CZ2003582A3 - Nový farmaceutický přípravek - Google Patents
Nový farmaceutický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003582A3 CZ2003582A3 CZ2003582A CZ2003582A CZ2003582A3 CZ 2003582 A3 CZ2003582 A3 CZ 2003582A3 CZ 2003582 A CZ2003582 A CZ 2003582A CZ 2003582 A CZ2003582 A CZ 2003582A CZ 2003582 A3 CZ2003582 A3 CZ 2003582A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bile acid
- composition according
- acid sequestrant
- starch
- lipase inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 9
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 38
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 36
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 29
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 28
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 28
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 26
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 26
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 17
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 16
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 16
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 claims description 14
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 claims description 13
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 claims description 12
- -1 guanidinoethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 8
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 7
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 7
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 7
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 230000013872 defecation Effects 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCN(CC)CC MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 20
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 14
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 14
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 14
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 14
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 8
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 8
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 7
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 7
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 7
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 7
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 7
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 7
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 7
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 7
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical group Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940006347 orlistat 120 mg Drugs 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- TZLWGISXRONEBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1CO1 TZLWGISXRONEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUIDFGZIRVOMGG-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enyldecan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCNCC=C NUIDFGZIRVOMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- MLGWTHRHHANFCC-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C MLGWTHRHHANFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GBRIDGNTDLIRMN-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O GBRIDGNTDLIRMN-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=NOC2=C1 HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-6-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCC)=NC2=C1 XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-tetradecoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940107170 cholestyramine resin Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002577 colestipol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KHRZFVYHKRMYLE-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridin-3-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)COC2=C1 KHRZFVYHKRMYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- XKDUZXVNQOZCFC-UHFFFAOYSA-N hexan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCN XKDUZXVNQOZCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- USGYNNGHZHARJS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enyldecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCNCC=C USGYNNGHZHARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000009643 reducing diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RISCULYDRMPQKP-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C RISCULYDRMPQKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických kombinací a přípravků pro léčení obezity. Konkrétněji se předkládaný vynález týká kombinace nebo přípravku obsahujícího inhibitor lipázy, výhodné sloučeniny vzorce I (orlistatu),
a farmaceuticky přijatelného sekvestrantu žlučových kyselin a volitelně jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, např. ředidla nebo nosiče.
Dosavadní stav techniky
Žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játrech a vstupují do žlučí jako konjugáty glycinu a taurinu. Jsou uvolňovány ve formě soli do žluči během trávení a působí jako detergenty pro solubilizaci tuků, a tak napomáhají štěpení tuků z potravy. Po štěpení jsou soli žlučových kyselin většinou reabsorbovány v ileu, spojeny do komplexů s proteiny a vrací se do jater přes jaterní portální žílu. Malé množství solí žlučových kyselin, které není reabsorbováno aktivním transportem, je vylučováno prostřednictvím distálního ilea a tlustého střeva jako část stolice. Redukce reabsorpce žlučových kyselin ve střevním traktu mohou snížit hladiny žlučové kyseliny cirkulující v enterohepatálním systému a tím potenciálně redukovat emulgaci tuku z potravy v horní části střevního traktu a redukovat střevní absorpci léků rozpustných v tuku. Jeden způsob redukce množství žlučových kyselin, které jsou reabsorbovány, je perorální podávání sloučenin, které sekvestrují žlučové kyseliny do střevního traktu a samotné nemohou být absorbovány.
Orlistat (XENICAL®, tetrahydrolipstatin) je silný inhibitor gastrointestinálních lipáz, tj. lipáz, které jsou zodpovědné za štěpení tuku přijatého potravou (gastrická lipáza, karboxylesterlipáza, pankreatická lipáza). . V důsledku toho je neabsorbovaný tuk vylučován ve stolici. Pankreatická lipáza je klíčový enzym pro hydrolýzu triglyceridů přijímaných potravou. Triglyceridy, které unikly hydrolýze, nejsou absorbovány střevem. Ve farmakologických studiích s lidmi byla prokázána silná inhibice absorpce tuku a lékařsky relevantní redukce tělesné hmotnosti. Nicméně v podskupině pacientů byly pozorovány nepříjemné gastrointestinální vedlejší účinky, jako například olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolicí.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kombinace a přípravky, které jsou schopné minimalizovat nebo potlačit výše uvedené vedlejší účinky vyvolané inhibitory lipáz podporujících trávení. Tyto přípravky nebo kombinace obsahují inhibitor lipázy, výhodně orlistat, farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin, volitelně ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem. Vynález také zahrnuje způsob léčení obezity a • · φ ·
Φ · · • · · · φφ ·· přidružených chorobných stavů a dalších nemocí léčitelných inhibitory lipáz, tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy, výhodně orlistatu a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin.
Bylo překvapivě zjištěno, že sekvestranty žlučových kyselin, když jsou přijímány potravou spolu s inhibitorem lipázy, jsou schopny potlačit nepříjemné gastroíntestinální příhody. Redukce nepříjemných gastrointestinálních vedlejších účinků zlepšuje kvalitu života senzitivních pacientů během léčby inhibitorem lipázy, jako je například orlistat a dále zvyšuje komplianci pacientů během užívání léku a zvyšuje tedy terapeutický účinek.
Detailněji, předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku nebo kombinace obsahující inhibitor lipázy, výhodně sloučeninu vzorce I (orlistat) a farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin, volitelně ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem. Farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin mohou být vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, diethylaminoethylcelulóza (DEAEcelulóza) a škrobové deriváty, jako je například β-cyklodextrin a γ-cyklodextrin, výhodněji cholestyramin, colestipol, diethylaminoethylcelulóza, β-cyklodextrin a γ-cyklodextrin a ještě výhodněji cholestyramin a colestipol a nejvýhodněji sekvestrant žlučových kyselin je cholestyramin. Vynález se také týká použití výše uvedené kombinace sloučenin ve výrobě léčiva pro léčení a prevenci obezity. Kromě toho poskytuje kombinaci pro použití v léčbě a prevenci obezity.
Není-li uvedeno jinak, následující definice jsou uvedeny pro objasnění a definice významů a rozsahu různých termínů použitých pro popis vynálezu v tomto textu.
• · • · · ·
Termín farmaceuticky přijatelný, jak se v tomto textu používá, znamená, že odpovídající sloučeniny jsou přijatelné z hlediska toxicity.
Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak se v tomto textu používá, znamená soli inhibitorů lipáz nebo sekvestrantů žlučových kyselin s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, citrónová kyselina, mravenčí kyselina, maleinová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod., které jsou netoxické pro živé organismy. V případě, že sekvestranty žlučových kyselin mají kvartérní amoniové skupiny, farmaceuticky přijatelné soli znamenají odpovídající chloridy, bromidy, sulfáty, fosfáty, citráty, formiáty, maleáty, acetáty, sukcináty, tartráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.
Termín inhibitor lipázy se týká sloučenin, které jsou schopné inhibovat účinek lipáz, například gastrické a pankreatické lipázy. Například orlistat a lipstatin, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 4 598 089, jsou silné inhibitory lipáz. Lipstati-n je přírodní produkt - mikrobiálního původu a orlistat je výsledek hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují skupinu sloučenin obecně nazývanou pankliciny. Pankliciny jsou analogy orlistatu (Mutoh et al, 1994) . Termín inhibitor lipázy se také týká inhibitorů lipázy vázaných k polymeru, například popisovaných v mezinárodní patentové přihlášce WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Tyto polymery jsou charakterizovány substitucí jednou nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Termín inhibitor lipázy také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Termín inhibitor lipázy se také týká 2-oxy-4H-3,Tbenzoxazin-4-onů, které byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), např. 2-decyloxy-6-methyl-4H-3,1benzoxazin-4-on, 6-methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,l-benzoxazin-4on a 2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on. Nejvýhodněji se termín inhibitor lipázy týká orlistatu.
Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států č. 4 598 089, vydaný 1. července, 1986,. který také popisuje způsoby výroby orlistatu a patent Spojených Států č. 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122 a WO 00/09123. Další způsoby výroby orlistatu byly popsány v evropských patentových přihláškách č. 185 359, 189 577, 443 449 a 524 495.
Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, nej výhodněji 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je výhodně obézní osoba nebo osoba s nadváhou, tj. osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má výraznou rodinnou anamnézu obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.
Orlistat může být podáván lidem v obvyklých perorálních přípravcích, jako jsou například tablety, potažené tablety, tvrdé a měkké želatinové tobolky, emulze nebo suspenze. Příkladem nosičů, které mohou být použity pro tablety, ·* ···· ·· *: ·: ·: : : ·’ ··« «·. ··· ··· ** ·· potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky, je laktóza., další sacharidy a cukerné alkoholy, jako je například sorbitol, mannitol, maltodextrin nebo další plnidla, surfaktanty, jako je například laurylsulfát sodný, Brij 96 nebo Tween 80, rozvolňovadla, jako je například sodná sůl glykolškrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, polymery, jako je například povidon, krospovidon, talek, stearová kyselina nebo její soli apod. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly apod. Navíc, farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizační činidla, soli pro vyrovnávání změn osmotického tlaku, pufry, obalovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky. Formulace mohou příhodně být předkládány v jednotkové lékové formě a mohou být připraveny kterýmikoliv metodami známými ve farmaceutických oborech. Výhodně je orlistat podáván podle formulace ukázané v příkladech a v patentu Spojených Států č.
004 996, v daném pořadí.
Termín sekvestrant žlučových kyselin se týká skupiny sloučenin, které jsou schopné vázat žlučové kyseliny nebo soli žlučových kyselin různými principy, např. aniontoměničové polymery obsahující aminoskupiny, kvartérní amoniové skupiny, apod. (polymery obsahující amin). Detailněji se termín týká oligomerů nebo polymerů různého principu stavby (roubované, blokové, multiblokové, homopolymery,kopolymery), dendrimerů nebo hyperrozvětvených struktur obsahujících buď kvartérní amoniové skupiny, substituované- nebo nesubstituované pyridiniové skupiny, substituované nebo nesubstituované primární, sekundární nebo terciální alkylové nebo arylaminové skupiny nebo jejich jakékoliv statistické nebo nestatistické • · • · · · •
·· φ kombinace, které jsou schopny vytvořit komplexy s fyziologicky aktivními žlučovými kyselinami a/nebo solemi žlučových kyselin prostřednictvím nekovalentních van der Waalsových, hydrofobních a/nebo iontových interakcí. Tyto struktury mohou například zahrnovat póly(aminokyseliny), jako například poly(lysin), póly (mléčná kyselina-lysin)(PLÁL), póly(vinylamin), póly(allylamin), póly(N-alkylvinylamin), póly(N,N-dialkylamin), póly(N-alkylallylamin), póly(ethylenimin) a další mononebo disubstituované póly(amin)y. Další polymery zahrnují póly(vinylpyridinyl), póly(amidenaminy), PAMAM dendrimery, polymery obsahující azoskupiny, póly(dialkylsiloxany), póly(fosfazeny), póly(akryláty), póly(methakryláty) , póly(styren), póly(amidy), póly(ethery), póly(estery). Vhodné postranní řetězce mohou zahrnovat kationtové nebo neutrální skupiny, substituované a nesubstituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny, saturované nebo nesaturované alkylové skupiny, aminokyseliny nebo funkční skupiny, jako je například amin nebo amoniové skupiny, například (Uhrich et. Al., Chem. Rev.,1999, 99, 3181-3198). Kromě toho, obzvláště důležité jsou také přirozeně se vyskytující a pak synteticky modifikované polymery, jako například póly(aminosacharidy) (chitosan) nebo deriváty celulózy (např. diethylaminoethylcelulóza, guanidinoethylcelulóza). Další důležitou skupinou sekvestrantů žlučových kyselin jsou sloučeniny schopné vytvořit inkluzní komplexy typu „hostitel-host, jako jsou například β- a γ-cyklodextriny.
Sekvestranty žlučových kyselin a způsoby jejich přípravky byly -·- popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals, lne., týkající se polyaminové soli hydrofobních sekvestrantů), WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, lne., týkající se přípravky polymerních sekvestrantů žlučových kyselin) a « tttt • tt • · · · * ·
WO94/04596 (Dupont, týkající se křížově spojených polymerních amoniových solí) .
Například polymery obsahující amin, jak je definováno v tomto textu, mohou zahrnovat sloučeniny popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/27620. Polymery jsou charakterizované repetiční jednotkou mající vzorec
M nebo jejím kopolymerem, kde n je celé číslo, Ri je H nebo alkylová skupina (která mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaná nebo nesubstituovaná, např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina), M je skupina -C(O)-R2 nebo skupina -Z-R2, Z je atom O, skupina NR3, atom S nebo skupina (CH2)m, m=0 až 10, R3 je atom H nebo alkylová skupina (která mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaná nebo nesubstituovaná, např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina) a R2 je
0CH0
N
P Xr5 nebo
-R kde p=0 až 10 a každý R4, R5 a R6, nezávisle, je atom H, alkylová skupina (která mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaná nebo nesubstituovaná, např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například
methylová skupina) nebo arylová skupina (např. mající jeden nebo více kruhů a která mohou být substituovaná nebo nesubstituovaná, např. fenylová skupina, naftylová skupina, imídazolylová skupina nebo pyridylová skupina). Ve výhodných provedeních polymer je zesítěn pomocí multifunkčního zesítění dalšího monomeru, další monomer obsahuje v množství přibližně od 0,5 do 25 % (výhodněji přibližně 2,5 až 20 % (nebo přibližně 1 až 10 %)) hmotnostních, založeno na celkové hmotnosti monomeru. Přípravky jsou netoxické a stabilní, když jsou přijímány v terapeuticky účinném množství. Příprava těchto sloučenin je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO94/27620 (Geltex Pharmaceuticals lne.).
Termín sekvestranty žlučových kyselin také odkazuje na sloučeniny, které lze získat molekulárním imprintingem („molekulárním otiskem). Molekulární imprinting je založen na polymerizaci templátu, kdy jsou polymery připraveny v přítomnosti templátově molekuly, která má být imprintována („otištěna). Výsledné polymery zachovávají tvar a chemické vlastnosti templátů ve své matrici a projevují specifické vazebné charakteristické vlastnosti k molekule templátu. Nejvýznamnější výhoda této techniky je poskytnutí jednoduchého postupu pro přípravu syntetických polymerů schopných molekulární rekognice (rozpoznání): komplementární místa pro cílové molekuly, u kterých se očekává, že jsou specifická vazebná místa, mohou být konstruována s pomocí samosestavujících („self-assembling) molekul a není nutná komplikovaná syntéza. Polymery s molekulárním imprintingem byly popsány a účinnost polymerů s molekulárním imprintingem byla prokázána (Ansell et al., Curr. Opin. Biotechnol, 7(1): 89-94, 1996) . Polymery s imprintingem byly použity pro chromatografickou separaci aminokyselin, sacharidů, léčiv a nukleotidů. Léčiva byla měřena s použitím polymerů ·» • · ·
s imprintingem jako substituenty protilátek ve vazebných testech s radioligandy (Sheaet al., Trends Polym. Sci., 2(5): 166-173, 1994), (Takeuchi et al. , Chromatography, 18(2): 102103, 1997), (Nicholls, J. , Molecular Recognition, 11 (1-6) : 79-82, 1988). Termín sekvestranty žlučových kyselin také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Výhodněji se vynález týká přípravků nebo kombinací, kdy farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colesevelam, colestimid, sevelamer, deriváty dextranu, škrob a deriváty škrobu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
colestipol, celulózy a
Cholestyramin (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) je známá sloučenina a byl popsán například v patentu Spojených Států č. 4 902 501 a odkazech v něm uvedených. Je silná kat iontová pryskyřice obsahující kvartérní amoniové funkční skupiny navázané k polymerní struktuře styrendivinylbenzenu:
Byl zaveden do terapie v 1959 a je převážně používán v péči . při zvládnutí hypercholesterolemických stavů. Terapeutická aktivita cholestyraminu koreluje se schopností této pryskyřice sekvestrace žlučových kyselin do střeva, což zvyšuje 7 až 8-krát jejich vylučování stolicí. Použiti cholestyraminové pryskyřice jako přídatné terapie k dietě v péči o pacienty se zvýšenými hladinami cholesterolu je «« ···· • · · a · .....* zaznamenáno v Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. vyd., Mack Publishing Co., 1975, s. 733-734. Způsoby výroby cholestyraminu a vhodné přípravky jsou v oboru známy (např. DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, patent Spojených Států č.
