ES2874573T3 - Modificaciones cristalinas de elobixibat - Google Patents

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ES2874573T3 ES15784385T ES15784385T ES2874573T3 ES 2874573 T3 ES2874573 T3 ES 2874573T3 ES 15784385 T ES15784385 T ES 15784385T ES 15784385 T ES15784385 T ES 15784385T ES 2874573 T3 ES2874573 T3 ES 2874573T3
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Martin Bohlin
Thomas Larsson
Helena Nicklasson
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Abstract

Anhidrato cristalino F de elobixibat, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKα1, con picos en las posiciones °2θ 6,1 ± 0,2 y 5,9 ± 0,2.

Description

DESCRIPCIÓN
Modificaciones cristalinas de elobixibat
La presente invención se refiere a modificaciones cristalinas de W-{(2R)-2-[({[3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il]oxi}acetil)amino]-2-feniletanolil}-glicina (elobixibat).
Antecedentes
El documento WO 02/50051 describe el compuesto 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1'-fenil-1'-[W-(carboximetil)-carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (elobixibat; nombre IUPAC: W-{(2R)-2-[({[3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il]oxi}acetil)amino]-2-feniletanolil}glicina). Este compuesto es un inhibidor del ileal bile acid transporter (transportador ileal de ácidos biliares - IBAT), que puede usarse en el tratamiento o la prevención de enfermedades tales como dislipidemia, estreñimiento, diabetes y enfermedades hepáticas. Según la sección experimental del documento WO 02/50051, la última etapa de síntesis en la preparación de elobixibat consiste en la hidrólisis de un éster terc-butoxílico en condiciones ácidas. El compuesto bruto se obtuvo por evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificación del residuo por HPLC preparativa mediante el uso de tampón acetonitrilo/acetato de amonio (50:50) como eluyente (Ejemplo 43). Después de liofilizar el producto, no se identificó material cristalino.
Sería deseable descubrir formas de elobixibat que sean suficientemente robustas para ser adecuadas para la formulación como un producto farmacéutico.
Diversas modificaciones cristalinas pueden tener desventajas que incluyen disolventes residuales, un grado variable de cristalinidad y dificultades en la manipulación y la formulación. Por lo tanto, existe la necesidad de modificaciones cristalinas de elobixibat que tengan propiedades mejoradas con respecto a la estabilidad, manipulación en volumen y solubilidad. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una modificación cristalina estable de elobixibat con buena cristalinidad y otras propiedades de formulación.
Resumen de la invención
La invención proporciona diversas modificaciones cristalinas de elobixibat. La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que elobixibat tiende a formar estructuras solvatadas altamente cristalinas con muchos disolventes. Como se observa en los ejemplos más abajo, varias de las modificaciones cristalinas forman ansolvatos cristalinos cuando el disolvente se elimina del cristal. A continuación, varios de estos cristales pueden formar hidratos, después de la exposición a un ambiente suficientemente húmedo. Es sorprendente que estas modificaciones cristalinas contengan una cantidad sustancialmente estequiométrica de solvato en vista de su capacidad para perder y recuperar moléculas de solvato sin disolución ni recristalización.
En un aspecto, la modificación cristalina es una forma cristalina de elobixibat que es capaz de contener o contiene realmente una cantidad sustancialmente estequiométrica de agua. Preferiblemente, la cantidad sustancialmente estequiométrica de agua no es un mol por mol de elobixibat. Una cantidad sustancialmente estequiométrica de agua es una cantidad que está dentro del 15 % molar de un valor de número entero. Así, por ejemplo, un dihidrato incluye 1,7­ 2,3 moles de agua asociados con cada mol de elobixibat en un cristal. La cantidad de agua calculada en la presente descripción excluye el agua adsorbida en la superficie del cristal. La invención incluye, además, anhidratos de elobixibat.
La invención proporciona, además, el uso de las modificaciones cristalinas descritas en la presente descripción en el tratamiento de una afección descrita en la presente descripción.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina F producida a partir de metil isobutil cetona.
La Fig. 2 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina F producida a partir de acetato de etilo.
La Fig. 3 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina C producida a partir de acetona:agua 1:1 v/v.
La Fig. 4 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina C producida a partir de acetato de etilo.
La Fig. 5 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina L.
La Fig. 6 muestra
Figure imgf000003_0001
el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina N.
La Fig. 7 muestra
Figure imgf000003_0002
el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina E.
La Fig. 8 muestra
Figure imgf000003_0003
el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina G.
La Fig. 9 muestra
Figure imgf000003_0004
el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina H.
La Fig. 10 muestra el gráfico de isoterma de DVS de la modificación cristalina F. Las cuatro curvas muestran sorción y desorción para dos ciclos de DVS consecutivos. El eje x muestra el cambio de % de HR y el eje y muestra la respuesta de la muestra en % en peso de agua.
La Fig. 11 muestra el gráfico de isoterma de DVS de las modificaciones cristalinas C y E. Las cuatro curvas muestran sorción y desorción para dos ciclos de DVS consecutivos. El eje x muestra el cambio de % de HR y el eje y muestra la respuesta de la muestra en % en peso de agua.
