NO326620B1 - Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat - Google Patents
Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO326620B1 NO326620B1 NO20032829A NO20032829A NO326620B1 NO 326620 B1 NO326620 B1 NO 326620B1 NO 20032829 A NO20032829 A NO 20032829A NO 20032829 A NO20032829 A NO 20032829A NO 326620 B1 NO326620 B1 NO 326620B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- benzothiazepine
- dioxo
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 251
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 231
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 72
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- -1 carboxy, sulfo, phosphono Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 284
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 103
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 44
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 43
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 43
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 38
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 37
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- AIXCHRBGJJOKMB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(Br)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 AIXCHRBGJJOKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- UWCBQDVOBLAYPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UWCBQDVOBLAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLVCNERLDVNLEF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 HLVCNERLDVNLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNDPILKZZNHCJX-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(methyl)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCP(C)(=O)CCN WNDPILKZZNHCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWLHQBNWPCKZSB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate;tetrabutylazanium Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWLHQBNWPCKZSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- DLMYFMLKORXJPO-HXUWFJFHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-tritylsulfanylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWKWVMTRPJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 ZWWKWVMTRPJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDUMIAWHYJHEMC-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-3,3-dipropyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCC)(CCC)CN1C1=CC=CC=C1 JDUMIAWHYJHEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWRSRVIWAYRYQE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-butyl-7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfanyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SCC(=O)OCC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 MWRSRVIWAYRYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQSAUBVKBHAFRP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-8-methoxy-5-(4-nitrophenyl)-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MQSAUBVKBHAFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- MEAQLMKPTQZSBF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=C(N)C=C1 MEAQLMKPTQZSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OLBQAAHLKCONDN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(Br)C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 OLBQAAHLKCONDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTSGRRWAPLNAI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 HWTSGRRWAPLNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N [(1s)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTDJAVJCXDHCLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,3-dibutyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 QTDJAVJCXDHCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJYGAUQGGDEDKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 CJYGAUQGGDEDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTHMTBUWTGVEFG-DDWIOCJRSA-N methyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(3s)-3-amino-2-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]-[(2s,6s)-2,6-diamino-3,7-dimethyl-5-oxooctanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N([C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H](N)C(C)CC(=O)[C@@H](N)C(C)C UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFQHQVPRFKZKP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 UCFQHQVPRFKZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOQLDQWLDZUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 BEOQLDQWLDZUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKRFTTFSONZICY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-7-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound C12=CC(SCC(O)=O)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 GKRFTTFSONZICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRUDYXTOKKLMB-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 DBRUDYXTOKKLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJFOJURJZDRDY-SECBINFHSA-N 2-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 HRJFOJURJZDRDY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JJDXRKBTUDTSQI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetyl]amino]-2-(2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)NC(C(O)=O)C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 JJDXRKBTUDTSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCFBDNJSDBDCN-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 DJCFBDNJSDBDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANMQHUKZBBELZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FANMQHUKZBBELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JFCNZPLIGBOTTG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 JFCNZPLIGBOTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHHHDMPSIOAKJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(SC)C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 VOHHHDMPSIOAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWSUQJWSCRHIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-7-methylsulfanyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(SC)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 VOWSUQJWSCRHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUVNEYGYCEBHJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(OC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 BSUVNEYGYCEBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBVVCHHTCHIGN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 HXBVVCHHTCHIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEKEMBWJORFOI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-8-methoxy-2,5-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(OC)=CC=C21 VSEKEMBWJORFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGFRXRGBQTRLI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-8-methoxy-5-(4-nitrophenyl)-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NKGFRXRGBQTRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWESUKXMMLQUDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 XWESUKXMMLQUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPSUNQDRJBLEF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 QUPSUNQDRJBLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMYYTQMPKFHCF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(OC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UYMYYTQMPKFHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVLFVQBIIXURX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 MBVLFVQBIIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOPIYRGYQFHDKV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dibutyl-8-methoxy-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=C(N)C=C1 YOPIYRGYQFHDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDLUUUHQJGYLU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(Br)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 VRDLUUUHQJGYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXDGJYZMWSJSD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZEXDGJYZMWSJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCFGPRRAXOABR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-8-methoxy-2,5-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C21 CHCFGPRRAXOABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKRILCFZWFUEE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 UAKRILCFZWFUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZLCJQZOYXXEDS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-5-phenyl-3,3-dipropyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCC)(CCC)CN1C1=CC=CC=C1 KZLCJQZOYXXEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSPZYOWMODYRP-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-3,3-dipropyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCC)(CCC)CN1C1=CC=CC=C1 CXSPZYOWMODYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020606 Hyperchylomicronaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N Poststatin Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC)C(=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- XZAVPVVTKGFNQK-UHFFFAOYSA-N azane;ethanesulfonic acid Chemical compound [NH4+].CCS([O-])(=O)=O XZAVPVVTKGFNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L cysteinate(2-) Chemical compound [S-]CC(N)C([O-])=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHDFJESNGMDHQD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-aminopropanedioate Chemical compound COC(=O)C(N)C(=O)OC MHDFJESNGMDHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YLIRYYRCRYZEGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 YLIRYYRCRYZEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKFXVFISRDSDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 NVKFXVFISRDSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPFJLSCETEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfonyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(S(C)(=O)=O)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 WVGCPFJLSCETEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUCXUCZBYVFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 LOAUCXUCZBYVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZODOUUYAURKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 ODZODOUUYAURKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCIFHMLXZRBSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]propanoate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC(C)C(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 BZCIFHMLXZRBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAVRCXWUMECGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl]oxy]acetate Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 AVAVRCXWUMECGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETOGZQNTQFJFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine-8-carboxylate Chemical compound C12=CC(SC)=C(C(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 QETOGZQNTQFJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011110 familial lipoprotein lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B hexapotassium hexasodium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N meda Chemical compound Cl.CN(C)CCS NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DWAYENIPKPKKMV-QYCVXMPOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 DWAYENIPKPKKMV-QYCVXMPOSA-N 0.000 description 1
- UYCKVJUNDXPDJH-QRPNPIFTSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 UYCKVJUNDXPDJH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AJHZGVMKIXHMNP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CNC1=CC=CC=C1 AJHZGVMKIXHMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 108010080180 poststatin Proteins 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AEVOKRBVOPRNRJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-7-yl)oxy]acetate Chemical compound [Na+].C12=CC(OCC([O-])=O)=CC=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 AEVOKRBVOPRNRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPJHVFZFGDVBV-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 CJPJHVFZFGDVBV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår benzotiazepinderivater eller farmasøytisk akseptable salter, solvater eller solvater av slike salter. Disse benzotiazepiner har ileal gallesyre transport (IBAT) hemmende aktivitet og har følgelig verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med hyperlipidemiske tilstander og de er anvendelige i metoder for behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av nevnte benzotiazepin-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for å hemme IBAT i et varmblodig dyr, så som mennesker.
Det er velkjent at hyperlipidemiske lidelser er forbundet med forhøyete konsentra-sjoner av total kolesterol og lav-tetthet lipoprotein kolesterol er hovedrisikofaktorer for kardiovaskulær aterosklerotisk sykdom (for eksempel "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100,1930-1938 og "Diabetes and Cardiovaskular Disease: A Statement for Healthcare Professionals fra the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Interferering med sirkulasjonen av gallesyrer innen hulrommet til tarmkanalen er funnet å redusere nivået av kolesterol. Tidligere etablerte terapier for å redusere konsentrasjonen av kolesterol involvere, for eksempel, behandling med HMG-CoA reduktase inhibitorer, fortrinnsvis statiner så som simvastatin og fluvastatin eller behandling med gallesyre bindemidler, så som harpikser. Ofte anvendte gallesyre bindemidler er for eksempel cholestyramin og cholestipol. En nylig foreslått terapi ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999,10, 269-74) involverte behandlingen med substanser med en IBAT hemmende effekt.
Re-absorpsjon av gallesyre fra mave-tarmkanalen er en normal fysiologisk prosess som hovedsakelig finner sted i ileum ved IBAT mekanismen. Inhibitorer av IBAT kan anvendes ved behandling av hyperkolesterolaemi (se for eksempel "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents håving hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255- 287). Således, er egnede forbindelser som har slik hemmende IBAT aktivitet også anvendelige ved behandling av hyperlipidemiske tilstander. Forbindelser som har slik IBAT hemmende aktivitet er beskrevet, se for eksempel forbindelser beskrevet i WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182,
WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410,
WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804,
WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729,
WO 01/68906 og EP 0 864 582.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling av dyslipidemiske tilstander og lidelser så som hyperlipidemi, hypertrigliceridemi, hyperbetalipoproteinemia (høy LDL), hyperprebetalipoproteinemia (høy VLDL), hyperchylomikronemi, hypolipo-proteinemi, hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og hypoalphalipoproteinemi (lav HDL). Forbindelsene kan også være anvendelige for forebygging og behandling av forskjellige klinisk tilstander så som aterosklerose, arteriosklerose, arrytmei, hyper-trombotiske tilstander, vaskulær dysfunksjon, endotel-dysfunksjon, hjertesvikt, koronar hjerte sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, myokardialt infarkt, angina pectoris, perifert vaskulære sykdommer, inflammasjon i kardiovaskulært vev så som hjerte, ventiler, vaskulatur, arterier og vener, aneurisme, stenose, restenose, vaskulære plaques, vaskulære fett stryk, leukocytter, monocytter og/eller makrofag infiltrat, intimital fortykkning, medial tynning, infeksiøs og kirurgisk traume og vaskulær trombose, slag og forbigående ischemisk angrep.
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at visse benzotiazepin forbindelser overraskende hemmer IBAT. Slike egenskaper er forventet å være verdifulle ved behandling av sykdomstilstander forbundet med hyperlipidemiske tilstander.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvor:
Rv og R<w> er hydrogen;
R<1> og R<2> er uavhengig valgt fra Ci^alkyl;
Rx og Ry er hydrogen;
R<z> er valgt fra halogen, Ci-6alkoksykarbonylamino og jV-(Ci_6alkyl)ureido;
v er 0 eller 1;
en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA):
R3 og R<6> og den andre av R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Cj. 4alkoksy og C|.4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R3 og R<6> og den andre av R<4> og R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>;
D er -0-;
Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>;
R7 er hydrogen eller fenyl;
R<8> er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<9> er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<10> er hydrogen eller CMalkyl;
R<11> er karboksy eller R<11> er en gruppe med formel (IB):
hvor:
X er -N(R<q>)- eller -N(R<q>)C(0)-; hvor Rq er hydrogen;
R<12> er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<1>3 og R1<4> er uavhengig valgt fra hydrogen, CMalkyl, fenyl eller imidazolyl; hvor nevnte Ci^alkyl kan være uavhengig eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra CMalkyl; eller R<15> er en gruppe med formel (IC):
hvor:
R<24> er valgt fra hydrogen;
R<25> er valgt fra hydrogen, CMalkyl eller fenyl; hvor nevnte C|.4alkyl eller fenyl kan være uavhengig eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R ;
R<26> er karboksy;
p er 1-3; hvor verdiene av R <1> kan være like eller forskjellige;
q er 0-1;
r er 0-2; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
m er 0 eller 1;
n er 1 eller 2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige;
z er 1; hvor verdiene av R kan være like eller forskjellige;
R<1>6 og R1<7> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, CF3, Ci^alkoksy eller Ci-4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R og R kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<21>;
R og R er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy eller fenyl; hvor R og R kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<22>;
R2<1> og R<22> er uavhengig valgt fra hydroksy eller karboksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse hvor R<1> og R2 er uavhengig valgt fra etyl, propyl eller butyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke for kun den lineære versjonen. For eksempel "Ci-6alkyl" omfatter Ci-4alkyl, Ci^alkyl, propyl, isopropyl og f-butyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som 'propyl' spesifikke for kun den lineære versjonen og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som 'isopropyl' er spesifikke for kun forgrenet versjon. En lignende konvensjon gjelder for de andre rester, for eksempel "fenylCi-6alkyl" ville omfatte fenylCi^alkyl, benzyl, 1-fenyletyl og 2-fenyletyl. Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Hvor eventuelle substituenter er valgt fra "en eller mer" grupper skal det forstås at denne definisjonen omfatter at alle substituenter blir valgt fra én av de spesifiserte grupper eller substituentene blir valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syre-addisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syre-addisjonssalt med, for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg er et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig sur et alkalimetall-salt, for eksempel et natrium- eller kalium-salt, et jord-alkalimetall-salt, for eksempel en kalsium eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk-akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksy-etyl)amin.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i form av en prodroge som blir nedbrudt i menneske- eller dyrekroppen, hvilket gir en forbindelse med formel (I).
Noen forbindelser med formel (I) kan ha chirale sentere og/eller geometriske isomeriske sentre (E- og Z- isomerer) og det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slik optisk, diastereoisomerer og geometriske isomerer som har IBAT hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen angår hvilken som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) som har IBAT hemmende aktivitet.
Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i solvatert så vel som usolvaterte former så som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som har IBAT hemmende aktivitet.
Foretrukne verdier av R1, R2, R3, R4, R5 og R<6> er som følger. Slike verdier kan anvendes hvor passende med hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelses-former definert ovenfor eller nedenfor.
Fortrinnsvis er Rv og R<w> begge hydrogen.
Fortrinnsvis er R<1> og R<2> uavhengig valgt fra CMalkyl.
Mer foretrukket er R3 hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
Mer foretrukket R<4> og R<5> som ikke er gruppen med formel (IA) er valgt fra hydrogen, halogen, Cj^alkoksy eller Ci.4alkylS(0)en hvor a er 0 til 2; hvor R<4> eller R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R6 hydrogen.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, kjennetegnet ved at i gruppen med formel (IA): D er -0-;
Ring A er fenyl;
R<7> er hydrogen;
R er hydrogen eller metyl;
R<9> er hydrogen eller metyl;
R<10> er hydrogen;
m er 0 eller 1; og
R<11> er karboksy eller en gruppe med formel (IB) (som vist i krav 1);
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er gruppen med formel (IB):
R<12> er hydrogen eller metyl;
R<13> er hydrogen, metyl, etyl, butyl eller fenyl;
X er -NH- eller -NHC(O)-;
R<14> er valgt fra hydrogen, metyl eller fenyl; hvor nevnte metyl eller fenyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra metyl eller etyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1);
p er 1-3 hvor verdiene av R kan være like eller forskjellige;
q er 0-1; og
r er 0-2 hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er gruppen med formel (IC):
R<24> er hydrogen;
R er hydrogen;
R<26> er karboksy; og
z er 1;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
Rv og R<w> er begge hydrogen;
R og R er uavhengig valgt fra Ci^alkyl;
R<*> og Ry er begge hydrogen;
R<z> er valgt fra halogen, Ci-6alkoksykarbonylamino eller AT-(Ci-6alkyl)ureido;
v er 0 eller 1;
R og R er hydrogen;
en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA) (som vist i krav 1) og den andre er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-4alkoksy eller Ci.4alkylS(0)a hvor a er Otil 2; hvor R4 eller R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy;
D er -0-;
R<7> er hydrogen, metyl eller fenyl;
R er hydrogen;
Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; hvor R<17> er valgt fra halogen, hydroksy eller Ci^alkoksy; hvor R 17 kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R 91;
R<9> er hydrogen eller metyl;
R<10> er hydrogen;
R<11> er karboksy;
R<12> er hydrogen eller metyl;
X er -NH- eller -NHC(O)-;
R<13> er hydrogen, Ci_4alkyl; hvor nevnte Ci.4-alkyl er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>; hvor R20 er hydroksy, amino; hvor R<20> kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<22>; R<22> er valgt fra hydroksy;
R<14> er valgt fra hydrogen, Ci.4alkyl; hvor nevnte Cj^alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>; og R20 er hydroksy;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra C|.4alkyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1);
R<24> er hydrogen;
R<25> er hydrogen;
R<26> er karboksy;
p er 1-3; hvor verdiene av R<13> kan være like eller forskjellige;
q er 0-1;
r er 0-3; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
m er 0 eller 1;
n er 1-2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige;
z er 1; hvor verdiene av R fye kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
Spesielt er Ring A valgt fra fenyl, 4-hydroksyfenyl, tien-2-yl, 4-trifluormetylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-fluorfenyl, 2,3-dihydroksyfenyl eller indol-3-yl.
