CZ305032B6 - Derivát 1,5-benzothiazepinu, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo, použití tohoto derivátu pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a výchozí sloučeniny pro přípravu uvedeného derivátu - Google Patents

Derivát 1,5-benzothiazepinu, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo, použití tohoto derivátu pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a výchozí sloučeniny pro přípravu uvedeného derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ305032B6
CZ305032B6 CZ2003-1717A CZ20031717A CZ305032B6 CZ 305032 B6 CZ305032 B6 CZ 305032B6 CZ 20031717 A CZ20031717 A CZ 20031717A CZ 305032 B6 CZ305032 B6 CZ 305032B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
solvate
alkyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2003-1717A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031717A3 (cs
Inventor
Ingemar Starke
Mikael Dahlstrom
David Blomberg
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004811A external-priority patent/SE0004811D0/xx
Priority claimed from GB0112592A external-priority patent/GB0112592D0/en
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
Publication of CZ20031717A3 publication Critical patent/CZ20031717A3/cs
Publication of CZ305032B6 publication Critical patent/CZ305032B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Řešení se týká 1,5-benzothiazepinových derivátů obecného vzorce I, které vykazují inhibiční účinek na transportní systém žlučových kyselin v ileu, a proto se používají při léčbě chorob spojených s hyperlipidemickými stavy.

Description

Předkládaný vynález se týká benzothiazepinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů, solvátů takových solí a jejich proléčiv. Tyto benzothiazepiny vykazují inhibiční účinek na transportní systém žlučových kyselin v ileu (IBAT) a proto jsou cenné při léčbě chorob spojených s hyperlipidemickými stavy a jsou užitečné při léčbě teplokrevných živočichů, jako je člověk. Vynález se dále týká postupu přípravy uvedených benzothiazepinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují a výroby léčiv určených k inhibici IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Je dobře známo, že hyperlipidemické stavy spojené se zvýšenými koncentracemi celkového cholesterolu a cholesterolu lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL cholesterolu) jsou hlavními rizikovými faktory pro kardiovaskulární aterosklerotické onemocnění (například „Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View“ Assman G., Carmena R., Cullen P a kol.; Circulation 1999, 100, 1930-1938 a „Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association“ Grundy S., Benjamin L, Burke G. a kol; Circulation, 1999, 1000, 1134-46). Interference s cirkulací žlučových kyselin v lumenu střevního traktu se ukázala jako faktor, redukující hladinu cholesterolu. K dřívějším terapiím pro snížení koncentrace cholesterolu patřilo například léčení podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy, výhodně statinů, jako je simvastatin a fluvastatin nebo látek vázajících žlučové kyseliny, jako jsou pryskyřice. Často užívanými látkami vázajícími žlučové kyseliny jsou například cholestyramin a cholestipol. Jedna z terapií navrhovaných v nedávné době („Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era“ Angelin B., Eriksson M., Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) se týká podávání látek, které mají inhibiční účinek na transportní systém žlučových kyselin v ileu (IBAT).
Reabsorpce žlučových kyselin z gastrointestinálního traktuje normální fyziologický proces, který probíhá zejména v ileu, a sice aktivním transportním mechanismem, který se nazývá transportní systém žlučových kyselin v ileu (IBAT). Inhibitory IBAT mohou být použity k léčení hypercholesterolemie (viz například „Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties“, Biochemica et Biophysica Acta 1210, 1994, 255-287). Takže vhodné sloučeniny mající IBAT inhibující aktivitu jsou také užitečné pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny vykazující takovou IBAT inhibiční aktivitu byly popsány, viz například sloučeniny popsané ve WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 97/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 a EP 0 864 582.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká použití sloučenin podle vynálezu při léčbě dyslipidemických stavů a chorob, jako je hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperbetalipoproteinemie (vysoký LDL), hyperprebetalipoproteinemie (vysoký VLDL), hyperchylomicronemie, hypolipoproteinemie, hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a hypoalfalipoproteinemie (nízký HDL). Dále se očekává, že tyto sloučeniny budou užitečné pro prevenci a léčbu různých klinických stavů, jako je ateroskleróza, arterioskleróza, arytmie, hypertrombotické stavy, vaskulámí dysfunkce, endotheliální dysfunkce, srdeční selhání, koronární srdeční nemoci, kardiovaskulární nemoci, infarkt myokardu, srdeční angína, periferní vaskulámí nemoci, zánět kardiovaskulární tkáně, jako srdce, chlopně, vaskulatury, artérií a vén, aneurismus, stenózy, restenózy, vaskulámí pláty, vaskulámí tukové proužky, leukocyty, monocyty a/nebo makrofágové infíltráty, tloustnutí, hubnutí, infekce a chirurgická traumata a vaskulámí trombózy, mrtvice a dočasné ischemické napadení.
Předkládaný vynález je založen na zjištění, že určité benzothiazepinové sloučeniny překvapivě inhibují IBAT. Očekává se, že takové vlastnosti budou cenné při léčbě chorobných stavů spojených s hyperlipidemickými stavy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I:
R* O
U n
-Rw
R£
R
R
R2
kde:
Rv a Rw jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Rx a Ry jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo jedna ze skupin Rx a Ryje atom vodíku nebo alkylová skupin obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhá je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Rz se vybere z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyíové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině, alkoxykarbonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině, ureidové skupiny, Ν'—
-2CZ 305032 B6 alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, N-alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, N',N'-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2ureidové skupiny, N'-alkyl-N-alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, N',N'-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku)2-N-alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-( alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny;
v je 0 až 5;
jedna ze skupiny R4 a R5 je skupina obecného vzorce IA:
R3 a R6 a další z R4 a R5 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny; kde skupiny R3 a R6 a ostatní ze skupin R4 a R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16;
D je skupina -O-, -N(Ra)-, -S(O)t>- nebo -CH(Ra)-; kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a b je 0 až 2;
kruh A je arylová nebo heteroarylová skupina; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; kde skupina R7 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R18;
R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
-3CZ 305032 B6
R10 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; kde skupina R10 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R19;
R11 je karboxyskupina, sulfoskupina, sulfmoskupina, fosfonoskupina, tetrazolylová skupina, skupina -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) nebo -P(O)(ORc)(Rd), kde Rc a Rd jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo R11 je skupina obecného vzorce IB:
(IB) kde
X je skupina -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- a -S(O)a-; kde a je 0 až 2 a Rq je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R12 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R13 a R14 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo R23; kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být nezávisle případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, sulfmoskupina, fosfonoskupina, tetrazolylová skupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo R15 je skupina obecného vzorce IC:
kde:
R24 se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R25 se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo skupiny R27; kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být nezávisle případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R28;
. 4 .
R26 se vybere z karboxyskupiny, sulfoskupiny, sulfmoskupiny, fosfonoskupiny, tetrazolylové skupiny, skupiny -P(O)(OR8)(ORh), -P(O)(OH)(OR8), -P(O)(OH)(Rg) nebo -P(O)(OR8)(Rh), kde R8 a Rb jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; p je 1 až 3; kde hodnoty R13 mohou být stejné nebo různé;
q jeOažl;
r je 0 až 3; kde hodnoty R14 mohou být stejné nebo různé;
m je 0 až 2; kde hodnoty R10 mohou být stejné nebo různé;
n je 1 až 3; kde hodnoty R7 mohou být stejné nebo různé;
z je 0 až 3; kde hodnoty R25 mohou být stejné nebo různé;
R16, R17 a R18 jsou nezávisle vybrány z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny; kde R16, R17 a R18 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21;
R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny, karbocyklylové skupiny, heterocyklylové skupiny, sulfoskupiny, sulfmoskupiny, amidinoskupiny, fosfonoskupiny, skupiny -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) nebo -P(O)(ORa)(Rb), kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde R19, R20, R23, R27 a R28 mohou být nezávisle substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22;
R21 a R22 jsou nezávisle vybrány z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny, ureidoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, vinylové skupiny, allylové skupiny, ethynylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, formylové skupiny, acetylové
-5CZ 305032 B6 skupiny, formamidové skupiny, acetylaminové skupiny, acetoxyskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, V-methylkarbamoylové skupiny, VA-dimethylkarbamoylové skupiny, methylthioskupiny, methylsulfinylové skupiny, mesylové skupiny, 7V-methylsulfamoylové skupiny a V V-dimethylsulfamoylové skupiny;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny zahrnující Ci_6alkoxymethylestery, C, ^alkanoyloxymethylestery, C3 8cykloalkoxykarbonyloxyC16alkylestery, 1,3-dioxolen-2-onylmethylesteiy, Ci 6alkoxykarbonyloxy ethyl estery, fosforečnanové estery, acetoxymethoxy- a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy-ethery, V-Ci^alkylamidy aN,N-di-Ct 6alkylamidy;
kde „heteroarylová skupina“ znamená zcela nenasycený, monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 3 až 12 atomů, z nichž je alespoň jeden vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k atomu uhlíku nebo dusíku;
„arylová skupina“ znamená zcela nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 3 až 12 atomů;
kde „heterocyklylová skupina“, znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 3 až 12 atomů, z nichž alespoň jeden je vybrán z dusíku, síry nebo kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k uhlíku nebo dusíku; a „karbocyklylová skupina“ je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 3 až 12 atomů uhlíku.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde obě skupiny Rv a Rw jsou atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde R1 a R2 se nezávisle vyberou z ethylové skupiny, propylové skupiny nebo butylové skupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde obě skupiny Rx a Ry jsou atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde Rz se vybere z atomu halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo N'-(alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině)ureidoskupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde v je 0 nebo 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde R3 je atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
-6CZ 305032 B6
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde skupina R4 nebo R5, která není skupinou obecného vzorce IA se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2; kde R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde R5 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazena v nároku 1) a R4 je methylthioskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde R6 je atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde v obecném vzorci IA:
D je skupina -O- nebo skupina -S-;
kruh A je fenyl, thienyl nebo indolyl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, methoxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny;
R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R9 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R10 je atom vodíku;
m je 0 až 2, kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé; a
R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(OEt) nebo skupina obecného vzorce IB nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli, nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde ve skupině IB:
R12 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina nebo fenylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde R20 je hydroxyskupina, methylthioskupina, methoxyskupina, aminoskupina, imidazolylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být nezávisle případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více hydroxyskupinami; R23 je karboxyskupina;
X je skupina -NH- nebo skupina -NHC(O)-;
-7CZ 305032 B6
R14 se vybere z atomu vodíku, methylové skupiny nebo fenylové skupiny; kde uvedená methylová skupina nebo fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z methylové nebo ethylové skupiny nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazeno v nároku 1);
p je 1 až 3; kde hodnoty pro R13 mohou být stejné nebo různé;
q je0ažl;a r je 0 až 3; kde hodnoty pro R14 mohou být stejné nebo různé, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde v obecném vzorci IC:
R24 je atom vodíku;
R25 je atom vodíku;
R26 je karboxyskupina; a z je 1;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde:
Rv a Rw jsou v obou případech atom vodíku;
R1 a R2 se nezávisle vyberou z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Rx a Ry jsou v obou případech atom vodíku;
Rz se vybere z atomu halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo N'-(alkyl)ureidoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině;
v je 0 nebo 1;
R3 a R6 jsou atom vodíku;
jedna ze skupin R4 a R5 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazena shora) a druhá se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2; kde tyto skupiny R4 a R5 mohou být případně substituovány na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde skupina R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2 aminoskupiny;
-8CZ 305032 B6
D je skupina -O- nebo -S-;
R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo methylová skupina;
kruh A je aryl nebo heteroaryl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17; kde R17 se vybere z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina R17 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21; kde R21 se vybere z atomu halogenu;
R9 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R10 je atom vodíku;
R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(ORC), kde Rc se vybere z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce IB (jak je zobrazena v nároku 1);
R12 je atom vodíku nebo methylová skupina;
X je skupina -NH- nebo -NHC(O)-;
R13 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde R20 je hydroxyskupina, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, karbocyklylová skupina, heterocyklylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22; kde R22 se vybere z hydroxyskupiny a R23 je karboxyskupina;
R14 se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylové skupiny; kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20 a R20 je hydroxyskupina;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazena v nároku 1);
R24 je atom vodíku;
R je atom vodíku;
R je karboxyskupina;
p je 1 až 3; kde hodnoty pro R13 mohou být stejné nebo různé;
q jeOažl;
r je 0 až 3; kde hodnoty pro R14 mohou být stejné nebo různé;
m je 0 až 2; kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé;
-9CZ 305032 B6 n je 1 až 2; kde hodnoty pro R7 mohou být stejné nebo různé;
z je 0 až 1; kde hodnoty pro R25 mohou být stejné nebo různé;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l'-fenyl-l'-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l'-fenyl-r-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyljmethy 1} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin;
1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methy lthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]^l_ hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3-buty l-3-ethyl-5-fenyl-7-methy lthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]—4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5_benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-karboxypentyl)karbamoyl] benzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N- {a-[N'-(2-su]foethyl)karbamoyl]-2fluorbenzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3-buty l-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-lkarboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-lkarboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-l-[N-(R)-(2-hydroxyl-karboxyethyl)karbamoyl]-2-hydroxyethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy)-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
-10CZ 305032 B6
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-{a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-[N'-{2-[(hydroxy)(methyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-methylthio-l-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(methylXethyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)-4-hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl)(hydroxy)fosforyl]ethyl}karbamoyl)-4-hydroxybenzyl]karbamoylinethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin;
1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-feny l-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[(R)-(N'-(2-methylsulfínyl-1 karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátu 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
Postup 1): oxidaci benzothiazepinu obecného vzorce II, kde R1 až Rz a v mají výše uvedený význam:
(R*), (U);
Postup 2): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde D je -O-, -NRa nebo -S-, reakci sloučeniny obecného vzorce lila nebo Illb, kde R1 až Rz a v mají výše uvedený význam:
-11 CZ 305032 B6
kde R6 až R11, A a m mají výše uvedený význam a kde L je odštěpitelná skupina;
Postup 3): reakci kyseliny obecného vzorce Va nebo Vb: 10
cn (Va), (Vb), kde R1 až Rz a v mají výše uvedený význam nebo jejich aktivovaného derivátu s aminem obecné ho vzorce VI
- 12CZ 305032 B6
kde R8 až R11 a A mají výše uvedený význam;
Postup 4): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je skupina obecného vzorce IB, jak je definována výše; reakci 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde R11 je karboxyskupina, s aminem obecného vzorce VII, kde R12 až R15, X a p až r mají výše uvedený význam:
(VII)
Postup 5): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je karboxyskupina, odstranění chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce Vlila:
(VíIIa) nebo VlIIb:
- 13 CZ 305032 B6
(vmb), kde R1 až Rz, A, D, n až m a v mají výše uvedený význam a kde Rp je alky lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Postup 6): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je skupina obecného vzorce IB, jak je definována výše, a R15 je karboxyskupina, odstranění chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce IXa:
(IXa) nebo IXb:
- 14CZ 305032 B6
(IXb), kde R1 až Rz, A, D, X, n až m, p až r a v mají výše uvedený význam a kde Rp je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Postup 7): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde jedno z R4 a R5 se nezávisle vybere z alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované na atomu uhlíku jedním nebo více R16, reakci sloučeniny obecného vzorce Xa nebo Xb:
(xi) kde Ry je alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná na atomu uhlí20 ku jednou nebo více skupinami R16;
-15CZ 305032 B6
Postup 8): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R15 je skupina obecného vzorce IC, jak je definována výše, reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXb, kde Rp je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XII, kde R24 až R26, a z mají výše uvedený význam:
R25
R24 (XII)
Postup 9): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je skupina obecného vzorce IB, jak je definována výše, a kde R15 je skupina obecného vzorce IC, jak je definována výše a R26 je karboxyskupina, odstranění chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce XHIa:
(XUIb) kde R1 až Rz, A, D, n až m, p až r v a z mají výše uvedený význam a Rp je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- 16CZ 305032 B6
Postup 10): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde X je skupina -N(Rq)C(O)-, reakci sloučeniny obecného vzorce XlVa:
páv.)
(MVb), kde R1 až Rz, A, D, n až m, p a v mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce XV, kde R14 až R15, a r mají výše uvedený význam:
(XV)
- 17CZ 305032 B6 a poté, je-li to nezbytné nebo žádoucí:
i) konverzi derivátu 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I na jiný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I;
ii) odstranění kteréhokoliv chránící skupiny;
iii) tvorbu farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu zvoleného z výše definované skupiny.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny pro použití k profylaktické nebo terapeutické léčbě teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného derivátu 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu zvoleného z výše definované skupiny pro přípravu léčiva pro použití k produkci inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceuticky prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny a inhibitor HMG-Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny a pojivo kyseliny žlučové, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny a inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid a pojivo žlučové kyseliny, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Výhodně je inhibitorem HMG Co-A reduktázy atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
-18CZ 305032 B6
Výhodně je inhibitorem HMG Co-A reduktázy rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny a PPAR alfa a/nebo gama agonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Výhodně je PPAR alfa a/nebo gama agonistou (S)-2-ethoxy-3-[4-2-{4-metansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž sloučenina obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa nebo XHIb, jak je definována výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové solí nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený z výše definované skupiny.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn.
V tomto popise, výraz „alkylová skupina“ zahrnuje alky lově skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina“ jsou specifické pouze pro verzi s rovným řetězcem. Například „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu a terc-butylovou skupinu. Nicméně, odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina“ jsou specifické pouze pro verzi s přímým řetězcem a odkazy na individuální alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je „izopropylová skupina“, jsou specifické pouze pro verzi s rozvětveným řetězcem. Podobné ujednání platí i pro jiné skupiny, například „fenylalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině“ budou zahrnovat fenylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu a 2-fenylethylovou skupinu. Výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Kde jsou případné substituenty vybrány z Jedné nebo více“ skupin, je tuto definici třeba chápat tak, že zahrnuje všechny substituenty, které jsou vybrány z jedné specifikované skupiny nebo že jsou substituenty vybrány ze dvou nebo více specifikovaných skupin.
Výraz „heteroarylová skupina“ znamená zcela nenasycený, monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 3 až 12 atomů, z nichž je alespoň jeden vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k atomu uhlíku nebo dusíku. Výhodně se výraz „heteroaryl“ týká zcela nenasyceného monocyklického kruhu, obsahujícího 5 nebo 6 atomů nebo bicyklického kruhu, obsahujícího 9 nebo 10 atomů, z nichž alespoň jeden je vybrán z dusíku, síry nebo kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázaný k atomu uhlíku nebo dusíku. V dalším aspektu se výraz „heteroaryl“ týká zcela nenasyceného, monocyklickému kruhu obsahujícímu 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo bicyklického kruhu obsahujícího 8, 9 nebo 10 atomů, z nichž alespoň jeden je vybrán z dusíku, síry nebo kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázaný k atomu uhlíku nebo dusíku. Příklady vhodných heteroarylových skupin zahrnují thienyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, izothiazolyl, triazolyl, pyranyl, indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl a chinolilyl. Výhodné heteroarylové skupiny jsou thienyl nebo indolyl.
Výraz „arylová skupina“ znamená zcela nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 3 až 12 atomů. Výhodně arylová skupina je monocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů nebo bicyklický kruh, obsahující 9 nebo 10 atomů. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl nebo naftyl, zvlášť výhodnou arylovou skupinou je fenyl.
- 19CZ 305032 B6
Výraz „heterocyklylová skupina“, znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 3 až 12 atomů, z nichž alespoň jeden je vybrán z dusíku, síry nebo kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k uhlíku nebo dusíku, kde —CH2— skupina může být případně nahrazena skupinou -C(O)- nebo kruhový atom síry může být případně oxidován do formy S-oxidů. Výhodně je „heterocyklylová skupina“ nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů, z nichž alespoň jeden je vybrán z dusíku, síry nebo kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k uhlíku nebo dusíku, kde -CH2- skupina může být případně nahrazena skupinou -C(O)nebo kruhový atom síry může být případně oxidován do formy S-oxidů. Příklady vhodných heterocyklylových skupin jsou thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2-pyrrolidonyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2-benzoxazolinonyl, 1,1-dioxotetrahydrothienyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2-oxo1.3.4- (4-triazolinyl), 2-oxazolidinonyl, 5,6-dihydrouracilyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2-azabicyklo[2.2.1]heptyl, 4-thiazolidinyl, morfolino, 2-oxotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzothienyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, l-oxo-1,3dihydroizoindolyl, piperazinyl, thiomorfolino, 1,1-dioxothiomorfolino, tetrahydropyranyl, 1,3— dioxolanyl, homopiperazinyl, thienyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, izothiazolyl,
1.2.4- triazolyl, 1,3,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, 4-pyridonyl, chinolyl a 1-izochinolonyl.
„Karbocyklylová skupina“ je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 3 až 12 atom uhlíku, kde skupina -CH2- může být případně nahrazena skupinou —C(O)—. Výhodně je karbocyklylová skupina monocyklický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů nebo bicyklický kruh obsahující 9 nebo 10 atomů. Vhodné karbocyklylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, 1-oxocyklopentyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, fenyl, nafty 1, tetralinyl, indanyl nebo 1-oxoindanyl. Zvláštní karbocyklylovou skupinou je cyklopropyl, cyklobutyl, 1-oxocyklopentyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, fenyl nebo 1-oxoindanyl.
Příkladem „alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ a „alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ je acetoxyskupina. Příkladem „alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině“ a „alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině“ je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, na terc-butoxykarbonylová skupina. Příkladem „alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ a „alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ je methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina. Příkladem „alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku“ a „alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ je formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylaminoskupina. Příkladem „alkylS(O)a skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2“ a „alkylS(O)a skupiny obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2“ je methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfínylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina a ethylsulfonylová skupina. Příkladem „alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ a „alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ je alkanoylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, propionylová skupina a acetylová skupina. Příkladem „N-aíkylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ a „N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ je methylaminoskupina a ethylaminoskupina. Příkladem „N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny“ a „N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny“ je N-methylaminoskupina, di-(N-ethyl)aminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskupina. Příkladem „alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomy uhlíku“ a „alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku“ je vinylová skupina, allylová skupina a 1-propenylová skupina. Příkladem „alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomy uhlíku“ a „alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku“ je ethynylová skupina, 1-propynylová skupina a 2-propynylová skupina. Příkladem „N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ a „N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ je Nalkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, N-(methyl)sulfamoylová skupina a N-(ethyl)sulfamoylová skupina. Příkladem „N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny“ a „N-(alkylová skupina obsahující 1 až
-20CZ 305032 B6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny“ je N,N-(dimethyl)sulfamoylová skupina a N-(methyl)-N-(ethyl)sulfamoylová skupina. Příkladem „N-(alkyl)karbamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině“ a „N-(alkyl)karbamoylové skupině obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině“ je methylaminokarbonylová skupina a ethylaminokarbonylová skupina. Příkladem „N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny“ a „N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupíně)2karbamoylové skupiny“ je dimethylaminokarbonylová skupina a methylethylaminokarbonylová skupina. Příkladem „alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině“ je ethoxykarbonylaminová skupina a tercbutoxykarbonylaminová skupina. Příkladem „N'-(alkyl)ureido skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině“ je N'-methylureidoskupina a N'-ethylureidoskupina. Příkladem „N(alkyl)ureidoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině“ je N-methylureidoskupina a N-ethylureidoskupina. Příkladem „N',N'-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2ureidoskupiny“ je Ν',Ν'-dimethylureidoskupina a N'-methylN'-ethylureidoskupina. Příkladem „N'-alkyl-N-alkylureidoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině“ je N'-methyl-N-methylureidoskupina a N'-propyl-N-methylureidoskupina. Příkladem „N',N'-(alkyl)2-N-(alkyl)ureidoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině“ je N',N'-dimethyl-N-methylureidoskupina a N'-methyl-N'-ethyl-N-propylureidoskupina.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle vynálezu je například kyselá adiční sůl sloučeniny podle vynálezu, která je dostatečně bazická, například kyselá adiční sůl s, například anorganickou kyselinou nebo organickou kyselinou jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová. Dále vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle vynálezu, která je dostatečně kyselá je sůl s alkalickým kovem, například sodná sůl nebo draselná sůl, sůl s kovem alkalické zeminy, například vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl, amoniová sůl nebo sůl s organickou bází, která poskytuje fyziologicky aktivní kation, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve formě proléčiva, které se rozloží v lidském nebo zvířecím těle za získání sloučeniny obecného vzorce I.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou mít chirální centra a/nebo geometrická izomemí centra (E- a Z- izomery) a je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové optické, diastereoizomemí a geometrické izomery, které vykazují inhibiční aktivitu IBAT.
Vynález se týká kterékoli a všech tautomemích forem sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují inhibiční aktivitu IBAT.
Je také třeba vzít v úvahu, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v solvatované a rovněž nesolvatované formě, jako jsou například hydratované formy. Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují inhibiční aktivitu IBAT.
Výhodné hodnoty pro R1, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou následující. Takové hodnoty se mohou použít kde to je vhodné, s kterýmikoliv definicemi, nároky nebo provedením uvedeném shora nebo dále. Výhodně jsou Rv a Rw v obou případech vodík.
Výhodně jsou R1 a R2 nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji jsou R1 a R2 nezávisle vybrány z ethylové skupiny nebo butylové skupiny.
-21 CZ 305032 B6
Výhodněji jsou R1 a R2 nezávisle vybrány z ethylové skupiny, propylové skupiny nebo butylové skupiny.
V jednom aspektu vynálezu jsou zejména R1 a R2 v obou případech butylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu jsou zejména R1 a R2 v obou případech propylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je zejména jedna ze skupin R1 a R2 ethylová skupina a druhá je butylová skupina.
Výhodně jsou Rx a Ry nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodněji jsou Rx a Ry v obou případech atom vodíku.
Výhodně se Rz vybere z atomu halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo N'-(alkyl)ureidoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině.
Výhodněji se Rz vybere z atomu chloru, aminoskupiny, terc-butylové skupiny, terc-butoxykarbonylaminoskupiny nebo N'-(terc-butyl)ureidoskupiny.
Výhodně v je 0 nebo 1.
V jednom aspektu vynálezu výhodněji v je 0.
V jednom aspektu vynálezu výhodněji v je 1.
V jednom aspektu vynálezu výhodně R4 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazeno shora).
V dalším aspektu vynálezu výhodně R5 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazeno shora).
o /
Výhodně jsou R aR vodík.
Výhodně jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylS(O)a skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2; kde tyto R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny a N,N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny.