La Fig. 12 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina D.
La Fig. 13 muestra el difractograma de rayos X de polvos de la modificación cristalina M.
La Fig. 14 muestra el gráfico de isoterma de DVS de la modificación cristalina L y N. Las cuatro curvas muestran sorción y desorción para dos ciclos de DVS consecutivos. El eje x muestra el cambio de % de HR y el eje y muestra la respuesta de la muestra en % en peso de agua.
La Fig. 15 muestra un diagrama de conversión para varias de las modificaciones cristalinas descritas en la presente descripción.
Descripción detallada de la invención
La invención descrita en la presente descripción se refiere a modificaciones cristalinas que se descubrieron en estudios exhaustivos sobre elobixibat. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que las formas cristalinas de elobixibat se pueden formar de una diversidad de disolventes que poseen al menos cierto carácter polar. Nuevamente, sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que elobixibat forma estructuras cristalinas que contienen volúmenes vacíos ocupados o parcialmente ocupados, donde residen las moléculas del disolvente. Los vacíos son en muchos de estos cristales inusuales porque mantienen una cantidad sustancialmente estequiométrica de moléculas de solvato (p. ej., hidrato), sin embargo, las moléculas de solvato pueden eliminarse y reemplazarse sin disolución ni recristalización de los cristales. Es ventajoso contener cantidades sustancialmente estequiométricas de agua, ya que el contenido de agua de los cristales permanece sustancialmente constante incluso con cambios en la humedad relativa. En determinadas realizaciones, el contenido de agua permanece sustancialmente constante a una HR superior al 20 %, 30 %, 40 % o más. En otras realizaciones, el contenido de agua permanece sustancialmente constante a una HR inferior al 20 % o al 10 %.
En un aspecto, la invención se refiere a una forma cristalina de elobixibat, donde la forma incluye volúmenes vacíos que son capaces de contener una cantidad sustancialmente estequiométrica de agua, tal como en condiciones del 10 % de HR y 20 0C, el 40 % de HR y 20 0C, el 58 % de HR y 20 0C, el 80 % de HR y 20 0C, o el 75 % de HR y 40 0C. La invención incluye tanto las formas hidrato como anhidrato de los cristales relevantes. Preferiblemente, la cantidad sustancialmente estequiométrica de agua no es un mol por mol de elobixibat (p. ej., 0,7-1,3 mol, 0,8-1,2 mol o 0,9-1,1 moles de agua por mol de elobixibat). Una cantidad sustancialmente estequiométrica de agua es una cantidad que está dentro del 15 % molar (p. eh., el 10 % molar, el 5 % molar, el 2,5 % molar) de un valor de número entero. Así, por ejemplo, un dihidrato incluye 1,7-2,3, 1,8-2,2, 1,9-2,1 o 1,95­ 2,05 moles de agua asociados con cada mol de elobixibat en un cristal. Para un anhidrato, hay menos de 0,15 moles, menos de 0,10 moles o incluso menos de 0,05 o 0,025 moles asociados con cada mol de elobixibat. La cantidad de agua calculada en la presente descripción excluye el agua adsorbida en la superficie del cristal. Los volúmenes vacíos, como se usan en la presente descripción, se refieren a canales, capas o vacíos más o menos aislados en la estructura cristalina.
En determinadas realizaciones, la invención incluye un anhidrato cristalino de elobixibat, donde el anhidrato es estable a una humedad relativa (HR) del 10 % o menos o el 20 % o menos a una temperatura de 20 0C. Dichos anhidrato pueden ser estables en estas condiciones durante al menos 1 hora, 1 día, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años o más. Es ventajoso que determinados anhidratos sean estables durante estos períodos bajo diferentes condiciones de almacenamiento, tales como el 40 % de HR y 20 0C, el 58 % de HR y 20 0C, el 80 % de HR y 20 0C, o el 75 % de HR y 40 0C. Los anhidratos estables a una HR del 10 % (p. ej., a 20 0C o 40 0C) son particularmente adecuados para condiciones de la Zona III (caliente/seco) o en formulaciones que contienen agentes desecantes (p. ej., gel de sílice, sulfato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, sulfato de sodio, fosfato de sodio, montmorillonita, tamices moleculares (perlas o polvo), alúmina, titania, zirconia y pirofosfato de sodio), mientras que los anhidratos estables a una HR del 40 % y superiores son adecuados para condiciones de la Zona I (templado), II (subtropical) y IV (caliente/húmedo).
La estabilidad puede evaluarse como estabilidad física, estabilidad química o ambas. La estabilidad química se refiere a la molécula (es decir, elobixibat) que no experimenta reacción a una molécula nueva. La estabilidad física se refiere a que la estructura cristalina no cambia a lo largo del tiempo, que puede medirse mediante una o más de las técnicas descritas en la presente descripción, tales como XPRD, y complementarse, opcionalmente, con DVS, TGA y DSC.