Mer spesielt er Ring A fenyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen, er fortrinnsvis Ring A aryl eller heteroaryl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; hvor
R<17> er valgt fra halogen, hydroksy, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy; hvor R<17> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R ; hvor
R<21> er valgt fra halogen.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen, mer foretrukket er Ring A fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, metoksy eller trifluormetyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen, er spesielt Ring A valgt fra fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl, tien-2-yl, 4-trifluormetylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-fluorfenyl, 2,3-dihydroksyfenyl eller indol-3-yl.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er spesielt Ring A valgt fra fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl, tien-2-yl, 4-trifluormetylfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-dihydroksyfenyl eller indol-3-yl.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den er valgt fra: 1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(karboksymetyl) karbamoyl]metyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[AT'-(karboksymetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(W- {(R)-1 '-fenyl-1'- [AT-(2-sulfoetyl)-karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-l'-fenyl-l'-[^'-(2-sulfoetyl)-karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[A^'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(JV- {(R)-a-[AT-(2-sulfoetyl) karbamoyl]-4-hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[A^'-(2-karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; U-diokso-3,3-dibutyl-5-fen^ hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[//'-(5-karboksypentyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT-{(R)-a-[A^'-(2-karboksyetyl)karbarnoyl] benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(Ar-{a-[A^'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-2-fluorbenzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT-{(R)-a-[A^'-(R)-(2-hydroksy-l-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[AT'-(R)-(2-hydroksy-l-karboksy-etyl)karbamoyl]benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8- {W-[(R)-cc-(AT- {(R)-1 -[AT-(R)-(2-hydroksy-1 - karboksyetyl)karbamoyl]-2-hydroksyetyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin;
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^- {a-[Af'-(karboksymetyl)karbamoyl] benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{a-[A^'-((etoksy)(metyl)fosforylmetyl)-karbamoyl]benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(A^'-{2-[(hydroksy)(metyl)-fosforyl]etyl }karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[A^'-(2-metyltio-l-karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(A^'-{2-[(metyl)(etyl)fosforyl]-etyl}karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{<y>V-[(R)-a-(A^'-{2-[(metyl)(hydroksy) fosforyl]etyl}karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV-{(R)-a-[(R)-iV'-(2-metylsulfinyl-l-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; og
U-diokso-3,3-dibutyl-5-fe^ hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I et annet ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilket som helst ét av Eksemplene 43,46, 50, 51, 56, 58, 59,61, 62,63,69, 81, 83, 85,94, 97, 98,108,109,110,111 eller 117.
Foretrukne aspekter ved foreliggende oppfinnelse er de som angår forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved at den omfatter :
Fremgangsmåte 1) : oksydering av en benzotiazepin med formel (II):
Fremgangsmåte 2) : for forbindelser med formel (I) hvor D er -0-; omsetning av en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): med en forbindelse med formel (IV):
hvor L er en utskiftbar-gruppe;
Fremgangsmåte 3) : omsetning av en syre med formel (Va) eller (Vb): eller et aktivert derivat derav; med et amin med formel (VI):
Fremgangsmåte 4) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB); omsetning av en forbindelse med formel (I) hvor R<11> er karboksy med et amin med formel (VII):
Fremgangsmåte 5) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (Villa): eller (Vlllb):
hvor R<p> er Ci^alkyl;
Fremgangsmåte 6) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R<15> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (IXa): eller (IXb):
hvor Rp er Ci^alkyl;
Fremgangsmåte 7) for forbindelser med formel (I) hvor én av R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra Ci-4alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; omsetning av en forbindelse med formel (Xa) eller (Xb):
hvor L er en utskiftbar-gruppe; med en tiol med formel (XI):
Ry-H (XI)
hvor Ry er Ci^alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; Fremgangsmåte 8) for forbindelser med formel (I) hvor R<15> er en gruppe med formel (IC) omsetning av en forbindelse med formel (IXa) eller (IXb) hvor R<p> er hydrogen med en forbindelse med formel (XII):
Fremgangsmåte 9) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R er en gruppe med formel (IC) og R er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (XHIa): eller (XHIb):
og R<p> er C|-4alkyl;
Fremgangsmåte 10) : for forbindelser med formel (I) hvor X er -N(R<q>)C(0)-; omsetning av en forbindelse med formel (XlVa):
eller (XlVb): med en forbindelse med formel (XV):
og deretter hvis nødvendig eller ønskelig:
i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I);
ii) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe;
iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
L er en utskiftbar-gruppe, egnete verdier for L er for eksempel en halogen eller sulfonyloksygruppe, for Eksempel en klor, brom, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe.
Spesifikke reaksjonsbetingelser for reaksjonen ovenfor er som følger: Fremgangsmåte 1) : Benzotiazepiner med formel (II) kan oksyderes under standard svovel-oksydasjonstilstander; for Eksempel ved anvendelse av hydrogenperoksyd og trifluoreddiksyre ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles i henhold til Skjema I for forbindelser med formel (I) hvor Rx og Ry er hydrogen. Fagfolk vil forstå at når Rx og Ry ikke begge er hydrogen må den følgende synteseveien bli manipulert ved anvendelse av prosedyrer kjent for fagfolk.
hvor L er en utskiftbar-gruppe som definert ovenfor og Y er en utskiftbar-gruppe, for Eksempel halogen.
Forbindelser med formel (Ila) og (lic) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standard prosesser kjent på området. Fremgangsmåte 2) : Alkoholer med formel (Illa) eller (Illb) kan omsettes med forbindelser med formel (IV) i nærvær av en base for Eksempel en uorganisk base så som natriumkarbonat eller en organisk base så som Hunigs base, i nærvær av et egnet løsnings-middel så som acetonitril, diklormetan eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp, fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløp.
Forbindelser med formel (Illa) eller (Illb) kan fremstilles på lignende måte som forbindelser med formel (II) (men hvor R<4> eller R<5> er hydroksy) fulgt av oksydasjons-trinnet i Fremgangsmåte 1).
Forbindelser med formel (IV) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standardprosesser kjent på området. Fremgangsmåte 3), Fremgangsmåte 4, Fremgangsmåte 8) og Fremgangsmåte 10) : Syrer og aminer kan bli koblet sammen i nærvær av et egnet koblingsreagens. Standardpeptid koblingsreagenser kjent på området kan anvendes som egnete koblingsreagenser eller for eksempel karbonyldiimidazol og dicykloheksyl-karbodiimid, eventuelt i nærvær av en katalysator så som dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin, eventuelt i nærvær av en base for eksempel trietylamin, pyridin eller 2,6-di-a/fcy/-pyridiner så som 2,6-lutidin eller 2,6-di-ferf-butylpyridin. Egnede løsningsmidler omfatter dimetylacetamid, diklormetan, benzen, tetrahydrofuran og dimetylformamid. Koblingsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området -40 til 40°C.
Egnete aktiverte syrederivater omfatter syrehalogenider, for eksempel syreklorider og aktiv estere, for eksempel pentafluorfenylestere. Reaksjonen av disse typer av forbindelser med aminer er velkjent på området, for eksempel kan de omsettes i nærvær av en base, så som de beskrevet ovenfor og i et egnet løsningsmiddel, så som de beskrevet ovenfor. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området -40 til 40°C.
Forbindelser med formel (Va) eller (Vb) hvor D er -0-,-NR<a-> eller -S- kan fremstilles i henhold til Skjema 2:
hvor L er en utskiftbar-gruppe som definert ovenfor.
Forbindelser med formel (Va) og (Vb) hvor D er -SO- eller -SO2- kan fremstilles ved oksydering av den resulterende forbindelsene med formel (Va) og (Vb) fra Skjema 2 hvor D er -S-.
Forbindelser med formel (Va) eller (Vb) hvor D er -CH2- kan fremstilles i henhold til Skjema 3.
Forbindelser med formel (XlVa) eller (XlVa) kan fremstilles ved hvilken som helst av prosessene beskrevet her hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) men hvor (IB) er en gruppe med formel (XVI):
Forbindelser med formel (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) og (XVI) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standard prosesser kjent på området.
Fremgangsmåte 5), Fremgangsmåte 6) og Fremgangsmåte 9) : Estere med formel (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb) (XHIa) og (XHIb) kan bli avbeskyttet under standard betingelser så som de beskrevet nedenfor, for eksempel kan de bli avbeskyttet med natriumhydroksyd i metanol ved romtemperatur.
Estere med formel (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb) (Xllla) og (Xlllb) kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I), men hvor R11, R<15> eller R<26> er Ci^alkoksykarbonyl.
Fremgangsmåte 7) : Forbindelser med formel (Xa) og (Xb) kan omsettes med tioler med formel (XI) i nærvær av base, for eksempel en uorganisk base så som natriumkarbonat eller en organisk base så som Hunigs base, i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som DMF eller THF ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp.
Forbindelser med formel (Xa) og (Xb) kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I), men hvor én av R<4> og R<5 >er L.
Forbindelser med formel (XI) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standard prosesser kjent på området.
Det vil forstås at visse av de forskjellige ring substituentene i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatisk substitusjonsreaksjoner eller bli dannet ved konvensjonelle funksjonellgruppemodifikasjoner enten før eller umiddel-bart etter prosessene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet av fremgangsmåteaspektet ved foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter, for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelser for slike prosedyrer er velkjente i det kjemiske området. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføringen av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføringen av en acylgruppe ved anvendelse av, for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts tilstander; innføringen av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts tilstander; og innføringen av en halogengruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjonen av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil også forstås at i noen av reaksjonene nevnt her kan det være nødvendig/ ønskelig for å beskytte hvilke som helst sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Grønn, Protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller f-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsestilstander for ovenfor beskyttelsesgrupper varierer nødvendigvis med valget av beskyttelsesgruppe. Således, kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en f-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksy-karbonylgruppe kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre for eksempel bortris(trifluor-acetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetyl-aminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsestilstander for ovenfor beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således, kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl eller en aroylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en foresteringsgruppe, for eksempel en metyl eller en etylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller for eksempel en f-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved et hvilket som helst hensiktsmessig trinn i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker velkjent innen det kjemiske området.
Som angitt ovenfor har forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse IBAT hemmende aktivitet. Disse egenskaper kan bli bedømt, for eksempel ved anvendelse av et in vitro testforsøk for studering av effekten på gallesyre opptak i IB AT-transfekterte celler (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. og Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3,227-230) eller in vivo ved studering av effekten på radioaktivt merket gallesyre-absorpsjon hos mus/rotter (Lewis M. C, Brieaddy L. E. og Root C, J., J Lip Res 1995, 36,1098-1105).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved at den er for anvendelse som et medikament.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved at den er for anvendelse i en metode for profylaktisk eller terapeutisk behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en IBAT hemmende effekt i et varmblodig dyr, så som mennesker.
Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel
(som vist i krav 11) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en
tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intra-muskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som et suppositorium.
Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et slikt salt eller en prodroge derav, vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsareal av dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg eller 0,01-50 mg/kg og dette tilveiebringer normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde, for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 1-50 mg/kg anvendt. I et annet aspekt blir en daglig dose i området 0,02-20 mg/kg anvendt. Imidlertid vil den daglige dosen nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av legen som behandler en hvilken som helst spesiell pasient.
Vi har følgelig funnet at forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et slikt salt eller en prodroge derav, er effektive IBAT inhibitorer og følgelig har verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med hyperlipidemisk tilstander.
Det er bevist at en IBAT inhibitor kan potensielt være anvendelig i behandling og/eller forebygging av gallesten. En effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt kan følgelig anvendes for denne behandlingen.
Størrelsen av dosen nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling vil nødvendigvis varieres avhengig av verten som blir behandlet, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området, for eksempel
1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg kommer i betraktning.
IBAT hemmende aktivitet definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik samlet behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen.
Mange av mellomproduktene beskrevet her er nye og er således gitt som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel forbindelser med formel (Villa), (Vlllb), (IXa), (IXb), (XHIa) og (XHIb) viser IBAT hemmende aktivitet når testet i ovenfor refererte in vitro test forsøk og er således krevd som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler, hvor standardteknikker kjent for fagfolk innen kjemi og teknikker analoge med de beskrevet i disse Eksempler kan anvendes hvor passende og hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) avdampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidingsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) alle reaksjoner ble utført under en inert atmosfære ved omgivelsestemperatur, typisk i området 18-25°C, med løsningsmidler av HPLC kvalitet under vannfrie betingelser, hvis ikke annet er angitt; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) ble utført på silikagel 40-63 (im (Merck); (iv) utbytter er gitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis maksimalt oppnåbare; (v) strukturene av sluttproduktene med formel (I) ble generelt bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektral teknikker; magnetisk resonans kjemiske shift verdier ble målt i deuterert CDCI3 (hvis ikke annet er angitt) på delenta skala (ppm nedfelt fra tetrametylsilan); protondata er sitert hvis ikke annet er angitt; spektra ble registrert på en Varian Kvikksølv-300 MHz, Varian Unity pluss-400 MHz, Varian Unity pluss-600 MHz eller på Varian Inova-500 MHz spektrometer hvis ikke annet er angitt ble data registrert ved 400MHz; og topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; dd, dobbel dublett; t, triplett; tt, trippel triplett; q, kvartett; tq, trippel kvartett; m, multiplet; br, bred; ABq, AB kvartett; ABd, AB dublett, ABdd, AB dublett av dubletter; dABq, dublett av AB kvartetter; LCMS ble registrert på en Waters ZMD, LC kolonne xTerra MS Cg(Waters), deteksjon med en HP 1100 MS-detektor diode rekke-utstyrt; massespektra (MS) (sløyfe) ble registrert på VG Platform II (Fisons Instrumenter) med en HP-1100 MS-detektor diode rekke utstyrt; hvis ikke annet er angitt er masseion sitert (MH<+>); hvis ikke ytterligere detaljer er spesifisert i tekst, analytisk høy ytelse væskekromatografi (HPLC) ble utført på Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8,7 um, (Akzo Nobel); MeCN og de-ionisert vann 10 raM ammoniumacetat som mobil faser, med egnet preparat; (vii) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), HPLC, infra-rød (IR), MS eller NMR analyse; (viii) hvor løsninger ble tørket var natriumsulfat tørkemidlet;
(ix) hvor en "ISOLUTE" kolonne er referert til, betyr dette en kolonne inneholdende 2 g silika, silika blir innbefattet i en 6 ml engangssprøyte og støttet av en porøs skive med 54Ao porestørrelse, oppnådd fra Internasjonal Sorbent Teknologi under navnet "ISOLUTE"; "ISOLUTE" er et registrert varemerke;
(x) de følgende forkortelser kan anvendes ovenfor eller nedenfor:-
DCM diklormetan;
DMF Af,N-dimetylformamid;
TBTU o-benzotriazol-l-yl-MA^A^',A^'-tetrametyluroniumtetrafluorborat;
EtOAc EtOAC;
MeCN acetonitril;
TFA trifluoreddiksyre;
IPA isopropanol;
DIPEA di-isopropyletylamin; og
THF tetrahydrofuran.
Eksempel 1
1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-( ( R)- 1 '- fenvl- 1 '- karboks vmetvDkarbamovl-metoksv1- 2. 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[iV-((R)-1 '-fenyl-1 '-metoksykarbonyl-metyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 29; 300 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml). NaOH (100 mg i 0,2 ml vann) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Eddiksyre (0,3 ml) ble tilsatt. Løsnings-midlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen
270 mg (92%). NMR, 500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
Eksempler 2- 9
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 10
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- 1 l -\ N -(( R )- 1 '- fenvl- 1 '- karboksvmetvlV karbamovlletoks v} - 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8- {1-[AK(R)-1 '-fenyl-1 '-metoksy-karbonylmetyl)karbamoyl]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 33; 103 mg, 0,15 mmol) ble oppløst i en blanding av THF og H20 (2:1, 3 ml). LiOH (7 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 7 timer ved omgivelsestemperatur. Mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset
ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 97 mg (96 %). NMR (DMSO-de) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,60 (m, 11H), 3,15-3,45 (m, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,95-5,25 (m, 2H), 6,85-7,55 (m, 12H), 8,55-8,95 (m, 1H).
