JP5204361B2 - 1,5−ベンゾチアゼピンと脂質低下薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、独立してC1-6アルキルから選択され;
R44及びR5の一方は、式(IA):
R3及びR3とR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;ここでR3及びR6とR4及びR5の他方は、場合により1つ又はそれ以上のR14により炭素上で置換される場合があり;
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又はP(O)(ORa)(Rb)である(ここでRa及びRbは、独立してC1-6アルキルから選択される)か;又はR7は、式(IB):
R8及びR9は、独立して、水素、C1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又はR8及びR9は、一緒にC2-6アルキレンを形成し;ここでR8及びR9、又は一緒のR8及びR9は、独立して、場合によりR15から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記飽和環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR20により置換される場合があり;
R10は、水素又はC1-4アルキルであり;ここでR10は、場合によりR24から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;
R11は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここでR11は、場合によりR16から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR21により置換される場合があり;
R12は、水素又はC1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここでR12は、場合によりR17から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR22により置換される場合があり;
R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)又はP(O)(ORc)(Rd)であり(ここでRc及びRdは、独立してC1-6 アルキルから選択される);
mは1〜3であり;ここでR8及びR9の適合基(values)は同じであるか又は異なる場合があり;
nは1〜3であり;ここでR11の適合基は同じであるか又は異なる場合があり;
pは1〜3であり;ここでR12の適合基は同じであるか又は異なる場合があり;
R14及びR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;ここでR14及びR16は、場合により1つ又はそれ以上のR18により炭素上で置換される場合があり;
R15及びR17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又はP(O)(ORe)(Rf)(ここでRe及びRfは、独立してC1-6 アルキルから選択される)から選択され;ここでR15及びR17は、場合により1つ又はそれ以上のR19により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR23により置換される場合があり;
R18、R19及びR25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから選択され;
R20、R21、R22、R23及びR26は、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、及びフェニルであり;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリルから選択され;ここでR24は、独立して、場合により1つ又はそれ以上のR25により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR26により置換される場合がある]の化合物;
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを提供する。
さらに理解されるべきは、式(I)のある化合物が、例えば水和した形態のような溶媒和の形態、並びに非溶媒和の形態で存在し得ることである。本発明には、IBAT阻害活性を保有するそのような溶媒和の形態がすべて含まれると理解されるべきである。
R1及びR2は、独立してC1-6アルキルから選択され;
R4及びR5の一方は、式(IA):
R3及びR6とR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)又はP(O)(OH)(ORc)であり(ここでRa、Rb及びRcは、独立してC1-6アルキルから選択される);
R8は、水素であるか、又は1つ又はそれ以上のヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ、アミジノ、ホスホノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、−P(O)(ORd)(ORe)又は−P(O)(OH)(ORf)(ここでRd、Re及びRfは、独立してC1-6 アルキルから選択される)により場合により置換されるC1-4アルキルであり;
mは1〜3であり;
nは1〜3である]の化合物;
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
より好ましくは、R1及びR2の一方は、エチル、プロピル又はブチルであり、他方はブチルである。
本発明のもう1つの側面では、特に、R1及びR2の一方はエチル又はブチルであり、他方はブチルである。
好ましくは、R3は水素である。
本発明の1つの側面では、好ましくは、R4は式(IA)の基である。
好ましくは、R4が式(IA)の基である場合、R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルキル、又は(場合によりハロにより置換される)C1-4アルコキシである。
より特定すると、R4が式(IA)の基である場合、R5は水素である。
本発明のもう1つの側面では、好ましくは、R5が式(IA)の基である場合、R4は、ハロ、C1-4アルコキシ、又はC1-4アルキルスルファニルである。
本発明のもう1つの側面では、好ましくは、R5が式(IA)の基である場合、R4は、メチルチオ、エチルチオ、及びイソプロピルチオである。
好ましくは、R6は水素である。
より好ましくは、R7は、カルボキシ又はスルホである。
本発明のさらなる側面では、好ましくは、R7は、ホスホノ又はP(O)(OH)(ORc)であり、ここでRcはC1-4アルキルである。
本発明のもう1つの側面では、好ましくは、R7はスルホである。
好ましくは、R8は水素であるか、又はカルボキシにより置換されるC1-6アルキルである。
特に、R8は、水素又は2−カルボキシエチルである。
本発明の1つの側面では、好ましくは、mは1である。
本発明のもう1つの側面では、好ましくは、mは2である。
本発明の1つの側面では、好ましくは、nは1である。
本発明のもう1つの側面では、好ましくは、nは2である。
式(IA)の基について好ましくは、R7は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ又はP(O)(OH)(ORc)(ここでRcはC1-4アルキルである)であり、R8は水素であるか又はカルボキシにより置換されるC1-6アルキルであり、mは1〜3であり、そしてnは1である。
本発明のもう1つの側面では、式(IA)の基について好ましくは、R7はカルボキシ又はスルホであり、R8は水素であるか又はカルボキシにより置換されるC1-6アルキルであり、mは1〜3であり、そしてnは1である。