En una realización, el anhidrato cristalino es una modificación cristalina F que tiene un patrón de X-ray powder diffraction (difracción de polvo de rayos X - XRPD), obtenido con radiación de CuKa1, con al menos picos específicos en las posiciones °296,1 ± 0,2 y/o 5,9 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la modificación cristalina F que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °296,1 ± 0,2 y 5,9 ± 0,2 y uno o más de los picos característicos: 6,6 ± 0,2, 8,3 ± 0,2 y 11,9 ± 0,2. En una realización más particular, la invención se refiere a la modificación cristalina F que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °29 6,1 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 8,3 ± 0,2 y 11,9 ± 0,2. En otra realización, la invención se refiere a la modificación cristalina F que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos característicos en las posiciones °296,1 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 8,3 ± 0,2 y 11,9 ± 0,2, y uno o más de 7,4 ± 0,2, 10.6 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 19,2 ± 0,2 y 19,8 ± 0,2. En una realización aún más particular, la invención se refiere a la modificación cristalina F que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, sustancialmente según muestra la Figura 1 o la Figura 2.
En una realización, el anhidrato cristalino es una modificación cristalina C que tiene un patrón de X-ray powder diffraction (difracción de polvo de rayos X - XRPD), obtenido con radiación de CuKa1, con al menos picos específicos en las posiciones °2912,4 ± 0,2 y/o 5,8 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la modificación cristalina C que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °2912,4 ± 0,2 y 5,8 ± 0,2 y uno o más de los picos característicos: 4,8 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 19,8 ± 0,2 y 20,6 ± 0,2. En una realización más particular, la invención se refiere a la modificación cristalina C que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °2912,4 ± 0,2, 5,8 ± 0,2, 4,8 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 19,8 ± 0,2 y 20,6 ± 0,2. En otra realización, la presente invención se refiere a la modificación cristalina C que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos característicos en las posiciones °2912,4 ± 0,2, 5,8 ± 0,2, 4,8 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 19,8 ± 0,2 y 20,6 ± 0,2, y uno o más de 4,1 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 12,6 ± 0,2 y 20,7 ± 0,2. En una realización aún más particular, la invención se refiere a la modificación cristalina C que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, sustancialmente según muestra la Figura 3 o la Figura 4.
En una realización, el anhidrato cristalino es una modificación cristalina L que tiene un patrón de X-ray powder diffraction (difracción de polvo de rayos X - XRPD), obtenido con radiación de CuKa1, con al menos picos específicos en las posiciones °296,4 ± 0,2 y/o 12,7 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la modificación cristalina L que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °296,4 ± 0,2 y 12.7 ± 0,2 y uno o más de los picos característicos: 4,2 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 19,3 ± 0,2 y 19,5 ± 0,2. En una realización más particular, la presente invención se refiere a la modificación cristalina L que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °296,4 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 4,2 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 19,3 ± 0,2 y 19,5 ± 0,2. En otra realización, la presente invención se refiere a la modificación cristalina L que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos característicos en las posiciones °296,4 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 4,2 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 19,3 ± 0,2 y 19,5 ± 0,2, y uno o más de 4,8 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 y 21,4 ± 0,2. En una realización aún más particular, la invención se refiere a la modificación cristalina L que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, sustancialmente según muestra la Figura 5.
En un segundo aspecto, la invención incluye un dihidrato cristalino de elobixibat. Preferiblemente, el dihidrato incluye 1,7-2,3, 1,8-2,2, 1,9-2,1 o 1,95-2,05 moles de agua asociados con un cristal por mol de elobixibat. La cantidad de agua calculada en la presente descripción excluye el agua adsorbida en la superficie del cristal.
En una realización, el dihidrato es estable cuando está en contacto con agua (p. ej., una solución donde el agua es el disolvente). Dichos dihidratos pueden ser, además o alternativamente, estables en una atmósfera saturada o casi saturada (es decir, el 90 %, 95 %, 100 % de HR). Dichos dihidratos pueden ser estables a temperaturas de 20 0C, 40 0C, 60 0C o incluso 75 0C. La estabilidad puede existir durante un período de 1 día, 1 semana, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años o más. En determinadas realizaciones, el dihidrato también es estable a una HR tan baja como el 60 %, el 40 % o incluso el 20 % durante períodos de 1 día, 1 semana, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años o más, a temperaturas de 20 0C, 40 0C, 60 0C o incluso 75 0C.
En otra realización, que puede tener una estabilidad como la indicada anteriormente, un dihidrato puede cristalizarse directamente a partir de la suspensión. En determinadas realizaciones, la cristalización puede producirse después de la síntesis de elobixibat sin purificación. Las condiciones ilustrativas incluyen cristalización con mezclas en volumen 1:1 de metanol o 2-propanol y agua a 5 0C. Las ventajas de dicha cristalización directa incluyen una purificación más fácil y una separación menos difícil, con un menor riesgo asociado de disolventes residuales.
En una realización, el dihidrato cristalino es una modificación cristalina E que tiene un patrón de X-ray powder diffraction (difracción de polvo de rayos X - XRPD), obtenido con radiación de CuKa1, con al menos picos específicos en las posiciones o206,1 ± 0,2 y/o 12,0 ± 0,4.