Výhodněji jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu bromu, methoxyskupiny, izopropoxyskupiny, methylthioskupiny, ethylthioskupiny, izopropylthioskupiny nebo mesylové skupiny; kde tyto R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny a N,N-dimethylaminoskupiny.
Zejména jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu bromu, methoxyskupiny, izopropoxyskupiny, methylthioskupiny, ethylthioskupiny, izopropylthioskupiny, 2-hydroxyethylthioskupiny, 2-(N,N-dimethylamino)ethylthioskupiny nebo mesylové skupiny.
Obzvláště jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA methylthioskupina.
Výhodně jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylS(O)a skupiny obsahu-22CZ 305032 B6 jící 1 až 4 atomy uhlíku kde a je 0 až 2; kde tyto R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině^aminoskupiny.
Výhodněji jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu vodíku, atomu bromu, methoxyskupiny, izopropoxyskupiny, methylthioskupiny, ethylthioskupiny, izopropylthioskupiny nebo mesylové skupiny; kde tyto R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-dimethylaminoskupiny.
Zejména jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu vodíku, atomu bromu, methoxyskupiny, izopropoxyskupiny, methylthioskupiny, karboxymethylthioskupiny, ethylthioskupiny, izopropylthioskupiny 2-hydroxyethylthioskupiny, 2-(N,N-dimethylamino)ethylthioskupiny nebo mesylové skupiny.
V dalším aspektu vynálezu výhodněji jsou další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu vodíku, atomu bromu, methoxyskupiny, izopropoxyskupiny, methylthioskupiny, ethylthioskupiny nebo izopropylthioskupiny; kde tyto R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-dimethylaminoskupiny.
V dalším aspektu vynálezu jsou zejména další R4a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA vybrány z atomu vodíku, atomu bromu, methoxyskupiny, izopropoxyskupiny, methylthioskupiny, karboxymethylthioskupiny, ethylthioskupiny, izopropylthioskupiny, 2-hydroxyethylthioskupiny, 2-(N,N-dimethylamino)ethylthioskupiny.
V dalším aspektu vynálezu jsou zejména další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA atom bromu nebo atom chloru.
V dalším aspektu vynálezu jsou zejména další R4 a R5, které nejsou skupinou obecného vzorce IA methoxyskupina.
V jednom aspektu vynálezu je výhodně kruh A arylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je výhodně kruh A heteroarylová skupina.
Když je kruh A arylová skupina, výhodně je kruh A fenylová skupina.
Když je kruh A heteroarylová skupina, výhodně je kruh thienylová skupina nebo indolylová skupina.
Výhodně kruh A je arylová nebo heteroarylová skupina; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17; kde
R17 se vybere z atomu halogenu, hydroxyskupiny nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina R17 může být substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21; kde
R21 se vybere z atomu halogenu.
Výhodně D je skupina -O- nebo skupina -S-.
V jednom aspektu vynálezu výhodněji D je skupina -O-.
-23 CZ 305032 B6
V jednom aspektu vynálezu výhodněji D je skupina -S-.
Výhodněji je kruh A fenylová skupina, thienylová skupina nebo indolylová skupina; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny.
Zejména se kruh A vybere z fenylové skupiny, 4-hydroxyfenylové skupiny, thien-2-ylové skupiny, 4-trifluormethylfenylové skupiny, 3-hydroxyfenylové skupiny, 2-fluorfenylové skupiny, 2,3-dihydroxyfenylové skupiny nebo indol-3-ylové skupiny.
Výhodněji je kruh A fenylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je kruh A arylová skupina nebo heteroarylová skupina; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17; kde
R17 se vybere z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina R17 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21; kde
R21 se vybere z atomu halogenu.
V dalším aspektu vynálezu výhodněji je kruh A fenylová skupina, thienylová skupina nebo indolylová skupina; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, methoxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny.
V dalším aspektu vynálezu se zejména kruh A vybere z fenylové skupiny, 4-hydroxyfenylové skupiny, 4-methoxyfenylové skupiny, thien-2-ylové skupiny, 4-trifluormethylfenylové skupiny, 3-hydroxyfenylové skupiny, 2-fluorfenylové skupiny, 2,3-dihydroxyfenylové skupiny nebo indol-3-ylové skupiny.
V dalším aspektu vynálezu se zejména kruh A vybere z fenylové skupiny, 4-hydroxyfenylové skupiny, 4-methoxyfenylové skupiny, thien-2-ylové skupiny, 4-trifluormethylfenylové skupiny, 3-hydroxyfenylové skupiny, 2-fluorfenylové skupiny, 4-fluorfenylové skupiny, 2,3-dihydroxyfenylové skupiny nebo indol-3-ylové skupiny.
Výhodně R7 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina.
Výhodněji R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina.
Zejména R7 je atom vodíku.
V jednom aspektu vynálezu je výhodně skupina R8 atom vodíku.
Vjiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R8 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R8 atom vodíku nebo methylová skupina.
V jednom aspektu vynálezu je výhodně skupina R9 atom vodíku.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R9 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R9 atom vodíku nebo methylová skupina.
-24CZ 305032 B6
Výhodně je skupina R10 atom vodíku.
V jednom aspektu vynálezu je skupina R11 výhodně karboxyskupina, sulfoskupina, sulfinoskupina, skupina -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) nebo -P(O)(ORc)(Rd), kde Rc a Rd jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším aspektu vynálezu je výhodně skupina R11 skupinou obecného vzorce IB (jak je zobrazena shora).
Zejména skupina R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(ORC) nebo skupina obecného vzorce IB (jak je zobrazena shora).
Výhodněji je skupina R11 karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(OEt) nebo skupina obecného vzorce IB (jak je definována shora).
V dalším aspektu vynálezu je skupina R11 výhodně karboxyskupina, sulfoskupina, skupina -P(O)(OH)(ORC), kde Rc se vybere z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce IB (jak je zobrazena shora).
Výhodně skupina X je skupina -NH- nebo skupina -NH(CO)-.
Výhodněji skupina X je skupina-NHC(O)-.
V jednom aspektu vynálezu je výhodně skupina R12 atom vodíku.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R12 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
V jiném aspektu vynálezu je skupina R12 výhodněji atom vodíku nebo methylová skupina.
Výhodně je skupina R13 atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina; kde skupina R13 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde
R20 je hydroxyskupina.
Výhodněji je skupina R13 atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde R20 je hydroxyskupina.
Zejména je R13 atom vodíku, hydroxymethylová skupina nebo fenylová skupina.
Obzvláště je R13 atom vodíku nebo hydroxymethylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 výhodně atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo karbocyklylová skupina; kde skupina R13 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde
R20 je hydroxyskupina, karboxyskupina, karbocyklylová skupina nebo aminoskupiny; kde skupina R20 může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami R22;
R je hydroxyskupina.
-25CZ 305032 B6
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 výhodněji atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupiny nebo fenylová skupina; kde R13 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde
R20 je hydroxyskupina, karboxyskupina, fenylová skupina nebo aminoskupina; kde skupina R20 může být případně substituována jednou nebo více skupinami R22;
R22 je hydroxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 zejména atom vodíku, hydroxymethylová skupina, 4aminobutylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina nebo fenylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 výhodně atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina; kde skupina R13 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde
R20 je hydroxyskupina, karboxyskupina, karbocyklylová skupina, heterocyklylová skupina nebo aminoskupina; kde skupina R2“ může být případně substituována jednou nebo více skupinami
R22;
R22 je hydroxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 výhodněji atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina nebo fenylová skupina; kde R13 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde
R20 je hydroxyskupina, karboxyskupina, fenylová skupina, imidazolylová skupina nebo aminoskupina; kde skupina R20 může být případně substituována jednou nebo více skupinami R22;
R22 je hydroxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 zejména atom vodíku, hydroxymethylová skupina, 4aminobutylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, imidazol-5ylmethylová skupina nebo fenylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 výhodně atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými z R, kde
R20 je hydroxyskupina, alkylS(O)a skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, karbocyklylová skupina, heterocyklylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být nezávisle případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22;
R22 se vybere z hydroxyskupiny; a
R23 je karboxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 výhodně atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina nebo fenylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými z R20; kde
-26CZ 305032 B6
R20 je hydroxyskupina, methylthioskupina, methoxyskupina, aminoskupina, imidazolylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být nezávisle případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22;
R22 se vybere z hydroxyskupiny; a
R23 je karboxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R13 zejména atom vodíku, karboxyskupina, hydroxymethylová skupina, merkaptomethylová skupina, methoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina, 2-methylthioethylová skupina, 4-aminobutylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, imidazol-5-ylmethylová skupina nebo fenylová skupina.
V dalším aspektu vynálezu je R13 obzvláště methylthiomethylová skupina, methylsulfinylmethylová skupina nebo methylsulfonylmethylová skupina.
Výhodně je R14 atom vodíku.
V dalším aspektu vynálezu se skupina R14 výhodně vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylové skupiny, kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; a
R20 je hydroxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu se skupina R14 výhodněji vybere z atomu vodíku, methylové skupiny nebo fenylové skupiny; kde uvedená methylová nebo fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; a
R20 je hydroxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je skupina R14 atom vodíku, fenylová skupina nebo hydroxymethylová skupina.
Zejména R15 je karboxyskupina nebo sulfoskupina.
V jednom aspektu vynálezu je R1S výhodněji karboxyskupina.
V dalším aspektu vynálezu je R15 výhodně sulfoskupina.
Výhodně skupina R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a R jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodněji skupina R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z methylové nebo ethylové skupiny.
Výhodně skupina R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, skupina -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) nebo -P(O)(OEt)(Me).
Výhodně skupina R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazena shora).
-27CZ 305032 B6
Výhodněji skupina R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z methylové skupiny nebo ethylové skupiny nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazeno shora).
Výhodněji skupina R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) nebo
-P(O)(OEt)(Me) nebo R15 je skupina obecného vzorce 1C (jak je zobrazena shora).
V jednom aspektu vynálezu je výhodně skupina R15 skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazena shora).
V jiném aspektu vynálezu není výhodně skupina R15 skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazena shora).
V jednom aspektu vynálezu je výhodně skupina R15 karboxyskupina.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R15 sulfoskupina.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R15 skupina -P(O)(OH)(OEt).
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R15 skupina -P(O)(OH)(Me).
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R15 skupina -P(O)(OEt)(Me).
V jednom aspektu vynálezu je výhodně R24 atom vodíku.
V jiném aspektu vynálezu je výhodně skupina R24 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodně je R25 atom vodíku.
Výhodně je skupina R26 karboxyskupina.
Výhodně p je 1 nebo 2; kde hodnoty R13 mohou být stejné nebo různé.
V jednom aspektu vynálezu p je výhodněji 1.
V jiném aspektu vynálezu p je výhodněji 2; kde hodnoty R13 mohou být stejné nebo různé.
V dalším aspektu vynálezu p je výhodněji 3; kde hodnoty R13 mohou být stejné nebo různé.
V jednom aspektu vynálezu q je 0.
V dalším aspektu vynálezu q je výhodně 1.
V jednom aspektu vynálezu r je výhodně 0.
V jednom aspektu vynálezu r je výhodněji 0.
V jiném aspektu vynálezu r je výhodněji 2; kde hodnoty R14 mohou být stejné nebo různé.
V dalším aspektu vynálezu r je výhodněji 3; kde hodnoty R14 mohou být stejné nebo různé.
-28CZ 305032 B6
Výhodně mje 0.
V dalším aspektu vynálezu je m výhodně 0 nebo 1.
Výhodně n je 1.
V dalším aspektu vynález je n výhodněji 1 nebo 2.
Výhodně z je 1.
Skupina obecného vzorce IA', kde R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina, n je 1, kruh A je fenyl, thienyl nebo indolyl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, mje0aR9je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(ORC) nebo skupina obecného vzorce IB. Skupina obecného vzorce IA, kde:
D je skupina -O- nebo skupina -S-;
kruh A je fenyl, thienyl nebo indolyl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny;
R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina;
o
R je atom vodíku nebo methylová skupina;
R9 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R10 je atom vodíku;
m je 0 až 2; kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé; a
R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(OEt) nebo skupina obecného vzorce IB (jak je popsána v nároku 1);
Skupina obecného vzorce IB', kde R10 je atom vodíku, hydroxymethylová skupina nebo fenylová skupina, p je 1 nebo 2; kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé a R11 je karboxyskupina nebo sulfoskupina.
Skupina obecného vzorce IB, kde:
R je atom vodíku nebo methylová skupina;
R je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina nebo fenylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými zR20; kde R20 je hydroxyskupina, methylthioskupina, methoxyskupina, aminoskupina, imidazolylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být nezávisle případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více karboxyskupinami; R23 je karboxyskupina;
X je skupina -NH- nebo skupina -NHC(O)-;
R14 se vybere z atomu vodíku, methylové skupiny nebo fenylové skupiny; kde uvedená methylová skupina nebo fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny;
-29CZ 305032 B6
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z methylové nebo ethylové skupiny nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazeno v nároku 1);
p je 1 až 3; kde hodnoty pro R13 mohou být stejné nebo různé;
q je 0 až 1; a r je 0 až 3; kde hodnoty pro R14 mohou být stejné nebo různé;
Skupina obecného vzorce IC, kde
R24 je atom vodíku;
R25 je atom vodíku;
R26 je karboxyskupina; a z je 1;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
V dalším aspektu vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce I, jak je zobrazena shora, kde:
Rv a Rw jsou v obou případech atom vodíku;
R*aR2 se nezávisle vyberou z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Rx a Ry jsou v obou případech atom vodíku;
Rz se vybere z atomu halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo N'-(alkyl)ureidoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině;
v je 0 nebo 1;
R3 a R6 jsou atom vodíku;
jedna ze skupin R4 a R5 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazena shora) a druhá se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, kde tyto skupiny R4 a R5 mohou být případně substituovány na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde skupina R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny;
D je skupina -O- nebo -S-;
R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo methylová skupina;
-30CZ 305032 B6 kruh A je aryl nebo heteroaryl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17; kde
R17 se vybere z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina R17 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21; kde R21 se vybere z atomu halogenu;
R9 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R10 je atom vodíku;
R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)ORC), kde Rc se vybere z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce IB (jak je zobrazeno shora);
R12 je atom vodíku nebo methylová skupina;
X je skupina -NH- nebo -NHC(O)-;
R13 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde R20 je hydroxyskupina, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, karbocyklylová skupina, heterocyklylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22; kde R22 se vybere z hydroxyskupiny a R23 je karboxyskupina;
R14 se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylové skupiny; kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20 a R20 je hydroxyskupina;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazena shora);
R24 je atom vodíku;
R25 je atom vodíku;
R26 je karboxyskupina;
p je 1 až 3; kde hodnoty pro R13 mohou být stejné nebo různé; q jeOažl;
r je 0 až 3; kde hodnoty pro R14 mohou být stejné nebo různé;
m je 0 až 2; kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé;
n je 1 až 2; kde hodnoty pro R7 mohou být stejné nebo různé;
z je 0 až 1; kde hodnoty pro R25 mohou být stejné nebo různé;
-31 CZ 305032 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
V dalším aspektu vynálezu je výhodná sloučenina podle vynálezu kterákoliv sloučenina z příkladů nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
V jednom aspektu vynálezu je poskytovaná sloučenina obecného vzorce I, vybraná z příkladů 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 a 69 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytovaná sloučenina obecného vzorce I, vybraná z příkladů 73, 74, 95, 96, 97, 98, 99 a 100 a její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
Podle dalšího aspektu jsou výhodné sloučeniny kterékoliv sloučeniny z příkladů 43, 50, 51 a 52 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
Podle dalšího aspektu jsou výhodné sloučeniny kterékoliv sloučeniny z příkladů 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 69, 81, 83, 85, 94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 nebo 117.
Výhodné aspekty podle vynálezu jsou ty, které se týkají sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Specifické reakční podmínky pro shora uvedené reakce jsou následující:
Postup 1): Benzothiazepiny obecného vzorce II se mohou oxidovat za standardních podmínek pro oxidaci síry, například za použití peroxidu vodíku a kyseliny trifluoroctové při teplotě v rozsahu od teploty 0 °C do teploty zpětného toku, výhodně při teplotě blízko teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle schématu I pro sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx a Ry jsou vodík. Pro odborníka je zřejmé, že když Rx a Ry nejsou v obou případech vodík, následující syntetická cesta vyžaduje použití postupů, které jsou pro odborníka známé.
-32CZ 305032 B6
Schéma I
kde L je odštěpitelná skupina, jakje definována shora a Y je odštěpitelná skupina, například atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce Ha a líc jsou komerčně dostupné sloučeniny nebojsou známé v lite10 ratuře nebo se mohou připravit za použití standardních podmínek známých ve stavu techniky.
Postup 2): Alkoholy obecného vzorce lila nebo Illb mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan sodný nebo organické báze, jako je Hunigsova báze, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je acetonitril, dichlor-33CZ 305032 B6 methan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku, výhodně při teplotě blízké teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce lila nebo Illb se mohou připravit podobným způsobem jak sloučeniny obecného vzorce II (ale kde R4 nebo R5 je hydroxyskupina), a následnou oxidací podle postupu 1.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné sloučeniny nebojsou známé v literatuře nebo se mohou připravit za použití standardních podmínek známých ve stavu techniky.
Postup 3), postup 4), postup 8) a postup 10): Kyseliny a aminy mohou spolu kondenzovat v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Jako vhodná kondenzační činidla mohou být použita standardní peptidová kondenzační činidla známá ve stavu techniky, nebo například karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, případně v přítomnosti báze, jako je například triethylamin, pyridin nebo 2,6-dialkylpyridiny, jako je 2,6-lutidin nebo 2,6-di-terc-butylpyridin. Vhodná rozpouštědla jsou dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondenzační reakce se může obvykle provádět při teplotě v rozsahu -40 až 40 °C.
Vhodné aktivované deriváty zahrnují halogenidy kyselin, například chloridy kyselin a aktivní estery, například pentafluorfenylesteiy. Reakce těchto typů sloučenin s aminy je velmi dobře známá ve stavu techniky, například může se provádět v přítomnosti báze, jako jsou báze popsané shora a ve vhodném rozpouštědle, jak je popsáno shora. Reakce se obvykle může provádět při teplotě od -40 do 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce Va nebo Vb, kde D je -O-, -NRa- nebo -S- se mohou připravit podle reakěního schématu 2:
Schéma 2 (lila)
(Va)
NaCO3
MeCN (Hlb) (Ve)
NaCO3
MeCN (Vb) kde L je odštěpitelná skupina, jak je definována shora.
Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb, kde D je -SO- nebo -SO2- se mohou připravit oxidací vzniklých sloučenin obecného vzorce Va nebo Vb ze schématu 2, kde D je skupina -S-.
Sloučeniny obecného vzorce Va nebo Vb, kde D je skupina -CH2- se mohou připravit podle schématu 3.
-34CZ 305032 B6
Schéma 3
Hydrolýza
Sloučeniny obecného vzorce XlVa nebo XlVa se mohou připravit jakýmkoli postupem popsaným v tomto dokumentu, ke R11 je skupina obecného vzorce IB a kde IB je skupina obecného vzorce XVI:
(XVI).
Sloučeniny obecného vzorce Vc, VI, VII, XII, XV a XVI jsou komerčně dostupné sloučeniny nebojsou známé v literatuře nebo se mohou připravit za použití standardních podmínek známých ve stavu techniky.
Postup 5), postup 6) a postup 9): U esterů obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XlIIa a XHIb může být odstraněna chránící skupina za podmínek, jako jsou ty, které jsou popsány dále, například může být odstraněna hydroxidem sodným v methanolu při teplotě místnosti.
Estery obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XlIIa a XHIb se mohou připravit jakýmkoliv postupem popsaným shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ale kde R11, R15 nebo R26 je alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině.
-35CZ 305032 B6
Postup 7): Sloučeniny obecného vzorce Xa a Xb mohou reagovat s thioly obecného vzorce XI v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan sodný nebo organické báze, jako je Hunigsova báze, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je DMF nebo THF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce Xa a Xb se mohou připravit jakýmkoliv postupem popsaným shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ale kde jedna ze skupin R4 a R5 je L.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou komerčně dostupné sloučeniny nebojsou známé v literatuře nebo se mohou připravit za použití standardních podmínek známých ve stavu techniky.
Je zřejmé, že určité z různých substituentů kruhu ve sloučeninách podle vynálezu mohou být zavedeny standardními aromatickými substitučními reakcemi nebo mohou být generovány konvenčními modifikacemi funkčních skupin buď před, nebo bezprostředně po postupech uvedených shora a jako takové jsou zahrnuty do postupového aspektu vynálezu. Takové reakce a modifikace zahrnují například zavedení substituentů prostředky aromatické substituční reakce, redukci substituentů, alkylaci substituentů a oxidaci substituentů. Reakční složky a reakční podmínky pro takové postupy jsou dobře známé v oboru chemie. Zvláštní příklady aromatických substitučních reakcí zahrnují zavedení nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavedení acylové skupiny, za použití například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) při Friedel Craftsových podmínkách; zavedení alkylové skupiny, za použití alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) při Friedel Craftsových podmínkách; a zavedení halogenové skupiny. Zvláštní příklady modifikací zahrnují redukci nitroskupiny na aminoskupinu, například katalytickou hydrogenací s niklovým katalyzátorem nebo zpracováním s železem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání; oxidaci alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu.
Je také zřejmé, že v některých z reakcích uvedených v tomto dokumentu může být nezbytné nebo žádoucí chránit citlivé skupiny ve sloučeninách. Případy, kde je ochrana nezbytná nebo žádoucí a vhodné způsoby ochrany jsou odborníkovi známé. Mohou se použít obvyklé standardní skupiny v souladu se standardní praxí (pro ilustraci viz. T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Tak, pokud reakční složky obsahují skupiny, jako je aminoskupina, karboxyskupina nebo hydroxylová skupina, může být žádoucí chránit tyto skupiny v některých reakcích uvedených v tomto dokumentu.
Vhodná chránící skupina pro aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonyllová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky pro odstranění shora uvedených chránících skupin se liší v závislosti na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina se mohou odstranit například hydrolýzou vhodnou bází, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně, acylová skupina, jako je terc-butoxykarbonylová skupina se může odstranit například zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarboxylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina může být odstraněna například hydrogenací přes katalyzátor, jako je palladium na uhlí nebo zpracováním s Lewisovou kyselinou, jako je například tris(trifluoracetát) boritý. Vhodná alternativní chránící skupina pro přimámí aminoskupinu je například ftaloylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem nebo s hydrazinem.
Vhodná chránící skupina pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro odstranění shora uve-36CZ 305032 B6 děných chránících skupin se liší v závislosti na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová nebo aroylová skupina se může odstranit například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid sodný. Alternativně, arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina se může odstranit například hydrogenaci na katalyzátoru, jako je palladium na uhlí.
Vhodná chránící skupina pro karboxylovou skupinu je například esterifikační skupina, jako je například methylová nebo ethylová skupina, která se může odstranit například hydrolýzou bází, jako je hydroxid sodný nebo například terc-butylová skupina, která se může odstranit například zpracováním s kyselinou, například s organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo například benzylová skupina, která se může odstranit například hydrogenaci na katalyzátoru, jako je palladium na uhlí.
Chránící skupiny se mohou odstranit v kterémkoli obvyklém stupni syntézy, za použití obvyklých technik, které jsou v chemickém oboru dobře známé.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují inhibiční aktivitu na IBAT. Tyto vlastnosti mohou být zkoumány například za použití in vitro testovací zkoušky pro studium účinku na absorpci žlučové kyseliny v buňkách transfektovaných IBAT (SmithL., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. a Jones N. R. A,; J Bimolecular Screening, 3, 227-230) nebo in vivo, studiem účinku absorpce radioznačené kyseliny žlučové u myší nebo krys (Lewis M. C., Brieaddy L. E. a Root C., J Lip Res 19895, 36, 1098—1105).
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo proléčivo, jak je definováno shora, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, například jako je tableta nebo kapsle, pro parenterální injekce (zahrnující intravenózní, subkutánní, intramuskulámí, nebo infuze), jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro topické podání jako mast nebo krém nebo pro rektální podání, jako čípek.
Obecně se shora uvedené prostředky mohou připravit konvenčním způsobem za použití konvenčních pomocných látek.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo proléčivo se bude normálně podávat teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozsahu 5 až 5000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 100 mg/kg nebo 0,01 až 50 mg/kg a tak je poskytnuta obvyklá terapeuticky účinná dávka. Jednotková dávková forma, jako je tableta, kapsle bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg aktivní složky. Výhodná denní dávka je v rozsahu 1 až 50 mg/kg. V dalším aspektu se použije denní dávka v rozsahu 0,02 až 20 mg/kg. Nicméně, denní dávka se bude lišit v závislosti na léčeném hostiteli, konkrétní cestě podání a vážnosti choroby, která se má léčit. Optimální dávku určí ošetřující lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je tak poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiv, jak je definováno shora, pro použití ve způsobu profylaktického nebo terapeutického ošetření teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Zjistili jsme, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo jsou účinné jako inhibitory IBAT, a proto jsou cenné při léčbě chorob spojených s hyperlipidemickými stavy.
