KR20110059750A - 가교 폴리머 - Google Patents

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다난제이 고빈드 사테
하리쉬 카시나트 몬드카르
만트리프라가다 나라얀 라오
사마단 다울라트 파틸
타나지 샴라오 자드하브
아소크 옴레이
바르샤 샤샨크 초우다리
요게쉬 샤라드 바이드
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유에스브이 리미티드
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Abstract

본 명세서에는 습식 과립화된 담즙산 결합수지 및 그의 제조방법이 기재된다. 본 발명은 또한 고지혈증 치료제인 콜레세벨람 염산염의 제조 방법을 기재한다.

Description

가교 폴리머{CROSSLINKED POLYMERS}
관련 출원:
본 출원은 2008년9월 2일에 출원된 인도 가출원 번호 1860/MUM/2008의 이익을 주장한다.
기술 분야:
본 출원은 습식 과립화된 (wet granulated) 답즙산 결합수지 (bile acid sequestrant)를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 답즙산 결합수지는 콜레세벨람 (Colesevelam), 콜레스티라민 (Cholestyramine), 콜레스티폴 (Colestipol), 세벨라머 (Sevelamer) 및 콜레스티마이드 (Colestimide)로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 폴리머이다. 본 발명은 또한 담즙산 결합수지, 바람직하게는 고지혈증 치료약제 (antilipemic agent)인 콜레세벨람 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
콜레세벨람 염산염은 비흡수성, 폴리머성, 지질-저하성 및 글루코오스-저하성의 경구용 약제이다. 콜레세벨람 염산염은 고용량의 담즙산-결합 분자이다. 콜레세벨람 염산염의 화학명 (IUPAC)은 1-클로로-2,3-에폭시프로판, [6-(알릴아미노)-헥실]트리메틸암모늄 클로라이드 및 N-알릴데실아민을 포함하는 알릴아민 폴리머 염산염 (화학식 1)이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서 (a)는 1-브로모데칸 또는 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드 알킬화제 (alkylating agent)에 의해 알킬화되지 않거나 에피클로로히드린에 의해 가교되지 않는 알릴 아민 단량체 유닛을 나타내고; (b)는 에피클로로히드린으로 가교가 진행된 알릴 아민 단량체 유닛을 나타내며; (c) 데실기로 알킬화 알릴 아민 단량체 유닛을 나타내고; (d)는 (6-트리메틸암모늄)헥실기로 알킬화 알릴 아민 단량체 유닛을 나타내며, m은 확장된 폴리머 네트워크를 가리키는 100 이상의 수를 나타낸다. 소량의 아민이 디알킬화되며 (dialkylated), 상기 화학식에는 나타나지 않는다. 상기 구조에 의해 규칙적인 순서의 그룹이 포함되는 것은 아니고; 가교 및 알킬화는 폴리머 사슬을 따라 불규칙적으로 일어날 것으로 예측된다. 다량의 아민이 프로톤화된다. 폴리머는 염산염 형태로 나타내며; 소량의 할라이드는 브로마이드이다.
콜레세벨람은 겐자임 (Genzyme)에 의해 개발된다. 콜레세벨람은 미국에서 겐자임과 다이이치 산쿄에 의해 상품명 Welchol®로 시판된다. 콜레세벨람은 유럽에서는 상품명 Cholestagel로 시판된다. Welchol®은 콜레세벨람 염산염을 625mg 함유하는 회백색 (off-white)이고 타원형이며 필름-코팅된 고체 정제로 공급된다. Welchol® 내 불활성 성분은 마그네슘 스테아레이트, 미세 결정성 셀룰로오스, 이산화 실리콘, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 아세틸화 모노글리세라이드이다.
콜레세벨람은 담즙산 결합수지이고 경구 투여된다. 3.8g/d 용량에서 LDL 콜레스테롤을 평균 19% 낮추는 것으로 나타났다. 콜레세벨람은 일차성 고지혈증 (primary hyperlipidemia) 환자에게 높은 저밀도 리포단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 감소시키기 위하여 단독요법 또는 히드록시메틸-글루타릴-코엔자임 A (HMGCoA) 환원효소 억제제와 병용하여 식이요법 및 운동요법 보조약 (adjuct)으로 인식되고 있다. 식이요법 및 비약물적 개입 (non-pharmacological intervention)만으로 반응이 부적절한 경우에는 포화 지방 및 콜레스테롤을 제한하는 식이요법에 더하여 지질-변화제 (lipid-altering agent)를 사용해야 한다. 콜레세벨람은 제2형 당뇨병을 가진 성인의 혈당 조절 (glycemic control)을 개선하기 위한 식이요법 및 운동요법 보조약으로도 알려져 있다.
콜레세벨람은 장 내에서 담즙과 결합하여 그의 재흡수를 방해하는 비흡수성, 지질-저하 폴리머이다. 답즙산 풀 (pool)이 고갈됨에 따라 간 효소인 콜레스테롤 7-α-히드록시라아제가 상향조절되어 (upregulated) 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환이 증가된다. 이는 간 세포 내에 콜레스테롤의 수요를 증가시켜, 콜레스테롤 생합성 효소인 HMG-CoA 환원효소의 전사 및 활성을 증가시키고, 간의 저밀도 리포단백질 수용체의 수를 증가시키는 이중 효과를 초래한다. 이러한 보상 효과는 혈액으로부터 LDL-C의 제거를 증가시키는 결과를 초래하여, 혈청 LDL-C 레벨이 감소하게 된다 (www.fda.gov/cder/foi/label/2008/021176s017lbl.pdf).
WO/2001/028527은 적어도 약 95 중량%의 지방족 아민 폴리머를 포함하는 정제 코어 (tablet core) 및 (1) 지방족 아민 폴리머를 원하는 수분 레벨로 수화시키는 단계; (2) 지방족 아민 폴리머가 결과 블렌드물의 적어도 약 95 중량%를 구성하도록 하는 양으로 부형제와 지방족 아민 폴리머를 블렌딩하는 단계; 및 (3) 상기 블렌드물을 압축하여 정제 코어를 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 기재한다.
WO 2005065291은 지방족 아민 폴리머가 하나 이상의 특정 장 구역 (intestinal region)에 방출될 것을 목표로 하는 장용 코팅 (enteric coating)을 갖는 지방족 아민 폴리머-함유 코어를 갖는 정제, 캡슐 및 사쉐 (sachet)를 기재한다.
종래 기술은 직접 압축과 관련된 방법에 의한 다양한 제형의 콜레세벨람 염산염을 기재한다. 이들 종래 기술은 폴리머가 물과 접촉하면 습기를 흡수하여 팽창하기 때문에 습식 과립화는 배제하고 있다. 그러나 본 발명자들은 놀랍게도, 습식 과립화 방법으로 답즙산 결합수지를 제형화하는데 성공하였다.
US 5693675는 메탄올 및 수산화 나트륨의 교반 용액에 가교된 폴리(알릴아민), (6-브로모헥실) 트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸을 첨가한 다음 이 혼합물을 교반하면서 가열하는 것을 포함하는 폴리알릴아민 염산염의 제조 방법을 기재한다. 얻어진 고체를 50℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 이 방법에 따라 제조된 폴리머의 클로라이드 함량은 Welchol ® 정제의 클로라이드 함량과 일치하지 않는다. 이 방법으로 제조된 콜레세벨람 HCl과 Welchol ® 정제의 비교 분석은 다음과 같다:
일련 번호 변수 Welchol™ 정제 US 5693675 본 발명
01 BBC (mM/gm) 4.0 3.07 4.12
02 클로라이드 (meq/gm) 5.96 2.03 5.45
03 브로마이드 (meq/gm) 0.09 0.35 약 0.1 미만
이 방법에 따라 얻어진 클로라이드 함량은 2.0 내지 2.5meq/gm의 범위 내이다. 따라서 종래 기술의 방법에 의해 얻어진 산물의 클로라이드 함량은 요구에 따른 것이 아니며 이 방법은 원하는 클로라이드 함량을 일관성 있게 제공하는 것도 아니다.
US 5607669는 수성 염기 또는 메탄올성 용액의 염기 존재 하에 6-브로모헥실 트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸을 이용하여 가교된 폴리-(알릴아민)을 알킬화하는 방법을 개시한다. 이 특허에서 알킬화는 인시츄 (in situ)로 제조된 겔화된 (gelled) 가교 아민 폴리머 상에서 수행되며 알킬화제를 이용하여 추가로 알킬화된다. 알킬화가 완료된 후에 폴리머를 메탄올로 (4회), 물 내의 2M 염화 나트륨 용액으로 (6회), 탈이온수로 (6회) 처리한다. 따라서 총 16회의 세척 공정으로 폴리머를 얻었다.
US 7148319는 a) 물, 유기 용매 또는 유기 용매/물 혼합물 내에 염기를 첨가하여 중합 및 가교시킴으로써 얻어진 겔화된 폴리머를 선택적으로 탈프로톤화 (deprotonation)하는 단계, b) 폴리머를 물, 유기 용매 또는 유기 용매/물 혼합물로 1회 이상 선택적으로 세척하는 단계, c) 물, 유기 용매 또는 유기 용매/물 혼합물 내에서 교반되는 겔 현탁액에, 5 내지 160℃ 온도, 대기압 또는 상승압에서 하나 이상의 알킬화제 (alkylator)를 첨가하고, 1 내지 60분 동안 혼합한 후에 pH가 8 내지 13.5 사이가 되도록 염기를 연속적으로 또는 여러 번으로 나누어 (in plural portion) 첨가하는 단계, 및 d) 이어서 농축 산으로 재프로톤화 (reprotonation)를 수행하여 생성물을 얻는 단계를 포함하는 가교 폴리머의 알킬화 방법을 기재한다. 이 특허에서, 알킬화는 인시츄로 제조된 겔화된 폴리머 세벨라머 상에서 수행된다. 알킬화 완료 후에 폴리머를 메탄올로 (4회), 물 내의 2M 염화 나트륨 용액으로 (6회), 탈이온수로 (6회) 처리한다.
US 7105631은 크루드 겔 (crude gel)을 특정 형상으로 자르는 단계 및 가교 폴리머 (세벨라머) 겔을 메탄올로 세척하는 단계를 포함하는 알킬화 방법에 관한 것이다. 다음에, 얻어진 덩어리 (mass)는 염기 존재 하 가압 하에서 50-90℃에서 하나 이상의 알킬화제를 첨가함으로써 메탄올 내에서 알킬화된다. 이 특허에서, 알킬화는 인시츄로 제조된 겔화된 폴리머 상에서 수행된다. 알킬화 완료 후에 폴리머를 메탄올로 (4회), 물 내의 2M 염화 나트륨 용액으로 (7회), 탈이온수로 (6회) 처리한다. 따라서 총 17회의 세척 공정으로 압력 흡입 필터 (pressure suction filter) 상에서 폴리머를 얻었다.
따라서, 원하는 클로라이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법에 대한 요구가 남아 있다. 그러므로 본 발명자들은 원하는 클로라이드 함량 및 브로마이드 함량을 갖는 생성물을 일관성 있게 제공하는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법을 개발하였다.
본 발명의 목적은 습식 과립화된 담즙산 결합수지를 포함하는 약학적 조성물 및 그들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 습식 과립화된 답즙산 결합수지 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하며, 환원당 (reducing sugar)이 없는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 콜레세벨람을 포함하며, 이노시톨, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 클로라이드 함량 및 담즙 결합 용량이 일관성 있는 콜레세벨람 염산염의 간단하고, 산업적으로 실행 가능하며 비용 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 3-8meq/gm 범위, 바람직하게는 4-8meq/gm 범위의 클로라이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 0.5% w/w (0.06meq/gm) 이하의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 0.5mM/gm 이상, 바람직하게는 2.30mM/gm 이상 [나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 (Sodium Glycochenodeoxycholate) 하이드레이트 방법에 의해], 0.5mM/gm 이상 (나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법에 의해) 및 0.95mM/gm 이상 (나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의해)의 담즙 결합 용량을 갖는 콜레세벨람 염산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 양상에 따르면, 습식 과립화된 답즙산 결합수지 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하며, 환원당이 없는 약학적 조성물이 제공된다.