En la presente descripción se describe un dihidrato que es una modificación cristalina N, en donde el patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, tiene picos específicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 8,0 ± 0,2 y 12,0 ± 0,2; en determinados casos, estos son los tres picos más significativos. Se describe, además, la modificación cristalina N que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 8,0 ± 0,2 y 12,0 ± 0,2 y uno o más de los picos característicos: 4,0 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 20,1 ± 0,2 y 21,0 ± 0,2. Se describe, además, la modificación cristalina N que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 4,0 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 20,1 ± 0,2 y 21,0 ± 0,2. Además, se describe la modificación cristalina N que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos característicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 4,0 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 20,1 ± 0,2 y 21,0 ± 0,2, y uno o más de 10,8 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 18,5 ± 0,2 y 19,7 ± 0,2. Se describe, además, la modificación cristalina N que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, sustancialmente según muestra la Figura 6.
En realizaciones donde el dihidrato es la modificación cristalina E, el patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, tiene picos específicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 12,1 ± 0,2 y 20,9 ± 0,2; en determinadas realizaciones, estos son los tres picos más significativos. En una realización particular, la invención se refiere a la modificación cristalina E que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 12,1 ± 0,2 y 20,9 ± 0,2 y uno o más de los picos característicos: 8,1 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 22,5 ± 0,2. En una realización más particular, la presente invención se refiere a la modificación cristalina E que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos específicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 22,5 ± 0,2. En otra realización, la presente invención se refiere a la modificación cristalina E que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos característicos en las posiciones °206,1 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 22,5 ± 0,2, y uno o más de 4,0 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 21,1 ± 0,2. En una realización aún más particular, la invención se refiere a la modificación cristalina E que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, sustancialmente según muestra la Figura 7.
Las modificaciones cristalinas descritas anteriormente pueden incluir ventajosamente una o más de las siguientes características, tales como con respecto al material amorfo: higroscopicidad inferior, estabilidad química superior, estabilidad física superior, capacidad mejorada para procesar en una formulación, riesgo reducido de disolvente residual, capacidad mejorada para fabricar a partir de elobixibat sintetizado bruto y solubilidad reproducible. Muchas de estas propiedades son altamente relevantes para los compuestos que se usarán en preparaciones farmacéuticas, donde cada formulación que contiene el ingrediente farmacéutico activo debe tener las mismas propiedades farmacológicas.
Elobixibat es un ileal bile acid transporter (inhibidor del transportador de ácidos biliares ileal - IBAT). El ileal bile acid transporter (transportador de ácidos biliares ileal - IBAT) es el principal mecanismo para la reabsorción de los ácidos biliares del tracto GI. El bloqueo parcial o total de ese mecanismo de IBAT dará lugar a una concentración inferior de los ácidos biliares en la pared del intestino delgado, la vena porta, el parénquima hepático, el árbol biliar intrahepático y el árbol biliar extrahepático, incluyendo la vesícula biliar.
Las enfermedades que pueden beneficiarse del bloqueo parcial o total del mecanismo de IBAT pueden ser aquellas que tengan, como defecto fisiopatológico primario, síntomas de concentración excesiva de ácidos biliares en suero y en los órganos anteriores.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere, además, a las modificaciones cristalinas F, C, L y E de elobixibat descritas en la presente descripción para su uso en terapia.
Las modificaciones cristalinas F, C, L y E de elobixibat descritas en la presente descripción son útiles en la profilaxis o el tratamiento de la hipercolesterolemia, la dislipidemia, el síndrome metabólico, la obesidad, los trastornos del metabolismo de ácidos grasos, los trastornos de uso de la glucosa, los trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, las enfermedades hepáticas, la diarrea durante la terapia que comprende un compuesto inhibidor del iBa T, el estreñimiento que incluye estreñimiento crónico, p. ej., estreñimiento funcional, que incluye chronic idiopathic constipation (estreñimiento idiopático crónico - CIC) y el constipation predominant irritable bowel syndrome (síndrome de intestino irritable con predominio de estreñimiento - IBS-C). El tratamiento y la profilaxis del estreñimiento se describe en el documento WO 2004/089350.
Otras enfermedades potenciales a tratar con las modificaciones cristalinas F, C, L y E de elobixibat descritas en la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en parénquima hepático, trastornos metabólicos heredados del hígado, síndrome de Byler, defectos primarios de la síntesis del bile acid (ácido biliar - BA) tales como xantomatosis cerebrotendinosa, defectos secundarios, tales como el síndrome de Zellweger, hepatitis neonatal, fibrosis quística (manifestaciones en el hígado), ALGS (síndrome de Alagilles), progressive familial intrahepatic cholestasis (colestasis intrahepática familiar progresiva - PFIC), hepatitis autoinmune, primary biliary cirrhosis (cirrosis biliar primaria - PBC), fibrosis hepática, enfermedad del hígado graso no alcohólico, NAFLD/NASH, hipertensión portal, colestasis general tal como en ictericia debido a fármacos o durante el embarazo, colestasis intrahepática y extrahepática tal como formas hereditarias de colestasis tales como PFIC1, primary sclerosing cholangitis (colangitis esclerosante primaria - PSC), cálculos biliares y coledocolitiasis, neoplasia maligna que causa obstrucción del árbol biliar, síntomas (rascado, prurito) debido a colestasis/ictericia, pancreatitis, enfermedad hepática autoinmune crónica que conduce a colestasis progresiva, prurito de enfermedad hepática colestática y patologías asociadas a afecciones hiperlipidémicas.
