JP2006518728A - ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体 - Google Patents
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- 0 CC1C=CC(C(c2c(*)c(**(C(*)C(C)(C)C(O)=O)S)c(*)c(*)c22)NC(*)(*)NS2(=O)=O)=CC=C1 Chemical compound CC1C=CC(C(c2c(*)c(**(C(*)C(C)(C)C(O)=O)S)c(*)c(*)c22)NC(*)(*)NS2(=O)=O)=CC=C1 0.000 description 1
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Abstract
Description
M1は、−CH2−又は−NR21−であり;
M2は、−CR22R23−又は−NR24−であり;但し、M1が−NR21−であれば、M2は−CR22R23−であり;
R1及びR2の一方は、水素、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルより選択され、他方は、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルより選択され;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R5及びR6の一方は、式(IA):
R4及びR7とR5及びR6の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルより独立して選択され(ここでR4及びR7とR5及びR6の他方は、1以上のR25により炭素上で随意に置換されてよい);
Zは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)−であり;ここでRaは、水素又はC1−6アルキルであり、bは、0〜2であり;
R8は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここでR8は、R26より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R27より選択される基により随意に置換されてよく;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10及びR11は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択される;又はR10及びR11は、一緒にC2−6アルキレンを形成し(ここでR10とR11、又は一緒のR10及びR11は、R28より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、1以上のR29により随意に置換されてよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここでR12は、R30より選択される1以上の置換基により炭素上でより随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、1以上のR31により随意に置換されてよく;
R13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R32−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R33−(C1−10アルキレン)h−であり(ここでR13は、R36より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R37より選択される基により随意に置換されてよい;又は、R13は、式(IB):
式中:
Xは、−N(R38)−、−N(R38)C(O)−、−O−、及び−S(O)a−であり(ここでaは、0〜2であり、R38は、水素又はC1−4アルキルである);
R14は、水素又はC1−4アルキルであり;
R15及びR16は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル又は複素環式基より独立して選択され(ここでR15及びR16は、R41より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R42より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、C1−10アルコキシカルボニル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R43−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R44−(C1−10アルキレン)h−より選択され(ここでR17は、R47より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R48より選択される基により随意に置換されてよい;又は、R17は、式(IC):
式中:
R18は、水素又はC1−4アルキルより選択され;
R19は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル又は複素環式基より選択され(ここでR19は、R51より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R52より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R53−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R54−(C1−10アルキレン)h−より選択され(ここでR20は、1以上のR57により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R58より選択される基により随意に置換されてよく;
pは、1〜3であり;ここでR15の意義は、同じでも異なってもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここでR16の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜2であり;ここでR12の意義は、同じでも異なってもよく;
nは、1〜2であり;ここでR8の意義は、同じでも異なってもよく;
zは、0〜3であり;ここでR19の意義は、同じでも異なってもよく;
R21は、水素又はC1−6アルキルより選択され;
R22及びR23は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)より独立して選択され;
R24は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ及びC1−6アルカノイルオキシより選択され;
R25は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルより選択され(ここでR25は、1以上のR67により炭素上で独立して随意に置換されてよい); R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51及びR57は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、C1−10アルコキシカルボニル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R59−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R60−(C1−10アルキレン)h−より独立して選択され(ここでR26、R28、R30、R36、R41、R47、R51及びR57は、1以上のR63により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R64より選択される基により随意に置換されてよく;
R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58及びR64は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルより独立して選択され;