담즙산 결합수지는 콜레세벨람, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 세벨라머 및 콜레스티마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 담즙산 결합수지는 알킬화 가교 폴리머이고, 본 발명은 습식 과립화된 알킬화 가교 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하며, 콜레세벨람의 입자는 그 모양이 구형인 (spherical or globular) 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 0.5mM/gm 이상의 담즙 결합 용량 (BBC), 또는 3.0 내지 8.0meq/gm 범위의 클로라이드 함량, 또는 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량, 또는 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 적어도 50% 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 특징을 갖는 습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하며; 이노시톨, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 습식 과립화된 담즙산 결합수지와 첨가제의 조합이 제공된다. 첨가제는 비구아나이드, 설포닐 우레아, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다아제 억제제, 메글리티나이드, 피브레이트 및 스타틴으로부터 선택된다. 바람직하게, 첨가제는 메트포르민과 같은 비구아나이드이다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면,
(a) 담즙산 결합수지를 제공하는 단계;
(b) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
(c) 습식-과립화 용액으로 담즙산 결합수지를 습식 과립화하여 과립을 형성하고, 선택적으로 결과물인 과립을 최종 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 습식 과립화된 담즙산 결합수지의 제조 방법이 제공된다.
바람직하게는, 담즙산 결합수지는 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화 방법에 의해 습식 과립화된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면,
(a) 콜레세벨람을 제공하는 단계;
(b) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
(c) 습식-과립화 용액으로 콜레세벨람을 습식 과립화하여 과립을 형성하고, 선택적으로 결과물인 과립을 최종 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 습식 과립화된 콜레세벨람의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면,
(1) 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
(2) 선택적으로, 물 또는 폴리에틸렌 글리콜 수용액을 이용하여 단계 (1)의 혼합물을 웨팅 (wetting)하는 단계;
(3) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
(4) 습식 과립화 용액을 이용하여 단계 (1) 또는 단계 (2)의 혼합물을 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화에 의해 과립화하여 과립을 형성하는 단계;
(5) 선택적으로, 과립을 정제로 압축시키거나 과립을 캡슐로 충전하는 단계를 포함하는 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 습식 과립화된 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 알킬화 가교 폴리머를 산으로 처리하여 생성물을 얻는 단계를 포함하는, 3.0 내지 8.0meq/gm 범위의 클로라이드 함량, 또는 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량을 가지는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게는, 이렇게 얻어진 생성물은 에어 트레이 건조기 (ATD) 또는 진공 트레이 건조기 (VTD) 또는 유동층 건조기 (FBD) 또는 회전 증발기에서 약 50-110℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 건조하여 10% 미만의 건조감량 (LOD)을 얻는다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 가교 폴리머 또는 그의 염을 약 5N 미만의 농도를 갖는 염산으로 처리하여 3-8meq/gm 바람직하게는 4-8meq/gm 범위의 클로라이드 함량을 갖는 생성물을 얻는 단계를 포함하는 가교 폴리머 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게는, 가교 폴리머는 세벨라머 또는 콜레세벨람이다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, a) 가교 폴리알릴아민 폴리머 또는 그의 염을 알코올성 용매 존재 하에 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸으로 알킬화하는 단계 및 b) 얻어진 폴리머를 묽은 HCl로 처리하여 원하는 클로라이드 및 브로마이드 함량을 갖는 생성물을 얻는 단계를 포함하는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법이 제공된다.
바람직하게는, 알킬화는 25 내지 90℃ 온도에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재 하에 수행된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 알킬화 후에 얻어진 가교 폴리머는 염화 나트륨 용액 또는 정제수로 처리되어 무기 매트릭스를 제거한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 0.5mM/gm 이상의 담즙 결합 용량 (BBC), 또는 3.0 내지 8.0meq/gm 범위의 클로라이드 함량, 또는 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량, 또는 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 적어도 50% 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 특징을 갖는 콜레세벨람 염산염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염이 제공된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 콜레세벨람 염산염은 나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에서 선택되는 방법으로 측정될 때 0.5mM/gm 이상의 담즙 결합 용량 (BBC)을 갖는다.
도 1은 40X 배율로 현미경을 통해 보이는 콜레세벨람 염산염 (활성 약학적 성분)의 구형 모양의 입자를 보여준다.
본 발명은 습식 과립화된 담즙산 결합수지 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 제공한다. 담즙산 결합수지는 콜레세벨람, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레스티마이드 또는 세벨라머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 습식 과립화된 알킬화 가교 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 습식 과립화된 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 약학적으로 허용 가능한 염은 콜레세벨람의 염산염이다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 실질적으로 환원당이 없는 습식 과립화된 담즙산 결합수지를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 환원당은 글루코오스, 프룩토오스, 락토오스, 글리세르알데히드, 아라비노오스 및 말토오스이다. 염기 용액 내에서 환원당은 알데히드 또는 케톤을 형성하고 당이 환원제로서 작용하도록 한다. 케톤기를 함유하는 모노사카라이드는 케토오스로 알려져 있고, 알데히드기를 함유하는 모노사카라이드는 알도오스로 알려져 있다. 콜레세벨람은 환원당을 함유하는 부형제와 접촉하여 마이야르 (Maillard) 반응을 진행할 수 있는 아민기를 함유한다. 마이야르 반응은 당업계에 잘 알려져 있으며 마이야르 반응의 생성물은 기본적으로 갈색 안료이다. 이들 갈색 안료의 형성은 조성물의 화학적 불안정성의 지표이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 첨가제와 함께 습식 과립화된 답즙산 결합수지를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이 첨가제는 비구아나이드, 설포닐 우레아, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다아제 억제제, 메글리티나이드, 피브레이트 및 스타틴에서 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물은 약 50.0 중량% 내지 약 85.0 중량%의 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 약 90.0 중량% 이하의 수화된 담즙산 결합수지; 특히 콜레세벨람 염산염을 포함한다.
콜레세벨람 염산염은 수불용성이다. 그러나 콜레세벨람 염산염의 팽창하는 경향에 기인하여 이것이 물과 접촉하면 팽창하여, 습식 과립화에 의해 콜레세벨람 염산염을 제형화하는 것이 어렵게 된다. 종래 기술은 직접 압축을 포함하는 방법들에 의한 다양한 제형의 콜레세벨람 염산염을 기재한다. 따라서, 종래 기술은 습식 과립화는 배제하고 있다. 콜레세벨람의 물과 접촉하면 팽창할 수 있는 특성은 콜레세벨람을 습식 과립화에 의해 제형화하는데 어려움을 제공한다. 본 발명자들은 콜레세벨람 염산염을 제형화하는 몇 가지 방식을 시도하여 습식 과립화에 의한 제형화를 성공적으로 개발하였다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은
(a) 담즙산 결합수지를 제공하는 단계;
(b) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
(c) 습식-과립화 용액으로 담즙산 결합수지를 과립화하여 과립을 형성하고, 선택적으로 결과물인 과립을 최종 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 습식 과립화를 포함하는 담즙산 결합수지의 제조 방법을 제공한다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 습식 과립화를 포함하는 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화를 포함하는 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 실행에 있어서, 습식 과립화는 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화/유동층 가공 방법에 의해 수행된다. 고전단 과립화는 입자의 개선된 응집력, 뛰어난 유동성 및 압축 특징을 제공한다. 고전단 과립화는 빠른 믹서 과립기 (rapid mixer granulator) 또는 플래너터리 믹서를 이용하여 수행된다.
한 구현예에 따르면, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되는 콜레세벨람 염산염 입자는 그 모양이 구형 (globular)이고, 특히 구형 (spherical) 또는 둥근 (round) 모양이다. 구형 또는 둥근 모양의 입자는 부피 밀도 (bulk density)가 낮고 유동 특성이 나쁘며, 더욱이 크기 감소를 견딜 수 있다. 입자들은 변형을 견디고 파열 (rupture) 또는 파손 (fracture)되지 않는다. 콜레세벨람 염산염의 이러한 특징으로 인해 직접 압축 방법에 의해 콜레세벨람 염산염을 제형화하는 것은 지극히 어렵다. 본 발명의 실행에 있어서, 활성 성분인 콜레세벨람 염산염의 구형 모르폴로지 및 친수성 특성은 조제자 (formulator)에게는 특별한 어려움이다.
다른 구현예에 따르면, 습식 과립화를 포함하는, 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 약학적 조성물의 제조 방법은
(1) 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
(2) 선택적으로, 물 또는 폴리에틸렌 글리콜 수용액을 이용하여 단계 (1)의 혼합물을 웨팅하는 단계;
(3) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
(4) 습식 과립화 용액을 이용하여 단계 (1) 또는 단계 (2)의 혼합물을 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화에 의해 과립화하여 과립을 형성하는 단계;
(5) 선택적으로, 과립을 정제로 압축시키거나 과립을 캡슐로 충전하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 습식 과립화를 포함하는, 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 약학적 조성물의 제조 방법은
(a) 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 하나 이상의 희석제 및 선택적으로 붕해제 (disintegrant)의 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 선택적으로, 물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 용액을 이용하여 단계 (a)의 혼합물을 웨팅하는 단계;
(c) 유기 용매 및 물의 혼합물 내에 결합제를 용해함으로써 습식 과립화 용액을 제조하는 단계;
(d) 습식 과립화 용액을 이용하여 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화에 의해 과립화하여 과립화된 덩어리를 형성하는 단계;
(e) 상기 과립화된 덩어리를 건조하는 단계;
(f) 건조된 과립화된 덩어리를 볼 밀 또는 유체 에너지 밀을 이용하여 분쇄하여 적절한 크기의 과립을 형성하는 단계;
(g) 분쇄된 과립을 윤활시키는 단계;
(h) 윤활시킨 과립을 정제로 압축시키거나 윤활시킨 과립을 캡슐로 충전하는 단계;
(i) 선택적으로, 압축된 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.
콜레세벨람 염산염은 자유 유동성 분말 (free flowing powder)은 아니고 부피가 크다 (bulky). 물로 웨팅하는 것은 미립자 간 거리를 감소시키고 입자들 사이의 접촉 영역을 증가시키는 것을 도우며; 따라서 콜레세벨람 염산염을 더욱 과립화 하기 쉽게 한다. 또는, 활성 성분과 희석제의 혼합물은 물 내에 용해된 폴리에틸렌 글리콜 용액을 이용하여 웨팅할 수 있다. 또 다른 방법에서, 혼합 단계 동안 폴리에틸렌 글리콜 6000이 미세 분말로 건조 혼합물 내로 첨가될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 6000 등과 같은 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 웨팅은 빠른 믹서 과립기 또는 플래너터리 믹서를 이용하여 수행된다. 본 발명의 실행에 있어서, 콜레세벨람 및 희석제 혼합물의 웨팅은 약 9 중량% 내지 15 중량%의 물을 이용하여 수행된다.
본 발명의 실행에 있어서, 습식-과립화 용액은 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매 및 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함한다. 상기 습식-과립화 용액 내의 유기 용매는 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알코올을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 고전단 과립화에 의한 콜레세벨람 염산염 조성물의 제조 방법은 콜레세벨람 염산염 및 하나 이상의 희석제 및 선택적으로 붕해제의 혼합물을 제공하는 단계; 유기 용매 및 물의 혼합물을 이용하는 습식 과립화 방법, 바람직하게는 유기 용매 및 물의 혼합물 내에 결합제를 용해시켜 제조되는 습식 과립화 용액을 이용하는 습식 과립화 방법에 의해 건조 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하며; 이때 과립화 공정은 빠른 믹서 과립기 내에서 수행된다. 과립화된 덩어리를 건조하여 유기 용매를 제거하고, 건조감량 값이 약 8% 내지 12%가 될 때까지 50℃ 내지 60℃의 온도에서 추가로 건조시킨다. 처음에는 멀티-밀 다음에는 유체 에너지 밀 또는 볼 밀, 바람직하게는 볼 밀을 이용하여 건조된 과립을 추가로 밀링 (milling)하거나 분쇄하여 425 미크론 미만 바람직하게는 150 미크론 미만 크기의 과립을 얻는다. 밀링되거나 분쇄된 과립은 업계에서 알려진 윤활제 (lubricant)를 사용하여 윤활되고 추가로 압축하여 요구되는 크기의 정제를 제공한다. 압축된 정제는 비수성 코팅 또는 수성 코팅 또는 하이드로-알코올성 코팅에 의해 필름 코팅된다.