-37CZ 305032 B6
Tak podle tohoto aspektu vynálezu je poskytována sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo, jak je definováno shora pro použití jako léčivo.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, jakje definováno shora, pro výrobu léčiva pro použití v produkci inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, jak je definováno shora, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, jako je definováno shora, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě dislipidemických stavů a chorob, jako je hyperlipidemie, hypertrigliceridemie, hyperbetalipoproteinemie (vysoký LDL), hyperprebetalipoproteinemie (vysoký VLDL), hyperchylomicronemie, hypolipoproteinemie, hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a hypoalfalipoproteinemie (nízký HLDL) u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva jak definováno shora, pro při přípravě léčiva pro použití při léčbě různých klinických stavů, jako je ateroskleróza, arterioskleróza, arytmie, hypertrombotické stavy, vaskulámí dysfunkce, endotheliální dysfunkce, srdeční selhání, koronární srdeční nemoci, kardiovaskulární nemoci, infarkt myokardu, srdeční angína, periferní vaskulámí nemoci, zánět kardiovaskulární tkáně, jako srdce, chlopně, vaskulatury, artérie a vén, aneorismus, stenózy, restenózy, vaskulámí pláty, vaskulámí tukové proužky, leukocyty, monocyty a/nebo makrofágové infiltráty, tloustnutí, hubnutí, infekce a chirurgická traumata a vaskulámí trombózy, mrtvice a dočasné ischemické napadení u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, jak definováno shora, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě aterosklerózy, koronárních srdečních chorob, srdeční angíny, periferních vaskulámích nemocí, mrtvice a dočasných ischemických napadení u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob produkce inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové solí nebo jejich proléčiva.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení dislipidemických stavů a chorob, jako je hyperlipidemie, hypertrigliceridemie, hyperbetalipoproteinemie (vysoký LDL), hyperprebetalipoproteinemie (vysoký VLDL), hyperchylomicronemie, hypolipoproteinemie, hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a hypoalfalipoproteinemie (nízký HLDL) u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kdy se v případě potřeby takové léčby podá uvedenému živočichovi
-38CZ 305032 B6 účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčivo.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení různých klinických stavů, jako je ateroskleróza, arterioskleróza, arytmie, hypertrombotické stavy, vaskulámí dysfunkce, endotheliální dysfunkce, srdeční selhání, koronární srdeční nemoci, kardiovaskulární nemoci, infarkt myokardu, srdeční angína, periferní vaskulámí nemoci, zánět kardiovaskulární tkáně, jako srdce, chlopně, vaskulatury, artérie a vén, aneorismus, stenózy, restenózy, vaskulámí pláty, vaskulámí tukové proužky, leukocyty, monocyty a/nebo makrofágové infiltráty, tloustnutí, hubnutí, infekce a chirurgická traumata a vaskulámí trombózy, mrtvice a dočasné ischemické napadení, kteiý zahrnuje v případě potřeby takové léčby, podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčby aterosklerózy, koronárních srdečních chorob, srdeční angíny, periferních vaskulámích nemocí, mrtvice a dočasných ischemických napadení u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který zahrnuje v případě potřeby takové léčby podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Existuje důkaz, že inhibitor IBAT může být potenciálně užitečný při léčbě a/nebo prevenci žlučových kamenů. Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytovat způsob léčení a/nebo prevence žlučových kamenů u teplokrevných živočichů jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Velikost dávky požadované pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu bude závislá na léčeném hostiteli, cestě podání a vážnosti léčené choroby. Jako jednotková dávka se předpokládá například dávka 1 až 100 mg/kg, výhodně 1 až 50 mg/kg.
Inhibiční aktivita IBAT definovaná shora může být aplikována jako jediná terapie nebo může zahrnovat, vedle sloučeniny podle vynálezu, jednu nebo více dalších látek a/nebo léčeb. Taková spojená léčba může být dosažena současným, postupným nebo odděleným podáním jednotlivých složek léčby. Podle toho, další aspekt vynálezu poskytuje farmaceutický produkt, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo, jak je definováno shora a další inhibiční substanci IBAT jak je definováno shora a další hypolipidemické činidlo pro spojenou léčbu hyperlipidemie.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu se může sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo podávat ve spojení s inhibitorem HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnými solemi, solváty, solváty takových solí nebo jejich proléčivy. Vhodné inhibitory HMG Co-A reduktázy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, solváty takových solí nebo jejich proléčiva jsou statiny, které jsou dobře známé v oboru. Specifické statiny jsou fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, barvastatin, dalvastatin, mevastatin a (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6izopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6enová kyselina (rosuvastatin) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo. Specifický statin je atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo. Výhodným statinem je vápenatá sůl atorvastatinu. Dalším specifickým statinem je (Ej-7-[4-j4-fluorfenyl)-6-izopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina (rosuvastatin) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo. Výhodným statinem je vápenatá sůl rosuvastatinu.
-39CZ 305032 B6
V dalším aspektu předkládaného vynálezu se může sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo podávat ve spojené s inhibitorem HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem, solvátem takové soli nebo jejich proléčivem a/nebo pojivém žlučové kyseliny, čímž se zamezí možnému nebezpečí přebytku žlučových kyselin ve střevě způsobené inhibici transportního systému žlučové kyseliny v ileu. Přebytek žlučových kyselin ve viscerálních obsazích může způsobit průjem. Tak předkládaný vynález také poskytuje léčbu možného vedlejšího účinku, jako je průjem u pacientů během terapie, zahrnující podání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva.
Inhibitor HMG CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo bude svým působením snižovat endogenní cholesterol vhodný pro syntézu žlučové kyseliny a má další účinek v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem, solvátem takové soli nebo jejich proléčivem na snížení lipidů.
Vhodná pojivá žlučové kyseliny pro takovou kombinační terapii jsou pryskyřice, jako je cholestyramin a cholestipol. Jedna výhoda spočívá v tom, že dávka pojivá žlučové kyseliny může být udržována nižší než terapeutická dávka pro léčbu cholesterolemie při jednotlivé léčbě, kdy se použije pouze pojivo žlučové kyseliny. Při nižší dávce pojivá žlučové kyseliny se vyhneme jakýmkoliv možným vedlejším účinkům, způsobených špatnou snášenlivostí pacienta vůči terapeutické dávce.
Tak v dalším aspektu podle vynálezu je poskytován způsob vyvolání inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva, kde podání je současné, postupné nebo oddělené, s účinným množstvím inhibitoru HMG CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva.
Tak v dalším aspektu vynálezu je poskytován způsob vyvolání inhibiční účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva, kde podání je současné, postupné nebo oddělené, s pojivém žlučové kyseliny.
Tak v dalším aspektu vynálezu je poskytován způsob vyvolání inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva, kde podání je současné, postupné nebo oddělené, s účinným množstvím inhibitoru HMG CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva současným, postupným nebo odděleným podáním s pojivém žlučové kyseliny.
Tak v dalším aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva, současným, postupným nebo odděleným podáním, s účinným množstvím inhibitoru HMG CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva.
Tak v dalším aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, solvátů takové soli nebo jejich proléčiva, současným, postupným nebo odděleným podáním, s účinným množstvím pojivá žlučové kyseliny.
-40CZ 305032 B6
Tak v dalším aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, současným,postupným nebo odděleným podáním, s účinným množstvím inhibitoru HMG CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, současným, postupným nebo odděleným podáním s pojivém žlučové kyseliny.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčiva a pojivo žlučové kyseliny ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo a pojivo žlučové kyseliny ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována souprava, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována souprava, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčiva a pojivo žlučové kyseliny.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována souprava, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo a pojivo žlučové kyseliny.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována souprava, obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v první jednotkové dávkové formě;
b) inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v druhé jednotkové dávkové formě; a
c) zásobní prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována souprava, obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v první jednotkové dávkové formě;
-41 CZ 305032 B6
b) pojivo kyseliny žlučové v druhé jednotkové dávkové formě; a
c) zásobní prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy.
Podle dalšího aspektu vynálezu předkládaného vynálezu je poskytována souprava, obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v první jednotkové dávkové formě;
b) inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v druhé jednotkové dávkové formě;
c) pojivo kyseliny žlučové ve třetí dávkové formě; a
d) zásobní prostředky pro uložení první, druhé a třetí dávkové formy.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována souprava, obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo, společně s farmaceuticky přijatelném ředidlem nebo nosičem v první jednotkové dávkové formě;
b) inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v druhé jednotkové dávkové formě; a
c) zásobní prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována souprava, obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem v první jednotkové dávkové formě;
b) pojivo kyseliny žlučové v druhé jednotkové dávkové formě; a
c) zásobní prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována souprava, obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem v první jednotkové dávkové formě;
b) inhibitor HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v druhé jednotkové dávkové formě;
c) pojivo kyseliny žlučové ve třetí dávkové formě; a
d) zásobní prostředky pro uložení první, druhé a třetí dávkové formy.
Podle dalšího aspektu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitoru HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, k přípravě léčiva pro použití ke vzniku inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
-42CZ 305032 B6
Podle dalšího aspektu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a pojivá kyseliny žlučové k přípravě léčiva pro použití ke vzniku inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitoru HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, a pojivá kyseliny žlučové k přípravě léčiva pro použití ke vzniku inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitoru HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, k přípravě léčiva pro použití k léčbě hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a pojivá kyseliny žlučové k přípravě léčiva pro použití k léčbě hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a inhibitoru HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, a pojivá kyseliny žlučové k přípravě léčiva pro použití k léčbě hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinační léčbu zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, se současným, postupným nebo odděleným podáním účinného množství inhibitoru HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem, solvátem takové soli nebo jejich proléčivem, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinační léčbu zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, se současným, postupným nebo odděleným podáním účinného množství pojivá kyseliny žlučové případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinační léčbu zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, se současným, postupným nebo odděleným podáním účinného množství inhibitoru HMG Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem, solvátem takové soli nebo jejich proléčivem, případně společně s farmaceuticky přijatelným excipientem, se současným, postupným nebo odděleným podáním účinného množství pojivá kyseliny žlučové případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby.
-43CZ 305032 B6
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinační léčbu zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, se současným, postupným nebo odděleným podáním jednoho nebo více činidel vybraných z:
- inhibitorů CETP (cholesterylestertransferprotein) například jak jsou uvedeny a popsány ve WO 00/38725, str. 7, řádek 22 až str. 10, řádek 17, které jsou zde uváděné jako odkaz;
- antagonistů absorpce cholesterolu, například azetidinonů, jak je SCH 58235 a ty, které jsou popsány v US patentu 5 767 115, které jsou zde uváděné jak odkaz;
- inhibitorů MTP (mikrosomální transfemí protein) například těch, které jsou popsány v Science, 282, 751-54, 1998, které jsou zde uváděné jako odkaz;
derivátů kyseliny fibrové, jako je například clofibrát, gemfibrozil, fenofibrát, ciprofibrát a bezafibrát;
- derivátů kyseliny nikotinové, jako je například kyselina nikotinová (niacin), acipimox a nicetriol;
- fytesterolových sloučenin, například stenolů;
- probucolu;
- sloučenin proti obesitě, jako je například orlistat (EP 129 748) a sibutramin (GB patent 2 184 122 a US patent 4 929 629);
- antihypertenzivních sloučenin, jako je například inhibitor enzymu konvertující angiotensin (ACE), antagonista receptoru angiotensinu II, andrenergní blokátor, alfa andrenergení blokátor, beta adrenergní blokátor a směsný alfa/beta andrenergní blokátor, a andrenergní stimulátor, blokátor draslíkové kanálku, diuretikum nebo vasodilatátor;
- inzulínu;
- sulfonylmočoviny, včetně glibenclamidu a tolbutamidu;
- metforminu; a/nebo
- acarbózy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiv, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby.
Zvláštní inhibitory ACE nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, solváty takových solí nebo jejich proléčiva, včetně aktivních metabolitů, které se mohou použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I zahrnují, nikoli však s omezením, následující sloučeniny: alacepril, alatriopril, altiopril, vápenatý, ancovenin, benazepril, hydrochlorid benazeprilu, benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cystein, captopril-glutathion, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-dikyselina, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithin, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodný, fosinopril, fosinopril sodný, fosinoprilat, kyselina fosinoprilová, glycopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindoproil, perindoprilat, pivalopril,
-44CZ 305032 B6 pivopril, quinapril, hydrochlorid quinaprilu, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, hydrochlorid spiraprilu, temocapril, hydrochlorid temocaprilu, taprotid, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril a zofenoprilat. Výhodné inhibitory ACE pro použití v předkládaném vynálezu jsou ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril a enalaprilat. Výhodnější inhibitory ACE pro použití podle předkládaného vynálezu jsou ramipril a ramiprilat.
Výhodné antagonisty angiotensinu II, jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty takových solí nebo jejich proléčiva pro použití v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I zahrnují, nikoli však s omezením, sloučeniny: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan a eprosartan. Zvlášť výhodné antagonisty angiotensinu II nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty pro použití v předkládaném vynálezu jsou candesartan a candesartan cilexetil.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo podávána ve spojení s PPAR alfa a/nebo gama agonistem nebo jeho farmaceuticky přijatelnými solemi, solváty, solváty takových solí nebo jejich proléčivy. Vhodné PPAR alfa a/nebo gama agonisty, farmaceuticky přijatelné soli, solváty, solváty takových solí nebo jejich proléčiva jsou dobře známé ve stavu techniky. Tyto zahrnují sloučeniny popsané ve WO 01/12187, WO 01/12612, WO 96/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (zejména sloučeniny popsané v patentové přihlášce na str. 634) a J. Med Chem, 2000, 43, 527, uváděné zde jako odkaz. Zejména PPAR alfa a/nebo gama agonisty uváděné jako WY-14643, clofibrat, fenofibrat, benzafibrat, GW 9578, troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, eglitazon, proglitazon, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 a GW 2433. Zejména PPAR alfa a/nebo gama agonist (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu inhibičního účinku IBAT u teplokrevného živočicha jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva současným, postupným nebo odděleným podáním s účinným množstvím PPAR alfa a/nebo gama agonistou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčby hyperlipidemických stavů u teplokrevného živočicha jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva současným, postupným nebo odděleným podáním s účinným množstvím PPAR alfa a/nebo gama agonistou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo proléčivo a PPAR alfa a/nebo gama agonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí soupravy, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo proléčivo a PPAR alfa a/nebo gama agonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
-45CZ 305032 B6
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována soupravu obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v první jednotkové dávkové formě;
b) PPAR alfa a/nebo gama agonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v druhé jednotkové dávkové formě; a
c) zásobní prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je poskytována soupravu obsahující:
a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem v první jednotkové dávkové formě;
b) PPAR alfa a/nebo gama agonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo v druhé jednotkové dávkové formě; a
c) zásobní prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a PPAR alfa a/nebo gama agonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva pro přípravu léčiva pro použití k získání inhibičního účinku IBAT u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva a PPAR alfa a/nebo gama agonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva pro přípravu léčiva pro použití při léčbě hyperlipidemických stavů, u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinační léčbu zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, se současným, postupným nebo odděleným podáním účinného množství PPAR alfa a/nebo gama agonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby.
Vedle svého použití v terapeutickém lékařství se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo používají jako farmakologický nástroj ve vývoji a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro hodnocení účinku inhibitorů IBAT u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást výzkumu nových terapeutických činidel.
Řada z meziproduktů popsaných v tomto dokumentuje nových a jsou tak poskytovány jako nové rysy vynálezu. Například sloučeniny obecných vzorců Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb vykazuje inhibiční aktivitu IBAT když jsou testovány ve shora uvedených in vitro testech a jsou tak nárokovány jako další rys předkládaného vynálezu.
Tak v dalším rysu vynálezu je poskytována sloučenina obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, XHIa a Xllb nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo.
-46CZ 305032 B6
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo jak je definováno shora ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo jak je definováno shora pro použití k profylaxi nebo terapeutickému léčení teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo jak je definováno shora pro použití jako léčivo.
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelní soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva jak je definováno shora pro přípravu léčiva pro použití k získání inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelní soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva jak je definováno shora pro přípravu léčiva pro použití k léčbě hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob získání inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů jako je člověk v případě potřeby takové léčby, ktefy zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčení hyperlipidemických stavů u teplokrevných živočichů jako je člověk v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa a XHIb nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich proléčiva.
Ve shora uvedených farmaceutických prostředcích, postupech, metodách, použití a přípravě léčiva se také uplatňují alternativní a výhodná provedení sloučenin podle vynálezu popsaná v tomto dokumentu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých se mohou používat, kde to je vhodné, standardní techniky, které jsou odborníkovi známé a techniky analogické k těm, které jsou popsány v těchto příkladech a kde, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpaření se provádí rotačním odpařením ve vakuu a postupy zpracování se provedou po odstranění zbytků pevných látek, jako jsou sušidla, filtrací;
(ii) všechny reakce se provádějí v inertní atmosféře při teplotě okolí, typicky při teplotě v rozsahu 18 až 25 °C, s rozpouštědly stupně HPLC při bezvodých podmínkách, pokud není uvedeno jinak;
(iii) sloupcová chromatografie (mžikový postup) se provádí na silikagelu 40 až 63 pm (Merck);
-47CZ 305032 B6 (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;
(v) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly obecně potvrzeny nukleární (obecně protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektrálními technikami; hodnoty chemického posunu se měřily v deuterovaném CDC13 (pokud není uvedeno jinak) na délta škále (ppm ve směru klesajícího pole vůči tetramethylsilanu); data se, pokud není uvedeno jinak, týkají protonů; spektra se zaznamenávala spektrometrem Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz nebo Varian Inova-500 MHz, pokud není uvedeno jinak při 400MHz; a násobnost vrcholů se uvádí následovně: s, singlet; d, dublet; dd, dvojitý dublet; t, triplet, tt, trojitý triplet; q, kvartet; tq, trojitý kvartet; m, multiplet; br, s; Abq, AB kvartet; ABD, AB dublet, Abdd, AB dublet dubletů; dABq, dublet AB kvartetů; zápis LCMS se prováděl na Waters ZMD, LC kolona xTerra MS C8 (Waters), detekce s HP 1100 MS-detektorem, opatřen diodovou mřížkou; hmotnostní spektra (MS) (smyčka) se zaznamenávala na VG Platform II (Físons Instruments) s HP-1100 MS-detektorem, opatřeným diodovou mřížkou; pokud není uvedeno jinak, hmotnostní ion se uvádí v (MH)+; pokud není uvedeno jinak, podrobnosti jsou uvedeny v textu, vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se prováděla na Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 pm, (Akzo Nobel); mobilní fáze MeCN a 10 mM octan amonný v deionizované vodě o vhodném složení;
(vii) meziprodukty nebyly obecně zcela charakterizovány a čistota se zjišťovala pomocí analýzy TLC, IR, MS nebo NMR;
(viii) pokud se roztoky sušily, jako sušidlo se použil síran sodný;
(ix) pokud se odkazuje na kolonu „ISOLUTE“, pak to znamená kolonu obsahující 2 g oxidu křemičitého, kde oxid křemičitý se nachází v 6 ml injekční stříkačce a je nesen pórovitým kotoučem s velikostí pórů 54 Á, získaný od International Sorbent Technology pod jménem „ISOLUTE“; „ISOLUTE“ je registrovaná ochranná známka;
(x) shora nebo dále se používají následující zkratky:
DCM dichlormethan;
DMF N,N-dimethylformamid;
TBTU o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborát;
EtOAc ethylacetát;
MeCN acetonitril;
TFA kyselina trifluoroctová;
IPA izopropanol;
DIPEA diizopropylethylamin; a
THF tetrahydrofuran.
Příklad 1
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-l'-fenyl-l'-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-{(R)yl'-fenyl-T-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 29; 300 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). K roztoku se přidá NaOH (100 mg v 0,2 ml vody) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová (0,3 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníže-48CZ 305032 B6 ného tlaku a zbytek se extrahuje směsí DCM/voda. Vrstva DCM se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku a získá se 270 mg sloučeniny uvedené v názvu (92 %). NMR (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
Příklady 2 až 9
Následující sloučeniny se připraví za použití postupu příkladu 1 a za použití příslušného výchozíío ho materiálu.
Př. Sloučenina NMR SM
2 OH 1 J ’ M>c ó (300 MHz, CD3OD) 0,9-0,95 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4- 1,6 (m,4H), 2,2 (s,3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (dd, 2H), 5,2 (s,lH), 6,7-73 (m, 10H), 7,4 <s, 1H) Met, 30
3 AxSýcQ - ύ (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,25 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 6.7 (s,lH), 63-73 (m, 8H), 7,4 (s, 1H) Met, 31
4 F FÁ^F ° o P O sAMnJA^ch3 HaC /X V (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,6-4.8 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6,95-7,3 (m, 5H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 4H) Met, 32
5 HO 0 cvki, °''s° HC) ° BrAJN. ó (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,ΟΙ,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7-7,4 (m, 10H), 7,9 (s, 1H) Mel. 39
-49CZ 305032 B6
6 O hox° ó (DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6A,8 (m, 3H), 6,6 (d, 2H), 6,9-73 (m, 8H), 7,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) Met. 40
7 OH OH M/z = 768.9 Met. 67
81 X ' o OH (300 MHz, CD3OD)0.75-0,9 (m,6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,4l,6(m,4H),2,15(s,3H),3,l- 3,3 (m,4H), 3,5-3,8 (m,5H), 4.75 (ABq, 2H), 5,45 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6,95-7,5 (11H); m/z 7113 Met. 42
9 fi/fi 0 1 ó 0^7 o HO (500 MHz, DMSO-de) 0,7-0,8 (m,6H), 0,9-1,6 (m, 12H),2,2 (s,3H) 3,2-3,8 (m, 8H),4,8 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m.llH), 7,8 (brs, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (t, 1H) Met. 69
'Ethanol místo methanolu, čistí se preparativní HOLC za použití NeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (55:45) jako eluentu
Příklad 10 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-{l-[N-((R)-l'-fenyl-l'-karboxymethyl)10 karbamoyl]ethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-{ 1-[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-methoxykarbonylmethyl)karbamoyl]ethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 33; 103 mg,
1,05 mmol) se rozpustí ve směsi THF a H2O (2:1, 3 ml). Přidá se LiOH (7 mg, 0,3 mmol) a směs se míchá 7 hodin při teplotě okolí. Většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (45:55) jako eluentu a získá se 97 mg sloučeniny uvedené v názvu (96 %). NMR (DMSO-d6) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 0,90 - 1,60 (m, 11H), 3,15 - 3,45 (m, 2H), 3,50 - 3,90 (m, 2H), 4,95 - 5,25 (m, 2H), 6,85 - 7,55 (m, 12H), 8,55 - 8,95 (m, 1H).
-50CZ 305032 B6
Příklady 11 až 16
Následující sloučeniny se připraví za použití postupu příkladu 10 za použití vhodného výchozího 5 materiálu.
Př. Sloučenina NMR SM
11 0 χαχ ó ((CD3)2CO) 0,70-0,90 (na, ÓH), 0,95-1,35 (m, 4H), 1,40-1,75 (m, 4H), 3,15-335 (m, 2H), 3,80 (brs, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,90-6,15 (2s, 1H), 6,95-7,75 (m, 18H) Met- 34
12 Oo v ° OCX ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00- 1,30 (m, SH), 1.35-135 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 10H), 7,55 (s, 1H) Meť,. 35
13 CoO< ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00- 1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,90 (ABq, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 1OH), 7,55 (s, 1H) Met. 36
14 X V· v ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00- 1,30 (m, 8H), 1,35-1,60 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 5,55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 9H), 7.50 (s, 1H) Met, 37
-51 CZ 305032 B6
15 Η0Ίγ v ° -XC< ó (CD3OD) 0.75-0,85 (m, 6H), 1.00- 1,30 (m, 8H). 1,35-1,60 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25.(s, 2H), 3,75 (bis, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,45 (m, 10H) Meť. 38
16 ó (CD3OD) 7,55-7,41 (3H, m), 7,357,20 (5H, m), 7,15-7,08 (3H, m), 7,04-6,98 (1H, m), 5,48-5,32 (1H, m), 4,80-4,60 (2H, m), 4,00-3,56 (4H, m), 3,27-3,22 (2H, m), 1,61- l,0Q (11H, m), 0,83-0,74 (6H, m) Met.. 70
Příklad 17
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((S)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoyl]methoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((S)-l '-fenyl-1 '-methoxykarbony lmethyl)io karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 46; 60 mg, 0,091 mmol) se rozpustí v THF (1 ml) a přidá k roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (12,6 mg, 0,29 mmol) ve vodě (1 ml). Směs se příležitostně míchá 30 minut. Přidá se roztok 2M HC1 (0,3 ml) a vrstva vody se extrahuje DCM. Organická vrstva se jednou promyje solankou, suší se, filtruje a odpaří za sníženého tlaku a získá se 48 mg sloučeniny uvedené v názvu (82 %). NMR (CD3OD) 0,73 15 0,84 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 8H), 3,27 (brs, 2H), 3,60 - 3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47 - 5,55 (m, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 3H), 7,25 - 7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
Příklady 18 až 21
Následující sloučeniny se připraví podle postupu příkladu 17 za použití vhodného výchozího materiálu.
-52CZ 305032 B6
Př. Sloučenina NMR nebo m/z SM
18 1 Os,p M/z 670 (M+NHZ) Met. 43
19 2 T ό (CD3OD) 0,70-0,90 (m, 6H), 1,ΟΙ, 3 2 (m, 4H), 1,32-1,70 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85 (brs, 3H), 3,23 (075,211),3,53-3,93(111,211),4,99 (ABq, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (t, 1Ή), 7,07 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3-7,47 (m, 6H); m/z 625.3 Met. 62
20 oO o °ss.P ' ó (CD3OD) 0,75-0,84 (m, ÓH), 1,0- 1,29 (m, 4H), 1,36-1,65 (m,4H), 2,15 (s, 3H), 2,82-2.97 (m, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,6-3,85 (m, 2H), 4,66 (ABq, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96(t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,2-7,38 (m, 7H), 7,40 (s, 1H); m/z 625,4 Meť. 112
21 ' O (600 MHz, CD3OD) 0,77-0,88 (m, óH), 1,0-132 (m, 4H), 139-1,70 (m, 4Η), 2,ló (s, 3H), 2,88 (brs, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,52-3,93 (m, 2H), 5,03 (ABq, 2H), 638 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,32-7,46 (m, 6H) Met. 79
1 2,2 ekvivalentů LiOH v THF/voda (4/1) 2 Čištěno preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 až 100/0) jako eluentu
-53CZ 305032 B6
Příklad 22
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje z l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-methoxykarbonylmethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepinu (metoda 61) podle postupu popsaného v příkladě 17 s výjimkou toho, že vrstva vody se extrahuje EtOAc. Produkt se čistí preparativní HPLC za použití gradientu MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 až 100/0) jako eluentu. NMR 0,75 - 0,83 (m, 6H), 1,0 - 1,25 (m, 4H), 1,32 - 1,52 (m, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 1H), 3,20 (Abq, 2H), 3,65 - 3,83 (m, 2H), 4,62 (Abq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); m/z 643,1.
Příklad 23
Amonná sůl 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-(N-{(S)-1 '-fenyl-1 '-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((S)-l '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 17; 48 mg, 0,075 mmol) a kyselina 2-aminoethansulfonová (17 mg, 0,14 mmol) se rozpustí v DMF (2 ml) a DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol). Směs se míchá 15 minut při teplotě 60 °C. Přidá se TBTU (31 mg, 0,097 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 na 100/0) jako eluentu. Lyofilizací se získají 4 mg sloučeniny uvedené v názvu (7 %). NMR (CD3OD) 0,75 - 0,83 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 8H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,27 (brs, 2H), 3,5 - 3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,25 - 7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Příklady 24 až 37
Následující sloučeniny se připraví podle stejného postupu. Kyselina (1 ekv.) se rozpustí v THF (1 ml) a přidá se k roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (12,6 mg, 2,9 až 6,6 ekv.) ve vodě (1 ml). Směs se příležitostně míchá a po 1,5 až 6 hodinách se dokončí odštěpení chránicí skupiny (podle LC-MS). Přidá se roztok 2M HC1 (0,3 ml).