Otras enfermedades a tratar con las modificaciones cristalinas F, C, L y E de elobixibat descritas en la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en trastornos hepáticos y afecciones relacionadas con el mismo, hígado graso, esteatosis hepática, non-alcoholic steatohepatitis (esteatohepatitis no alcohólica - NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso del embarazo, hepatitis inducida por fármacos, trastornos de sobrecarga de hierro, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma, hepatitis viral y problemas relacionados con tumores y neoplasias del hígado, del tracto biliar y del páncreas.
Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a las modificaciones cristalinas F, C, L y E de elobixibat descritas en la presente descripción para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o trastorno como se indicó anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la modificación cristalina F, C, L o E de elobixibat descrita en la presente descripción, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la invención se refiere al uso de modificaciones cristalinas de elobixibat descritas en la presente descripción en la preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar la modificación cristalina con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede también comprender al menos otra sustancia activa, tal como una sustancia activa seleccionada de un inhibidor del IBAT; un péptido enteroendocrino o potenciador del mismo; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV; una biguanidina; un mimético de incretina; una tiazolidinona; un agonista de PPAR; un inhibidor de la HMG Co-A reductasa; un aglutinante de ácido biliar; un modulador del receptor TGR5; un miembro de la clase de compuestos prostona; un agonista de la guanilato ciclasa C; un agonista de la serotonina 5-HT4; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas sustancias activas. Los ejemplos de dichas combinaciones se describen, además, en el documento WO2012/064268.
Las modificaciones cristalinas de elobixibat se administrarán normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5 a 5000 mg por metro cuadrado de área corporal, es decir, de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg o de 0,01 a 50 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá, usualmente, de aproximadamente 1 a 250 mg de ingrediente activo, tal como de aproximadamente 1 a 100 mg, o de aproximadamente 5 a 50 mg, p. ej., de aproximadamente 1 a 20 mg. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o dividida en una, dos, tres o más dosis unitarias. Una dosis diaria administrada por vía oral de un inhibidor del IBAT está preferiblemente dentro de 0,1 a 1000 mg, más preferiblemente de 1 a 100 mg, tal como de 5 a 15 mg.
La dosificación requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores que normalmente tiene en cuenta el médico a cargo del paciente, cuando determina el régimen individual y los niveles de dosificación apropiados para un paciente en concreto.
Definiciones
El término “ modificación cristalina” se refiere a una fase sólida cristalina de un compuesto orgánico. Una modificación cristalina puede ser un solvato o un ansolvato.
El término “ solvato” se refiere a una fase sólida cristalina de un compuesto orgánico, que tiene moléculas de disolvente incorporadas en su estructura cristalina. Un “ hidrato” es un solvato en donde el disolvente es agua.
El término “suspensión” se refiere a una solución saturada a la cual se añade un exceso de sólido, formándose de esta manera una mezcla de sólido y solución saturada, una “ suspensión” .
Como se usa en la presente descripción, los términos “tratamiento” , “tratar” y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la presentación de, o inhibir el avance de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en la presente descripción. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la presentación de los síntomas (p. ej., a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento puede continuarse, además, después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para evitar o retrasar su recurrencia.
Cuando se hace referencia en la presente descripción a un compuesto cristalino, preferiblemente, la cristalinidad según lo estimado por los datos de difracción de polvo de rayos X es superior a aproximadamente el 70 %, tal como superior a aproximadamente el 80 %, particularmente, superior a aproximadamente el 90 %, más particularmente, superior a aproximadamente el 95 %. En realizaciones de la invención, el grado de cristalinidad según lo estimado por los datos de difracción de polvo de rayos X es superior a aproximadamente el 98 %, preferiblemente, superior a aproximadamente el 99 %, en donde el % de cristalinidad se refiere al porcentaje en peso de la masa de muestra total que es cristalina.
Preferiblemente, una modificación cristalina según la invención está sustancialmente exenta de otras modificaciones cristalinas del compuesto. Preferiblemente, las modificaciones cristalinas de elobixibat descritas incluyen menos de, por ejemplo, el 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 3 % o, particularmente, menos del 1 % en peso de otras modificaciones cristalinas de elobixibat. Por lo tanto, preferiblemente, la pureza en fase sólida de las modificaciones cristalinas descritas de elobixibat es >80 %, >85 %, >90 %, >95 %, >97 %, o particularmente >99 %.
La invención se describirá ahora por medio de los siguientes ejemplos, que no limitan la invención en ningún sentido.