또 다른 구현예에 따르면, 스프레이 과립화에 의한 콜레세벨람 염산염 조성물의 제조 방법은 콜레세벨람 염산염 및 하나 이상의 희석제 및 선택적으로 붕해제의 혼합물을 제공하는 단계; 상기 혼합물을 유동층 프로세서/스프레이 과립기 내로 옮기고, 유기 용매 및 물의 혼합물을 포함하는 습식 과립화 용액을 스프레이하는, 바람직하게는 유기 용매 혼합물 내에 결합제를 용해시켜 제조되는 습식 과립화 용액을 이용하여 스프레이하는 습식 과립화 방법에 의해 건조 혼합물을 과립화하는 단계를 포함한다. 과립상 습윤 덩어리 (granular wet mass)가 형성될 때까지 습식 과립화 용액을 상기 혼합물 상에 스프레이한다. 습윤 덩어리를 유기 용매가 제거되기에 충분한 시간 동안 공기 건조하고, 건조감량이 약 8% 내지 12%가 될 때까지 50℃ 내지 60℃의 온도에서 추가로 건조시킨다. 처음에는 멀티-밀 다음에는 유체 에너지 밀 또는 볼 밀, 바람직하게는 볼 밀을 이용하여 건조된 과립을 추가로 밀링하거나 분쇄하여 425 미크론 미만 바람직하게는 150 미크론 미만 크기의 과립을 얻는다. 밀링되거나 분쇄된 과립은 업계에서 알려진 윤활제를 사용하여 윤활되고 추가로 압축하여 요구되는 크기의 정제를 제공한다. 압축된 정제는 비수성 코팅 또는 수성 코팅 또는 하이드로-알코올성 코팅에 의해 필름 코팅된다.
고전단 과립화/스프레이 과립화에 의해 제조되는 구형 과립은 적합한 부형제와 함께 적합한 크기의 경질 젤라틴/셀룰로오스 캡슐 내로 충전될 수 있다. 캡슐 충전은 적합한 캡슐 충전기 (capsule filling machine)를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물은 과립, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 콜레세벨람 염산염 조성물의 제조 방법은 콜레세벨람 염산염 및 하나 이상의 희석제 및 선택적으로 붕해제를 혼합하는 단계; 물 내에 용해된 폴리에틸렌 글리콜 6000 (Macrogol) 용액을 이용하여 상기 혼합물을 웨팅하는 단계; 유기 용매 (이소프로필 알코올) 내에 폴리비닐 피롤리돈 (Povidone K-30)을 용해함으로써 습식 과립화 용액을 제조하는 단계; 상기 습식 과립화 용액을 이용하여 습식 혼합물을 과립화하고 과립을 건조하는 단계를 포함한다. 멀티-밀 및 볼 밀로 밀링한 후에 진동체선별기 (vibrosifter)의 100#을 통과하여 건조 과립을 사이징 (sizing)한다. 건조 과립을 업계에 알려진 윤활제를 이용하여 블렌드하고 이 윤활된 과립을 추가로 압축하여 정제로 한다. 코어 정제를 4.0% 내지 6.0%의 중량 증가 (weight gain)가 될 때까지 수성 코팅에 의해 추가로 필름 코팅한다.
본 발명을 실행함에 있어서, 습식 과립화는 임펠러 '온', 초퍼 '오프'인 고속 혼합 하에서 연동 펌프를 이용하여 하이드로-알코올성 결합제 용액을 천천히, 가는 흐름 (thin stream)으로 연속적으로 첨가함으로써 수행된다. 습식 과립화 용액/결합제 용액의 첨가가 완료되면, 응집성 과립상 덩어리가 얻어질 때까지 높은 임펠러 속도에서 혼합을 계속한다. 덩어리가 큼직하게 (lumpy) 되면 초퍼 및 임펠러를 모두 고속으로 하여 균일한 습윤 덩어리를 얻는다. 과립화에 플래너터리 믹서를 사용하면, 습윤 덩어리를 8.0mm 스크린을 이용한 멀티-밀 상에서 밀링한 다음 건조를 위해 충전한다 (charged).
본 발명의 실행에 있어서, 고전단 과립화는 입자의 응집성을 개선하고 뛰어난 유동성 및 정제에 대한 압축 특징을 제공한다. 과립이 우수한 유동 특성을 나타내기 때문에, 제조된 정제는 중량에 균일성을 갖는다. 습윤 덩어리의 건조는 유동층 건조기 또는 트레이 건조기를 이용하여 수행될 수 있다. 초기 건조는 유기 용매를 제거하기 위한 온도 적용 없이 수행되고, 약 5.0% 내지 약 12.0% 범위의 건조감량 값이 얻어질 때까지 45℃ 내지 50℃에서 충분한 시간 동안 습윤 덩어리를 추가로 건조한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 콜레세벨람 염산염 조성물의 제조 방법은 활성 성분 콜레세벨람 염산염 및 하나 이상의 부형제의 혼합물을 제공하는 단계; 유기 용매를 이용하는 고전단 과립화, 바람직하게는 유기 용매 내에 결합제를 용해시켜 제조되는 습식 과립화 용액을 이용하는 고전단 과립화에 의해 상기 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하며; 이때 과립화 공정은 빠른 믹서 과립기 내에서 수행된다. 과립화된 덩어리를 건조하여 유기 용매를 제거하고, 건조감량 값이 약 5.0% 내지 12.0% (이는 활성 콜레세벨람 염산염의 수분 함량과 유사하다)가 될 때까지 추가로 건조시킨다. 건조된 과립을 추가로 밀링하거나 분쇄하여 425 미크론 미만 바람직하게는 150 미크론 미만 크기의 과립을 얻는다. 밀링은 유체 에너지 밀 또는 볼 밀, 바람직하게는 볼 밀을 이용하여 수행될 수 있다. 밀링되거나 분쇄된 과립은 업계에서 알려진 윤활제를 사용하여 윤활되고 추가로 압축하여 요구되는 크기의 정제를 제공하거나 캡슐 내로 충전된다. 압축된 정제는 추가로 코팅될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 콜레세벨람 염산염 및 하나 이상의 희석제 및 선택적으로 붕해제를 혼합하는 단계; 빠른 믹서 과립기 내에서 물을 이용하여 상기 혼합물을 웨팅하는 단계; 이소프로필 알코올과 같은 유기 용매 내에 에틸 셀룰로오스를 용해함으로써 습식 과립화 용액을 제조하는 단계; 상기 습식 과립화 용액을 이용하여 콜레세벨람 염산염 및 희석제의 혼합물을 과립화하고 과립을 건조하는 단계를 포함한다. 멀티-밀 및 볼 밀로 밀링한 후에 진동체선별기의 100#을 통과하여 건조 과립을 사이징하고, 추가로 보통 사용되는 윤활제를 이용하여 블렌드하고 이 과립을 압축한다. 코어 정제를 추가로 필름 코팅한다.
다른 구현예에 따르면, 콜레세벨람 염산염을 만니톨과 혼합하여 물을 사용하여 웨팅되게 하고; 이소프로필 알코올 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시켜 제조된 습식 과립화 용액을 이용하여 과립화한다. 과립화는 빠른 믹서 과립기 내에서 수행되고, 과립화된 덩어리는 약 5.0% 내지 약 12.0%의 건조감량이 얻어질 때까지 건조하여 유기 용매를 제거한다. 건조된 덩어리는 볼 밀을 이용하여 사이징되어 요구되는 크기의 과립을 얻고; 윤활제를 이용하여 윤활되며 정제로 압축된다.
본 명세서에 기재된 고전단 과립화 방법에 의해 제공되는 과립은 약 425 미크론 미만 바람직하게는 150 미크론 미만 크기의 구형 과립이다. 건조된 과립화 덩어리는 멀티밀, 코-밀, 캐드밀 (cadmill) 또는 피츠밀과 같은 업계에 알려진 종래 장비를 이용하여 밀링되거나 분쇄될 수 있지만, 콜레세벨람 염산염 과립의 크기 감소를 위해 사용될 대는 제한이 있다. 425 미크론 미만의 과립 크기 (40#를 통과함)는 이러한 밀을 이용하여 얻기 어렵다. 큰 과립은 과립의 압축성을 감소시킴으로써 압축하는 동안 어려움이 있으며 경도가 낮은 다공성 정제를 생산하는데, 이는 결과적으로 높은 유약성 (friability)을 나타내고 수성 필름 코팅 동안 수분 흡수 (moisture uptake)의 위험성도 있다. 통상적인 밀의 0.5mm 스크린을 통해 밀링하고 100#을 통해 진동체선별기로 선별한 후에 남은 너무 큰 (oversized) 과립은 볼 밀 또는 유체 에너지 밀 내에서 밀링하여 425 미크론 미만 바람직하게는 150 미크론 미만의 임자 크기를 갖는 과립을 얻는다.
크기 감소, 즉 유체 에너지 밀 또는 볼 밀을 이용한 분쇄는 425 미크론 미만 크기의 구형 입자를 제공하는데, 이는 용이한 압축성을 제공한다. 볼 밀링은 과립의 크기 감소를 위한 바람직한 모드이다. 볼 밀은 대규모 배치 (batch)의 생산성 및 출력의 관점에서 바람직하다. 볼 밀링에서, 크기 감소 방법은 충돌 (impact) 및 마찰 (attrition)의 병용 효과에 기인하여 일어난다. 유체 에너지 밀에서, 물질은 공기에 의해 높은 속도로 부유 및 운반되며, 이는 100 내지 150 lb/in2으로 노즐을 통과한다. 공기의 격렬한 교류 (violent turbulence)가 미립자 간 마찰에 의해 입자 크기를 감소한다.
밀링된 덩어리는 진동체선별기를 통해 추가로 선별되고, 너무 큰 입자는 밀, 바람직하게는 스테인리스 스틸 볼을 갖는 볼 밀을 통해 밀링되며 진동체선별기를 통해 추가로 선별된다. 볼 밀 내의 연마 매체 (grinding media)는 이트리아 안정화 지르코니아 시스템, 유리, 포슬린, 스테인리스 스틸 등의 범위일 수 있다. 덩어리는 반복적으로 볼 밀로 밀링되고 결과물인 과립이 100#을 통과할 때까지 진동체선별기를 통해 선별된다.
바람직한 양상에 따르면, 본 발명의 과립은 바람직하게는 100% 100#을 통과하는 입자 크기를 갖는다. 150 미크론 이하 크기의 입자는 과립의 만족스러운 압축을 제공하고, 또한 매끄러운 불투수 표면 (smooth impervious surface)을 가지며, 혹독한 수성 필름 코팅을 견딜 수 있는 훌륭한 (elegant) 비다공성, 유약하지 않은 (non-friable) 정제를 제공한다. 본 발명의 실행에 있어서, 과립 크기가 조절되고, 100% 과립이 100#을 통과하며, 높은 경도, 1.0% 미만, 바람직하게는 0 내지 0.8% 범위의 낮은 유약성, 낮은 붕해 시간 및 원활한 수성 필름 코팅 조작을 갖는 매끄러운 불투수 표면을 나타내는 정제를 제공한다. 425 미크론 미만 (40#를 통과함) 및 바람직하게는 150 미크론 미만 (100#를 통과함)의 과립 크기를 조절함으로써 훌륭한 정제가 제조된다.
정제는 적합한 펀치 및 다이를 이용하여 압축될 수 있다. 정제는 달걀형, 타원형, 구형 또는 캐플릿 (caplet) 모양일 수 있다. 압축은 회전 정제 프레스기와 같은 업계에 알려진 장비를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 정제는 붕해에 대한 사양을 충족시킨다 (30분 이하의 한도). 경도, 유약성 및 두께와 같은 정제의 다른 변수들이 측정되었고 그 결과는 정제에 대한 표준 사양을 충족시킨다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 콜레세벨람 염산염 정제는 수성 또는 비수성 또는 하이드로알코올성 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 필름 코팅은 불투수 표면을 제공하고 수성 코팅으로부터 수분의 진입 (ingress)을 방지한다.
한 구현예에서, 정제 코팅은 수성 코팅 방법을 이용하여 수행된다. 콜레세벨람 염산염은 물의 존재 하에 팽창하는 경향이 있기 때문에 친수성 활성 성분의 수성 코팅은 또 다른 어려운 방법이고 본 발명의 발명자들에게 큰 도전이었다. 수성 코팅은 코어의 경도를 미세하게 조절함으로써 달성되는데, 이는 코팅된 정제의 붕해에 대한 요구조건을 충족시킬 뿐만 아니라 경질의 코어에 우수한 코팅을 해야 하는 요구에 대해 균형을 잡는다. 정제 코어는 불투수 매끄러운 표면을 갖는 경질이기 때문에 수성 필름 코팅을 견디고 콜레세벨람 염산염 폴리머가 코팅 동안 팽창하지 않는다.
