhodně přibližně 30 až přibližně 120 mg a nejvýhodněji přibližně 40 až přibližně 80 mg.

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin, výhodně přibližně 0,5 až přibližně 10 g a nejvýhodněji přibližně 1 až přibližně 5 g.

Vynález se také týká způsobu výroby přípravku, jak bylo popsáno výše, zahrnujícího smíchání inhibitoru lipázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se sekvestrantem žlučových kyselin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, např. ředidla a/nebo nosiče.

Perorální lékové formy jsou výhodné přípravky pro použití v předkládaném vynálezu a jsou to známé farmaceutické formy pro takové podávání, například tablety, tobolky, tyčinky, φφ ·Φ·Φ

φ · φ * φφ Φ· sáčky s práškem, granule, sirupy a vodné nebo olejnaté suspenze. Farmaceuticky přijatelné excipienty (ředidla a nosiče) jsou v lékárnickém oboru známy. Tablety mohou být vytvořeny ze směsi účinných sloučenin s plnidly, jako je například fosfát vápenatý, rozvolňovadly, jako je například kukuřičný škrob, lubrikanty, jako je například stearát hořečnatý, pojivý, jako je například mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrolidon, a dalšími volitelnými složkami v oboru známými umožňujícími tabletování směsi známými metodami. Podobně tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, obsahující účinnou sloučeninu s přidanými excipienty nebo bez nich, mohou být připraveny známými metodami. Obsah tobolky může být formulován s použitím známých metod tak, aby vzniklo prodloužené uvolňování účinné sloučeniny. Například tablety a tobolky mohou vhodně každá obsahovat množství inhibitoru lipázy a sekvestrantů žlučových kyselin, jak bylo popsáno výše.

Další lékové formy pro perorální podávání zahrnují například vodné suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vodném médiu v přítomnosti netoxických suspendujících činidel, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejnaté suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vhodném rostlinném oleji, například pódzemnicovém oleji. Účinné sloučeniny mohou být formulovány do granulí s dalšími excipienty nebo bez nich. Granule mohou být užívány přímo pacientem nebo mohou být přidávány k vhodnému tekutému nosiči (jako je např. voda) před užíváním. Granule mohou obsahovat rozvolňovadla, např. effervescentní pár vytvořený z kyseliny a uhličitanu nebo hydrouhlíčitanu pro usnadnění disperze v kapalném médiu.

V přípravcích podle předkládaného vynálezu mohou být účinné sloučeniny, je-li žádoucí, asociovány s dalšími kompatibilními farmakologicky účinnými složkami. Se φ φ ·· *Φ· φ sloučeninami podle předkládaného vynálezu mohou být podávány volitelně vitamínové doplňky.

Obě sloučeniny, inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin, mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně. Výhodně jsou sloučeniny nebo přípravky podávány během jídla nebo 1 až 2 hodinám před jídlem nebo po jídle. Množství podávaného sekvestrantu žlučových kyselin závisí na celé řadě faktorů, včetně věku pacienta, závažnosti chorobného stavu a medikamentózní anamnéze pacienta a závisí na úsudku ošetřujícího lékaře. Například β- a γ-cyklodextrin (škrobové deriváty), cholestyramin, colestipol (polymer obsahující aminy) a diethylaminoethylcelulóza (celulózový nebo dextranový derivát) mohou být podávány v množství 0,1 až 20 g za den, výhodně 1 až 10 g za den, škrob, amylóza a další sekvestranty žlučových kyselin popsané výše v množství 1 až 20 g za den.

Vynález také poskytuje použití výše uvedené kombinace sloučenin ve výrobě léku pro léčbu a prevenci obezity. Dále poskytuje kombinace a výše uvedené přípravky pro použití v léčbě a prevenci obezity.

Vynález se také týká soupravy pro léčení obezity, souprava obsahuje první složku, což je inhibitor lipázy a b) druhou složku, což je sekvestrant žlučových kyselin např. v perorální jednotkové lékové formě, výhodně obsahující a) 1 až 100 dávek jednotek orlistatu a b) 1 až 100 dávek jednotek sekvestrantu žlučových kyselin.

Dále předkládaný vynález se týká použití přípravku, jak byl popsán výše, ve výrobě léků použitelných pro léčbu a prevenci obezity, např. použití inhibitoru lipázy ve výrobě léku pro léčbu a prevenci obezity u pacienta, který také dostává léčbu se sekvestrantem žlučových kyselin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.