Eksempler 11- 16
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 10 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 17
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rA^-(( S)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvl)-karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[Af-((S)-1 '-fenyl-1 '-metoksykarbonyl-metyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 46; 60 mg, 0,091 mmol) ble oppløst i THF (1 ml) og satt til en løsning av litiumhydroksydmonohydrat (12,6 mg, 0,29 mmol) i vann (1 ml). Blandingen ble omrørt av og til i 30 minutter. 2M HC1 løsning (0,3 ml) ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble vasket én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet ved redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 48 mg (82%). NMR (CD3OD) 0,73-0,84 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,27
(brs, 2H), 3,60-3.,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47-5,55 (m, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
Eksempler 18- 21
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 17 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 22
1. 1 - diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- \ N -(( R )- 1 '- fenyl- 1 '- karboks vmetyl)-karbamovlmetoks vi - 2, 3. 4. 5- tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[iV-((R)-1 '-fenyl-1 '-metoksykarbonylmetyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 61) ved metoden ifølge Eksempel 17, bortsett fra at vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel. NMR 0,75-0. 83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,32-1,52 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); m/z 643,1.
Eksempel 23
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( Af- (( SV 1 '- fenyl- 1 '- rAT-( 2- surfoetvl)-karbamovllmetvl) karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin ammoniumsalt
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((S)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 17; 48 mg, 0,075 mmol) og 2-aminoetansulfonsyre (17 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml) og DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 min ved 60°C. TB TU (31 mg, 0,097 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel.
Lyofilisering ga tittelforbindelsen 4 mg (7%). NMR (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,27 (brs, 2H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Eksempler 24- 37
De følgende forbindelser ble fremstilt ved samme prosedyre. Syren (1 ekiv) ble oppløst i THF (1 ml) og satt til en løsning av litiumhydroksydmonohydrat (12,6 mg, 2,9-6,6 ekiv) i vann (1 ml). Blandingen ble omrørt av og til og etter 1,5-6 timer ble avbeskyttelsen fullført (i henhold til LC-MS). 2M HCl-løsning (0,3 ml) ble tilsatt.
Eksempler 24- 33
Reaksjonsblandingen ble applisert på en sprøyte fylt med hydramatriks®. Produktet ble eluert med DCM. DCM ble tørket, filtrert og inndampet ved redusert trykk. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel.
Eksempler 34- 37
Vannlaget ble ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske laget ble tørket, filtrert og inndampet ved redusert trykk.
Eksempel 38
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-(( RV 1 '- fenvl- 1 '- karboksvmetvl)-karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[AK(R)- l'-fenyl-1 -karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol) ble oppløst i DMF (1,5 ml). Natriummetantiolat (20 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 50°C. Eddiksyre (40 mg) ble tilsatt og løsnings-midlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir
tittelforbindelsen 29 mg (61%). NMR (DMSO-d6): 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
Eksempel 39
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- etvltio- 8- rA^-(( R)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvD-karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[AT-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), etantiol (99 mg, 1,59 mmol) og cesiumkarbonat (253 mg, 0,78 mmol) ble satt til DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 30 timer ved 44°C. Løsningsmidlet ble filtrert, inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM : metanol (100:15), hvilket gir tittelforbindelsen 15 mg (31%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H).
Eksempel 40
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7-( 2- hvdroksvetvltio)- 8- rA^-(( R)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[A^-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-merkaptoetanol (281 mg, 3,59 mmol) og cesiumkarbonat (228 mg, 0,7 mmol) ble satt til DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 9 timer ved 70°C. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 20 mg (40%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0. 85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).
Eksempel 41
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7-( 2- AT, N '- dimetvlaminoetvltio)- 8- rA^-(( R)- l'- fenvl- 1 '-karboksvmetvOkarbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-|W-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), dimetylaminoetantiolhydroklorid (99 mg, 0,94 mmol), kaliumkarbonat (129 mg, 0. 94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) og natrium-borhydrid (35 mg, 0,93 mmol) ble satt til DMF (10 ml) og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 85°C. Løsningsmidlet ble filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset to ganger ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (40:60) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 15 mg (30%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95-7,4 (m, 11), 7,5 (s, 1H).
Eksempel 42
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- isopropvltio- 8- r/ V-( ( R)- 1 '- fenyl- 1 '- karboksvmetvl')-karbamovlmetoksvl- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[/V-((R)- l'-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-propantiol (126 mg, 1,65 mmol), cesiumkarbonat (152 mg, 0,47 mmol), natrium-borhydrid (25 mg, 0,66 mmol) ble satt til DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min ved 100°C. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 15 mg (30%). NMR (300 MHz, DMSO-de) 0,7-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (brs, 1H), 6,75-7,4 (m, 12H), 8,5 (brs, 1H).
Eksempel 43
1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar- {( R)- 1 '- fenvl- 1'- W- fcarboks vmetvlV karbamovllmetvl | karbamovlmetoksv)- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(W- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(f-butoksy-karbonylmetyl)karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 63; 120 mg, 0,17 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). TFA (0,7 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 95 mg (85%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H)
3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d;lH), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,5-8,7 (m, 2H).
Eksempler 44- 49
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 43 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 50 1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( jV- (( RV 1 '- fenyl- 1 '-\ N '-( 2 - m \ f ætvn-karbamovllmetyl} karbamoylmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin ammoniumsalt l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 150 mg, 0,30 mmol) og 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyletanoyl-amino)etansulfonsyre (Metode 28; inneholdende DIPEA hydroklorid, 150 mg, 0,36 mmol) ble oppløst i DMF (6 ml). DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) og TBTU (114 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 73 mg (32%). NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H) 3,5-3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (brt, 1H), 7,11 (brd, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H); m/z 746,2. Eksempel 51 1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Af- {( R)- 1 '- fenyl- 1 '- rA^'-( 2- sulfoetvl)-karbamovllmetvl| karbamoylmetoksv)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin ammoniumsalt l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 17; 49 mg, 0,10 mmol) og 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyletanoylamino)etansulfonsyre (Metode 28; inneholdende DIPEA hydroklorid; 52 mg, 0,12 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml). DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmol) og TBTU (39 mg, 0,12 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 59 mg (78%). NMR (CD3OD) 0,74-0,90 (m, 6H), 0,98-1,3 (m, 4H), 1,35-1,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H) 3,52-3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,21-7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Eksempel 52
1. 1 - diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar- (( R)- l '- fenvl- 1 '- riV-( karboksvmetvl)-karbamovllmetvl ) karbamoylmetoksy)- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1'- [iV-(etoksy-karbonylmetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 72; 44 mg, 0,063 mmol) ble oppløst i THF : H20,1:1, (2 ml) og NaOH (1 M, 0. 126 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort med HC1 (1 M), fortynnet til 10 ml og ekstrahert med DCM (3 x 10 ml). De samlede organiske lag ble tørket (MgSCXO og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket gir tittelforbindelsen 33 mg (78%). NMR (300 MHz) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02- 1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15/3,21 (ABq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94/4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98-7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
Eksempel 53
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-(^- (( RV 1 '- fenvl- 1 '-\ N -( 1 "- karboksy- 1 "-fenvlmetyl) karbamovllmetvllkarbamovlmetoksv)- 2. 3, 4. 5- tetrahydro- L5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(/V-{(R)-1 '-fenyl-1 '-[ N-( 1 "-metoksykarbonyl-1 "-fenylmetyl)karbamoyl] metyl}-karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 73) ved metoden ifølge Eksempel 52. NMR (500 MHz) 0,76-0,84 (m, 6H), 1,05-1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97- 7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Eksempel 54
lJ- diokso- 3- etvl- 3- butvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8-( l-[ A^-(( R)- a- karboksybenzyl) karbamovll etoksy) - 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-{l-[A^-((R)-l'-fenyl-1 '-karboksymetyl)karbamoyl]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 10, 0,050 g, 7,6xl0"<5> mol) i DMF (4 ml) ble tilsatt natriumtiometylat (0,021 g, 3,0xl0"<4> mol) og løsningen ble omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom vann og eter. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger til med eter og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC^), konsentrert og renset ved HPLC. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 0,030 g (63 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,75-0,90 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,40-1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,55-3,95 (m, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70-7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
Eksempel 55
lJ- diokso- 3- etvl- 3- butvl- 5- fenyl- 7- metvltio- 8-{ a- rA^-(( R)- a- karboksvbenzvnkarbamoyll benzvloks vi- 2. 3, 4. 5- tetr ah vdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{a-[A^-((R)-a-karboksybenzyl)karbamoyl]benzyloksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 11; 0,018 g, 2,5xl0"<5> mol) i DMF (3 ml) ble tilsatt natriumtiometylat (0,007 g, l.OxlO"<4 >mol) og løsningen ble omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom vann og eter. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger til med eter og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC^), konsentrert og renset ved HPLC. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 0,015 g (89 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,25 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,65 (m, 16H).
Eksempel 56
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-(( R)- q- r/ V'-( 2- sulfoetvl) karbamovll- 4-hvdroksvbenzvllkarbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
2-{ [(2R)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 32,5 mg, 0,119 mmol) ble blandet med DMF (4 ml) og N-metylmorfolin (30 [il, 0,272 mmol). En klar løsning ble oppnådd og l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-
karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 50 mg, 0,099 mmol) og TBTU (38 mg, 0,119 mmol) ble tilsatt suksessivt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min og DMF ble fjernet. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer (1:1). Lyofilisering ga 55 mg
av tittelforbindelsen (71%). NMR (500 MHz, MeOD) 0,78-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762.
Eksempler 57- 58
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 56 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at reaksjonen ble latt forløpe i 64 timer (Eksempel 57) eller 2 timer (Eksempel 58) og produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (45/55 til 60/40) som elueringsmiddel.
Eksempel 59
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar-(( RVa- rA^'-( 2- karboksvetvn karbamovllbenzvl} karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-karboksybenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) og (3-alanin etylester-hydroklorid (23,0 mg, 0,15 mmol) ble oppløst i DCM (2,5 ml) og AT-metylmorfolin (0,07 ml, 0,64 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol) ble tilsatt fulgt av omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne og konsentrert. Rå ester ble oppløst i THF (1,5 ml) og vann (1,5 ml) og NaOH (1 M, 0,20 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble reaksjonen stanset med 1 M HC1. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x5 ml). De organiske lag ble konsentrert og renset med preparativ HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen (60 mg, 81%). NMR (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Eksempler 60- 63
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 59 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 64
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etyl- 5- fenyl- 7- metyltio- 8- rA^-(( R')- a- karboksv- 4- metoksvbenzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(r-butoksykarbonyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 78; 48 mg, 0,070 mmol), brometyl(trimetylammoniumbromid) (57 mg, 0,230 mmol), tetrabutylammoniumbromid (3 mg, 0,009 mmol) og CS2CO3 (71 mg, 0,22 mmol) ble satt til CH3CN (1,0 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble satt til vann (10 ml), ekstrahert med DCM (3x5 ml) og tørket (MgS04). Rå ester ble oppløst i DCM (2,5 ml), TFA (0,3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlene ble avdampet og råproduktet ble renset med preparativ HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen (23 mg, 51 %).
NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,94-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (ABq, 2H), 4,95 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H).
Eksempel 65
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( iV- 1 ( a- rA^'-( 2- sulfoetvnkarbamovll- g-metvlbenzvl) karbamovlmetoksv)- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin ammoniumsalt
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-(a-karboksy-a-metylbenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 18; 27 mg, 0,041 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Taurintetrabutylammoniumsalt (45 mg, 0,123 mmol) og TB TU (16 mg, 0,050 mmol) ble tilsatt suksessivt og blandingen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer (50/50) som elueringsmiddel. Lyofilisering ga tittelforbindelsen i 62% utbytte (20 mg). NMR viste at 16% av produktet forblir som et tetrabutylammoniumsalt. NMR (500 MHz) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (brs, 2H), 3,05 (brs, 2H), 3,55 (ABd, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,6 (m, 12H), 8,2-8,3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH4<+>).
Eksempler 66- 67
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 65 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 68
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Af-{ a- rA^'-( karboksvmetvl) karbamovll- q-metvlbenzvl } karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{a-[A^'-(metoksykarbonylmetyl) karbamoyl]-a-metylbenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 44; 20 mg, 0,028 mmol) ble oppløst i 2,5 ml av en THF/vann blanding (4/1). LiOH (2 mg, 0,084 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Tittelforbindelsen ble renset med preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer (50/50) som elueringsmiddel. MeCN ble inndampet og den gjenværende buffer ble surgjort med eddiksyre. Lyofilisering ga 10 mg produkt (51%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,65-3,85 (brs, 2H), 3,9-4,1 (d, 2H), 4,5-4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH/).
Eksempel 69
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-(/ V-{ a- r^/'-( 2- sulfoetvl) karbamovll- 2-fluorbenzvl} karbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[a-karboksy-2-fluorbenzyl]-karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 15; 20 mg, 0,030 mmol), taurintetrabutylammoniumsalt (20 mg, 0,054 mmol) og DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) ble oppløst i DMF (0,4 ml). TBTU (15 mg, 0,047 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Produktet ble separert fra reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel. 7 mg (29%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. M/z = 764,5.
Eksempel 70
U- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fe^^ karbamovnbenzvl} karbamoyl') metylkarbamoyllbenzyl} karbamoylmetoksv)- 2, 3. 4, 5-tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 43; 35 mg, 0,050 mmol) og (R)-a-[iV-(f-butoksykarbonylmetyl) karbamoyl]-benzylamin (Metode 86; 20 mg, 0,076 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml) og 2,6-lutidin (0,03 ml, 0,26 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min, TBTU (20 mg, 0,062 mmol) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kolonne ved anvendelse av DCM : EtOAc; 3 : 1 som elueringsmiddel. t-butylester ble deretter oppløst i DCM (6 ml) og TFA (1 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur natten over ble løsningsmidlene avdampet. Toluen ble tilsatt og inndampet to ganger. Ingen ytterligere rensning var nødvendig, hvilket gir tittelforbindelsen (40 mg, 93 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73/4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18-7,46 (m, 13H), 8,51-8,73 (m, 4H).
Eksempel 71
l, l- diokso- 3. 3- dibutyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rA^-( S)-( a- karboksv- 4- hydroksvbenzvl)-karbamoylmetoksyl - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 61 mg, 0,12 mmol) og metyl (2S)-amino(4-hydroksyfenyl)-acetat hydroklorid (31 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i DCM (4 ml) og 2,6-lutidin (0,04 ml, 0,34 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble TBTU (53 mg, 0,17 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne. Rå metylester ble oppløst i THF (1,5 ml) og vann (1,0 ml) og NaOH (vandig, 1 M, 0,39 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, behandlet med HC1 (1 M) og ekstrahert med DCM (3x5 ml). Oppsamlete organiske lag ble konsentrert og renset med preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ ammoniumacetatbuffer (50:50), hvilket gir tittelforbindelsen (57 mg, 72 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,40-1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (brs,
2H), 3,74 (brs, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70-6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H).
Eksempel 72
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-( SV{ q- rA^-( 2- sulfoetvnkarbamovll- 4-hvdroksvbenzvl } karbamovlmetoksy)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepinammoniumsalt
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[AT-(S)-(a-karboksy-4-hydroksybenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 71; 31 mg, 0,047 mmol) og tetrabutylammoniumtaurin (57 mg, 0,155 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble TBTU (24 mg, 0,075 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset med preparativ HPLC (to ganger for å fjerne alt tetrabutylammoniumsalt) ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen 6 mg (16%). M/z 762,2.