한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 전체 조성물의 약 50 중량% 내지 약 85 중량% 범위의 활성 성분 콜레세벨람 염산염을 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 콜레세벨람 염산염 조성물은 625 mg의 최적 용량 (dose strength)으로 제공될 수 있다. 콜레스티폴 및 콜레스티라민은 약 1000 mg의 고용량 (high dose)으로 제공된다.
본 발명의 한 양상에 따르면, 상기 조성물은 약 50.0 중량% 내지 약 85.0 중량%의 콜레세벨람 염산염, 5.0 중량% 내지 20.0 중량%의 희석제, 5.0 중량% 내지 30.0 중량%의 결합제, 0.25 중량% 내지 5.0 중량%의 활제 (glidant), 0.25 중량% 내지 5.0 중량%의 윤활제 및 약 3.8 중량% 내지 6.0 중량%의 코팅제를 함유한다.
본 발명의 실행에 있어서, 담즙산 결합수지는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 세벨라머, 콜레세벨람 또는 콜레스티마이드로부터 선택된다. 콜레스티폴 및 콜레스티라민은 염기성 음이온 교환 수지이고; 친수성이지만 물에 불용성이다. 이들은 수성 유체에서 팽창되므로 습식 과립화에 의해 제형화하는데 큰 어려움이 있다. 본 발명의 특징은 다른 담즙산 결합수지로도 확장될 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 습식 과립화된 콜레스티폴 염산염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법은 콜레스티폴 및 하나 이상의 희석제를 혼합하는 단계, 선택적으로, 상기 혼합물을 물을 이용하여 웨팅하는 단계, 에틸 알코올 내에 에틸셀룰로오스를 용해시킴으로써 습식 과립화 용액을 제조하는 단계 및 빠른 믹서 과립기 내에서 고전단 과립화 방법에 의해 상기 습식 과립화 용액으로 혼합물을 과립화하여 응집성이 높은 덩어리를 형성하는 단계를 포함한다. 습윤 덩어리를 공기 건조하여 유기 용매를 제거하고 유동층 건조기 내에서 50℃ 내지 60℃로 추가 건조한다. 건조된 과립은 약 100#의 적절한 미세 메쉬를 통해 추가로 선별될 수 있고 너무 큰 과립은 볼 밀 내에서 밀링되고 동일한 메쉬를 통과해 추가로 사이징될 수 있다. 이들 과립은 활제 및 윤활제를 첨가하여 추가로 압축되어 훌륭한 정제를 제조할 수 있다. 코어 정제는 추가로 필름 코팅될 수 있다. 코팅된 정제는 팽창하는 동안 손상되지 않은 상태를 유지하지만 위 속에서는 쉽게 붕해되며, 필름 코팅은 연장된 저장 수명 기간 내내 가속 조건 (accelerated condition) 하에서 원래 모습 (integrity)을 유지한다.
본 발명의 약학적 조성물, 특히 정제 투약 형태는 적어도 약 50N의 경도를 가진다. 바람직하게, 정제는 약 50N 내지 200N 범위의 경도를 갖는다 [뉴톤 (N)으로 측정된 경도].
한 구현예에 따르면, 본 발명은 콜레세벨람의 적어도 50%의 입자가 100 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 습식 과립화 콜레세벨람을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에서 선택되는 방법으로 측정될 때 0.5mM/gm 이상의 담즙 결합 용량 (BBC)으로부터 선택되는 특징을 갖는 습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
표 2는 콜레세벨람 염산염 정제 Welchol® 및 본 발명의 방법으로 제조된 정제의 담즙 결합 용량의 비교 분석을 보여준다.
S.No. 변수 Welchol® 본 발명의 콜레세벨람 염산염 정제
1 글리코케노데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의한 BBC (mM/gm) 3.88 4.24
2 나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법에 의한 BBC (mM/gm) 1.30 1.10
3 나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의한 BBC (mM/gm) 1.72 1.78
본 발명의 조성물은 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활제, 착색제, 코팅제, 가소제 등으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
희석제는 조성물에 부피 (bulk)를 제공하는 물질이다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 희석제는 옥수수 전분, 아비셀 (Avicel) PH 101, 112, 102와 같은 다양한 등급의 미세 결정성 셀룰로오스, 호화 전분, 탄산 칼슘 및 황산 칼슘, 이노시톨, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리올 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 만니톨 및 이소말트와 같은 부형제가 낮은 수분 흡수 (moisture pick up) 및 만족스러운 유동 특징의 이점을 갖는다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 가장 바람직한 희석제는 만니톨이다.
희석제는 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 제형의 최종 용도를 고려하면 만니톨이 가장 바람직한 희석제이다. 경구 투여시 만니톨은 위장관으로부터 현저하게 흡수되지는 않는다. 과립상 및 스프레이 건조된 형태의 만니톨은 일반적으로 과립화에 사용된다. 만니톨을 함유하는 과립은 쉽게 건조하고 수분을 덜 흡수하는 경향이 있다. 콜레세벨람 염산염은 흡습성 (hygroscopic)이 있으므로, 흡습성이 없는 만니톨이 바람직한 희석제이다. 다양한 등급의 만니톨이 상업적으로 입수 가능하다. 바람직한 등급의 만니톨은 프랑스 로케트 (Roquette)의 Pearlitol SD 200을 포함한다.
이소말트는 6-O-α-D-글루코피라노시도-D-소르비톨 (1,6-GPS) 및 1-O-α-D-글루코피라노시도-D-만니톨-디하이드레이트 (1,1,-GPM-디하이드레이트)의 동일 당량 혼합물인 수소화 이소말툴로스이다. 이소말트는 약학적 제조에서 일반적으로 사용되는 비발암성 (non carcinogenic) 부형제이다. 이소말트는 입자 크기에 기초하여 다양한 등급으로 입수 가능하며, 미세 등급, 즉 GalenIQ 810이 습식 과립화에 사용된다. 이소말트는 약 0.2% 내지 약 7% 범위로 바람직하게 사용된다.
붕해제는 정제 제형에 첨가되어 수성 환경에서 투약 형태가 보다 작은 부분으로 붕괴 (breakup)하는 것을 촉진함으로써 이용 가능한 표면적을 증가시키고 약물의 보다 빠른 방출을 촉진하는 제제이다. 붕해제는 변성 전분, 즉 나트튬 전분 글리콜레이트 (Explotab®, Primojel®), 가교 폴리비닐 피롤리돈 (Polyplasdone XL, Kollidon CL), 변성 셀룰로오스, 즉 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol, Nymcel)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 붕해제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨이다.
결합제는 정제 제형에 응집성을 부여하고 압축 후에도 정제가 손상되지 않은 상태를 유지하도록 보장한다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 결합제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 단독 또는 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌 글리콜의 조합 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 결합제는 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 바람직한 결합제는 에틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 다양한 점도를 갖는 상이한 등급의 에틸 셀룰로오스가 상업적으로 입수 가능하다. 원하는 점도의 용액을 얻기 위해서 특정 등급의 에틸 셀룰로오스 또는 상이한 등급의 블렌드물이 사용될 수 있다. 4 cps 내지 22 cps 범위의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스, 바람직하게는 약 5 내지 15 cps의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스가 사용된다. 콜레세벨람 염산염 정제에 사용되는 바람직한 등급의 에틸 셀룰로오스는 다우 케미컬사 (Dow chemical company) 제조의 Ethocel EC-N 7 Pharm이다. 에틸 셀룰로오스는 이어지는 경구 소비에 의해 물질대사가 되지 않으며 따라서 칼로리가 없는 물질이다. 습식 과립화 용액을 제조하기 위해 하나 이상의 결합제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 용매는 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 디클로로메탄, 물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로필 알코올 단독 또는 이소프로필 알코올과 물의 혼합물 또는 에틸 알코올 단독 또는 에틸 알코올/물 혼합물이다. 유기 용매/물 용액은 약 70% 내지 100% 유기 용매 및 약 0% 내지 25% 물의 용액이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아릴 푸마레이트, 수소화 야채 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 활제는 콜로이달 이산화 실리콘, 탈크 등을 포함한다. 윤활제 및 활제는 전체 조성물의 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량% 범위로 사용될 수 있다.
필름 코팅은 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 메타크릴산 코폴리머와 같은 폴리머를 이용하여 수행될 수 있다. 미리 조제한 (ready mix) 코팅 재료는 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 또는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 가소제를 포함할 수 있다. 코팅제는 전체 조성물의 약 3.0 중량% 내지 약 6.0 중량% 범위로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물은 약 5.0% 내지 약 12%, 특히 약 7.0% 내지 약 10.0%의 물 함량을 갖는다. 본 발명은 과립화를 위해 이소프로필 알코올 또는 에틸 알코올과 같은 유기 용매를 사용하고 있지만, 최종 생성물 내 유기 휘발 불순물 수준 (organic volatile impurity level)은 매우 낮으며 허용가능한 한도 내이다 (ICH 가이드라인에 따른 한도: 5000 ppm).
콜레세벨람 염산염 조성물, 특히 정제는 알루미늄 스트립 내 또는 냉간 형성된 (cold formed) 블리스터 포장 (blister pack)에 의해 포장될 수 있는데, 냉간 공정으로 형성된 블리스터 포장은 무시해도 좋을 수분 투과율 (moisture vapor transmission rate)을 갖는 뛰어난 수분 배리어의 역할을 하며, 저장 수명 동안 적절한 환경 보호물로서의 역할을 한다. 또는, HDPE 용기 내의 벌크 포장도 품질 및 원래 모습을 유지하기에 충분해야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 뛰어난 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다. 조성물은 마이야르 반응에 기인한 변색을 겪지 않는다. 본 명세서에 기재된 신규한 방법에 의해 제조된 조성물은 온도 및 상대 습도의 가속 안정성 조건을 견디고 가속 안정성 조건에서 그들의 물리적 및 화학적 원래 모습을 유지한다.
습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하는 약학적 조성물은 일차성 고지혈증 환자에게 높은 저밀도 리포단백질 콜레스테롤을 감소하기 위하여 단독요법 또는 히드록시메틸-글루타릴-코엔자임 A (HMGCoA) 환원효소 억제제와 병용하여 식이요법 및 운동요법 보조약으로 유용하다.
본 발명에 따른 습식 과립화된 콜레세벨람은 제2형 당뇨병을 가진 성인의 혈당 조절을 개선하기 위한 식이요법 및 운동요법 보조약으로도 사용될 수 있다. 습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하는 약학적 조성물은 첨가제와 조합하여 제공될 수도 있다. 첨가제는 비구아나이드, 설포닐 우레아, 티아졸리딘디온, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제, 알파-글루코시다아제 억제제, 메글리티나이드, 피브레이트 및 스타틴으로부터 선택된다. 바람직하게는, 첨가제는 비구아나이드이다.
비구아나이드는 메트포르민, 부포르민, 펜포르민 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 설포닐 우레아는 글리클라지드, 글리피지드, 글리부리드 및 글리메페리드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 티아졸리딘디온은 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 알파-글루코시다아제 억제제는 미글리톨, 아카보스 및 보글리보스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 메글리티나이드는 레파글리니드 및 나테글리니드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 피브레이트는 페노피브레이트, 겜피브로질, 베자피브레이트, 클로피브레이트 및 시프로피브레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 스타틴은 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 치료적 유효량의 콜레세벨람 염산염을 포함하는 습식 과립화된 콜레세벨람 염산염 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고지혈증 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 당뇨병 환자에게 투여하기에 안전하다.