Métodos experimentales
Análisis de X-Ray Powder Diffraction (Difracción de polvo de rayos X - XRPD)
Las muestras secas se molieron ligeramente en un mortero de ágata, si era necesario, y a continuación se extendieron sobre un portamuestras. Las muestras de suspensión se añadieron al portamuestras como húmedas y se analizaron tanto húmedas como secas. Los datos de XRPD se recolectaron en un Zero Background Holder (Soporte de fondo cero - ZBH) de silicio cortado o en un portamuestras de filtro de alúmina porosa, mediante el uso de un difractómetro PANalytical X'Pert Pro, equipado con un acelerador X' o un detector PIXcel. La muestra se centrifugó durante el análisis y se usó radiación de Cu. Se usaron las siguientes configuraciones experimentales:
Tensión y corriente del tubo: 40 kV, 50 mA
Longitud de onda alphal (CuKal): 1,5406 Á
Longitud de onda alpha2 (CuKa2): 1,5444 Á
Longitud de onda media alpha1 y alpha2 (CuKa): 1,5418 Á
Ángulo inicial [2 theta]: 1-4°
Ángulo final [2 theta]: 30-40°
Tiempo de análisis: 50 s (“exploración de 1 min” ), 125 s (“exploración de 2 min” ), 192 s (“exploración de 3 min”), 397 s (“exploración de 6 min” ), 780 s (“exploración de 13 min” ), 1020 s (“exploración de 17 min” ), 4560 s (“exploración de 1 h” )
Salvo que se indique lo contrario cuando se calculan las posiciones de pico a partir de los datos de XRPD, los datos se separaron primero de la contribución de CuKa2 y, a continuación, se corrigieron contra un patrón interno (A^Os).
Se conoce en la técnica que puede obtenerse un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo, la preparación de la muestra o la máquina usada). En particular, se conoce, generalmente, que las intensidades en un patrón de XRPD pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y la preparación de la muestra. Por ejemplo, los expertos en la técnica de XRPD reconocerán que las intensidades relativas de los picos pueden variar según la orientación de la muestra bajo ensayo y según el tipo y configuración del instrumento usado. El experto en la técnica reconocerá, además, que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la cual se asienta la muestra en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planicidad de la superficie de la muestra puede tener, además, un efecto pequeño. Por lo tanto, una persona experta en la técnica apreciará que el patrón de difracción presentado en la presente descripción no debe interpretarse como absoluto y cualquier forma cristalina que proporcione un patrón de difracción de polvo sustancialmente idéntico a los descritos en la presente descripción se encuentre dentro del alcance de la presente descripción (para obtener más información, véase R. Jenkins y R.L. Snyder, “ Introduction to X-ray powder difractometry” , John Wiley & Sons, 1996).
Dynamic Vapor Sorption (Sorción dinámica de vapor - DVS)
Aproximadamente 2-16 mg de la muestra se pesaron en un receptáculo metálico, que a continuación se liberó de electricidad estática. El receptáculo de metal se colocó en un instrumento DVS Advantage de Surface Measurements System Ltd. La muestra se sometió a dos ciclos consecutivos de sorción-desorción, funcionando cada uno desde 0-95 -0 % de humedad relativa (% de HR). Un ciclo consistió en 21 etapas, aquellas entre 0-90 % de HR se tomaron en 10 % de HR cada una. En cada etapa se usaron los siguientes criterios de equilibrio: dm/dt durante 5 minutos < 0,002 % y el tiempo mínimo y máximo en cada etapa fueron de 10 y 360 min, respectivamente.
El material de partida 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1'-fenil-1'-[W-(tbutoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina se puede preparar como se describe en el documento WO02/50051.
Ejemplos
Preparación de la forma A monohidrato
La forma A monohidrato puede prepararse según los métodos descritos en la solicitud PCT número PCT/EP2014/058432, presentada el 25 de abril de 2014, a la que se hace referencia en la misma como modificación cristalina IV. En pocas palabras, la forma A puede prepararse al mezclar 100 mg de cualquier material sólido seco de Elobixibat con 2 ml de etanol, en un recipiente cerrado durante una semana. A continuación, el sólido se aisla y se seca al vacío a temperatura elevada hasta que el etanol se haya secado. Por último, el sólido se expone al aire húmedo a temperatura ambiente hasta que se haya formado la forma A monohidrato altamente cristalina.
Preparación de la forma G de MIBK solvato y la forma F anhidrato
102 mg de Elobixibat forma A monohidrato se disolvieron en 0,5 ml de metil isobutil cetona (MIBK) en un tubo de ensayo de 10 ml a 60 0C. A continuación, se añadió n-heptano en porciones de 0,1 ml durante un período de 2 horas. Cuando se añadieron 0,6 ml de n-heptano, se produjo la precipitación. A continuación, el recipiente se dejó agitar durante 4 días hasta que se formó una suspensión espesa de color blanco. El recipiente se enfrió a 21­ 22 0C y a continuación se retiró una muestra de la suspensión con una pipeta Pasteur y se colocó en un zero background holder (soporte de fondo cero - ZBH) de silicio cortado. La muestra húmeda se analizó con XRPD, lo que mostró que consistía en la forma G de MIBK solvato (Fig. 8).
Una muestra de la suspensión se secó durante la noche a 100 0C al vacío y, a continuación, se analizó con XRPD. Esto mostró que ahora era la forma F anhidrato (Fig. 1).