Eksempel 73 og Eksempel 74
l. l- diokso- 3-( R/ S)- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar-( R)-( a- rA^'-( R)-( 2- imidazol- 5-yl- 1 - karboksvetvDkarbamovllbenzvl } karbamoylmetoksy)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[AK(R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) og metyl D-histidinatdihydroklorid (25,2 mg, 0,104 mmol) ble satt til DCM (3 ml). N-metylmorfolin (0,05 ml, 0,41 mmol) ble tilsatt fulgt av TBTU (40 mg, 0,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 4°C i 1 time 30 min og ved romtemperatur i 3 timer. Mer TBTU (15 mg, 0,047 mmol) og DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 min. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne med MeOH som elueringsmiddel. Rå metylester ble oppløst i THF (1,0 ml) og vann (1,0 ml) og NaOH (vandig, 1 M, 0,15 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble behandlet med HC1 (1 M). Løsningsmidlene ble avdampet residuet ble renset med preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer. Forbindelsen eluerte som to topper, antatt å være de to diastereomerene. Først topp (10 mg, 14%). Andre topp (16,8 mg, 24%). Først topp: NMR (DMSO-de) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (brs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (brs,
1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (brs, 1H); m/z 748,4. Andre topp: NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
Eksempel 75
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- r- butvlfenvn- 7- metvltio- 8-( Ar-(( RVa- rAr'-( karboksvmetvn karbamovllbenzvl| karbamovlmetoksy)- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble isolert som et biprodukt i syntese av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(JV- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[A^'-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 43). Omtrent 1 g av denne forbindelsen ble renset med preparativ HPLC (MeCN/ammoniumacetatbuffer (50:50)), hvilket gir tittelforbindelsen (32 mg). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,73 (m, 6H), 0,90-1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/3,75 (dABq, 2H), 4,72/4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Eksempel 76
l, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7-( A^-(( R)- a- karboksvbenzvnkarbamovlmetyltio)- 8-metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-karboksymetyltio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 81; 38 mg, 0,080 mmol) og D-fenylglycinmetylester-hydroklorid (24 mg, 0,12 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml) og N-metylmorfolin (0,05 ml, 0,42 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble TBTU (44 mg, 0,14 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne. Det resulterende produkt ble oppløst i THF (1 ml) og vann (1 ml) og NaOH (vandig, 0,2 ml, 1 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med HC1 (1 M), fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Rensning med preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (40 mg, 82 %). NMR (DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,96-1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
Eksempel 77
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- karboksvmetvltio- 8- rA^-( a- karboksvbenzyl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-etoksykarbonylmetyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 82; 21 mg, 0,038 mmol) og fenylglycin-metylester-hydroklorid (12 mg, 0,061 mmol) ble oppløst i DCM (1,5 ml) og N-metylmorfolin (0,02 ml, 0,19 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min ble TBTU (18 mg, 0,056 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne. Rå diester ble oppløst i THF (1 ml) og vann (1 ml) og NaOH (vandig, 0,1 ml, 1 M) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, behandlet med HC1 (1 M), fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Oppsamlete organiske lag ble konsentrert og renset med preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (30:70 —> 40:60), hvilket gir tittelforbindelsen (20 mg, 80%). NMR (CD3OD) 0,80 (m, 6H), 1,03-1,26 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (brs, 1H), 3,76 (brs, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
Eksempel 78
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- riV-( R)-( a-(/ V'- r( R)- iV"-( 2- hvdroksv- l-karboksyetynkarbamoylmetvllkarbamovl} benzvnkarbamoylmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro-1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(Ar-{(R)-l'-fenyl-r-[Ar'-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 43; 50 mg, 0,072 mmol), te/t-butyl ø-(terf-butyl)-D-serinat hydroklorid (22 mg, 0,087 mmol) og N-metylmorfolin (40 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). TBTU (29 mg, 0,090 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne (DCM : EtOAc, 1:4). Substansen oppnådd (ca. 60 mg) ble oppløst i DCM (1 ml). TFA (0,59 g, 5,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel. 38 mg (72%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H),
3,2-3,9 (m, 10H), 4,2 (brs, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Eksempel 79
1. 1- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- r^-( RV( g-(^'- r( S)-^''-( 2- hvdroksv- l-karboksvetvnkarbamovlmetvllkarbamoyl} benzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-1'-fenyl-1 '-[AT-(karboksymetyl)karbamoyl]metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 43; 50 mg, 0,072 mmol), tert-butyl 0-(te/?-butyl)-L-serinathydroklorid (22 mg, 0,087 mmol) og N-metylmorfolin (40 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). TBTU (29 mg, 0,090 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne (DCM : EtOAc, 1:4). Substansen oppnådd (ca. 60 mg) ble oppløst i DCM (1 ml). TFA (0,44 g, 3,9 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ ammoniumacetatbuffer (50:50) som elueringsmiddel. 33 mg (63%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3.2- 3,9 (m, 10H), 4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Eksempel 80
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-{( R)- q- r/ V'-( l. l- dikarboksv-metvDkarbamovllbenzvl) karbamovlmetoks v)- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-karboksybenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 50 mg, 0,082 mmol), dimetylaminomalonat (60 mg, 0,13 mmol) og N-metylmorfolin (55 jil, 0,5 mmol) ble oppløst i DCM (3 ml), TBTU (42 mg, 0,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (95%) (2 ml) og en løsning av NaOH (80 mg, 2 mmol) i vann (80 ul) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN/ammoniumacetatbuffer (40:60) som elueringsmiddel. Oppsamlete fraksjoner ble lyofilisert for å oppnå 4 mg (7%) av tittelforbindelsen. NMR
(300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65-4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,55 (m, 11H).
Eksempler 81- 87
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 80 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at 2,6-lutedin ble anvendt istedenfor /V-metylmorfolin og rasjonen av elueringsmidlet var MeCN/ammoniumacetatbuffer (45:55). Reaksjonstiden ved hvert trinn varierte noe.
Eksempel 88
l. l- diokso- 3. 3- dibutyl- 5- fenyl- 7- metvltio- 8- rA^-( S)-( a- karboksvbenzvl)- karbamoyl-metoks vi - 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-(S)-(a-metoksykarbonylbenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 87; 55,2 mg, 0,064 mmol) ble oppløst i THF (2 ml) og 0,5 ml vann. LiOH (3,1 mg, 0,127 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ltime. Vann (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort med 0,1M HC1 og ekstrahert med DCM (3x2 ml). DCM fasen ble tørket og konsentrert. Det faste produktet ble ko-inndampet med dietyleter og oppløst i HPLC kvalitet vann. Lyofilisering ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff i 68% utbytte (28 mg). NMR 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,25 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (brs, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
Eksempel 89
lJ- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rA^-{( S)- a- r//'-( karboksvmetvl) karbamovll benzyl Ikarbamovlmetoks vi - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[AT-{(S)-a-[Ar'-(metoksykarbonyl-metyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 88; 19 mg, 0,027 mmol) ble hydrolysen ved LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) i THF (1 ml) og vann (0,3 ml). Etter 1 time ble vann (3 ml) tilsatt og blandingen surgjort ved anvendelse av 0,1M HC1 og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Det organiske laget ble tørket og inndampet hvilket gir 16 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen. NMR 0,77-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,90-4,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98-7,50 (m, 12H), 8,12-8,20 (m, 1H); m/z 696.
Eksempel 90
l. l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rA^-(( S)- a- fAr'-( 2- sulfoetvnkarbamovll benzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin natriumsalt
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-(S)-(a-karboksybenzyl) karbamoyl-metoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 88; 41 mg, 0,064 mmol) ble oppløst i 3 ml DCM. Taurintetrabutylammoniumsalt (70 mg, 0,191 mmol) og TBTU (25 mg, 0,078 mmol) ble tilsatt suksessivt og blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer gradient (45/55 til 55/45) som elueringsmiddel. Lyofilisering av oppsamlete fraksjoner og deretter ionebytting kromatografi over 4 g Amberlite CG 120, Na<+->form, ga tittelforbindelsen i 85% utbytte (42 mg). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,2 (m, 8H), 1,3-1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 2H+2H), 3,3-3,8 (m, 2H+2H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H); m/z 746.
Eksempel 91
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 90 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at produktet ble renset ved anvendelse av en buffergradient av 40/60 til 70/30 og deretter lyofilisert, hvilket gir ammoniumsalt.
Eksempel 92
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- rA^- 1 ( R)- a- rA^( karboksvmetvl) karbamovll- benzvl 1 - karbamoylmetoksv1- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin natriumsalt
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin natriumsalt (WO 01/66533; 120 mg, 0,278 mmol) oppløst i DCM (4 ml) ble satt til en løsning av a-[A^-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 86; 90%, 150 mg, 0,511 mmol) i DCM (3 ml). 2,6-dimetylpyridin (65 ul, 0,559 mmol) og TBTU (137 mg, 0,427 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningen ble filtrert ved anvendelse av DCM/EtOAc (8/2) som elueringsmiddel. Løsningsmidlet ble avdampet. DCM (4 ml) og TFA (0,6 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC på en Chromasil Cis kolonne. En MeCN/ ammoniumacetatbuffergradient (50/50 til 100/0) ble anvendt som mobil fase. MeCN ble
inndampet og lyofilisering ga tittelforbindelsen i 36% utbytte (62 mg). NMR 0,73-0,82 (m, 6H), 1,00-1,23 (m, 4H), 1,30-1,65 (m, 4H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79-7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H); m/z 622.
Eksempel 93- 94
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 92 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale bortsett fra at HPLC-kromatografi ble utført på en Chromasil Cgcolumn og elueringsmiddelgradienten var 45/55 til 60/40.
Eksempel 95
1. 1- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( RVa-( A^'-( 2- r( etoksv)( metvn fosforyl1etyUkarbamovl) benzvllkarbamovlmetoksy)- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av 2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etylamin (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 16 mg, 0,106 mmol) i DCM (2 ml) ble tilsatt ved 0 °C l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A/r-((/?)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 50 mg, 0,082 mmol) DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) og TBTU (34 mg, 0,106 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 110 min og deretter ble DCM tilsatt og løsningen vasket med NaHCC>3 (vandig, met) og saltvann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi og produktet eluert med DCM/metanol (100:5). Utbytte 43 mg (71%). NMR (500 MHz) 0,78-0,85 (m, 6 H), 1.02- 1,54 (m, 12H), 1,6-1,75 (br, 1H), 1,8-2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,51-3,84 (m, 4 H), 3,9-3,99 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,54-4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s ,1 H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 1H).
Eksempler 96- 97
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 95 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 98
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( RVa-(^'-( 2- r( hvdroksv¥metvn-fosforvlletvl IkarbamovDbenzvllkarbamovlmetoksy} - 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{A^-[(R)-a-(//'-{2-[(etoksy)(metyl)fosforyl]etyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 95; 27 mg, 0,036 mmol) i etanol (1,5 ml) ble tilsatt ved 0°C 2 M vandig NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Eddiksyre (0,2 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra DCM/eter/petroleter ga tittelforbindelsen 23 mg (89 %). NMR (600 MHz) 0,74-0,82 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05-3,24 (m, 2H), 3,40-3,85 (m, 4H), 4,50-4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93-7,07 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
Eksempel 99
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAr-(( R)- a-{ A^'- r( hvdroksv)( etoksv) fosforvlmetvllkarbamovl} benzyl) karbamoylmetoksy1- 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{A^'-[(dietoksy)fosforylmetyl]karbamoyl }benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 96; 13 mg, 0,017 mmol) i MeCN (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis 1 M vandig LiOH (0,171 ml, 0,171 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 11 mg (88%). NMR (600 MHz, CD3OD) 0,77-0,84 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 7H), 1,40-1,65 (m, 4H), 2,17 (s,3H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
Eksempel 100
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-(( R)- a-( A^'- r( hvdroksv)( metvl) fosforvlmetvllkarbamoyl} benzyl) karbamoylmetoksyl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{A^'-[(etoksy)(metyl)fosforylmetyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 97; 85 mg, 0,12 mmol) i MeCN (2,4 ml) ble tilsatt ved 0°C 1 M vandig LiOH (1,17 ml, 1,17 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH/Et3N (100:15:0,2 og 100:30:0,2) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 62 mg (76%). NMR (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1 H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3
Eksempel 101
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 100 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 102 l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- r/ >/-(( RVa-( A^'- rdi-( r- butoksv) fosforvlmetyllkarbamovl} benzvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A(-((R)-r-fenyl-r-karboks<y>met<y>l) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 80 mg, 0,131 mmol) og di-(f-butoksy)fosforylmethyamin (Tet. Lett.; A; 33; 1; 1992; 77-80; 37 mg, 0,164 mmol) i DCM (5 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (28 mg, 0,262 mmol) og TBTU (53 mg, 0,164 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 50 min. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:4) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 92 mg (86%). NMR (500 MHz) 0,77-0,86 (m, 6H), 1,03-1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 3,45-3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(r-butyl)+2H].
Eksempel 103
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rN-(( R)- a-( N'- rdi-( hvdroksv) fosforvl-metvllkarbamoyllbenzvl) karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{/V'-[di-(f-butoksy) fosforylmetyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 102; 72 mg, 0,088 mmol) i DCM (4 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i eter og krystallene filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen 60 mg (97%). NMR (500 MHz, DMSO-de) 0,70-0,80 (m, 6H), 0,99-1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80-4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,02 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 8,50-9,20 (m, 2H); m/z 704,3
Eksempel 104
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- r( R)- a-(/ V'-{ 2- r( metvn( etvnfosforvll-etvl IkarbamovDbenzvllkarbamovlmetoksv) - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-l'-fenyl-r-karboksymetyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 1; 60 mg, 0,094 mmol) og 2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etylamin (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552;20 mg, 0,132 mmol) ble tilsatt ved 0°C 2,6-lutidin (20 mg, 0,19 mmol) og TBTU (39 mg, 0,121 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 min og deretter ble DCM tilsatt og løsningen vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:5) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 67 mg (92%). NMR (300 MHz) 0,74-86 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 18H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47-3,80 (m, 4H), 3,88-4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 7,13-7,42 (m, 7H), 7,43-7.49 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Eksempel 105
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-(/ V-{( R)- a- r//'-( 2- merkapto- l- karboksvetvl) karbamovllbenzvl} karbamovlmetoksv)- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[A^-((R)-a-{iV'-[2-(trifenylmetylsulfanyl)-l-(r-butoksykarbonyl)etyl]karbamoyl}benzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 91; 37 mg, 0,036 mmol) i DCM (1 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (1 ml) under argonteppe. Is-badet ble fjernet og trietylsilan (42 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 60:40) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 16 mg (59%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,05-1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,61-3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Eksempel 106
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 105 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 107
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( 2-{ A^- r( R)- q-( karboksv') benzvll karbamoyl 1 - etoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-{A^-[(R)-a-(r-butoksykarbonyl)benzyl] karbamoyl} etoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 90; 77 mg, 0,108 mmol) i DCM (3 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (0,75 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 45 min. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 50:50) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 60 mg (82%). NMR (500MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,40-1,64 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,30-4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
Eksempel 108
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 107 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Eksempel 109 lJ- diokso- 33- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( R>)- a-( Ar'-( 2- r( metvn( etvnfosforvll-etyl ) karbamovl)- 4- hvdroksvbenzyllkarbamovlmetoksv} - 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[iV-((R)-a-karboksy-4-hydroksybenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 2; 80 mg, 0,122 mmol) og 2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etylamin (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552;24 mg, 0,159 mmol) i DCM (2 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (26 mg, 0,244 mmol) og TBTU (51 mg, 0,159 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 min, deretter fortynnet med DCM. Løsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:7) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 67 mg (92%). NMR (600 MHz), 0,74-0,80 (m, 6H), 1,0-1,55 (m, 18H), 1,82-1-98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (brs, 2H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,70 (brs, 2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56. Eksempel 110 l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^- r( R)- a-(/ V'-( 2- r( metvn( hvdroksv) fosforylletyl lkarbamovl)- 4- hydroksybenzvllkarbamoylmetoksv 1- 2. 3, 4. 5- tetrahvdro- 1, 5-benzotiazepin Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{Ar-[(R)-a-(A^'-{2-[(metyl)(etyl)fosforyl]etyl} karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Eksempel 104; 37 mg, 0,047 mmol) i MeCN/MeOH (4 ml, 1:1) ble tilsatt 1 M vandig LiOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 og 45:55) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 35 mg (96%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,06-1,28 (m, 11H), 1,39-1,57 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27 Eksempel 111 1. 1 - diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( iV- (( RV a- r( R)- AT-( 2- metvlsulfinvl- 1-karboks yetvDkarbamovllbenzyl 1 karbamovlmetoks v)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin Tittelforbindelsen ble separert som biprodukt fra syntesen av Eksempel 108. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
Eksempel 112
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( A^-(( R)- q- r( S)- A^'-( 3- metvltio- 2- karboksv-propvl) karbamovllbenzvl| karbamovlmetoksv)- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(A^-{(R)-a-[(S)-Ar'-(3-metyltio-2-metoksykarbonylpropyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzotiazepin (Metode 94; 68 mg, 0,087 mmol) i etanol (5 ml) ble tilsatt NaOH (9 mg i 0,4 ml vann) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Eddiksyre ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 60:40) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 52 mg (76%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,05-1,29 (m, 8H), 1,40-1,58 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,21 (m, 5H), 2,26-2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (brs, 2H), 4,52-4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
Eksempel 113
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( Ar-(( R')- a- r( S')- iV,-( 2- metvltio- l- karboksvetvl) karbamovllbenzyl) karbamovlmetoksv')- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(^-{(R)-a-[(S)-AT'-(2-merkapto-l-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 106; 15 mg, 0,02 mmol) i metanol (1,5 ml) ble tilsatt natrium-metoksyd (0,104 mmol i 0,14 ml metanol) og metyljodid (0,16 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 min. Eddiksyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/ vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 4 mg (26%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,75-8,30 (m, 6H), 1,03-1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83-2,30 (m, 1H), 3,0- 3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28-7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
Eksempel 114
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- r^ V-(( R)- a- rAr'-( karboksvmetvl) karbamovnbenzvUkarbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-[A^-{(R)-a-[AT'-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 102; 129 mg, 0,164 mmol) i DCM (5 ml) ble tilsatt ved 0°C TFA (1,5 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av MeCN og ammoniumacetatbuffer (40:60 til 50:50) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 77 mg (63%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,84 (t, 6H), 1,10-1,22 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M+NH3).