습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염과 병용하여 제공될 수도 있다. 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 250mg 내지 2000mg의 양으로 존재할 수 있고 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 500mg 내지 4000mg의 양으로 존재할 수 있다. 메트포르민 염산염은 하루 두 번 850mg의 용량으로 제공되고, 콜레세벨람 염산염은 3.75 gm/day의 용량으로 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"이라는 용어는 환자의 임상적으로 심각한 증상을 개선하거나 심지어 질병, 장애 또는 환자의 증상을 예방하는데 충분한 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "조성물"이라는 용어는 달리 정의가 없으면 본 발명에 기재된 대로 담즙산 결합수지의 과립 및/또는 고체 경구용 약학적 투약 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부형제"라는 용어는 약학적 투약 형태를 제조하는 약학적 기술에 보통 사용되는 약학적으로 허용 가능한 성분을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "정제"라는 용어는 코팅되거나 코팅되지 않은 모든 형태 및 크기의 압축된 약학적 투약 형태를 포함하고자 한다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 3-8meq/gm, 바람직하게는 4-8meq/gm, 가장 바람직하게는 4.77-7.15meq/gm 범위의 클로라이드 함량, 약 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량 및 0.5mM/gm 이상, 바람직하게는 2.30mM/gm 이상 (나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의해) 또는 0.5mM/gm 이상 (나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법에 의해) 또는 0.95mM/gm 이상 (나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의해)의 담즙 결합 용량을 갖는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법을 기재한다.
본 발명에 따르면, 콜레세벨람 염산염의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
1. 저온에서 1,6-디브로모헥산 및 트리메틸아민을 반응시켜 6-브로모헥실 트리메틸암모늄 브로마이드를 얻는 단계;
2. 염기 존재 하에 단계 1)에서 얻어진 6-브로모헥실 트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸을 이용하여 세벨라머 염산염을 알킬화하여 콜레세벨람의 브로마이드 염을 얻는 단계;
3. 염화 나트륨 용액을 이용하여 얻어진 브로마이드 염을 클로라이드 염으로 전환하는 단계;
4. 얻어진 폴리머를 산으로 처리하는 단계; 및
5. 콜레세벨람 염산염을 단리하는 단계.
콜레세벨람 염산염의 제조 방법은 2 단계로 수행된다.
단계 1:
6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드의 제조 방법 [4차화 (quaternization)]은 저온에서 적절한 유기 용매 내에서 1,6-디브로모헥산과 트리메틸아민의 반응을 포함한다. 형성된 생성물이 사실상 흡습성이기 때문에 분리된 생성물을 질소 분위기에서 여과시킨다. 생성물을 25 내지 60℃, 바람직하게는 40 내지 45℃에서 진공 하에 건조시킨다. 모액을 수시간 동안 교반하여 생성물의 2번째 수확물 (second crop)을 얻는다. 반응은 하기 반응식으로 나타낸다L
[반응식 1]
Figure pct00002
얻어진 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 (브로마이드 함량 25.6%)를 폴리알릴아민 염산염의 알킬화에 사용한다. 저온은 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃ 범위 내이다.
사용되는 용매는 에테르, 탄화수소, 에스테르, 케톤, 바람직하게는 에테르, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란으로부터 선택된다. 반응은 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 12 내지 60 시간, 바람직하게는 48시간 동안 수행된다.
1,6-디브로모헥산 대 트리메틸아민의 몰비는 1:0.9 내지 1:1.2의 범위 내, 바람직하게는 1:1.06이다.
단계 2:
콜레세벨람 염산염의 제조 방법은 유기 용매 내에서 염기를 이용하여 세벨라머 염산염을 부분적으로 중화하는 단계 및 얻어진 반응 덩어리에 알킬화제를 첨가하는 단계를 포함한다. 선택적으로 가압 하에서 반응 덩어리를 60-65℃에서 수시간 동안 환류시킨다. 반응 완료 후에 얻어진 물질을 여과하고, 유기 용매로 강렬하게 저으면서 세척한 다음 염화 나트륨으로 2 내지 3회 세척하여 브로마이드를 클로라이드 이온으로 완전히 교환시킨다. 이렇게 얻어진 폴리머를 산으로 처리하여 원하는 클로라이드 함량을 갖는 생성물을 얻는다. 생성물을 정제수로 2 내지 3회 세척하여 임의의 무기 불순물을 제거하고, 상승 온도, 바람직하게는 40-90℃에서 8 내지 24시간 동안 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상에서 건조한다.
상기 알킬화는 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 수행된다. 알킬화 폴리머를 염화 나트륨 용액 또는 정제수로 세척하여 무기 매트릭스를 제거한다. 염화 나트륨 용액은 정제수 내 0.1 내지 10 M 범위로 존재한다.
[반응식 2]
Figure pct00003
얻어진 생성물을 에어 트레이 건조기 (ATD) 또는 진공 트레이 건조기 (VTD) 또는 유동층 건조기 (FBD) 또는 회전 증발기에서 약 50-110℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 건조하여 10% 미만의 건조감량을 유지한다.
알킬화에 사용되는 염기는 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 수사화물, 바람직하게는 수산화 나트륨으로부터 선택된다.
반응에 사용되는 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올로부터 선택되며, 바람직하게는 메탄올이다.
사용되는 알킬화제는 6-브로모헥실 트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸이다.
사용되는 산은 염산이다. 알킬화 폴리머는 산, 바람직하게는 염산 (정제수 내의 5N 미만, 바람직하게는 0.1N 용액 미만의 농도를 갖는)으로 처리된다. 산 처리는 2-5회 반복될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 폴리(알릴아민 염산염) 및 물을 25 내지 35℃에서 혼합하여 맑은 용액을 얻는다. 상기 용액을 5 내지 15℃로 추가로 냉각하고 물 내의 수산화 나트륨 용액 (폴리알릴아민 염산염 몰당 65-70% 수산화 나트륨 펠릿)을 5-15℃에서 반응 덩어리에 첨가하여 30분 동안 교반한다. 5 내지 15℃에서 여기에 톨루엔 및 SPAN-85를 첨가한다. 다음에, 반응 혼합물의 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지한다. 25 내지 35℃ 반응 혼합물을 여과하여 임의의 이물질을 제거한다. 여과액의 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지한다. 55 내지 60℃의 일정한 온도에서 에피클로로히드린 (폴리알릴아민 염산염의 5-12 중량%)을 반응 혼합물에 첨가하고 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 생성물을 원심분리로 단리한다. 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물로 추가 침전 (sludge)시키고 여과하며 25 내지 90℃로 FBD 내에서 건조시켜 가교 폴리알릴아민 폴리머를 얻는다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 1,6-디브로모헥산을 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 적절한 용매 내에서 교반하고, 트리메틸아민을 -10 내지 0℃에서 2-3시간 동안 반응 덩어리 내로 서서히 퍼지한다. 반응 덩어리를 48시간 동안 추가로 교반하고, 분리된 고체를 즉시 여과하며, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 흡입 건조한 다음 40-45℃ 진공 오븐 내에서 건조하여 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드를 좋은 수율로 얻는다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올성 용매 존재 하에 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드와 1-브로모데칸을 이용하여 얻어진 폴리머를 알킬화함에 있어서, 알칼리 토류 금속 수산화물과 같은 염기로 가교 폴리알릴아민 폴리머 또는 그의 염을 반응시켜 폴리머의 아민 부위가 자유롭게 알킬화되도록 하는 것을 포함하는 콜레세벨람 염의 제조 방법을 제공한다.
사용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 토류 금속 수산화물이다.
알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알킬화는 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 수행된다.
알킬화 폴리머는 염화 나트륨 용액 또는 정제수로 바람직하게 세척되어 무기 매트릭스가 제거된다.
사용되는 염화 나트륨은 정제수 내에 0.1 내지 10M 범위이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸과 세벨라머 염산염와 같은 가교 폴리알릴아민의 알킬화 반응은 가압 하에서 수행되고, 알킬화 반응 완료 후에 얻어진 생성물을 부흐너 깔때기 어셈블리를 이용하거나 원심분리에 의해 여과한다. 다음, 얻어진 습윤 케이크를 알코올성 용매로 세척하고 부흐너 깔때기 어셈블리를 이용하거나 원심분리에 의해 여과한다. 선택적으로 1회 이상 10℃-40℃, 바람직하게는 25℃-35℃ 온도에서 수성 염화 나트륨 용액 내에서 습윤 케이크를 격렬하게 교반하여 클로라이드 이온으로 브로마이드 카운터이온 교환을 수행한다. 얻어진 습윤 케이크는 10℃-40℃, 바람직하게는 25℃-35℃ 온도에서 수성 염산 용액, 바람직하게는 0.1N 염산으로 처리되어 원하는 클로라이드 함량을 갖는 생성물을 얻는다. 습윤 케이크를 바람직하게는 1회 이상, 정제수 내에서 10℃-40℃, 바람직하게는 25℃-35℃ 온도에서 추가로 격렬하게 교반하여 원하는 생성물 내의 무기 불순물을 제거한다. 얻어진 습윤 케이크를 60℃ 내지 95℃의 상승 온도에서 회전 증발기 또는 유동층 건조기에서 건조하여 물질을 고수율로 얻는다.
본 발명의 다른 구현예는 알킬화 폴리머를 산으로 처리하여 종래 기술의 방법과 비교할 때 원하는 클로라이드 함량 및 브로마이드 함량을 갖는 생성물을 얻는 단계를 포함하는 가교 폴리머 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 콜레세벨람 염산염의 클로라이드 함량 및 브로마이드 함량에 대한 논의가 없는 종래 기술에 대하여 알킬화 폴리머를 산으로 처리하면 원하는 클로라이드 및 브로마이드 함량을 갖는 생성물을 얻는 놀라운 결과를 얻는다. 생성물 내의 이들 성분의 양은 본 출원에 기재되고 논의된 방법의 조건 및 중요한 변수에 따라 다르다. 본 발명에 따라 제조된 콜레세벨람 HCl, 종래 기술 방법 (US 5693675) 및 Welchol® 정제의 비교 분석은 다음과 같다:
Sr.No. 변수 Welchol™ 정제 US 5693675 본 발명
01 BBC (mM/gm) 4.0 3.07 4.12
02 클로라이드 (meq/gm) 5.96 2.03 5.45
03 브로마이드 (meq/gm) 0.09 0.35 약 0.1 미만
본 발명의 방법은 API가 목적하는 용도에 대한 사양을 확실하게 충족시키는 0.5% w/w (0.06meq/gm) 이하의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염을 효율적이고 일관되게 제공하는 반면, 개발회사에서 시판하고 있는 제형인 Welchol은 0.75% (w/w) 브로마이드 함량으로 구성된다. 본 발명 및 Welchol의 방법으로 취해진 배치의 비교 결과를 하기 표로 나타낸다.
Sr.No. 배치 번호 브로마이드 함량
% w/w (meq/gm)
1 CS/RL/0712044 0.3 (0.04meq/gm)
2 CS/RL/0712045 0.26 (0.03meq/gm)
3 CS/RL/0712046 0.22 (0.03meq/gm)
4 CS/RL/0712047 0.13 (0.02meq/gm)
5 CS/RL/0712048 0.17 (0.02meq/gm)
6 Welchol 정제 0.75 (0.09meq/gm)
일반적으로, 염 형성자 (salt former)는 3개 클래스로 분류된다.
클래스 I은 생리학적 유비쿼터스 이온 (physiologically ubiquitous ion)을 형성하거나 생화학적 경로 내에서 중간 대사물 (intermediate metabolite)로 발생하기 때문에 제한 없이 사용될 수 있는 것이다.
예: 염산염, 클로라이드 및 나트륨염
클래스 Ⅱ는 자연적으로 발생하지는 않지만 저독성 및 우수한 내약성 (tolerability)을 보이는 염 형성자이다.
클래스 Ⅲ 염 형성자는 특정 효과를 달성하기 위하여 또는 특정 문제를 해결하기 위하여 특정 상황에 도입된다. 이 클래스의 염 형성자는 과거에는 덜 자주 사용되었다. 클래스 Ⅲ은 안전 상태가 다소 덜 바람직한 것으로 알려져 있어서 덜 권장되는 것으로 보이는 후보 물질들로 구성된다.