·· ··*·

Kromě toho se předkládaný vynález týká způsobu léčby obezity u člověka, který tuto léčbu potřebuje, způsob obsahuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin člověku. Obě sloučeniny, inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin, mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně.

V souladu s tím se předkládaný vynález také týká inhibitoru lipázy a sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo definováno výše, pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčbu a prevenci obezity a kombinovaného přípravku pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčbu a prevenci obezity.

Vynález se také týká použití sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo definováno výše, ve výrobě léků použitelných pro .léčbu a prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici. Dále se vynález také týká způsobu léčby nebo prevence gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici u člověka, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových solí, jak bylo definováno výše.

Vynálezu bude lépe porozuměno odkazem na následující příklady, které vynález popsaný v tomto textu objasňují, ale neomezuj i.

···♦

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Studie A

Xenical byl užíván třikrát denně dvěma zdravými dobrovolníky mužského pohlaví středního věku, kteří přijímali normální průměrnou smíšenou potravu. Oba jedinci často prožívali jeden nebo více z výše uvedených nepříjemných gastrointestinálních vedlejších účinků. Po 4 týdnech podávání Xenicalu začali přijímat kromě Xenicalu dvakrát denně sáčky s cholestyraminem obsahující 4 g prášku/jídlo, které byly vyprázdněny do přibližně 100 ml vody, zamíchány a upíjeny během jídel. Frekvence vedlejších účinků byla okamžitě snížena a kompletně vymizela. Po 2 až 4 týdnech kombinačního užívání s Xenicalem bylo podávání cholestyraminu zastaveno. Když pokračovala léčba samotným Xenicalem, gastrointestinální vedlejší účinky se znovu objevily.

Příklad 2

Studie B

Anti-GI potenciál sekvestrantů žlučových solí vyvolávat gastrointestinální vedlejší účinky byl dále zkoumán v krátkodobých studiích s lidskými dobrovolníky. Pro uspíšení tendence k vedlejším účinkům v tomto modelu byla podávána tři jídla (oběd, večeře, snídaně) spolu s Xenicalem a 120 mg β» ·»»· orlistatu v 10 g másla při každém jídle. Model je založen na představě, že gastrointestinální vedlejší účinky po užívání orlistatu jsou vyvolány tvorbou volného oleje. Volný olej je olej, který se sloučí v potravní tukové emulzi procházející gastrointestinálním traktem a oddělí se od masy stolice. V tomto modelu množství oleje, které je odděleno od masy stolice, je určeno po sběru stolice.

Původci prokázali na lidských dobrovolnících, že po společném podávání cholestyraminu a colestipolu, v daném pořadí, byla tvorba volného oleje dramaticky sníženo (cholestyramin: 44% příslušného kontrolního experimentu bez přidání cholestyraminu) nebo téměř úplně potlačeno (colestipol: 6% příslušného kontrolního experimentu bez přidání colestipolu). Vylučování celkového tuku zůstalo nezměněno.

Tvorba volného oleje po příjmu 3x vysoké dávky orlistatu s mastnými jídly a redukce sekvestranty žlučových solí

	(gramů na test)	% kontroly
Experiment	Kontrola	Colestipol 4 g 3x denně	Cholestyramin 4 g 3x denně
1	49		9	18
2	35		40	114
3	51		4	8
4	10		2	20
5	64		25	39
6	46		43	93
7	76		3	4
průměr	47 ± 21		18 ± 18	42 ± 44
1	11	0		0

• tt ··♦· tt • tttt • · · • · · • · · • tttt · • tt ··

2	9	0	0
3	51	0	0
4	34	0	0
s	64	8	13
6	71	18	25
průměr	40 + 26	4 ± 7	6 ± 11

Příklad 3

Farmaceutické přípravky s orlistatem

A)

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120,00
mikrokrystalická celulóza (AVICEL PH-101)	93,60
sodná sůl glykolškrobu (PRIMOJEL)	7,20
laurylsulfát sodný	7,20
polyvinylpyrolidon (Povidon (K-30))	12,00
purifikovaná voda*	-
talek	0,24
celkem	240,24 mg

*odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísici.

2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a • · φφφφ φ φ · · φ · φ • φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ laurylsulfátu sodného v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes sféronizační zařízení za vzniku pelet.

4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.

5. Byl přidán talek a míchán.

6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.