Eksempel 115
l. l- diokso- 3. 3- dipropyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-^ hvdroksvbenzvl| karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 118; 0,050 g, 0,105 mmol) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-{[(2/?)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 0,037 g, 0,135 mmol) og N-metylmorfolin (0,040 ml, 0,363 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,042 g (55 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,05-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 3H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H). 8,45 (d, 1H).
Eksempel 116
l, l- diokso- 3, 3- dipropvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rAf-(( R)- a- rAf'-( karboksvmetvl) karbamovll-4- hvdroks vbenzvl 1 karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 118; 0,050 g, 0,105 mmol) i DCM (4 ml) ble tilsatt (R)-a-[AT-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 86; 0,036 g, 0,136 mmol) og AT-rnetylmorfolin (0,040 ml, 0,363 mmol). Blandingen ble omrørt i 5 min og deretter ble TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager og deretter ble TFA (1,5 ml) tilsatt. Etter 1,5 timer ble løsningen fortynnet med toluen, før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,020 g (29 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,10-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 8,35 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H).
Eksempel 117
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- rA^-{( R)- a- r/ V'-( 2- sulfoetvl) karbamovll- 4-hydroksybenzyl} karbamovlmetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetxahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 6; 0,020 g, 4,09<*>10"<5> mol) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-{[(2/?)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 0,014 g, 5,10<*>10"<5> mol) og N-metylmorfolin (0,020 ml, 1,81<*>10"<4> mol). Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble TBTU (0,016 g, 4,98* IO"5 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,023 g (75 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (500 MHz, DMSO-de) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,50 (m, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70-7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H). 8,50 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Eksempel 118
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 8- rN- l( R)- a- rAr-( 2- sulfoetvnkarbamovll- 4- hvdroksv-benzyl jkarbamoylmetoksyl - 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 115; 0,020 g, 4,63<*>10"<5> mol) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-{[(2/?)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)etanoyl]amino}etansulfonsyre (Metode 80; 0,017 g, 6,20* IO"5 mol) og N-metylmorfolin (0,016 ml, 1,46* IO"4 mol). Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble TBTU (0,019 g, 5,92* 10"5 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,008 g (24 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (500 MHz, DMSO-de) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,60 (m, 8H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,65 (brs, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-7,45 (m, 13H), 8,20-8,30 (m, 1H). 8,60 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Eksempel 119
l. l- diokso- 3, 3- dibutyl- 5-( 4- f- butoksykarbonvlaminofenyl)- 8- rN-( a-( R)- karboksvbenzvl)-karbamovlmetoksv1- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-r-butoksykarbonyl-aminofenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylbenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 45) ved metoden ifølge Metode 109. NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,03-1,3 (m, 8H), 1,32-1,59 (m, 13H), 3,24 (brs, 2H), 3,57-3,77 (m, 2H), 4,61 (brs, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Eksempel 120
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- r4-( N'- r- butvlureido) fenvll- 8- r//-( a-( R)- karboksvbenzvl) karbamovlmetoksvl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-(N'-r-butylureido)fenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonyl-benzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 111; 30 mg, 0,042 mmol) ble oppløst i THF (1,5 ml), H20 (0,5 ml) og LiOH (42 mg, 0,064 mmol, monohydrat) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Forbindelsen ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelproduktet, 24 mg (82%). NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1,57 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,6-3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Utgangsmaterialene for eksemplene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller blir lett fremstilt ved standard metoder fra kjente materialer. De følgende reaksjoner er en illustrasjon, men ikke en begrensning, av noen av utgangsmaterialene anvendt i reaksjonen ovenfor.
Metode 1
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rr-( etoksykarbonvnetoksvl- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin
Natriumkarbonat (0,30 g, 2,83 mmol), 2-brompropansyreetylester (0,145 g, 0,796 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (0,022 g, 0,07 mmol) ble satt til en løsning av 1,1-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 0,300 g, 0,663 mmol) i MeCN (10 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og den urensede blandingen ble ekstrahert (DCM/H20), tørket (MgS04), inndampet og renset ved flash kromatografi (Heks:EtOAc - 5:1), hvilket gir tittelforbindelsen 0,346 g (95 %) som et hvitt, fast stoff. NMR 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
Metode 2
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- r 1 '- karboksvetoksvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
Natriumhydroksyd (0,045 g, 1,13 mmol) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[l-(etoksykarbonyl)etoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 1; 0,050 g, 0,090 mmol) i EtOH (4 ml, 95 %) og oppvarmet under tilbakeløp. Etter 1,5 timer ble AcOH (0,2 ml) tilsatt og mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble ekstrahert (DCM/H2O), tørket (MgSCv) og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen 0,031 g (65 %) som hvitt fast stoff. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,25 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,45-3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90-7,35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H).
Metode 3
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- r 1 '- fenyl- 1 '- etoksykarbonvlmetoksvl- 2, 3. 4. 5-tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Etyl oc-bromfenylacetat (0,139 g), Na2CC«3 (0,200 g) og tetrabutylammoniumbromid (0,034 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmol) i MeCN (6 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble ekstrahert (DCM/H2O) og renset ved flash kromatografi (Heks:EtOAc-5:l), hvilket gir tittelforbindelsen 0,256 g (94 %) som et hvitt, fast stoff. NMR 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (2d, 1H).
Metode 4
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rr- fenyl- r- karboksymetoksvl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Litiumhydroksyd (0,019 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-[l'-fenyl-r-etoksykarbonylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 3; 0,244 g, 0,397 mmol) i THF/H20 (2/1, 3 ml). Etter 2 dager ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og den urensede blandingen ble renset ved HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen 0,215 g (92 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,25 (m, 4H), 1,30-1,60 (m, 4H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,40-3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85-7,70 (m, 12H).
Metode 5
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- etoksvkarbonylmetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
Etylbromacetat (0,13 ml), Na2C03 (0,40 g) og tetrabutylammoniumbromid (0,030 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (syntetisert ifølge WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etylanalogen; 0,400 g, 0,927 mmol) i MeCN (10 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over før mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble ekstrahert (DCM/H2O) og filtrert gjennom en kort silika-kolonne (DCM:EtOAc-l:4), hvilket gir tittelforbindelsen 0,476 g (99 %). NMR 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (d, 1H).
Metode 6
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- karboksymetoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
Litiumhydroksyd (0,062 g) ble satt til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 5; 0,448 g, 0,865 mmol) i THF/H20 (2/1,6 ml). Etter 1 time ble AcOH (0,5 ml) tilsatt og mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved HPLC (MeCN), hvilket gir tittelforbindelsen 0,408 g (96 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Metode 7
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- etoksykarbonylmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metoksy-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 9616051; 1,0 g), etylbromacetat (0,50 g), natriumkarbonat (1,2 g) og tetrabutylammoniumbromid (60 mg) i MeCN (15 ml) ble tilbakeløpskokt natten over.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert (DCM/H2O). Det organiske laget ble separert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi (DCM/EtOAc (90:10)), hvilket gir tittelforbindelsen 1,2 g (98%). NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Metode 8
l, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- etoksykarbonvlmetoksv- 2. 3, 4. 5- tetrahydro-1. 5- benzotiazepin
En blanding av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 0,3 g), etylbromacetat (0,14 g), natriumkarbonat (0,3 g), tetrabutylammoniumbromid (0,02 g) i MeCN (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom DCM/H2O og det organiske laget ble separert. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kromatografi (DCM/EtOAc, 90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 0,34 g (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
Metode 9
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- karboksvmetoksy- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 8; 0,34 g) og natriumhydroksyd (0,3 g) ble oppløst i etanol og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom DCM/H2O og det organiske laget ble separert og tørket. Utgnidning av residuet med n-heksan ga tittelforbindelsen 0,29 g (90%) som et fast stoff. NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).
Metode 10
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metoksv- 8- karboksymetoksv- 2, 3. 4. 5- tetrahvdro- 1, 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metoksy-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 7; 1,2 g) ble oppløst i etanol (20 ml). Natrium-
hydroksyd (0,5) oppløst i H2O (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 30 min. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom DCM/H2O og det organiske laget ble separert og tørket. Utgnidning av residuet med n-heksan ga tittelforbindelsen 1,1 g (97%) som et fast stoff. NMR 0,75-0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H).
Metode 11
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- etoksvkarbonvlmetoksv- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (syntetisert ifølge WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etylanalogen; 2,0 g, 4,16 mmol), etylbromacetat (0,84 g, 5,03 mmol), natriumkarbonat (2,0 g, 18,9 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (80 mg, 0,25 mmol) ble satt til MeCN (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. Produktet ble eluert med DCM / EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 2,2 g (93%). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Metoder 12- 13
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 11 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 14
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- karboksymetoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 11; 2,2 g, 3,88 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml). NaOH (0,8 g i 1,5 ml vann) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Eddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med EtOAc/vann. EtOAc-laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 2,0 g (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Metode 15
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- isopropoksv- 8- karboksymetoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro-1. 5- benzotiazepin
Til isopropylalkohol (12 ml) ble tilsatt natrium (115 mg, 5 mmol) og temperaturen ble deretter hevet til 80°C for å la alkoholsaltformen bli dannet. Etter at all natrium var blitt oppløst ble 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 9; 100 mg, 0,2 mmol) tilsatt i én porsjon. Reaksjonen ble deretter tilbakeløpskokt natten over og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med eddiksyre. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i vann og MeCN (70/30) og delvis renset ved HPLC. Residuet ble oppløst i etylenglykol og NaOH (500 mg) ble tilsatt. Denne reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C natten over og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med eddiksyre og EtO Ac (100 ml) ble tilsatt. Etylenglykol ble fjernet ved vasking av det organiske laget med surt vann tre ganger. Det organiske laget ble deretter konsentrert og residuet ble renset igjen som ovenfor, hvilket gir tittelforbindelsen 40 mg (41 %). NMR (300 MHz) 0,7-1,0 (m, 6H), 1.0- 1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
Metode 16
1. 1- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8- etoksvkarbonvlmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro-1, 5- benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 25; 500 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt MeCN (30 ml), tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,08 mmol), vannfritt natriumkarbonat (500 mg, 4,7 mmol), etylbromacetat (0,14 ml, 1,26 mmol) og cesiumkarbonat (20 mg, 0,06 mmol). Denne reaksjonsblandingen ble deretter omrørt natten over ved 80°C. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, vann og DCM ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble deretter tørket, konsentrert og renset ved flash kromatografi [DCM : EtO Ac, 1:0, 9:1], hvilket gir tittelforbindelsen 600 mg (99%). NMR (300 MHz) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H) 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).
Metode 17
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- metyltio- 8- karboksymetoksv- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 16; 478 mg, 0,95 mmol) ble tilsatt THF (15 ml),
vann (3 ml) og LiOH (34 mg, 1,4 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt i 1 time. Deretter ble eddiksyre (0,2 ml) tilsatt sammen med vann (10 ml) og DCM (10 ml) Det vandige laget ble deretter ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble deretter tørket og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen 450 mg (99%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (brs, 1H).
Metode 18- 19
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 17 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig) bortsett fra to ekvivalenter av LiOH ble anvendt og ekstraksjonen ble utført etter 2 timer reaksjonstid ved anvendelse av EtOAc.
Metode 20
l, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- mesvl- 8- etoksvkarbonvlmetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro-1. 5- benzotiazepin
Til 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 16; 122 mg, 0,24 mmol) ble tilsatt DCM (3 ml), vann (3 ml) og kaliumkarbonat (120 mg, 0,87 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og m-klorperoksybenzosyre (160 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Etter 5 timer ble reaksjonen stanset med DCM og mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, den vandige fasen ble deretter ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble tørket, konsentrert og renset ved flash kromatografi [DCM : EtOAc, 9:1], hvilket gir tittelforbindelsen 46 mg (35%). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 11H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (brs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 2H).
Metode 21
1 J- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- mesvl- 8- karboksvmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-mesyl-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 20; 46 mg, 0,085 mmol) ble tilsatt THF (5 ml), vann (1 ml) og LiOH (10 mg, 0,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter ble et overskudd av eddiksyre satt til for å quenche reaksjonen. Vann og DCM ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske faser ble tørket og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen 40 mg (91%). NMR 0,7-0,85 (m, 6H), 1.0- 1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (brs, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,3-7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Metode 22 ( Fremstilling 1)
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- karboksvmetoksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 14; 500 mg, 0,93 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml). Natriummetantiolat (200 mg, 2,85 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50°C. Eddiksyre (0,4 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med EtOAc/vann. EtOAc-laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 450 mg (96%). NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Metode 22 ( Fremstilling 2)
1. 1- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- karboksvmetoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 5-benzotiazepin
En løsning av NaOH (4,67 g, 116 mmol) i vann (10 ml) ble satt til en løsning av 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-etoksykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 114; 15,45 g, 28,71 mmol) i EtOH (160 ml). Løsningen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 1,0 M HC1. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger mer med EtOAc og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen (14,28 g, 98 %) som et hvitt pulver. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,90-1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
Metode 23- 24
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 22 (Fremstilling 1) ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig) bortsett fra at reaksjonene ble utført ved omgivelsestemperatur og i Metode 24 for forlenget reaksjonstid.
Metode 25
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (W09616051; 600 mg, 1,29 mmol) ble tilsatt DMF (5 ml) og natriummetantiolat (450 mg, 6,42 mmol). Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 60°C i 1 time. Oljebadet ble deretter oppvarmet til 120°C i 4 timer. For å quenche reaksjonen ble temperaturen redusert til romtemperatur og overskudd av eddiksyre ble raskt tilsatt. Reaksjonen ble holdt under en strøm av nitrogen gjennom natriumhypokloritt i 2 timer. Vann og EtOAc ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved flash kromatografi [DCM : EtOAc, 9:1], hvilket gir tittelforbindelsen 0,5 g (92%). NMR 0,65-0,8 (m, 6H), 0,95-1,6 (m, 8 timer), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).
Metode 26
l, l- diokso- 3, 3- dibutyl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (syntetisert som WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etyl analogen; 40 mg, 0,08 mmol) ble tilsatt DMF (2 ml), natriummetantiolat (60 mg, 0,85 mmol) og natrium-borhydrid (60 mg, 1,6 mmol). Reaksjonen ble kjørt natten over ved 60°C. Ytterligere natrium-borhydrid (60 mg, 1,6 mmol) og natriummetantiolat(60 mg, 0,85 mmol) ble tilsatt og temperaturen ble hevet til 120°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved denne temperatur i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble eddiksyre tilsatt under en strøm av nitrogen, gjennom natriumhypokloritt natten over. Vann og EtOAc ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede organiske faser ble vasket med HC1 (IM), tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved flash kromatografi [EtOAc : heptan, 1:4], hvilket gir tittelforbindelsen 0,34 g (93%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H).