염 형성에 대한 음이온 또는 양이온의 선택 기준은 생리적 조건 하에서 이온의 천연 존재비 (natural abundance)와 밀접하게 관련된다. 클로라이드와 포스페이트는 몸의 풍부한 음이온성 구성성분이므로 이러한 이유로 가장 내약성이 우수하다. 클로라이드는 몸의 교환 가능한 음이온 중에서 제1위를 유지하고 있다. 브로마이드는 소위 클로라이드 환경에서 축적될 수 있기 때문에 염 형성을 위해서는 피해야 한다. 브롬중독증은 여드름 및 절종증 (furunculosis)의 특징이 있으며, 이어서 졸음 (drowsiness)과 같은 중추 신경계 증상이 나타난다. 약물의 염산염은 상이한 염에 비해 생물학적 이용성이 더 많다. 브롬화수소산은 클래스 Ⅲ으로 여겨지는데 반해 염산은 클래스 I로 여겨진다. 콜레세벨람의 최대 매일 복용량은 약 3.75g이다. 그러므로 원하지 않는 브로마이드는 인간 섭취에 안전한 API를 만들기 위해 가능하면 낮게 조절되어야 한다 (Handbook of Pharmaceutical salts: Properties, Selection and Use. P. Heinrich stahl, Camille G. Wermuth. Wiley-VCH, 2002, Page 117-129, 329-345).
본 발명의 이점:
1. 본 발명의 방법은 보다 높은 수율로 콜레세벨람 염산염을 제공한다 (약 200%, 이에 반해 US 5693675의 방법은 약 150%를 제공한다).
2. 종래 기술 (US 7148319 및 US 7105631)의 방법에 의해 얻어지는 폴리머는 10회 이상 세척되는데 반해 본 발명은 더 적은 횟수 (즉 7회)의 세척으로 원하는 클로라이드 함량, 담즙 결합 용량 및 브로마이드 함량을 갖는 생성물을 수득한다.
3. 본 발명의 방법은 원하는 클로라이드 함량 및 담즙 결합 용량을 가지는 콜레세벨람 염을 제공한다.
4. 본 발명의 방법에 사용되는 세벨라머 염산염이 종래 기술에 사용된 겔화된 폴리머 대신에 건조 분말이기 때문에 본 발명의 방법은 효율적이고, 일관되며, 지루하지 않고 (non-tedious), 힘들지 않으며, 비용 효율적이고, 상업적으로 실행 가능한 방법이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 0.5mM/gm 이상, 바람직하게는 2.30mM/gm 이상 (나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의해), 0.5mM/gm 이상 (나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법에 의해) 및 0.95mM/gm 이상 (나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에 의해), 가장 바람직하게는 3.2-4.8mM/gm 범위의 담즙 결합 용량 (BBC)을 갖는 가교 폴리머 또는 그의 염이 제공된다. 담즙 결합 용량을 측정하는데 사용되는 방법은 J. of Pharm.Sci. 95, 12, 2751-2759에 기재된다.
"실온"이란 용어는 약 20℃ 내지 45℃를 의미하고, 본 명세서의 모든 온도 및 온도 범위는 섭씨 온도를 의미한다.
"무기 매트릭스"라는 용어는 당업자에 의해 이해되는 대로 점화시 잔류물을 의미한다.
본 발명의 다른 구현예는 3.0 내지 8.0meq/gm의 범위, 바람직하게는 4.0-7.0meq/gm의 범위, 더욱 바람직하게는 4.77-7.15meq/gm의 클로라이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 얻어지는 콜레세벨람 염산염은 50 부피% 이상의 콜레세벨람 입자가 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖도록 하는 입자 크기 분포를 가질 수 있는데, 이는 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 75 부피% 이상, 85 부피% 이상, 90 부피% 이상 또는 100 부피%의 콜레세벨람 염산염을 포함한다. 바람직하게는 90% 또는 90% 이상의 입자가 약 100 내지 500 미크론의 범위, 더욱 바람직하게는 약 100-300 미크론의 범위의 입자 크기를 갖는다. 입자 크기는 미분화 (micronization), 미세유동화 (microfluidization), 밀링 등과 같은 종래의 기술에 의해 추가로 감소되어 활성 성분의 표면적을 증가시킨다. 미분화된 입자는 100 미크론 미만의 부피 직경 (volume diameter)을 갖는 90% 또는 90% 이상의 입자를 가질 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 콜레세벨람 염산염은 적어도 50 부피%의 입자가 1000 미크론 미만의 입자 크기를 가지고, 바람직하게는 적어도 75%의 입자가 1000 미크론 미만의 입자 크기를 가지며, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 입자가 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖도록 하는 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 바람직하게는 적어도 90%의 입자가 약 100 내지 500 미크론의 범위, 더욱 바람직하게는 약 100-300 미크론의 범위의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구현예는 0.5% w/w (0.06meq/gm) 이하의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염을 제공한다.
본 발명의 한 구현예 따르면, 콜레세벨람 염산염의 습식 과립화 조성물은 본 명세서에 기재된 방법 또는 임의의 다른 대체 방법에 의해 제조된 활성 성분 콜레세벨람 염산염을 이용하여 제형화될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 더욱더 상세하게 설명되지만 이는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 목적 및 범위를 벗어나지 않고 당업자가 물질 및 방법에 많은 수정을 실시할 수 있다는 것은 명확하다.
실시예:
실시예 1
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 156.250
만니톨 20.400
폴리비닐 피롤리돈 (Povidone 30) 22.500
정제수 17.550
이소프로필 알코올 62.500
콜로이달 이산화 실리콘 2.200
마그네슘 스테아레이트 1.100
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 8.800
합계 228.800
과정: 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 콜레세벨람 염산염을 만니톨 (Pearlitol SD 200)과 함께 선별 (co-sift)하고 빠른 믹서 과립기로 옮겨서 100rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 이소프로필 알코올과 물의 혼합물 내에 포비돈을 용해시켜 습식 과립화 용액을 제조하였다. 습식 과립화 용액을 콜레세벨람-만니톨 혼합물에 첨가하고, 응집성이 있는 덩어리가 형성될 때까지 충분한 시간 동안 초퍼 오프 조건으로 180 내지 200rpm의 고속 임펠러로 혼합하였다. 이 덩어리를 글랫 (Glatt) 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 8% 내지 12%의 건조감량 값이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 (conta blender) 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 880mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0%의 중량 증가 (코팅된 정제의 중량 915.200mg)가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 2
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 625.000
만니톨 81.600
폴리비닐 피롤리돈 (Povidone 30) 90.000
정제수 70.200
이소프로필 알코올 234.800
콜로이달 이산화 실리콘 8.800
마그네슘 스테아레이트 4.400
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 35.200
합계 915.200
과정: 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 콜레세벨람 염산염을 만니톨 (Pearlitol SD 200)과 함께 선별하고 유니글랫 (Uniglatt) 유동층 프로세서로 옮겨서 10분 동안 혼합하였다. 이소프로필 알코올과 물의 혼합물 내에 포비돈을 용해시켜 습식 과립화 용액을 제조하였다. 유니글랫 내에서 습식 과립화 용액을 콜레세벨람-만니톨 혼합물 위에 탑 스프레이 메커니즘 (top spray mechanism)으로 스프레이하였다. 이 덩어리를 약 8% 내지 12%의 건조감량 값이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 충분한 시간 동안 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 880mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0%의 중량 증가 (코팅된 정제의 중량 915.200mg)가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 3
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 156.250
만니톨 25.557
정제수 13.980
에틸 셀룰로오스 13.813
이소프로필 알코올 55.250
콜로이달 이산화 실리콘 2.125
마그네슘 스테아레이트 1.063
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 8.800
합계 221.300
과정: 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 콜레세벨람 염산염을 만니톨 (Pearlitol SD 200)과 함께 선별하고 빠른 믹서 과립기로 옮겨서 100rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 빠른 믹서 과립기 내에 물을 첨가하여 100rpm의 임펠러 속도로 약 3분 동안 혼합하였다. 약 45℃-50℃로 가온하여 이소프로필 알코올 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시켜 습식 과립화 용액을 제조하였다. 45℃-50℃의 결합제 용액을 콜레세벨람-만니톨 혼합물에 첨가하고, 응집성이 있는 덩어리가 형성될 때까지 충분한 시간 동안 초퍼 오프 조건으로 180 내지 200rpm의 고속 임펠러로 혼합하였다. 이 덩어리를 글랫 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 7% 내지 10%의 건조감량 값이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 880mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0%의 중량 증가 (코팅된 정제의 중량 885.200mg)가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 4
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 156.250
만니톨 15.787
폴리비닐 피롤리돈 (Povidone 30) 7.500
정제수 19.000
에틸 셀룰로오스 13.813
이소프로필 알코올 58.000
콜로이달 이산화 실리콘 5.525
마그네슘 스테아레이트 2.125
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 8.800
합계 228.810
과정: 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 콜레세벨람 염산염을 만니톨 (Pearlitol SD 200)과 함께 선별하고 빠른 믹서 과립기로 옮겨서 100rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 포비돈을 물에 용해시켜 결합제 용액을 제조하였다. 포비돈 용액을 빠른 믹서 과립기 내에 첨가하여 100rpm의 임펠러 속도로 약 5분 동안 혼합하였다. 약 45℃-50℃로 가온하여 이소프로필 알코올 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시켜 제2 결합제 용액을 제조하였다. 45℃-50℃의 결합제 용액을 콜레세벨람-만니톨 혼합물에 첨가하고, 응집성이 있는 덩어리가 형성될 때까지 충분한 시간 동안 초퍼 오프 조건으로 180 내지 200rpm의 고속 임펠러로 혼합하였다. 이 덩어리를 글랫 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 8% 내지 12%의 건조감량 값이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 880.04mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0%의 중량 증가 (코팅된 정제의 중량 915.240mg)가 얻어질 때까지 정제수 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 5
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 156.250
만니톨 13.950
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.000
정제수 19.000
폴리비닐 피롤리돈 (Povidone 30) 22.500
이소프로필 알코올 58.000
콜로이달 이산화 실리콘 2.200
마그네슘 스테아레이트 1.100
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 8.800
합계 228.800
과정: 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 콜레세벨람 염산염을 만니톨 (Pearlitol SD 200)과 함께 선별하고 빠른 믹서 과립기로 옮겨서 100rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 물에 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시켜 습윤 용액 (wetting solution)을 제조하였다. 이 습윤 용액을 빠른 믹서 과립기 내에 첨가하여 100rpm의 임펠러 속도로 약 5분 동안 혼합하였다. 포비돈을 이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 용해시켜 결합제 용액을 제조하였다. 습식 과립화 용액을 콜레세벨람-만니톨 혼합물에 첨가하고, 응집성이 있는 덩어리가 형성될 때까지 충분한 시간 동안 초퍼 오프 조건으로 180 내지 200rpm의 고속 임펠러로 혼합하였다. 이 덩어리를 글랫 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 8% 내지 12%의 건조감량 값이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 약 5분 동안 블렌드되고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 880mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0%의 중량 증가 (코팅된 정제의 중량 915.200mg)가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 6
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 625.000
만니톨 (Pearlitol SD 200) 90.000
크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-di-sol) 50.000
에틸 셀룰로오스 (Ethocel N 7 Pharm) 80.000
정제수 105.000
이소프로필 알코올 400.000
콜로이달 이산화 실리콘 6.260
마그네슘 스테아레이트 2.680
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 60
과정: 콜레세벨람 염산염을 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 만니톨 (Pearlitol SD 200)과, 40# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 크로스카르멜로오스 나트륨과 함께 선별하고 빠른 믹서 과립기 (용량 3L)로 옮겨서 100rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 이소프로필 알코올에 에틸 셀룰로오스 (Ethocel N 7 Pharm)를 용해시켜 습식 과립화 용액을 제조하였다. 콜레세벨람-만니톨-크로스카르멜로오스 나트륨 혼합물에 물을 첨가하여 100rpm의 임펠러 속도로 약 5분 동안 혼합하였다. 습식 과립화 용액을 콜레세벨람-만니톨-크로스카르멜로오스 나트륨-물 혼합물에 첨가하고, 응집성이 높은 덩어리가 형성될 때까지 충분한 시간 동안 초퍼 오프 조건으로 180 내지 200rpm의 고속 임펠러로 혼합하였다. 이 덩어리를 유동층 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 8% 내지 12%의 건조감량이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 959mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0 내지 6.0%의 중량 증가가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 7
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 1875.000
만니톨 (Pearlitol SD 200) 288.000
크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-di-sol) 150.000
폴리비닐 피롤리돈 (Povidone K-30) 222.000
정제수 315.000
이소프로필 알코올 1000
콜로이달 이산화 실리콘 21
마그네슘 스테아레이트 9.000
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 172.800
과정: 콜레세벨람 염산염을 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 만니톨 (Pearlitol SD 200)과, 40# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 크로스카르멜로오스 나트륨과 함께 선별하고 빠른 믹서 과립기 (용량 10L)로 옮겨서 100rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 포비돈 K-30을 용해시켜 습식 과립화 용액을 제조하였다. 콜레세벨람-만니톨-크로스카르멜로오스 나트륨 혼합물에 결합제 용액을 첨가하고, 응집성이 높은 덩어리가 형성될 때까지 충분한 시간 동안 초퍼 오프 조건으로 180 내지 200rpm의 고속 임펠러로 혼합하였다. 이 덩어리를 유동층 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 8% 내지 12%의 건조감량이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 960mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0 내지 6.0%의 중량 증가가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 8
성분 양 (g)
코어
콜레세벨람 염산염 625.000
만니톨 (Pearlitol SD 200) 96.000
크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-di-sol) 50.000
폴리비닐 피롤리돈 (Povidone K-30) 74.000
정제수 105.000
이소프로필 알코올 450.000
콜로이달 이산화 실리콘 7.000
마그네슘 스테아레이트 3.000
필름-코팅
미리 조제된 필름 코팅 재료 57.600
과정: 콜레세벨람 염산염을 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 만니톨 (Pearlitol SD 200)과, 40# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 크로스카르멜로오스 나트륨과 함께 선별하고 유니글랫 (유동층 프로세서)(용량 10L)로 옮겨서 5분 동안 유동화시켰다. 이소프로필 알코올 및 물의 혼합물에 포비돈 K-30을 용해시켜 습식 과립화 용액을 제조하였다. 과립상의 습윤 덩어리가 형성될 때까지 콜레세벨람-만니톨-크로스카르멜로오스 나트륨 혼합물 상에 습식 과립화 용액을 스프레이하였다. 이 덩어리를 충분한 시간 동안 공기 건조하고 약 8% 내지 12%의 건조감량 값이 얻어질 때까지 50℃ 내지 60℃ 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 100# 체를 통해 선별하였다. 너무 큰 과립은 볼 밀을 이용하여 밀링하고 밀링된 덩어리는 100# 체를 통해 선별하였다. 선별된 과립을 미리 선별된 콜로이달 이산화 실리콘 (40#을 통과하여 선별된) 및 마그네슘 스테아레이트 (60#을 통과하여 선별된)와 콘타 블렌더 내에서 블렌드하고, 0.75 x 0.35인치 타원형 펀치 및 다이로 압축하여 정제당 960mg 중량 및 약 80 내지 200N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 코어 정제의 4.0 내지 6.0%의 중량 증가가 얻어질 때까지 물 내에 트리아세틴 및 HPMC 5 cps를 함유하는 미리 조제된 코팅을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 상기 압축된 정제를 코팅하였다.