Příklady 24 až 33
Reakční směs se umístí do injekční stříkačky naplněné hydramatrixem®. Produkt se eluuje DCM. DCM se suší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 až 100/0) jako eluentu.
Příklady 34 až 37
Vodná vrstva se dvakrát extrahuje DCM. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku.
-54CZ 305032 B6
Př. Sloučenina NMR (CD3OD) m/z SM
24 ÝAdV· MeOX^Xs’z^N-’^ ó 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1.37-1.65 (m, 4H), 3,20 (brs, 2H), 3,55-3.90 (m, 5H), 4,58 (ABq, 2H), 5,33 (s. 1H), 6,51 (s, 1H), 6,97 (bit, 1H), 7,12 (brd,2H), 7,2-7,33 (m, 5H), 7,41 (brd, 2H), 7,54 (s, 1H) 595,4 Met. 47
25 ó 0,73-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5.49- 5,52 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,10 (brd, 2H), 7,23- 7,45 (m, 8H), 8,36 (brd, NH) 611,2 Met. 48
26 úúxřxc ó 0,74-0,84 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,37-1,54 (m, 4H), 3,28 (brs, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,72 (ABq, 2H), 5,49-5,52 (m, 1H), 7,04 (brt, 1H), 7,09-7,18 (m, 3H), 7,28-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,45 (brd, NH) 671,2 Met. 49
27 ó 0,74-0,84 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,35-1,65 (m. 4H), 3,21 (bis, 2H), 359 (s, 3H), 3,62-3,90 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,50 (s, lH) 6,98 (bit, 1H), 7,12 (brd, 2H), 7,24-7,43 (m, 7H), 7,54 (s, 1H) 595,3 Met. 50
28 g 0,74-0,85 (m, 6H), 0,85-1,65 (m, 14H), 3,21 (brs, 2H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,25-4,36 (m, 1H), 4,53- 4,66 (m, 2H). 5,49 (s, 1H), 6,47 (s, 1H) 6,91-7,0 (m, 1H), 7,04- 7,16 (m, 2H), 7,22-7,46 (m, 7H), 7,51 (s, 1H) 623,3 -, 2 £
-55CZ 305032 B6
29 Qo o ó 0,73-0,85 (m, 6H), 0,85-1,65 (m, 8H), 3,24 (brs, 3H)> 3,34 (brs, 2H), 3,6-3,95 (m, 2H), 4,8-4,95 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,06 (brt, 1H), 7,17 (brd, 2H), 7.27-7,40 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,69 (s, 1H) 643,3 Meť. 52
30 ó 0,74-0,84 (m, 6H), 0,85-1,55 (m, 12H), 3,24-3,33 (m, 2H), 3,65- 3,85 (m, 2H), 4,65-4,78 (m, 2H), 5,50 (brs, 1H), 6,99-7,2 (m, 4H), 7,25-7,48 (m, 7H), 7,51 (s, 1H) 671,2 Meť. 53
31 ”n ó 0,72-0,84 (xn, 6H), 0,85-1,65 (xn, 8H), 3,27 (brs, 2H), 3,54-3,9 (m, 2H), 4,70 (ABq, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,71- 6,77 (m, 2H), 7,02 (brt, 1H), 7,08-7;17 (m, 3H), 7,30 (brt, 2H),732<s, 1H) 675,4 Met. 54
32 O o νφφ O 0,72-0,84 (m, 6H), 0,98-1,67 (xn, 8H), 3,21 (brs, 2H), 3,54-3,9 (m, 5H), 4,62 (ABq, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,59-6,73 (xn, 3H), 6,97 (brt, 1H), 7,12 (brd, 2H), 7,28 (brt, 2H), 7,56 (s, 1H) 627,5 Met. 55
33 Ořr ó 0,73-0,86 (xn, 6H), 1,0-1,68 (m, 8H), 2,19 (s, 3ΒΓ), 3,24 (brs, 2H), 3,55-3,9 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,60-6,73 (xn, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,10 (brd, 2H). 7,27 (brt, 2H), 7,44 (s, 1H) 643,4 Meť. 56
-56CZ 305032 B6
34 0,74-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,35-1,57 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,62-3,85 (τη, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,28 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,12 (brd, 2H), 7,28 (bit, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H) 657,3 Met.- 57
35 οχ 1 1? θ O Τ' 0,75-0,86 (m, 6H), 1,0-13 (m, 8H), 135-1,55 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,11-3,26 (ABq, 2H), 3,6- 3,8 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,91-7,0 (m, 2Ή), 7,01-7,12 (m, 3H), 7,23-7,33 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,69 (brd, 1H) 678,4 Meť. 58
36 ó 0,76-0.84 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, SH), 1,36-1,53 (m, 4H), 3,21 (brs, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,67-3,87 (m, 2H), 4,57 (ABq, 2H), 5,31 (s, 1H), 630 (s, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 7,14 (brd, 2H), 7,28 (brt, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,51 (s, 1H) 641,4 Met. 59
37 v=báíxc ó 0,75-0,87 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34-133 (m, 4H),3.1S (ABq, 2H), 3,27 (s, 3H),3,65- 3,85 (m, 2H), 432 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,03- 7,16 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 4H), 730 (s, 1H), 7,59 (brd, 1H) 662,4 Met. 60
-57CZ 305032 B6
Příklad 38
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((R)-l -fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 22; 50 mg, 0,078 mmol) se rozpustí v DMF (1,5 ml). Přidá se methanthiolát sodný (20 mg, 0,29 mmol) a směs se míchá
1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Přidá se kyselina octová (40 mg) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (45:55) jako eluentu a získá se 29 mg sloučeniny uvedené v názvu (61 %). NMR (DMSO-d6): 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1 - 3,7 (m, 4H), 4,6 - 4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
Příklad 39
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-ethylthio-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 22; 50 mg, 0,078 mmol), ethanthiol (99 mg, 1,59 mmol) a uhličitan česný (253 mg, 0,78 mmol) se přidají kDMF (5 ml) a směs se míchá 30 hodin při teplotě 44 °C. Rozpouštědlo se filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (45:55) jako eluentu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM : methanol (100:15) a získá se 15 mg sloučeniny uvedené v názvu (31 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,7 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H).
Příklad 40
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-(2-hydroxyethylthio)-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2merkaptoethanol (281 mg, 3,59 mmol) a uhličitan česný (228 mg, 0,7 mmol) se přidají kDMF (5 ml) a směs se míchá 9 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (45:55) jako eluentu. Sebrané frakce se lyofilizují a získá se 20 mg sloučeniny uvedené v názvu (40 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 - 7,5 (m, 11H).
Příklad 41
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-(2-N',N'-dimethylaminoethylthio)-8-[N-((R)-l'fenyl-l'-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 22; 50 mg, 0,078 mmol),
-58CZ 305032 B6 hydrochlorid dimethylaminoethanthiolu (99 mg, 0,94 mmol), uhličitan draselný (129 mg, 0,94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) a tetrahydroboritan sodný (35 mg, 0,93 mmol) se přidají kDMF (10 ml) a směs se míchá 24 hodin při teplotě 85 °C. Rozpouštědlo se filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (40:60) jako eluentu. Sebrané frakce se lyofilizují a získá se 15 mg sloučeniny uvedené v názvu (30 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95-7,4 (m, 11H), 7,5 (s, 1H).
Příklad 42
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-izopropylthio-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2propanthiol (126 mg, 1,6 mmol), uhličitan česný (152 mg, 0,47 mmol) a tetrahydroboritan sodný (25 mg, 0,66 mmol) se přidají k DMF (5 ml) a směs se míchá 5 minut při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (45:55) jako eluentu. Sebrané frakění složky se lyofilizují a získá se 15 mg sloučeniny uvedené v názvu (30 %). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (brs, 1H), 6,75 - 7,4 (m, 12H), 8,5 (brs, 1H).
Příklad 43
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l -fenyl-l'-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]methyl jkarbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-14,5-benzothiazepin (metoda 63; 120mg, 0,17 mmol) se rozpustí vDCM (2 ml). Přidá se TFA (0,7 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50:50) jako eluentu a získá se 95 mg sloučeniny uvedené v názvu (85 %). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H),
5,5 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 11H), 8,5 - 8,7 (m, 2H).
Příklady 44 až 49
Následující sloučeniny se připraví podle postupu příkladu 43 za použití vhodného výchozího materiálu.
-59CZ 305032 B6
Př Sloučenina NMR nebo m/z SM
44 o Br A ó <300 MHz) 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, SH), 3,2 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,75-5,9 (m, 1H), 7,05- 7,2 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H). 8,2 (d, 1H) Met. 64
45 ;J.Ó --1 · χκ . (CD3OD) 0,70-0,90 (m, 6H), 1,001,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,80-4,00 (m, 2H), 4,40-4,70 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 6,50 (s, lH), 6,95-7,50 (m, 10H), 7,55 (s, 1H) . . Met. 41
46 (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (2H), 3,7- 3,95 (m, 4H), 4,7 (ABq, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-7,35 (m, 9H), 7,4(s, 1H) Met. 65
47 783,5 Met, 66
48 ___CA~X~ Ο.-ςύ o^A HN ° 1 f=J <V O A\ OH V HO 802,7 Met. 68
49 -A-ríAc V HjN (500 MHz, CD3OD) 0,82 (brt, 6H), 1,05-1,26 (m, SH), 1,42-1,56 (m, 4H), 3,27 (brs, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 4/8 (ABq, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,73-6,82 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,41 (brd, 2H), 7,48 (d, 1H); m/z 608,3 Př. 119
-60CZ 305032 B6
Příklad 50
Amonná sůl 1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(2sulfoethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-14,5benzothiazepin (metoda 22; 150 mg, 0,30 mmol) a 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenylethanoylamino)ethansulfonová kyselina (metoda 28; obsahující hydrochlorid DIPEA, 150 mg, 0,36 mmol) se rozpustí vDMF (6 ml). Přidají se DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) a TBTU (114 mg, 0,36 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 až 100/0) jako eluentu a získá se 73 mg sloučeniny uvedené v názvu (32 %). NMR (CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,5 - 3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (brt, 1H), 7,11 (brd, 2H), 7,23 - 7,45 (m, 8H); m/z 746,2.
Příklady 51
Amonná sůl 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(2sulfoethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro14,5-benzothiazepin (metoda 17; 49 mg, 0,10 mmol) a 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenylethanoylamino)ethansulfonová kyselina (metoda 28; obsahující hydrochlorid DIPEA, 52 mg, 0,12 mmol) se rozpustí vDMF (2 ml). Přidá se DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmol) a TBTU (39 mg, 0,12 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 až 100/0) jako eluentu a získá se 59 mg sloučeniny uvedené v názvu (78 %). NMR (CD3OD) 0,74 - 0,90 (m, 6H), 0,98 - 1,3 (m, 4H), 1,35 - 1,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85 - 3,02 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H), 3,52 - 3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,21 - 7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Příklad 52
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methy lthio-8-(N- {(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(2-karboxymethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 72; 44 mg, 0,063 mmol) se rozpustí v THF : H2O (1:1, 2 ml) a přidá se NaOH (1M, 0,126 mmol) Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Reakční směs se okyselí HC1 (1M), zředí na 10 ml a extrahuje DCM (3x 10 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří a získá se 33 mg sloučeniny uvedené v názvu (78 %). NMR (300 MHz) 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,02 - 1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15 - 3,21 (Abq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94 - 4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98 - 7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
-61 CZ 305032 B6
Příklad 53
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-feny 1-1 '-[N'-( 1 ''-karboxyl-fenylmethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje z l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N-( 1 ''-methoxykarbonyl-1 ''-fenylmethyl)karbamoyl]methyl} karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 73) podle postupu popsaného v příkladě 52. NMR (500 MHz) 0,76 - 0,84 (m, 6H), 1,05 - 1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97 - 7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Příklad 54
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{ l-[N-((R)-a-karboxybenzyl)karbamoyl]ethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-{ 1-[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoyl]methoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 10, 0,050 g, 7,6 x 10“5 mol) v DMF (4 ml) se přidá thiomethylát sodný (0,021 g, 3,0x 10^ mol) a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Směs se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje etherem a spojené organické extrakty se suší (MgSO4), koncentrují a čistí HPLC. Sloučenina uvedená v názvu se obdrží v množství 0,030 g (63 %) jako bílá pevná látka. NMR (CD3OD) 0,75 - 0,90 (m, 6H), 1,00 - 1,30 (m, 4H), 1,40 - 1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,55 - 3,95 (m, 2H), 4,80 - 4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70 - 7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
Příklad 55 l,l-Dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{a-[N'-((R)-a-karboxybenzyl)karbamoyl]benzyloxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{a-[N-((R)-a-karboxybenzyl)karbamoyl]bezyloxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepinu (příklad 11; 0,018 g, 2,5x 10“5) v DMF (3 ml) se přidá thiomethylát sodný (0,007 g, 1,0χ 10-4 mol) a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje etherem a spojené organické extrakty se suší (MgSO4), koncentrují a čistí HPLC. Získá se 0,015 g sloučeniny uvedené v názvu (89 %) jako bílá pevná látka. NMR (CD3OD) 0,70 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,25 (m, 4H), 1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,50 - 3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,65 (m, 16H).
Příklad 56 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyfenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonová kyselina (metoda 80;
32,5 mg, 0,119 mmol) se smíchá sDMF (4 ml) a N-methylmorfolinem (30 μΐ, 0,272 mmol). Získá se čirý roztok a postupně se přidá l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin (metoda 22; 50 mg, 0,099 mmol)
-62CZ 305032 B6 aTBTU (38 mg, 0,119 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a DMF se odstraní. Surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (1:1). Lyofilizací se získá 55 mg sloučeniny uvedené v názvu (71 %). NMR (500 MHz, MeOD) 0,78 - 0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85 3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (Abq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762.
Příklady 57 a 58
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v příkladě 56 za použití vhodného výchozího materiálu s výjimkou toho, že reakce se nechá probíhat 64 hodin (příklad 57) nebo 2 hodiny (příklad 58) a produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (45/55 až 60/40) jako eluentu.
Př.! Sloučenina NMR (CD3OD) a m/z SM
57 0,75-0,84 (m, 6H) 1,00-1,27 (m, Met
4H), 1,37-1,64 (m, 4H) 2,14 (s, 23
NH, ° ° YA^Af 3H), 2,86-3,00 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,53-3,68 (m, 2H), 3,85 brd,
2H), 4,68 (ABq, 2H), 5,35 (s, 1H),
ó 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,95 (t,
Enantiomer 1 1H), 7,08 (d, 2H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,37 (s, 1H); m/z 751 (M+NH?)
58 OH 0,77-0,85 (m, 6H) 1,06-1,27 (m, Met.
4H), 1,40-1,62 (m, 4H) 2,17 (s, 24
“V-y-A v NH, ° ° ° YY Af ’ 3 3H), 2,87-3,00 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,75 (brd, 2H), 4,71 (ABq, 2H). 5,37 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,77 (d,2H), 6,97 (t,
Enantiomer 2 1H), 7,10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,40 (s, 1H); m/z 751 (M+NH?)
Příklad 59
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin (příklad 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) a hydrochlorid β-alaninethylesteru (23,0 mg, 0,15 mmol) se rozpustí v DCM (2,5 ml) a přidá se N-methylmorfolin (0,07 ml, 0,64 mmol). Po 5minutovém míchání při teplotě okolí se přidá TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol) a následuje 2hodinové míchání. Reakční směs se filtruje přes krát-63 CZ 305032 B6 kou kolonu a koncentruje. Surový ester se rozpustí v THF (1,5 ml) a vodě (1,5 ml) a přidá se NaOH (1M, 0,20 mmol). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs zalije 1M HC1. Reakční směs se zředí vodou (10 ml) a extrahuje DCM (3x 5 ml). Organické vrstvy se koncentrují a čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu (60 mg, 81 %). NMR (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00 - 1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (Abq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (Abq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
ío Příklady 60 až 63
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 59 za použití vhodných výchozích materiálů.
Př. Sloučenina NMR SM
60 j? °<· >? t ó HO 0,81 (m, 6H), 1,00-1,95 (m, 10H), 2,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,18 (ABq, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,66 (q, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,09 (m, ZH), 7,20 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,44 (m, ZH), 8,25 (m, 1H) Př 38
61 J ° ó (300 MHz, DMSO-dg) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,74 (q, ZH), 5,33 (d, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 8,33-8,45 (m, 2H) Př. 2
62 ΗΝ'^Ο i n HO (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,00-1,74 (m, 14H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,64 (d, 1H), 6,39 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 725-7,48 (m, 7H), 8,21 (d, 1H) Př. 38
63 i ° OH 0,81 (m, 6H), 1,03-1,55 (m, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,64 (ABq, 2Ή), 5,80 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,44 (m, 3H), 8,11 (m, 1H) Př. 1
-64CZ 305032 B6
Příklad 64
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-feny 1-7-methy lthio-8-[N-((R)-a-karboxy-4-methoxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(terc-butoxykarbonyl)-4hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin (metoda 78; 48 mg, 0,070 mmol), bromethyl(trimethylamoniumbromid) (57 mg, 0,230 mmol), tetrabutylamoniumbromid (3 mg, 0,009 mmol) a Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmol) se přidají k CH3CN (1,0 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přidá k vodě (10 ml), extrahuje DCM (3x 5 ml) a suší (MgSO4). Surový ester se rozpustí v DCM (2,5 ml), přidá se TFA (0,3 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří a surový produkt se čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu (23 mg, 51 %). NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,94 - 1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (Abq, 2H), 4,95 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H).
Příklad 65
Amonná sůl l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-a-methylbenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(a-karboxy-a-methylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 18; 27 mg, 0,041 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Postupně se přidá tetrabutylamoniová sůl taurinu (45 mg, 0,123 mmol) a TBTU (16 mg, 0,050 mmol) a směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50/50) jako eluentu. Lyofilizaci se získá sloučenina uvedená v názvu v 62% výtěžku (20 mg). NMR vykazuje, že 16 % produktu zůstalo tetrabutylamoniovou solí. NMR (500 MHz, MHz) 0,75 - 0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (brs, 2H), 3,05 (brs, 2H), 3,55 (Abd, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (Abq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,6 (m, 12H), 8,2 - 8,3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH/)·
Příklady 66 a 67
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 65 za použití vhodného výchozího materiálu.
Př. Sloučenina NMR (CDjOD) a m/z SM
66 1 o 777 (Μ+ΝΗ,Ί Př. 1
-65CZ 305032 B6
0.75-0,85 (m, 6H), 1,02 (t, 12H). 1,05-1 J (m, 4H), 1,3-1,7 (ra, 20H), 2,17 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 2H). 3,19-3,26 (m, 10H), 3,52-3,92 (ra, 4H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H),
Př.
6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (brd,
2H), 7,23-7,44 (ra, 8H);m/z 735,2 (M+NH?)
Příklad 68
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]-amethylbenzyljkarbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-(methoxykarbonylmethyl)karbamoyl]-a-methylbenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 44; 20 mg, 0,028 mmol) se rozpustí v 2,5 ml směsi THF/voda (4/1). Přidá se LiOH (2 mg, 0,084 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Sloučenina uvedená v názvu se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50/50) jako eluentu. MeCN se odpaří a zbývající tlumivý roztok se okyselí kyselinou octovou. Lyofilizací se získá 10 mg produktu (51 %). NMR 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,35 (m, 8H), 1,35 - 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,65 -3,85 (brs, 2H), 3,9-4,1 (d, 2H), 4,5 -4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 8,1 (s, 1H); m/z 727 (M+NH,)+.
Příklad 69
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N- {a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-2fluorbenzyljkarbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[a-karboxy-2-fluorbenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 15; 20 mg, 0,030 mmol), tetrabutylamoniová sůl taurinu (20 mg, 0,054 mmol) a DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) se rozpustí v DMF (0,4 ml). Přidá se TBTU (15 mg, 0,047 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Produkt se oddělí z reakční směsi preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50:50) jako eluentu. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v názvu (29 %). M/z = 764,5.
Příklad 70
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-{a-[(N'-(R)-{a-[N-(karboxymethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoyl)methylkarbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5— tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l'-fenyl-1'-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin (příklad 43; 35 mg, 0,050 mmol) a (R)-a-[N-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylamin (metoda 86; 20 mg, 0,076 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml) a přidá se 2,6-lutidin (0,03 ml, 0,26 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě okolí se přidá TBTU (20 mg, 0,062 mmol) a míchání pokra-66CZ 305032 B6 čuje 3 hodiny. Reakční směs se filtruje přes kolonu za použití DCM: EtOAc (3:1) jako eluentu. terc-Butylester se poté rozpustí v DCM (6 ml) a přidá se TFA (1 ml). Po míchání přes noc při teplotě okolí se rozpouštědla odpaří. Přidá se toluen a dvakrát se odpaří. Další čištění není nutné, a získá se sloučenina uvedená v názvu (40 mg, 93 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,95 - 1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73 4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18 - 7,46 (m, 13H), 8,51-8,73 (m, 4H).
Příklad 71 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-karboxy-4-hydroxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin (metoda 22; 61 mg, 0,13 mmol) a hydrochlorid methyl-(2S)-amino-(4-hydroxyfenyl)acetátu (31 mg, 0,14 mmol) se rozpustí v DCM (4 ml) a přidá se 2,6-lutidin (0,04 ml, 0,34 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá TBTU (53 mg, 0,17 mmol) a míchání pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se filtruje přes krátkou kolonu. Surový methylester se rozpustí v THF (1,5 ml) a vodě (1,0 ml) a přidá se NaOH (aq., 1M, 0,39 mmol). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, zalije se HC1 (1M) a extrahuje DCM (3x 5 ml). Sebrané organické vrstvy se koncentrují a čistí preparativní 1TPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50:50) a získá se sloučenina uvedená v názvu (57 mg, 72 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,05 - 1,26 (m, 8H), 1,40 - 1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70 - 6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H).
Příklad 72
Amonná sůl 1,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-(S)-{a-[(N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-karboxy-A-hydroxybenzyl)karbamoylethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 71; 31 mg, 0,047 mmol) a tetrabutylamoniumtaurin (57 mg, 0,155 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Po 5minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá TBTU (24 mg, 0,075 mmol) a míchání pokračuje 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC (dvakrát, aby došlo k úplnému odstranění tetrabutylamoniové soli) za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného a získá se 6 mg sloučeniny uvedené v názvu (16 %). M/z 762,2.
Příklad 73 a 74 l,l-Dioxo-(R/S)-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-{a-[(N'-(R)-(2-imidazol5—y 1— l-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-r-fenyl-l -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) a dihydrochlorid methyl D-histidinátu (25,2 mg, 0,104 mmol) se přidají k DCM (3 ml). Přidá se nejprve N-methylmorfolin (0,05 ml, 0,41 mmol) a poté TBTU (40 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě 4 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se další TBTU (15 mg, 0,047 mmol) a DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se filtruje přes krátkou kolonu
-67CZ 305032 B6 s MeOH jako eluentem. Surový methylester se rozpustí v THF (1,0 ml) a vodě (1,0 ml) a přidá se NaOH (vodný, 1M, 0,15 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zalije se HC1 (1M). Rozpouštědla se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného. Sloučenina eluuje jako dva vrcholy a vykazuje dva diastereomery. První vrchol (10 mg, 14 %). Druhý vrchol (16,8 mg, 24 %). První vrchol: NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95 - 1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (brs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 - 7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (brs, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (brs, 1H); m/z 748,4. Druhý vrchol: NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95 - 1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16 - 7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
Příklad 75 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butylfenyl)-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako vedlejší v syntéze l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl7-methylthio-8-(N- {(R)-1 '-fenyl-1 '-[N'-(karboxymethy l)karbamoyl]methy 1} karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 43). Přibližně 1 g této sloučeniny se čistí preparativní HPLC (MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50:50)) a získá se sloučenina uvedená v názvu (32 mg). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,73 (m, 6H), 0,90 - 1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65 - 3,75 (dABq, 2H), 4,72 - 4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23 - 7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Příklad 76 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-(N-((R)-a-karboxybenzyl)karbamoylmethylthio)-8methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-karboxymethylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin (metoda 81; 38 mg, 0,080 mmol) a hydrochlorid methylesteru D-fenylglycinu (24 mg, 0,12 mmol) se rozpustí vDCM (2 ml) a přidá se N-methylmorfolin (0,05 ml, 0,42 mmol). Po 5minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá TBTU (44 mg, 0,14 mmol) a míchání pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se filtruje přes krátkou kolonu. Výsledný produkt se rozpustí v THF (1 ml) a vodě (1 ml) a přidá se NaOH (vodný, 0,2 ml, 1M) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zalije HC1 (1M), zředí vodou (10 ml) a extrahuje DCM (3x 3 ml). Čištěním preparativní HPLC se získá sloučenina uvedená v názvu (40 mg, 82 %). NMR (DMSO-dé) 0,75 (m, 6H), 0,96 - 1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11 - 7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
Příklad 77 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-karboxymethylthio-8-[N-(a-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-ethoxykarbonylmethylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 82; 21 mg, 0,038 mmol) a hydrochlorid methylesteru fenylglycinu (12 mg, 0,061 mmol) se rozpustí v DCM (1,5 ml) a přidá se N-methylmorfolin (0,02 ml, 0,19 mmol). Po 5minutovém míchání při teplotě okolí se přidá TBTU (18 mg, 0,056 mmol) a míchání pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se filtruje přes krátkou kolonu. Surový
-68CZ 305032 B6 diester se rozpustí v THF (1 ml) a vodě (1 ml) a přidá se NaOH (vodný, 0,1 ml, 1M). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zalije se HC1 (1M), zředí vodou (10 ml) a extrahuje DCM (3x 3 ml). Spojené organické vrstvy se koncentrují a čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (30:70 -> 40:60) a získá se sloučenina uvedená v názvu (20 mg, 80 %). NMR (CD3OD) 0,80 (m, 6H), 1,03 - 1,26 (m, 4H), 1,38- 1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (brs, 1H), 3,76 (brs, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19 - 7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
Příklad 78
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty l-5-fenyl-7-methy lthio-8-[N-(R)-(a- {N'-[(R)-N-(2-hydroxy-lkarboxyethyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty l-5-fenyl-7-methy lthio-8-(N-{ (R)-1 '-fenyl-1 '-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 43; 50 mg, 0,072 mmol), hydrochlorid terc-butyl o-(terc-butyl)-D-serinátu (22 mg, 0,087 mmol) a N-methylmorfolin (40 ml, 0,40 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Přidá se TBTU (29 mg, 0,090 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se filtruje přes krátkou kolonu (DCM : EtOAc, 1:4). Získaná substance (cca 60 mg) se rozpustí v DCM (1 ml). Přidá se TFA (0,59 g, 5,2 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50:50) jako eluentu. Získá se 38 mg (72 %) sloučeniny uvedené v názvu. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 10H), 4,2 (brs, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Příklad 79 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(R)-(a-{N'-[(S)-N-(2-hydroxy-lkarboxyethyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 43; 50 mg, 0,072 mmol), hydrochlorid terc-butyl O-(terc-butyl)—serinátu (22 mg, 0,087 mmol) a N-methylmorfolin (40 ml, 0,40 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Přidá se TBTU (29 mg, 0,090 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se filtruje přes krátkou kolonu (DCM : EtOAc, 1:4). Získaná substance (cca 60 mg) se rozpustí v DCM (1 ml). Přidá se TFA (0,44 g, 3,9 mmol) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50:50) jako eluentu. Získá se 33 mg sloučeniny uvedené v názvu (63 %). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 10H), 4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
-69CZ 305032 B6
Příklad 80
1,1 -Dioxo-3-buty 1-3-ethy 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N- {(R)-a-[N'-( 1,1 -dikarboxymethy 1)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 38; 50 mg, 0,082 mmol), dimethylaminomalonát (60 mg, 0,13 mmol) a N-methylmorfolin (55 ml, 0,5 mmol) se rozpustí v DCM (3 ml), přidá se TBTU (42 mg, 0,13 mmol) a směs se míchá 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (95%) (2 ml) a přidá se roztok NaOH (80 mg, 2 mmol) ve vodě (80 μΐ). Reakční směs se míchá 4 hodiny. Směs se neutralizuje kyselinou octovou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití tlumivého MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (40:60) jako eluentu. Spojené frakce se lyofílizují a získají se 4 mg (7 %) sloučeniny uvedené v názvu. NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,3 (m, 4H), 1,4 - 1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9 - 7,55 (m, 11H).
Příklady 81 až 87
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 80 za použití vhodného výchozího materiálu s výjimkou toho, že 2,6-lutidin se použije namísto N-methylmorfolinu a poměr eluentu MeCN/tlumivý roztok octanu amonného činí 45:55. Reakční doba v každém stupni se mírně mění.
Př. Sloučenina NMR (300 MHz, CD3OD) SM
81 (500 MHz) 0,8-0.95 (m, 6H), 1,05- 1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,4-4,45 (m, 1H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,6 (m, 11H) Př. 38
82 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,95 (m, 4H), 4,25-4.3 (m, 1H), 4,75 (ABq, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,95-7,55 (m, 11H) Př. 38
83 1_ jj 1 λ 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,35 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,7 (ABq, 2H), 5,7 (s. 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Př. 1
-70CZ 305032 B6
84 1 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, SH), 1,4-1,6 (to, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 33-3,4 (m, 1H), 4,7 (ABq, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Př. 1
85 2 -A' ď HO''7 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 6H), 4,34,5 (m, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95- 73(m, 11H) Př. 83
86 3 NH ' JYS O o-N-n j Her 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H),3,6-3,9 (m, 6H), 4,35-4,5 (m, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Př. 83
87 .4 Ó HO Q/ \ 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2 (d, 3H), 3,153,35 (m, 5H), 3,5-3,85 (4H), 4,44,5 (m, 1H), 4,64,7 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Př.l
1 Eluční poměr (55:45); 2 Eluční poměr - variabilní gradient, 3 Eluční poměr (50:50); 4 Eluční poměr (60:40)
Příklad 88 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-karboxybenzyl)karbamoyl10 methoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 88; 55,2 mg, 0,064 mmol) se rozpustí v THF (2 ml) a vodě (0,5 ml). Přidá se LeOH (3,1 mg, 0,127 mmol) a směs se míchá
1 hodinu. Přidá se voda (1 ml) a směs se okyselí 0,lM HC1 a extrahuje DCM (3x 2 ml). Fáze
DCM se suší a koncentruje. Pevný produkt se znovu odpaří diethyletherem a rozpustí ve vodě stupně HPLC. Lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka v 68% výtěžku (28 mg). NMR 0,77 - 0,85 (m, 6H), 1,03 - 1,25 (m, 8H), 1,34 - 1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (brs, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d,
2H), 7,26 - 7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
-71 CZ 305032 B6
Příklad 89
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-feny 1-7-methy lthio-8-[N- {(S)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoy 1] benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-a-[N'-(methoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin (metoda 88; 19 mg, 0,027 mmol) se hydrolyzuje LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) v THF (1 ml) a vodě (0,3 ml). Po 1 hodině se přidá voda (3 ml) a směs se okyselí za použití 0,lM HC1 a extrahuje se DCM (3x 3 ml). Organická vrstva se suší a odpaří a získá se 16 mg (82% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. NMR 0,77 - 0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34 - 1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,90 - 4,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98 - 7,50 (m, 12H), 8,12 - 8,20 (m, 1H); m/z 696.
Příklad 90
Sodná sůl 1 ,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 88; 41 mg, 0,064 mmol) se rozpustí ve 3 ml DCM. Postupně se přidá tetrabutylamoniová sůl taurinu (70 mg, 0,191 mmol) a TBTU (25 mg, 0,078 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (45/55 až 55/45) jako eluentu. Lyofilizací sebraných frakcí a následnou iontoměničovou chromatografií přes 4 mg Amberlite CG 120, forma Na+, se získá sloučenina uvedená v názvu v 85% výtěžku (42 mg). NMR 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,2 (m, 8H), 1,3-1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9 3,2 (m, 2H + 2H), 3,3 - 3,8 (m, 2H + 2H), 4,4 - 4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 7,8 - 8,1 (m, 2H); m/z 746.
Příklad 91
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 90 za použití vhodného výchozího materiálu s výjimkou toho, že produkt se čistí za použití tlumivého roztoku s gradientem 40/60 na 70/30 a poté se lyofilizuje a získá se amoniová sůl.
Př. Sloučenina NMR (CD3OD) a m/z SM
91 AFXk <0 o ° O NH, 0,76-0,84 (m, 6H), 1,03-1,27 (m, 8H), 1,38-1,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,58 (dt, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,85 (ABdd, 2H), 4,72 (ABq, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,46 (d, 2H); m/z 803 Př. 43
-72CZ 305032 B6
Příklad 92
Sodná sůl 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-[N-{(R)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu
Sodná sůl 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepinu (WO 01/66533; 120 mg, 0,278 mmol), rozpuštěná v DCM (4 ml), se přidá k roztoku a-[N-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylaminu (metoda 86; 90%,
150 mg, 0,511 mmol) v DCM (3 ml). Přidá se 2,6-dimethylpyridin (65 μΐ, 0,559 mmol) a TBTU (137 mg, 0,427 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Roztok se filtruje za použití DCM/EtOAc (8/2) jako eluentu. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se DCM (4 ml) a TFA (0,6 ml) a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí preparativní HPLC na koloně Chromasil Cjg. MeCN/tlumivý roztok octanu amonného (50/50 až 100/0) se použije jako mobilní fáze. MeCN se odpaří a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu v 36% výtěžku (62 mg). NMR (0,73 - 0,82 (m, 6H), 1,00 - 1,23 (m, 4H), 1,30 - 1,65 (m, 4H), 3,05 - 3,18 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79 - 7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H); m/z 622.
Příklady 93 a 94
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 92 za použití vhodného výchozího materiálu s výjimkou toho, že HPLC chromatografie se provede na koloně Chromasil C8 a eluční gradient je 45/55 až 60/40.
Př. Sloučenina NMR (CDiOD) a m/z SM
93 Οχ'ύϊίΧ ° NH ' Ϊ k 0 Enantiomer 1 0,75-0,84 (m, 6H) 1,00-1,27 (m, 4H), 138-1,66 (m, 4H) 2,15 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,75 (bis, 2H), 3,83 (ABdd, 2H), 4,69 (ABq, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H), 7,39 (s.lH), 7,46 (d,2H); m/z 668 Met. 23; Met 86
94 ° NH ' 7 k o Enantiomer 2 0,78-0,85 (m, 6H) 1,04-1,27 (m, 4H), 1,41-1,65 (m, 4H) 2,17 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 3,68 (bis, 2H), 3,89 (ABdd, 2H),4,72 (ABq, 2H), 5,62 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (d, 2H); m/z 668 Met. 24; Met. 86
-73CZ 305032 B6
Příklad 95 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(ethoxy)(methyl)5 fosforyl]ethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 2-[(methyl)(ethyl)fosforyl]ethylaminu (Helv. Chim, Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545 2552; 16 mg, 0,106 mmol) v DCM (2 ml) se při teplotě 0 °C přidá pod argonem l,l-dioxo-3butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-r-fenyl-r-karboxymethyl)karbamoylío methoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 38; 50 mg, 0,082 mmol), DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) a TBTU (34 mg, 0,106 mmol). Reakční směs se míchá 110 minut při teplotě místnosti a poté se přidá DCM a roztok se promyje NaHCO3 (vodný, nasycený) a solankou. Organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií a produkt se eluuje DCM/methanol (100:5). Výtěžek činí 43 mg (71 %). NMR (500 MHz)
0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,02 - 1,54 (m, 12H), 1,6 - 1,75 (br, 1H), 1,8 - 2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H),
3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,51 - 3,84 (m, 4H), 3,9 - 3,99 (m, 1H), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,54 - 4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 1H), 7,03 - 7,18 (m, 3H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 8,05 - 8,15 (m, 1H).
Příklad 96 a 97
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 95 za použití vhodného výchozího materiálu.
PE Sloučenina NMRam/z SM
96 rN ' O 0,76-0,85 (m, 6H), 1,00-1.52 (m, 12H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,95-2,12 (br, 1Ή), 2/20 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,55- 3,85 (ra, 4H), 3,85-4,00 (m, 2H), 4,03- 4,13 (xn, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,64 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,78 (br, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,23-7,40 (m, 6H), 7,43-7,49 (m, 2H), 8,07 (d, 1H); m/z 760,3 Př. 38
97 1 ’ o (600 MHz) 0,75-0,82 (m, 6H), 1,0-1,42 (m, 13H), 1,64 (brs, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,08-3,24 (m, 2H), 3,50-3,84 (m, 4H), 3,87-4,13 (m, 2H), 4,54-4,68 (ra, 2H), 5,56-5,62 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,877,10 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H), 7,43- 7,49 (m, 2H), 7,98-8,05 (m, 1H); m/z 730,5 Př. 38
1 Amin: Tetrahedron; EN; 49; 47; 1993; 11055-11064
-74CZ 305032 B6
Příklad 98 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hydroxy)(methyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(ethoxy)(methyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 95; 27 mg, 0,036 mmol) v ethanolu (1,5 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2M vodný NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová (0,2 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje DCM/voda. Vrstva DCM se oddělí, promyje solankou, suší a odpaří za sníženého tlaku. Rekrystalizací zbytku z DCM/ether/petrolether se získá 23 mg sloučeniny uvedené v názvu (89 %). NMR (600 MHz) 0,74 - 0,82 (m, 6H), 1,0 - 1,70 (m, 11H), 1,90 - 2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05 - 3,24 (m, 2H), 3,40 - 3,85 (m, 4H), 4,50 - 4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93 7,07 (m, 3H), 7,20 - 7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
Příklad 99
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a- {N'-[(hydroxy)(ethoxy)fosfoiylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[(diethoxy)fosforylmethyljkarbamoyl} benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepinu (příklad 96; 13 mg, 0,017 mmol) vMeCN (0,5 ml) se po kapkách přidá 1M vodný LiOH (0,171 ml, 0,171 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Přidá se kyselina octová a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (45:55) jako eluentu. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v názvu (88 %). NMR (600 MHz) 0,77 - 0,84 (m, 6H), 1,0 - 1,30 (m, 7H), 1,40 - 1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6 - 3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 3H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
Příklad 100 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[(hydroxy)(methyl)fosforylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[(ethoxy)(methyl)fosforylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepinu (příklad 97; 85 mg, 0,12 mmol) v MeCN (2,4 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 1M vodný LiOH (1,17 ml, 1,17 mmol). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM/MeOH/Et3N (100:15:0,2 a 100:30:0,2) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (62 mg, 76 %). NMR (CD3OD) 0,75 - 0,84 (m, 6H), 1,0 - 1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60 - 3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23 - 7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3.
-75CZ 305032 B6
Příklad 101
Následující sloučenina se syntetizuje podle postupu příkladu 100 za použití vhodného výchozího materiálu.
Př. Sloučenina NMR (600 MHz, CD3OD) a m/z SM
101 ‘ Ó 0,76-0,83 (m, 6H), 1,05-1,55 (m, 15H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,66-3,86 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25- 7,39 (m, 6H), 7,43 (d, 2H); m/z 744,3 Př. 104
Příklad 102 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[di-(terc-butoxy)fosforylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1,1 -dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 38; 80 mg,
0,131 mmol) a di-(terc-butoxy)fosforylmethylaminu (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77 - 80; 37 mg, 0,131 mmol) vDCM (5 ml) se přidá 2,6-lutidin (28 mg, 0,262 mmol) a TBTU (53 mg, 0,164 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a 50 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM/MeOH (100:4) jako eluentu. Získá se 92 mg (86 %) sloučeniny uvedené v názvu. NMR (500 MHz) 0,77 - 0,86 (m, 6H), 1,03 - 1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 3,45 3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(terc-butyl)+2H],
Příklad 103 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-ot-{N'-[di(hydroxy)fosforylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[di-(tercbutoxy)fosforylmethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 102; 72 mg, 0,088 mmol) v DCM (4 ml) se při teplotě 0 °C přidá TFA (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje DCM/voda. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v etheru a krystaly se filtrují a získá se sloučenina uvedená v názvu (60 mg, 97 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,70 - 0,80 (m, 6H), 0,99 - 1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80 - 4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80 - 7,02 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 8,50 - 9,20 (m, 2H); m/z 704,3.
-76CZ 305032 B6
Příklad 104 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl(ethyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 1; 60 mg,
0,094 mmol) a 2-[(methyl)(ethyl)fosforyl]ethylaminu (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545
- 2552; 20 mg, 0,132 mmol) se při teplotě 0 °C pod argonem přidá 2,6-lutidin (20 mg, 0,19 mmol) a TBTU (39 mg, 0,121 mmol). Reakční směs se míchá 70 minut při teplotě místnosti a přidá se DCM a roztok se promyje vodou a solankou. Organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM/MeOH (100:5) jako eluentu a získá se 67 mg sloučeniny uvedené v názvu (92 %). NMR (300 MHz) 0,74
- 0,86 (m, 6H), 1,0 - 1,60 (m, 18H), 1,80 - 2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47 - 3,80 (m, 4H), 3,88 - 4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 - 7,12 (m, 3H), 7,13 - 7,42 (m, 7H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 8,05 - 8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Příklad 105 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-merkapto-l-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[2-(trifenylmethylsulfanyl)-l-(terc-butoykarbonyl)ethyl]karbamoyl}benzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 91; 37 mg, 0,036 mmol) v DCM (1 ml) se při teplotě 0 °C pod argonem přidá TFA (1 ml). Fedová lázeň se odstraní a přidá se triethylsilan (42 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (40:60 na 60:40) jako eluentu. Získá se 16 mg sloučeniny uvedené v názvu (59 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,76 - 0,85 (m, 6H), 1,05 - 1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77 - 2,92 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,61 - 3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Příklad 106
Následující sloučenina se syntetizuje podle postupu příkladu 105 za použití vhodného výchozího materiálu.
Př. Sloučenina NMR (500 MHz, CD3OD) a m/z SM
106 ó 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,28 (m, 8H), 1,38-1,58 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,873,5 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H),7,12 (d, 2Ή), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 742.28 Met. 93
-77CZ 305032 B6
Příklad 107 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-{N-[(R)-a-(karboxy)benzyl]karbamoyl}ethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-{N'-[(R)-a-(terc-butoxykarbonyl)benzyl]karbamoyl}ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 90; 77 mg, 0,108 mmol) v DCM (3 ml) se při teplotě 0 °C přidá TFA (0,75 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a 45 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (40:60 na 50:50) jako eluentu. Získá se 60 mg sloučeniny uvedené v názvu (82 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,25 (m, 4H), 1,40 - 1,64 (m, 4H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50 - 3,90 (m, 2H), 4,30 - 4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05 7,13 (m, 3H), 7,23 - 7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
Příklad 108
Následující sloučenina se syntetizuje podle postupu příkladu 107 za použití vhodného výchozího materiálu.
Př. Sloučenina NMR (500 MHz, CD3OD) a m/z SM
108 ó 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,30 (m, 8H), 1,38-1,58 (m, 4H), 1,87 (s. 3H), 2,15 (s, 3H), 2,77-2,83 (xn, 1H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,68 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,71 ($, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, 2H); m/z 756.23 Met. 92
Příklad 109 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)-4-hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin
K roztoku 1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-karboxy-4-hydroxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 2; 80 mg,
0,122 mmol) a 2-[(methyl)(ethyl)fosforyl]ethylaminu (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545 - 2552; 24 mg, 0,159 mmol) v DCM (2 ml) se pod argonem přidá 2,6-lutidin (26 mg, 0,244 mmol) a TBTU (51 mg, 0,159 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 60 minut a poté se zředí DCM. Roztok se promyje vodou a solankou, suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM/MeOH (100:7) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (67 mg, 92 %). NMR (600 MHz), 0,74 - 0,80 (m, 6H), 1,0 - 1,55 (m, 18H), 1,82 - 1,98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (brs, 2H), 3,40 - 3,56 (m, 2H), 3,70 (brs, 2H), 3,89 - 4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65 - 6,72 (m,
-78CZ 305032 B6
2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12 - 7,19 (m, 3H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56.
Příklad 110
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-feny l-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl)(hydroxy)fosforyl]ethyl}karbamoyl)-4-hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin
K roztoku l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)fosforyl]ethyl}karbamoyl)-4-hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepinu (příklad 104; 37 mg, 0,047 mmol) vMeCN/MeOH (4 ml, thiazepinu (příklad 104; 37 mg, 0,047 mmol) vMeCN/MeOH (4 ml, 1:1) se přidá ÍM vodný LiOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Reakční směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití tlumivého roztoku MeCN a acetátu amonného (40:60 na 45:55) jako eluentu a získá se 35 mg sloučeniny uvedené v názvu (96 %). NMR (500 MHz, CD3OD), 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,06 - 1,28 (m, 11H), 1,39 - 1,57 (m, 4H), 1,72 - 1,85 (m, 2H) 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,65 - 3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H) 7,22 - 7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 3H); m/z 760,27.
Příklad 111
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[(R)-N'-(2-methylsulfmyl-1 karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepm
Sloučenina uvedená v názvu se oddělí jako vedlejší produkt ze syntézy příkladu 108. NMR (500 MHz, CD3OD), 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,02 - 1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
Příklad 112 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-(3-methylthio-2karboxypropyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N- {(R)-a-[(S)-N'-(3-methylthio2-methoxykarbonylpropyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepinu (metoda 94; 68 mg, 0,087 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá NaOH (9 mg v 0,4 ml vody). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (40:60 na 60:40) jako eluentu a získá se 52 mg sloučeniny uvedené v názvu (76 %).NMR (500 MHz, CD3OD), 0,79 - 0,86 (m, 6H), 1,05 - 1,29 (m, 8H), 1,40 - 1,58 (m, 4H), 1,84 - 1,93 (m, 4H), 2,01 - 2,21 (m, 5H), 2,26 2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (brs, 2H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27 - 7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
-79CZ 305032 B6
Příklad 113
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N-{ (R)-a-[( S)-N '-(2-methy lth i o— 1 karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K. roztoku 1,1—dioxo—3,3—dibutyl—5—fenyl—7—methylthio—8—(N—{(R)—<x—[(S)—Ν'—(2—merkapto— l-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 106; 15 mg, 0,02 mmol) v methanolu (1,5 ml) se pod dusíkem přidá methoxid sodný (0,104 mmol v 0,14 ml methanolu) a methyljodid (0,16 mmol). Reakční směs se míchá 50 minut při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje s DCM/voda. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší a odpaří ve vakuu a získají se 4 mg sloučeniny uvedené v názvu (26 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,75 8,30 (m, 6H), 1,03 - 1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83 - 2,30 (m, 1H), 3,0 - 3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 4,58 - 4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28 - 7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
Příklad 114
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty l-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-[N-((R)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-[N-{(R)-a-[N'-tercbutoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 102; 129 mg, 0,164 mmol) v DCM (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá pod dusíkem TFA (1,5 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného (40:60 až 50:50) jako eluentu a získá se 77 mg sloučeniny uvedené v názvu (63 %). NMR (500 MHz, CD3OD), 0,84 (t, 6H), 1,10 - 1,22 (m, 8H), 1,35 - 1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,27 - 7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M+NH3).
Příklad 115 l,l-Dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl)_7-methylthio-8-[N-((R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 118; 0,050 g, 0,105 mmol) v DMF (4 ml) se přidá 2{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)ethanoyl]amino} ethansulfonová kyselina (metoda 80; 0,037 g, 0,135 mmol) a N-methylmorfolin (0,040 ml, 0,363 mmol). Směs se míchá 10 minut a poté se přidá TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). Reakční směs se míchá 2 dny a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN a tlumivého roztoku octanu amonného a získá se 0,042 g sloučeniny uvedené v názvu (55 %) jako bílá pevná látka. NMR (DMSO-d6) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H) 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,05 - 3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65 - 6,75 (m, 3H), 6,80 - 7,05 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).
-80CZ 305032 B6
Příklad 116 l,l-Dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl)-7-methylthio-8-[N-{(R)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]X-bydroxybenzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 118; 0,050 g, 0,105 mmol) v DCM (4 ml) se přidá (R)-a[N-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylamin (metoda 86; 0,036 g, 0,136 mmol) a Nmethylmorfolin (0,040 ml, 0,363 mmol). Směs se míchá 5 minut a přidá se TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). Reakční směs se míchá 2 dny a poté se přidá TFA (1,5 ml). Po 1,5 hodině se roztok zředí toluenem a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného a získá se 0,020 g sloučeniny uvedené v názvu (29 %) jako bílá pevná látka. NMR (DMSO-d6) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H) 3,10 - 3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 - 7,05 (m, 3H), 7,15 - 7,50 (m, 8H), 8,35 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H).
Příklad 117 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku l,l-dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-methoxy-8-karbamoylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 6; 0,020 g, 4,09*10“5 mmol) v DMF (4 ml) se přidá 2{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonová kyselina (metoda 80; 0,014 g, 5,1O*1O-5 mol) a N-methylmorfolin (0,020 ml, 1,81*10^ mol). Směs se míchá 10 minut a poté se přidá TBTU (0,016 g, 4,98* 10“5 mol). Reakční směs se míchá 3 hodiny a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného a získá se 0,023 g sloučeniny uvedené v názvu (75 %) jako bílá pevná látka. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65 - 0,80 (m, 6H), 0,80 - 1,50 (m, 12H), 2,40 - 2,60 (m, 2H), 3,15 - 3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70 - 7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Příklad 118
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-8-[N-{(R)-a-[N'-(sulfoethyl)karbamoyl]-4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K roztoku 1,1 -dioxo-3-propyl-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methoxy-8-karbamoylmethoxy2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 115; 0,020 g, 4,69*10“5 mmol) v DMF (4 ml) se přidá 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonová kyselina (metoda 80; 0,017 g, 6,20*10“5 mol) a N-methylmorfolin (0,016 ml, 1,46*10^ mol). Směs se míchá 10 minut a poté se přidá TBTU (0,019 g, 5,92*10-5 mol). Reakční směs se míchá 3 hodiny a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného. Získá se 0,008 g sloučeniny uvedené v názvu (24 %) jako bílá pevná látka. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65 - 0,80 (m, 6H), 0,80 - 1,60 (m, 8H), 2,40 - 2,55 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 4H), 3,65 (brs, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65 - 7,45 (s, 13H), 8,20 - 8,30 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
-81 CZ 305032 B6
Příklad 119
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-[N-(a-(R)-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje z 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-[N-a-(R)-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepinu (metoda 45) podle postupu popsaného v metodě 109. NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,03 - 1,3 (m, 8H), 1,32 - 1,59 (m, 13H), 3,24 (brs, 2H), 3,57 - 3,77 (m, 2H), 4,61 (brs, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Příklad 120
1,1 -Dioxo-3,3-ďibutyl-5-[4-(N'-terc-buty lureido)feny l]-8-[N-(a-(R)-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-(N'-terc-butylureido)fenyl)-8-[N-(a-(R)-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 111; 30 mg,
0,042 mmol) se rozpustí v THF (1,5 ml) a H2O (0,5 ml) a přidá se LiOH (42 mg, 0,064 mmol, monohydrát). Směs se míchá 2 hodiny. Sloučenina se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 na 100/0) jako eluentu a získá se produkt uvedený v názvu (24 mg, 82 %). NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,05 - 1,26 (m, 8H),
1,35 (s, 9H), 1,38 - 1,57 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,6 - 3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 3H) 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Příprava výchozích materiálů
Výchozí materiály pro sloučeniny shora uvedených příkladů jsou buď komerčně dostupné, nebo se snadno připraví ze známých materiálů. Například, následující reakce jsou uvedeny pouze pro ilustraci, nikoli však s omezením, některých výchozích materiálů použitých pro reakce uvedená shora.
Metoda 1
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[l '-(ethoxykarbonyl)ethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepin
Uhličitan sodný (0,30 g, 2,83 mmol), ethylester 2-brompropanové kyseliny (0,145 g, 0,796 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (0,022 g, 0,07 mmol) se přidají k roztoku l,l-dioxo_3butyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepinu (WO 96/16051;
0,300 g, 0,663 mmol) vMeCN (10 ml). Suspenze se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se extrahuje (DCM/H2O), suší (MgSO4), odpaří a čistí mžikovou chromatografií (Hex:EtOAc - 5:1). Získá se 0,346 g sloučeniny uvedené v názvu (95 %) jako bílá pevná látka. NMR 0,70 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,55 - 3,90 (m, 2H), 4,20 - 4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00 - 7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
-82CZ 305032 B6
Metoda 2
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[ 1 '-karboxyethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
Hydroxid sodný (0,045 g, 1,13 mmol) se přidá k roztoku l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7brom-8-[l-(ethoxykarbonyl)ethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 1; 0,050 g, 0,090 mmol) v EtOH (4 ml, 95%) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po 1,5 hodině se přidá AcOH (0,2 ml) a většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se extrahuje (DCM/H2O), suší (MgSO4) a odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,031 g, 65 %) jako bílá pevná látka. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,70 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,25 (m, 4H),
1.35 - 1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 2H), 3,10 - 3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90 7.35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H).
Metoda 3
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7~brom-8-[ 1 '-fenyl-1 '-ethoxykarbonylmethoxy]2.3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Ethyl a-bromfenylacetát (0,139 g), Na2CO3 (0,200 g) a tetrabutylamoniumbromid (0,034 g) se přidají k roztoku l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro1.5- benzothiazepinu (WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmol) v MeCN (6 ml). Suspenze se zahřívá přes noc při zpětném tlaku a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se extrahuje (DCM/H2O) a čistí mžikovou chromatografií (Hex:EtOAc - 5:1) a získá se 0,256 g sloučeniny uvedené v názvu (94 %) jako bílá pevná látka. NMR 0,65 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 8H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 17H), 8,05 - 8,20 (2d, 1H).
Metoda 4 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[l'-fenyl-1'-karboxymethoxy]-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Hydroxid lithný (0,019 g) se přidá k roztoku l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8[ 1 '-fenyl-1 '-ethoxykarbonylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepinu (metoda 3; 0,244 g, 0,397 mmol) v THF/H2O (2/1,3 ml). Po 2 dnech se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,215 g, 92 %) jako bílá pevná látka. NMR (CD3OD) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 0,90 - 1,25 (m, 4H), 1,30 - 1,60 (m, 4H), 3,05 - 3,30 (m, 2H), 3,40 - 3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85 - 7,70 (m, 12H).
Metoda 5 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
Ethylbromacetát (0,13 ml), Na2CO3 (0,40 g) a tetrabutylamoniumbromid (0,030 g) se přidají k roztoku 1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepinu (syntetizován podle WO96/16051 pro odpovídající analog 3-butyl-3-ethyl; 0,400 g, 0,927 mmol) v MeCN (10 ml). Suspenze se zahřívá přes noc při zpětném toku a poté se většina rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se extrahuje (DCM/H2O) a filtruje přes krátkou silikagelovou kolonu (DCM/EtOAc - 1:4) a získá se 0,476 g sloučeniny uvedené v názvu (99 %). NMR 0,65 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 8H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 3,50 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 17H), 8,05 - 8,20 (d, 1H).
-83 CZ 305032 B6
Metoda 6
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
Hydroxid lithný (0,062 g) se přidá k roztoku 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 5; 0,448 g, 0,865 mmol) v THF/H2O (2/1, 6 ml). Po 1 hodině se přidá AcOH (0,5 ml) a většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí HPLC (MeCN) a získá se 0,408 g sloučeniny uvedené v názvu (96 %) jako bílá pevná látka. NMR (CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,00 1,30 (m, 8H), 1,35 - 1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Metoda 7
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methoxy-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methoxy-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin (WO 96/16051; 1,0 g), ethylbromacetát (0,50 g), uhličitan sodný (1,2 g) a tetrabutylamoniumbromid (60 mg) v MeCN (15 ml) se zahřívají při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje (DCM/H2O). Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (DCM/EtOAc (90:10)) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,2 g, 98 %). NMR (CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,30 (m, 8H), 1,35 - 1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Metoda 8 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
Směs l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepinu (WO 96/16051; 0,3 g), ethylbromacetátu (0,14 g), uhličitanu sodného (0,3 g) a tetrabutylamoniumbromid (0,02 g) v MeCN (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi DCM/H2O a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (DCM/EtOAc (90:10) a získá se 0,34 g sloučeniny uvedené v názvu (95 %). NMR (500 MHz) 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H),
7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
Metoda 9 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin (metoda 8; 0,34 g) a hydroxid sodný (0,3 g) se rozpustí v ethanolu a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Přidá se kyselina octová (1 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi DCM/voda a organická vrstva se oddělí a suší. Triturací zbytku s n-hexanem se získá 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu (90 %) jako pevná látka. NMR (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9 -7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).
-84CZ 305032 B6
Metoda 10
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methoxy-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5benzothiazepin
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methoxy-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 7; 1,2 g) se rozpustí v ethanolu (20 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,5 g), rozpuštěný v H2O (1 ml) a reakční směs se zahřívá 30 minut při teplotě 40 °C. Přidá se kyselina octová (1 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi DCM/H2O a organická vrstva se oddělí a suší. Triturací zbytku s n-hexanem se získá 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu (97 %) jako pevná látka. NMR 0,75 - 0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H),
7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H).
Metoda 11
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin (syntetizován podle WO96/16051 pro odpovídající analog 3-butyl-3-ethyl; 2,0 g, 4,16 mmol), ethylbromacetát (0,84 g, 5,03 mmol), uhličitan sodný (2,0 g, 18,9 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (80 mg, 0,25 mmol) se přidají k MeCN (20 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje DCM/voda. Vrstva DCM se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Produkt se eluuje DCM/EtOAc (90:10) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,2 g, 93 %). NMR 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 15H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 6H),
7,4 (s, 1H).
Metody 12 a 13
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 11 za použití vhodné kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný).
Meth Sloučenina M/z SIVÍ
12 O 1 v r~ XÓď Enantiomer 1 538 Met. 83
-85CZ 305032 B6
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5benzothiazepin (metoda 11; 2,2 g, 3,88 mmol) se rozpustí v ethanolu (15 ml). K roztoku se přidá NaOH (0,8 g v 1,5 ml vody) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se kyselina octová (2 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje s EtOAc/voda. Vrstva EtOAc se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku a získají se 2 g sloučeniny uvedené v názvu (95 %). NMR (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Metoda 15 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-izopropoxy-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
K izopropylalkoholu (12 ml) se přidá sodík (115 mg, 5 mmol) a teplota se poté zvýší na 80 °C, aby se alkohol změnil na sůl. Až se veškerý sodík rozpustí, v jedné dávce se přidá l,l-dioxo-3butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 9; 100 mg, 0,2 mmol). Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku přes noc a poté se ochladí na teplotu místnosti a zalije se kyselinou octovou. Rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě a MeCN (70/30) a částečně se čistí HPLC. Zbytek se rozpustí v ethylenglykolu a přidá se NaOH (500 mg). Tato reakční směs se přes noc zahřívá při teplotě 125 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti a zalije se kyselinou octovou a přidá se EtOAc (100 ml). Ethylenglykol se odstraní promýváním organické vrstvy okyselenou vodou (třikrát). Organická vrstva se poté koncentruje a zbytek se znovu čistí, jak je uvedeno výše, a získá se 40 mg sloučeniny uvedené v názvu (41 %). NMR (300 MHz) 0,7 - 1,0 (m, 6H), 1,0 - 1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95 - 7,2 (m, 3H), 7,2 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
Metoda 16 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl_5-fenyl-7-methylthio-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
K 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepinu (metoda 25; 500 mg, 1,2 mmol) se přidá MeCN (30 ml), tetrabutylamoniumbromid (30 mg, 0,08 mmol), bezvodý uhličitan sodný (500 mg, 4,7 mmol), ethylbromacetát (0,14 ml, 1,26 mmol) a uhličitan česný (20 mg, 0,06 mmol). Tato reakční směs se poté míchá přes noc při teplotě 80 °C. Poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a DCM a vodná
-86CL 305032 B6 fáze se třikrát extrahuje DCM. Spojené organické fáze se poté suší, koncentrují a čistí mžikovou chromatografií [DCM ; EtOAc, 1:0, 9:1] a získá se 600 mg sloučeniny uvedené v názvu (99 %). NMR (300 MHz) 0,8 - 1,0 (m, 6H), 1,0 - 1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).
Metoda 17 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin
K 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepinu (metoda 16; 478 mg, 0,95 mmol) se přidá THF (15 ml), voda (3 ml) a LiOH (34 mg, 1,4 mmol). Reakční směs se poté míchá 1 hodinu. Poté se přidá kyselina octová (0,2 ml) společně s vodou (10 ml) a DCM (10 ml). Vodná vrstva se poté třikrát extrahuje DCM.
Spojené organické fáze se poté suší a koncentrují a získá se 450 mg sloučeniny uvedené v názvu (99 %). NMR 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (brs, 1H).
Metody 18 a 19
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 17 za použití vhodné kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný) s výjimkou toho, že se použijí 2 ekvivalenty LiOH a extrakce se uskuteční po 2 hodinách reakčního času za použití EtOAc.
Meth Sloučenina M/z SM
18 ] V r- ''ύ Enantiomer 1 510 Met. 12
19 O φ V x- O x\ xS~^A _-/ Enantiomer 2 510 Met. 13
-87CZ 305032 B6
Metoda 20 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-mesyl-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
K 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 16; 122 mg, 0,24 mmol) se přidá DCM (3 ml), voda (3 ml) a uhličitan draselný (120 mg, 0,87 mmol). Reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a v jedné dávce se přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (160 mg, 0,51 mmol). Po 5 hodinách se reakční směs zalije DCM a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se třikrát extrahuje DCM. Spojené organické fáze se suší, koncentrují a čistí mžikovou chromatografií [DCM : EtOAc, 9:1] a získá se 46 mg sloučeniny uvedené v názvu (35 %). NMR 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,65 (m, 11H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (brs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 7,1 (m, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 2H).
Metoda 21
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-mesyl-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
K 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7_mesyl-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepinu (metoda 20; 46 mg, 0,085 mmol) se přidá THF (5 ml), voda (1 ml) a LiOH (10 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté se přidá nadbytek kyseliny octové, aby došlo k uhašení reakční směsi. Přidá se DCM a voda a vodná fáze se třikrát extrahuje DCM. Spojené organické fáze se suší a koncentrují a získá se 40 mg sloučeniny uvedené v názvu (91 %). NMR 0,7 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (brs, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 7,3 - 7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Metoda 22 (příprava 1)
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
K l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-brom-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 14; 500 mg, 0,93 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml). Přidá se methanthiolát sodný (200 mg, 2,85 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Přidá se kyselina octová (0,4 ml) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje s EtOAc/voda. EtOAc vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku a získá se 450 mg sloučeniny uvedené v názvu (96 %). NMR (300 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 3H), 7,2 - 7,4 (m, 3H).
Metoda 22 (příprava 2)
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
Roztok NaOH (4,67 g, 116 mmol) ve vodě (10 ml) se přidá k roztoku l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5fenyl-7-methylthio-8-ethoxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 114; 15,45 g, 28,71 mmol) v EtOH (160 ml). Roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a l,0M HC1. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje EtOAc a spojené organické extrakty se promyjí solankou a koncentrují a získá se sloučenina uvedená v názvu (14,28 g, 98 %) jako bílý prášek. NMR (500 MHz, DMSO-dň) 0,65 - 0,80 (m, 6H), 0,90 - 1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80 - 7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
-88CZ 305032 B6
Metody 23 a 24
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 22 (příprava 1) za použití vhodné kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný) s výjimkou toho, že reakce se uskuteční při teplotě okolí a v metodě 24 po delší reakční dobu.
Meth Sloučenina M/z SM
23 Λ °. o Wz /— 478 Meť. 18
O.
II 1 τ'’’- N— 7
o
Enantiomer 1
24 „A, oo κ r~ 478 Met, 19
LA
1 Q
Enantiomer 2
Metoda 25 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepinu (WO96/16051; 600 mg, 1,29 mmol) se přidají DMF (5 ml) a methanthiolát sodný (450 mg, 6,42 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Olejová lázeň se poté zahřívá 4 hodiny při teplotě 120 °C. Aby došlo k zastavení reakce, teplota se sníží na teplotu místnosti a rychle se přidá nadbytek kyseliny octové. Reakční směs se udržuje pod proudem dusíku upraveném chlornanem sodným po dobu 2 hodiny. Přidá se voda a EtOAc a vodná fáze se třikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se poté čistí mžikovou chromatografií [DCM : EtOAc, 9:1] a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,5 g, 92 %). NMR 0,65 - 0,8 (m, 6H), 0,95 - 1,6 (m, 8H), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).
Metoda 26 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K 1,1 -dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny l-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepinu (syntetizován podle WO96/16051 pro odpovídající analog 3-butyl-3-ethyl; 40 mg, 0,08 mmol) se přidá DMF (2 ml), methanthiolát sodný (60 mg, 0,85 mmol) a tetrahydroboritan sodný (60 mg, 1,6 mmol). Reakce probíhá přes noc při teplotě 60 °C. Přidá se další tetrahydroboritan sodný
-89CZ 305032 B6 (60 mg, 1,6 mmol) a methanthiolát sodný (60 mg, 0,85 mmol) a teplota se zvýší na 120 °C. Reakční směs se při této teplotě zahřívá 4 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Poté se přes noc přidá pod proudem dusíku upraveném přes chlornan sodný kyselina octová. Přidá se voda a EtOAc a vodná fáze se třikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické fáze se promyjí HCI (1M), suší a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se poté čistí mžikovou chromatografií [EtOAc : heptan, 1:4] a získá se 0,34 g sloučeniny uvedené v názvu (93 %). NMR 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85 7,05 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 2H).
Metoda 27
Amoniová sůl 2-[(2'R)-2'-(terc-butoxykarbonylamino)-2'-fenylethanoylamino]ethansulfonové kyseliny
2-Aminoethansulfonová kyselina (740 mg, 5,91 mmol) a (2R)-2-(terc-butoxykarbonylamino)2-fenyloctová kyselina (1,09 g, 4,34 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml). Přidá se DIPEA (2,8 ml,
16,1 mmol) a TBTU (1,53 g, 4,78 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/fýziologický roztok octanu amonného (5/95 až 100/0) jako eluentu a získá se 589 mg sloučeniny uvedené v názvu (32 %). NMR (CD3OD) 1,43 (s, 9H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,53 - 3,68 (m, 2H), 5,1 (brs, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Metoda 28
Amoniová sůl 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenylethanoylamino)ethansulfonové kyseliny
Amoniová sůl 2-[(2'R)-2'-(terc-butoxykarbonylamino)-2'-fenylethanoylamino]ethansulfonové kyseliny (metoda 27; 589 mg, 1,57 mmol) se rozpustí v EtOAc (20 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Přes reakční směs probublává plynný chlorovodík, ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se poté znovu rozpustí v EtOAc (20 ml) a ochladí v ledové lázni. Přes reakční směs se znovu probublává plynný chlorovodík, ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se DIPEA v DCM a směs se odpaří za sníženého tlaku. Toto se dvakrát opakuje. Směs se lyofilizuje a získá se 563 mg sloučeniny uvedené v názvu (85 %), obsahující 1 ekvivalent diizopropylethylamoniumchloridu. NMR (D2O) 1,35 - 1,38 (m, 15H), 2,96 - 3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50 3,80 (m, 4H), 5,11 (brs, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 5H).
Metoda 29
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-l '-fenyl-1 '-methoxykarbonylmethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin (metoda 22; 250 mg, 0,49 mmol), hydrochlorid methylesteru (R)-2-fenylglycinu (120 mg, 0,60 mmol) a DIPEA (300 mg, 2,3 mmol) se rozpustí v DCM (10 ml) a směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Přidá se TBTU (210 mg, 0,65 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se umístí na kolonu a produkt se eluuje DCM/EtOAc (90:10) a získá se 306 mg sloučeniny uvedené v názvu (95 %). NMR (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
-90CZ 305032 B6
Metody 30 až 45
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 29 za použití vhodné 5 kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný) s výjimkou toho, že reakční čas byl u některých metod zvýšen na 2 hodiny.
Meth Sloučenina NMR nebo mh. SM
30 OH (300 MHz, CD3OD) 0,8-0,9 (m, Met.
“Xxřítec Ó 6H), 1,1-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 5H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-73 (“. 9H), 7,45 (s, 1H) 22
31 (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,95 Met.
h3c J 3 (m, 6H), 1,0-1-6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (s, 5H), 4,65 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 63-7,4 (m, 9H) 22
32 F F-X-F (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 Klet.
(m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 22
ííl ff o z° (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,75 (s, 5H), a
ν ó 4,7 (brs, 2H), 5,7 (s, lH),6,7(s, 1H), 6,9-7,4 (m, 6H), 7,55-7,8 (m,4H) Met. 71
-91 CZ 305032 B6
33 íýo oA° * ! o 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,75 (m, 8H), 135-1,75 (2d, 3H), 3£53,30 (m, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H) 4,75-4^0 (2q, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,00-7,55 (ra, 12H), 7,80-7,95 (m, 1H) Mel. 2
34 ° X0c= ó 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (ra, 17H), 8,05, 8,20 (2d, 1H) Meú 4
35 9» ΆΑ Wc ó (CD3OD) 0,75-0,85 (ra, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,55 (s, III), 6,50 (s, 1H), 6,95-7,40 (m, 10H), 7,50 (s, 1H) Met. 6
36 ^°Λ-'%ΧΛ, γ ° AXX ó 707,4 Př 12
-92CZ 305032 B6
37 ,p. /°τ ό 0,75-0,85 (m, 6Η), 1,00-1,60 (m, 12Η), 3,20 (s, 2Η), 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,75 (s, 3H), 4.55 (ABq, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 9H), 7.55 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) Meť. 6
38 χ>. ΖΥ* Η ι %ρ ό 0/75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,60 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,60 (ABq, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 10H), 7,95 (d, 1H) Met 22
39 ΗΝ-'Λ Οχ Ρ A ΧΟ< ο (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0- 1,5 (m, 12H), 3,2 (m, 2H), 3,73,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,8-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 1H) Met. 14
40 Η0Τΐ5ΝΑ °»/ χο< ο (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,ΟΙ,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,73,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 8H),7^(d, 1H) Met. 14
41 χ ° X0CC ό 766,4 (M-(ř-butyl)+2H) Př. 12
-93CZ 305032 B6
42 ογ7 ' Ó r° 739,3 Př. 38
43 /ΟΥΓν-< °*.p °H Xpce ' O 667 Met. 22
44 voA-'nVTn-< °,-.P ' ó 724 Př. 18
45 9 o •'“yW °*.P , 9 Tm o n 722,5 Met. 109
Metoda 46
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-[N-((S)-l '-fenyl-1 '-methoxykarbonylmethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin (metoda 9; 50 mg, 0,098 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Přidají se methyl ío (2S)-amino(fenyl)acetát (19 mg, 0,12 mmol) a DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmol) a reakční směs se míchá 2 minuty. Přidá se TBTU (42 mg, 0,13 mmol) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se umístí na předem naplněnou kolonu ISOLUTE a eluuje se 10 ml DCM/EtOAc (8/2) a získá se 60 mg sloučeniny uvedené v názvu (93 %). M/z 657,5.
Metody 47 až 62
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 46 (s výjimkou toho, že reakční časy byly přes noc) za použití vhodné kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný).
-94CZ 305032 B6
Meth Sloučenina NMR nebo m/z SM
47 MeO ^^N—' ó 609,4 Met. 10
48 625,4 Meť. 17
49 'ÍAxÓcC ó 685,3 Met. 14
50 ó 609,4 Meť. 10
51 \ °ž“O' y. f a^. 637,4 Met. 15
52 II Η η o X o 657,4 Meť. 21
-95CZ 305032 B6
53 ( o Tc Br N—J X—' ó 685,3 Meť. 14
54 BO.. Y 0,73-0,95 (m, 6H), 0,98-1,78 (m, Met
8H), 3,12-3,28 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 9a
/°γ O XÍXT 5H), 4,60 (ABq, 2H), 5,79 (d, 1H), Meť.
j 6,0 (brs, 1H), 6,54 (dd, IH), 6,83 (t, 74
ó IH), 6,95 (dd, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 8,43 (d.NH), 932 (brs, 1H)
55 ho Ύ 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,78 (m, 8H), Met,
3,10-3,26 (m, 2H), 3,63-3,87 (m, 10
/°Y 0 SH), 4,56 (ABq, 2H), 5,76 (d, 1H), a
IteO ^N-7 J 5,99 (brs, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,51 (dd, Met.
ó 1H), 6,81 (t, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,0- 7,15 (m, 3H), 7,23-7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,54 (d, NH), 9,45 (brs, 1H) 74
56 HO Ύ 0,76-0,87 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 8H), Met,
HO^ 1 ft θΤ* •Ua.»· 2,23 (s, 3H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,6- 17
/ΟΎ o 3,95 (m, 5H), 4,61 (ABq, 2H), 5,79 (d, 1H), 6,0 (brs, 1H), 6,54 (dd, 1H), a Met.
ó 6,65 (s, 1H), 6,83 (t, lfí), 6,92-7,1 (jn, 4H), 7,23-7,4 (m, 3H), 8,37 (d, NH), 9,35 (brs, 1H) 74
57 (CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,02- Meť.
( Ί 1,3 (m, 8H), 136-1,56 (m, 4H), 2,16 22
0 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,66-3,80 (m, 5H), 4,71 (ABq, 2H), 5,57 (s, 1H), a Met,
ó 6,71 (s, IH), 6,98 (t, 1H), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,2S (brt, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H) 75
-96CZ 305032 B6
58 'AxAc ó (CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,02- 1,28 (m, 8H), 1,36-1,56 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,24 (brs, 2fí), 3,6-3,8 (m, 5H), 4,73 (ABq, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 3H), 7,27 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) Meť. 22
59 Óo o ó (CD3OD) 0,80 (brt, 6H), 1,0-1,28 (m, 8H), 1,36-1,54 (m, 4H), 3,22 (brs, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,69-3,8 (m, 5H), 4,62 (ABq, 2H), 5,56 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,99 (brt, 1H), 7,07-7,16 (m, 4H), 7,29 (brt, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,52 (s, 1H) Met. 6 a Met, 75
60 ó (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,ΟΙ,29 (m, 8H), 1,35-1,54 (m, 4H), 3,20-3,23 (m, 5H), 3,65-3,8 (m, 5H), 4,64 (ABq, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,24-7,3’ (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H) Meť. 6
tfl1 0,74-0,83 (m, 6H), 0,98-1,7 (m, 8H), 3,18 (ABq, 2H), 3,60-3,90 (m, 5H), 4,59 (ABq, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,55 (m, 8H), 7,91 (d, NH) Met. 9
62 ? ó 639,4 Met. 17 a Met. 76
1 Eluent byl DCM/EtOAc s gradientem od 100/0, 9/1, 8/2
-97CZ 305032 B6
Metoda 63
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N-{ (R)-1 '-fenyl-1 '-[N'-(terc-butoxy5 karbonylmethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-[N-((R)-1 '-fenyl-1 -karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 1; 110 mg, 0,17 mmol), terc-butylester glycinu (30 mg, 0,23 mmol) a DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) se rozpustí v DCM ío (2 ml). Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Přidá se TBTU (72 mg, 0,22 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se umístí na kolonu a produkt se eluuje DCM/EtOAc (90:10) a získá se 122 mg sloučeniny uvedené v názvu (94 %). NMR (300 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 8,1 (d,
1H).
Metody 64 až 69
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 63 za použití vhodné kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný).
Meth Sloučenina NMR nebo m/z SM
64 X ° X 756,1 Př. 22
65 o (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,1- 1,3 (m, 8H), 1,4 (s, 9H), 1,45-1,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 1H). 3,85 (s, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-7,35 (m, 9H), 7,4 (s, 1H) Př. 2
66 OH 937,9 (M-H) Př. 2
67 0 HN^O 1 796,4 Př. 1
-98CZ 305032 B6
68 HO Př. 1
69 γνλο ' νκ· o -o Př. 1
Metoda 70
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-{N-[(S)-l '-fenyl-1 '-(diethoxyfosforyl)methyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje z l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 9) a diethyl (S)-amino(fenyl)methylfosfonátu podle postupu popsaného v příkladu 33. NMR (600 MHz) 7,77 - 7,72 (1H, m), 7,47 - 7,42 (3H, m), 7,36 - 7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10 - 7,03 (2H, m), 5,55 - 5,48 (1H, m), 4,63 - 4,51 (2H, m), 4,14 - 4,02 (2H, m), 3,99 - 3,92 (1H, m), 3,81 - 3,60 (3H, m), 3,22 -3,10 (2H, m), 1,65 - 1,25 (8H, m), 1,19 - 0,95 (6H, m), 0,78 - 0,73 (6H, m).
Metoda 71
4-Trifluormethyl-a-methoxykarbonylbenzylamin
4-Trifluormethyl-a-karboxybenzylamin (1,4 g, 1,83 mmol) a thionylchlorid se přidají k methanolu (8 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a produkt se odfiltruje, promyje etherem a suší a získá se 0,34 g sloučeniny uvedené v názvu (69 %). NMR (300 MHz, DMSO-de) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 9,25 (brs, 3H).
Metoda 72
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1 '-fenyl-1 '-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 38; 52 mg, 0,082 mmol) a hydrochlorid ethylesteru glycinu (18 mg, 0,129 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml) a přidá se DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě okolí se přidá TBTU (34 mg, 0,11 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (DCM:EtOAc 10:3) a získá se 50 mg sloučeniny uvedené v názvu (88 %). NMR (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10 - 1,75 (m, 8H), 1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99 - 4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29 - 7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H).
-99CZ 305032 B6
Metoda 73
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N(1 -methoxykarbonyl-1 -feny Imethyljkarbamoy IJmethyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje podle postupu popsaného v metodě 72 za použití 1,1— dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-l'-fenyl-1-karboxymethyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (příklad 38) a hydrochloridu methyl (2R)-amino(fenyl)acetátu.
Metoda 74
Hydrochloridová sůl l-( 1 '-methoxykarbonyl-1 '-aminomethyl)-2,3-dihydroxyfenylu l-(l'-Karboxy-l'-aminomethyl)-2,3-dihydroxyfenyl (40 g, 0,218 mmol) se smíchá s methanolem (230 ml). Směsí se probublává plynný HC1. Směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se krystalizuje ze směsi methanol/EtOAc/diethylether a získá se 35,5 g (70 %) produktu uvedeného v názvu. NMR (600 MHz, CD3OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68 - 6,75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H).
Metoda 75
Hydrochloridová sůl (R)-l-( 1 '-methoxykarbonyl-1 '-aminomethyl)-4-fluorfenylu
Kyselina (2R)-amino(4-fluorfenyl)octová (570 mg, 2,77 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a ochladí v ledové lázni. Po kapkách se přidá thionylchlorid (2 ml) a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se směs odpaří za sníženého tlaku. Postup se opakuje a reakční směs se míchá přes noc. Směs se odpaří za sníženého tlaku a získá se produkt uvedený v názvu v kvantitativním výtěžku. NMR (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).
Metody 76 a 77
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 75 za použití vhodné kyseliny a vhodného aminu (zdroj není označen tam, kde je obchodně dostupný).
Meth Sloučenina NMR SM
76 (S)-a-Methylamino-a.- methoxykaibonylbenzyl (CD30D) 2,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H) (S-a- Methylamino-a- karboxybenzyl
Ť71 Hydrochlorid a-methoxykaibonyl-N- methvlbenzvlaminn (D2O) 2,65 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,52-7,59 (m. 3H) (methylamino) (fenyl)octová kyselina
1 Celková reakční doba 5 dnů
-100CZ 305032 B6
Metoda 78
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethy l-5-feny 1-7-methy lthio-8-{N-[(R)-a-(terc-butoxykarbonyl)-4hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin terc-Butyl (2R)-amino(4-hydroxyfenyl)acetát (104 mg, 0,47 mmol) a l,l-dioxo-3-butyl-3ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 17; 185 mg, 0,39 mmol) se rozpustí v DCM (5 ml) a přidá se lutidin (0,09 ml, 0,77 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá o-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'tetramethyluroniumhexafluorfosfát (208 mg, 0,55 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Čištěním mžikovou chromatografií (DCM:EtOAc 10:1 -> 5:1) se získá sloučenina uvedená v názvu (175 mg, 66 %). NMR (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05 - 1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (brs, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (brd, 1H).
Metoda 79
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu popsaného v metodě 78 za použití vhodného výchozího materiálu.
Meth Sloučenina M/z SM
79 639,3 Met. 17 Met. 77
Metoda 80
2-{ [(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)ethanoyl]amino} ethansulfonová kyselina
N-Boc-4-hydroxyfenylglycin (1,00 g, 3,21 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml) a společně s dalšími 5 ml DMF se přidá tetrabutylamoniumtaurin (2,36 g, 6,42 mmol). Výsledná suspenze se ochladí v ledu a přidá se TBTEÍ (1,24 g, 3,85 mmol). Ledová lázeň se odstraní po 30 minutách a směs se míchá 2 hodiny a poté se filtruje a koncentruje. Přidá se TFA v DCM (20%, 20 ml) a reakční směs se míchá přes noc. Přidá se ethanol (20 ml) a rozpouštědla se odpaří. Surový produkt se zahřívá při zpětném toku v ethanolu (100 ml) 1 hodinu. Filtrací se získá čistá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (626 mg, 71 %). NMR (DMSO-d6) 2,4 - 2,6 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (brs, 3H), 9,7 (s, 1H).
Metoda 81 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-karboxymethylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5benzothiazepin
1, l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin (113 mg, 0,24 mmol), CS2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) a ethylthioglykolát (0,060 ml, 0,54 mmol) v DMF se podrobí mikrovlnnému ozařování ve Smithově syntetizéru při 80 °C po dobu 3 minuty a poté při 90 °C po dobu 8 minut. Reakční směs se zředí vodou (250 ml) a extrahuje DCM (5x 10 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), koncentrují a čistí na krátké koloně (petrolether : EtOAc 4:1 -> 2:1). Výsledný produkt se rozpustí vTHF (2 ml) a vodě
-101 CZ 305032 B6 (2 ml) a přidá se NaOH (vodný, 0,5 ml, 1M) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zalije HC1 (1M) a reakční směs se zředí vodou (10 ml) a extrahuje DCM (3x 3 ml). Čištěním preparativní HPLC se získá sloučenina uvedená v názvu (58 mg, 59 %). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,00 - 1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H).
Metoda 82
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-ethoxykarbonylmethylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin (metoda 9; 50 mg, 0,098 mmol) a Cs2CO3 (51 mg, 0,15 mmol) se přidají k DMF (2,0) a přidá se ethylthioglykolát (0,02 ml, 0,15 mmol). Reakční směs se podrobí 5 minut mikrovlnnému ozařování ve Smithově syntetizéru při teplotě 150 °C. Reakční směs se zředí vodou (100 ml), okyselí se HC1 (1M), extrahuje DCM (3x 10 ml) a spojené organické vrstvy se poté suší (MgSO4) a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (54 mg). M/z 550,2.
Metoda 83 a Metoda 84
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (enantiomer 1); a
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin (enantiomer 2)
Dva enantiomery 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepinu (WO 96/16051) se získají separací odpovídající racemické směsi za použití preparativní HPLC. Použitou kolonou je Chiralpak AD (20 x 250 mm i.d., 10 pm) a mobilní fází je směs heptan/IPA v poměru 90/10. Injektovaný racemát (17,3 mg v IP A (1 ml)) se eluuje průtokem 10 ml/minutu a chromatogram následuje UV-detekcí při 285 nm. Separuje se celkem 260 mg racemátu s výtěžkem 121 mg prvního eluujícího enantiomeru (enantiomer 1) a 115 mg druhého eluujícího enantiomeru (enantiomer 2). Celkový výtěžek je 91 %. Každý zenantiomerů byl získán v 99,4 % e.e.
Metoda 85 (R)-N-Benzyloxykarbonyl-a-[N'-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylamin (R)-N-Benzyloxykarbonyl-a-karboxybenzylamin (10 g, 35,0 mmol) a terc-butylglycinhydrochlorid (6,3 g, 37,4 mmol) se rozpustí v DCM (200 ml) s 2,6-lutidinem (8,2 ml, 70,4 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě 0 °C se přidá TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) a míchání pokračuje 1 hodinu a 30 minut při teplotě 0 °C a 3 hodiny a 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou (2x 100 ml), suší (MgSO4) a čistou mžikovou chromatografií (DCM.EtOAc 7:1 -» 5:1) a získá se 13 g sloučeniny uvedené v názvu (94 %). NMR (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 6,13 (brs, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,30 7,44 (m, 10H).
Metoda 86 (R)-a-[N-(terc-Butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylamin (R)-N-Benzyloxykarbonyl-a-[N'-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylamin (metoda 85; 12,8 g, 32,2 mmol) se rozpustí v EtOH (99%, 200 ml) a toluenu (50 ml). Přidá se Pd/C (10%,
-102CZ 305032 B6
0,65 g) a hydrogenace probíhá za atmosférického tlaku 5 hodin a 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a rozpouštědla se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,4 g, 99 %). NMR (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31 7,42 (m, 5H), 7,51 (brs, 1H).
Metoda 87
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5benzothiazepin (metoda 22; 50 mg, 0,099 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Přidá se methylesterhydrochlorid (S)-fenylglycinu (24,8 g, 0,123 mmol) a diizopropylethylamin (70 ml, 0,401 mmol). Směs se míchá 15 minut a poté se přidá TBTU (38 mg, 0,118 mmol). Reakce je dokončena po 1,5 hodině (LC/MS). Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití chloroform/EtOAc (8/2) jako eluentu (88,6 %; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653.
Metoda 88
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-a-[N'-(methoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(a-karboxybenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (příklad 88; 25 mg, 0,039 mmol) a methylester glycinu (7,4 mg, 0,059 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Postupně se přidají diizopropylethylamin (27 ml, 0,158 mmol) a TBTU (15 mg, 0,047 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití DCM/EtOAc (8/2) jako eluentu (22 mg, 79 %). M/z 710.
Metoda 89 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-karboxyethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin
Hydroxid sodný (38 mg, 0,95 mmol) se rozpustí v ethanolu (2,5 ml) a poté se přidá l,l-dioxo-3butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 3brompropionová kyselina (68 mg, 0,443 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Přidá se kyselina octová. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje EtOAc/voda. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, suší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM/MeOH (100:5) jako eluentu a získá se 89 mg sloučeniny uvedené v názvu (38 %). NMR (CD3OD) 0,75 - 0,83 (m, 6H), 1,0 1,25 (m, 4H), 1,38 - 1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50 - 3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H).
Metoda 90 l,l-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-{N-[(R)-a-(terc-butoxykarbonyl)benzyl]karbamoyl}ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin
K roztoku 1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-brom-8-(2-karboxyethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 89; 70 mg, 0,134 mmol) a (R)-a-(terc-butoxykarbonyl)benzylaminu (J. Amer. Chem. Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879 - 10888; 35 mg, 0,169 mmol) v DCM (2,5 ml) se přidá 2,6-lutidin (29 mg, 0,268 mmol) a TBTU (56 mg, 0,174 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se zředí DCM. Roztok se promyje
-103CZ 305032 B6
NaHCO3 (vodný, nasycený), vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ether/petrolether a krystaly se filtrují a získá se 85 mg sloučeniny uvedené v názvu (89 %). NMR (500 MHz) 0,79 - 0,86 (m, 6H), 1,04 - 1,28 (m, 4H), 1,35 - 1,56 (m, 11H), 1,60 - 1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13 - 3,25 (m, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,35 - 4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29 - 7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H).
Metody 91 až 94
Následující sloučeniny se syntetizují podle postupu příkladu 104 za použití vhodného výchozího ío materiálu (zdroj aminu je označen tam, kde není obchodně dostupný).
Meth Sloučenina NMR (500 MHz) a m/z SM
91 0,77-0,86 (m, 6H), 1,03-1,62 (m, 21H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (dd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,48-4,53 (m, 1H), 4,60 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,17-7,40 (m, 21H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (d, 1H); m/z 1040,83 Př. 1; 1
92 + ó 0,78-0,86 (m, 6H), 1,05-1,27 (m, 8H), 1,36-1,58 (m, 13H), 1,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 7,75 (brs, 2H), 4,64 (dd, 2H), 4,72-4,77 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,27-7,42 (m, 6H), 7,50 (d, 2H), 8,16 (d, 1H); m/z 812,23 Př. i;‘ 2
in 'řA οΛο° H 0,74-0,81 (m, 6H), 1,0-1,22 (m, SH), 1,29-1,62 (m, 13H), 2,13 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,69 (brs, 2H), 4,42-4,48 (m, lH), 4,58 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,23-7,37 (m, 18H), 7,41 (d, 2H), 8,0 (d, 1H) př i; Mel. 113
-104CZ 305032 B6
0,81-0,87 (m, 6H), 1,06-1,29 (m, 8H), 1,39-1,61 (m, 4H), 1,78 (brs, 2H),
Př. i
1,94 (s, 3H), 2,07-2,17 (m, 1H), 2,202,27 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (dd, 2H), 4,764,82 (m, 1H), 5,65-5,70 (m, 1H), 6,69 (S,1H), 7,04 (t,lH), 7,12 (d,2H),
7,29-7,44 (m, 7H), 7,52 (d, 2H), 8,16 (d, 1H) 1 hydrochlorid terc-butyl L-(S-trityl)cysteinátu: Org. Pre. Proced. Int.; 1999, 31: 571-572 2 terc-butylester S-methyl-L-cysteinu: Pestic. Sci.; EN; 45; 4; 1995; 357-362
Metoda 95
3,3-DibutyM-oxo-5-(4-chlorfenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Směs
3,3-dibutyl-4-oxo-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (WO 95/04534; 1,0 g, 2,5 mmol), 4-bromchlorbenzenu (4,78 g, 24,98 mmol), bromidu měďného (36 mg, 0,25 mmol) a uhličitanu draselného (0,35 g, 2,5 mmol) se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Reakční směs se umístí na kolonu a produkt se eluuje 5% EtOAc/petrolether (0,8 g,
63% výtěžek). NMR (500 MHz) 0,86 - 0,92 (m, 6H), 1,16 - 1,35 (m, 8H), 1,45 - 1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 2H). M/z511.
Metoda 96 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorfenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin
Ke směsi 3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorfenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepinu (metoda 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 ml), vody (34 ml) a uhličitanu draselného (0,554 g, 4,0 mmol) se při teplotě 0 °C přidá v jedné části kyselina m-chlorperoxybenzoová (0,78 g, 3,2 mmol). Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě 0 °C a poté 14 hodin při teplotě místnosti. Přidá se DCM (100 ml) a NaHCO3 (vodný, nasycený; 150 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší a odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,68 g sloučeniny uvedené v názvu (98 %). NMR (600 MHz) 0,7 - 0,92 (m, 6H), 1,0 - 1,60 (m, 10H), 1,70 - 1,92
7,44 (s, 1H); m/z 543.
Metoda 97 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
Methanthiolát sodný (0,43 g, 6,08 mmol) se pod dusíkem přidá k roztoku l,l-dioxo-3,3dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorfenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 96; 0,66 g, 1,22 mmol) v bezvodém DMF (11 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin při
-105CZ 305032 B6 teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí trichlormethan/voda. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití DCM jako eluentu a získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu (96 %). NMR (500 MHz) 0,80 - 1,0 (m, 6H), 1,10 - 1,6 (m, 10H), 1,70 - 2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37 - 3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 3H); m/z 510,4.
Metoda 98
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
K roztoku l,l-dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5tetrahydro-l, 5-benzothiazepinu (metoda 97; 0,41 g, 0,79 mmol) v bezvodém etheru (15 ml) se pod dusíkem přidá LÍAIH4 (0,15 g, 3,97 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční nádoba se ochladí na teplotu 0 °C a nadbytek LÍAIH4 uhasí přidáním vody (0,3 ml) a 2M vodného NaOH (0,3 ml). Smě se filtruje a filtrát se suší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití DCM jako eluentu a získá se 0,265 g sloučeniny uvedené v názvu (68 %). NMR (300 MHz) 0,8 - 0,90 (m, 6H), 1,0 - 1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03 - 7,08 (m, 3H), 7,23 - 7,32 (m, 3H); m/z 496.
Metoda 99
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
K roztoku 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepinu (metoda 98; 0,26 g, 0,52 mmol) v bezvodém DCM (10 ml) se pod dusíkem přidá bromid boritý (2,63 g, 10,48 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční nádoba se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se voda (20 ml) a hydrazinmonohydrát (0,5 ml). Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi DCM/EtOAc (100:5 a 100:10) jako eluentu a získá se 0,20 g sloučeniny uvedené v názvu (80 %). NMR (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03 - 1,28 (m, 8H), 1,35 - 1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482.
Metoda 100
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Ethylbromacetát (0,101 g, 0,604 mmol) se přidá ke směsi 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 99; 0,194 g, 0,402 mmol), bezvodého Na2CO3 (0,192 g, 1,81 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu vMeCN (5 ml). Reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny při zpětném toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí DCM/voda. Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi DCM/EtOAc (100:5 a 100:10) jako eluentu a získá se 0,197 g sloučeniny uvedené v názvu (86 %). NMR (300 MHz) 0,80 - 0,89 (m, 6H), 1,0 - 1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H).
-106CZ 305032 B6
Metoda 101 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro1.5- benzothiazepin
K roztoku 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-ethoxykarbonylmethoxy2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 100; 0,195 g, 0,343 mmol) v ethanolu (8 ml) se přidá NaOH (1,03 mmol v 0,5 ml vody). Reakční směs se míchá 70 minut při teplotě místnosti a poté se zalije přidáním kyseliny octové (0,3 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí DCM/voda. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší a odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,169 g sloučeniny uvedené v názvu (91 %). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,86 (t, 6H), 1,11 - 1,28 (m, 8H), 1,37 - 1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H).
Metoda 102
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-[N-{(R)-a-[N'-(t-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin
K roztoku l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorfenyl)-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5tetrahydro-l, 5-benzothiazepinu (metoda 101; 100 mg, 0,185 mmol) a (R)-a-[N-(terc-butoxykarbonylmethyl)karbamoyl]benzylaminu (metoda 86; 56 mg, 0,213 mmol) v DCM (4 ml) se přidá 2,6-lutidin (40 mg, 0,37 mmol) a TBTU (89 mg, 0,28 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se přidá EtOAc a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi DCM/MeOH (100:3) jako eluentu a získá se 0,129 g sloučeniny uvedené v názvu (89 %). NMR (600 MHz) 0,78 - 0,82 (m, 6H), 1,01 - 1,23 (m, 8H), 1,30 - 1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), 3,95 - 4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01 - 7,07 (m, 3H), 7,20 - 7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H).
Metoda 103
3,3-DibutylM-oxo-5-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K 3,3-dibutyM-oxo-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (syntetizován podle postupu WÓ96/16051 pro odpovídající analog 3-butyl-3-ethyl; 2,9 g, 9,0 mmol) se přidá pnitrofenylbromid (24 g, 119 mmol), K2CO3 (1,6 g, 12 mmol) a Cul (180 mg, 0,95 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 200 °C. Poté se nechá ochladit na teplotu místnosti a výsledná pevná látka se čistí chromatografií za použití DCM jako eluentu. Frakce obsahující produkt se koncentrují za sníženého tlaku a přidá se EtOH (95%) a nerozpustný p-nitrofenylbromid se poté odfiltruje. Zbytek se znovu čistí mžikovou chromatografií za použití DCM jako eluentu. Produkt ještě není čistý a proto se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc:heptan, 1:9, jako eluentu a získá se 2,57 g sloučeniny uvedené v názvu (64 %). NMR (600 MHz) 0,77 - 0,87 (m, 6H), 1,12 - 1,31 (m, 8H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 3,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72 - 6,83 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H).
Metoda 104
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K 3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 103; 2,57 g, 5,8 mmol) se přidá DCM (130 ml), voda (130 ml) a K2CO3 (2,44 g, 17,6 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a v jedné dávce se přidá m-chlorperoxy-107CZ 305032 B6 benzoová kyselina (3,42 g, 13,9 mmol). Reakce se nechá dokončit přes noc, přičemž se pomalu zvýší teplota na teplotu místnosti. Poté se přidá NaHCO3 (vodný, nasycený) a dvě vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se poté třikrát extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití DCM jako eluentu a získají se 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu (87 %). M/z 475,4.
Metoda 105 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
K LiAIRj (5,76 g, 151 mmol) se přidá THF (200 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a injekční stříkačkou se pomalu přidá H2SO4 (4,06 ml, 76 mmol). Po dokončení přidávání se reakční směs míchá 10 minut. Poté se při teplotě 0 °C přidá l,l-dioxo-3,3-dibutyM-oxo-5-(4nitrofenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 104; 2,57 g, 5,06 mmol), rozpuštěný v THF (50 ml). Po hodinovém intenzivním míchání se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 40 °C. Poté se přidá Na2SO4.10H2O (3 až 4 kávové lžičky), voda (8 ml), NaOH (15%, vodný) (8 ml), voda (25 ml) a MeOH (30 ml) ve zmíněném pořadí. Sraženina se odstraní filtrací a promyje směsí DCM/MeOH. Rozpouštědlo se suší, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi DCM:EtOAc, 9:1, poté 3:1 jako eluentu a získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu (27 %). M/z 431,3.
Metoda 106
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1, 1-Dioxo-3,3-díbutyl-5-(4-aminofenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin (metoda 105; 918 mg, 2,13 mmol) se rozpustí v DMF (suchý, 20 ml). Přidá se thiomethoxid sodný (810 mg, 11,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100 až 120 0 4 hodiny a poté se ponechá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se kyselina octová (3 ml) a směs se promyje dusíkem (plynný) a plyn se vede přes nádobu obsahující chlornan sodný za účelem zničení vytvořeného methylmerkaptanu. Přidá se voda a vodná vrstva se dvakrát extrahuje EtOAc. Spojená organická vrstva se promyje solankou, suší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Přidá se směs obsahující jak DMF, tak toluen a solanku (vše se nerozpustí). Vodná vrstva se dvakrát extrahuje toluenem. Spojené organické vrstvy se jednou promyjí solankou. Dělicí nálevka se promyje EtOAc, aby se vše rozpustilo. Roztoky toluenu a EtOAc se spojí, suší, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi DCM:EtOAc, 7:3, jako eluentu a získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu (27 %). M/z 417,4.
Metoda 107
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 106; 600 mg, 1,44 mmol) se rozpustí v THF (10 ml). Přidá se di-terc-butyldikarbonát (314 mg, 1,44 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C a 3 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se EtOAc a organická vrstva se jednou promyje roztokem KHSO4 (0,3M, vodný) a jednou solankou, suší se, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi DCM/EtOAc, 9:1, jako eluentu a získá se 0,597 g sloučeniny uvedené v názvu (80 %). M/z 517,3.
-108CZ 305032 B6
Metoda 108 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-ethoxykarbonylmethoxy2.3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro1.5- benzothiazepin (metoda 107; 597 mg, 1,16 mmol) se rozpustí v MeCN (20 ml), K2CO3 (480 mg, 3,5 mmol), tetrabutylamoniumbromidu (54 mg, 0,17 mmol) a přidá se ethylbromacetát (167 μΐ, 1,5 mmol). Směs se zahřívá přes noc při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se EtOAc a voda a vodná vrstva se dvakrát extrahuje EtOAc. Spojená organická vrstva se promyje jednou solankou, suší se, filtruje a odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,617 g sloučeniny uvedené v názvu (89 %). M/z 603,3.
Metoda 109 l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-karboxymethoxy-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbony laminofenylý-8-ethoxykarbonylmethoxy2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (metoda 108; 607 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v THF (6 ml) a H2O (6 ml) a přidá se LiOH (127 mg, 3,02 mmol, monohydrát). Směs se míchá 1 hodinu. Směs se vlije do vody a roztok se okyselí za použití roztoku HC1 (vodný, 1M). Vodná vrstva se dvakrát extrahuje EtOAc. Spojená organická vrstva se promyje jednou solankou, suší se, filtruje a odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,571 g sloučeniny uvedené v názvu (99 %). M/z 575,4.
Metoda 110
1,1 -Dioxo-3,3-dibuty l-5-(4-ammofenyl)-8-[N-(a-(R)-methoxykarbony lbenzy l)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin l,l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)-8-[N-(a-(R)-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin (metoda 45; 562 mg,
0,78 mmol) se rozpustí v DCM (18 ml). Přidá se TFA (4 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a roztok NaOH (1M, vodný). Vodná fáze se ještě jednou extrahuje EtOAc. Spojená organická vrstva se promyje solankou, suší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku a získá se 440 mg sloučeniny uvedené v názvu (91 %). M/z 622,5.
Metoda 111
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-[4-(N'-terc-butylureido)fenyl]-8-[N-(a-(R)-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminofenyl)-8-[N-(a-{R)-methoxykarbonylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 110; 40 mg, 0,064 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml). Přidá se terc-butylizokyanát (8,3 μΐ, 0,071 mmol). Reakční směs se míchá při 60 až 80 °C přes noc. Přidá se terc-butylizokyanát (20 μΐ, 0,171 mmol). Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě 60 až 80 °C a poté několik dní při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného s gradientem (5/95 až 100/0) jako eluentu a získá se 30 mg sloučeniny uvedené v názvu (65 %). M/z 721,6.
-109CZ 305032 B6
Metoda 112
1,1 -Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-[N-(a-methoxykarbonylmethylbenzyl)karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje z l,l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepinu (metoda 17) a methyl-3-amino-3fenylpropanoátu (Helv. Chim. Acta; EN; 83; 6; 2000; 1256 - 1267) podle postupu popsaného v příkladě 56. M/z 639,4.
Metoda 113
Hydrochlorid terc-butyl-D-(S-trityl)cysteinátu
K intenzivně míchané suspenzi S-trityl-D-cysteinu (2,0 g, 5,5 mmol) v terc-butylacetátu (35 ml) se po kapkách přidá 70% HC1O4 (1,6 ml). Reakční směs se míchá 70 minut při teplotě místnosti a poté se přidají EtOAc (50 ml) a NaHCO3 (vodný, nasycený), aby pH dosáhlo hodnoty 8,0. Sraženina, nezreagovaný S-trityl-D-cystein, se odfiltruje. Organická vrstva se oddělí, promyje 0,5M HC1 (2x 75 ml) a solankou, suší se a odpaří a získá se 2,02 g sloučeniny uvedené v názvu (81 %). NMR (500MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,41 - 3,48 (m, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H).
Metoda 114
1, l-Dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-ethoxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5benzothiazepin
K suspenzi 1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepinu (metoda 26; 12,85 g, 28,71 mmol) vMeCN (150 ml) se přidá ethylbromacetát (3,85 ml, 34,6 mmol), tetrabutylamoniumbromid (0,925 g, 2,869 mmol) a uhličitan sodný (12,85 g, 121,2 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se promyje solankou, suší se DCM/EtOAc (9:1) jako eluentu se získá žádaný produkt (15,45 g) jako nahnědlý olej. NMR 0,70- 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 6H).
Metoda 115
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
1.1- Dioxo_3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (metoda 116; 0,48 g, 1,04 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Přidá se NaOH (0,30 g, 7,5 mmol) a směs se zahřívá 30 minut při zpětném toku. Přidá se kyselina octová (1 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí DCM/voda. Vrstva DCM se oddělí, suší a odpaří. Získá se 0,44 g (97 %) sloučeniny uvedené v názvu. NMR (300 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8 - 7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H).
-110CZ 305032 B6
Metoda 116
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-8-ethoxykarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin
1.1- Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin (WO96/16051; 0,40 g, 1,07 mmol), ethylbromacetát (0,23 g, 1,38 mmol), uhličitan sodný (0,50 g, 4,7 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (30 mg, 0,093 mmol) se přidají k MeCN (10 ml). Směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje směsí DCM/voda. Vrstva DCM se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Produkt se eluuje směsí DCM/EtOAc (90:10). Získá se 0,480 g (97 %) sloučeniny uvedené v názvu. NMR (300 MHz) 0,7 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 11H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H).
Metoda 117
1.1- Dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzothiazepin
K. suspenzi l,l-dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepinu (připravený v souladu s WO 96/16051 za použití identických syntetických kroků s výjimkou toho, že výchozí materiál byl vybrán tak, aby se získala dipropylová sloučenina místo butyl/ethyl sloučeniny; 0,756 g, 1,62 mmol) v DMF (40 ml) se přidá NaSMe (0,605 g, 8,20 mmol, 95%) a směs se míchá přes noc při teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 0,5M HCI. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát EtOAc a spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují. Získá se 0,665 g sloučeniny uvedené v názvu (98 %). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 - 6,95 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Metoda 118
1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-methylthio-8-karboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzothiazepin
K suspenzi l,l-dioxo-3,3-dipropyl-5-fenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepinu (metoda 117; 0,665 g, 1,58 mmol) v MeCN (10 ml) se přidá ethylbromacetát (0,262 ml, 2,35 mmol), tetrabutylamoniumbromid (0,051 g, 0,158 mmol) a uhličitan sodný (0,870 g, 8,21 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 0,5M HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší (MgSO4), a koncentruje. Zbytek se filtruje přes krátkou kolonu s oxidem křemičitým (DCM:EtOAc - 9:1), koncentruje a rozpustí vEtOH (10 ml). Přidá se roztok NaOH (0,25 g, 6,25 mmol) ve vodě (1 ml) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 0,5M HCI. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát EtOAc a spojené organické extrakty se promyjí solankou a koncentrují. Surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití MeCN/tlumivý roztok octanu amonného a získá se 0,441 g sloučeniny uvedené v názvu (58 %) jako bílá pevná látka. NMR (DMSO-dé) 0,55 - 0,75 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80 - 7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 2H).
- 111 CZ 305032 B6
Příklad 121
Dále jsou ilustrovány farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich proléčivo (dále jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
(a): Tableta I mg/tabletu
Sloučenina X 100
Laktóza Ph.Eur 182,75
Kroskarmelóza sodná 12, 0
Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasty) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
(b): Tableta II mg/tabletu
Sloučenina X 50
Laktóza Ph.Eur 223,75
Kroskarmelóza sodná 6,0
Kukuřičný škrob 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5 % hmotn./obj. pasty) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
(c): Tableta III mg/tabletu
Sloučenina X 1,0
Laktóza Ph.Eur 93,25
Kroskarmelóza sodná 4,0
Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasty) 0,75
Stearát hořečnatý 1,0
(d) : Kapsle mg/kapsli
Sloučenina X 10
Laktóza Ph.Eur 488, 5
Stearát hořečnatý 1,5
-112CZ 305032 B6
(e): Injekce I (50 mg/ml)
Sloučenina X 5,0 % hmotn./objem
1M roztok hydroxidu sodného 15,0 % objem/objem
O,1M Kyselina chlorovodíková k úpravě pH na 7,6
Polyethylenglykol 400 4,5 % hmotn./objem
Voda pro injekce do 100 %
(f): Injekce II (50 mg/ml)
Sloučenina X 1,0 % hmotn./objem
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj em
0,lM roztok hydroxidu sodného 15,0 % objem/objem
Voda pro injekce do 100 %
(g): Injekce III (1 mg/ml, pufrováno do pH 6)
Sloučenina X 0,1 % hmotn./objem
Fosforečnan sodný BP 2,26 % hmotn./objem
Kyselina citrónová 0,38 % hmotn./objem
Polytehylenglykol 400 3,5 % hmotn./objem
Voda pro injekce do 100 %
Poznámka:
Shora uvedené formulace se mohou získat za použití postupů známých ve farmaceutickém oboru. Tablety (a) až (c) mohou být entericky povlečeny obvyklými způsoby, například k vytvoření povlaku acetátftalátu celulózy.

Claims (28)

1. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I:
kde:
Rv a Rw jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Rx a Ry jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo jedna ze skupin Rx a Ry je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhá je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Rz se vybere z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině, alkoxykarbonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině, ureidové skupiny, N'alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, N-alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, N',N'-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2ureidové skupiny, N'-alkyl-N-alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, N',N'-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku)2-N-alkylureidové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny;
- 114CZ 305032 B6 v je 0 až 5;
jedna ze skupiny R4 a R5 je skupina obecného vzorce IA:
R3 a R6 a další z R4 a R5 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny; kde skupiny R3 a R6 a ostatní ze skupin R4 a R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16;
D je skupina -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- nebo -CH(Ra)-; kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a b je 0 až 2;
kruh A je arylová nebo heteroarylová skupina; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17;
R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; kde skupina R7 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R18;
R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; kde skupina R10 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z R19;
R11 je karboxyskupina, sulfoskupina, sulfmoskupina, fosfonoskupina, tetrazolylová skupina, skupina -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORC), -P(O)(OH)(Rd) nebo -P(O)(ORc)(Rd), kde Rc a Rd jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo R11 je skupina obecného vzorce IB:
- 115CZ 305032 B6
Rl* ?13 9
R'1 (®).
kde:
X je skupina -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- a -S(O)a-; kde a je 0 až 2 a Rq je atom vodíku nebo alky lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R12 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R13 a R14 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo R , kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být nezávisle případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, sulfinoskupina, fosfonoskupina, tetrazolylová skupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo R15 je skupina obecného vzorce IC:
kde:
R24 se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R25 se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo skupiny R27; kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být nezávisle případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R28;
R26 se vybere z karboxyskupiny, sulfoskupiny, sulfmoskupiny, fosfonoskupiny, tetrazolylové skupiny, skupiny -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) nebo -P(O)(ORg)(Rh), kde R8 a Rh jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; p je 1 až 3; kde hodnoty R13 mohou být stejné nebo různé;
q jeOažl;
r je 0 až 3; kde hodnoty R14 mohou být stejné nebo různé;
m je 0 až 2; kde hodnoty R10 mohou být stejné nebo různé;
- 116CZ 305032 B6 n je 1 až 3; kde hodnoty R7 mohou být stejné nebo různé;
z je 0 až 3; kde hodnoty R25 mohou být stejné nebo různé;
R16, R17 a R18 jsou nezávisle vybrány z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny; kde R16, R17 a R18 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21;
R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2karbamoylové skupiny, skupiny alkyl S(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2sulfamoylové skupiny, karbocyklylové skupiny, heterocyklylové skupiny, sulfoskupiny, sulfinoskupiny, amidinoskupiny, fosfonoskupiny, skupiny -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) nebo -P(O)(ORa)(Rb), kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde R , R , R , R a R mohou být nezávisle substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22;
R21 a R22 jsou nezávisle vybrány z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny, ureidoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, merkaptoskupiny, sulfamoylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, vinylové skupiny, allylové skupiny, ethynylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, formylové skupiny, acetylové skupiny, formamidové skupiny, acetylaminové skupiny, acetoxyskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, A-methylkarbamoylové skupiny, N,N—dimethylkarbamoylové skupiny, methylthioskupiny, methylsulfinylové skupiny, mesylové skupiny, /V-methylsulfamoylové skupiny a Λζ/V-dimethylsulfamoylové skupiny;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny zahrnující Ci_6alkoxymethylestery, Ci_6alkanoyloxymethylestery, C38cykloalkoxykarbonyloxyC ^alkylestery, 1,3—dioxolen—2—onylmethylestery, C]_6alkoxykarbonyloxyethylestery, fosforečnanové estery, acetoxymethoxy- a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy-ethery, N-Cj^alkylamidy a Ν,Ν-di-C].6alkyl-amidy;
- 117CZ 305032 B6 kde „heteroarylová skupina“ znamená zcela nenasycený, monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 3 až 12 atomů, z nichž je alespoň jeden vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k atomu uhlíku nebo dusíku;
„aiylová skupina“ znamená zcela nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 3 až 12 atomů;
kde „heterocyklylová skupina“, znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 3 až 12 atomů, z nichž alespoň jeden je vybrán z dusíku, síry nebo kyslíku, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázán k uhlíku nebo dusíku; a „karbocyklylová skupina“ je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 3 až 12 atomů uhlíku.
2. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde obě skupiny Rv a Rw jsou atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
3. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 aR2 se nezávisle vyberou z ethylové skupiny, propylové skupiny nebo butylové skupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
4. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde obě skupiny R* a Ry jsou atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
5. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde Rz se vybere z atomu halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo N'(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupinějureidoskupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
6. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde v je 0 nebo 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
7. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R3 je atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
8. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde skupina R4 nebo R5, která není skupinou obecného vzorce IA se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2; kde R4 nebo R5 mohou být případně substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině)2aminoskupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
9. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R5 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazena v nároku 1) a R4 je methylthioskupina nebo jeho
-118CZ 305032 B6 farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
10. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R6 je atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
11. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde v obecném vzorci IA:
D je skupina -O- nebo skupina -S-;
kruh A je fenyl, thienyl nebo indolyl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, methoxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny;
R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R9 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R10 je atom vodíku;
m je 0 až 2, kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé; a
R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(OEt) nebo skupina obecného vzorce IB nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
12. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde ve skupině IB:
R12 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina nebo fenylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde R20 je hydroxyskupina, methylthioskupina, methoxyskupina, aminoskupina, imidazolylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být nezávisle případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více hydroxyskupinami; R23 je karboxyskupina;
X je skupina -NH- nebo skupina -NHC(O)-;
R14 se vybere z atomu vodíku, methylové skupiny nebo fenylové skupiny; kde uvedená methylová skupina nebo fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z methylové nebo ethylové skupiny nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazeno v nároku 1);
p je 1 až 3; kde hodnoty pro R13 mohou být stejné nebo různé;
q je 0 až 1; a
- 119CZ 305032 B6 r je 0 až 3; kde hodnoty pro R14 mohou být stejné nebo různé, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
13. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde v obecném vzorci IC:
R24 je atom vodíku;
R25 je atom vodíku;
R26 je karboxyskupina; a z je 1;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
14. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde:
Rv a Rw jsou v obou případech atom vodíku;
R1 a R2 se nezávisle vyberou z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Rx a Ry jsou v obou případech atom vodíku;
Rz se vybere z atomu halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo N'-(alkyl)ureidoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině;
v je 0 nebo 1;
R3 a R6 jsou atom vodíku;
jedna ze skupin R4 a R5 je skupina obecného vzorce IA (jak je zobrazena shora) a druhá se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0 až 2; kde tyto skupiny R4 a R5 mohou být případně substituovány na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16; kde skupina R16 se nezávisle vybere z hydroxyskupiny, karboxyskupiny a N,N-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupiněXaminoskupiny;
D je skupina -O- nebo -S-;
R7 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo methylová skupina;
kruh A je aryl nebo heteroaryl; kde kruh A je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R17; kde R17 se vybere z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina R17 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R21; kde R21 se vybere z atomu halogenu;
R9 je atom vodíku nebo methylová skupina;
- 120CZ 305032 B6
R10 je atom vodíku;
R11 je karboxyskupina, skupina -P(O)(OH)(ORC), kde Rc se vybere z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce IB (jak je zobrazena v nároku 1);
R12 je atom vodíku nebo methylová skupina;
X je skupina -NH- nebo -NHC(O)-;
R13 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklylová skupina nebo skupina R23; kde skupina R13 je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20; kde R20 je hydroxyskupina, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde a je 0, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, karbocyklylová skupina, heterocyklylová skupina nebo merkaptoskupina; kde skupina R20 může být případně substituována na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R22; kde R22 se vybere z hydroxyskupiny a R23 je karboxyskupina;
R14 se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylové skupiny; kde uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z R20 a R20 je hydroxyskupina;
R15 je karboxyskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) nebo -P(O)(ORe)(Rf), kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R15 je skupina obecného vzorce IC (jak je zobrazena v nároku 1);
R24 je atom vodíku;
R25 je atom vodíku;
R26 je karboxyskupina;
p je 1 až 3; kde hodnoty pro R13 mohou být stejné nebo různé;
q jeOažl;
r je 0 až 3; kde hodnoty pro R14 mohou být stejné nebo různé;
m je 0 až 2; kde hodnoty pro R10 mohou být stejné nebo různé;
n je 1 až 2; kde hodnoty pro R7 mohou být stejné nebo různé;
z je 0 až 1; kde hodnoty pro R25 mohou být stejné nebo různé;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
15. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného I podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
- 121 CZ 305032 B6
1.1- dioxo-3,3-dibuty l-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1, l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-l'-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1, l-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-l '-fenyl-1 '-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]methyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4hydroxybenzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4-hydroxybenzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1.1- dioxo_3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]4-hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-karboxypentyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-2fluorbenzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-lkarboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-l-karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-{N-[(R)-a-(N'- {(R)-1 -[Ν' '-(R)-(2-hydroxyl-karboxyethyl)karbamoyl]-2-hydroxyethyl}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy )-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-(karboxymethyl)karbamoyl]benzyl} karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3-butyl-3-ethy 1-5-feny 1-7-methy lthio-8- {N-[(R)-a-[N'-{2-[(hydroxy)(methyl)fosforyl]ethyI}karbamoyl)benzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3,3-dibuty 1-5-feny 1-7-methy lthio-8-(N-{ (R)-a-[N'-(2-methylthio-1 -karboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1.1- dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)fosforyl]ethyl }karbamoyl)-4-hydroxybenzyl] karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
-122CZ 305032 B6
1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-feny l-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'- {2-[(methyl)(hydroxy)fosforyl]ethyl}karbamoyl)-4-hydroxybenzyl]karbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5benzothiazepin;
l,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[(R)-(N'-(2-methylsulfinyl-lkarboxyethyl)karbamoyl]benzyl}karbamoylmethoxy )-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin;
1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-fenyl-7-methoxy-8-[N- {(R)-a-[N'-(2-sulfoethyl)karbamoyl]-4hydroxybenzyl}karbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzothiazepin;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
16. Způsob přípravy derivátu 1,5-benzothiazepinu obecného I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se t í m , že zahrnuje:
Postup 1): oxidaci benzothiazepinu obecného vzorce II, kde R1 až Rz a v mají v nároku 1 uvedený význam:
(Π):
Postup 2): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde D je -0-, -NRa nebo -S-, reakci sloučeniny obecného vzorce lila nebo Illb, kde R1 až Rz a v mají v nároku 1 uvedený význam:
(IMa)
123 se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R6 až R11, A a m mají v nároku 1 uvedený význam a kde L je odštěpitelná skupina; Postup 3): reakci kyseliny obecného vzorce Va nebo Vb:
(R2), (Vb), kde R1 až Rz a v mají v nároku 1 uvedený význam nebo jejich aktivovaného derivátu s aminem obecného vzorce VI kde R8 až R11 a A mají v nároku 1 uvedený význam;
Postup 4): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je skupina obecného vzorce IB, 20 jak je definován v nároku 1; reakci 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I, kde R11 je karboxyskupina, s aminem obecného vzorce VII, kde R12 až R15, X a p až r mají v nároku 1 uvedený význam:
- 124CZ 305032 B6
Postup 5): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je karboxyskupina, odstranění chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce Vlila:
(Vlila) nebo VlIIb:
(vmb), kde R1 až Rz, A, D, n až m a v mají v nároku 1 uvedený význam a kde Rp je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- 125 CZ 305032 B6
Postup 6): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je skupina obecného vzorce IB, jak je definován v nároku 1, a R15 je karboxyskupina, odstranění chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce IXa:
(IXa) (IXb), kde R1 až Rz, A, D, X, n až m, p až r a v mají v nároku 1 uvedený význam a kde Rp je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Postup 7): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde jedno z R4 a R5 se nezávisle vybere 15 z alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované na atomu uhlíku jedním nebo více R16, reakci sloučeniny obecného vzorce Xa nebo Xb:
- 126CZ 305032 B6 kde R1 až Rz, a v mají v nároku 1 uvedený význam a kde L je odštěpitelná skupina, s thiolem obecného vzorce XI:
Ry-H (xi), io kde Ry je alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R16;
Postup 8): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R15 je skupina obecného vzorce IC, jak je definován v nároku 1, reakci sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXb, kde Rp je atom
15 vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XII, kde R24 až R26, a z mají v nároku 1 uvedený význam:
R25
R24 (XH)
20 Postup 9): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde R11 je skupina obecného vzorce IB, jak je definován v nároku 1, a kde R15 je skupina obecného vzorce IC, jak je definován v nároku 1, a R26 je karboxyskupina, odstranění chránicí skupiny u sloučeniny obecného vzorce XHIa:
- 127CZ 305032 B6 (XHIb), kde R1 až Rz, A, D, n až m, p až r, v a z mají v nároku 1 uvedený význam a Rp je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
ío Postup 10): pro 1,5-benzothiazepiny obecného vzorce I, kde X je skupina -N(Rq)C(O}-, reakci sloučeniny obecného vzorce XlVa:
-128CZ 305032 B6 (XlVa) nebo XlVb:
(XlVb), kde R až Rz, A, D, n až m, p a v mají v nároku 1 uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce XV, kde R14 a R15, a r mají v nároku 1 uvedený význam:
rh
Á‘ (XV) a poté, je-li to nezbytné nebo žádoucí:
- 129CZ 305032 B6
i) konverzi derivátu 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I na jiný derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I;
ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny;
iii) tvorbu farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu zvoleného ze skupiny definované v nároku 1.
17. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití jako léčivo.
18. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití k profylaktické nebo terapeutické léčbě teplokrevných živočichů, jako je člověk.
19. Derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, solvátu takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu zvoleného ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiva pro použití k produkci inhibičního účinku IBAT u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a inhibitor HMG-Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a pojivo kyseliny žlučové, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a inhibitor HMG-Co-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid a pojivo žlučové kyseliny, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 21 nebo nároku 23, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-Co-A reduktázy je atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 21 nebo nároku 23, vyznačující se tím, že inhibitor HMG^Co-A reduktázy je rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 130CZ 305032 B6
26. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,5-benzothiazepinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1,
5 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a PPAR alfa a/nebo gama agonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že PPAR alfa a/nebo gama agonista je (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]proío panová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
28. Sloučenina obecného vzorce Vlila, VlIIb, IXa, IXb, XHIa nebo XHIb, jak je definována v nároku 16 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, solvát takové soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid zvolený ze skupiny definované v nároku 1.
CZ2003-1717A 2000-12-21 2001-12-17 Derivát 1,5-benzothiazepinu, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo, použití tohoto derivátu pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a výchozí sloučeniny pro přípravu uvedeného derivátu CZ305032B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004811A SE0004811D0 (sv) 2000-12-21 2000-12-21 Chemical compounds
GB0112592A GB0112592D0 (en) 2001-05-24 2001-05-24 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031717A3 CZ20031717A3 (cs) 2003-09-17
CZ305032B6 true CZ305032B6 (cs) 2015-04-08

Family

ID=26246111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1717A CZ305032B6 (cs) 2000-12-21 2001-12-17 Derivát 1,5-benzothiazepinu, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo, použití tohoto derivátu pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a výchozí sloučeniny pro přípravu uvedeného derivátu

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7192945B2 (cs)
EP (1) EP1345918B1 (cs)
JP (2) JP3665055B2 (cs)
KR (1) KR100882342B1 (cs)
CN (1) CN1268618C (cs)
AR (1) AR035723A1 (cs)
AT (1) ATE360008T1 (cs)
AU (2) AU2002222228B2 (cs)
BG (1) BG66342B1 (cs)
BR (1) BRPI0116397B8 (cs)
CA (1) CA2431461C (cs)
CY (1) CY1106664T1 (cs)
CZ (1) CZ305032B6 (cs)
DE (1) DE60127997T2 (cs)
DK (1) DK1345918T3 (cs)
EE (1) EE05158B1 (cs)
EG (1) EG26979A (cs)
ES (1) ES2284587T3 (cs)
HK (1) HK1056732A1 (cs)
HU (1) HU229050B1 (cs)
IL (2) IL156341A0 (cs)
IS (1) IS2833B (cs)
MX (1) MXPA03005637A (cs)
MY (1) MY137508A (cs)
NO (1) NO326620B1 (cs)
NZ (1) NZ526562A (cs)
PL (1) PL219847B1 (cs)
PT (1) PT1345918E (cs)
RU (1) RU2302414C2 (cs)
SA (1) SA02220610B1 (cs)
SI (1) SI1345918T1 (cs)
SK (1) SK287059B6 (cs)
WO (1) WO2002050051A1 (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002329387B2 (en) * 2001-09-08 2007-06-07 Albireo Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0201850D0 (en) * 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60319084T2 (de) 2002-06-20 2009-01-29 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) * 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EA013590B1 (ru) 2003-12-02 2010-06-30 Шварц Фарма Аг Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли)
AU2005217318B2 (en) * 2004-02-27 2010-07-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Novel benzothiazepine and benzothiepine compounds
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
EP2037965B1 (en) 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
PL2125711T3 (pl) * 2007-03-08 2014-05-30 Albireo Ab Pochodne kwasy 3-fenylopropionowego oraz ich zastosowanie w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit
CA2744817C (en) 2008-11-26 2020-07-07 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2012064268A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
PL2637646T3 (pl) * 2010-11-08 2017-01-31 Albireo Ab Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe
US20120114588A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
BR112014010228B1 (pt) 2011-10-28 2020-09-29 Lumena Pharmaceuticals Llc Uso de inibidores de reciclagem de ácido biliar para o tratamento de hipercolemia e doença hepática colestática
BR112015023646A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Lumena Pharmaceuticals Inc inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino
RU2015139732A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
WO2015199146A1 (ja) * 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその安定化方法
WO2015199147A1 (ja) * 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874546T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
CA3091338A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Elobix Ab Process for the preparation of elobixibat
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
MX2020013774A (es) 2018-06-20 2021-03-02 Albireo Ab Modificaciones de cristales de odevixibat.
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
PT3921028T (pt) 2019-02-06 2023-02-15 Albireo Ab Compostos de benzotiadiazepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2020221834A1 (en) 2019-02-12 2021-09-02 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency
WO2020194531A1 (ja) * 2019-03-26 2020-10-01 国立大学法人東北大学 血中尿毒症物質の低減剤
US20220315547A1 (en) * 2019-09-09 2022-10-06 Elobix Ab Method for producing a 1,5-benzothiazepin compound
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
JP2023504646A (ja) * 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
EP4069361B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3196488A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023164179A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2024027013A1 (zh) * 2022-08-02 2024-02-08 上海皓元医药股份有限公司 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法
WO2024094841A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Albireo Ab Treating alagille syndrome (algs)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016051A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-30 The Wellcome Foundation Limited Hypolipidemic benzothiazepines
WO1999035135A1 (en) * 1998-01-10 1999-07-15 Glaxo Group Limited Hypolipidemic benzothiazepine compounds
WO2001066533A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-13 Astrazeneca Ab 1,5-benzothiazepines and their use as hypolipidaemics

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
CN1084741C (zh) 1994-09-13 2002-05-15 孟山都公司 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬
RU2202549C2 (ru) 1996-03-11 2003-04-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Бензотиепины, фармацевтическая композиция на их основе, способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2247579C2 (ru) 1997-03-11 2005-03-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Комбинированное лечение с применением бензотиепинов, ингибирующих транспорт желчной кислоты в подвздошной кишке, и ингибиторов hmg co-а редуктазы
DE69815180T2 (de) 1997-03-14 2004-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
HUP0101193A3 (en) 1997-12-19 2001-12-28 G D Searle & Co Chicago Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CZ20012345A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Corporate Patent Department Kombinace inhibitorů transportu kyčelní ľlučové kyseliny a činidel pro sekvenci ľlučové kyseliny pro kardiovaskulární indikace
AU779264B2 (en) 1998-12-23 2005-01-13 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
DK1140188T3 (da) 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af ileale galdesyretransporthæmmere og cholesterylestere tranferproteinhæmmere til cardiovaskulære indikationer
HUP0104793A2 (en) 1998-12-23 2002-06-29 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
CZ20012343A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny nikotinové pro kardiovaskulární indikace
CA2362147A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Steve A. Kolodziej 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) * 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXY ACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISEASES
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
AU2001247331A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002329387B2 (en) 2001-09-08 2007-06-07 Albireo Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016051A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-30 The Wellcome Foundation Limited Hypolipidemic benzothiazepines
WO1999035135A1 (en) * 1998-01-10 1999-07-15 Glaxo Group Limited Hypolipidemic benzothiazepine compounds
WO2001066533A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-13 Astrazeneca Ab 1,5-benzothiazepines and their use as hypolipidaemics

Also Published As

Publication number Publication date
CA2431461A1 (en) 2002-06-27
US7192945B2 (en) 2007-03-20
PL363380A1 (en) 2004-11-15
EP1345918A1 (en) 2003-09-24
BRPI0116397B8 (pt) 2021-05-25
WO2002050051A1 (en) 2002-06-27
JP2004196815A (ja) 2004-07-15
SA02220610B1 (ar) 2008-03-08
IL156341A (en) 2009-09-22
SI1345918T1 (sl) 2007-10-31
JP3665055B2 (ja) 2005-06-29
CN1268618C (zh) 2006-08-09
ES2284587T3 (es) 2007-11-16
NO20032829D0 (no) 2003-06-20
CZ20031717A3 (cs) 2003-09-17
NO20032829L (no) 2003-08-15
DE60127997D1 (de) 2007-05-31
AU2222802A (en) 2002-07-01
SK287059B6 (sk) 2009-10-07
EP1345918B1 (en) 2007-04-18
KR20030072572A (ko) 2003-09-15
CA2431461C (en) 2011-02-08
BR0116397A (pt) 2003-11-11
DE60127997T2 (de) 2008-01-17
DK1345918T3 (da) 2007-07-16
EE200300307A (et) 2003-10-15
PT1345918E (pt) 2007-06-27
AR035723A1 (es) 2004-07-07
NZ526562A (en) 2005-01-28
BG66342B1 (bg) 2013-07-31
AU2002222228B2 (en) 2007-06-07
PL219847B1 (pl) 2015-07-31
RU2302414C2 (ru) 2007-07-10
IL156341A0 (en) 2004-01-04
EG26979A (en) 2015-03-01
IS6852A (is) 2003-06-18
MY137508A (en) 2009-02-27
SK7762003A3 (en) 2004-01-08
ATE360008T1 (de) 2007-05-15
KR100882342B1 (ko) 2009-02-12
JP2004516285A (ja) 2004-06-03
CN1481373A (zh) 2004-03-10
BRPI0116397B1 (pt) 2015-07-21
BG107928A (bg) 2004-08-31
HU229050B1 (en) 2013-07-29
MXPA03005637A (es) 2003-10-06
NO326620B1 (no) 2009-01-19
HK1056732A1 (en) 2004-02-27
IS2833B (is) 2013-05-15
EE05158B1 (et) 2009-04-15
CY1106664T1 (el) 2012-05-23
HUP0301953A2 (hu) 2003-10-28
US20040067933A1 (en) 2004-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305032B6 (cs) Derivát 1,5-benzothiazepinu, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo, použití tohoto derivátu pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a výchozí sloučeniny pro přípravu uvedeného derivátu
RU2305681C2 (ru) Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)
EP1430040B1 (en) Benzothiazepine derivatives
JP4475960B2 (ja) 化学化合物
JP4423191B2 (ja) 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体
JP4494780B2 (ja) 高脂質血症の治療のためのベンゾチアゼピン誘導体
MXPA04002188A (es) Inhibidores del transporte del acido ileal biliar de benzotiepina.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20211217