Metode 27
2-[( 2' R)- 2'-( f- butoksvkarbonvlamino)- 2'- fenvletanovlamino1etansulfonsvre ammoniumsalt
2-aminoetansulfonsyre (740 mg, 5,91 mmol) og (2R)-2-(r-butoksykarbonylamino)-2-fenyleddiksyre (1,09 g, 4,34 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml). DIPEA (2,8 ml, 16,1 mmol) og TBTU (1,53 g, 4,78 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som
elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 589 mg (32%). NMR (CD3OD) 1,43 (s, 9H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,53-3,68 (m, 2H), 5,1 (brs, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Metode 28
2-(( 2' R)- 2'- amino- 2'- fenvletanoylamino) etansulfonsvre ammoniumsalt
2-[(2'R)-2'-(r-butoksykarbonylamino)-2'-fenyletanoylamino]etansulfonsyre ammoniumsalt (Metode 27; 589 mg, 1,57 mmol) ble oppløst i EtOAc (20 ml) og blandingen ble avkjølt i et isbad. Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen, isbadet ble fjernet og reaksjonen fikk stå i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Residuet ble deretter gjenoppløst i EtOAc (20 ml) og avkjølt i et isbad. Hydrogenkloridgass ble igjen boblet gjennom reaksjonsblandingen, isbadet ble fjernet og reaksjonen fikk stå i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. DIPEA i DCM ble tilsatt og blandingen ble inndampet ved redusert trykk. Dette ble gjentatt to ganger. Blandingen ble lyofilisert, hvilket gir tittelforbindelsen 563 mg (85%) inneholdende 1 ekvivalent av di-isopropyl-etylammoniumklorid. NMR (D20) 1,35-1,38 (m, 15H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 5,11 (brs, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H).
Metode 29
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8- rN-(( R)- 1 '- fenvl- 1 '- metoksvkarbonyl-metvl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 250 mg, 0,49 mmol), (R)-2-fenylglycinmetylester-hydroklorid (120 mg, 0,60 mmol) og DIPEA (300 mg, 2,3 mmol) ble oppløst i DCM (10 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min i romtemperatur. TBTU (210 mg. 0,65 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble plassert på en kolonne og produktet ble eluert med DCM/EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 306 mg (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
Metoder 30- 45
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 29 ved anvendelse av den passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig) bortsett fra at reaksjonstiden ble forlenget til 2 timer for noen metoder.
Metode 46
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- rN-(( S)- 1 '- fenvl- 1 '- metoksvkarbonvlmetvlV karbamoylmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 9; 50 mg, 0,098 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Metyl (2S)-amino(fenyl)acetat (19 mg, 0,12 mmol) og DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 minutter. TBTU (42 mg, 0,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble applisert på en for-pakket ISOLUTE kolonne og eluert med 10 ml DCM/EtOAc 8/2, hvilket gir tittelforbindelsen 60 mg (93%). M/z 657,5.
Metoder 47- 62
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 46 (bortsett fra at reaksjonstidene var natten over) ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 63
1. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- 1( RV 1 '- fenvl- 1 '- rAr'-( r- butoksvkarbonvlmetvl) karbamovllmetvllkarbamovlmetoksv")- 2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[iV-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 1; 110 mg, 0,17 mmol), glycintert-butylester (30 mg, 0,23 mmol) og DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. TBTU (72 mg, 0,22 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble avdampet ved redusert trykk og residuet ble plassert på en kolonne og produktet ble eluert med DCM/EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen 122 mg (94%). NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H) 3,2 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).
Metoder 64- 69
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 63 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 70
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fe^ metyllkarbamoylmetoks v) - 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 9) og dietyl (S^-amino-(fenyl)metylfosfonat ved metoden ifølge Eksempel 33. NMR (600 MHz) 7,77-7,72 (1H, m), 7,47-7,42 (3H, m), 7,36-7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10-7,03 (2H, m), 5,55-5,48 (1H, m), 4,63-4,51 (2H, m), 4,14-4,02 (2H, m), 3,99-3,92 (1H, m), 3,81-3,60 (3H, m), 3,22-3,10 (2H, m), 1,65-1,25 (8H, m), 1,19-0,95 (6H, m), 0,78-0,73 (6H, m).
Metode 71
4- trifluormetvl- a- metoksvkarbonylbenzylamin
4-trifluormetyl-a-karboksybenzylamin (1,4 g, 1,83 mmol) og tionylklorid ble satt til metanol (8 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i dietyleter og produktet ble filtrert fra, vasket med eter og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen 0,34 g (69%). NMR (300 MHz, DMSO-de) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 9,25 (brs, 3H).
Metode 72
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- {( R)- 1 '- fenvl- 1 '-[^-( etoksvkarbonvl-metvl) karbamovllmetvljkarbamovlmetoksv)- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboksymetyl)-karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38; 52 mg, 0,082 mmol) og glycin etylester-hydroklorid (18 mg, 0,129 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml) og DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 min ble TBTU (34 mg, 0,11 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset med flash kromatografi (DCM:EtOAc 10:3), hvilket gir tittelforbindelsen 50 mg (88%). NMR (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10-1,75 (m, 8H),
1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99-4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29-7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H).
Metode 73
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-( N- {( R)- 1 '- fenvl- 1 '-\ N -( l "- metoksvkarbonvl- r'- fenvlmetvl) karbamovllmetyl} karbarnoylrnetoksv)- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5-benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 72 ved anvendelse av 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[JV-((R)-1 '-fenyl-1 -karboksymetyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 38) og metyl (2R)-amino(fenyl)acetathydroklorid.
Metode 74
1 -( 1 '- metoksvkarbonvl- 1 '- aminometvl)- 2. 3- dihydroks vfenylhydrokloridsalt
l-(r-karboksy-l'-aminometyl)-2,3-dihydroksyfenyl (40 g, 0,218 m mol) ble blandet med metanol (230 ml). HCl-gass ble boblet gjennom. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Produktet ble krystallisert fra metanol/EtOAc/dietyleter, hvilket gir 35,5 g (70 %) av tittelproduktet. NMR (600 MHz, CD3OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68-6-75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H)
Metode 75
( R)- 1 -( 1 '- metoksvkarbonvl- 1 '- aminometvl)- 4- fluorfenvl hydrokloridsalt
(2R)-amino(4-fluorfenyl)eddiksyre (570 mg, 2,77 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og avkjølt i et isbad. Tionylklorid (2 ml) ble tilsatt dråpevis og temperaturen fikk nå romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen inndampet under redusert trykk. Metoden ble gjentatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelproduktet i et kvantitativt utbytte. NMR (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).
Metoder 76- 77
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 75 ved anvendelse av passende syre og amin (kilde ikke angitt hvor kommersielt tilgjengelig).
Metode 78
lJ- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8-{ N- r( R)- a-(^ utoksvkarbonvn- 4-hydroksvbenzvllkarbamoylmetoks v) - 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
tert-butyl (2R)-amino(4-hydroksyfenyl)acetat (104 mg, 0,47 mmol) og 1,1-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 17; 185 mg, 0,39 mmol) ble oppløst i DCM (5 ml) og lutidin (0,09 ml, 0,77 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min ble o-(7-azabenzotriazol-l-yl)-A/,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (208 mg, 0,55 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Rensning med flash kromatografi (DCM:EtOAc 10:1—>5:1) ga tittelforbindelsen (175 mg, 66 %). NMR (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (brs, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (brd, 1H).
Metode 79
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Metode 78 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale.
Metode 80
2- { r( 2R)- 2- amino- 2-( 4- hydroksyfenvDetanoyll amino I etansulfonsvre
AT-Boc-4-hydroksyfenylglycin (1,00 g, 3,21 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml) og tetrabutylammoniumtaurin (2,36 g, 6,42 mmol) ble tilsatt sammen med i tillegg 5 ml DMF. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt på is og TBTU (1,24 g, 3,85 mmol) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet etter 30 min og blandingen ble omrørt i 2 timer før den ble filtrert og konsentrert. TFA i DCM (20%, 20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Etanol (20 ml) ble tilsatt og løsningsmidlene inndampet. Råproduktet ble tilbakeløps-kokt i etanol (100 ml) i 1 time. Filtrering ga ren tittelforbindelse som et hvitt, fast stoff, 626 mg (71%). NMR (DMSO-de) 2,4-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (brs, 3H), 9,7 (s, 1H).
Metode 81
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- karboksvmetvltio- 8- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (113 mg, 0,24 mmol), CS2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) og etyltioglykolat (0,060 ml, 0,54 mmol) i DMF (4,0 ml) ble underkastet mikrobølgebestråling i en Smith Synteseer ved 80°C i 3 min og deretter ved 90°C i 8 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med DCM (5x10 ml) og oppsamlete organisk lag ble tørket (MgSC^), konsentrert og renset på en kort kolonne (petroleter : EtOAc 4:1 —» 2:1). Det resulterende produkt ble oppløst i THF (2 ml) og vann (2 ml) og NaOH (vandig, 0,5 ml, 1 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med HC1 (1 M) og reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med DCM (3x3 ml). Rensning med preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (58 mg, 59 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H).
Metode 82
l, l- diokso- 3- butyl- 3- etyl- 5- fenvl- 7- etoksykarbonvlmetvltio- 8- karboksvmetoksv- 2, 3. 4, 5-tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 9; 50 mg, 0,098 mmol) og CS2CO3 (51 mg, 0,15 mmol) ble satt
til DMF (2,0 ml) og etyltioglykolat (0,02 ml, 0,15 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble underkastet mikrobølgebestråling i en Smith Synteseer ved 150°C i 5 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), gjort sur med HC1 (1 M), ekstrahert med DCM (3 x 10 ml) og oppsamlete organisk lag ble tørket (MgSCU), hvilket gir rå tittelforbindelse (54 mg). M/z 550,2.
Metode 83 og Metode 84
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenyl- 7- brom- 8- hvdroksv- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1, 5- benzotiazepin ( Enantiomer 1) ; og
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8- hydroksv- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
( Enantiomer 2)
De to enantiomerer av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051) ble oppnådd ved separering av den tilsvarende racemiske blanding ved anvendelse av preparativ HPLC. Kolonnen anvendt var en Chiralpak AD (20x250 mm i.d., lODm) og den mobile fasen var en heptan / IPEn blanding i forholdet 90/10. Injisert racemat (17,3 mg i IPA (1 ml)) ble eluert med en strøm av 10 ml/min og kromatogrammet ble fulgt med UV-deteksjon ved 285nm. Fullstendig 260 mg racemat ble separert hvilket gir 121 mg av den første eluerende eantiomer (Enantiomer 1) og 115 mg av den andre eluerende eantiomer (Enantiomer 2). Totalt utbytte 91%. Hver av de to enantiomerer ble oppnådd i 99,4% e.e.
Metode 85
( R)- N- benzvloksvkarbonvl- a- rN'-( f- butoksvkarbonvlmetvl) karbamovllbenzylamin
(R)-N-benzyloksykarbonyl-a-karboksybenzylamin (10 g, 35,0 mmol) og t-butyl-glycin hydroklorid (6,3 g, 37,4 mmol) ble oppløst i DCM (200 ml) med 2,6-lutidin (8,2 ml, 70,4 mmol). Etter omrøring i 5 min ved 0°C ble TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) tilsatt og omrøring ble fortsatt 1 time 30 min ved 0°C og 3 timer 45 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og renset med flash kromatografi (DCM:EtOAc 7:1-»5:1), hvilket gir tittelforbindelsen (13 g, 94 %). NMR (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 6,13 (brs, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,30-7,44 (m, 10H).
Metode 86
( R)- a-[ Ar-(^ utoksvkarbonvlmetvl) karbamovllbenzylamin
(R)-N-benzyloksykarbonyl-a-[N'-(^butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 85; 12,8 g, 32,2 mmol) ble oppløst i EtOH (99%, 200 ml) og toluen (50 ml). Pd/C (10%, 0,65 g) ble tilsatt og hydrogenering ble utført ved atmosfærisk trykk i 5 timer 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og løsnings-midlene ble avdampet, hvilket gir tittelforbindelsen (8,4 g, 99 %). NMR (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,51 (brs, 1H).
Metode 87
l. l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rN-( S)-( a- metoksvkarbonvlbenzvl) karbamoylmetoksyl - 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 22; 50 mg, 0,099 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). (S)-fenylglycin metylester-hydroklorid (24,8 mg, 0,123 mmol) og diisopropyletylamin (70 ul, 0,401 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min og deretter ble TBTU (38 mg, 0. 118 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble fullført etter 1,5 timer (LC/MS). Råproduktet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av kloroform/EtOAc (8/2) som elueringsmidlet (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653.
Metode 88
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- rN-{( S)- a- rN'-( metoksvkarbonvlmetvl) karbamovnbenzvllkarbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-[N-(S)-(a-karboksybenzyl) karbamoylmetoksyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Eksempel 88; 25 mg, 0,039 mmol) og glycinmetylester (7,5 mg, 0,059 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Diisopropyletylamin (27 Dl, 0,158 mmol) og TBTU (15 mg, 0,047 mmol) ble tilsatt suksessivt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (8/2) som elueringsmiddel 79% utbytte (22 mg). M/z 710.
Metode 89
1. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( 2- karboksyetoksy)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
Natriumhydroksyd (38 mg, 0,95 mmol) ble oppløst i etanol (2,5 ml) og deretter ble l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmol) tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min, ble 3-brompropionsyre (68 mg, 0,443 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i 20 timer. Eddiksyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med EtO Ac/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:5) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 89 mg (38%). NMR (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H).
Metode 90
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- brom- 8-( 2- IN- r( R)- a-( f- butoksvkarbonvl) benzvll karbamoyl} etoks v)- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-karboksyetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 89; 70 mg, 0,134 mmol) og (R)-oc-(f-butoksykarbonyl)benzylamin (J.Amer.Chem.Soc; A; 117; 44; 1995; 10879-10888; 35 mg, 0,169 mmol) i DCM (2,5 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (29 mg, 0,268 mmol) og TBTU (56 mg, 0,174 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, deretter fortynnet med DCM. Løsningen ble vasket med NaHC03 (vandig.met.), vann, tørket og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i eter/petroleter og krystallene filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen 85 mg (89%). NMR (500 MHz) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,04-1,28 (m, 4H), 1,35-1,56 (m, 11H), 1,60-1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,35-4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H).
Metoder 91- 94
De følgende forbindelser ble syntetisert ved metoden ifølge Eksempel 104 ved anvendelse av det passende utgangsmateriale (kilde for amin angitt hvor ikke kommersielt tilgjengelig).
Metode 95
3. 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- klorfenyl)- 7- brom- 8- metoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
En blanding av 3,3-dibutyl-4-okso-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO 95/04534; 1,0 g, 2,5 mmol), 4-bromklorbenzen (4,78 g, 24,98 mmol), kobberbromid (36 mg, 0,25 mmol) og kaliumkarbonat (0,35 g, 2,5 mmol) ble tilbakeløps-kokt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble applisert på en kolonne og produktet eluert med 5% EtOAc/petroleter (0,8 g, 63% utbytte). NMR (500 MHz) 0,86-0,92 (m, 6H), 1,16-1,35 (m, 8H), 1,45-1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H). M/z 511.
Metode 96
1, 1 - diokso- 3, 3- dibutyl- 4- okso- 5-( 4- klorfenyl)- 7- brom- 8- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1, 5-benzotiazepin
Til en blanding av 3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-klorfenyl)-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 ml), vann (34 ml) og kaliumkarbonat (0,554 g, 4,0 mmol) ble tilsatt ved 0°C m-klorperoksybenzosyre (0,78 g, 3,2 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 timer og deretter ved romtemperatur i 14 timer. DCM (100 ml) og NaHC03 (vandig, met.; 150 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,68 g (96%). NMR (600 MHz) 0,7-0,92 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 10H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,30-3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543.