실시예 9: 세벨라머 염산염의 제조
50g의 폴리(알릴아민 염산염) 및 75㎖의 물을 25 내지 35℃에서 혼합하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 5 내지 15℃로 추가로 냉각하고, 물 내의 수산화 나트륨 용액 13.68g (폴리알릴아민 염산염의 65-70 몰%의 수산화 나트륨 펠릿)을 5 내지 15℃에서 이 반응 덩어리에 첨가하여 30분 동안 교반하며, 여기에 400㎖의 톨루엔 및 2㎖의 SPAN-85를 5 내지 15℃에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물의 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 여과하여 임의의 이물질을 제거하였다. 여과액의 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 55 내지 60℃의 일정한 온도에서 4.5g의 에피클로로히드린을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 생성물을 원심분리로 단리하였다. 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물 (3×750㎖)로 추가로 침전시키고, 여과시키고 FBD 내 25 내지 90℃에서 건조시켰다.
클로라이드 함량 - 4.45meq/gm
IC 방법에 의한 인산염 결합 능력 - 5.97 mmol/g.
가교도 - 16.4%
수율 - 77.0% w/w
실시예 10: 6- 브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드의 제조
1kg 1,6-디브로모헥산을 3L 테트라히드로푸란 (THF) 내에서 교반하고, 242g 트리메틸아민을 -10 내지 0℃에서 2-3시간 동안 반응 덩어리 내로 서서히 퍼지하였다. 반응 덩어리를 48시간 동안 추가로 교반하고, 분리된 고체를 즉시 여과하며, 2L 테트라히드로푸란으로 세척하고, 흡입 건조한 다음 일정한 중량이 얻어질 때까지 40-45℃ 진공 오븐 내에서 건조하였다. 1.047kg 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드를 얻었다. 수율 - 104% w/w
실시예 11: 6- 브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드의 제조
1kg 1,6-디브로모헥산을 3L 테트라히드로푸란 (THF) 내에서 교반하고, 242gm 트리메틸아민을 -10 내지 0℃에서 2-3시간 동안 반응 덩어리 내로 서서히 퍼지하였다. 반응 덩어리를 3시간 동안 교반하고, 분리된 고체를 즉시 여과하며, 2L 테트라히드로푸란 (THF)으로 세척하였다. 이렇게 얻어진 물질을 먼저 흡입 건조한 다음 일정한 중량이 얻어질 때까지 40-45℃ 진공 오븐 내에서 건조하였다. 783g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드를 얻었다. 수율 - 78.3% w/w
실시예 12
30g의 세벨라머 염산염, 800㎖ 메탄올, 31.6g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 18.9g 1-브로모데칸을 65℃로 가열하였다. 18gm 50%(w/w) 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하고 18시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 2.0L 메탄올 내에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 메탄올 세척은 1회 이상 반복하였다. 다음, 물 내의 염화 나트륨 용액 1.1L (2M) 내에서 습윤 케이크를 30분 동안 교반하고 여과하였다. 상기 물질을 물 내의 염화 나트륨 용액 2.0L (2M) 내에서 추가로 30분 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 0.8L 정제수 내에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 물 세척을 2회 이상 반복하였다. 다음, 습윤 케이크를 건조 및 분석하였다.
클로라이드 함량: 9.0%
실시예 13
30g의 세벨라머 염산염, 800㎖ 메탄올, 31.6g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 18.9g 1-브로모데칸을 65℃로 가열하였다. 4.5gm 50%(w/w) 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하고 2시간 동안 가열을 계속하였다. 4.5gm 50%(w/w) 수성 수산화 나트륨을 연속적으로 3회, 각각 매 2시간 마다 첨가하였다. 다음, 온도에서 반응을 12시간 동안 계속하였다. 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 2.0L 메탄올 내에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 메탄올 세척은 1회 이상 반복하였다. 다음, 물 내의 염화 나트륨 용액 1.1L (2M) 내에서 습윤 케이크를 30분 동안 교반하고 여과하였다. 상기 물질을 물 내의 염화 나트륨 용액 2.0L (2M) 내에서 추가로 30분 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 0.8L 정제수 내에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 물 세척을 2회 이상 반복하였다. 다음, 습윤 케이크를 건조 및 분석하였다.
실시예 14
50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 덩어리를 18시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 습윤 케이크를 2.0L 메탄올 내에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 메탄올 세척을 다시 반복하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 물질을 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.003N) 내에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 추가로 2회 교반 및 여과, 흡입 건조하고, 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다.
클로라이드 함량: 14.33% (18 내지 26% 예상)
실시예 15
50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 덩어리를 18시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 습윤 케이크를 2.0L 메탄올 내에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 메탄올 세척을 다시 반복하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 물질을 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.003N) 내에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 1.8L (0.003N) HCl 용액 내에서 다시 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 추가로 2회 교반 및 여과, 흡입 건조하고, 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다.
클로라이드 함량: 17.58% (18 내지 26% 예상)
실시예 16: 콜레세벨람 염산염의 제조:
50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 덩어리를 22시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 물질을 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 추가로 2회 교반 [복수의 세척은 배치 크기 및 생성물의 교반 (agitation)에 따라 무기 매트릭스를 제거할 것을 요구할 수 있다.] 및 여과, 흡입 건조하고, 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다. 99gm 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 4.12 mmol/g. 수율 - 198% w/w
실시예 17: 콜레세벨람 염산염의 제조:
50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에 첨가하고, 반응 덩어리를 6시간 동안 환류시켰다. 다음에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 물질을 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 2회 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 추가로 교반하고 여과하였다. 상기 물질을 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 2회 교반, 여과, 흡입 건조하고, 다음에 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 건조하였다. 97gm 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.93 mmol/g. 수율 - 194% w/w
실시예 18: 콜레세벨람 염산염의 제조:
1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에, 50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 첨가하고 반응 덩어리를 12시간 동안 환류시켰다. 다음에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 2회 교반하고 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하고, 여과하며, 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 2회 교반 및 여과하였다. 이렇게 얻어진 물질을 흡입 건조하고, 다음에 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 건조하였다. 102g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.66 mmol/g. 수율 - 204% w/w
실시예 19: 콜레세벨람 염산염의 제조:
50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에 첨가하고, 반응 덩어리를 4시간 동안 환류시켰다. 반응 종류 후에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 2회 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 추가로 교반하고, 얻어진 물질을 여과하였다. 습윤 케이크를 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 추가로 교반 및 여과하고, 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 이 물질을 여과, 흡입 건조하고, 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다. 90g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 4.65 mmol/g. 수율 - 180% w/w
실시예 20: 콜레세벨람 염산염의 제조:
50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 52.5g 1-브로모데칸을 1.35L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 22.5gm 용액에 첨가하고, 반응 덩어리를 29시간 동안 환류시켰다. 다음에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 물질을 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 다시 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하고, 여과하며, 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 추가로 2회 교반 및 여과하였다. 이렇게 얻어진 물질을 흡입 건조한 다음 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다. 92g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.64 mmol/g. 수율 - 184% w/w
실시예 21: 콜레세벨람 염산염의 제조:
0.675L 메탄올 내에 용해된 수산화 나트륨 11.25gm 용액에, 25gm의 세벨라머 염산염, 44gm 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드를 첨가하고 반응 덩어리를 1시간 동안 환류시켰다. 환류 온도에서 반응 덩어리에 26.25gm 1-브로모데칸을 첨가하고 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 다음에 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 1.82L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 물질을 여과하여 제거하고, 이를 다시 반복하여 물질을 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 1.82L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 제거했다. 얻어진 물질을 1.82L 정제수 내에서 1시간 동안 교반하고 물질을 여과하였다. 이 단계를 다시 반복하였다. 이렇게 얻어진 물질을 우선 흡입 건조하고, 다음에 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 건조하였다. 52.5gm 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.43 mmol/g. 수율 - 210% w/w
실시예 22: 콜레세벨람 염산염의 제조:
수산화 나트륨 11.25g을 교반하면서 0.675L 메탄올 내에 용해시키고, 25g의 세벨라머 염산염, 44g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드를 첨가하고 반응 덩어리를 30분 동안 환류시켰다. 얻어진 반응 덩어리에 26.25gm 1-브로모데칸을 환류 온도에서 첨가하고 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 1.82L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 염화 나트륨 처리를 1회 이상 반복하였고, 얻어진 물질을 물 내의 HCl 용액 1.82L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하였다. 물질을 여과하고, 1.82L 정제수 내에서 1시간 동안 2회 교반하였다. 물질을 여과, 흡입 건조하고, 다음에 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 건조하였다. 52.5g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.58 mmol/g. 수율 - 210% w/w
실시예 23: 콜레세벨람 염산염의 제조:
수산화 나트륨 11.25g을 교반하면서 0.675L 메탄올 내에 용해시키고, 25g의 세벨라머 염산염, 44g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드를 첨가하고 반응 덩어리를 2시간 동안 환류시켰다. 반응 덩어리에 26.25gm 1-브로모데칸을 환류 온도에서 첨가하고 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 1.82L (2M) 내에서 2시간 동안 2회 교반하고 물질을 여과하였다. 얻어진 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 1.82L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 물질을 1.82L 정제수 내에서 1시간 동안 2회 다시 교반하였다. 얻어진 물질을 여과, 흡입 건조하고, 다음에 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다. 53.5g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.55 mmol/g. 수율 - 214% w/w
실시예 24: 콜레세벨람 염산염의 제조:
수산화 나트륨 22.5g을 교반하면서 1.35L 메탄올 내에 용해시키고, 50g의 세벨라머 염산염, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 64.14gm 1-브로모데칸을 첨가하고 22시간 동안 환류시켰다. 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 2회 교반하고 여과하였다. 물질을 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 추가로 교반하고 여과하였다. 얻어진 물질을 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 2회 교반하고 여과하였다. 얻어진 물질을 흡입 건조한 다음 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 추가로 건조하였다. 90g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.32 mmol/g. 수율 - 180% w/w
실시예 25: 콜레세벨람 염산염의 제조:
수산화 나트륨 31g을 교반하면서 1.35L 메탄올 내에 용해시키고, 88g 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 64.14gm 1-브로모데칸을 첨가하였다. 이 반응 덩어리를 22시간 동안 환류시켰다. 반응 덩어리를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 습윤 케이크를 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M) 내에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 물 내의 염화 나트륨 용액 3.65L (2M)을 얻어진 물질에 2시간 동안 첨가하고 여과하였다. 습윤 케이크를 물 내의 HCl 용액 3.65L (0.1N) 내에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 물질을 3.65L 정제수 내에서 1시간 동안 2회 교반하고 여과하였다. 물질을 흡입 건조하고, 일정한 중량의 물질이 얻어질 때까지 회전 증발기 또는 유동층 건조기 상의 진공 하 90-95℃에서 건조하였다. 90g 콜레세벨람 염산염이 얻어졌다.