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59及びR60は、−O−、−NR65−、−S(O)x−、−NR65C(O)NR66−、−NR65C(S)NR66−、−OC(O)N=C−、−NR65C(O)−又は−C(O)NR65−より独立して選択され;ここでR65及びR66は、水素又はC1−6アルキルより独立して選択され、xは、0〜2であり;
R63及びR67は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルより独立して選択され;そして
e、f、g、及びhは、0〜2より独立して選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを提供する。
M1は、−NR21−である。
M2は、−CR22R23−である。
M2は、−NR24−である。
M1は、−CH2−であり、M2は、−NR24−である。
M1は、−NR21−であり、M2は、−CR22R23−である。
R21は、C1−6アルキルである。
R22及びR23は、水素及びヒドロキシより独立して選択される。
R22及びR23の一方は水素であり、他方はヒドロキシである。
R1及びR2は、C1−4アルキルである。
R1及びR2は、いずれもブチルである。
R1及びR2の一方はエチルであり、他方はブチルである。
R3は、C1−4アルキルである。
R5は、式(IA)の基である。
R6は、式(IA)の基である。
R4及びR7は、水素である。
R5はメチルチオであり、R6は式(IA)の基である。
式(IA)の基より選択されないR5又はR6は、水素、ブロモ、メチル、又はメチルチオである。
式(IA)の基より選択されないR5又はR6は、水素である。
式(IA)の基より選択されないR5又はR6は、メチルチオである。
N−{(R)−α−[N’−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−トリメチルアミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−カルバモイルベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(1,1−ジヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−フルオロエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(エチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−メトキシエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(4−スルファモイルフェネチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−[(R)−α−(N’−(N−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ;
(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(3−モルホリノプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’ −(2−イミダゾール−4−イルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(2−ヒドロキシフェノキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(3−ヒドロキシ−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(3−t−ブトキシカルボニルアミノベンジル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[3−(ベンジルオキシカルボニルイミノ−1−アミノメチル)ベンジル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2,3−ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(5−メトキシインドール−3−イル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(2,5−ジオキソチアゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(4−スルファモイルフェネチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’ −(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(4−ニトリアニリノカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(4−カルバモイルフェノキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;及び
N−{(R)−α−[N’−(3−アミノベンジル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシより選択される。
N−{α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ;
N−{1−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−1−(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ;
N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシより選択される。
R8は、水素である。
R9は、水素である。
R10及びR11は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され;ここでR10及びR11は、R28より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい。
R10及びR11は、水素、シクロヘキシル又は2−フルオロフェニルより独立して選択される。
R14は、水素である。
R15は、水素である。
R17は、C1−10アルキルである(ここでR17は、R47より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい)か、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基である。
R17は、C1−6アルキルである(ここでR17は、1以上のヒドロキシにより炭素上で随意に置換されてよい)か、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基である。
R18は、水素より選択される。
R19は、水素より選択される。
R20は、C1−10アルキルであり;ここでR20は、1以上のヒドロキシにより炭素上で独立して随意に置換されてよい。
R20は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルである。
qは、0である。
rは、0である。
mは、0である。
nは、1である。
zは、1である。
R28は、フルオロである。
R47は、ヒドロキシである。
R57は、ヒドロキシである。
Zは、−O−又は−S(O)b−であり;ここでbは、0であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され(ここでR10及びR11は、R28より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、C1−10アルキルである(ここでR17は、R47より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい)か、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、C1−10アルキルであり(ここでR20は、1以上のR57により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;
zは、1であり;そして
R28、R47及びR57は、ハロ及びヒドロキシより独立して選択される。
Zは、−O−又は−S(O)b−であり;ここでbは、0であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素、フェニル又はカルボシクリルより独立して選択され(ここでR10及びR11は、ハロより選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、C1−6アルキルである(ここでR17は、ヒドロキシより選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい)か、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、C1−6アルキルであり(ここでR20は、1以上のヒドロキシにより炭素上で独立して随意に置換されてよい);
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;そして
zは、1である。
Zは、−O−又は−S(O)b−であり;ここでbは、0であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素、2−フルオロフェニル又はカルボシクリルより独立して選択され;
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルであるか、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルであり;
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;そして
zは、1である。
M1は、−CH2−であり;
M2は、−CR22R23−及び−NR24−であり;
R22及びR23は、水素及びヒドロキシより独立して選択され;
R1及びR2は、C1−4アルキルであり;
vは、0であり;
R4及びR7は、水素であり;
R5又はR6の一方は、式(IA)(上記に図示される)の基より選択され、他方は水素又はメチルチオであり;
Zは、−O−又は−S(O)b−であり;ここでbは、0であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され(ここでR10及びR11は、R28より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、C1−10アルキルである(ここでR17は、R47より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい)か、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、C1−10アルキルであり(ここでR20は、1以上のR57により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;
zは、1であり;そして
R28、R47及びR57は、ハロ及びヒドロキシより独立して選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
M1は、−CH2−であり;
M2は、−CR22R23−及び−NR24−であり;
R22及びR23は、水素及びヒドロキシより独立して選択され;
R1及びR2の一方はエチルであり、他方はブチルであり;
vは、0であり;
R4及びR7は、水素であり;
R5又はR6の一方は、式(IA)(上記に図示される)の基より選択され、他方は水素又はメチルチオであり;
Zは、−O−又は−S(O)b−であり;ここでbは、0であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素、2−フルオロフェニル又はカルボシクリルより独立して選択され;
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルであるか、又はR17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルであり;
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;そして
zは、1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製造する方法を提供し、該方法(ここで可変基は、他に特定されなければ、式(I)に定義される通りである)は:
方法1)Zが−O−、−NRa又は−S−である式(I)の化合物では、式(IIa)又は(IIb):
方法2):式(IVa)又は(IVb):
方法3):R13が式(IB)の基である式(I)の化合物では、式(VIa):
方法4):R13が式(IB)の基であり、R17が式(IC)の基である式(I)の化合物では、式(VIIIa):
方法5)R5及びR6の一方が1以上のR25により炭素上で随意に置換されるC1−6アルキルチオより独立して選択される式(I)の化合物では、式(Xa)又は(Xb):
Rm−H (XI)
(ここで、Rmは、1以上のR25により炭素上で随意に置換されるC1−6アルキルチオである)のチオールと反応させること;
そしてその後必要であるか又は望まれるならば:
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成することを含む。
本発明の二環式の環系は、スキームIa(1,4−ベンゾチアゼピン)又はスキームIb(ベンゾチエピン)又はスキームIc(1,2−ベンゾチアゼピン)に従って組み立てることができる。当業者は、以下のスキームのR4又はR5の意義を適切な基で置換して、上記に同定される中間体のいずれも作製することができることを理解されよう。例えば、式(IIa)の化合物を合成するには、R4は、以下のスキームにおいてHXとなる。
方法1):式(IIa)又は(IIb)の化合物を、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はHunigs塩基のような有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒の存在下に、0℃〜還流の範囲、好ましくは還流又はその付近の温度で式(III)の化合物と反応させることができる。
方法2)及び方法3)及び方法4):好適なカップリング試薬の存在下に酸とアミンを一緒にカップリングさせることができる。当該技術分野で知られる標準のペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用しても、又は例えば、カルボニルジイミダゾールとジシクロヘキシルカルボジイミドを随意にジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、随意に塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は2,6−ルチジン又は2,6−ジtert−ブチルピリジンのような2,6−ジアルキルピリジンの存在下に利用してもよい。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、簡便には、−40〜40℃の範囲の温度で実施することができる。
式(XI)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造する。
上記に述べたように、本発明において定義される化合物は、IBAT阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、IBATをトランスフェクトされた細胞における胆汁酸取込みに及ぼす効果を試験する in vitro 試験アッセイ(Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230)又は、マウス/ラットにおける放射標識胆汁酸の吸収に及ぼす効果を試験する in vivo 試験アッセイ(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)を使用して評価することができる。
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、温血動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mgの範囲内、即ち、ほぼ0.02〜100mg/kg、好ましくは0.02〜50mg/kgの単位用量でその動物へ投与されるものであり、通常、これにより治療有効量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、普通、例えば1〜250mgの有効成分を含有するものである。本発明の別の側面において、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、0.001〜20mg/kg又は0.1〜200mg/日、特に1〜20mg/日の範囲内の単位用量で温血動物へ投与されて、治療有効量をもたらす。好ましくは、1〜50mg/kg、特に0.1〜10mg/kgの範囲の1日用量が利用される。別の側面では、0.02〜20mg/kgの範囲の1日用量が利用される。しかしながら、この1日用量は、治療される宿主、特殊な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変化するものである。従って、最適投与量は、特定の患者を治療している主治医が決定してよい。
ヒトのような温血動物における高脂血症、高トリグリセリド血症、β−リポタンパク過剰血症(高LDL)、高プレベータリポタンパク血症(高VLDL)、高カイロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び低アルファリポタンパク血症(低HDL)のような脂質異常の状態及び障害の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
a)第一の単位剤形における、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
c)第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
d)前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
c)第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
d)前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
・CETP(コレステリルエステル転移タンパク質)阻害剤、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO00/38725、7頁22行〜10頁17行に参照されて記載されるもの;
・コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばSCH58235のようなアゼチジノンと、参照により本明細書に組み込まれるUS5,767,115に記載されるもの;
・MTP(ミクロソーム転移タンパク質)阻害剤、例えば、参照により本明細書に組み込まれる Science, 282, 751-54, 1998 に記載されるもの;
・フィブル酸誘導体;例えば、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、及びベザフィブラート;
・ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモクス、及びニセリトロール;
・フィトステロール化合物、例えばスタノール;
・プロブコール;
・抗肥満化合物、例えばオルリスタット(EP129,748)及びシブトラミン(GB2,184,122及びUS4,929,629);
・降圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性ブロッカー、α−アドレナリン作動性ブロッカー、β−アドレナリン作動性ブロッカー、混合型α/β−アドレナリン作動性ブロッカー、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、又は血管拡張薬;
・インスリン;
・グリベンクラミド、トルブタミドが含まれる、スルホニル尿素;
・メトホルミン;及び/又は
・アカルボース;
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの1以上の同時、連続、又は分離投与を伴う、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、組合せ治療が提供される。
a)第一の単位剤形における、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、PPARα及び/又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、PPARα及び/又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
(i)蒸発操作は真空下のロータリーエバポレーションによって実行し、後処理法は、乾燥剤のような残留固形物の濾過による除去の後で行った;
(ii)他に明記しなければ、すべての反応は、不活性気体下、周囲温度、典型的には18〜25℃の範囲で、無水条件下にHPLCグレードの溶媒を用いて行なった;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、シリカゲル40〜63μm(メルク)で実施した;
(iv)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない;
(v)一般に、式(I)の最終生成物の構造は、核(通常、プロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトルの技術により確認し;磁気共鳴化学シフト値は、(他に明記しなければ)重水素化CD3ODにおいてデルタスケール(テトラメチルシランからの下方磁場ppm)で測定し;他に明記しなければ、プロトンデータを引用し;Varian Mercury−300MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian Unity plus−600MHz、又はVarian Inova−500MHzの分光計でスペクトルを記録し、ピーク多重度を以下のように示し:s,一重項;d,二重項;dd,二重二重項;t,三重項;tt,三重三重項;q,四重項;tq,三重四重項;m,多重項;br,ブロード;LCMSは、Waters ZMD,LCカラムxTerra MS C8(Waters)、HP−1100 MS検出器ダイオードアレイ装備を用いた検出で記録し;質量スペクトル(MS)(ループ)は、HP−1100 MS検出器ダイオードアレイ装備のVGプラットフォームII(ファイソンズ・インスツルメンツ)で記録し;他に明記しなければ、引用する質量イオンは、(MH+)である;
(vi)本文においてさらに詳細を明記しなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Kromasil C8,7μm(Akzo Nobel)(移動相として、好適な組成のMeCN及び脱イオン水/100mM 酢酸アンモニウム)で実施した;
(vii)中間体は、必ずしも完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外線(IR)、MS又はNMR分析により純度を評価した;
(viii)溶液を乾燥させる場合、硫酸ナトリウムを乾燥剤とした;
(ix)「ISOLUTE」カラムについて述べると、これは、2gのシリカを含有するカラムを意味し、このシリカは、6mlの使い捨てシリンジに含まれ、孔径54A(オングストローム)の空孔ディスクにより支持されていて、「ISOLUTE」の名称で International Sorbent Technology より入手可能であり;「ISOLUTE」は登録商標である;
(x)上記又は下記に以下の略語を使用する場合がある:
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
TFA トリフルオロ酢酸;
TBTU o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩;
EtOAc 酢酸エチル;及び
MeCN アセトニトリル
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法2;20mg,0.043ミリモル)、(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法10;19mg,0.064ミリモル)、及びN−メチルモルホリン(27mg,0.26mg)をDMFに溶かし、室温で撹拌した。TBTU(19mg,0.059ミリモル)を加え、この反応混合物を2時間撹拌した。LC−MSは、未反応の出発材料がないことを示した。少量の水及びアセトニトリルを加え、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中5%〜100% MeCNの勾配を移動相として使用するC8カラムでの分取用HPLCにより生成物を精製した。凍結乾燥により、27mgの表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 0.81 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.11-1.35 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.27-2.28 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.53-3.75 (m, 5H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 6H), 7.66 (t, 1H)。
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法6;2mg,3μモル)を0.5ml DMFに溶かした。(D)−グルカミン(2mg,11μモル)、N−メチルモルホリン(約1μl,9μモル)、及びTBTU(1.1mg,4μモル)を加え、この溶液を3時間撹拌した。LC/MS分析によれば、反応が完了していた。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中5%〜100% MeCNの勾配を移動相として使用するC8カラムでの分取用HPLCLにより生成物を精製した。生成物分画を凍結乾燥させて、2.4mg(95%)を得た。LC/Micromass QTOFマイクロMS分析は、全体純度96%の生成物の4つの異性体に対応する4つのピークを示した;m/z=831.328。
1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[a−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法3;28mg,0.046ミリモル)とD−グルカミン(10mg,0.055ミリモル)をDMF(2.0ml)へ加え、2,6−ルチジン(0.02ml,0.14ミリモル)を加えた。すべて溶けたときに、TBTU(20mg,0.060ミリモル)を加え、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらにD−グルカミン(10mg,0.055ミリモル)とTBTU(20mg,0.060ミリモル)を加え、この反応混合物をさらに3時間撹拌した。MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(50:50〜100:0の勾配)を使用する分取用HPLCによりこの反応混合物を精製して、表題化合物(9.0mg,25%)を得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.73 (t, 3H), 0.83 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 5 H), 1.59 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.25-7.43 (m, 8H), 7.74 (dd, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{1−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−1−(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(シクロヘキシル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法5;4mg,0.0066ミリモル)、D−グルカミン(2mg,0.0088ミリモル)、及びN−メチルモルホリン(4mg,0.035ミリモル)をDMFに溶かし、室温で10分間撹拌した。TBTU(0.003mg,0.0087ミリモル)とこの反応混合物を一晩撹拌した。少量の水及びアセトニトリルを加え、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中5%〜100% MeCNの勾配を移動相として使用するC8カラムでの分取用HPLCLにより生成物を精製した。凍結乾燥により(1.7mg,33.4%)の表題化合物を得た。LC/Micromass QTOFマイクロMS分析は、全体純度96%の生成物の2つの異性体に対応する2つのピークを示した;m/z=765.343。
上記実施例の出発材料は、市販品を入手可能であるか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記の反応に使用する出発材料のいくつかの例示であって、限定ではない。
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−8−(t−ブトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
アセトニトリル中の(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(WO/9605188に従って製造する;52mg,0.14ミリモル)、ブロモ酢酸t−ブチル(32mg,0.16ミリモル)、炭酸カリウム(76mg,0.55ミリモル)及び炭酸セシウム(12mg,0.036ミリモル)の混合物を50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。溶出液は最初DCMで、その後、EtOAc:DCM(1:10)へ切り換えた。0.055gの所望の生成物を得た。
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−8−(t−ブトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法1;58mg,0.12ミリモル)をギ酸に溶かし、周囲温度で20時間、次いで45℃で4時間撹拌した。減圧でギ酸を除去した。残渣へトルエンを加え、トルエンと残留のギ酸を減圧で除去して、所望の生成物(50mg,0.12ミリモル)を得た。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(方法4;59mg,0.13ミリモル)とアミノ(2−フルオロフェニル)酢酸メチル塩酸塩(40mg,0.18ミリモル)をDCM(3.0ml)へ加え、2,6−ルチジン(0.04ml,0.38ミリモル)を加えた。この反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、TBTU(58mg,0.18ミリモル)を加えた。周囲温度で3時間撹拌後、この反応混合物をDCM(5ml)で希釈し、HCl(1M水溶液、5ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をTHF(2.0ml)及び水(1.0ml)に溶かし、NaOH(1M水溶液、0.30ミリモル)を加えた。周囲温度で2時間撹拌後、この反応混合物をHCl(1M水溶液)で失活させ、水(10ml)で希釈し、DCM(3x5ml)で抽出した。合わせた有機層を分取用HPLC(MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液、40:60)で精製して、表題化合物(70mg,89%)を得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.84 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.18-1.46 (m, 5 H), 1.60 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.94-7.44 (m, 11H), 7.70 (t, 1H), 8.40 (m, 1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(カルボキシメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン(WO98/40375に従って製造する;300mg,0.77ミリモル)をDMF(3ml)に溶かし、炭酸セシウム(540mg,1.66ミリモル)に続きチオグリコール酸エチル(0.17ml,1.54ミリモル)を加え、この反応混合物をSmith Synthesiserにおいてマイクロ波照射に100℃で5分間処した。この反応混合物を水(25ml)へ加え、DCM(5x5ml)で抽出して、濃縮した。この粗製のエチルエステルをTHF(4ml)及び水(2ml)に溶かし、NaOH(1M,4ml)を加えた。この反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、HCl(1M)で失活させ、水(25ml)で希釈して、DCM(4x5ml)で抽出した。合わせた有機層を、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(50:50)を溶出液として使用する分取用HPLCで精製して、表題化合物(172mg,48%)を得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.84 (t, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.18-1.46 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.07/3.12 (ABq, 2H), 3.33/3.39 (ABq, 2H), 3.95 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.73 (d, 1H)。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(シクロヘキシル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
アミノ(シクロヘキシル)酢酸メチル塩酸塩を出発材料として使用すること以外は方法3と同じ手順に従って、表題化合物を合成した。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.84 (t, 3H), 0.92-1.10 (m, 6H), 1.20-1.66 (m, 12H), 2.01 (m, 1H), 3.07/3.13 (ABq, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (t, 1H)。
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法7;50mg,0.105ミリモル)をDCM(2ml)に溶かした。2,6−ルチジン(0.025ml,0.215ミリモル)、TBTU(45mg,0.140ミリモル)及び(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法4;43mg,0.163ミリモル)を連続的に加えた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液を濃縮し、DCM/EtOAc(9/1)を溶出液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより中間体のエステルを精製した。溶媒を蒸発させて、45mg(60%)を得た。M/z:724。このエステルを3ml DCMに溶かし、TFA(1ml)の添加により加水分解した。2時間後、この混合物を濃縮し、分取用HPLCを使用して精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中40%〜60% MeCNの勾配を溶出液として使用した。凍結乾燥により、33mg(80%)を得た。NMR (400 MHz): 0.75-0.85 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.1-1.65 (m, 6H), 1.75-1.9 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 1H), 3.1-3.55 (m, 2H), 3.85 (ABq, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.6 (s, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.25-7.56 (m, 11H); m/z: 668。
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
アセトニトリル(10ml)中の3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法8;153mg,0.36ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(75mg,0.45ミリモル)、炭酸ナトリウム(162mg,1.52ミリモル)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(12mg,0.037ミリモル)より表題化合物を製造した。中間体のエチルエステルを希釈HClとDCMの間で抽出した。DCM相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。M/z 506。粗生成物をTHF/H2O(3/1;4ml)に溶かし、LiOH(22mg,0.91ミリモル)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、溶媒を減圧で除去した。分取用HPLCを使用して粗生成物を精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中40%〜60% MeCNの勾配を溶出液として使用した。MeCNを減圧で除去し、残存する水溶液を、5%HClを使用して酸性化してから、DCMで抽出した。DCM層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルと共沸させた。得られる結晶を濾過して取って、乾燥させた。重量:158mg(91%)。NMR 0.75 (t, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.1-1.7 (m, 6H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.2-2.4 (m,1H), 3.3 (dd, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H); m/z: 478。
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
(+/−)−trans−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド(WO96/05188に従って製造する;300mg,0.64ミリモル)をN2(g)雰囲気下に5ml DMFに溶かした。チオメチル酸ナトリウム(150mg,2.14ミリモル)を加え、この混合物を110℃まで2時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣を5% HClとEtOAcの間で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。分取用HPLCを使用して、生成物を精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中40%〜100%のMeCNの勾配を溶出液として使用した。凍結乾燥により、153mg(57%)を得た。M/z:420。
(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイル)オキシメチルフェニル
(2R)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(2.07g,7.26ミリモル)、(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール(1.44g,7.9ミリモル)、及び2,6−ジメチルピリジン(0.933g,8.7ミリモル)をDMF(30ml)に溶かした。TBTU(3.80g,8.7ミリモル)を加え、この混合物を1.5時間撹拌した。(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール(0.21g,0.2ミリモル)を加え、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。この混合物をイソプロパノール(35ml)に溶かし、80〜100℃へ加熱した。次いで、この混合物を室温へ至らせた。生じる結晶を濾過して取り、イソプロパノール(2x20ml)とジエチルエーテル(2x25ml)で2回洗浄した。イソプロパノール(100ml)を使用してこの結晶を再結晶させて、還流まで加熱した。次いで、この混合物を室温へ至らせた。結晶を濾過して取り、少量のイソプロパノール(全量170ml)とジエチルエーテル(2x50ml)で洗浄して、2.517g(77%)の生成物を得た。NMR (600 MHz, CD3OD): 3.15-3.23 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.71 (dd, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 8H), 7.39 (brd, 2H)。