本発明の1つの側面では、好ましくは、式(IA)の基は、N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1,3−ジカルボキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(3−スルホプロピル)カルバモイルメトキシ、N−[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ピリド−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(カルボキシメチル)−N−(ベンジル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシエチル)カルバモイルメトキシ、1−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]エトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシシクロプロプ−1−イル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−イミダゾル−4−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(1−メチルイミダゾル−4−イル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−t−ブトキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチル−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメトキシ、及びN−(1−カルボキシ−1−シクロヘキシルメチル)カルバモイルメトキシである。
R15は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0である)、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され;ここでR15は、場合により1つ又はそれ以上のR19により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR23により置換される場合があり;
R19はヒドロキシであり;そして
R23はC1-4アルキルである。
R15は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0である)、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、及びインドリルから選択され;ここでR15は、場合により1つ又はそれ以上のR19により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記イミダゾリル及びインドリルは、場合により1つ又はそれ以上のR23により窒素上で置換される場合があり;
R19はヒドロキシであり;そして
R23はC1-4アルキルである。
R24はカルボシクリルである。
本発明の1つの側面では、特に、R10は水素である。
本発明のもう1つの側面では、特に、R10はベンジルである。
より好ましくは、R11は、水素又はメチルである。
本発明の1つの側面では、特に、R11は水素である。
好ましくは、R12は水素である。
好ましくは、R13はカルボキシ又はスルホである。
本発明のもう1つの側面では、より好ましくは、R13はスルホである。
本発明の1つの側面では、好ましくは、pは1である。
本発明のさらなる側面では、好ましくは、pは3であり;ここでR12の適合基は、同じであるか又は異なる場合がある。
R1及びR2は、独立してC1-4アルキルから選択され;
R3は水素であり;
R4が式(IA)の基であって、R5は水素であるか、又はR5が式(IA)の基であって、R4はハロであり;
R6は水素であり;そして
式(IA)の基において、R7は、カルボキシ又はスルホであり、R8は、水素であるか、又はカルボキシにより置換されるC1-6アルキルであり、mは1〜3であり、そしてnは1である]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
R1及びR2の一方がエチルであり、他方はブチルであり;
R3は水素であり;
R4が式(IA)の基であって、R5は水素であるか、又はR5が式(IA)の基であって、R4はブロモであり;
R6は水素であり;そして
式(IA)の基は、N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ、N−[1−(カルボキシエチル)−1−(カルボキシ)メチル]カルバモイルメトキシ、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、又はN−(3−スルホプロピル)カルバモイルメトキシである]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
R1及びR2の一方がエチル又はブチルであり、他方はブチルであり;
R3は水素であり;
R4は、ブロモ、メトキシ、又はメチルチオから選択され;
R5は式(IA)の基であり;
R6は水素であり;そして
式(IA)の基は、N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1,3−ジカルボキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(3−スルホプロピル)カルバモイルメトキシ、N−[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ピリド−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(カルボキシメチル)−N−(ベンジル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシエチル)カルバモイルメトキシ、1−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]エトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシシクロプロプ−1−イル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−イミダゾル−4−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(1−メチルイミダゾル−4−イル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−t−ブトキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチル−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメトキシ、及びN−(1−カルボキシ−1−シクロヘキシルメチル)カルバモイルメトキシである]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
本発明のもう1つの側面は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製造する方法を提供し、この方法(ここで、可変基は、他に明記しなければ、式(I)に定義される通りである)は、
方法1):
式(II):
方法2):
式(IIIa)若しくは(IIIb):
方法3):
式(Va)若しくは(Vb):
方法4):
R7が式(IB)の基である式(I)の化合物では;式(VIIa)若しくは(VIIb):
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
ii)保護基を除去する工程;
iii)製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成させる工程を含む。
1)式(II)のベンゾチアゼピンは、標準的なイオウ酸化条件の下で、例えば、0℃〜還流の範囲の温度、好ましくは室温でか又はその付近で、過酸化水素及びトリフルオロ酢酸を使用して、酸化され得る。
スキーム1
式(IIa)及び(IIc)の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。
3)式(Va)若しくは(Vb)の酸と式(VI)のアミン、並びに式(VIIa)若しくは(VIIb)の酸と式(IX)のアミンは、好適なカップリング試薬の存在下で一緒にカップルされ得る。当技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬が好適なカップリング試薬として利用され得るか、又は、例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドが、場合によりジメチルアミノピリジン若しくは4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、場合により、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は2,6−ルチジン若しくは2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような2,6−ジ−アルキル−ピリジンの存在下で、利用され得る。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、好便にも、−40〜40℃の範囲の温度で実施され得る。