695 749, patent Spojených Států č. 4 172 120 a EP-A-492 235) .
Colestipol (Cholestabyl , Pharmacia & Upjohn) je známá sloučenina a byl popsán například v patentech Spojených Států č. 3 692 895, 3 803 237 a 5 807 582 a v nich zahrnutých odkazech. Je bazická aniontoměničová pryskyřice popsaná jako kopolymer s vysokou molekulovou hmotností diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu (epichlorhydrin) , přičemž přibližně jeden z 5 dusíků aminu je protonován, tj. je kopolymer diethylentriaminu a epichlorhydrinu s přibližně 1 až 5 protonovanými dusíky aminu:
h2n
>“ Polymer
Je to světložlutá pryskyřice, která je hydroskopická a bobtná, když je vložena do vody nebo vodných tekutin. Viz Merck Index (desáté vydání) č. 2440, strana 2438. Hydrochlorid colestipolu je komerčně dostupný ve formě granulí jako Colestid® Granule. Viz Physician's Desk Reference (PDR) 42. Vyd., s. 2119, 1988. Colestid® Granule jsou prodávány jako přípravek pro použití při hyperlipidémii pro perorální použití. Colestipol váže žlučové kyseliny ve střevu za vzniku komplexu, který je vylučován stolicí. Tento nesystémový účinek má za následek parciální odstranění žlučových kyselin z enterohepatální cirkulace, čímž zabraňujr jejich reabsorpci.
Colesevelam a hydrochlorid colesevelamu (Cholestagel® nebo
WelChol ) jsou přípravky snižující cholesterol (Polym. Prepr., 41: 735-736, 2000). Colesevelam je polyaminový kopolymer tří aminů uvedených níže, které jsou zesítěny s epichlorhydrinem. Další názvy jsou polymer 1-hexanaminiumchloridu, N,N,N-trimethyl-6-(2-propenylamino)-chloridu s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem 2-propen-1-aminu a N-2-propenyl-l-dekanaminu, (9CI) nebo polymer 1-dekanaminu, N-2-propenylaminu s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem 2-propenyl-l-aminu a hydrochloridem N,N,N-trimethyl6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchloridu (9CI), polymer 2propen-l-aminu, s hydrochloridem (chlormethyl)oxiranu, hydrochloridem N-2-propenyl-l-dekanaminu a hydrochloridem Ν,Ν,Νtrimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchloridu (9CI), polymer (chlormethyl)oxiranu, s hydrochloridem 2-propen-laminu, hydrochloridem N-2-propenyl-l-dekanaminu a hydrochloridem N,N,N-trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchloridu (9CI), Cholestagel, hydrochlorid colesevelamu, GT 31104 nebo GT 31-104HB (viz také Holmes-Farley, S. Et al., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.), 41(1): 735736, 2000). Tyto tři relevantní aminy mají vzorec nebo
Epichlorhydrin má následující vzorec o 44 4» <4 4 4 4
4 4 4 « 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 44 4 4 • ·
CI
Colesevelam a hydrochlorid colesevelamu byly popsány v patentech Spojených Států č. 5 607 669, 5 624 963, 5 679 717, 5 693 675, 5 917 007 a 5 919 832:
•-'Wí nhz +ci W+cr
Sevelamer a jeho hydrochlorid (Renagel polymerní fosfátové vazebné činidlo určené podávání. Hydrochlorid sevelameru je póly(allylaminu) zesítěný s epichlorhydrinem, čtyřicet procent aminů protonováno:
, GelTex) je pro perorální hydrochlorid ve kterém je
Chemicky je znám jako hydrochlorid póly(allylamin-ko-Ν,Ν'diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropanu). Hydrochlorid sevelameru
je hydrofilní, ale nerozpustný ve vodě. Sloučenina, její příprava a použití bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 5 496 545 a 5 667 775 a v mezinárodní patentové přihlášce WO95/05184.
Colestimid (Cholebine®, Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) je polymer 2-methylimidazolu s l-chlor-2,3-epoxypropanem:
Vazba žlučových kyselin byla popsána např. v pracích autorů Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 103, 1996, Mitsuka et al., Japanese
Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 111, 1996 a
Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4): 127, 1996.
Různé celulózové a dextranové aniontoměniče vážou žlučové kyseliny in vitro v podmínkách pH a iontové síly, které se podobají podmínkám v lumen tenkého střeva (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res., 8(1): 24-29, 1967, Nichifor et al., Pharma
Sci. , 4 (6) : 447-452, guanidinoethylcelulóza hypercholesterolémii, cholesterolem krmených
1994).
a když
Z těchto látek, DEAE-celulóza,
DEAE-Sephadex jsou přidávány kohoutků. Kromě toho redukují ke stravě DEAE-Sephadex snižovala steroly v séru u normocholesterolemických kohoutků a psů, snižovala fosfolipidy v séru a triglyceridy u cholesterolem krmených hypercholesterolemických kohoutků a u normocholesterolemických psů a zvyšovala vylučování žlučových kyselin stolicí u hypercholesterolemických kohoutků. Tyto nerozpustné kationtové polymery evidentně uplatňují své
9999
• 9 · · hypocholesterolemické účinky přerušením enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. DEAE-celulózy jsou sloučeniny, kde diethylaminoethylové skupiny jsou kovalentně vázány k hydroxylovým skupinám celulózy. DEAE-celulózy jsou známé látky a jsou komerčně dostupné (např. sigma-Aldrich). Guanidinoethylcelulózy jsou sloučeniny, kde guanidinoethylové skupiny jsou kovalentně vázány k hydroxylovým skupinám celulózy. Guanidinoethylcelulózy jsou známé látky a jsou komerčně dostupné. DEAE-Sephadex je zesítěný dextranový derivát, kde diethylaminoethylové vázány k dextranu. DEAE-Sephadex skupiny jsou kovalentně přípravky jsou komerčně dostupné (např. pharmacia Fince Chemicals). DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex jsou použitelné zejména jako sekvestranty žlučových kyselin, výhodně DEAE-celulóza.
Termín škrob a jeho deriváty zahrnuje sloučeniny, které jsou schopné tvořit inkluzní komplexy s volnými a konjugovanými žlučovými solemi a žlučovými kyselinami. Příklady jsou β- a γ-cyklodextrin, které obsahují, v daném pořadí, -sedm a osm jednotek anhydroglukózy (CgHioOs) . Tyto molekuly jsou kruhy koláčového tvaru mající prázdnou dutinu specifického objemu. Polární hydroxylové skupiny jsou orientované ven z kruhů za vniku vnějšího povrchu hydrofilní povahy. Na rozdíl od toho vnitřní dutina má hydrofobní (lipofilní) povahu. Díky této unikátní struktuře cyklodextriny jsou jako'hostitelské molekuly schopny držet návštěvnické molekuly vhodné velikosti (obecně molekulové hmotnosti mezi 80 a 250), tvaru a hydrofobicity ve své dutině. (Production and Potential Food Applications of Cyklodextrins Food Technology, leden 1988, s. 96-100). β- a γ-cyklodextrin jsou komerčně dostupné sloučeniny (např. sigma-Aldrich). Další příklady škrobů a jeho derivátů jsou retrográdní a/nebo degradované škroby např. maltodextrin, hydrofobní škrob, amylóza a
Φ 9
9999 *
9 9 9
J i ♦ · 9 9 9 · ··· ·«· *·· *·· *· ♦* škrobové deriváty, např. škrob-diethylaminoethylether, škrob2-hydroxyethylether apod. (Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Η. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Auflage, 1989, s. 11471154). Výhodně jsou škrobové deriváty vybrány ze skupiny, kterou tvoří β- nebo γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, např. maltodextrin, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether, výhodně β- nebo γ-cyklodextrinu (Wacker Chemie, Gattfosee) .