Preparación de la forma H de acetato de etilo solvato y la forma F anhidrato
441 mg de Elobixibat forma A monohidrato, 0,6 ml de acetato de etilo y 0,6 ml de n-heptano se añadieron a un tubo de ensayo de 10 ml. Se añadió un imán de agitación, el recipiente se cerró y, a continuación, se agitó durante 2 días a 62 0C. La suspensión se muestreó en un sustrato poroso de XRPD de alúmina caliente (60 0C) y se analizó con XRPD, lo que mostró que consistía en la forma H de acetato de etilo solvato (Fig. 9).
Una muestra del sólido se secó a 100 0C en gas nitrógeno seco y, a continuación, se analizó con XRPD. Consistía en la forma F anhidrato (Fig. 2). Alternativamente, la muestra se secó a 100 0C al vacío durante 7,5 horas.
Los datos de DVS para la modificación cristalina F se proporcionan en la Fig. 10. Como puede observarse, la absorción de humedad es una función lineal del % de HR.
Preparación de la forma E dihidrato y la forma C anhidrato
111 mg de Elobixibat forma A monohidrato se pesaron en un tubo de ensayo de 10 ml. Se añadió una pulga magnética y 2,0 ml de una mezcla acetona:agua 50:50 % v/v. Esto produjo un material similar a un gel, que tenía que agitarse manualmente y agitarse vigorosamente durante un par de minutos, antes de que el tubo de ensayo pudiera cerrarse y ponerse en agitación magnética, a 21-22 0C. Dos días después, se retiró una muestra de la suspensión blanca con una pipeta Pasteur y se colocó en un zero background holder (soporte de fondo cero - ZBH) de silicio cortado. La muestra húmeda se analizó con XRPD, lo que mostró que consistía en la forma E dihidrato (Fig. 7).
Aproximadamente la mitad del contenido del tubo de ensayo se vertió en un recipiente de cristalización que, a continuación, se secó al vacío durante 2 horas a 60 0C. Esta muestra se analizó a continuación con XRPD, lo que mostró que consistía en la forma C anhidrato (Fig. 3).
Los datos de DVS para la transformación entre las modificaciones cristalinas C y E se muestran en la Fig. 11. Las curvas inferiores, que muestran un cambio significativo en la humedad entre el 60-70 % de HR, que indican el cambio de fase de la modificación C a E, son los dos ciclos de sorción. Las curvas superiores, que muestran el cambio en la humedad para la transición de fase inversa entre el 20-10 % de HR, son las curvas de desorción. La histéresis entre las curvas de sorción y desorción se debe a razones cinéticas. La cantidad teórica de humedad para un dihidrato es del 4,9 % p/p que se ajusta bien con las cuatro curvas que coinciden alrededor del 5 % p/p.
Preparación de la forma D solvato y la forma C anhidrato
95 mg de Elobixibat forma A monohidrato se pesaron en un tubo de ensayo de 10 ml. Se añadió una pulga magnética y 2,0 ml de acetato de etilo. Esto produjo una suspensión, que se colocó en agitación magnética, a 21-22 0C. Dos días después, se retiró una muestra de la suspensión blanca con una pipeta Pasteur y se colocó en un zero background holder (soporte de fondo cero - ZBH) de silicio cortado. La muestra húmeda se analizó con XRPD, lo que mostró que consistía en la forma D solvato (Fig. 12). La muestra de XRPD se almacenó durante 3 días a 21-22 0C y el 30 % de humedad relativa y, a continuación, se analizó nuevamente con XRPD. Ahora contenía la forma C anhidrato (Fig. 4).
Preparación de la forma M de acetonitrilo solvato y la forma L anhidrato
99 mg de Elobixibat forma A monohidrato se pesaron en un tubo de ensayo de 10 mL+l. Se añadió una pulga magnética y 2,0 ml de acetonitrilo. Esto disolvió el sólido, pero volvió a precipitar rápidamente, formando así una suspensión. El tubo de ensayo se cerró y se colocó en agitación magnética, a 21-22 °C. Dos días después, se retiró una muestra de la suspensión blanca con una pipeta Pasteur y se colocó en un zero background holder (soporte de fondo cero - ZBH) de silicio cortado. La muestra húmeda se analizó con XRPD, lo que mostró que consistía en la forma M de acetonitrilo solvato (Fig. 13).
La suspensión se vertió en un recipiente de cristalización y se dejó secar al aire abierto del laboratorio. A continuación, se secó 6 horas al vacío y 100 0C. Después de enfriar en un desecador con gel de sílice seco, se analizó con XRPD. Consistía en la forma L anhidrato (Fig. 5).
Ejemplo de referencia: Preparación de la forma N dihidrato
Una muestra plana de la forma L anhidrato se humedeció mediante la adición de gotas de agua sobre ella. Debido a las propiedades hidrófobas del sólido, las gotas se absorbieron muy lentamente por el sólido. Cuando la muestra había absorbido el agua, esta se analizó con XRPD y, a continuación, consistió en la forma N dihidrato (Fig. 6).