スキーム2
式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物は、以下のスキームに従って製造され得る。
スキーム3
式(Vc)及び(VI)の化合物と式(VIIc)及び(IX)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。
本明細書の上記に述べたように、本発明で定義される化合物は、IBAT阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、IBATをトランスフェクトされた細胞における胆汁酸取込みに及ぼす効果を試験する in vitro 試験アッセイ(Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. 及び Jones N. R. A.; Biomolecular Screening, 3, 227-230)又は、マウス/ラットにおける放射標識胆汁酸の吸収に及ぼす効果を試験する in vivo 試験アッセイ(Lewis M. C., Brieaddy L.E. 及び Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)を使用して、評価され得る。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書の上記に定義されるような、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、温血動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mgの範囲内の単位用量、即ち、約0.1〜100mg/kgでその動物へ投与され得て、通常、これにより治療有効量が提供される。錠剤若しくはカプセル剤のような単位用量形態は、普通、例えば1〜250mgの有効成分を含有するものである。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の1日用量が利用される。しかしながら、この1日用量は、治療される宿主、特殊な投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必ず変化するものである。従って、最適投与量は、特定の患者を治療している主治医により決定され得る。
a)第一の単位剤形(unit dosage form)における、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形における、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
c)第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
d)前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形において、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形において、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形において、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ;
c)第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び
d)前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
(i)蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のような残渣固形物を濾過により除去した後で実行した;
(ii)他に明記しない限り、不活性気体の下で、周囲温度、典型的には18〜25℃の範囲で、無水条件下でHPLCグレードの溶媒を用いてすべての反応を行なった;
(iii)(フラッシュ法による)カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル40〜63μm(メルク)で実施した;
(iv)収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成可能な最高値ではない;
(v)一般に、式(I)の最終生成物の構造は、核(通常、プロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトルの技術により確認し;磁気共鳴化学シフト値は、(他に明記しなければ)重水素化CDCl3においてデルタスケール(テトラメチルシランからのダウンフィールドppm)で測定し;他に明記しなければ、プロトンデータが引用され;スペクトルは、Varian Mercury−300MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian Unity plus−600MHz、又はVarian Inova−500MHzの分光計で記録し、ピーク多重度を以下のように示し:s,一重項;d,二重項;dd,二重二重項;t,三重項;tt,三重三重項;q,四重項;tq,三重四重項;m,多重項;br,ブロード;LCMSは、Waters ZMD,LCカラムxTerra MS C8(Waters)、HP−1100 MS検出器ダイオードアレイ装備を用いた検出で記録し;質量スペクトル(MS)(ループ)は、HP−1100 MS検出器ダイオードアレイが装備したVGプラットフォームII(ファイソンズ・インスツルメンツ)で記録した;
(vi)本文においてさらに詳細を明記しなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Cromasil C8,7μm(Akzo Nobel)[移動相として、好適な組成のアセトニトリル及び脱イオン水/100mM 酢酸アンモニウム]で実施した;
(vii)TLCは、シリカゲル60 F254(メルク)で、UV光による検出で実施し、必要ならば、PAA(パラ−アニスアルデヒド、エタノール、及び硫酸)で黒化させた;
(ix)中間体は、必ずしも完全には特性決定をせず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外線(IR)、MS又はNMR分析により純度を評価した;
(x)溶液を乾燥させる場合、乾燥剤は硫酸ナトリウムであった;
(xi)以下の略号が本明細書の上記若しくは下記に使用され得る:
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
MeCN アセトニトリル
AcOH 酢酸;
TFA トリフルオロ酢酸;
TBTU o−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩;
DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン;及び
THF テトラヒドロフラン;
(xii) 「ISOLUTE」カラムについて言及される場合、これは、2gのシリカを含有するカラムを意味し、このシリカは、6mlの使い捨てシリンジに含まれ、54A(オングストローム)孔径の空孔ディスクにより支持されていて、「ISOLUTE」の名称で、International Sorbent Technology から入手される。「ISOLUTE」は登録商標である。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−[N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法5;70mg,0.13ミリモル)をDCM(3ml)に溶かした。TFA(0.5ml)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラム上に置き、DCM/メタノール(85:15)で生成物を溶出させた。54mg(86%)の表題化合物を得た。 NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7(m, 8H), 3.l-3.3 (m, 2H),3.6-3.8(br d, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.6 (s, 2H),6.9-7.3 (m, 8H), 7.6 (d, 1H).