B)

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	60
mikrokrystalická celulóza	46,8
sodná sůl glykolškrobu	3, 6
laurylsulfát sodný	3,6
polyvinylpyrolidon	6,0
purifikovaná voda*	-
talek	0,12
Celkem	120,12 mg

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat, míkrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a laurylsulfátu sodného v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes spheronizer za vzniku pelet.

4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.

5. Byl přidán talek a míchán.

6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.

C)

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	60	120
laktóza	40	80
mikrokrystalická celulóza	60	120
laurylsulfát sodný	5,7	11,4
sodná sůl glykolškrobu	20	40
polyvinylpyrolidon	10	20
purifikovaná voda*	-	-
talek	0,2	0,4
Celkem	195,9 mg	391,8 mg

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat, laktóza, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísiči.

4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.

5. Byl' přidán talek a míchán.

6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.

Příklad 4

Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
cholestyramín	4 g
oxid křemičitý	0,495 g
aspartam	0,05 g
β-karoten	0,001 g
purifíkovaná voda*	-
Celkem	4,5 g

^Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Colestyramin a oxid křemičitý byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny v 60 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

Příklad 5

Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin • »

Složka	Množství mg/tobolka
cholestyramin	4 g
oxid křemičitý	0,5 g
sacharóza	3 g
β-karoten	0,001 g
purifikovaná voda*	-
celkem	7,5 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Colestyramin, oxid křemičitý a sacharóza byly smíchány ve vhodném mísiči.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny v 60 °C.

5. 3. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

Příklad 6

Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
cholestyramin	4 g
aspartam	0,5 g
β-karoten	0,001 g
purifikované voda*	-
Celkem	4,05 g

^Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Colestyramin byl vložen do vhodného mísiče.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny v 60 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

Příklad 7

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin • · ···· • ·

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
maltodextrin	74 0 mg
cholestyramin	4 000 mg
aspartam	440 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,3 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat byl roztaven v mísiči a byl přidán maltodextrin.

2. Směs byla míchána do ztuhnutí při teplotě místnosti (první část).

3. Byl přidán cholestyramin a směs byla míchána.

4. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu v purifikované vodě.

5. Granulát byl protlačen přes síto.

6. Granule byly usušeny v 60 °C.

7. Suchý granulát byl protlačen přes síto (druhá část).

8. Obě části byly smíchány v mísiči.

9. Pelety byly plněny do sáčků.

• · ··

Příklad 8

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
mikrokrystalická celulóza	240 mg
sodná sůl glykolškrobu	60 mg
laurylsulfát sodný	30 mg
krospovidon	50 mg
cholestyramin	4 000 mg
aspartam	200 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,2 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Cholestyramin, orlistat, mikrokrystalická celulóza (Avicel), sodná sůl glykolškrobu a krospovidon byly smíchány ve vhodném mísiči.

2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí laurylsulfátu sodného, aspartamu v purifikované vodě.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny ve 30 °C.

5. Suchý, granulát byl protlačen přes síto.

6. Pelety byly plněny do sáčků.

* · • · · · · · v · ··· 999 999 999 99 99

Příklad 9

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
maltodextrinum	740 mg
colestipol	4 000 mg
aspartam	440 mg
purifikovaná voda*	-
celkem	5,3 g

*Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Orlistat byl roztaven v mísiči a byl přidán maltodextrin.

2. Směs byla míchána do ztuhnutí při teplotě místnosti (první část) .

3. Byl přidán colestipol a směs byla míchána.

5. Granulát byl protlačen přes síto.

6. Granule byly usušeny v 60 °C.

7. Suchý granulát byl protlačen přes síto (druhá část).

8. Obě části byly smíchány v mísiči.

9. Pelety byly plněny do sáčků.

• to

Příklad 10

Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin

Složka	Množství mg/tobolka
orlistat	120 mg
mikrokrystalická celulóza	240 mg
sodná sůl glykolškrobu	60 mg
laurylsulfát sodný	30 mg
krospovidon	50 mg
colestipol	4 000 mg
aspartam	200 mg
purifikované voda*	-
celkem	5,2 g

^Odstraněna v průběhu zpracování

Postup:

1. Colestipol, orlistat, mikrokrystalická celulóza (Avicel), sodná sůl glykolškrobu a krospovidon byly smíchány ve vhodném mísici.

3. Granulát byl protlačen přes síto.

4. Granule byly usušeny ve 30 °C.

5. Suchý granulát byl protlačen přes síto

6. Pelety byly plněny do sáčků.

34.

• » · · · » · · ··· ··· ··* «·· ·· ··

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor lipázy a farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin.

2. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

3. Přípravek podle nároků 1 nebo 2vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je orlistat.

4 • ·

4. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulózové a dextranové deriváty, škrob, škrobové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je celulózový nebo dextranový derivát.

6. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že celulózový nebo dextranový derivát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří DEAEcelulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex.

7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že škrob nebo škrobový derivát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin, retrográdní škrob a/nebo degradovaný škrob, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether.

8. Přípravek podle nároku 7 vyzná č u jící se tím, že škrobový derivát je vybrán z β· -cyklodextrinu nebo γ-cyklodextrinu. 9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4

vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulóza, DEAE-celulóza, guanidinethylcelulóza a DEAE-Sephadex, škrob, β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin.

9 9 9 9 9 9 9 ··· · ·* ··· 9 99 99 99 v perorální jednotkové lékové formě.

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

10. Přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colestimid, colesevelam, sevelamer, DEAE-celulóza a β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin.

11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-celulóza a β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin.

·« ····

12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol a sevelamer.

13. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že kyselin je cholestyramin.

14. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že kyselin je colestipol.

15. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že kyselin je sevelamer.

• · · « · ♦ ··« · ·· ·· ·· z nároků 9 až 11 sekvestrant žlučových z nároků 9 až 11 sekvestrant žlučových z nároků 9 až 11 sekvestrant žlučových

16. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že obsahuje a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy a b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin.

17. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný excipient je vybraný ze skupiny, kterou tvoří plnidla, surfaktanty, rozvolňovadla, pojivá, lubrikanty, činidla zlepšující tokové vlastnosti, sladidla a barviva.

·« ·*··

18. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že obsahuje:

a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy,

b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g kyselin, a sekvestrantu žlučových volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří přibližně 0,1 až přibližně 10 g plnidel, přibližně 0,05 až přibližně 3,0 g surfaktantů, přibližně 0,05 až přibližně 2,0 g rozvolňovadel, přibližně 0,02 až přibližně 2,0 g pojivá, přibližně 0,001 až přibližně 1,0 g lubrikantů, přibližně 0,1 až přibližně 5,0 g činidel zlepšujících tokové vlastnosti, přibližně 0,01 až přibližně 4,0 g sladidel a přibližně 0,001 až přibližně 0,5 g barviv.

19. Přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je orlistat.

20. Přípravky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 10 až přibližně 500 mg inhibitoru lipázy.

21. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 20 až přibližně 100 mg inhibitoru lipázy.

22. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 10 až přibližně 360 mg orlistatu.

• »99

23. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 30 až přibližně 120 mg orlistatu.

24. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 40 až přibližně 80 mg orlistatu.

25. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 10 g sekvestrantu žlučových kyselin.

26. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 1 až přibližně 5 g sekvestrantu žlučových kyselin,

27. Přípravky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 vyznačující se tím, že jsou pro použití v léčení a prevenci obezity.

28. Způsob výroby přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 vyznačující se tím, že obsahuje smíchání inhibitoru lipázy se sekvestrantem žlučových kyselin a volitelně jedním nebo více farmaceuticky přijatelným excipientem.

29. Souprava pro léčbu obezity vyznačující se tím, že obsahuje první složku, která je inhibitor lipázy a b) druhou složku, která je sekvestrant žlučových kyselin ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · 9

30. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro výrobu léků použitelných pro léčení a prevenci obezity.

31. Použití inhibitoru lipázy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 ve výrobě léku pro léčení a prevenci obezity u pacienta, který také přijímá léčbu sekvestrantem žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.

32. Použití podle nároku 31 pro současné, oddělené nebo postupné použití pro léčení a prevenci obezity.

33. Způsob léčení obezity u člověka, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.

34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že je pro současné, oddělené nebo postupné podávání.

35. Inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro současné, oddělené nebo postupné použití pro léčení a prevenci obezity.

36. Inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 jako kombinační přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro léčení a prevenci ·· ···· obezity.

37. Použití sekvestrantu žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 ve výrobě léků použitelných pro léčení a prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici.

38. Způsob léčení nebo prevence gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet s-tolici u člověka, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.

39. Vynález, jak byl výše popsán.