Metode 97
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metyltio- 8- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro-1, 5- benzotiazepin
Natriummetantiolat (0,43 g, 6,08 mmol) ble satt til en løsning av 1,1-diokso-3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-klorfenyl)-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 96; 0,66 g, 1,22 mmol) i vannfri DMF (11 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med triklormetan/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,6 g (96%). NMR (500 MHz) 0,80-1,0 (m, 6H), 1,10-1,6 (m, 10H), 1,70-2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37-3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H); m/z 510,4.
Metode 98
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- metoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 97; 0,41 g, 0,79 mmol) i vannfri eter (15 ml) ble tilsatt LiAlHt (0,15 g, 3,97 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonskolben ble avkjølt til 0°C og overskudd av LiAlHt ble quenchet ved tilsetning av vann (0,3 ml) og 2 M vandig NaOH (0,3 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,265 g (68%). NMR (300 MHz) 0,8-0,90 (m, 6H), 1.0- 1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 3H); m/z 496.
Metode 99
1. 1- diokso- 3, 3- dibutyl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l, 5-benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 98; 0,26 g 0,52 mmol) i vannfri DCM (10 ml) ble tilsatt bortribromid (2,63 g, 10,48 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonskolben ble avkjølt til 0°C, vann (20 ml) og hydrazinmonohydrat (0,5 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (100:5 og 100:10) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,20 g (80%). NMR (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03-1,28 (m, 8H), 1,35-1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482.
Metode 100
lJ- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- etoksvkarbonylmetoksv- 2. 3, 4. 5-tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Etylbromacetat (0,101 g, 0,604 mmol) ble satt til en blanding av 1,1-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 99; 0,194 g, 0,402 mmol), vannfri Na2C03 (0,192 g, 1,81 mmol) og tetrabutylammoniumbromid i MeCN (5 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (100:5 og 100:10) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,197 g (86%). NMR (300 MHz) 0,80-0,89 (m, 6H), 1,0-1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H).
Metode 101
l. l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvl)- 7- metvltio- 8- karboksvmetoksv- 2, 3, 4. 5- tetrahvdro-1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-etoksy-karbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 100; 0,195 g, 0,343 mmol) i etanol (8 ml) ble tilsatt NaOH (1,03 mmol i 0,5 ml vann). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 min og deretter quenchet ved tilsetning av eddiksyre (0,3 ml). Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,169 g (91%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,86 (t, 6H), 1,11-1,28 (m, 8H), 1,37-1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Metode 102
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- klorfenvn- 7- metvltio- 8- rN-(( R)- a- rN'-( r- butoksvkarbonvl-metvDkarbamovllbenzyl } karbamovlmetoksyl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en løsning av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-klorfenyl)-7-metyltio-8-karboksy-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 101; 100 mg, 0,185 mmol) og (R)-a-[N-(f-butoksykarbonylmetyl)karbamoyl]benzylamin (Metode 86; 56 mg, 0,213 mmol) i DCM (4 ml) ble tilsatt 2,6-lutidin (40 mg, 0,37 mmol) og TBTU (89 mg, 0,28 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble EtOAc tilsatt og løsningen vasket med vann. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH (100:3) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,129 g (89%). NMR (600 MHz) 0,78-82 (m, 6H), 1,01-1,23 (m, 8H), 1,30-1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,20-7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H).
Metode 103
3, 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- nitrofenvl)- 8- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til 3,3-dibutyl-4-okso-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (syntetisert ved metoden ifølge WO9616051 for den tilsvarende 3-butyl-3-etyl analogen; 2,9 g, 9,0 mmol) ble tilsatt p-nitrofenylbromid (24 g, 119 mmol), K2CO3 (1,6 g, 12 mmol) og Cul (180 mg, 0,95 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 200°C natten over. Deretter fikk den avkjøles ned til romtemperatur og det resulterende faste stoffet ble renset ved kromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble konsentrert under redusert trykk og EtOH (95%) ble tilsatt og uoppløselig p-nitrofenylbromid ble deretter filtrert fra. Residuet ble renset igjen ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel. Produktet var fortsatt ikke rent slik at residuet ble deretter renset ved flash kromatografi ved anvendelse av EtOAc:heptan, 1:9 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 2,57 g (64%). NMR (600 MHz) 0,77-0,87 (m, 6H), 1,12-1,31 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 3,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72-6,83 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H).
Metode 104
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 4- okso- 5-( 4- nitrofenvl)- 8- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
Til 3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-nitrofenyl)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 103; 2,57 g, 5,8 mmol) ble tilsatt DCM (130 ml), vann (130 ml) og K2CO3 (2,44 g, 17,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og m-klorperoksybenzosyre (3,42 g, 13,9 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonen fikk gå fullstendig natten over med temperaturen langsomt økende til romtemperatur. Deretter ble NaHCOsaq (met.) tilsatt og de to lagene ble separert. Vannlaget ble deretter ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske lag ble tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 2,4 g (87%). M/z 475,4.
Metode 105
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- aminofenvl)- 8- metoksv- 2. 3, 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Til LiAlH4 (5,76 g, 151 mmol) ble tilsatt THF (200 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. og H2SO4 (4,06 ml, 76 mmol) ble tilsatt langsomt med en sprøyte. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Deretter ble 1,1-diokso-3,3-dibutyl-4-okso-5-(4-nitrofenyl)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 104; 2,57 g, 5,06 mmol) oppløst i THF (50 ml) tilsatt ved 0°C. Etter kraftig omrøring i ltime ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C natten over. Deretter ble Na2SO4)10H2O (3-4 teskjeer), vann (8 ml), NaOH (15%, vandig)
(8 ml), vann (25 ml) og MeOH (30 ml) tilsatt i den rekkefølgen. Fellingen ble fjernet ved filtrering og skyllet med DCM/MeOH. Løsningsmidlet ble tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM:EtOAc, 9:1 deretter 3:1 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,6 g (27%). M/z 431,3.
Metode 106
l, l- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- aminofenvl)- 8- hvdroksv- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 105; 918 mg, 2,13 mmol) ble oppløst i DMF (tørr, 20 ml). Natrium-tiometoksyd (810 mg, 11,6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved 100-120°C i fire timer deretter romtemperatur natten over. Eddiksyre (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble spylt med nitrogen (g) og gassen ble ført gjennom en kolbe inneholdende natriumhypokloritt for å destruere dannet metylmerkaptan. Vann ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann,
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Blandingen inneholdt DMF slik at toluen og saltvann ble tilsatt (alt ble ikke oppløst). Vannlaget ble ekstrahert to ganger med toluen. De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann. Separeringstrakten ble vasket med EtOAc for å løse opp alt. Toluenet og EtOAc løsninger ble samlet, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM:EtOAc, 7:3 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,6 g (27%). M/z 417,4.
Metode 107
l, l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4^ butoksvkarbonvlaminofenvl)^ 1, 5- benzotiazepin
1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 106; 600 mg, 1,44 mmol ble oppløst i THF (10 ml). Di-t-butyldikarbonat (314 mg, 1,44 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer og romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. EtOAc ble tilsatt og det organiske laget ble vasket én gang med KHS04-løsning (0,3M, vandig) og én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av DCM:EtOAc, 9:1 som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen 0,597 g (80%). M/z 517,3.
Metode 108
l, l- diokso- 3, 3- dibutyl- 5-( 4- r- butoksvkarbonvlaminofenvn- 8- etoksvkarbonylmetoksv-2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-f-butoksykarbonylaminofenyl)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 107; 597 mg, 1,16 mmol) ble oppløst i MeCN (20 ml), K2CO3 (480 mg, 3,5 mmol), tetrabutylammoniumbromid (54 mg, 0,17 mmol) og etylbromacetat (167ul, 1,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C natten over. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. EtOAc og vann ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,617 g (89%). M/z 603,3.
Metode 109
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5-( 4- r- butoksykarbonylaminofenyl)- 8- karboksvmetoksv- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-(4-f-butoks ykarbonylaminofenyl)-8-etoks ykarbonyl-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 108; 607 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i THF (6 ml), H20 (6 ml) og LiOH (127 mg, 3,02 mmol, monohydrat) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble hellet i vann og løsningen ble surgjort ved anvendelse av HCl-løsning (vandig, IM). Vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 0,571 g (99%). M/z 575,4.
Metode 110
lJ- diokso- 3, 3- dibutvl- 5-( 4- aminofenvl)- 8- rN-( a-( R)- metoksvkarbonvlbenzvnkarbamoyl-metoksvl- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 1, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-f-butoksykarbonylaminofenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksy-karbonylbenzyl)karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 45; 562 mg, 0,78 mmol) ble oppløst i DCM (18 ml). TFA (4 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og NaOH-løsning (IM, vandig). Den vandige fasen ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen 440 mg (91%). M/z 622,5.
Metode 111
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- r4-( N'- r- butvlureido) fenvll- 8-[ N-( a-( R)- metoksvkarbonvlbenzyl) karbamovlmetoksvl- 2. 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzotiazepin
l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylbenzyl) karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 110; 40 mg, 0,064 mmol) ble oppløst i DMF (1 ml), f-butyl isocyanat (8,3ul, 0,071 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60-80°C natten over. Tert-butylisocyanat (20ul, 0,171 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60-80°C i 2 dager og deretter ved romtemperatur i noen få dager. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffergradient (5/95 til 100/0) som elueringsmiddel, hvilket gir tittelproduktet, 30 mg (65%). M/z 721,6.
Metode 112
l. l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8-[ N-( a- metoksvkarbonvlmetylbenzvl)-karbamoylmetoksvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5- benzotiazepin
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (Metode 17) og metyl 3-amino-3-fenylpropanoat (Helv.Chim.Acta; A; 83; 6; 2000; 1256 - 1267) ved metoden ifølge Eksempel 56. M/z 639,4.
Metode 113
f- butvl D-( S- tritvl) cysteinat hydroklorid
Til en kraftig omrørt suspensjon av S-trityl-D-cystein (2,0 g, 5,5 mmol) i f-butyl-acetat (35 ml), 70% HCIO4 (1,6 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 min og EtOAc (50 ml) og NaHC03 (vandig.met.) til pH 8,0 ble tilsatt. Fellingen, uomsatt S-trityl-D-cystein ble filtrert fra. Det organiske laget ble separert, vasket med 0,5 M HC1 (2 x 75 ml) og saltvann, tørket og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen 2,02 g (81%). NMR (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 7,21-7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H).
Metode 114
l. l- diokso- 3. 3- dibutvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- etoksykarbonyl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
Til en suspensjon av l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 26; 12,85 g, 28,71 mmol) i MeCN (150 ml) ble tilsatt etylbromacetat (3,85 ml, 34,6 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,925 g, 2,869 mmol) og natriumkarbonat (12,85 g, 121,2 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom DCM og 0,5 M HC1. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi ved anvendelse av DCM/EtOAc (9:1) som elueringsmiddel ga det ønskede produkt (15,45 g) som en brun olje. NMR 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 6H).
Metode 115
l, l- diokso- 3- butyl- 3- etvl- 5- fenyl- 8- karboksvmetoksv- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-8-etoksykarbonylmetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 116; 0,48 g, 1,04 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml). NaOH (0,30 g, 7,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 30 min. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert, tørket og inndampet. 0,44 g (97%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H).
Metode 116
1, l- diokso- 3- butvl- 3- etvl- 5- fenvl- 8- etoksvkarbonvlmetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1. 5-benzotiazepin
l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (WO9616051; 0,40 g, 1,07 mmol), etylbromacetat (0,23 g, 1,38 mmol), natriumkarbonat (0,50 g, 4,7 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,093 mmol) ble satt til MeCN (10 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med DCM/vann. DCM laget ble separert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. Produktet ble eluert med DCM/EtOAc (90:10). 0,480 g (97%) av tittelforbindelsen ble oppnådd. NMR (300 MHz) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 11H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H).
Metode 117
l. l- diokso- 3. 3- dipropvl- 5- fenvl- 7- metvltio- 8- hvdroksv- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 1. 5- benzotiazepin
Til en suspensjon av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-brom-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin (fremstilt i henhold til WO 96/16051 ved anvendelse av identiske syntetiske trinn bortsett fra at utgangsmaterialet ble valgt, hvilket gir dipropyl-forbindelse istedenfor butyl/etylforbindelse; 0,756 g, 1,62 mmol) i DMF (40 ml) ble tilsatt NaSMe (0,605 g, 8,20 mmol, 95 %) og blandingen ble omrørt natten over ved 120°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,5 M HC1. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger mer med EtOAc og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 0,665 g (98 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Metode 118
l. l- diokso- 3, 3- dipropvl- 5- fenvl- 7- metyltio- 8- karboksvmetoksy- 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- l, 5-benzotiazepin
Til en suspensjon av l,l-diokso-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-metyltio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin (Metode 117; 0,665 g, 1,58 mmol) i MeCN (10 ml) ble tilsatt etylbromacetat (0,262 ml, 2,35 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,051 g, 0,158 mmol) og natriumkarbonat (0,870 g, 8,21 mmol). Blandingen ble omrørt natten over ved 80°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,5 M HC1. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgSO,0 og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom en kort silikakolonne (DCM:EtOAc-9:1), konsentrert og oppløst i EtOH (10 ml). En løsning av NaOH (0,25 g, 6,25 mmol) i vann (1 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,5 M HC1. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger mer med EtOAc og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og konsentrert. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en MeCN/ammoniumacetatbuffer, hvilket gir tittelforbindelsen i 0,441 g (58 %) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO-d6) 0,55-0,75 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H).
Eksempel 121
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et slikt salt eller en prodroge derav (nedenfor forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse hos mennesker:-
Anmerkning
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer velkjent i det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan være enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av celluloseacetatftalat.
Claims (16)
1. Forbindelse, karakterisert ved a t den har formel (I):
hvor: Rv og R<w> er hydrogen;R<1> og R<2> er uavhengig valgt fra Ci^alkyl; Rx og Ry er hydrogen; R<z> er valgt fra halogen, Ci.6alkoksykarbonylamino og AT-(C|.6alkyl)ureido; v er 0 eller 1; en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA):
R og R og den andre av R og R er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci.