(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジルアミン
(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイル)オキシメチルフェニル(方法9;2.46g,5.49ミリモル)、パラジウム担持活性炭(5%,0.535g)、及び水(1.5ml)をエタノール(80ml)に溶かした。この混合物をH2雰囲気下で一晩処理した。この混合物をhyfloに通して濾過し、溶媒を減圧で蒸発させて、1.543g(89.5%)の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 3.23 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.41 (brd, 2H)。
Claims (25)
- 式(I):
M1は、−CH2−又は−NR21−であり;
M2は、−CR22R23−又は−NR24−であり;但し、M1が−NR21−であれば、M2は−CR22R23−であり;
R1及びR2の一方は、水素、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルより選択され、他方は、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルより選択され;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R5及びR6の一方は、式(IA):
R4及びR7とR5及びR6の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルより独立して選択され(ここでR4及びR7とR5及びR6の他方は、1以上のR25により炭素上で随意に置換されてよい);
Zは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)−であり;ここでRaは、水素又はC1−6アルキルであり、bは、0〜2であり;
R8は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここでR8は、R26より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R27より選択される基により随意に置換されてよく;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10及びR11は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択される;又はR10及びR11は、一緒にC2−6アルキレンを形成し;ここでR10とR11、又は一緒のR10及びR11は、R28より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、1以上のR29により随意に置換されてよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここでR12は、R30より選択される1以上の置換基により炭素上でより随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、1以上のR31により随意に置換されてよく;
R13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R32−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R33−(C1−10アルキレン)h−であり(ここでR13は、R36より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R37より選択される基により随意に置換されてよい;又は、R13は、式(IB):
式中:
Xは、−N(R38)−、−N(R38)C(O)−、−O−、及び−S(O)a−であり(ここでaは、0〜2であり、R38は、水素又はC1−4アルキルである);
R14は、水素又はC1−4アルキルであり;
R15及びR16は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル又は複素環式基より独立して選択され(ここでR15及びR16は、R41より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R42より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、C1−10アルコキシカルボニル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R43−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R44−(C1−10アルキレン)h−より選択され(ここでR17は、R47より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R48より選択される基により随意に置換されてよい;又は、R17は、式(IC):
式中:
R18は、水素又はC1−4アルキルより選択され;
R19は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル又は複素環式基より選択され(ここでR19は、R51より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R52より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R53−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R54−(C1−10アルキレン)h−より選択され(ここでR20は、1以上のR57により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R58より選択される基により随意に置換されてよく;
pは、1〜3であり;ここでR15の意義は、同じでも異なってもよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここでR16の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜2であり;ここでR12の意義は、同じでも異なってもよく;
nは、1〜2であり;ここでR8の意義は、同じでも異なってもよく;
zは、0〜3であり;ここでR19の意義は、同じでも異なってもよく;
R21は、水素又はC1−6アルキルより選択され;
R22及びR23は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)より独立して選択され;
R24は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ及びC1−6アルカノイルオキシより選択され;
R25は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルより選択され(ここでR25は、1以上のR67により炭素上で独立して随意に置換されてよい); R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51及びR57は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、C1−10アルコキシカルボニル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)e−R59−(C1−10アルキレン)f−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)g−R60−(C1−10アルキレン)h−より独立して選択され(ここでR26、R28、R30、R36、R41、R47、R51及びR57は、1以上のR63により炭素上で独立して随意に置換されてよい);そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有するならば、その窒素は、R64より選択される基により随意に置換されてよく;