Los datos de DVS para la transformación entre las modificaciones cristalinas L y N se proporcionan en la Fig. 14. Las curvas inferiores, que muestran un cambio significativo en la humedad entre el 40-50 % de HR, que indican el cambio de fase de la modificación L a N, son los dos ciclos de sorción. Las curvas superiores, que muestran el cambio en la humedad para la transición de fase inversa entre el 20-10 % de HR, son las curvas de desorción. La histéresis entre las curvas de sorción y desorción se debe a razones cinéticas. La cantidad teórica de humedad para un dihidrato es del 4,9 % p/p que se ajusta bien con las cuatro curvas que coinciden alrededor del 5 % p/p.
Ejemplo de referencia: Preparación de la forma N dihidrato directamente a partir de una suspensión
30 mg de elobixibat se pesaron en un tubo de ensayo de 1,0 ml. Se añadió una pulga magnética y 0,5 ml de una mezcla de 2-propanol:agua 50:50 % v/v. El tubo de ensayo se cerró y se colocó en agitación magnética, a 50C. Una semana después se retiró una muestra de la suspensión blanca con una pipeta Pasteur y se colocó en un portamuestras poroso de corindón. La muestra húmeda se analizó con XRPD, lo que fue consistente con la de la forma N dihidrato.
Conclusiones
Un resumen del comportamiento en estado sólido de elobixibat descrito en esta solicitud se encuentra en la Fig. 15

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Anhidrato cristalino F de elobixibat, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKal, con picos en las posiciones °296,1 ± 0,2 y 5,9 ± 0,2.
2. El anhidrato de la reivindicación 1, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, según muestra la Fig. 1 o la Fig. 2.
3. Anhidrato cristalino C de elobixibat, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos en las posiciones °2912,4 ± 0,2 y 5,8 ± 0,2.
4. El anhidrato de la reivindicación 3, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, según muestra la Fig. 3 o la Fig. 4.
5. Anhidrato cristalino L de elobixibat, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con picos en las posiciones °296,4 ± 0,2 y 12,7 ± 0,2.
6. El anhidrato de la reivindicación 5, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, según muestra la Fig. 5.
7. Dihidrato cristalino E de elobixibat, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, con los picos más significativos en las posiciones °296,1 ± 0,2, 12,1 ± 0,2 y 20,9 ± 0,2.
8. El dihidrato de la reivindicación 7, que tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación de CuKa1, según muestra la Fig. 7.
9. El anhidrato cristalino o dihidrato cristalino de elobixibat de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en terapia.
10. Una composición farmacéutica que comprende el anhidrato cristalino o dihidrato cristalino de elobixibat de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. El anhidrato cristalino o dihidrato cristalino de elobixibat de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome metabólico, obesidad, trastornos del metabolismo de ácidos grasos, trastornos de uso de la glucosa, trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, enfermedades hepáticas, diarrea durante la terapia que comprende un compuesto inhibidor del IBAT, estreñimiento que incluye estreñimiento crónico, p. ej., estreñimiento funcional, que incluye estreñimiento crónico y constipation predominant irritable bowel syndrome (síndrome de intestino irritable con predominio de estreñimiento - IBS-C).
12. El anhidrato cristalino o dihidrato cristalino de elobixibat de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en parénquima hepático, trastornos metabólicos heredados del hígado, síndrome de Byler, defectos primarios de la síntesis del bile acid (ácido biliar - BA) tales como xantomatosis cerebrotendinosa, defectos secundarios tales como el síndrome de Zellweger, hepatitis neonatal, fibrosis quística (manifestaciones en el hígado), ALGS (síndrome de Alagilles), progressive familial intrahepatic cholestasis (colestasis intrahepática familiar progresiva - PFIC), hepatitis autoinmune, primary biliary cirrhosis (cirrosis biliar primaria - PBC), fibrosis hepática, enfermedad del hígado graso no alcohólico, NAFLD/NASH, hipertensión portal, colestasis general, tal como en ictericia debido a fármacos o durante el embarazo, colestasis intrahepática y extrahepática tales como formas hereditarias de colestasis tales como PFIC1, primary sclerosing cholangitis (colangitis esclerosante primaria - PSC), cálculos biliares y coledocolitiasis, neoplasia maligna que causa obstrucción del árbol biliar, síntomas (rascado, prurito) debido a colestasis/ictericia, pancreatitis, enfermedad hepática autoinmune crónica que conduce a colestasis progresiva, prurito de enfermedad hepática colestática y patologías asociadas a afecciones hiperlipidémicas.
13. El anhidrato cristalino o dihidrato cristalino de elobixibat de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos hepáticos y afecciones relacionadas con el mismo, hígado graso, esteatosis hepática, non-alcoholic steatohepatitis (esteatohepatitis no alcohólica - NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso del embarazo, hepatitis inducida por fármacos, trastornos de sobrecarga de hierro, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma, hepatitis viral y problemas relacionados con tumores y neoplasias del hígado, del tracto biliar y del páncreas.
ES15784385T 2014-10-24 2015-10-23 Modificaciones cristalinas de elobixibat Active ES2874573T3 (es)

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