Ve výhodném provedení sekvestrant žlučových kyselin je derivát celulózy nebo dextranu, např. DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex, výhodně DEAE-celulóza.
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je škrob nebo škrobový derivát vybrán ze skupiny, kterou tvoří β- nebo γ-cyklodextrin, retrográdní a/nebo degradovaný škrob, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether, výhodně β- nebo γ-cyklodextrin.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je sekvestrant žlučových kyselin vybrán ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulóza, DEAE-celulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAESephadex, škrob, β- nebo γ-cyklodextrin, výhodně cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, DEAE-celulóza a β- nebo γ-cyklodextrin, výhodněji cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-celulóza a β- nebo γ-cyklodextrin, nejvýhodněji cholestyramin, colestipol a sevelamer.
Ve výhodném . provedení předkládaného vynálezu je sekvestrant žlučových kyselin cholestyramin. V dalším výhodném provedení sekvestrant žlučových kyselin je colestipol.
V dalším provedeni sekvestrant žlučových kyselin je sevelamer.
9999
9 9
9 9
9 9 9
99
Farmaceutické přípravky, které obsahují jak sloučeninu inhibitoru lipázy tak sekvestrant žlučových kyselin, jsou důležité provedení předkládaného vynálezu. Takové farmaceutické přípravky zahrnují terapeuticky účinné množství každé sloučeniny. Každá léková jednotka může obsahovat denní dávky obou sloučenin nebo může obsahovat část denní dávky, jako je například jedna třetina dávky. Alternativně každá léková jednotka může obsahovat celou dávku jedné sloučeniny a část dávky druhé sloučeniny. V takovém případě by pacient denně užíval jednu kombinační lékovou jednotku a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze druhou sloučeninu.
Konkrétně se výše uvedený přípravek týká přípravků obsahujících a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy a b) přibližně 0,1 až přibližné 20 g sekvestrantu žlučových kyselin. Přípravky mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelný excipient, např. ředidlo nebo nosič. Farmaceuticky přijatelný excipient může být vybraný ze skupiny, kterou tvoří plnidla, např. sacharidy a/nebo cukerné alkoholy, např. laktóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, apod., surfaktanty, např. laurylsulfát sodný, Brij 96 nebo Tween 80, rozvolňovadla, např. sodná sůl glykolškrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, pojivo, např. povidon, krospovidon, polyvinylalkoholy, hydroxypropyImethylcelulóza, lubrikanty, např. kyselina stearová nebo její soli, činidla zlepšující tokové vlastnosti, např. oxid křemičitý, sladidla, např. aspartam, a/nebo barviva, např. β-karoten.
Výhodný přípravek může zahrnovat a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy, b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin a volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří přibližně 0,1 až přibližně 10 g plnidla, přibližně 0,05 až přibližně 3,0 g surfaktantu, přibližně 0,05 až přibližně ♦ · ♦ ··
2,0 g rozvolňovadla, přibližně 0,02 až přibližně 2,0 g pojivá, přibližně 0,001 až přibližně 1,0 g lubrikantů, přibližně 0,1 až přibližně 5,0 g zesilovače tekutosti, přibližně 0,01 až přibližně 4,0 g sladidla a přibližně 0,001 až přibližně 0,5 g barviva. Výhodný inhibitor lipázy je orlistat.
Konkrétně se vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících orlistat, farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin ve spojitosti s farmaceuticky přijatelným excipientem, např. ředidlem nebo nosičem, výhodně přípravků, kde farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybrán ze skupiny, která byla definována výše. Výhodněji přípravky obsahující inhibitor lipázy, např. orlistat, a sekvestrant žlučových kyselin, jak bylo popsáno výše, mohou zahrnovat 5 až 1000 mg inhibitoru lipázy, výhodně přibližně 10 až přibližně 500 mg inhibitoru lipázy, výhodněji přibližně 20 až přibližně 100 mg inhibitoru lipázy, např. orlistatu. Výhodné množství orlistatu je přibližně 10 až přibližně 360 mg, výhodně přibližně 30 až přibližně 120 mg a nejvýhodněji přibližně 40 až přibližně 80 mg.
Farmaceutické přípravky mohou obsahovat přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin, výhodně přibližně 0,5 až přibližně 10 g a nejvýhodněji přibližně 1 až přibližně 5 g.
Vynález se také týká způsobu výroby přípravku, jak bylo popsáno výše, zahrnujícího smíchání inhibitoru lipázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se sekvestrantem žlučových kyselin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, např. ředidla a/nebo nosiče.
Perorální lékové formy jsou výhodné přípravky pro použití v předkládaném vynálezu a jsou to známé farmaceutické formy pro takové podávání, například tablety, tobolky, tyčinky, φφ ·Φ·Φ
φ · φ * φφ Φ· sáčky s práškem, granule, sirupy a vodné nebo olejnaté suspenze. Farmaceuticky přijatelné excipienty (ředidla a nosiče) jsou v lékárnickém oboru známy. Tablety mohou být vytvořeny ze směsi účinných sloučenin s plnidly, jako je například fosfát vápenatý, rozvolňovadly, jako je například kukuřičný škrob, lubrikanty, jako je například stearát hořečnatý, pojivý, jako je například mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrolidon, a dalšími volitelnými složkami v oboru známými umožňujícími tabletování směsi známými metodami. Podobně tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, obsahující účinnou sloučeninu s přidanými excipienty nebo bez nich, mohou být připraveny známými metodami. Obsah tobolky může být formulován s použitím známých metod tak, aby vzniklo prodloužené uvolňování účinné sloučeniny. Například tablety a tobolky mohou vhodně každá obsahovat množství inhibitoru lipázy a sekvestrantů žlučových kyselin, jak bylo popsáno výše.
Další lékové formy pro perorální podávání zahrnují například vodné suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vodném médiu v přítomnosti netoxických suspendujících činidel, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejnaté suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vhodném rostlinném oleji, například pódzemnicovém oleji. Účinné sloučeniny mohou být formulovány do granulí s dalšími excipienty nebo bez nich. Granule mohou být užívány přímo pacientem nebo mohou být přidávány k vhodnému tekutému nosiči (jako je např. voda) před užíváním. Granule mohou obsahovat rozvolňovadla, např. effervescentní pár vytvořený z kyseliny a uhličitanu nebo hydrouhlíčitanu pro usnadnění disperze v kapalném médiu.
V přípravcích podle předkládaného vynálezu mohou být účinné sloučeniny, je-li žádoucí, asociovány s dalšími kompatibilními farmakologicky účinnými složkami. Se φ φ ·· *Φ· φ sloučeninami podle předkládaného vynálezu mohou být podávány volitelně vitamínové doplňky.
Obě sloučeniny, inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin, mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně. Výhodně jsou sloučeniny nebo přípravky podávány během jídla nebo 1 až 2 hodinám před jídlem nebo po jídle. Množství podávaného sekvestrantu žlučových kyselin závisí na celé řadě faktorů, včetně věku pacienta, závažnosti chorobného stavu a medikamentózní anamnéze pacienta a závisí na úsudku ošetřujícího lékaře. Například β- a γ-cyklodextrin (škrobové deriváty), cholestyramin, colestipol (polymer obsahující aminy) a diethylaminoethylcelulóza (celulózový nebo dextranový derivát) mohou být podávány v množství 0,1 až 20 g za den, výhodně 1 až 10 g za den, škrob, amylóza a další sekvestranty žlučových kyselin popsané výše v množství 1 až 20 g za den.