담즙 결합 용량 - 3.64 mmol/g. 수율 - 180% w/w
본 발명이 바람직한 또는 예시적인 구현예와 관련하여 상기에 기재되지만, 이들 구현예는 본 발명을 망라하거나 (exhaustive) 제한할 의도는 아니다. 오히려 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의되는 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 모든 변경, 수정 및 균등물을 보호할 의도이다.

Claims (43)

  1. 습식 과립화된 답즙산 결합수지 (bile acid sequestrant) 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하며, 환원당 (reducing sugar)이 없는 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    담즙산 결합수지는 콜레세벨람 (Colesevelam), 콜레스티라민 (Cholestyramine), 콜레스티폴 (Colestipol), 세벨라머 (Sevelamer) 및 콜레스티마이드 (Colestimide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    담즙산 결합수지는 알킬화 가교 폴리머인 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    담즙산 결합수지는 콜레세벨람인 조성물.
  5. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하며, 콜레세벨람의 입자는 그 모양이 구형인 (spherical or globular) 약학적 조성물.
  6. 습식 과립화된 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    콜레세벨람은 전체 조성물의 약 50 중량% 내지 약 85 중량%로 존재하는 조성물.
  8. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    조성물은 90 중량% 이하의 수화된 콜레세벨람을 포함하는 조성물.
  9. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    단위 최적 용량 (unit dose strength)은 콜레세벨람 약 500mg 내지 약 800mg인 조성물.
  10. 청구항 7에 있어서,
    조성물은 환원당이 없는 조성물.
  11. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    상기 콜레세벨람은 나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 (Sodium Glycochenodeoxycholate) 하이드레이트 방법 또는 나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에서 선택되는 방법으로 측정될 때 0.5mM/gm 이상의 담즙 결합 용량 (BBC), 또는 3.0 내지 8.0meq/gm 범위의 클로라이드 함량, 또는 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량, 또는 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 적어도 50% 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 특징을 갖는 조성물.
  12. 청구항 7 또는 청구항 8에 있어서,
    조성물은 과립, 정제 또는 캡슐의 형태인 조성물.
  13. 첨가제 및 적어도 하나의 약학적 부형제와 함께 습식 과립화된 담즙산 결합수지를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    첨가제는 비구아나이드, 설포닐 우레아, 티아졸리딘디온, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제, 알파-글루코시다아제 억제제, 메글리티나이드, 피브레이트 및 스타틴에서 선택되는 조성물.
  15. 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염과 함께 습식 과립화된 콜레세벨람을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 250mg 내지 2000mg의 양으로 존재하고, 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 500mg 내지 4000mg의 양으로 존재하는 조성물.
  17. 청구항 7 또는 청구항 15에 있어서,
    상기 조성물은 당뇨병 환자에게 투여하기에 안전한 조성물.
  18. 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하며; 이노시톨, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물.
  19. (a) 담즙산 결합수지를 제공하는 단계;
    (b) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
    (c) 습식-과립화 용액으로 담즙산 결합수지를 습식 과립화하여 과립을 형성하고, 선택적으로 결과물인 과립을 최종 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 습식 과립화된 담즙산 결합수지의 제조 방법.
  20. (a) 콜레세벨람을 제공하는 단계;
    (b) 약 25% (w/w) 이하의 물을 포함하며, 적어도 약 70% (w/w)의 유기 용매를 포함하는 습식-과립화 용액을 제공하는 단계;
    (c) 습식-과립화 용액으로 콜레세벨람을 습식 과립화하여 과립을 형성하고, 선택적으로 결과물인 과립을 최종 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 습식 과립화된 콜레세벨람의 제조 방법.
  21. 청구항 19 또는 청구항 20에 있어서,
    습식 과립화는 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화인 방법.
  22. 청구항 20에 있어서,
    과립화 전에 상기 콜레세벨람을 적어도 하나의 희석제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 청구항 20에 있어서,
    상기 과립화 전에 물 또는 폴리에틸렌 글리콜 수용액을 이용하여 상기 콜레세벨람을 프리웨팅 (pre-wetted)하는 방법.
  24. 청구항 19 또는 청구항 20에 있어서,
    상기 유기 용매는 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 저급 알코올인 방법.
  25. 청구항 21에 있어서,
    상기 방법은 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 결합제의 사용을 포함하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서,
    결합제는 에틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인 방법.
  27. 청구항 20에 있어서,
    상기 습식 과립화는
    (a) 콜레세벨람 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 하나 이상의 희석제 및 선택적으로 붕해제 (disintegrant)의 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 선택적으로, 물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 용액을 이용하여 단계 (a)의 혼합물을 웨팅하는 단계;
    (c) 유기 용매 및 물의 혼합물 내에 결합제를 용해시킴으로써 습식 과립화 용액을 제조하는 단계;
    (d) 습식 과립화 용액을 이용하여 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화에 의해 과립화하여 과립화된 덩어리를 형성하는 단계;
    (e) 상기 과립화된 덩어리를 건조하는 단계;
    (f) 건조된 과립화된 덩어리를 볼 밀 또는 유체 에너지 밀을 이용하여 밀링 (milling)하여 적절한 크기의 과립을 형성하는 단계;
    (g) 밀링된 과립을 윤활시키는 단계;
    (h) 윤활시킨 과립을 정제로 압축시키거나 윤활시킨 과립을 캡슐로 충전하는 단계;
    (i) 선택적으로, 압축된 정제를 코팅하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 알킬화 가교 폴리머를 산으로 처리하여 생성물을 얻는 단계를 포함하는 3.0 내지 8.0meq/gm 범위의 클로라이드 함량 및 0.5% w/w 미만의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법.
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 산은 염산인 방법.
  30. 가교 폴리머 또는 그의 염을 약 5N 미만의 농도를 갖는 염산으로 처리하여 3-8meq/gm 바람직하게는 4-8meq/gm 범위의 클로라이드 함량을 갖는 생성물을 얻는 가교 폴리머 또는 그의 염의 제조 방법.
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 가교 폴리머는 세벨라머 또는 콜레세벨람 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. a) 가교 폴리알릴아민 폴리머 또는 그의 염을 알코올 용매 존재 하에 6-브로모헥실트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸으로 알킬화하는 단계 및 b) 얻어진 폴리머를 묽은 HCl로 처리하여 원하는 클로라이드 및 브로마이드 함량을 갖는 생성물을 얻는 단계를 포함하는 콜레세벨람 염산염의 제조 방법.
  33. 청구항 32에 있어서,
    상기 알킬화는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재 하에 수행되는 방법.
  34. 청구항 32에 있어서,
    상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 청구항 32에 있어서,
    상기 알킬화는 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  36. 청구항 32에 있어서,
    단계 a)에서 얻어진 알킬화 가교 폴리머는 염화 나트륨 용액 또는 정제수로 추가로 세척되어 무기 매트릭스를 제거하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 염화 나트륨 용액은 물 내에 0.1 내지 10M 범위로 존재하는 방법.
  38. 청구항 28에 있어서,
    상기 생성물을 에어 트레이 건조기 (ATD) 또는 진공 트레이 건조기 (VTD) 또는 유동층 건조기 (FBD) 또는 회전 증발기에서 약 50-110℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 건조하여 10% 미만의 건조감량 (LOD)을 얻는 방법.
  39. 0.5mM/gm 이상의 담즙 결합 용량 (BBC), 또는 3.0 내지 8.0meq/gm 범위의 클로라이드 함량, 또는 0.5% w/w 이하의 브로마이드 함량, 또는 1000 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 적어도 50% 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 특징을 갖는 콜레세벨람 염산염.
  40. 0.5% w/w 이상의 브로마이드 함량을 갖는 콜레세벨람 염산염.
  41. 청구항 39에 있어서,
    나트륨 글리코케노데옥시콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 글리코콜레이트 하이드레이트 방법 또는 나트륨 타우로데옥시콜레이트 하이드레이트 방법에서 선택되는 방법으로 측정될 때 상기 담즙 결합 용량 (BBC)이 0.5mM/gm 이상인 콜레세벨람 염산염.
  42. 습식 과립화된 콜레세벨람 염산염 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 콜레세벨람 염산염은 청구항 32의 방법으로 제조되는 약학적 조성물.
  43. 환자에게 치료적 유효량의 담즙산 결합수지를 함유하는 청구항 1의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에게서 담즙산을 제거하는 방법.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011135591A2 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 Shasun Pharmaceuticals Limited Novel tablet composition of polyallylamine polymers
WO2011154977A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Ind-Swift Laboratories Limit 'process for the preparation of colesevelam hydrochloride"
RS55266B1 (sr) 2010-11-08 2017-02-28 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje bolesti jetre
EP2545907A1 (en) 2011-07-15 2013-01-16 Combino Pharm, S.L. Aqueous wet granulation process for cross-linked polyallylamine polymers
WO2013093939A2 (en) * 2011-10-31 2013-06-27 Emcure Pharmaceuticals Limited Compositions of aliphatic amine polymers
US9566299B2 (en) * 2013-02-08 2017-02-14 Wockhardt Limited Oral pharmaceutical composition of aliphatic amine polymer or salts thereof
US9475891B2 (en) 2013-09-19 2016-10-25 Navinta, Llc Process for the preparation of colesevelam hydrochloride
WO2015075065A1 (en) * 2013-11-20 2015-05-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Tablet formulation of colesevelam
ITMI20132132A1 (it) * 2013-12-19 2015-06-20 Chemi Spa Processo per la preparazione di colesevelam
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN104448139B (zh) * 2014-11-21 2016-08-17 新发药业有限公司 一种盐酸考来维仑的制备方法
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3664781A1 (en) 2017-08-09 2020-06-17 Albireo AB Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245449A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN111110647A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 浙江京新药业股份有限公司 含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069361B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
KR20220109450A (ko) 2019-12-04 2022-08-04 알비레오 에이비 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN113244339B (zh) * 2021-06-04 2021-09-24 南京厚生药业有限公司 一种用于高脂血症的考来烯胺散及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0592594B1 (en) * 1991-07-03 1998-12-02 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Colestipol hydrochloride high-content tablets
US5350584A (en) * 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
US5607669A (en) 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
ES2235969T3 (es) 1999-10-19 2005-07-16 Genzyme Corporation Nucleo de comprimido polimerico por compresion directa.
US20020054903A1 (en) * 1999-10-19 2002-05-09 Joseph Tyler Direct compression polymer tablet core
US6733780B1 (en) * 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
AU2001247331A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
JP4265911B2 (ja) * 2000-07-28 2009-05-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規医薬組成物
US6358526B1 (en) * 2000-08-16 2002-03-19 Rexall Sundown Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom
AT409630B (de) 2000-12-13 2002-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Alkylierung von n-bzw. amino- oder ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren
AT411463B (de) 2002-09-03 2004-01-26 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von alkylierten n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclischen ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren
AU2004311849B2 (en) 2003-12-31 2009-04-02 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
EP1734953A4 (en) * 2004-03-02 2008-08-20 Abeille Pharmaceuticals Inc CO-PR PARATIONS OF KITS OF BIOACTIVE AGENTS
JP2009526840A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 脂肪族アミンポリマーの医薬製剤及びそれらの製造方法
CA2749074A1 (en) * 2006-09-01 2008-05-29 Usv Limited Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2735962A1 (en) 2010-04-15
US20110159087A1 (en) 2011-06-30
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