R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58及びR64は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルより独立して選択され;
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59及びR60は、−O−、−NR65−、−S(O)x−、−NR65C(O)NR66−、−NR65C(S)NR66−、−OC(O)N=C−、−NR65C(O)−又は−C(O)NR65−より独立して選択され;ここでR65及びR66は、水素又はC1−6アルキルより独立して選択され、xは、0〜2であり;
R63及びR67は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルより独立して選択され;そして
e、f、g、及びhは、0〜2より独立して選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - M1が−CH2−であり、M2が−CR22R23−である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- M1が−CH2−であり、M2が−NR24−である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R22及びR23が、水素及びヒドロキシより独立して選択される、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R24が水素である、請求項1〜3に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R1及びR2がC1−4アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- vが0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R4及びR7が水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- 式(IA)の基より選択されないR5又はR6が、水素又はメチルチオである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R5及びR6の一方が式(IA)(上記に図示される);[式中:
Zは、−O−又は−S(O)b−であり(ここでbは、0である);
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され(ここでR10及びR11は、R28より選択される1以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、C1−10アルキルであり;ここでR17は、R47より選択される1以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい;又は、R17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、C1−10アルキルであり(ここでR20は、1以上のR57により炭素上で独立して随意に置換されてよい);
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;
zは、1であり;そして
R28、R47及びR57は、ハロ及びヒドロキシより独立して選択される]の基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 式(I)[式中:
M1は、−CH2−であり;
M2は、−CR22R23−と−NR24−であり;
R22及びR23は、水素及びヒドロキシより独立して選択され;
R1及びR2の一方はエチルであり、他方はブチルであり;
vは、0であり;
R4及びR7は、水素であり;
R5及びR6の一方は式(IA)(上記に図示される)の基より選択され、他方は水素又はメチルチオであり;
Zは、−O−又は−S(O)b−であり(ここでbは、0である);
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10及びR11は、水素、2−フルオロフェニル、又はカルボシクリルより独立して選択され;
R13は、式(IB)(上記に図示される)の基であり;
R14は、水素であり;
R15は、水素であり;
R17は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルである;又は、R17は、式(IC)(上記に図示される)の基であり、ここで:
R18は、水素より選択され;
R19は、水素より選択され;
R20は、5のヒドロキシにより置換されるペンチルであり;
pは、1であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;そして
zは、1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - (+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;又は
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{1−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−1−(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピンより選択される、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製造する方法(ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項1に定義される通りである)であって:
方法1)Zが−O−、−NRa又は−S−である式(I)の化合物では、式(IIa)又は(IIb):
方法2):式(IVa)又は(IVb):
方法3):R13が式(IB)の基である式(I)の化合物では、式(VIa):
方法4):R13が式(IB)の基であり、R17が式(IC)の基である式(I)の化合物では、式(VIIIa):
方法5)R5及びR6の一方が1以上のR25により炭素上で随意に置換されるC1−6アルキルチオより独立して選択される式(I)の化合物では、式(Xa)又は(Xb):
Rm−H (XI)
(ここで、Rmは、1以上のR25により炭素上で随意に置換されるC1−6アルキルチオである)のチオールと反応させること;
そしてその後、必要であるか又は望まれるならば:
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成することを含む、前記方法。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法に使用のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
- IBAT阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなる、組合せ。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤を含んでなる組合せ。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を含んでなる、組合せ。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである、請求項19又は請求項21に記載の組合せ。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチン又はその医薬的に許容される塩である、請求項19又は請求項21に記載の組合せ。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、PPARα及び/又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、組合せ。
- PPARα及び/又はγ−アゴニストが(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項24に記載の組成物。
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