Vynález také poskytuje použití výše uvedené kombinace sloučenin ve výrobě léku pro léčbu a prevenci obezity. Dále poskytuje kombinace a výše uvedené přípravky pro použití v léčbě a prevenci obezity.
Vynález se také týká soupravy pro léčení obezity, souprava obsahuje první složku, což je inhibitor lipázy a b) druhou složku, což je sekvestrant žlučových kyselin např. v perorální jednotkové lékové formě, výhodně obsahující a) 1 až 100 dávek jednotek orlistatu a b) 1 až 100 dávek jednotek sekvestrantu žlučových kyselin.
Dále předkládaný vynález se týká použití přípravku, jak byl popsán výše, ve výrobě léků použitelných pro léčbu a prevenci obezity, např. použití inhibitoru lipázy ve výrobě léku pro léčbu a prevenci obezity u pacienta, který také dostává léčbu se sekvestrantem žlučových kyselin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
·· ··*·
Kromě toho se předkládaný vynález týká způsobu léčby obezity u člověka, který tuto léčbu potřebuje, způsob obsahuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin člověku. Obě sloučeniny, inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin, mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně.
V souladu s tím se předkládaný vynález také týká inhibitoru lipázy a sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo definováno výše, pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčbu a prevenci obezity a kombinovaného přípravku pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčbu a prevenci obezity.
Vynález se také týká použití sekvestrantu žlučových kyselin, jak bylo definováno výše, ve výrobě léků použitelných pro .léčbu a prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici. Dále se vynález také týká způsobu léčby nebo prevence gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici u člověka, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových solí, jak bylo definováno výše.
Vynálezu bude lépe porozuměno odkazem na následující příklady, které vynález popsaný v tomto textu objasňují, ale neomezuj i.
···♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Studie A
Xenical byl užíván třikrát denně dvěma zdravými dobrovolníky mužského pohlaví středního věku, kteří přijímali normální průměrnou smíšenou potravu. Oba jedinci často prožívali jeden nebo více z výše uvedených nepříjemných gastrointestinálních vedlejších účinků. Po 4 týdnech podávání Xenicalu začali přijímat kromě Xenicalu dvakrát denně sáčky s cholestyraminem obsahující 4 g prášku/jídlo, které byly vyprázdněny do přibližně 100 ml vody, zamíchány a upíjeny během jídel. Frekvence vedlejších účinků byla okamžitě snížena a kompletně vymizela. Po 2 až 4 týdnech kombinačního užívání s Xenicalem bylo podávání cholestyraminu zastaveno. Když pokračovala léčba samotným Xenicalem, gastrointestinální vedlejší účinky se znovu objevily.
Příklad 2
Studie B
Anti-GI potenciál sekvestrantů žlučových solí vyvolávat gastrointestinální vedlejší účinky byl dále zkoumán v krátkodobých studiích s lidskými dobrovolníky. Pro uspíšení tendence k vedlejším účinkům v tomto modelu byla podávána tři jídla (oběd, večeře, snídaně) spolu s Xenicalem a 120 mg β» ·»»· orlistatu v 10 g másla při každém jídle. Model je založen na představě, že gastrointestinální vedlejší účinky po užívání orlistatu jsou vyvolány tvorbou volného oleje. Volný olej je olej, který se sloučí v potravní tukové emulzi procházející gastrointestinálním traktem a oddělí se od masy stolice. V tomto modelu množství oleje, které je odděleno od masy stolice, je určeno po sběru stolice.
Původci prokázali na lidských dobrovolnících, že po společném podávání cholestyraminu a colestipolu, v daném pořadí, byla tvorba volného oleje dramaticky sníženo (cholestyramin: 44% příslušného kontrolního experimentu bez přidání cholestyraminu) nebo téměř úplně potlačeno (colestipol: 6% příslušného kontrolního experimentu bez přidání colestipolu). Vylučování celkového tuku zůstalo nezměněno.
Tvorba volného oleje po příjmu 3x vysoké dávky orlistatu s mastnými jídly a redukce sekvestranty žlučových solí
| (gramů na test) | % kontroly | |||
| Experiment | Kontrola | Colestipol 4 g 3x denně | Cholestyramin 4 g 3x denně | |
| 1 | 49 | 9 | 18 | |
| 2 | 35 | 40 | 114 | |
| 3 | 51 | 4 | 8 | |
| 4 | 10 | 2 | 20 | |
| 5 | 64 | 25 | 39 | |
| 6 | 46 | 43 | 93 | |
| 7 | 76 | 3 | 4 | |
| průměr | 47 ± 21 | 18 ± 18 | 42 ± 44 | |
| 1 | 11 | 0 | 0 |
• tt ··♦· tt • tttt • · · • · · • · · • tttt · • tt ··
| 2 | 9 | 0 | 0 | |
| 3 | 51 | 0 | 0 | |
| 4 | 34 | 0 | 0 | |
| s | 64 | 8 | 13 | |
| 6 | 71 | 18 | 25 | |
| průměr | 40 + 26 | 4 ± 7 | 6 ± 11 |
Příklad 3
Farmaceutické přípravky s orlistatem
A)
| Složka | Množství mg/tobolka |
| orlistat | 120,00 |
| mikrokrystalická celulóza (AVICEL PH-101) | 93,60 |
| sodná sůl glykolškrobu (PRIMOJEL) | 7,20 |
| laurylsulfát sodný | 7,20 |
| polyvinylpyrolidon (Povidon (K-30)) | 12,00 |
| purifikovaná voda* | - |
| talek | 0,24 |
| celkem | 240,24 mg |
*odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Orlistat, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísici.
2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a • · φφφφ φ φ · · φ · φ • φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ laurylsulfátu sodného v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes sféronizační zařízení za vzniku pelet.
4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.
5. Byl přidán talek a míchán.
6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.
B)
| Složka | Množství mg/tobolka |
| orlistat | 60 |
| mikrokrystalická celulóza | 46,8 |
| sodná sůl glykolškrobu | 3, 6 |
| laurylsulfát sodný | 3,6 |
| polyvinylpyrolidon | 6,0 |
| purifikovaná voda* | - |
| talek | 0,12 |
| Celkem | 120,12 mg |
*Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Orlistat, míkrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísiči.
2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a laurylsulfátu sodného v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes spheronizer za vzniku pelet.
4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.
5. Byl přidán talek a míchán.
6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.
C)
| Složka | Množství mg/tobolka | |
| orlistat | 60 | 120 |
| laktóza | 40 | 80 |
| mikrokrystalická celulóza | 60 | 120 |
| laurylsulfát sodný | 5,7 | 11,4 |
| sodná sůl glykolškrobu | 20 | 40 |
| polyvinylpyrolidon | 10 | 20 |
| purifikovaná voda* | - | - |
| talek | 0,2 | 0,4 |
| Celkem | 195,9 mg | 391,8 mg |
*Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Orlistat, laktóza, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl glykolškrobu byly smíchány ve vhodném mísiči.
2. Směs byla granulována s roztokem polyvinylpyrolidonu a laurylsulfátu sodného v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes protlačovací lis a extrudát byl protlačen přes spheronizer za vzniku pelet.
4. Pelety byly usušeny ve 30 °C.
5. Byl' přidán talek a míchán.
6. Pelety byly plněny do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad 4
Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin
| Složka | Množství mg/tobolka |
| cholestyramín | 4 g |
| oxid křemičitý | 0,495 g |
| aspartam | 0,05 g |
| β-karoten | 0,001 g |
| purifíkovaná voda* | - |
| Celkem | 4,5 g |
^Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Colestyramin a oxid křemičitý byly smíchány ve vhodném mísiči.
2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes síto.
4. Granule byly usušeny v 60 °C.
5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.
6. Pelety byly plněny do sáčků.
Příklad 5
Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin • »
| Složka | Množství mg/tobolka |
| cholestyramin | 4 g |
| oxid křemičitý | 0,5 g |
| sacharóza | 3 g |
| β-karoten | 0,001 g |
| purifikovaná voda* | - |
| celkem | 7,5 g |
*Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Colestyramin, oxid křemičitý a sacharóza byly smíchány ve vhodném mísiči.