4alkoksy og C|.4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R3 og R6 og den andre av R<4> og R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>;
D er -0-;
Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>;
R er hydrogen eller fenyl;
R<8> er hydrogen eller Ci-4alkyl;
R<9> er hydrogen eller Ci.4alkyl;
R<10> er hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<11> er karboksy eller R<11> er en gruppe med formel (IB):
hvor: X er -N(R<q>)- eller -N(R<q>)C(0)-; hvor Rq er hydrogen; R er hydrogen eller C i .4alkyl; R<1>3 og R1<4> er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.4alkyl, fenyl eller imidazolyl; hvor nevnte Ci^alkyl kan være uavhengig eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<20>;R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl; eller R<15> er en gruppe med formel (IC):
hvor: R<24> er valgt fra hydrogen; R<25> er valgt fra hydrogen, Ci^alkyl eller fenyl; hvor nevnte Ci^alkyl eller fenyl kan være uavhengig eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R ; R<26> er karboksy; p er 1-3; hvor verdiene av R<13> kan være like eller forskjellige; q er 0-1; r er 0-2; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige; m er 0 eller 1; n er 1 eller 2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige; z er 1; hvor verdiene av R nr kan være like eller forskjellige; R<1>6 og R1<7> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, CF3, Ci.4alkoksy eller Ci^alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R<16> og R17 kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<21>;R20 og R<28> er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy eller fenyl; hvor R20 og R<28> kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<22>; R<2>1 og R2<2> er uavhengig valgt fra hydroksy eller karboksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at R og R er uavhengig valgt fra etyl, propyl eller butyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at R •aer hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R4 eller R<5> som ikke er gruppen med formel (IA) er valgt fra hydrogen, halogen, Ci^alkoksy eller Ci_4alkylS(0)en hvor a er 0 til 2; hvor R4 eller R<5 >kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R6 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at i gruppen med formel (IA): D er -0-; Ring A er fenyl; R<7> er hydrogen; R<8> er hydrogen eller metyl; R<9> er hydrogen eller metyl; R<10> er hydrogen; m er 0 eller 1; og R<11> er karboksy eller en gruppe med formel (IB) (som vist i krav 1);
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at i gruppen med formel (IB): R er hydrogen eller metyl; R<13> er hydrogen, metyl, etyl, butyl eller fenyl; X er -NH- eller -NHC(O)-; R<14> er valgt fra hydrogen, metyl eller fenyl; hvor nevnte metyl eller fenyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy; R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra metyl eller etyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1); p er 1-3 hvor verdiene av R kan være like eller forskjellige; q er 0-1; og r er 0-2 hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at i gruppen med formel (IC): R er hydrogen; R<25> er hydrogen; R<26> er karboksy; og z er 1;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at Rv og R<w> er begge hydrogen;
R1 og R2 er uavhengig valgt fra Ci^alkyl;
Rx og Ry er begge hydrogen;
R<z> er valgt fra halogen, Ci.6alkoksykarbonylamino eller AT-(Ci.6alkyl)ureido;
v er 0 eller 1;
R og R er hydrogen;
en av R<4> og R<5> er en gruppe med formel (IA) (som vist i krav 1) og den andre er valgt fra hydrogen, halogen, C|.4alkoksy eller Ci-4alkylS(0)a hvor a er 0 til 2; hvor R<4> eller R<5> kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; hvor R<16> er uavhengig valgt fra hydroksy og karboksy;
D er -0-;
R er hydrogen, metyl eller fenyl;
R er hydrogen;
Ring A er fenyl, tienyl eller indolyl; hvor Ring A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>; hvor R<17> er valgt fra halogen, hydroksy eller Ci.4alkoksy; hvor R 1 "7 kan være eventuelt substituert på karbon med én eller flere R 91;
R<9> er hydrogen eller metyl;
R<10> er hydrogen;
R<11> er karboksy;
R<12> er hydrogen eller metyl;
X er -NH- eller -NHC(O)-;
R<13> er hydrogen, Ci.4alkyl; hvor nevnte C^-alkyl er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 90 ; hvor R 90 er hydroksy, amino; hvor R 90 kan være uavhengig eventuelt substituert på karbon med én eller flere R 99 ; R 99 er valgt fra hydroksy;
R<14> er valgt fra hydrogen, Ci^alkyl; hvor nevnte C|.4alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 90 ; og R 90 er hydroksy;
R<15> er karboksy, sulfo, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<f>), -P(0)(OH)(OR<e>), -P(0)(OH)(R<e>) eller -P(0)(OR<e>)(R<f>) hvor Re og Rf er uavhengig valgt fra Ci^alkyl eller R<15> er en gruppe med formel (IC) (som vist i krav 1);
R<24> er hydrogen;
R<25> er hydrogen;
R<26> er karboksy;
p er 1-3; hvor verdiene av R<13> kan være like eller forskjellige;
q er O-l;
r er 0-3; hvor verdiene av R<14> kan være like eller forskjellige;
m er 0 eller 1;
n er 1-2; hvor verdiene av R7 kan være like eller forskjellige;
z er 1; hvor verdiene av R<25> kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra: 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[^'-(karboksymetyl) karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboksymetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[AT-(2-sulfoetyl)-karbamoyl] metyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[N'-(2-sulfoetyl)-karbamoyl]metyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[iV'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(//-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetyl) karbamoyl]-4-hydroksybenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT- {(R)-a-[AT-(5-karboksypentyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetyl)karbamoyl] benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{a-[iV'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-2-fluorbenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-oc-[AT-(R)-(2-hydroksy-1 - karboksyetyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroksy-l-karboksy-etyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-l-[N"-(R)-(2-hydroksy-l-karboksyetyl)karbamoyl]-2-hydroksyetyl }karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(AT-{a-[N'-(karboksymetyl)karbamoyl] benzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N-{a-[N'-((etoksy)(metyl)fosforylmetyl)-karbamoyljbenzyl }karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-7-metyltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hydroksy)(metyl)-fosforyl]etyl }karbamoyl)benzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1,1 -diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(N- {(R)-a-[iV'-(2-metyltio-1 -karboksyetyl)-karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-f^ etyl}karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbarnoylmetoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; l,l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-^^ fosforyl]etyl }karbamoyl)-4-hydroksybenzyl]karbamoylmetoksy} -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepin; 1, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metyltio-8-(iV- {(R)-a-[(R)-AT-(2-metylsulfinyl-1-karboksyetyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin; og
I, l-diokso-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-metoksy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetyl)karbamoyl]-4-hydroksybenzyl}karbamoylmetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
II. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at den omfatter :-Fremgangsmåte 1) : oksydering av en benzotiazepin med formel (II):
Fremgangsmåte 2) : for forbindelser med formel (I) hvor D er -0-; omsetning av en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb):
med en forbindelse med formel (IV):
hvor L er en utskiftbar-gruppe;
Fremgangsmåte 3) : omsetning av en syre med formel (Va) eller (Vb):
eller et aktivert derivat derav; med et amin med formel (VI):
Fremgangsmåte 4) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB); omsetning av en forbindelse med formel (I) hvor R<11> er karboksy med et amin med formel (VII):
Fremgangsmåte 5) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (Villa):
eller (Vlllb):
hvorR<p>erCi.4alkyl;
Fremgangsmåte 6) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R<15> er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (IXa):
eller (IXb):
hvor R<p> er d.4alkyl;
Fremgangsmåte 7) for forbindelser med formel (I) hvor én av R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra Ci-4alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>; omsetning av en forbindelse med formel (Xa) eller (Xb):
hvor L er en utskiftbar-gruppe; med en tiol med formel (XI):
hvor Ry er Ci^alkyltio eventuelt substituert på karbon med én eller flere R<16>;
Fremgangsmåte 8) for forbindelser med formel (I) hvor R<15> er en gruppe med formel (IC) omsetning av en forbindelse med formel (IXa) eller (IXb) hvor R<p> er hydrogen med en forbindelse med formel (XII):
Fremgangsmåte 9) : for forbindelser med formel (I) hvor R<11> er en gruppe med formel (IB) og R<15> er en gruppe med formel (IC) og R26 er karboksy; avbeskyttelse av en forbindelse med formel (XHIa):
eller (XHIb):
ogR<p>erCi.4alkyl;
Fremgangsmåte 10) : for forbindelser med formel (I) hvor X er -N(R<q>)C(0)-; omsetning av en forbindelse med formel (XlVa):
eller (XlVb):
med en forbindelse med formel (XV):
og deretter hvis nødvendig eller ønskelig: i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); ii) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe; iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
12. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved a t det er for anvendelse som et medikament.
13. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved a t det er for anvendelse i en metode for profylaktisk eller terapeutisk behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en IBAT hemmende effekt i et varmblodig dyr, så som mennesker.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (som vist i krav 11) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et slikt salt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0004811A SE0004811D0 (sv) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Chemical compounds |
GB0112592A GB0112592D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-05-24 | Chemical compounds |
PCT/GB2001/005554 WO2002050051A1 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-17 | Chemical compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20032829D0 NO20032829D0 (no) | 2003-06-20 |
NO20032829L NO20032829L (no) | 2003-08-15 |
NO326620B1 true NO326620B1 (no) | 2009-01-19 |
Family
ID=26246111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20032829A NO326620B1 (no) | 2000-12-21 | 2003-06-20 | Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7192945B2 (no) |
EP (1) | EP1345918B1 (no) |
JP (2) | JP3665055B2 (no) |
KR (1) | KR100882342B1 (no) |
CN (1) | CN1268618C (no) |
AR (1) | AR035723A1 (no) |
AT (1) | ATE360008T1 (no) |
AU (2) | AU2222802A (no) |
BG (1) | BG66342B1 (no) |
BR (1) | BRPI0116397B8 (no) |
CA (1) | CA2431461C (no) |
CY (1) | CY1106664T1 (no) |
CZ (1) | CZ305032B6 (no) |
DE (1) | DE60127997T2 (no) |
DK (1) | DK1345918T3 (no) |
EE (1) | EE05158B1 (no) |
EG (1) | EG26979A (no) |
ES (1) | ES2284587T3 (no) |
HK (1) | HK1056732A1 (no) |
HU (1) | HU229050B1 (no) |
IL (2) | IL156341A0 (no) |
IS (1) | IS2833B (no) |
MX (1) | MXPA03005637A (no) |
MY (1) | MY137508A (no) |
NO (1) | NO326620B1 (no) |
NZ (1) | NZ526562A (no) |
PL (1) | PL219847B1 (no) |
PT (1) | PT1345918E (no) |
RU (1) | RU2302414C2 (no) |
SA (1) | SA02220610B1 (no) |
SI (1) | SI1345918T1 (no) |
SK (1) | SK287059B6 (no) |
WO (1) | WO2002050051A1 (no) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP3616635B2 (ja) | 2001-09-08 | 2005-02-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬(ibat)阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体 |
SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0209467D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2004000790A1 (en) | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance |
GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
EA013590B1 (ru) | 2003-12-02 | 2010-06-30 | Шварц Фарма Аг | Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) |
CN102293773A (zh) * | 2004-02-27 | 2011-12-28 | 旭化成制药株式会社 | 含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物 |
EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
ES2645529T3 (es) | 2006-06-15 | 2017-12-05 | Ucb Pharma Gmbh | Composición farmacéutica con efecto sinérgico anticonvulsionante |
KR101558005B1 (ko) * | 2007-03-08 | 2015-10-06 | 알비레오 에이비 | 2-치환-3-페닐프로피온산 유도체 및 염증성 장 질환 치료에서의 그의 용도 |
JP2012509891A (ja) * | 2008-11-26 | 2012-04-26 | サティオゲン ファーマシューティカルズ,インク. | 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤 |
US8349899B1 (en) | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
US8765817B1 (en) | 2008-12-03 | 2014-07-01 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
KR20130132846A (ko) * | 2010-11-08 | 2013-12-05 | 알비레오 에이비 | 대사 장애들 및 관련 질환들의 치료용 ⅰbat 억제제들 |
EP2637668B1 (en) * | 2010-11-08 | 2016-05-11 | Albireo AB | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
SG190433A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-06-28 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
US20120114588A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-10 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
EP2770990A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-03-11 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease |
EP2771003B1 (en) | 2011-10-28 | 2017-04-19 | Lumena Pharmaceuticals LLC | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
WO2014144485A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
JP6751020B2 (ja) * | 2014-06-25 | 2020-09-02 | Eaファーマ株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
KR102296314B1 (ko) | 2014-06-25 | 2021-09-01 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 안정화 방법 |
KR101674806B1 (ko) * | 2014-10-20 | 2016-11-10 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
EP3012252A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
AU2019232477A1 (en) * | 2018-03-09 | 2020-09-10 | Elobix Ab | Process for the preparation of elobixibat |
US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3100113A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
KR20210024033A (ko) | 2018-06-20 | 2021-03-04 | 알비레오 에이비 | 오데빅시바트의 약학 제제 |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TWI835997B (zh) | 2019-02-06 | 2024-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途 |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
LT3921028T (lt) | 2019-02-06 | 2023-02-10 | Albireo Ab | Benzotiadiazepino junginiai ir jų naudojimas kaip tulžies rūgšties moduliatorių |
BR112021015815A2 (pt) | 2019-02-12 | 2022-01-18 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Métodos para tratar colestase |
JP7256540B2 (ja) * | 2019-03-26 | 2023-04-12 | 国立大学法人東北大学 | 血中尿毒症物質の低減剤 |
CN115175918A (zh) * | 2019-09-09 | 2022-10-11 | 埃洛比克斯股份公司 | 用于制造1,5-苯并硫氮杂䓬化合物的方法 |
WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
ES2973355T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-19 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
JP2023504647A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
TW202134223A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
CA3158175A1 (en) * | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
ES2973549T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-20 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
WO2023164179A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
US20230338392A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN117980295A (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 |
WO2024094841A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Albireo Ab | Treating alagille syndrome (algs) |
US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
DK0781278T3 (da) | 1994-09-13 | 2001-04-17 | Monsanto Co | Nye benzothiepiner, som har aktivitet som inhibitorer af ileal galdsyretransport og taurocholatoptagelse |
GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
WO1997033882A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0971744A2 (en) | 1997-03-11 | 2000-01-19 | G.D. SEARLE & CO. | COMBINATION THERAPY EMPLOYING ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITING BENZOTHIEPINES AND HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS |
ES2198613T3 (es) | 1997-03-14 | 2004-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. |
AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
WO1999032478A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | G.D. Searle & Co. | Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides |
GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
ES2200587T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-03-01 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares. |
MXPA01006470A (es) | 1998-12-23 | 2003-06-06 | Searle Llc | Combinaciones de inhibidores de transporte de acido biliar ileal y agentes de secuentro de acido biliar para indicaciones cardiovasculares. |
HUP0104793A2 (en) | 1998-12-23 | 2002-06-29 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
IL143944A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations for cardiovascular indications |
IL143938A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
JP2002536440A (ja) | 1999-02-12 | 2002-10-29 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 回腸胆汁酸輸送およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての活性を有する新規1,2−ベンゾチアゼピン |
DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
US6287609B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
CA2400021A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
SE0000772D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2001068096A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP3616635B2 (ja) | 2001-09-08 | 2005-02-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬(ibat)阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体 |
GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
-
2001
- 2001-12-13 EG EG2001121345A patent/EG26979A/xx active
- 2001-12-17 WO PCT/GB2001/005554 patent/WO2002050051A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-17 CA CA2431461A patent/CA2431461C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 NZ NZ526562A patent/NZ526562A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 EE EEP200300307A patent/EE05158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PL PL363380A patent/PL219847B1/pl unknown
- 2001-12-17 SK SK776-2003A patent/SK287059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 KR KR1020037008425A patent/KR100882342B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-17 RU RU2003122205/04A patent/RU2302414C2/ru active
- 2001-12-17 CN CNB018210317A patent/CN1268618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 JP JP2002551548A patent/JP3665055B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 AU AU2222802A patent/AU2222802A/xx active Pending
- 2001-12-17 MX MXPA03005637A patent/MXPA03005637A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 IL IL15634101A patent/IL156341A0/xx unknown
- 2001-12-17 US US10/451,262 patent/US7192945B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EP EP01271366A patent/EP1345918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 BR BRPI0116397A patent/BRPI0116397B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PT PT01271366T patent/PT1345918E/pt unknown
- 2001-12-17 CZ CZ2003-1717A patent/CZ305032B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 SI SI200130737T patent/SI1345918T1/sl unknown
- 2001-12-17 ES ES01271366T patent/ES2284587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DE DE60127997T patent/DE60127997T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DK DK01271366T patent/DK1345918T3/da active
- 2001-12-17 HU HU0301953A patent/HU229050B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 AT AT01271366T patent/ATE360008T1/de active
- 2001-12-17 AU AU2002222228A patent/AU2002222228B2/en not_active Expired
- 2001-12-19 MY MYPI20015774A patent/MY137508A/en unknown
- 2001-12-21 AR ARP010106011A patent/AR035723A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-01 SA SA02220610A patent/SA02220610B1/ar unknown
-
2003
- 2003-06-08 IL IL156341A patent/IL156341A/en active IP Right Grant
- 2003-06-18 IS IS6852A patent/IS2833B/is unknown
- 2003-06-19 BG BG107928A patent/BG66342B1/bg unknown
- 2003-06-20 NO NO20032829A patent/NO326620B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 HK HK03109193A patent/HK1056732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-16 JP JP2004038960A patent/JP2004196815A/ja active Pending
-
2007
- 2007-06-20 CY CY20071100808T patent/CY1106664T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326620B1 (no) | Beenzotiazepinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat | |
JP3616635B2 (ja) | 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬(ibat)阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体 | |
EP1515984B1 (en) | Peptide derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions | |
JP4716980B2 (ja) | ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体 | |
KR20050007329A (ko) | 벤조티아디아제핀 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물 | |
KR20040029147A (ko) | 벤조티아제핀 유도체 | |
KR20040033019A (ko) | 벤조티에핀 회장 담즙산 운반 억제제 | |
CZ62399A3 (cs) | 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory | |
KR20040031057A (ko) | 고지혈증의 치료를 위한 벤조티아제핀 유도체 | |
WO1998015525A1 (fr) | Acides hydroxamiques | |
SK17602002A3 (sk) | Benzoxazepinóny, spôsob ich výroby a použitia | |
AU680512B2 (en) | Amino acid derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |