ES2284587T3 - 1,5-benzotiazepinas y su uso como antihiperlipidemicos. - Google Patents

1,5-benzotiazepinas y su uso como antihiperlipidemicos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: Rv y Rw se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C1-6; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de alquilo C1-6; RX y RY se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C1-6, o uno de RX y RY es hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro es hidroxi o alcoxi C1-6; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoil C1-6-oxi, N-(alquil C1-6)amino, N, N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)-carbamoilo, N, N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquilo C1-6-S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilamino, ureido, N''-(alquil C1-6)ureido, N-(alquil C1-6)ureido, N'', N-(alquil C1-6)2ureido, N''-(alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)ureido, N'', N''-(alquil C1-6)2-N-(alquil C1-6)ureido, N-(alquil C1-6)sulfamoilo y N, N-(alquil C1-6)2sulfamoilo; v es 0-5.

Description

1,5-benzotiazepinas y su uso como antihiperlipidémicos.
Esta invención se refiere a derivados benzotiazepínicos, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales y profármacos de los mismos. Los profármacos de esta invención son ésteres o amidas hidrolizables. Estas benzotiazepinas poseen una actividad inhibidora del transporte de ácidos biliares presentes en el íleon (IBAT), y en consecuencia tienen un valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con patologías hiperlipidémicas, y son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados benzotiazepínicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Es bien sabido que los estados hiperlipidémicos asociados con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad son factores de riesgo importantes para la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (por ejemplo, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938, y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin L, Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Se encuentra que la interferencia con la circulación de ácidos biliares dentro de la luz de los tubos intestinales reduce el nivel de colesterol. Las terapias previas consolidadas, para reducir la concentración de colesterol, implican, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de HMG CoA-reductasa, preferiblemente estatinas tales como simvastatina y fluvastatina, o el tratamiento con aglutinantes de ácidos biliares, tales como resinas. Por ejemplo, los aglutinantes de ácidos biliares usados frecuentemente son colestiramina y colestipol. Una terapia recientemente propuesta ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) implica el tratamiento con sustancias con un efecto inhibidor de IBAT.
La reabsorción de ácido biliar a partir del tubo digestivo es un proceso fisiológico normal que tiene lugar principalmente en el íleon, mediante el mecanismo de IBAT. Los inhibidores de IBAT se pueden usar en el tratamiento de hipercolesterolemia (véase, por ejemplo, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). De este modo, los compuestos adecuados que tienen tal actividad inhibidora de IBAT también son útiles en el tratamiento de estados hiperlipidémicos. Se han descrito compuestos que poseen tal actividad inhibidora de IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 y EP 0 864 582.
Un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de estados dislipidémicos y trastornos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevado), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevado), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo). Además, es de esperar que estos compuestos sean útiles para la prevención y el tratamiento de estados clínicos diferentes tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, rayas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos benzotiazepínicos inhiben sorprendentemente IBAT. Es de esperar que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de enfermedades asociadas con estados hiperlipidémicos.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1 
\newpage
en la que:
R^{v} y R^{w} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{X} y R^{Y} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o uno de R^{X} y R^{Y} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
R^{z} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, ureido, N'-(alquil C_{1-6})ureido, N-(alquil C_{1-6})ureido, N',N'-(alquil C_{1-6})_{2}ureido, N'-(alquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})ureido, N',N'-(alquil C_{1-6})_{2}-N-(alquil C_{1-6})ureido, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
v es 0-5;
uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA):
2
\quad
R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, aquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{16};
D es -O-, -N(R^{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R^{a})-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y b es 0-2;
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17};
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{18};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{19};
\quad
R^{11} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(OR^{c})(OR^{d}), -P(O)(OH)(OR^{c}), -P(O)(OH)(R^{d}) o -P(O)(OR^{c})(R^{d}), en los que R^{c} y R^{d} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; o R^{11} es un grupo de fórmula (IB):
3
en la que:
\global\parskip0.930000\baselineskip
X es -N(R^{q})-, -N(R^{q})C(O)-, -O-, y -S(O)_{a}- ; en el que a es 0-2 y R^{q} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{13} y R^{14} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo o R^{23}; en el que dichos alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, de forma independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20};
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; o R^{15} es un grupo de fórmula (IC):
4
en la que:
R^{24} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{25} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo o R^{27}; en el que dichos alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, de forma independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{28};
\quad
R^{26} se selecciona de carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(OR^{g})(OR^{h}), -P(O)(OH)(OR^{g}), -P(O)(OH)(R^{g}) o -P(O)(OR^{g})(R^{h}), en los que R^{g} y R^{h} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
p es 1-3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1;
r es 0-3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes;
n es 1-3; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
z es 0-3; en el que los valores de R^{25} pueden ser iguales o diferentes;
\quad
R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbarnoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{19}, R^{20}, R^{23}, R^{27} y R^{28} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR^{a})(OR^{b}), -P(O)(OH)(OR^{a}), -P(O)(OH)(R^{a}) o -P(O)(OR^{a})(R^{b}), en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; en el que R^{19}, R^{20}, R^{23}, R^{27} y R^{28} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22};
\quad
R^{21} y R^{22} se seleccionan, independientemente, de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfa-moilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I'):
5
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA'):
6
\quad
R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{12};
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{13};
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{14};
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{15};
\quad
R^{9} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR^{c})(OR^{d}), -P(O)(OH)(OR^{c}), -P(O)(OH)(R^{d}) o -P(O)(OR^{c})(R^{d}), en los que R^{c} y R^{d} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; o R^{9} es un grupo de fórmula (IB'):
7
en la que:
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{16};
\quad
R^{11} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
p es 1-3; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en el que los valores de R^{8} pueden ser iguales o diferentes;
n es 1-3; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
\quad
R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{17};
\quad
R^{15} y R^{16} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR^{a})(OR^{b}), -P(O)(OH)(OR^{a}), -P(O)(OH)(R^{a}) o -P(O)(OR^{a})(R^{b}), en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; en el que R^{15} y R^{16} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{18};
\quad
R^{17} y R^{18} se seleccionan, independientemente, de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfa-moilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I''):
8
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA''):
9
\quad
R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{16};
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17};
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{18};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{19};
\quad
R^{11} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR^{c})(OR^{d}), -P(O)(OH)(OR^{c}), -P(O)(OH)(R^{d}) o -P(O)(OR^{c})(R^{d}), en los que R^{c} y R^{d} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; o R^{11} es un grupo de fórmula (IB''):
10
en la que:
X es -N(R^{q})-, -N(R^{q})C(O)-, -O-, y -S(O)_{a}- ; en el que a es 0-2, y R^{q} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{13} y R^{14} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{13} y R^{14} pueden estar opcionalmente sustituidos, de forma independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20};
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
p es 1-3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1;
r es 0-3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes;
n es 1-3; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
\quad
R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{19} y R^{20} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR^{a})(OR^{b}), -P(O)(OH)(OR^{a}), -P(O)(OH)(R^{a}) o -P(O)(OR^{a})(R^{b}), en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; en el que R^{19} y R^{20} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22};
\quad
R^{21} y R^{22} se seleccionan, independientemente, de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfa-moilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes párrafos de la descripción, y en las reivindicaciones, cuando se cita un compuesto de fórmula (I), se entenderá que este aspecto también se refiere a compuestos de fórmula (I') y a compuestos de fórmula (I'').
Además, la persona experta apreciará que el sistema de numeración difiere entre los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I'). El sistema de numeración usado aquí a continuación se refiere a compuestos de fórmula (I), pero se entenderá que estas consideraciones también se aplican a los valores correspondientes en la fórmula (I').
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo C_{1-6}" incluiría fenilalquilo C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados.
"Heteroarilo" es un anillo mono- o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno. Preferiblemente, "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno. En otro aspecto de la invención, "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno. Los ejemplos y valores adecuados del término "heteroarilo" son tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo y quinolilo. Preferentemente, el término "heteroarilo" se refiere a tienilo o indolilo.
"Arilo" es un anillo de carbonos mono- o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos. Preferiblemente, "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para "arilo" incluyen fenilo o naftilo. Particularmente, "arilo" es fenilo.
Un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, o un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, o un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo.
Un "carbociclilo" es un anillo de carbonos mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-. Preferiblemente, "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Particularmente, "carbociclilo" es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo or 1-oxoindanilo.
Un ejemplo de "alcanoil C_{1-6}-oxi" y "alcanoil C_{1-4}-oxi" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilo" y "alcoxi C_{1-4}-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" y "alcoxi C_{1-4}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}-amino" y "alcanoil C_{1-4}-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" y "alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" y "alcanoilo C_{1-4}" incluyen alcanoilo C_{1-3}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})amino" y "N-(alquil C_{1-4})amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" y "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" y "alquenilo C_{2-4}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" y "alquinilo C_{2-4}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" y "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" son N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" "N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" y "N-(alquil C_{1-4})-carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoilo" y "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilamino" son etoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de "N'-(alquil C_{1-6})ureido" son N'-metilureido y N'-etilureido. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})ureido" son N-metilureido y N-etilureido. Ejemplos de "N',N'-(alquil C_{1-6})_{2}ureido" son N',N'-dimetilureido y N'-metil-N'-etilureido. Ejemplos de "N'-(alquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})ureido" son N'-metil-N-metilureido y N'-propil-N-metilureido. Ejemplos de "N',N'-(alquil C_{1-6})_{2}-N-(alquil C_{1-6})ureido" son N',N'-dimetil-N-metilureido y N'-metil-N'-etil-N-propilureido.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sódica o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los profármacos son ésteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6} metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una N-alquil(C_{1-6})- o N,N-di-alquil(C_{1-6})amida, tal como N-metil, N-etil, N-propil, N,N-dimetil, N-etil-N-metil- o N,N-dietilamida.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de IBAT.
La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibidora de IBAT.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de IBAT.
Los valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en lo anterior o en lo sucesivo.
Preferiblemente, R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de etilo o butilo.
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de etilo, propilo o butilo.
En un aspecto de la invención, particularmente, R^{1} y R^{2} son ambos butilo.
En un aspecto adicional de la invención, particularmente, R^{1} y R^{2} son ambos propilo.
En otro aspecto de la invención, particularmente, uno de R^{1} y R^{2} es etilo y el otro es butilo.
Preferiblemente, R^{X} y R^{y} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Más preferiblemente, R^{X} y R^{y} son ambos hidrógeno.
Preferiblemente, R^{z} se selecciona de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino o N'-(alquil C_{1-6})-ureido.
Más preferiblemente, R^{z} se selecciona de cloro, amino, t-butilo, t-butoxicarbonilamino o N'-(t-butil)ureido.
Preferiblemente, v es 0 ó 1.
En un aspecto de la invención, más preferiblemente, v es 0.
En un aspecto de la invención, más preferiblemente, v es 1.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{4} es un grupo de fórmula (IA) (según se representa anteriormente).
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{5} es un grupo de fórmula (IA) (según se representa anteriormente).
Preferiblemente, R^{3} y R^{6} son hidrógeno.
Preferiblemente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a}, en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino.
Más preferiblemente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de bromo, metoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, isopropiltio o mesilo; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi y N,N-dimetilamino.
Particularmente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de bromo, metoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,N-dimetilamino)etiltio o mesilo.
Más particularmente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) es metiltio.
Preferiblemente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi, carboxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino.
Más preferiblemente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de hidrógeno, bromo, metoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, isopropiltio o mesilo; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi, carboxi y N,N-dimetilamino.
Particularmente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de hidrógeno, bromo, metoxi, isopropoxi, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,N-dimetilamino)etiltio o mesilo.
\newpage
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio o isopropiltio; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi, carboxi y N,N-dimetilamino.
En otro aspecto de la invención, particularmente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxi, isopropoxi, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio o 2-(N,N-dimetilamino)etiltio.
En otro aspecto de la invención, más particularmente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) es bromo o cloro.
En otro aspecto de la invención, más particularmente, el otro de R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) es metoxi.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, el anillo A es arilo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, el anillo A es heteroarilo.
Cuando el anillo A es arilo, preferiblemente, el anillo A es fenilo.
Cuando el anillo A es heteroarilo, preferiblemente, el anillo A es tienilo o indolilo.
Preferiblemente, el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17}; en el que
\quad
R^{17} se selecciona de halo, hidroxi o alquilo C_{1-4}; en el que R^{17} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{21}; en el que
R^{21} se selecciona de halo.
Preferiblemente, D es -O- o -S-.
En un aspecto de la invención, más preferiblemente, D es -O-.
En un aspecto de la invención, más preferiblemente, D es -S-.
Más preferiblemente, el anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o trifluorometilo.
Particularmente, el anillo A se selecciona de fenilo, 4-hidroxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,3-dihidroxifenilo o indol-3-ilo.
Más particularmente, el anillo A es fenilo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17}; en el que
\quad
R^{17} se selecciona de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; en el que R^{17} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{21}; en el que
R^{21} se selecciona de halo.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, el anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, metoxi o trifluorometilo.
En otro aspecto de la invención, particularmente, el anillo A se selecciona de fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,3-dihidroxifenilo o indol-3-ilo.
En un aspecto adicional de la invención, particularmente, el anillo A se selecciona de fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-dihidroxifenilo o indol-3-ilo.
Preferiblemente, R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo.
Más preferiblemente, R^{7} es hidrógeno, metilo o fenilo.
Particularmente, R^{7} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{8} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{8} es alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, R^{8} es hidrógeno o metilo.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{9} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{9} es alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, R^{9} es hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, R^{10} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{11} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR^{c})(OR^{d}), -P(O)(OH)(OR^{c}), -P(O)(OH)(R^{d}) o -P(O)(OR^{c})(R^{d}), en los que R^{c} y R^{d} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{11} es un grupo de fórmula (IB) (según se representa anteriormente).
Preferiblemente, R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OR^{c}), o un grupo de fórmula (IB) (según se representa anteriormente).
Más preferiblemente, R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OEt), o un grupo de fórmula (IB) (según se representa anteriormente).
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{11} es carboxi, sulfo, -P(O)(OH)(OR^{c}) en el que R^{c} se selecciona de alquilo C_{1-4}, o un grupo de fórmula (IB) (según se representa anteriormente).
Preferiblemente, X es -NH- o -NHC(O)-.
Más preferiblemente, X es -NHC(O)-.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{12} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{12} es alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, R^{12} es hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
R^{20} es hidroxi.
Más preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, metilo o fenilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
R^{20} es hidroxi.
Particularmente, R^{13} es hidrógeno, hidroximetilo o fenilo.
Más particularmente, R^{13} es hidrógeno o hidroximetilo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
\quad
R^{20} es hidroxi, carboxi, carbociclilo o amino; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{22};
R^{22} es hidroxi.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
\quad
R^{20} es hidroxi, carboxi, fenilo o amino; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{22}; R^{22} es hidroxi.
\newpage
En otro aspecto de la invención, particularmente, R^{13} es hidrógeno, hidroximetilo, 4-aminobutilo, 2-carboxietilo, 4-hidroxibencilo o fenilo.
En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
\quad
R^{20} es hidroxi, carboxi, carbociclilo, heterociclilo o amino; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{22};
R^{22} es hidroxi.
En un aspecto adicional de la invención, más preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
\quad
R^{20} es hidroxi, carboxi, fenilo, imidazolilo o amino; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{22};
R^{22} es hidroxi.
En un aspecto adicional de la invención, particularmente, R^{13} es hidrógeno, hidroximetilo, 4-aminobutilo, 2-carboxietilo, 4-hidroxibencilo, imidazol-5-ilmetilo o fenilo.
En otro aspecto adicional de la invención, preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o R^{23}; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
\quad
R^{20} es hidroxi, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0, alcoxi C_{1-4}, amino, carbociclilo, heterociclilo o mercapto; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22};
R^{22} se selecciona de hidroxi; y
R^{23} es carboxi.
En otro aspecto adicional de la invención, más preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo o R^{23}; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
\quad
R^{20} es hidroxi, metiltio, metoxi, amino, imidazolilo o mercapto; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22};
R^{22} se selecciona de hidroxi; y
R^{23} es carboxi.
En otro aspecto adicional de la invención, particularmente, R^{13} es hidrógeno, carboxi, hidroximetilo, mercaptometilo, metoximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, 4-aminobutilo, 4-hidroxibencilo, imidazol-5-ilmetilo o fenilo.
En otro aspecto, más particularmente, R^{13} es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo o metilsulfonilmetilo.
Preferiblemente, R^{14} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que dicho alquilo C_{1-4} o carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; y
R^{20} es hidroxi.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, R^{14} se selecciona de hidrógeno, metilo o fenilo; en el que dicho metilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; y
R^{20} es hidroxi.
En otro aspecto de la invención, particularmente, R^{14} es hidrógeno, fenilo o hidroximetilo.
Particularmente, R^{15} es carboxi o sulfo.
En un aspecto de la invención, más particularmente, R^{15} es carboxi.
En otro aspecto de la invención, más particularmente, R^{15} es sulfo.
Preferiblemente, R^{15} es carboxi, sulfo, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})
(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente, R^{15} es carboxi, sulfo, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de metilo o etilo.
Preferiblemente, R^{15} es carboxi, sulfo, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) o -P(O)(OEt)(Me).
Preferiblemente, R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})
(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4}, o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa anteriormente).
Más preferiblemente, R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de metilo o etilo, o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa anteriormente).
Preferiblemente, R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OE^{t})(OE^{t}), -P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)
(OH)(Me) o -P(O)(OEt)(Me), o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa anteriormente).
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa anteriormente).
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} no es un grupo de fórmula (IC) (según se representa anteriormente).
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} es carboxi.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} es sulfo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} es -P(O)(OH)(OEt).
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} es -P(O)(OH)(Me).
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{15} es -P(O)(OEt)(Me).
En un aspecto de la invención, preferiblemente, R^{24} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{24} es alquilo C_{1-4}.
Preferiblemente, R^{25} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{26} es carboxi.
Preferiblemente, p es 1 ó 2; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto de la invención, más preferiblemente, p es 1.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, p es 2; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto adicional de la invención, más preferiblemente, p es 3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, q es 0.
En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente, q es 1.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, r es 0.
En un aspecto de la invención, más preferiblemente, r es 1.
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, r es 2; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto adicional de la invención, más preferiblemente, r es 3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, m es 0.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, m es 0 ó 1.
Preferiblemente, n es 1.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, n es 1 ó 2.
Preferiblemente, z es 1.
El grupo de fórmula (IA') en el que R^{7} es hidrógeno, metilo o fenilo, n es 1, el anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o trifluorometilo, m es 0, y R^{9} es carboxi, -P(O)(OH)(OR^{c}) o un grupo de fórmula (IB).
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo de fórmula (IA) en el que:
D es -O- o -S-;
\quad
El anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, metoxi o trifluorometilo;
R^{7} es hidrógeno, metilo o fenilo;
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es hidrógeno o metilo;
R^{10} es hidrógeno;
m es 0-2, en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes; y
\quad
R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OEt), o un grupo de fórmula (IB) (según se representa en la reivindicación 1);
\quad
El grupo de fórmula (IB'), en el que R^{10} es hidrógeno, hidroximetilo o fenilo, p es 1 ó 2; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes, y R^{11} es carboxi o sulfo.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo de fórmula (IB) en el que:
R^{12} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo o R^{23}; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; R^{20} es hidroxi, metiltio, metoxi, amino, imidazolilo o mercapto; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más hidroxi; R^{23} es carboxi;
X es -NH- o -NHC(O)-;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, metilo o fenilo; en el que dicho metilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi;
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de metilo o etilo, o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa en la reivindicación 1);
p es 1-3, en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1; y
r es 0-3, en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
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El grupo de fórmula (IC) en el que
R^{24} es hidrógeno;
R^{25} es hidrógeno;
R^{26} es carboxi; y
z es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I') según se representa anteriormente, en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de etilo o butilo;
R^{3} y R^{6} son hidrógeno;
\quad
R^{4} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino;
R^{5} es un grupo de fórmula (IA');
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17}; en el que
\quad
R^{17} se selecciona de halo, hidroxi o alquilo C_{1-4}; en el que R^{17} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{21}; en el que
R^{21} se selecciona de halo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo;
R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OR^{c}), o un grupo de fórmula (IB') (según se representa anteriormente);
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que
R^{20} es hidroxi;
R^{15} es carboxi o sulfo;
p es 1 ó 2; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0; y
n es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I') según se representa anteriormente, en la que:
R^{1} y R^{2} son ambos butilo, o uno de R^{1} y R^{2} es etilo y el otro es butilo;
R^{4} es metiltio;
R^{5} es un grupo de fórmula (IA') (según se representa anteriormente);
R^{3} y R^{6} son hidrógeno;
el anillo A es fenilo;
R^{7} es hidrógeno;
R^{11} es un grupo de fórmula (IB') (según se representa anteriormente);
R^{13} es hidrógeno o hidroximetilo;
R^{15} es carboxi o sulfo;
p es 1 ó 2; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0;
n es 1;
o una sal macéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco far del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I''), según se representa anteriormente, en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de etilo o butilo;
R^{3} y R^{6} son hidrógeno;
\quad
R^{4} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino;
R^{5} es un grupo de fórmula (IA'');
\quad
El anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17};
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo;
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es hidrógeno o metilo;
R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OR^{c}), o un grupo de fórmula (IB'') (según se representa anteriormente);
X es -NH- o NHC(O)-;
R^{12} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20};
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es carboxi o sulfo;
\quad
R^{17} se selecciona de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; en el que R^{17} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{20} es hidroxi, carboxi, carbociclilo o amino; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{22};
R^{21} se selecciona de halo;
R^{22} es hidroxi;
p es 1-3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes.
q es 0-1;
r es 0-3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes; y en el que si q es 1, r no es 0;
m es 0-2; y
n es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
\newpage
Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), según se representa anteriormente, en la que:
R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4};
R^{X} y R^{Y} son ambos hidrógeno;
R^{z} se selecciona de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino o N'-(alquil C_{1-6})ureido;
v es 0 ó 1;
R^{3} y R^{6} son hidrógeno;
\quad
uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA) (según se representa anteriormente) y el otro se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi, carboxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino;
D es -O- o -S-;
R^{7} es hidrógeno, metilo o fenilo;
R^{8} es hidrógeno o metilo;
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17}; en el que R^{17} se selecciona de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; en el que R^{17} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{21}; en el que R^{21} se selecciona de halo;
R^{9} es hidrógeno o metilo;
R^{10} es hidrógeno;
\quad
R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OR^{c}) en el que R^{c} se selecciona de alquilo C_{1-4}, o un grupo de fórmula (IB) (según se representa anteriormente);
R^{12} es hidrógeno o metilo;
X es NH- o -NHC(O)-;
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o R^{23}; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que R^{20} es hidroxi, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0, alcoxi C_{1-4}, amino, carbociclilo, heterociclilo o mercapto; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22}; R^{22} se selecciona de hidroxi; y R^{23} es carboxi;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que dicho alquilo C_{1-4} o carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; y R^{20} es hidroxi;
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4}, o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa anteriormente);
R^{24} es hidrógeno;
R^{25} es hidrógeno;
R^{26} es carboxi;
p es 1-3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1;
r es 0-3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes;
n es 1-2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
z es 0-1; en el que los valores de R^{25} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
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En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de los mismos.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) seleccionado de los Ejemplos 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 y 69, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), que es el Ejemplo 73, 74, 95, 96, 97, 98, 99 y 100, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de los mismos.
En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 43, 50, 51 y 52, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de los mismos.
En otro aspecto adicional de la invención, compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 69, 81, 83, 85, 94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 ó 117.
Aspectos preferidos de la invención son aquellos relacionados con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, procedimiento el cual comprende (en el que los grupos variables son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)):
Procedimiento 1): hacer oxidar una benzotiazepina de fórmula (II):
11
Procedimiento 2): para compuestos de fórmula (I) en la que D es -O-, -NR^{a} o -S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
12
con un compuesto de fórmula (IV):
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13 
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en la que L es un grupo desplazable;
Procedimiento 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (Va) o (Vb):
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14 
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o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (VI):
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 4): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{11} es carboxi, con una amina de fórmula (VII):
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16 
\newpage
Procedimiento 5): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es carboxi, desproteger un compuesto de fórmula (VIIIa):
17
o (VIIIb):
18
en las que R^{P} es alquilo C_{1-4};
Procedimiento 6): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), y R^{15} es carboxi, desproteger un compuesto de fórmula (IXa):
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19 
\newpage
o (IXb):
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20 
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en las que R^{P} es alquilo C_{1-4};
Procedimiento 7) para compuestos de fórmula (I) en la que uno de R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, de alquil C_{1-4}-tio opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Xa) o (Xb):
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21 
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en la que L es un grupo desplazable, con un tiol de fórmula (XI):
(XI)R^{y}-H
en la que R^{y} es alquil C_{1-4}-tio opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16};
Procedimiento 8) para compuestos de fórmula (I) en la que R^{15} es un grupo de fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb), en la que R^{P} es hidrógeno, con un compuesto de fórmula (XII):
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22 
\newpage
Procedimiento 9): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), y R^{15} es un grupo de fórmula (IC) y R^{26} es carboxi, desproteger un compuesto de fórmula (XIIIa):
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23 
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o (XIIIb):
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24 
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y R^{P} es alquilo C_{1-4};
Procedimiento 10): para compuestos de fórmula (I) en la que X es -N(R^{q})C(O)-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIVa):
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25 
\newpage
o (XIVb):
26
con un compuesto de fórmula (XV):
27
y después, si es necesario o deseable:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco.
La persona experta apreciará también que se pueden usar igualmente procedimientos similares correspondientes a los procedimientos anteriores para preparar compuestos de fórmula (I') y compuestos de fórmula (I''), en los que las definiciones de los grupos variables pueden diferir.
L es un grupo desplazable; valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
R^{p} es alquilo C_{1-4}. Preferiblemente, R^{p} es metilo o etilo. Más preferiblemente, R^{p} es metilo.
Las condiciones específicas de reacción para las reacciones anteriores son las siguientes.
Procedimiento 1): las benzotiepinas de fórmula (II) se pueden oxidar en condiciones de oxidación estándares del azufre; por ejemplo, usando peróxido de hidrógeno y ácido trifluoroacético a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a o próxima a la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según el Esquema I para compuestos de fórmula (I) en la que R^{x} y R^{y} son hidrógeno. La persona experta apreciará que cuando R^{x} y R^{y} no son ambos hidrógeno, es necesario manipular la siguiente ruta sintética usando procedimientos conocidos por la persona experta.
\newpage
Esquema 1
28
en el que L es un grupo desplazable como se define anteriormente, e Y es un grupo desplazable, por ejemplo halo.
Los compuestos de fórmulas (IIa) y (IIc) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Procedimiento 2): los alcoholes de fórmulas (IIIa) o (IIIb) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (IV) en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato sódico, o una base orgánica, tal como la base de Hunig, en presencia de un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a o próxima a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmulas (IIIa) o (IIIb) se pueden preparar de manera similar a los compuestos de fórmula (II) (pero en la que R^{4} o R^{5} es hidroxi), seguido de la etapa de oxidación del Procedimiento 1).
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Procedimiento 3), Procedimiento 4), Procedimiento 8) y Procedimiento 10): los ácidos y las aminas se pueden acoplar juntos en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Se pueden emplear, como reactivos adecuados de acoplamiento, los reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica, o, por ejemplo, carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas, tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC.
Los derivados de ácidos activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenílicos. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC.
Los compuestos de fórmulas (Va) o (Vb), en las que D es -O-, -NR^{a}, -S-, se pueden preparar según el Esquema 2:
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Esquema 2
29 
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en las que L es un grupo desplazable como se define anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (Va) y (Vb), en las que D es -SO- o -SO_{2}-, se pueden preparar oxidando los compuestos resultantes de fórmulas (Va) y (Vb) a partir del Esquema 2, en las que D es -S-.
Los compuestos de fórmulas (Va) o (Vb), en las que D es -CH_{2}-, se pueden preparar según el Esquema 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
30
Los compuestos de fórmulas (XIVa) o (XIVb) se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos descritos aquí en los que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), pero en los que (IB) es un grupo de fórmula (XVI):
31
Los compuestos de fórmulas (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) y (XVI) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Procedimiento 5), Procedimiento 6) y Procedimiento 9): los ésteres de fórmulas (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb) se pueden desproteger usando condiciones estándares tales como las descritas más abajo, por ejemplo se pueden desproteger con hidróxido sódico en metanol, a temperatura ambiente.
Los ésteres de fórmulas (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb) se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos anteriores para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero en la que R^{11}, R^{15} o R^{26} es alcoxi C_{1-4}-carbonilo.
Procedimiento 7): los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb) se pueden hacer reaccionar con tioles de fórmula (XI) en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como la base de Hunig, en presencia de un disolvente adecuado tal como DMF o THF, a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb) se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos anteriores para la preparación de los compuestos de fórmula (I), pero en la que uno de R^{4} y R^{5} es L.
Los compuestos de fórmula (XI) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, ya sea antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales modificaciones y reacciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio), en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro hasta un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calefacción; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Como se estableció aquí anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de IBAT. Estas propiedades se puede evaluar, por ejemplo, usando un ensayo in vitro para estudiar el efecto sobre la captación de ácidos biliares en células transfectadas con IBAT (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. y Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230), o in vivo estudiando el efecto de la absorción de ácidos biliares marcados radiactivamente en ratones/ratas (Lewis M. C., Brieaddy L. E. y Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105).
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, o 0,01-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. En otro aspecto, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,02-20 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que esté tratando a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, son inhibidores eficaces de IBAT, y en consecuencia son valiosos en el tratamiento de enfermedades asociadas con estados hiperlipidémicos.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados dislipidémicos y trastornos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevado), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevado), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diferentes estados patológicos tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías de grasa vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de aterosclerosis, cardiopatías coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar estados dislipidémicos y trastornos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevado), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevado), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar diferentes estados patológicos tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías de grasa vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar aterosclerosis, cardiopatías coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Existen signos de que un inhibidor de IBAT puede ser potencialmente útil en el tratamiento y/o prevención de cálculos biliares. Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir cálculos biliares en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
El tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad a tratar. Por ejemplo, se prevé una dosis unitaria en el intervalo de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de IBAT definida aquí anteriormente se puede aplicar como una única terapia, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, y una sustancia adicional inhibidora de IBAT, como se define aquí anteriormente, y un agente hipolipidémico adicional, para el tratamiento conjunto de hiperlipidemia.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, se puede administrar en asociación con un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Los inhibidores adecuados de HMG CoA-reductasa, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, son estatinas bien conocidas en la técnica. Las estatinas particulares son fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de las mismas. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina más particular es la sal cálcica de atorvastatina. Una estatina aún más particular es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Una estatina más particular es la sal cálcica de rosuvastatina.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, se puede administrar en asociación con un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y/o con un aglutinante de ácidos biliares, evitando de ese modo un posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colon provocado por la inhibición del sistema del transporte de ácidos biliares presentes en el íleon. Un exceso de ácidos biliares en los contenidos viscerales puede provocar diarrea. De este modo, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario, tal como diarrea, en pacientes durante la terapia que comprende el compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, disminuirá, mediante esta acción, el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácidos biliares, y tendrá un efecto aditivo en combinación con el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la reducción de los lípidos.
Los aglutinantes adecuados de ácidos biliares, para tal terapia de combinación, son resinas, tales como colestiramina y colestipol. Una ventaja es que la dosis del aglutinante de ácidos biliares se puede mantener más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de colesterolemia en un tratamiento individual que comprende solamente un aglutinante de ácidos biliares. También se podría evitar, mediante una dosis baja del aglutinante de ácidos biliares, cualquiera de los posibles efectos secundarios provocados por una mala tolerancia del paciente a la dosis terapéutica.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácidos biliares.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácidos biliares.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácidos biliares.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácidos biliares.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un aglutinante de ácidos biliares, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria;
c)
un aglutinante de ácidos biliares, en una tercera forma de dosificación unitaria; y
d)
un medio de recipiente para contener dichas primera, segunda y tercera formas de dosificación.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria;
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un aglutinante de ácidos biliares, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria;
c)
un aglutinante de ácidos biliares, en una tercera forma de dosificación unitaria; y
d)
un medio de recipiente para contener dichas primera, segunda y tercera formas de dosificación.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Los métodos de tratamiento del cuerpo humano o del cuerpo animal mediante terapia no están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácidos biliares, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácidos biliares, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
Según otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de:
->
un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterilo), por ejemplo los citados y descritos en el documento WO 00/38725, página 7, línea 22, hasta la página 10, línea 17;
->
un antagonista de la absorción del colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y las descritas en el documento US 5.767.115;
->
un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomial), por ejemplo los descritos en Science, 282, 751-54, 1998;
->
un derivado de ácido fíbrico, por ejemplo clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato;
->
un derivado de ácido nicotínico, por ejemplo ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol;
->
un compuesto fitosterólico, por ejemplo estanoles;
->
probucol;
->
un compuesto contra la obesidad, por ejemplo orlistat (documento EP 129.748) y sibutramina (documentos GB 2.184.122 y US 4.929.629);
->
un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueante andrenérgico, un bloqueante alfa-andrenérgico, un bloqueante beta-andrenérgico, un bloqueante alfa/beta-andrenérgico mixto, un estimulante andrenérgico, un bloqueante de los canales de calcio, un diurético o un vasodilator;
->
insulina;
->
sulfonilureas, incluyendo glibenclamida, tolbutamida;
->
metformina; y/o
->
acarbosa;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
Los inhibidores de ACE particulares, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo, incluyendo metabolitos activos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I), incluyen pero no se limitan a los siguientes compuestos: alaceprilo, alatrioprilo, altioprilo cálcico, ancovenina, benazeprilo, hidrocloruro de benazeprilo, benazeprilat, benzoilcaptoprilo, captoprilo, captoprilo-cisteína, captoprilo-glutationa, ceranaprilo, ceranoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, cilazaprilat, delaprilo, delaprilo-diácido, enalaprilo, enalaprilat, enaprilo, epicaptoprilo, foroximitina, fosfenoprilo, fosenoprilo, fosenoprilo sódico, fosinoprilo, fosinoprilo sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicoprilo, hemorfina-4, idraprilo, imidaprilo, indolaprilo, indolaprilat, libenzaprilo, lisinoprilo, liciumina A, liciumina B, mixanprilo, moexiprilo, moexiprilat, moveltiprilo, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentoprilo, perindoprilo, perindoprilat, pivaloprilo, pivoprilo, quinaprilo, hidrocloruro de quinaprilo, quinaprilat, ramiprilo, ramiprilat, espiraprilo, hidrocloruro de espiraprilo, espiraprilat, espiroprilo, hidrocloruro de espiroprilo, temocaprilo, hidrocloruro de temocaprilo, teprotida, trandolaprilo, trandolaprilat, utibaprilo, zabiciprilo, zabiciprilat, zofenoprilo y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE preferidos para uso en la presente invención son ramiprilo, ramiprilat, lisinoprilo, enalaprilo y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos para uso en la presente invención son ramiprilo y ramiprilat.
Los antagonistas de angiotensina II preferidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, para uso en combinación con un compuesto de fórmula (I), incluyen, pero no se limitan a, los compuestos: candesartán, candesartán cilexetilo, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Antagonistas de angiotensina II particularmente preferidos, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en la presente invención, son candesartán y candesartán cilexetilo.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, se puede administrar en asociación con un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Los agonistas de PPAR alfa y/o gamma adecuados, las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes enumeradas en la página 634), y J Med Chem, 2000, 43, 527. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar, a dicho animal, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar, a dicho animal, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
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Según otro aspecto de la invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b)
un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
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Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de IBAT en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Muchos de los intermedios descritos aquí son nuevos, y de este modo se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb) muestran actividad inhibidora de IBAT cuando se ensayan en los ensayos in vitro citados anteriormente, y de este modo se reivindican como una característica de la invención.
De este modo, en una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) o (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Por lo tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) y (XIIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
En las otras características anteriores de la composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y de la fabricación de medicamentos, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas aquí.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar, cuando sea apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto, y técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes secantes, mediante filtración;
(ii) todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC, con disolventes de grado HPLC en condiciones anhidras, excepto que se establezca de otro modo;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) se realizó sobre gel de sílice de 40-63 \mum (Merck);
(iv) los rendimientos se dan para ilustración sólo, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas espectrales de masas; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética se midieron en CDCl_{3} deuterado (excepto que se establezca de otro modo), en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano); se dan los datos de protón, excepto que se establezca de otro modo; los espectros se registraron en un espectrómetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz o en un Varian Inova-500 MHz, excepto que se establezca de otro modo; los datos se registraron a 400 MHz; y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuartete; tq, triple cuartete; m, multiplete; br, ancho; ABq, cuartete de AB; ABd, doblete de AB; ABdd, doblete de doblete de AB; dABq, doblete de cuartete de AB; los LCMS se registraron en una aparato Waters ZMD, LC columna xTerra MS C_{8} (Waters), detección con un dispositivo equipado con un conjunto de diodos detectores HP 1100 MS; los espectros de masas (MS) (bucle) se registraron en un aparato VG Platform II (Fisons Instruments), equipado con un conjunto de diodos detectores HP-1100 MS; excepto que se establezca de otro modo, el ión másico dado es (MH^{+});
(vi) excepto que se especifiquen otros detalles en el texto, la cromatografía de líquidos analítica de altas prestaciones (HPLC) se realizó en Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 \mum, (Akzo Nobel); MeCN y agua desionizada 10 mM de acetato de amonio como fases móviles, con una composición adecuada;
(vii) por lo general, los intermedios no se caracterizaron completamente, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, análisis por infrarrojos (IR), MS o RMN;
(viii) cuando las disoluciones se secaron, el agente secante fue sulfato de sodio;
(ix) cuando se cita una columna "ISOLUTE", esto significa una columna que contiene 2 g de sílice, estando la sílice contenida en una jeringuilla desechable de 6 ml, y soportada mediante un disco poroso de 54\ring{A} de tamaño de poros, obtenida de International Sorbent Technology con el nombre "ISOLUTE"; "ISOLUTE" es una marca registrada;
(x) las siguientes abreviaturas se pueden usar aquí en lo anterior o en lo sucesivo:
DCM
diclorometano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
TBTU
tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
EtOAc
EtOAC;
MeCN
acetonitrilo.
TFA
ácido trifluoroacético;
IPA
isopropanol;
DIPEA
diisopropiletilamina; y
THF
tetrahidrofurano.
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Ejemplo 1 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 29; 300 mg, 0,46 mmoles) en metanol (5 ml). Se añadió NaOH (100 mg en 0,2 ml de agua) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético (0,3 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa de DCM se separó, se secó y se evaporó a presión reducida para dar 270 mg del compuesto del título (92%). RMN, (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 (br s, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
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Ejemplos 2-9
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 1, usando el material de partida apropiado.
32
34
Ejemplo 10 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-1-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoil]etoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-{1-[N-((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoil]-
etoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 33; 103 mg, 0,15 mmoles) en una mezcla de THF y H_{2}O (2:1,3 ml). Se añadió LiOH (7 mg, 0,3 mmoles), y la mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mayoría del disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN y tampón de acetato de amonio (45:55) como eluyente, para dar 97 mg (96%). RMN (DMSO-d_{6}) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,60 (m, 11H), 3,15-3,45 (m, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,95-5,25 (m, 2H), 6,85-7,55 (m, 12H), 8,55-8,95 (m, 1H).
Ejemplos 11-16
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 10, usando el material de partida apropiado.
36
37
Ejemplo 17 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 46; 60 mg, 0,091 mmoles) en THF (1 ml), y se añadió a una disolución de hidróxido de litio monohidratado (12,6 mg, 0,29 mmoles) en agua (1 ml). La mezcla se agitó ocasionalmente durante 30 minutos. Se añadió una disolución de HCl 2M (0,3 ml), y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida, para dar 48 mg del compuesto del título (82%). RMN (CD_{3}OD) 0,73-0,84 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,27 (br s, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47-5,55 (m, 1H), 7,02 (br t, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
Ejemplos 18-21
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 17, usando el material de partida apropiado.
38
39
Ejemplo 22 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 61) mediante el procedimiento del Ejemplo 17, excepto que la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El producto se purificó mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente. RMN 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,32-1,52 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,87 (br d, 1H); m/z 643,1.
Ejemplo 23 Sal de amonio de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(S)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-{(S)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 17; 48 mg, 0,075 mmoles) y ácido 2-aminoetanosulfónico (17 mg, 0,14 mmoles) en DMF (2 ml) y DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 60ºC. Se añadió TBTU (31 mg, 0,097 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente. La liofilización dio 4 mg del compuesto del título (7%). RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (br t, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Ejemplos 24-37
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento. El ácido (1 equivalente) se disolvió en 1 ml de THF, y se añadió a una disolución de hidróxido de litio monohidratado (12,6 mg, 2,9-6,6 equivalentes) en agua (1 ml). La mezcla se agitó ocasionalmente, y después de 1,5-6 horas la desprotección estaba terminada (de acuerdo a LC-MS). Se añadió una disolución de HCl 2M (0,3 ml).
Ejemplos 24-33
La mezcla de reacción se colocó sobre una jeringilla rellena con Hydramatrix®. El producto se eluyó con DCM. El DCM se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente.
Ejemplos 34-37
La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida.
40
42
43
44
45
46
Ejemplo 38 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepina (Ejemplo 22; 50 mg, 0,078 mmoles) se disolvió en DMF (1,5 ml). Se añadió metanotiolato de sodio (20 mg, 0,29 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 50ºC. Se añadió ácido acético (40 mg), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (45:55) como eluyente para dar 29 mg del compuesto del título (61%). RMN (DMSO-d_{6}): 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
Ejemplo 39 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etiltio-8-[N-((R')-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 22; 50 mg, 0,078 mmoles), etanotiol (99 mg, 1,59 mmoles) y carbonato de cesio (253 mg, 0,78 mmoles) a DMF (5 m), y la mezcla se agitó durante 30 horas a 44ºC. El disolvente se filtró, se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (45:55) como eluyente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando DCM:metanol (100:15) para dar el compuesto del título 15 mg (31%). RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H).
Ejemplo 40 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(2-hidroxietiltio)-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-te-trahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-l'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 22; 50 mg, 0,078 mmoles), 2-mercaptoetanol (281 mg, 3,59 mmoles) y carbonato de cesio (228 mg, 0,7 mmoles) a DMF (5 ml), y la mezcla se agitó durante 9 horas a 70ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (45:55) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para dar 20 mg del compuesto del título (40%). RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).
Ejemplo 41 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(2-N',N'-dimetilamino-etiltio)-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 22; 50 mg, 0,078 mmoles), hidrocloruro de dimetilaminoetanotiol (99 mg, 0,94 mmoles), carbonato de potasio (129 mg, 0,94 mmoles), DIPEA (100 mg, 0,77 mmoles) y borohidruro de sodio (35 mg, 0,93 mmoles) a DMF (10 ml), y la mezcla se agitó durante 24 horas a 85ºC. El disolvente se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (40:60) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para dar 15 mg del compuesto del título (30%). RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95-7,4 (m, 11), 7,5 (s, 1H).
Ejemplo 42 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-isopropiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 22; 50 mg, 0,078 mmoles), 2-propanotiol (126 mg, 1,65 mmoles), carbonato de cesio (152 mg, 0,47 mmoles), borohidruro de sodio (25 mg, 0,66 mmoles) a DMF (5 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos a 100ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando tampón de MeCN/acetato de amonio (45:55) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para dar 15 mg del compuesto del título (30%). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0,7-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (br s, 1H), 6,75-7,4 (m, 12H), 8,5 (br s, 1H).
Ejemplo 43 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 63; 120 mg, 0,17 mmoles) en DCM (2 ml). Se añadió TFA (0,7 ml), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (50:50) como eluyente, para dar 95 mg del compuesto del título (85%). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H) 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d;1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,5-8,7 (m, 2H).
Ejemplos 44-49
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 43, usando el material de partida apropiado.
47
48
49
Ejemplo 50 Sal de amonio de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 22; 150 mg, 0,30 mmoles) y ácido 2-((2'R)-2'-amino-2'-feniletanoilamino)etanosulfónico (Método 28; que contiene hidrocloruro de DIPEA, 150 mg, 0,36 mmoles) en DMF (6 ml). Se añadieron DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmoles) y TBTU (114 mg, 0,36 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente, para dar 73 mg del compuesto del título (32%). RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H) 3,5-3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (br t, 1H), 7,11 (br d, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H); m/z 746,2.
Ejemplo 51 Sal de amonio de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Método 17; 49 mg, 0,10 mmoles) y ácido 2-((2'R)-2'-amino-2'-feniletanoilamino)etanosulfónico (Método 28; que contiene hidrocloruro de DIPEA; 52 mg, 0,12 mmoles) en DMF (2 ml). Se añadieron DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmoles) y TBTU (39 mg, 0,12 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente, para dar 59 mg del compuesto del título (78%). RMN (CD_{3}OD) 0,74-0,90 (m, 6H), 0,98-1,3 (m, 4H), 1,35-1,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,23 (br s, 2H) 3,52-3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (br t, 1H), 7,09 (br d, 2H), 7,21-7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Ejemplo 52 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N-(etoxicarbonilmetil)-carbamoil]
metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 72; 44 mg, 0,063 mmoles) en THF:H_{2}O, 1:1, (2 ml), y se añadió hidróxido de sodio (1 M, 0,126 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 M), se diluyó hasta 10 ml, y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó para dar 33 mg del compuesto del título (78%). RMN (300 MHz) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15/3,21 (ABq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94/4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98-7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 53 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N-(1''-carboxi-1''-fenilmetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se sintetizó a partir de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N-(1''-metoxicarbonil-1''-fenilmetil)carbamoil]-metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 73) mediante el procedimiento del Ejemplo 52. RMN (500 MHz) 0,76-0,84 (m, 6H), 1,05-1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97-7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Ejemplo 54 1,1-Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{1-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoil]etoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazenina
A una disolución de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(1-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)-carbamoil]etoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 10, 0,050 g, 7,6x10^{-5} moles) en DMF (4 ml) se añadió tiometilato de sodio (0,021 g, 3,0x10^{-4} moles), y la disolución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre agua y éter. La capa acuosa se extrajo dos veces más con éter, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante HPLC. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 0,030 g (63%) como un sólido blanco. RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,90 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,40-1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,55-3,95 (m, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70-7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
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Ejemplo 55 1,1-Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{\alpha-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoil]benciloxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{\alpha-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoil]-bencilo-
xi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 11; 0,018 g, 2,5x10^{-5} moles) en DMF (3 ml) se añadió tiometilato de sodio (0,007 g, 1,0x10^{-4} moles), y la disolución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre agua y éter. La capa acuosa se extrajo dos veces más con éter, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante HPLC. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 0,015 g (89%) como un sólido blanco. RMN (CD_{3}OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,25 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,65 (m, 16H).
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Ejemplo 56 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]-amino}etanosulfónico (Método 80; 32,5 mg, 0,119 mmoles) se mezcló con DMF (4 ml) y N-metilmorfolina (30 \mul, 0,272 mmoles). Se obtuvo una disolución clara, y se añadieron sucesivamente 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 22; 50 mg, 0,099 mmoles) y TBTU (38 mg, 0,119 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se eliminó la DMF. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un tampón de MeCN/acetato de amonio (1:1). La liofilización dio 55 mg del compuesto del título (71%). RMN (500 MHz, MeOD) 0,78-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762.
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Ejemplos 57-58
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 56, utilizando el material de partida apropiado, excepto que la reacción se dejó transcurrir durante 64 horas (Ejemplo 57) o 2 horas (Ejemplo 58), y el producto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de tampón de MeCN/acetato de amonio (45/55 a 60/40) como eluyente.
50
Ejemplo 59 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38; 66,8 mg, 0,109 mmoles) y el hidrocloruro del éster etílico de la \beta-alanina (23,0 mg, 0,15 mmoles) se disolvió en DCM (2,5 ml), y se añadió N-metilmorfolina (0,07 ml, 0,64 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (45,6 mg, 0,142 mmoles) seguido de la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta, y se concentró. El éster bruto se disolvió en THF (1,5 ml) y agua (1,5 ml), y se añadió hidróxido de sodio (1 M, 0,20 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se paralizó con ácido clorhídrico 1 M. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa, para dar el compuesto del título (60 mg, 81%). RMN (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Ejemplos 60-63
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 59, usando el material de partida apropiado.
52
53
Ejemplo 64 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-metoxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibencil]-carbamo-
ilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 78; 48 mg, 0,070 mmoles), bromuro de bromoetil(trimetilamonio) (57 mg, 0,230 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (3 mg, 0,009 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (71 mg, 0,22 mmoles) a CH_{3}CN (1,0 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó, y el residuo se añadió a agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 5 ml), y se secó (MgSO_{4}). El éster bruto se disolvió en DCM (2,5 ml), se añadió TFA (0,3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes se evaporaron, y el producto bruto se purificó con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (23 mg, 51%). RMN (DMSO-d_{6}) 0,74 (m, 6H), 0,94-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (ABq, 2H), 4,95 (br s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H).
Ejemplo 65 Sal de amonio de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-\alpha-metilbencil}-carba-moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(\alpha-carboxi-\alpha-metilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-te-
trahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 18; 27 mg, 0,041 mmoles) en DCM (2 ml). Se añadieron sucesivamente sal tetrabutilamónica de taurina(45 mg, 0,123 mmoles) y TBTU (16 mg, 0,050 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón acetato de amonio (50/50) como eluyente. La liofilización dio el compuesto del título con un rendimiento de 62% (20 mg). La RMN mostró que 16% del producto permanecía como sal de tetrabutilamonio. RMN (500 MHz) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,55 (ABd, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,6 (m, 12H), 8,2-8,3 (br s, 1H); m/z 777 (M+NH4^{+}).
Ejemplos 66-67
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 65, usando el material de partida apropiado.
54
Ejemplo 68 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-\alpha-metilbencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(\alpha-[N'-(metoxicarbonilmetil)carbamoil]-\alpha-metil-bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 44; 20 mg, 0,028 mmoles) en 2,5 ml de una mezcla de THF/agua (4/1). Se añadió hidróxido de litio (2 mg, 0,084 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón acetato de amonio (50/50) como eluyente. El MeCN se evaporó, y el tampón que queda se acidificó con ácido acético. La liofilización dio 10 mg del producto (51%). RMN 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (br s, 2H), 3,65-3,85 (br s, 2H), 3,9-4,1 (d, 2H), 4,5-4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (br s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH_{4}^{+}).
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Ejemplo 69 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[\alpha-carboxi-2-fluorobencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 15; 20 mg, 0,030 mmoles), la sal de tetrabutilamonio de la taurina (20 mg, 0,054 mmoles) y DIPEA (25 mg, 0,19 mmoles) en DMF (0,4 ml). Se añadió TBTU (15 mg, 0,047 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto se separó de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón acetato de amonio (50:50) como eluyente. Se obtuvieron 7 mg (29%) del compuesto del título. M/z=764,5.
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Ejemplo 70 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R)-{\alpha-[(N'-(R)-{\alpha-[N''-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoil)-metilcarbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 43; 35 mg, 0,050 mmoles) y la (R)-\alpha-[N-(t-butoxicarbonilme-
til)carbamoil]bencilamina (Método 86; 20 mg, 0,076 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml), y se añadió 2,6-lutidina (0,03 ml, 0,26 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (20 mg, 0,062 mmoles), y la agitación se continuó durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna utilizando DCM:EtOAc, 3:1, como eluyente. El éster t-butílico se disolvió entonces en DCM (6 ml), y se añadió TFA (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, los solventes se evaporaron. El tolueno se añadió y se evaporó dos veces. No fue necesaria ninguna purificación adicional para dar el compuesto del título (40 mg, 93%). RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,75 (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73/4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18-7,46 (m, 13H), 8,51-8,73 (m, 4H).
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Ejemplo 71 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 22; 61 mg, 0,12 mmoles) y el hidrocloruro del (2S)-amino(4-hidroxifenil)acetato de metilo (31 mg, 0,14 mmoles) se disolvieron en DCM (4 ml), y se añadió 2,6-lutidina (0,04 ml, 0,34 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (53 mg, 0,17 mmoles), y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta. El éster metílico bruto se disolvió en THF (1,5 ml) y agua (1,0 ml), y se añadió hidróxido de sodio (acuoso, 1 M, 0,39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se paralizó con HCl (1 M), y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas recogidas se concentraron y se purificaron con HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (50:50), para dar el compuesto del título (57 mg, 72%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,40-1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (br s, 2H), 3,74 (br s, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70-6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H).
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Ejemplo 72 Sal de amonio de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(S)-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 71; 31 mg, 0,047 mmoles) y taurina de tetrabutilamonio (57 mg, 0,155 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (24 mg, 0,075 mmoles), y la agitación se continuó por 6 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (dos veces, para eliminar toda la sal de tetrabutilamonio), utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio, para dar el compuesto del título 6 mg (16%). M/z 762,2.
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Ejemplo 73 y Ejemplo 74
1,1-Dioxo-3-(R/S)-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R)-{\alpha-[N'-(R)-(2-imidazol-5-il-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38; 56,4 mg, 0,092 mmoles) y el dihidrocloruro del D-histidinato de metilo (25,2 mg, 0,104 mmoles) se añadieron a DCM (3 ml). Se añadió N-metilmorfolina (0,05 ml, 0,41 mmoles), seguido de TBTU (40 mg, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 4ºC durante 1 hora 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron más TBTU (15 mg, 0,047 mmoles) y DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo se filtró a través de una columna corta con MeOH como eluyente. El éster metílico bruto se disolvió en THF (1,0 ml) y agua (1,0 ml), y se añadió NaOH (acuoso, 1 M, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se paralizó con HCl (1 M). Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó con HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio. El compuesto eluyó como dos picos, que se supuso que eran los dos diastereoisómeros. Primer pico (10 mg, 14%). Segundo pico (16,8 mg, 24%). Primer pico: RMN (DMSO-d_{6}) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (br s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (br s, 1H); m/z 748,4. Segundo pico: RMN (DMSO-d_{6}) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
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Ejemplo 75 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butilfenil)-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}-carbamoilmeto-xi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se aisló como un subproducto en la síntesis de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Ejemplo 43). Aproximadamente 1 g de este compuesto se purificó con HPLC preparativa (MeCN/tampón de acetato de amonio (50:50)) para dar el compuesto del título (32 mg). RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,73 (m, 6H), 0,90-1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/3,75 (dABq, 2H), 4,72/4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
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Ejemplo 76 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetiltio)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazenina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetil-tio-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 81; 38 mg, 0,080 mmoles) y el hidrocloruro del éster metílico de la D-fenilglicina (24 mg, 0,12 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml), y se añadió N-metilmorfolina (0,05 ml, 0,42 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (44 mg, 0,14 mmoles), y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta. El producto resultante se disolvió en THF (1 ml) y agua (1 ml), y se añadió hidróxido de sodio (acuoso, 0,2 ml, 1 M), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se paralizó con HCl (1 M), se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La purificación con HPLC preparativa produjo el compuesto del título (40 mg, 82%). RMN (DMSO-d_{6}) 0,75 (m, 6H), 0,96-1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
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Ejemplo 77 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-[N-(\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etoxicarbonil-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 82; 21 mg, 0,038 mmoles) y el hidrocloruro del éster metílico de la fenilglicina (12 mg, 0,061 mmoles) se disolvieron en DCM (1,5 ml), y se añadió N-metilmorfolina (0,02 ml, 0,19 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (18 mg, 0,056 mmoles), y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta. El diéster bruto se disolvió en THF (1 ml) y agua (1 ml), y se añadió hidróxido de sodio (acuoso, 0,1 ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se paralizó con HCl (1 M), se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las capas orgánicas recogidas se concentraron y se purificaron con HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (30:70 -> 40:60), para dar el compuesto del título (20 mg, 80%). RMN (CD_{3}OD) 0,80 (m, 6H), 1,03-1,26 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (br s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
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Ejemplo 78 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R)-(\alpha-{N'-[(R)-N'-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoilmetil]carbamo-il}-bencil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 43; 50 mg, 0,072 mmoles), el hidrocloruro de o-(terc-butil)-D-serinato de terc-butilo (22 mg, 0,087 mmoles) y N-metilmorfolina (40 mg, 0,40 mmoles) se disolvieron en DCM (1 ml). Se añadió TBTU (29 mg, 0,090 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se filtró a través de una columna corta (DCM:EtOAc, 1:4). La sustancia obtenida (aproximadamente 60 mg) se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió TFA (0,59 g, 5,2 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (50:50) como eluyente. Se obtuvieron 38 mg (72%) del compuesto del título. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 4,2 (br s, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
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Ejemplo 79 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R)-(\alpha-[N'-[(S)-N''-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoilmetil]carbamo-il}-bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-l'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 43; 50 mg, 0,072 mmoles), el hidrocloruro de O-(terc-butil)-L-serinato de terc-butilo (22 mg, 0,087 mmoles) y N-metilmorfolina (40 mg, 0,40 mmoles) se disolvieron en DCM (1 ml). Se añadió TBTU (29 mg, 0,090 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se filtró a través de una columna corta (DCM:EtOAc, 1:4). La sustancia obtenida (aproximadamente 60 mg) se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió TFA (0,44 g, 3,9 mmoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN/tampón de acetato de amonio (50:50) como eluyente. Se obtuvieron 33 mg (63%) del compuesto del título. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
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Ejemplo 80 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(1,1-dicarboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38; 50 mg, 0,082 mmoles), el aminomalonato de dimetilo (60 mg, 0,13 mmoles) y la N-metilmorfolina (55 \mul, 0,5 mmoles) se disolvieron en DCM (3 ml), se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (95%) (2 ml), y se añadió una disolución de hidróxido de sodio (80 mg, 2 mmoles) en agua (80 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla se neutralizó con ácido acético. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando tampón de MeCN/acetato de amonio (40:60) como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para obtener 4 mg (7%) del compuesto del título. RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,65-4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,55 (m, 11H).
Ejemplos 81-87
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 80, usando el material de partida apropiado, excepto que se usó la 2,6-lutidina en vez de la N-metilmorfolina, y la relación del eluyente fue MeCN/tampón de acetato de amonio (45:55). El tiempo de reacción en cada etapa varió ligeramente.
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55
56
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Ejemplo 88 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahi-
dro-1,5-benzotiazepina (Método 87; 55,2 mg, 0,064 mmoles) se disolvió en THF (2 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió hidróxido de litio (3,1 mg, 0,127 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (1 ml), y la mezcla se acidificó con HCl 0,1M, y se extrajo con DCM (3 x 2 ml). La fase de DCM se secó y se concentró. El producto sólido se coevaporó con éter dietílico, y se disolvió en agua grado HPLC. La liofilización dio el compuesto del título como un sólido blanco, con un rendimiento de 68% (28 mg). RMN 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,25 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (br s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
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Ejemplo 89 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{(S)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{(S)-\alpha-[N'-(metoxicarbonilmetil)carbamoil]bencil}-carbamoil-
metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 88; 19 mg, 0,027 mmoles) se hidrolizó con hidróxido de litio (1,3 mg, 0,054 mmoles) en THF (1 ml) y agua (0,3 ml). Después de 1 hora, se añadió agua (3 ml), y la mezcla se acidificó con HCl 0,1M y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó produciendo 16 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título. RMN 0,77-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 3,90-4,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98-7,50 (m, 12H), 8,12-8,20 (m, 1H); m/z 696.
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Ejemplo 90 Sal sódica de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{(S)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetranidro-1,5-
benzotiazepina (Ejemplo 88; 41 mg, 0,064 mmoles) se disolvió en 3 ml de DCM. Se añadieron sucesivamente sal de tetrabutilamonio de la taurina (70 mg, 0,191 mmoles) y TBTU (25 mg, 0,078 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (45/55 a 55/45) como eluyente. La liofilización de las fracciones recogidas, y después la cromatografía de intercambio iónico sobre 4 g de Amberlite CG 120, forma Na^{+}, dieron el compuesto del título con un rendimiento de 85% (42 mg). RMN 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,2 (m, 8H), 1,3-1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 2H+2H), 3,3-3,8 (m, 2H+2H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H); m/z 746.
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Ejemplo 91
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 90, usando el material de partida apropiado, excepto que el producto se purificó usando un gradiente de tampón de 40/60 a 70/30, y luego se liofilizó para dar la sal de amonio.
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Ejemplo 92 Sal sódica de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-[N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La sal sódica de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 01/66533; 120 mg, 0,278 mmoles), disuelta en DCM (4 ml), se añadió a una disolución de \alpha-[N-(t-butoxi-carbonilmetil)carbamoil]bencilamina (Método 86; 90%, 150 mg, 0,511 mmoles) en DCM (3 ml). Se añadieron 2,6-dimetilpiridina (65 \mul, 0,559 mmoles) y TBTU (137 mg, 0,427 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se filtró utilizando DCM/EtOAc (8/2) como eluyente. El disolvente se evaporó. Se añadieron DCM (4 ml) y TFA (0,6 ml), y la mezcla se agitó toda la noche. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna Chromasil C_{18}. Se utilizó un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (50/50 a 100/0) como la fase móvil. El MeCN se evaporó, y la liofilización dio el compuesto del título con un rendimiento de 36% (62 mg). RMN 0,73-0,82 (m, 6H), 1,00-1,23 (m, 4H), 1,30-1,65 (m, 4H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,65 (br s, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79-7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (br s, 1H); m/z 622.
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Ejemplo 93-94
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 92, usando el material de partida apropiado, excepto que la cromatografía de HPLC se realizó sobre una columna de Chromasil C_{8}, y el gradiente del eluyente fue 45/55 a 60/40.
59 
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Ejemplo 95 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(etoxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]-carba-moilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 2-[(metil)(etil)fosforil]-etilamina (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 16 mg, 0,106 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió, a 0ºC, 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38; 50 mg, 0,082 mmoles), DIPEA (42 mg, 0,328 mmoles) y TBTU (34 mg, 0,106 mmoles), en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 110 minutos, y luego se añadió DCM y la disolución se lavó con NaHCO_{3} (acuoso, saturado) y salmuera. La capa orgánica se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía, y el producto eluyó con DCM/metanol (100:5). Rendimiento 43 mg (71%). RMN (500 MHz) 0,78-0,85 (m, 6 H), 1,02-1,54 (m, 12H), 1,6-1,75 (br, 1H), 1,8-2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,51-3,84 (m, 4 H), 3,9-3,99 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,54-4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 1H).
Ejemplos 96-97
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 95, usando el material de partida apropiado.
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Ejemplo 98 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]-carba-moilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(etoxi)(metil)fosforil]-etil}
carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 95; 27 mg, 0,036 mmoles) en etanol (1,5 ml) se añadió, a 0ºC, hidróxido de sodio acuoso 2M (0,22 ml, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió ácido acético (0,2 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. La recristalización del residuo a partir de DCM/éter/éter de petróleo dio 23 mg del compuesto del título (89%). RMN (600 MHz) 0,74-0,82 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05-3,24 (m, 2H), 3,40-3,85 (m, 4H), 4,50-4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93-7,07 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
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Ejemplo 99 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-[N'-[(hidroxi)(etoxi)fosforilmetil]carbamoil}bencil)-carba-moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[(dietoxi)fosforilmetil]-carbamo-
il}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 96; 13 mg, 0,017 mmoles) en MeCN (0,5 ml) se añadió gota a gota LiOH acuoso 1M (0,171 ml, 0,171 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió ácido acético, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN y tampón de acetato de amonio (45:55) como eluyente, para dar 11 mg del compuesto del título (88%). RMN (600 MHz, CD_{3}OD 0,77-0,84 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 7H), 1,40-1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (br s, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
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Ejemplo 100 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[(hidroxi)(metil)fosforilmetil]carbamoil}bencil)-carba-moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-(N'-[(etoxi)(metil)fosforilmetil]-car-
bamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 97; 85 mg, 0,12 mmoles) en MeCN (2,4 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, LiOH acuoso 1M (1,17 ml, 1,17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió ácido acético, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM/Metanol/Et_{3}N (100:15:0,2 y 100:30:0,2) como eluyente, para dar 62 mg del compuesto del título (76%). RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (br s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3.
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Ejemplo 101
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 100, usando el material de partida apropiado.
62
Ejemplo 102 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[di-(t-butoxi)fosforilmetil]carbamoil}bencil)-carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetranidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38; 80 mg, 0,131 mmoles) y di-(t-butoxi)fosforilmetilamina (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77-80; 37 mg, 0,164 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió 2,6-lutidina (28 mg, 0,262 mmoles) y TBTU (53 mg, 0,164 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 50 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM/Metanol (100:4) como eluyente, para dar 92 mg del compuesto del título (86%). RMN (500 MHz) 0,77-0,86 (m, 6H), 1,03-1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 3,45-3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (br s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(t-butil)+2H].
Ejemplo 103 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[di-(hidroxi)fosforilmetil]carbamoil}bencil)-carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[di-(t-butoxi)fosforilmetil]-carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 102; 72 mg, 0,088 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió, a 0ºC, TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter, y los cristales se filtraron para dar 60 mg del compuesto del título (97%). RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,70-0,80 (m, 6H), 0,99-1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80-4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,02 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 8,50-9,20 (m, 2H); m/z 704,3.
Ejemplo 104 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]-carbamoil-metoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 1; 60 mg, 0,094 mmoles) y 2-[(metil)(etil)fosforil]etilamina (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 20 mg, 0,132 mmoles) se añadió, a 0ºC, 2,6-lutidina (20 mg, 0,19 mmoles) y TBTU (39 mg, 0,121 mmoles), en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos, y luego se añadió DCM y la disolución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM/MeOH (100:5) como eluyente, para dar 67 mg del compuesto del título (92%). RMN (300 MHz) 0,74-86 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 18H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47-3,80 (m, 4H), 3,88-4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 7,13-7,42 (m, 7H), 7,43-7,49 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Ejemplo 105
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[2-(trifenilmetilsulfanil)-1-(t-butoxi-
carbonil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 91; 37 mg, 0,036
mmoles) en DCM (1 ml) se añadió TFA (1 ml) a 0ºC, en un manto de argón. El baño de hielo se retiró, y se añadió trietilsilano (42 mg, 0,36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando MeCN y tampón de acetato de amonio (40:60 a 60:40) como eluyente, para dar 16 mg del compuesto del título (59%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,05-1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,61-3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Ejemplo 106
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 105, usando el material de partida apropiado.
63 
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Ejemplo 107 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-\alpha-(carboxi)bencil]carbamoil}etoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-\alpha-(t-butoxicarbonil)bencil]-carbamoil}etoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 90; 77 mg, 0,108 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0,75 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 45 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN y tampón de acetato de amonio (40:60 a 50:50) como eluyente, para dar 60 mg del compuesto del título (82%). RMN (500MHz, CD_{3}OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,40-1,64 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,30-4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
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Ejemplo 108
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 107, usando el material de partida apropiado.
64 
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Ejemplo 109 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 2; 80 mg, 0,122 mmoles) y 2-[(metil)(etil)fosforil]etilamina
(Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 24 mg, 0,159 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 2,6-lutidina (26 mg, 0,244 mmoles) y TBTU (51 mg, 0,159 mmoles), en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, luego se diluyó con DCM. La disolución se lavó con agua, con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando DCM/MeOH (100:7) como eluyente, para dar 67 mg del compuesto del título (92%). RMN (600 MHz), 0,74-0,80 (m, 6H), 1,0-1,55 (m, 18H), 1,82-1-98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (br s, 2H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,32 (s,1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56.
Ejemplo 110 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}-carba-
moil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 104; 37 mg, 0,047 mmoles) en MeCN/MeOH (4 ml, 1:1) se añadió LiOH acuoso 1 M (0,8 ml, 0,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió ácido acético, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando MeCN y tampón de acetato de amonio (40:60 y 45:55) como eluyente, para dar 35 mg del compuesto del título (96%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,06-1,28 (m, 11H), 1,39-1,57 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27.
Ejemplo 111 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carba-moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se separó como un subproducto a partir de la síntesis del Ejemplo 108. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
Ejemplo 112 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(S)-N'-(3-metiltio-2-carboxipropil)carbamoil]bencil}-carba-moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(S)-N'-(3-metiltio-2-metoxicarbonil-propil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 94, 68 mg, 0,087 mmoles) en etanol (5 ml) se añadió NaOH (9 mg en 0,4 ml agua), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió ácido acético, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando MeCN y tampón de acetato de amonio (40:60 a 60:40) como eluyente, para dar 52 mg del compuesto del título (76%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,05-1,29 (m, 8H), 1,40-1,58 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,21 (m, 5H), 2,26-2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (br s, 2H), 4,52-4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
Ejemplo 113 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(S)-N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(S)-N'-(2-mercapto-1-carboxietil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 106; 15 mg, 0,02 mmoles) en metanol (1,5 ml) se añadió metóxido de sodio (0,104 mmoles en 0,14 ml metanol) y yoduro de metilo (0,16 mmoles), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió ácido acético. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida para dar 4 mg del compuesto del título (26%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,75-8,30 (m, 6H), 1,03-1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83-2,30 (m, 1H), 3,0-3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28-7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
Ejemplo 114 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoil-meto-xi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(t-butoxicarbonil-metil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 102; 129 mg, 0,164 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1,5 ml), a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN y tampón de acetato de amonio (40:60 a 50:50) como eluyente, para dar 77 mg del compuesto del título (63%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,84 (t, 6H), 1,10-1,22 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M+NH_{3}).
Ejemplo 115 1,1-Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-[N{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 118; 0,050 g, 0,105 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-etanoil]amino}etanosulfónico (Método 80; 0,037 g, 0,135 mmoles) y N-metilmorfolina (0,040 ml, 0,363 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se añadió TBTU (0,044 g, 0,137 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos días antes de que el disolvente se eliminara a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN/tampón de acetato de amonio, para dar el compuesto del título con un 0,042 g (55%) como un sólido blanco. RMN (DMSO-d_{6}) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,05-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 3H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 116 1,1-Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-[N{(R)-\alpha-N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmeto-xi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 118; 0,050 g, 0,105 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió (R)-\alpha-[N-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoil]bencilamina (Método 86; 0,036 g, 0,136 mmoles) y N-metilmorfolina (0,040 ml, 0,363 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y luego se añadió TBTU (0,044 g, 0,137 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos días, y luego se añadió TFA (1,5 ml). Después de 1,5 horas, la disolución se diluyó con tolueno, antes de que el disolvente se eliminara a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN/tampón de acetato de amonio, para dar 0,020 g del compuesto del título (29%) como un sólido blanco. RMN (DMSO-d_{6}) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,10-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 8,35 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H).
Ejemplo 117 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 6; 0,020 g, 4,09x10^{-5} moles) en DMF (4 ml) se añadió ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-etanoil]amino}etanosulfónico (Método 80; 0,014 g, 5,10x10^{-5} moles) y N-metilmorfolina (0,020 ml, 1,81x10^{-4} moles). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se añadió TBTU (0,016 g, 4,98x10^{-5} moles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN/tampón de acetato de amonio, para dar 0,023 g del compuesto del título (75%) como un sólido blanco. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,50 (m, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (br s, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70-7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Ejemplo 118 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 115; 0,020 g, 4,63x10^{-5} moles) en DMF (4 ml) se añadió ácido 2-([(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}-etanosulfónico (Método 80; 0,017 g, 6,20x10^{-5} moles) y N-metilmorfolina (0,016 ml, 1,46x10^{-4} moles). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se añadió TBTU (0,019 g, 5,92x10^{-5} moles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeCN/tampón de acetato de amonio, para dar 0,008 g del compuesto del título (24%) como un sólido blanco. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,60 (m, 8H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,65 (br s, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-7,45 (m, 13H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Ejemplo 119 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[N-(\alpha-(R)-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[N-(\alpha-(R)-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 45) mediante el procedimiento del Método 109. RMN (CD_{3}OD) 0,81 (br t, 6H), 1,03-1,3 (m, 8H), 1,32-1,59 (m, 13H), 3,24 (br s, 2H), 3,57-3,77 (m, 2H), 4,61 (br s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Ejemplo 120 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-[4-(N'-t-butilureido)fenil]-8-[N-\alpha-(R)-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-(N'-t-butilureido)-fenil)-8-[N-(\alpha-(R)-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 111; 30 mg, 0,042 mmoles) se disolvió en THF (1,5 ml), agua (0,5 ml) y se añadió LiOH (42 mg, 0,064 mmoles, monohidratado). La mezcla se agitó durante 2 horas. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente, para dar 24 mg del compuesto del título, (82%). RMN (CD_{3}OD) 0,81 (br t, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1,57 (m, 4H), 3,25 (br s, 2H), 3,6-3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
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Preparación de los materiales de partida
Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores.
Método 1
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-(etoxicarbonil)etoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron carbonato de sodio (0,30 g, 2,83 mmoles), éster etílico del ácido 2-bromopropanoico (0,145 g, 0,796 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0,022 g, 0,07 mmoles) a una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051; 0,300 g, 0,663 mmoles) en MeCN (10 ml). La suspensión se calentó a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó, y la mezcla bruta se extrajo con (DCM/H_{2}O), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea (Hex:EtOAc - 5:1), para dar 0,346 g del compuesto del título (95%) como un sólido blanco. RMN 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15 (s,1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
Método 2
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-carboxietoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadió hidróxido de sodio (0,045 g, 1,13 mmoles) a una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1-(etoxicarbonil)etoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 1; 0,050 g, 0,090 mmoles) en EtOH (4 ml, 95%), y se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas, se añadió AcOH (0,2 ml), y la mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se extrajo con (DCM/H_{2}O), se secó (MgSO_{4}) y evaporó para dar 0,031 g del compuesto del título (65%) como un sólido blanco. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,25 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,45-3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90-7,35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H).
Método 3
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-fenil-1'-etoxicarbonilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron \alpha-bromofenilacetato de etilo (0,139 g), Na_{2}CO_{3} (0,200 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,034 g) a una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmoles) en MeCN (6 ml). La suspensión se calentó a reflujo toda la noche antes de que el disolvente se eliminara a presión reducida. El producto bruto se extrajo con (DCM/H_{2}O), y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hex:EtOAc - 5:1) para dar 0,256 g del compuesto del título (94%) como un sólido blanco. RMN 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (2d, 1H).
Método 4
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-fenil-1'-carboximetoxil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadió hidróxido de litio (0,019 g) a una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-fenil-1'-etoxicarbonilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 3; 0,244 g, 0,397 mmoles) en THF/H_{2}O (2/1, 3 ml). Después de 2 días, el disolvente se eliminó a presión reducida, y la mezcla cruda se purificó mediante HPLC para dar 0,215 g del compuesto del título (92%) como un sólido blanco. RMN (CD_{3}OD) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,25 (m, 4H), 1,30-1,60 (m, 4H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,40-3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85-7,70 (m, 12H).
\newpage
Método 5
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron bromoacetato de etilo (0,13 ml), Na_{2}CO_{3} (0,40 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,030 g) a una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada como se describe en el documento WO9616051 para el análogo de 3-butil-3-etilo correspondiente; 0,400 g, 0,927 mmoles) en MeCN (10 ml). La suspensión se calentó a reflujo toda la noche antes de que la mayor parte del disolvente se eliminara a presión reducida. El producto bruto se extrajo con (DCM/H_{2}O), y se filtró a través de una columna corta de sílice (DCM:EtOAc - 1:4) para dar 0,476 g del compuesto del título (99%). RMN 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (d, 1H).
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Método 6
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepina
Se añadió hidróxido de litio (0,062 g) a una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 5; 0,448 g, 0,865 mmoles) en THF/H_{2}O (2/1, 6 ml). Después de 1 hora, se añadió AcOH (0,5 ml), y la mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC (MeCN) para dar el compuesto del título 0,408 g (96%) como un sólido blanco. RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (br s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
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Método 7
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se calentaron 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 9616051; 1,0 g), bromoacetato de etilo (0,50 g), carbonato de sodio (1,2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (60 mg) en MeCN (15 ml) a reflujo toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se extrajo con (DCM/H_{2}O). La capa orgánica se separó, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (DCM/EtOAc (90:10)) para dar 1,2 g del compuesto del título (98%). RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (br s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
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Método 8
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Una mezcla de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (docu-
mento WO 96/16051; 0,3 g), bromoacetato de etilo (0,14 g), carbonato de sodio (0,3 g), bromuro de tetrabutilamonio (0,02 g) en MeCN (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM/H_{2}O, y la capa orgánica se separó. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía (DCM/Et0Ac, 90:10) para dar 0,34 g del compuesto del título (95%). RMN (500 MHz) 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
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Método 9
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 8; 0,34 g) e hidróxido de sodio (0,3 g) se disolvieron en etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió ácido acético (1 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre DCM/H_{2}O, y la capa orgánica se separó y se secó. La trituración del residuo con n-hexano dio 0,29 g del compuesto del título (90%) como un sólido. RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,6 (br s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).
\newpage
Método 10
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 7; 1,2 g) en etanol (20 ml). Se añadió hidróxido de sodio (0,5 g) disuelto en agua (1 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (1 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre DCM/H_{2}O, y la capa orgánica se separó y se secó. La trituración del residuo con n-hexano dio 1,1 g del compuesto del título (97%) como un sólido. RMN 0,75-0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H).
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Método 11
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada como se describe en el documento WO9616051 para el análogo de 3-butil-3-etilo correspondiente; 2,0 g, 4,16 mmoles), bromoacetato de etilo (0,84 g, 5,03 mmoles), carbonato de sodio (2,0 g, 18,9 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (80 mg, 0,25 mmoles) a MeCN (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con DCM/agua. La capa de DCM se separó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. El producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10) para dar 2,2 g del compuesto del título (93%). RMN 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H), 3,2 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
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Métodos 12-13
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 11, usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada donde es comercialmente disponible).
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Método 14
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Método 11; 2,2 g, 3,88 mmoles) en etanol (15 ml). Se añadió NaOH (0,8 g en 1,5 ml agua) a la disolución, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (2 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con EtOAc/agua. La capa de EtOAc se separó, se secó y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título 2,0 g (95%). RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
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Método 15
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-isopropoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A alcohol isopropílico (12 ml) se añadió sodio (115 mg, 5 mmoles), y la temperatura se elevó luego hasta 80ºC para dejar que se formara la sal del alcohol. Después de que todo el sodio se disolvió, se añadió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 9; 100 mg, 0,2 mmoles) en una sola porción. La reacción se calentó luego a reflujo toda la noche, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se paralizó con ácido acético. El disolvente se eliminó luego a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua y MeCN (70/30), y se purificó parcialmente mediante HPLC. El residuo se disolvió en etilenglicol, y se añadió NaOH (500 mg). Esta mezcla de reacción se calentó a 125ºC toda la noche, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se paralizó con ácido acético, y se añadió EtOAc (100 ml). El etilenglicol se eliminó lavando tres veces la capa orgánica con agua ácida. La capa orgánica se concentró luego, y el residuo se purificó nuevamente como se describe anteriormente, para dar 40 mg del compuesto del título (41%). RMN (300 MHz) 0,7-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
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Método 16
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 25; 500 mg, 1,2 mmoles) se añadió MeCN (30 ml), bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,08 mmoles), carbonato de sodio anhidro (500 mg, 4,7 mmoles), bromoacetato de etilo (0,14 ml, 1,26 mmoles) y carbonato de cesio (20 mg, 0,06 mmoles). Esta mezcla de reacción se agitó luego toda la noche a 80ºC. Luego, el disolvente se eliminó a presión reducida, se añadieron agua y DCM, y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron luego, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida [DCM:EtOAc, 1:0, 9:1] para dar 600 mg del compuesto del título (99%). RMN (300 MHz) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H) 3,75 (br q, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).
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Método 17
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 16; 478 mg, 0,95 mmoles) se añadieron THF (15 ml), agua (3 ml) y LiOH (34 mg, 1,4 mmoles). La reacción se agitó luego durante 1 hora. Luego, se añadió ácido acético (0,2 ml) junto con agua (10 ml) y DCM (10 ml). La capa acuosa se extrajo luego tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron luego y se concentraron para dar 450 mg del compuesto del título (99%). RMN 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (br s, 1H).
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Método 18-19
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 17, usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada cuando está comercialmente disponible), excepto que se usaron dos equivalentes de LiOH, y la extracción se realizó después de un tiempo de reacción de 2 horas usando EtOAc.
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Método 20
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 16; 122 mg, 0,24 mmoles) se añadió DCM (3 ml), agua (3 ml) y carbonato de potasio (120 mg, 0,87 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió luego a 0ºC, y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (160 mg, 0,51 mmoles) en una sola porción. Después de 5 horas, la reacción se paralizó con DCM y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la fase acuosa se extrajo luego tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida [DCM: EtOAc, 9:1] para dar 46 mg del compuesto del título (35%). RMN 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 11H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (br s, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 2H).
Método 21
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 20; 46 mg, 0,085 mmoles) se añadió THF (5 ml), agua (1 ml) y LiOH (10 mg, 0,4 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se añadió un exceso de ácido acético para paralizar la reacción. Se añadieron agua y DCM, y la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar 40 mg del compuesto del título (91%).RMN 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (br s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,3-7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Método 22 (Preparación 1)
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetranidro-1,5-benzotiazepina (Método 14; 500 mg, 0,93 mmoles) se disolvió en DMF (10 ml). Se añadió metanotiolato de sodio (200 mg, 2,85 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 50ºC. Se añadió ácido acético (0,4 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc/agua. La capa de EtOAc se separó, se secó y se evaporó a presión reducida para dar 450 mg del compuesto del título (96%). RMN (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Método 22 (Preparación 2)
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Una disolución de NaOH (4,67 g, 116 mmoles) en agua (10 ml) se añadió a una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 114; 15,45 g, 28,71 mmoles) en EtOH (160 ml). La disolución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1,0 M. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para dar el compuesto del título (14,28 g, 98%) como un polvo blanco. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,90-1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
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Método 23-24
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 22 (Preparación 1), usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada cuando está comercialmente disponible), excepto que las reacciones se realizaron a temperatura ambiente y, en el Método 24, durante un tiempo de reacción prolongado.
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Método 25
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (docuemnto
WO9616051; 600 mg, 1,29 mmoles) se añadieron DMF (5 ml) y metanotiolato de sodio (450 mg, 6,42 mmoles). La reacción se calentó luego a 60ºC durante 1 hora. El baño de aceite se calentó luego hasta 120ºC durante 4 horas. Para paralizar la reacción, la temperatura se disminuyó hasta la temperatura ambiente, y se añadió rápidamente ácido acético en exceso. La reacción se mantuvo en un flujo de nitrógeno a través de hipoclorito de sodio, durante 2 horas. Se añadieron agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía ultrarrápida [DCM:EtOAc, 9:1] para dar 0,5 g del compuesto del título (92%). RMN 0,65-0,8 (m, 6H), 0,95-1,6 (m, 8H), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).
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Método 26
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada como se describe en el documento WO9616051 para el análogo correspondiente 3-butil-3-etilo; 40 mg, 0,08 mmoles) se añadió DMF (2 ml), metanotiolato de sodio (60 mg, 0,85 mmoles) y borohidruro de sodio (60 mg, 1,6 mmoles). La reacción se llevó a cabo toda la noche a 60ºC. Se añadió borohidruro de sodio adicional (60 mg, 1,6 mmoles) y metanotiolato de sodio (60 mg, 0,85 mmoles), y la temperatura se elevó hasta 120ºC. La reacción se calentó a esta temperatura durante 4 horas, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Luego, se añadió ácido acético en un flujo de nitrógeno, a través de hipoclorito de sodio, toda la noche. Se añadió agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (1M), se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía ultrarrápida [EtOAc:heptano, 1:4] para dar 0,34 g del compuesto del título (93%). RMN 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H).
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Método 27
Sal de amonio del ácido 2-[(2'R)-2'-(t-butoxicarbonilamino)-2'-feniletanoilamino]etanosulfónico
El ácido 2-aminoetanosulfónico (740 mg, 5,91 mmoles) y el ácido (2R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (1,09 g, 4,34 mmoles) se disolvieron en DMF (20 ml). Se añadieron DIPEA (2,8 ml, 16,1 mmoles) y TBTU (1,53 g, 4,78 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente, para dar 589 mg del compuesto del título (32%). RMN (CD_{3}OD) 1,43 (s, 9H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,53-3,68 (m, 2H), 5,1 (br s, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
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Método 28
Sal de amonio del ácido 2-((2'R)-2'-amino-2'-feniletanoilamino)etanosulfónico
La sal de amonio del ácido 2-[(2'R)-2'-(t-butoxicarbonilamino)-2'-feniletanoilamino]etansulfónico (Método 27; 589 mg, 1,57 mmoles) se disolvió en EtOAc (20 ml), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la reacción, se retiró el baño de hielo, y la reacción se dejó reposar durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se redisolvió luego en EtOAc (20 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se hizo burbujear nuevamente cloruro de hidrógeno gaseosoo a través de la reacción, se retiró el baño de hielo, y la reacción se dejó reposar durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió DIPEA en DCM, y la mezcla se evaporó a presión reducida. Esto se repitió dos veces. La mezcla se liofilizó para dar el compuesto del título 563 mg (85%) que contiene 1 equivalente de cloruro de di-isopropiletilamonio. RMN (D_{2}O) 1,35-1,38 (m, 15H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 5,11 (br s, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H).
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Método 29
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvieron 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Método 22; 250 mg, 0,49 mmoles), el hidrocloruro del éster metílico de la (R)-2-fenilglicina (120 mg, 0,60 mmoles) y DIPEA (300 mg, 2,3 mmoles) en DCM (10 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió TBTU (210 mg, 0,65 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se colocó sobre una columna y el producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10) para dar 306 mg del compuesto del título (95%). RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
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Métodos 30-45
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 29, usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada cuando está comercialmente disponible), excepto que el tiempo de reacción se prolongó hasta 2 horas para algunos métodos.
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Método 46
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 9; 50 mg, 0,098 mmoles) se disolvió en DCM (2 ml). Se añadieron (2S)-amino(fenil)acetato de metilo (19 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmoles), y la reacción se agitó durante 2 minutos. Se añadió TBTU (42 mg, 0,13 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se colocó sobre una columna ISOLUTE preempaquetada, y se eluyó con 10 ml de DCM/EtOAc 8/2 para dar 60 mg del compuesto del título (93%). M/z 657,5.
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Métodos 47-62
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 46 (excepto que los tiempos de reacción duraron toda la noche), usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada cuando está comercialmente disponible).
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Método 63
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}-carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-l'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahi-
dro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 1; 110 mg, 0,17 mmoles), éster terc-butílico de glicina (30 mg, 0,23 mmoles) y DIPEA (120 mg, 0,93 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió TBTU (72 mg, 0,22 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se colocó sobre una columna y el producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10) para dar 122 mg del compuesto del título (94%). RMN (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H) 3,2 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).
Métodos 64-69
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 63, usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada cuando están comercialmente disponible).
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80
Método 70
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-{N-[(S)-1'-fenil-1'-(dietoxifosforil)metil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se sintetizó a partir de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 9) y (S)amino(fenil)metilfosfonato de dietilo mediante el procedimiento del Ejemplo 33. RMN (600 MHz) 7,77-7,72 (1H, m), 7,47-7,42 (3H, m), 7,36-7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10-7,03 (2H, m), 5,55-5,48 (1H, m), 4,63-4,51 (2H, m), 4,14-4,02 (2H, m), 3,99-3,92 (1H, m), 3,81-3,60 (3H, m), 3,22-3,10 (2H, m), 1,65-1,25 (8H, m), 1,19-0,95 (6H, m), 0,78-0,73 (6H, m).
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Método 71
4-Trifluorometil-\alpha-metoxicarbonilbencilamina
La 4-trifluorometil-\alpha-carboxibencilamina (1,4 g, 1,83 mmoles) y el cloruro de tionilo se añadieron a metanol (8 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter dietílico, y el producto se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título 0,34 g (69%). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 9,25 (br s, 3H).
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Método 72
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N-(etoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}-carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38; 52 mg, 0,082 mmoles) y el hidrocloruro del éster etílico de la glicina (18 mg, 0,129 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml), y se añadió DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió TBTU (34 mg, 0,11 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (DCM:EtOAc 10:3) para dar 50 mg del compuesto del título (88%). RMN (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10-1,75 (m, 8H), 1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99-4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (br s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29-7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H).
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Método 73
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N-(1''-metoxicarbonil-1''-fenilmetil)carbamoil]-metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento del Método 72 utilizando la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Ejemplo 38) y el hidrocloruro del (2R)amino(fenil)acetato de metilo.
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Método 74
Sal de hidrocloruro de 1-(1'-metoxicarbonil-1'-aminometil)-2,3-dihidroxifenilo
El 1-(1'-carboxi-1'-aminometil)-2,3-dihidroxifenilo (40 g, 0,218 mmoles) se mezcló con metanol (230 ml). Se hizo burbujear HCl gaseoso a su través. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto se cristalizó en metanol/EtOAc/éter dietílico, para producir 35,5 g (70%) del compuesto del título. RMN (600 MHz, CD_{3}OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H).
\newpage
Método 75
Sal de hidrocloruro de (R)-1-(1'-metoxicarbonil-1'-aminometil)-4-fluorofenilo
El ácido (2R)-amino(4-fluorofenil)acético (570 mg, 2,77 mmoles) se disolvió en metanol (5 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2 ml), y se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla se evaporó a presión reducida. El procedimiento se repitió, y la reacción se agitó toda la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).
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Métodos 76-77
Los siguientes compuestos se sisntetizaron mediante el procedimiento del Método 75, usando el ácido y la amina apropiados (fuente no indicada cuando está comercialmente disponible).
81 
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Método 78
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El (2R)-amino(4-hidroxifenil)acetato de terc-butilo (104 mg, 0,47 mmoles) y la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 17; 185 mg, 0,39 mmoles) se disolvieron en DCM (5 ml), y se añadió lutidina (0,09 ml, 0,77 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (208 mg, 0,55 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación con cromatografía ultrarrápida (DCM:EtOAc 10:1 -> 5:1) dio el compuesto del título (175 mg, 66%). RMN (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (br s, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (br d, 1H).
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Método 79
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Método 78, usando el material de partida apropiado.
83
Método 80
Ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}-etanosulfónico
La N-Boc-4-hidroxifenilglicina (1,00 g, 3,21 mmoles) se disolvió en DMF (5 ml), y se añadió taurina de tetrabutilamonio (2,36 g, 6,42 mmoles) junto con 5 ml adicionales de DMF. La suspensión resultante se enfrió sobre hielo, y se añadió TBTU (1,24 g, 3,85 mmoles). El baño de hielo se retiró después de 30 minutos, y la mezcla se agitó durante 2 horas antes de que esta se filtrara y se concentrara. Se añadió TFA en DCM (20%, 20 ml), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se añadió etanol (20 ml), y los solventes se evaporaron. El producto bruto se calentó a reflujo en etanol (100 ml) durante 1 hora. La filtración produjo el compuesto del título puro como un sólido blanco, 626 mg (71%). RMN (DMSO-d_{6}) 2,4-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (br s, 3H), 9,7 (s, 1H).
Método 81
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (113 mg, 0,24 mmoles), carbonato de cesio (170 mg, 0,52 mmoles) y tioglicolato de etilo (0,060 ml, 0,54 mmoles) en DMF (4,0 ml) se sometieron a irradiación de microondas en un Sintetizador Smith a 80ºC durante 3 minutos, y luego a 90ºC durante 8 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 ml), y se extrajo con DCM (5 x 10 ml), y las capas orgánicas recogidas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron sobre una columna corta (éter de petróleo:EtOAc 4:1 -> 2:1). El producto resultante se disolvió en THF (2 ml) y agua (2 ml), y se añadió NaOH (acuoso, 0,5 ml, 1 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se paralizó con HCl (1 M), y la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La purificación con HPLC preparativa produjo el compuesto del título (58 mg, 59%). RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 0,81 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H).
Método 82
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etoxicarbonilmetiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 9; 50 mg, 0,098 mmoles) y carbonato de cesio (51 mg, 0,15 mmoles) se añadieron a DMF (2 ml), y se añadió tioglicolato de etilo (0,02 ml, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas en un Sintetizador Smith a 150ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se acidificó con HCl (1 M), se extrajo con DCM (3 x 10 ml), y las capas orgánicas recogidas se secaron (MgSO_{4}) para dar el compuesto del título bruto (54 mg). M/z 550,2.
Método 83 y Método 84
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Enantiómero 1)
y
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Enantiómero 2)
Los dos enantiómeros de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051) se obtuvieron mediante la separación de la mezcla racémica correspondiente utilizando HPLC preparativa. La columna utilizada fue una Chiralpak AD (20x250 mm de diámetro interno, 10 \mum), y la fase móvil fue una mezcla de heptano/IPA en una relación de 90/10. El racemato inyectado (17,3 mg en IPA (1 ml)) se eluyó con un caudal de 10 ml/min, y el cromatograma se siguió con detección de UV a 285 nm. En total se separaron 260 mg de racemato, produciendo 121 mg del primer enantiómero que eluye (Enantiómero 1) y 115 mg del segundo enantiómero que eluye (Enantiómero 2). Rendimiento total 91%. Cada uno de los dos enantiómeros se obtuvo en 99,4% e.e.
Método 85
(R)-N-Benciloxicarbonil-\alpha-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoil]bencilamina
La (R)-N-benciloxicarbonil-\alpha-carboxibencilamina (10 g, 35,0 mmoles) y el hidrocloruro de t-butilglicina (6,3 g, 37,4 mmoles) se disolvieron en DCM (200 ml) con 2,6-lutidina (8,2 ml, 70,4 mmoles). Después de agitar 5 minutos a 0ºC, se añadió TBTU (12,4 g, 38,6 mmoles), y la agitación se continuó 1 hora 30 minutos a 0ºC, y 3 horas 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se purificó con cromatografía ultrarrápida (DCM:EtOAc 7:1 -> 5:1) para dar el compuesto del título (13 g, 94%). RMN (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (br s, 1H), 6,13 (br s, 1H), 6,23 (br s, 1H), 7,30-7,44 (m, 10H).
Método 86
(R)-\alpha-[N-(t-Butoxicarbonimetil)carbamoil]bencilamina
La (R)-N-benciloxicarbonil-\alpha-[N'-(t-butoxicarbonil-metil)carbamoil]bencilamina (Método 85; 12,8 g, 32,2 mmoles) se disolvió en EtOH (99%, 200 ml) y tolueno (50 ml). Se añadió Pd/C (10%, 0,65 g), y la hidrogenación se realizó a presión atmosférica durante 5 horas 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, y los solventes se evaporaron para dar el compuesto del título (8,4 g, 99%). RMN (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,51 (br s, 1H).
Método 87
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 22; 50 mg, 0,099 mmoles) se disolvió en DCM (2 ml). Se añadieron hidrocloruro del éster metílico de la (S)-fenilglicina (24,8 mg, 0,123 mmoles) y diisopropiletilamina (70 \mul, 0,401 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos, y luego se añadió TBTU (38 mg, 0,118 mmoles). La reacción estaba terminada después de 1,5 horas (LC/MS). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando cloroformo/EtOAc (8/2) como el eluyente (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmoles). M/z 653.
Método 88
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-\alpha-[N'-(metoxicarbonilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(S)-(\alpha-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-
benzotiazepina (Ejemplo 88; 25 mg, 0,039 mmoles) y éster metílico de la glicina (7,5 mg, 0,059 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml). Se añadieron diisopropiletilamina (27 \mul, 0,158 mmoles) y TBTU (15 mg, 0,047 mmoles) sucesivamente, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando DCM/EtOAc (8/2) como eluyente, 79% de rendimiento (22 mg). M/z 710.
Método 89
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-carboxietoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se disolvió hidróxido de sodio (38 mg, 0,95 mmoles) en etanol (2,5 ml), y luego se añadió 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió ácido 3-bromopropiónico (68 mg, 0,443 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Se añadió ácido acético. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con EtOAc/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando DCM/MeOH (100:5) como eluyente, para dar el compuesto del título 89 mg (38%). RMN (CD_{3}OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H).
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Método 90
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-\alpha-(t-butoxicarbonil)bencil]carbamoil}etoxi)-2,3,4,5-tetrahi-dro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-carboxietoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 89; 70 mg, 0,134 mmoles) y (R)-\alpha-(t-butoxicarbonil)bencilamina (J. Amer. Chem. Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879-10888; 35 mg, 0,169 mmoles) en DCM (2,5 ml) se añadió 2,6-lutidina (29 mg, 0,268 mmoles) y TBTU (56 mg, 0,174 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, luego se diluyó con DCM. La disolución se lavó con NaHCO_{3} (acuoso, saturado), con agua, se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter/éter de petróleo, y los cristales se filtraron para dar el compuesto del título 85 mg (89%). RMN (500 MHz) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,04-1,28 (m, 4H), 1,35-1,56 (m, 11H), 1,60-1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 3,72 (br s, 2H), 4,35-4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H).
Métodos 91-94
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento del Ejemplo 104, usando el material de partida apropiado (fuente de amina indicada cuando no está comercialmente disponible).
84
85
86 
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Método 95
3,3-Dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A mezcla de 3,3-dibutil-4-oxo-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 95/
04534; 1,0 g, 2,5 mmoles), 4-bromoclorobenceno (4,78 g, 24,98 mmoles), bromuro de cobre (36 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio (0,35 g, 2,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se cargó sobre una columna, y el producto eluyó con 5% de EtOAc /éter de petróleo (0,8 g, 63% de rendimiento). RMN (500 MHz) 0,86-0,92 (m, 6H), 1,16-1,35 (m, 8H), 1,45-1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H). M/z 511.
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Método 96
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una mezcla de 3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 95; 0,67 g, 1,304 mmoles), DCM (34 ml), agua (34 ml) y carbonato de potasio (0,554 g, 4,0 mmoles) se añadió, a 0ºC, ácido m-cloroperoxibenzoico (0,78 g, 3,2 mmoles) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 horas, y luego a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió DCM (100 ml), y NaHCO_{3} (acuoso, saturado; 150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida para dar 0,68 g del compuesto del título (96%). RMN (600 MHz) 0,7-0,92 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 10H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,30-3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543.
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Método 97
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadió metanotiolato de sodio (0,43 g, 6,08 mmoles) a una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 96; 0,66 g, 1,22 mmoles) en DMF anhidra (11 ml), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con triclorometano/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM como el eluyente, para dar 0,6 g del compuesto del título (96%). RMN (500 MHz) 0,80-1,0 (m, 6H),1,10-1,6 (m, 10H), 1,70-2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37-3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H); m/z 510,4.
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Método 98
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 97; 0,41 g, 0,79 mmoles) en éter anhidro (15 ml) se añadió LiAlH_{4} (0,15 g, 3,97 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El matraz de reacción se enfrió hasta 0ºC, y el LiAlH_{4} en exceso se paralizó por adición de agua (0,3 ml) y NaOH acuoso 2 M (0,3 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM como el eluyente, para dar 0,265 g del compuesto del título (68%). RMN (300 MHz) 0,8-0,90 (m, 6H), 1,0-1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 3H); m/z 496.
Método 99
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-hidroxi-2-3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 98; 0,26 g 0,52 mmoles) en DCM anhidro (10 ml) se añadió tribromuro de boro (2,63 g, 10,48 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El matraz de reacción se enfrió hasta 0ºC, se añadieron agua (20 ml) y monohidrato de hidrazina (0,5 ml). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM/EtOAc (100:5 y 100:10) como el eluyente, para dar 0,20 g del compuesto del título (80%). RMN (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03-1,28 (m, 8H), 1,35-1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482.
Método 100
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Se añadió bromoacetato de etilo (0,101 g, 0,604 mmoles) a una mezcla de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 99; 0,194 g, 0,402 mmoles), carbonato de sodio anhidro (0,192 g, 1,81 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio en MeCN (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM/EtOAc (100:5 y 100:10) como el eluyente, para dar 0,197 g del compuesto del título (86%). RMN (300 MHz) 0,80-0,89 (m, 6H), 1,0-1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H).
Método 101
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 100; 0,195 g, 0,343 mmoles) en etanol (8 ml) se añadió NaOH (1,03 mmoles en 0,5 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos, y luego se paralizó mediante la adición de ácido acético (0,3 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título 0,169 g (91%). RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 0,86 (t, 6H), 1,11-1,28 (m, 8H), 1,37-1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Método 102
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]bencil}-carbo-moilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una disolución de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 101; 100 mg, 0,185 mmoles) y (R)-\alpha-[N-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil}bencilamina (Método 86; 56 mg, 0,213 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió 2,6-lutidina (40 mg, 0,37 mmoles) y TBTU (89 mg, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se añadió EtOAc, y la disolución se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando DCM/MeOH (100:3) como el eluyente, para dar 0,129 g del compuesto del título (89%). RMN (600 MHz) 0,78-82 (m, 6H), 1,01-1,23 (m, 8H), 1,30-1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,20-7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H).
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Método 103
3,3-Dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 3,3-dibutil-4-oxo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada mediante el procedimiento del documento W09616051 para el análogo de 3-butil-3-etilo correspondiente; 2,9 g, 9,0 mmoles) se añadió bromuro de p-nitrofenilo (24 g, 119 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,6 g, 12 mmoles) y CuI (180 mg, 0,95 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 200ºC toda la noche. Luego, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía utilizando DCM como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, se añadió EtOH (95%), y el bromuro de p-nitrofenilo insoluble se separó luego por filtración. El residuo se purificó nuevamente mediante cromatografía ultrarrápida, utilizando DCM como eluyente. El producto todavía no estaba puro, de modo que el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando EtOAc:heptano 1:9 como el eluyente, para dar 2,57 g del compuesto del título (64%). RMN (600 MHz) 0,77-0,87 (m, 6H),1,12-1,31
(m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 3,09 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72-6,83 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H).
Método 104
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A la 3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 103; 2,57 g, 5,8 mmoles) se añadió DCM (130 ml), agua (130 ml) y K_{2}CO_{3} (2,44 g, 17,6 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (3,42 g, 13,9 mmoles) en una sola porción. La reacción se dejó completar toda la noche, elevándose la temperatura lentamente hasta la temperatura ambiente. Luego, se añadió NaHCO_{3} acuoso (saturado), y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo luego tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, utilizando DCM como eluyente, para dar 2,4 g del compuesto del título (87%). M/z 475,4.
Método 105
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A LiAlH_{4} (5,76 g, 151 mmoles) se añadió tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió lentamente H_{2}SO_{4} (4,06 ml, 76 mmoles) con una jeringilla. Después de que la adición estaba terminada, la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego, se añadió la 1,1-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 104; 2,57 g, 5,06 mmoles) a 0ºC, disuelta en THF (50 ml). Después de agitar vigorosamente durante 1 hora, el baño de hielo se retiró, y la reacción se calentó hasta 40ºC toda la noche. Luego, se añadieron, en el siguiente orden, H_{2}SO_{4}.10H_{2}O (3-4 cucharadas), agua (8 ml), NaOH (15%, acuoso) (8 ml), agua (25 ml) y MeOH (30 ml). El precipitado se eliminó por filtración, y se enjuagó con DCM/MeOH. El disolvente se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, utilizando DCM:EtOAc, 9:1 y luego 3:1, como eluyente, para dar 0,6 g del compuesto del título (27%). M/z 431,3.
Método 106
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 105; 918 mg, 2,13 mmoles) se disolvió en DMF anhidra (20 ml). Se añadió tiometóxido de sodio (810 mg, 11,6 mmoles). La mezcla de reacción se trató a 100-120ºC durante cuatro horas, y luego a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió ácido acético (3 ml), y la mezcla se inundó con nitrógeno (gaseoso), y el gas fue conducido a través de un matraz que contenía hipoclorito de sodio, con el fin de destruir el metilmercaptano formado. Se añadió agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla contenía DMF, de modo que se añadió tolueno y salmuera (no se disolvió todo). La capa acuosa se extrajo dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. El embudo de separación se lavó con EtOAc con el fin de disolver todo. Las disoluciones de tolueno y de EtOAc se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, utilizando DCM:EtOAc 7:3 como eluyente, para dar 0,6 g del compuesto del título (27%). M/z 417,4.
Método 107
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 106; 600 mg, 1,44 mmoles) se disolvió en THF (10 ml). Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (314 mg, 1,44 mmoles), y la mezcla se agitó a 60ºC durante dos horas, y a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió EtOAc, y la capa orgánica se lavó una vez con disolución de KHSO_{4} (0,3M, acuoso) y una vez con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, utilizando DCM:EtOAc 9:1 como eluyente, para dar 0,597 g el compuesto del título (80%). M/z 517,3.
Método 108
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilamino-fenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 107; 597 mg, 1,16 mmoles) se disolvió en MeCN (20 ml), K_{2}CO_{3} (480 mg, 3,5 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (54 mg, 0,17 mmoles), y se añadió bromoacetato de etilo (167 \mul, 1,5 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó una vez con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 0,617 g el compuesto del título (89%). M/z 603,3.
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Método 109
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilamino-fenil)-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 108; 607 mg, 1,0 mmoles) se disolvió en THF (6 ml), agua (6 ml) y se añadió LiOH (127 mg, 3,02 mmol, monohidratado). La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua, y la disolución se acidificó utilizando una disolución de HCl (acuosa, 1M). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó una vez con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 0,571 g del compuesto del título (99%). M/z 575,4.
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Método 110
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-[N-(\alpha-(R)-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilamino-fenil)-8-[N-(\alpha-(R)-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 45; 562 mg, 0,78 mmoles) se disolvió en DCM (18 ml). Se añadió TFA (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y una disolución de NaOH (1M, acuosa). La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 440 mg del compuesto del título (91%). M/z 622,5.
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Método 111
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-[4-(N'-t-butilureido)fenil]-8-[N-(\alpha-(R)-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-[N-(\alpha-(R)-metoxicarbonilbencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 110; 40 mg, 0,064 mmoles) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadió isocianato de t-butilo (8,3 \mul, 0,071 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60-80ºC toda la noche. Se añadió isocianato de ter-butilo (20 \mul, 0,171 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60-80ºC durante 2 días, y luego a temperatura ambiente durante unos pocos días. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente, para dar 30 mg del compuesto del título (65%). M/z 721,6.
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Método 112
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(\alpha-metoxicarbonilmetil-bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
El compuesto del título se sintetizó a partir de la 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 17) y 3-amino-3-fenilpropanoato de metilo (Helv. Chim. Acta; EN; 83; 6; 2000; 1256-1267) mediante el procedimiento del Ejemplo 56. M/z 639,4.
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Método 113
Hidrocloruro de D-(S-tritil)cisteinato de t-butilo
A una suspensión vigorosamente agitada de S-tritil-D-cisteína (2,0 g, 5,5 mmoles) en acetato de t-butilo (35 ml) se añadió gota a gota HClO_{4} al 70% (1,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos, y se añadieron EtOAc (50 ml) y NaHCO_{3} (acuoso, saturado) hasta pH 8,0. El precipitado, la S-tritil-D-cisteína sin reaccionar, se separó por filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 0,5 M (2 x 75 ml) y con salmuera, se secó y evaporó para dar 2,02 g del compuesto del título (81%). RMN (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 7,21-7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H).
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Método 114
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una suspensión de la 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 26; 12,85 g, 28,71 mmoles) en MeCN (150 ml) se añadió bromoacetato de etilo (3,85 ml, 34,6 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,925 g, 2,869 mmoles) y carbonato de sodio (12,85 g, 121,2 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre DCM y HCl 0,5 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía utilizando DCM/EtOAc (9: 1) como eluyente dio 15,45 g del producto deseado como un aceite de color tostado. RMN 0,70-0,85 (m, 6H),1,00-1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 6H).
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Método 115
1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Método 116;
0,48 g, 1,04 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml). Se añadió NaOH (0,30 g, 7,5 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (1 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con DCM/agua. La capa de DCM se separó, se secó y evaporó. Se obtuvieron 0,44 g (97%) del compuesto del título. RMN (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H).
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Método 116
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
La 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (documento WO9616051; 0,40 g, 1,07 mmoles), bromoacetato de etilo (0,23 g, 1,38 mmoles), carbonato de sodio (0,50 g, 4,7 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,093 mmoles) se añadieron a MeCN (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con DCM/agua. La capa de DCM se separó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. El producto se eluyó con DCM/EtOAc (90:10). Se obtuvieron 0,480 g (97%) del compuesto del título. RMN (300 MHz) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 11H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H).
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Método 117
1,1-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una suspensión de la 1,1-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (preparada de acuerdo con el documento WO 96/16051 utilizando etapas sintéticas idénticas, excepto que el material de partida se eligió para dar el compuesto de dipropilo en vez del compuesto de butilo/etilo; 0,756 g, 1,62 mmoles) en DMF (40 ml) se añadió NaSMe (0,605 g, 8,20 mmoles, 95%), y la mezcla se agitó toda la noche a 120ºC. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 M. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 0,665 g (98%). RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (br s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
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Método 118
1,1-Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una suspensión de 1,1-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Método 117; 0,665 g, 1,58 mmoles) en MeCN (10 ml) se añadió bromoacetato de etilo (0,262 ml, 2,35 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,051 g, 0,158 mmoles) y carbonato de sodio (0,870 g, 8,21 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche a 80ºC. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se filtró a través de una columna corta de sílice (DCM:EtOAc - 9:1), se concentró y se disolvió en EtOH (10 ml). Se añadió una disolución de NaOH (0,25 g, 6,25 mmoles) en agua (1 ml), y la disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 M. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando un gradiente de MeCN/tampón de acetato de amonio, para dar el compuesto del título con 0,441 g de rendimiento (58%) como un sólido blanco. RMN (DMSO-d_{6}) 0,55-0,75 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H).
Ejemplo 121
Lo siguiente ilustra formas representativas de dosificación farmacéutica que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un solvato de tal sal o un profármaco del mismo (en lo sucesivo "compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10 Lactosa
Ph. Eur. 488,5
Magnesio 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Solución 1M de hidróxido de sodio 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar el pH a 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Solución 0,1 M de hidróxido de sodio 15,0% v/v
Agua para inyección hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Inyección III (1 mg/ml, tamponada a pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilénglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (47)

1. Un compuesto de fórmula (I):
87
en la que:
R^{v} y R^{w} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{X} y R^{Y} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o uno de R^{X} y R^{Y} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
R^{z} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, ureido, N'-(alquil C_{1-6})ureido, N-(alquil C_{1-6})ureido, N',N-(alquil C_{1-6})_{2}ureido, N'-(alquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})ureido, N',N'-(alquil C_{1-6})_{2}-N-(alquil C_{1-6})ureido, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
v es 0-5;
uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA):
88
\quad
R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, aquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{16};
D es -O-, -N(R^{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R^{a})-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y b es 0-2;
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17};
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{18};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{19};
\quad
R^{11} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(OR^{c})(OR^{d}), -P(O)(OH)(OR^{c}), -P(O)(OH)(R^{d}) o -P(O)(OR^{c})(R^{d}), en los que R^{c} y R^{d} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; o R^{11} es un grupo de fórmula (IB):
89
en la que:
X es -N(R^{q})-, -N(R^{q})C(O)-, -O-, y -S(O)_{a}- ; en el que a es 0-2 y R^{q} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{13} y R^{14} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo o R^{23}; en el que dichos alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, de forma independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20};
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; o R^{15} es un grupo de fórmula (IC):
90
en la que:
R^{24} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{25} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo o R^{27}; en el que dichos alquilo C_{1-4}, carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, de forma independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{28};
\quad
R^{26} se selecciona de carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(OR^{g})(OR^{h}), -P(O)(OH)(OR^{g}), -P(O)(OH)(R^{g}) o -P(O)(OR^{g})(R^{h}), en los que R^{g} y R^{h} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6};
p es 1-3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1;
r es 0-3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes;
n es 1-3; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
z es 0-3; en el que los valores de R^{25} pueden ser iguales o diferentes;
\quad
R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbarnoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo; en el que R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{19}, R^{20}, R^{23}, R^{27} y R^{28} se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-amino, alcanoil C_{1-4}-amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR^{a})(OR^{b}), -P(O)(OH)(OR^{a}), -P(O)(OH)(R^{a}) o -P(O)(OR^{a})(R^{b}), en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-6}; en el que R^{19}, R^{20}, R^{23}, R^{27} y R^{28} pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22};
\quad
R^{21} y R^{22} se seleccionan, independientemente, de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfa-moilo;
\quad
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo,
en la que heteroarilo es un anillo mono- o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno;
en la que arilo es un anillo de carbonos mono- o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos;
en la que heterociclilo es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno; y
en la que carbociclilo es un anillo de carbonos mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de etilo, propilo o butilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{x} y R^{y} son ambos hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{z} se selecciona de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino o N'-(alquil C_{1-6})ureido, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que v es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} y R^{5} que no es el grupo de fórmula (IA) se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a}, en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi, carboxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-amino, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (IA) (según se representa en la reivindicación 1), y R^{4} es metiltio, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{6} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que en el grupo de fórmula (IA):
D es -O- o -S-;
\quad
El anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, metoxi o trifluorometilo;
R^{7} es hidrógeno, metilo o fenilo;
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es hidrógeno o metilo;
R^{10} es hidrógeno;
m es 0-2, en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes; y
\quad
R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OEt), o un grupo de fórmula (IB) (según se representa en la reivindicación 1); o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que en el grupo de fórmula (IB):
R^{12} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo o R^{23}; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; R^{20} es hidroxi, metiltio, metoxi, amino, imidazolilo o mercapto; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más hidroxi; R^{23} es carboxi;
X es -NH- o -NHC(O)-;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, metilo o fenilo; en el que dicho metilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi;
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de metilo o etilo, o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa en la reivindicación 1);
p es 1-3, en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1; y
r es 0-3, en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
13. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que en el grupo de fórmula (IC):
R^{24} es hidrógeno;
R^{25} es hidrógeno;
R^{26} es carboxi; y
z es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
R^{v} y R^{w} son ambos hidrógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4};
R^{X} y R^{Y} son ambos hidrógeno;
R^{z} se selecciona de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino o N'-(alquil C_{1-6})ureido;
v es 0 ó 1;
R^{3} y R^{6} son hidrógeno;
\quad
uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de fórmula (IA) (según se representa en la reivindicación 1) y el otro se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C_{1-4} o alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2; en el que R^{4} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}; en el que R^{16} se selecciona, independientemente, de hidroxi, carboxi y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino;
D es -O- o -S-;
R^{7} es hidrógeno, metilo o fenilo;
R^{8} es hidrógeno o metilo;
\quad
el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{17}; en el que R^{17} se selecciona de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; en el que R^{17} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{21}; en el que R^{21} se selecciona de halo;
R^{9} es hidrógeno o metilo;
R^{10} es hidrógeno;
\quad
R^{11} es carboxi, -P(O)(OH)(OR^{c}) en el que R^{c} se selecciona de alquilo C_{1-4}, o un grupo de fórmula (IB) (según se representa en la reivindicación 1);
R^{12} es hidrógeno o metilo;
X es NH- o -NHC(O)-;
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, carbociclilo o R^{23}; en el que R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; en el que R^{20} es hidroxi, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0, alcoxi C_{1-4}, amino, carbociclilo, heterociclilo o mercapto; en el que R^{20} puede estar opcionalmente sustituido independientemente sobre el carbono con uno o más R^{22}; R^{22} se selecciona de hidroxi; y R^{23} es carboxi;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o carbociclilo; en el que dicho alquilo C_{1-4} o carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{20}; y R^{20} es hidroxi;
\quad
R^{15} es carboxi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR^{e})(OR^{f}), -P(O)(OH)(OR^{e}), -P(O)(OH)(R^{e}) o -P(O)(OR^{e})(R^{f}), en los que R^{e} y R^{f} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1-4}, o R^{15} es un grupo de fórmula (IC) (según se representa en la reivindicación 1);
R^{24} es hidrógeno;
R^{25} es hidrógeno;
R^{26} es carboxi;
p es 1-3; en el que los valores de R^{13} pueden ser iguales o diferentes;
q es 0-1;
r es 0-3; en el que los valores de R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en el que los valores de R^{10} pueden ser iguales o diferentes;
n es 1-2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
z es 0-1; en el que los valores de R^{25} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
15. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}-carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmeto-
xi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilme-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,
3,4,5-tetrahidro-1,5-banzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}-carbamoilmetoxi)-2,
3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-
hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforilmetil)carbanoil]bencil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)-bencil]-
carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)}-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxi-
bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}-
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; y
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmeto-
xi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende:
Procedimiento 1): hacer oxidar una benzotiazepina de fórmula (II):
91
Procedimiento 2): para compuestos de fórmula (I) en la que D es -O-, -NR^{a} o -S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
92
con un compuesto de fórmula (IV):
93
en la que L es un grupo desplazable;
\newpage
Procedimiento 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (Va) o (Vb):
\vskip1.000000\baselineskip
94
o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
95
Procedimiento 4): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{11} es carboxi, con una amina de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
96
Procedimiento 5): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es carboxi, desproteger un compuesto de fórmula (VIIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\newpage
o (VIIIb):
98
en las que R^{P} es alquilo C_{1-4};
Procedimiento 6): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), y R^{15} es carboxi, desproteger un compuesto de fórmula (IXa):
99
o (IXb):
100
en las que R^{P} es alquilo C_{1-4};
\newpage
Procedimiento 7) para compuestos de fórmula (I) en la que uno de R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, de alquil C_{1-4}-tio opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Xa) o (Xb):
\vskip1.000000\baselineskip
101
en la que L es un grupo desplazable, con un tiol de fórmula (XI):
(XI)R^{y}-H
en la que R^{y} es alquil C_{1-4}-tio opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{16};
Procedimiento 8) para compuestos de fórmula (I) en la que R^{15} es un grupo de fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb), en la que R^{P} es hidrógeno, con un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
102
Procedimiento 9): para compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} es un grupo de fórmula (IB), y R^{15} es un grupo de fórmula (IC) y R^{26} es carboxi, desproteger un compuesto de fórmula (XIIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\newpage
o (XIIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{P} es alquilo C_{1-4};
Procedimiento 10): para compuestos de fórmula (I) en la que X es -N(R^{q})C(O)-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIVa):
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
o (XIVb):
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\newpage
con un compuesto de fórmula (XV):
107
y después, si es necesario o deseable:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo.
17. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso como medicamento.
18. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un aglutinante de ácidos biliares, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición, combinación o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 23, 34, 36, 37 ó 39 en el que el inhibidor de HMG CoA-reductasa es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo de la misma.
25. Una composición, combinación o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 23, 34, 36, 37 o 39, en el que el inhibidor de HMG CoA-reductasa es rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
27. Una composición, combinación o uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 26, 46 ó 47, en el que el agonista de PPAR alfa y/o gamma es ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un compuesto de fórmula (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) o (XIIIb), (según se representa en la reivindicación 16), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
29. Un compuesto de fórmula (IXb) según la reivindicación 28, que es 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina.
30. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
31. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de estados dislipidémicos y trastornos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevado), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevado), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
32. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de diferentes estados patológicos tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, cardiopatías coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías de grasa vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la media, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
33. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de aterosclerosis, cardiopatías coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencias venosas periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
34. Una combinación, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo.
35. Una combinación, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un aglutinante de ácidos biliares.
36. Una combinación, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cuialquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares.
37. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
38. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
39. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, y un aglutinante de ácidos biliares, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
40. Una composición, combinación o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 35, 36, 38 y 39, en el que el aglutinante de ácidos biliares es una resina.
41. Una composición, combinación o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 35, 36, 38 y 39, en el que el aglutinante de ácidos biliares es colestiramina o colestipol.
42. Una combinación para uso como medicamento que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con un antagonista de la absorción del colesterol, para la administración simultánea, secuencial o separada.
43. Una combinación según la reivindicación 42, en la que el antagonista de la absorción del colesterol es azetidinona.
44. Una combinación según la reivindicación 42 o la reivindicación 43, en la que el antagonista de la absorción del colesterol es SCH 58235.
45. Una composición, combinación o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 23, 34, 36, 37 ó 39, en el que el inhibidor de HMG Co-A reductasa es fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
46. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un éster o una amida hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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