2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes síto.
4. Granule byly usušeny v 60 °C.
5. 3. Suchý granulát byl protlačen přes síto.
6. Pelety byly plněny do sáčků.
Příklad 6
Farmaceutické přípravky se sekvestrantem žlučových kyselin
| Složka | Množství mg/tobolka |
| cholestyramin | 4 g |
| aspartam | 0,5 g |
| β-karoten | 0,001 g |
| purifikované voda* | - |
| Celkem | 4,05 g |
^Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Colestyramin byl vložen do vhodného mísiče.
2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu a β-karotenu v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes síto.
4. Granule byly usušeny v 60 °C.
5. Suchý granulát byl protlačen přes síto.
6. Pelety byly plněny do sáčků.
Příklad 7
Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin • · ···· • ·
| Složka | Množství mg/tobolka |
| orlistat | 120 mg |
| maltodextrin | 74 0 mg |
| cholestyramin | 4 000 mg |
| aspartam | 440 mg |
| purifikovaná voda* | - |
| celkem | 5,3 g |
*Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Orlistat byl roztaven v mísiči a byl přidán maltodextrin.
2. Směs byla míchána do ztuhnutí při teplotě místnosti (první část).
3. Byl přidán cholestyramin a směs byla míchána.
4. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu v purifikované vodě.
5. Granulát byl protlačen přes síto.
6. Granule byly usušeny v 60 °C.
7. Suchý granulát byl protlačen přes síto (druhá část).
8. Obě části byly smíchány v mísiči.
9. Pelety byly plněny do sáčků.
• · ··
Příklad 8
Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin
| Složka | Množství mg/tobolka |
| orlistat | 120 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 240 mg |
| sodná sůl glykolškrobu | 60 mg |
| laurylsulfát sodný | 30 mg |
| krospovidon | 50 mg |
| cholestyramin | 4 000 mg |
| aspartam | 200 mg |
| purifikovaná voda* | - |
| celkem | 5,2 g |
*Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Cholestyramin, orlistat, mikrokrystalická celulóza (Avicel), sodná sůl glykolškrobu a krospovidon byly smíchány ve vhodném mísiči.
2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí laurylsulfátu sodného, aspartamu v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes síto.
4. Granule byly usušeny ve 30 °C.
5. Suchý, granulát byl protlačen přes síto.
6. Pelety byly plněny do sáčků.
* · • · · · · · v · ··· 999 999 999 99 99
Příklad 9
Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin
| Složka | Množství mg/tobolka |
| orlistat | 120 mg |
| maltodextrinum | 740 mg |
| colestipol | 4 000 mg |
| aspartam | 440 mg |
| purifikovaná voda* | - |
| celkem | 5,3 g |
*Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Orlistat byl roztaven v mísiči a byl přidán maltodextrin.
2. Směs byla míchána do ztuhnutí při teplotě místnosti (první část) .
3. Byl přidán colestipol a směs byla míchána.
4. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí aspartamu v purifikované vodě.
5. Granulát byl protlačen přes síto.
6. Granule byly usušeny v 60 °C.
7. Suchý granulát byl protlačen přes síto (druhá část).
8. Obě části byly smíchány v mísiči.
9. Pelety byly plněny do sáčků.
• to
Příklad 10
Farmaceutické přípravky s orlistatem a sekvestrantem žlučových kyselin
| Složka | Množství mg/tobolka |
| orlistat | 120 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 240 mg |
| sodná sůl glykolškrobu | 60 mg |
| laurylsulfát sodný | 30 mg |
| krospovidon | 50 mg |
| colestipol | 4 000 mg |
| aspartam | 200 mg |
| purifikované voda* | - |
| celkem | 5,2 g |
^Odstraněna v průběhu zpracování
Postup:
1. Colestipol, orlistat, mikrokrystalická celulóza (Avicel), sodná sůl glykolškrobu a krospovidon byly smíchány ve vhodném mísici.
2. Směs byla granulována s roztokem/koloidní suspenzí laurylsulfátu sodného, aspartamu v purifikované vodě.
3. Granulát byl protlačen přes síto.
4. Granule byly usušeny ve 30 °C.
5. Suchý granulát byl protlačen přes síto
6. Pelety byly plněny do sáčků.
34.
• » · · · » · · ··· ··· ··* «·· ·· ··
Claims (39)
1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor lipázy a farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin.
2. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
3. Přípravek podle nároků 1 nebo 2vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je orlistat.
4 • ·
4. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulózové a dextranové deriváty, škrob, škrobové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je celulózový nebo dextranový derivát.
6. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že celulózový nebo dextranový derivát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří DEAEcelulóza, guanidinoethylcelulóza a DEAE-Sephadex.
7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že škrob nebo škrobový derivát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin, retrográdní škrob a/nebo degradovaný škrob, hydrofobní škrob, amylóza, škrob-diethylaminoethylether a škrob-2-hydroxyethylether.
vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colesevelam, colestimid, sevelamer, celulóza, DEAE-celulóza, guanidinethylcelulóza a DEAE-Sephadex, škrob, β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin.
9 9 9 9 9 9 9 ··· · ·* ··· 9 99 99 99 v perorální jednotkové lékové formě.
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
10. Přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, colestimid, colesevelam, sevelamer, DEAE-celulóza a β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin.
11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol, sevelamer, DEAE-celulóza a β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin.
·« ····
12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že sekvestrant žlučových kyselin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří cholestyramin, colestipol a sevelamer.
13. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že kyselin je cholestyramin.
14. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že kyselin je colestipol.
15. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že kyselin je sevelamer.
• · · « · ♦ ··« · ·· ·· ·· z nároků 9 až 11 sekvestrant žlučových z nároků 9 až 11 sekvestrant žlučových z nároků 9 až 11 sekvestrant žlučových
16. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že obsahuje a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy a b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g sekvestrantu žlučových kyselin.
17. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný excipient je vybraný ze skupiny, kterou tvoří plnidla, surfaktanty, rozvolňovadla, pojivá, lubrikanty, činidla zlepšující tokové vlastnosti, sladidla a barviva.
·« ·*··
18. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že obsahuje:
a) přibližně 5 až přibližně 1000 mg inhibitoru lipázy,
b) přibližně 0,1 až přibližně 20 g kyselin, a sekvestrantu žlučových volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří přibližně 0,1 až přibližně 10 g plnidel, přibližně 0,05 až přibližně 3,0 g surfaktantů, přibližně 0,05 až přibližně 2,0 g rozvolňovadel, přibližně 0,02 až přibližně 2,0 g pojivá, přibližně 0,001 až přibližně 1,0 g lubrikantů, přibližně 0,1 až přibližně 5,0 g činidel zlepšujících tokové vlastnosti, přibližně 0,01 až přibližně 4,0 g sladidel a přibližně 0,001 až přibližně 0,5 g barviv.
19. Přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je orlistat.
20. Přípravky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 10 až přibližně 500 mg inhibitoru lipázy.
21. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 20 až přibližně 100 mg inhibitoru lipázy.
22. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 10 až přibližně 360 mg orlistatu.
• »99
23. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 30 až přibližně 120 mg orlistatu.
24. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 40 až přibližně 80 mg orlistatu.
25. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 10 g sekvestrantu žlučových kyselin.
26. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 1 až přibližně 5 g sekvestrantu žlučových kyselin,
27. Přípravky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 vyznačující se tím, že jsou pro použití v léčení a prevenci obezity.
28. Způsob výroby přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 vyznačující se tím, že obsahuje smíchání inhibitoru lipázy se sekvestrantem žlučových kyselin a volitelně jedním nebo více farmaceuticky přijatelným excipientem.
29. Souprava pro léčbu obezity vyznačující se tím, že obsahuje první složku, která je inhibitor lipázy a b) druhou složku, která je sekvestrant žlučových kyselin ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · 9
30. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro výrobu léků použitelných pro léčení a prevenci obezity.
31. Použití inhibitoru lipázy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 ve výrobě léku pro léčení a prevenci obezity u pacienta, který také přijímá léčbu sekvestrantem žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.
32. Použití podle nároku 31 pro současné, oddělené nebo postupné použití pro léčení a prevenci obezity.
33. Způsob léčení obezity u člověka, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství inhibitoru lipázy a terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.
34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že je pro současné, oddělené nebo postupné podávání.
35. Inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro současné, oddělené nebo postupné použití pro léčení a prevenci obezity.
36. Inhibitor lipázy a sekvestrant žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 jako kombinační přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro léčení a prevenci ·· ···· obezity.
37. Použití sekvestrantu žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 ve výrobě léků použitelných pro léčení a prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet stolici.
38. Způsob léčení nebo prevence gastrointestinálních vedlejších účinků vybraných ze skupiny, kterou tvoří olejové špinění, mastná/olejnatá stolice, naléhavost vyprázdnění, zvýšená defekace a neschopnost udržet s-tolici u člověka, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sekvestrantu žlučových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.
39. Vynález, jak byl výše popsán.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00116393 | 2000-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003582A3 true CZ2003582A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ302087B6 CZ302087B6 (cs) | 2010-10-06 |
Family
ID=8169384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030582A CZ302087B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-19 | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6756364B2 (cs) |
| EP (1) | EP1307264B1 (cs) |
| JP (2) | JP4265911B2 (cs) |
| KR (1) | KR100572785B1 (cs) |
| CN (1) | CN100423715C (cs) |
| AR (1) | AR033548A1 (cs) |
| AT (1) | ATE279961T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001289699B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112799B1 (cs) |
| CA (1) | CA2416901C (cs) |
| CZ (1) | CZ302087B6 (cs) |
| DE (1) | DE60106623T2 (cs) |
| EC (1) | ECSP034450A (cs) |
| EG (1) | EG24357A (cs) |
| ES (1) | ES2230362T3 (cs) |
| GT (1) | GT200100152A (cs) |
| HR (1) | HRP20030029B1 (cs) |
| HU (1) | HU229292B1 (cs) |
| IL (2) | IL154008A0 (cs) |
| JO (1) | JO2320B1 (cs) |
| MA (1) | MA26937A1 (cs) |
| ME (1) | MEP90508A (cs) |
| MX (1) | MXPA03000771A (cs) |
| MY (1) | MY127247A (cs) |
| NO (1) | NO330546B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523684A (cs) |
| PA (1) | PA8523201A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020336A1 (cs) |
| PL (1) | PL204443B1 (cs) |
| PT (1) | PT1307264E (cs) |
| RS (1) | RS50397B (cs) |
| RU (1) | RU2241462C2 (cs) |
| SI (1) | SI1307264T1 (cs) |
| TW (1) | TWI275395B (cs) |
| UY (1) | UY26860A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002009815A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300456B (cs) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60110232T2 (de) * | 2000-07-28 | 2006-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Neue verwendung von lipase-inhibitoren |
| CZ302087B6 (cs) * | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
| US7033373B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-04-25 | Satiety, Inc. | Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices |
| US7083629B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-08-01 | Satiety, Inc. | Overtube apparatus for insertion into a body |
| US6558400B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-06 | Satiety, Inc. | Obesity treatment tools and methods |
| WO2003090742A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan |
| US6746460B2 (en) | 2002-08-07 | 2004-06-08 | Satiety, Inc. | Intra-gastric fastening devices |
| US7033384B2 (en) | 2002-08-30 | 2006-04-25 | Satiety, Inc. | Stented anchoring of gastric space-occupying devices |
| US7214233B2 (en) | 2002-08-30 | 2007-05-08 | Satiety, Inc. | Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach |
| EP1545562B1 (en) * | 2002-09-09 | 2006-04-19 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Branched alpha-glucans for weight management |
| US7229428B2 (en) | 2002-10-23 | 2007-06-12 | Satiety, Inc. | Method and device for use in endoscopic organ procedures |
| US7220237B2 (en) | 2002-10-23 | 2007-05-22 | Satiety, Inc. | Method and device for use in endoscopic organ procedures |
| US6656194B1 (en) | 2002-11-05 | 2003-12-02 | Satiety, Inc. | Magnetic anchoring devices |
| HRP20150037T4 (hr) | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
| US7175638B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-13 | Satiety, Inc. | Method and devices for modifying the function of a body organ |
| US7097650B2 (en) * | 2003-10-14 | 2006-08-29 | Satiety, Inc. | System for tissue approximation and fixation |
| US7914543B2 (en) | 2003-10-14 | 2011-03-29 | Satiety, Inc. | Single fold device for tissue fixation |
| US8506794B2 (en) * | 2003-12-19 | 2013-08-13 | Shell Oil Company | Systems, methods, and catalysts for producing a crude product |
| US20050177176A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Craig Gerbi | Single-fold system for tissue approximation and fixation |
| CA2556228C (en) | 2004-02-13 | 2014-05-13 | Satiety, Inc. | Methods for reducing hollow organ volume |
| CA2547934C (en) * | 2004-02-19 | 2013-05-21 | Abbott Laboratories | Methods of using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion |
| MXPA06009971A (es) | 2004-02-27 | 2007-08-08 | Satiety Inc | Metodos y dispositivo para reducir volumen de organo hueco. |
| US8449560B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-05-28 | Satiety, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US8252009B2 (en) | 2004-03-09 | 2012-08-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US8628547B2 (en) | 2004-03-09 | 2014-01-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US9028511B2 (en) | 2004-03-09 | 2015-05-12 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| AU2005231323B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Systems and methods for treating obesity |
| US20050276781A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Ross Edward A | Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use |
| WO2006035296A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat |
| US20060106288A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-18 | Roth Alex T | Remote tissue retraction device |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| EP1861096B1 (en) * | 2005-03-07 | 2018-12-26 | The University of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| RU2283114C1 (ru) * | 2005-06-07 | 2006-09-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы |
| DK1897558T3 (da) * | 2005-06-09 | 2013-12-09 | Norgine Bv | Fast præparat af 2-hexadecyloxy-6-methyl-4h-3,1-benzoxazin-4-on |
| US20090209613A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-08-20 | Yeda Researc And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Use of allymercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases |
| AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
| US20090162314A1 (en) * | 2005-11-08 | 2009-06-25 | Huval Chad C | Magnesium-Containing Polymers for the Treatment of Hyperphosphatemia |
| CA2647325C (en) * | 2005-12-12 | 2015-03-24 | Allaccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds |
| EP1803714A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing crystalline forms of orlistat |
| EP1984328A2 (en) * | 2006-01-25 | 2008-10-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides |
| ES2320265T3 (es) * | 2006-02-14 | 2009-05-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formulaciones farmaceuticas de polimeros amino alifaticos y procedimientos para su preparacion. |
| WO2007094779A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
| BRPI0717008A2 (pt) * | 2006-09-01 | 2014-01-21 | Usv Ltd | Processo para o preparo de cloridrato de sevelamer e formulação do mesmo |
| US20080069906A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-20 | Thompson Ronald J | Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor |
| US7662373B2 (en) * | 2006-09-18 | 2010-02-16 | Thompson Ronald J | Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor |
| GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
| WO2008070308A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-12 | Thompson Md Ronald J | Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o |
| EP2124884B1 (en) * | 2006-12-22 | 2019-07-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
| EP1944025A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions of orlistat |
| EP2125026B1 (en) | 2007-02-21 | 2014-09-24 | AllAccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease |
| CN101801979A (zh) | 2007-03-29 | 2010-08-11 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途 |
| EP3064503A1 (en) | 2007-03-29 | 2016-09-07 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| WO2008121860A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Wyeth | Peripheral opioid receptor and antagonists and uses thereof |
| US20090023682A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Joseph Artiss | Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same |
| US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
| US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
| US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
| US20090074833A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-19 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption |
| MX2010004072A (es) * | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Inventis Dds Pvt Ltd | Composicion farmaceutica de orlistat. |
| US8471022B2 (en) | 2008-02-06 | 2013-06-25 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (R),(R)-2,2′-bis-methylnaltrexone |
| PL216542B1 (pl) * | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| CA2719134C (en) | 2008-03-21 | 2015-06-30 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| US20100004218A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-07 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy |
| US20100016270A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels |
| CA2735962A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-04-15 | Usv Limited | Crosslinked polymers |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| EP2367554A4 (en) | 2008-11-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES |
| GB0900350D0 (en) * | 2009-01-09 | 2009-02-11 | Cambridge Entpr Ltd | Formulations of viable bacteria for oral delivery |
| EP2395987A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| US20100330175A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Jobdevairakkam Christopher N | Cross-linked polyallylamine tablet core |
| US20110152204A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants |
| EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| KR101890959B1 (ko) | 2010-11-04 | 2018-08-22 | 알비레오 에이비 | 간질환 치료를 위한 ｉｂａｔ 억제제 |
| US11154559B2 (en) | 2011-09-29 | 2021-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and compositions of bile acids |
| KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| EP2591768B1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-07-16 | Deva Holding Anonim Sirketi | Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
| GB201122213D0 (en) * | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Norgine Bv | Compositions |
| US8252312B1 (en) * | 2011-12-27 | 2012-08-28 | David Wong | Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor |
| CN113069467A (zh) | 2012-11-06 | 2021-07-06 | 西格丽德治疗公司 | 用作药物或膳食活性成分的多孔二氧化硅材料 |
| WO2014100522A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | National Health Research Institutes | Mesoporous silica nanoparticles for oil absorption |
| RU2552926C1 (ru) * | 2014-06-23 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" | Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| JP6830969B2 (ja) * | 2016-02-09 | 2021-02-17 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミンペレット剤及びその調製のための方法 |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| US11389545B2 (en) * | 2018-01-09 | 2022-07-19 | Aqua Regenerative Therapies Llc | Bioactive nanoparticles and methods for making same |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7504032B2 (ja) | 2018-06-20 | 2024-06-21 | アルビレオ・アクチボラグ | オデビキシバットの結晶変態 |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| CN108685848B (zh) * | 2018-08-13 | 2020-09-01 | 中山万汉制药有限公司 | 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法 |
| NL2022615B1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-31 | Patrick Alexander Unger | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight |
| CN111297826B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-08-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| IT1052819B (it) * | 1975-12-12 | 1981-07-20 | Fargal Pharmasint Lab Biochim | Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3414609C1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-06-20 | Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes |
| US4632925A (en) * | 1985-10-07 | 1986-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof |
| IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
| SU1697823A1 (ru) * | 1988-08-01 | 1991-12-15 | Киевский государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечени алиментарно-конституционального ожирени |
| US5063210A (en) | 1989-04-20 | 1991-11-05 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption |
| US5344453A (en) * | 1991-05-30 | 1994-09-06 | Boston Medical Products, Inc. | Thyroplasty implant |
| US5616570A (en) * | 1991-10-18 | 1997-04-01 | Lange, Iii; Louis G. | Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| TW381025B (en) * | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
| US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
| US5569452A (en) * | 1993-08-31 | 1996-10-29 | Tsrl, Inc. | Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity |
| TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5545414A (en) * | 1995-03-22 | 1996-08-13 | Abbott Laboratories | Cholesterol lowering food product |
| JP3832871B2 (ja) * | 1995-04-03 | 2006-10-11 | 日本製粉株式会社 | リパーゼ阻害剤 |
| ATE277613T1 (de) | 1995-12-26 | 2004-10-15 | Suntory Ltd | Procyanidin als den aktiven bestandteil enthaltende mittel gegen fettleibigkeit |
| US5612026A (en) * | 1996-01-25 | 1997-03-18 | The Procter & Gamble Company | Cholesterol lowering drink mix compositons |
| US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| JP3807464B2 (ja) | 1997-11-17 | 2006-08-09 | 康二 嘉島 | 肥満防止剤 |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| AU740233B2 (en) | 1998-01-09 | 2001-11-01 | Genzyme Corporation | Fat-binding polymers |
| FI113356B (fi) | 1998-05-20 | 2004-04-15 | Upm Kymmene Corp | Pakkauksenmuodostuslaite |
| WO2000009122A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| EP1105123B1 (en) * | 1998-08-14 | 2004-04-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
| NZ510311A (en) | 1998-09-08 | 2003-08-29 | Smithkline Beecham Corp | Lipstatin derivative - soluble fiber tablets |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| EP1143999B1 (en) | 1999-01-22 | 2004-07-21 | Hunza di Pistolesi Elvira & C. S.a.S. | Lipoprotein complexes and compositions containing them |
| AR025609A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| CZ302087B6 (cs) * | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
-
2001
- 2001-07-19 CZ CZ20030582A patent/CZ302087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 AU AU2001289699A patent/AU2001289699B2/en not_active Expired
- 2001-07-19 RS YUP-50/03A patent/RS50397B/sr unknown
- 2001-07-19 IL IL15400801A patent/IL154008A0/xx unknown
- 2001-07-19 PT PT01969439T patent/PT1307264E/pt unknown
- 2001-07-19 ES ES01969439T patent/ES2230362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 HU HU0301281A patent/HU229292B1/hu unknown
- 2001-07-19 AT AT01969439T patent/ATE279961T1/de active
- 2001-07-19 DE DE60106623T patent/DE60106623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 AU AU8969901A patent/AU8969901A/xx active Pending
- 2001-07-19 MX MXPA03000771A patent/MXPA03000771A/es active IP Right Grant
- 2001-07-19 RU RU2003104801/15A patent/RU2241462C2/ru active
- 2001-07-19 BR BRPI0112799A patent/BR0112799B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 JP JP2002515366A patent/JP4265911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 CN CNB018135196A patent/CN100423715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 ME MEP-905/08A patent/MEP90508A/xx unknown
- 2001-07-19 KR KR1020037001277A patent/KR100572785B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 WO PCT/EP2001/008363 patent/WO2002009815A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-19 PL PL366105A patent/PL204443B1/pl unknown
- 2001-07-19 SI SI200130249T patent/SI1307264T1/xx unknown
- 2001-07-19 NZ NZ523684A patent/NZ523684A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 EP EP01969439A patent/EP1307264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 CA CA002416901A patent/CA2416901C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 HR HR20030029A patent/HRP20030029B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 PE PE2001000743A patent/PE20020336A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-24 JO JO2001125A patent/JO2320B1/en active
- 2001-07-25 US US09/912,957 patent/US6756364B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AR ARP010103574A patent/AR033548A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 MY MYPI20013543 patent/MY127247A/en unknown
- 2001-07-26 PA PA20018523201A patent/PA8523201A1/es unknown
- 2001-07-27 UY UY26860A patent/UY26860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 GT GT200100152A patent/GT200100152A/es unknown
- 2001-07-28 EG EG20010821A patent/EG24357A/xx active
- 2001-09-04 TW TWNEWPHARMA patent/TWI275395B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-16 ZA ZA200300456A patent/ZA200300456B/en unknown
- 2003-01-16 IL IL154008A patent/IL154008A/en active IP Right Grant
- 2003-01-24 EC EC2003004450A patent/ECSP034450A/es unknown
- 2003-01-27 NO NO20030418A patent/NO330546B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 MA MA27015A patent/MA26937A1/fr unknown
- 2003-11-20 US US10/718,049 patent/US20040105838A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 US US11/062,086 patent/US20050136030A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-07 US US11/499,955 patent/US20060269510A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-09 JP JP2008230880A patent/JP2009073833A/ja active Pending
-
2010
- 2010-04-20 US US12/763,794 patent/US8071571B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6756364B2 (en) | Method of reducing gastrointestinal side effects associated with orlistat treatment | |
| JP4772264B2 (ja) | リパーゼ阻害物質の新規用途 | |
| AU2001289699A1 (en) | New pharmaceutical composition | |
| AU2001289696A1 (en) | New use of lipase inhibitors | |
| HK1058636B (en) | New pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210719 |