以下の化合物は、実施例1の方法により、適正な出発材料から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
表題化合物は、実施例1の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法6)から合成した。 NMR (300 MHz): 0.7-0.8 (m, 6H),0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.7 (brs, 2H), 3.9 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−S−(1,3−ジカルボキシプロピル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−S−(1,3−ジエトキシカルボニルプロピル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法7;127mg,0.18ミリモル)へ、THF(2ml)、水(1ml)及びLiOH(15mg,0.63ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物をMeCN/水(9:1)に溶かし、HPLCにより精製し、85mg(73%)の生成物の収穫物を白色の固形物として得た。MS:638.2(M+H)+.
以下の化合物は、実施例6の方法により、適正な出発材料から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法2;70mg,0.137ミリモル)、タウリン(20mg,0.160ミリモル)及びDIPEA(100mg,0.78ミリモル)を、DMF(2ml)へ加えた。この混合物を50℃で15分撹拌した。TBTU(60mg,0.187ミリモル)を加え、この混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(45:55)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製した。35mg(40%)の表題化合物(アンモニウム塩として)を得た。NMR (500 MHz): 0.6-0.8(m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.6-3.8 (brs, 4H), 4.6 (s, 2H)6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H).
以下の化合物は、実施例8の方法により合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−{N−R−[1−カルボキシ−2−(ピリド−3−イル)エチル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−{N−R−[1−メトキシカルボニル−2−(ピリド−3−イル)エチル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法8;85mg,0.13ミリモル)をエタノ−ル(2ml)に溶かした。この溶液へNaOH(40mg/水0.1ml)を加え、この混合物を50℃で15分撹拌した。AcOH(0.1ml)を加えた。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(40:60)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製し、56mg(67%)の表題化合物を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.8 (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 4H),7.3-7.4(m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
以下の化合物は、実施例12の方法により、適正な出発材料から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−{N−S−[1−カルボキシ−3−メチルブチル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−{N−S−[1−メトキシカルボニル−3−メチルブチル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法15;53mg,0.083ミリモル)をTHF(1ml)に溶かした。水(1ml)とLiOH(−水和物)(11mg,0.26mg)を加えた。この反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。水を加え、この溶液をHCl−溶液(2M水溶液)で酸性にした。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液勾配(5/95から100/0へ)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製し、44mg(85%)の表題化合物を得た。NMR (400MHz, CD3OD) 0.73-0.86 (m, 6H), 0.94 (d, 6H), 0.99-1.3 (m, 4H), 1.3-1.76(m, 7H), 3.27(brs, 2H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.69 (ABq,2H), 7.02 (brt, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.31 (brt, 2H), 7.52 (s, 1H).
以下の化合物は、実施例14の方法により、適正な出発材料から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−{N−R−[1−カルボキシ−2−フェニルエチル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−{N−R−[1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法17;47mg,0.066ミリモル)をDCM(4ml)に溶かした。TFA(1ml)を加え、この混合物を室温で1時間15分撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液勾配(5/95から100/0へ)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製した。生成物を含む分画を濃縮し、次いでHCl−溶液(2M水溶液)で酸性にした。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、31mg(72%)の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.74-0.83 (m, 6H), 1.0-1.27 (m, 4H), 1.36-1.65 (m, 4H), 3.08-3.3 (m, 4H), 3.54-3.92 (m, 2H), 4.09 (ABq, 2H), 4.78-4.88 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.1-7.34 (m, 9H), 7.49(s, 1H), 7.79 (brd, NH).
以下の化合物は、実施例36の方法により、適正な出発材料から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−(S−1−カルボキシ−2−R−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−(S−1−カルボキシ−2−R−t−ブトキシプロピル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(実施例28;18mg,0.027ミリモル)をTFA(1.5ml)に溶かした。この混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液勾配(5/95から100/0へ)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製した。生成物を含む分画を濃縮し、次いでHCl−溶液(2M水溶液)で酸性にした。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、11mg(67%)の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.73-0.95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 7H), 1.35-1.66 (m, 4H), 3.28 (brs, 2H), 3.55-3.93 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.03 (brt, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.31 (brt, 2H), 7.55 (s, 1H).
上記実施例の出発材料は、市販されているか、又は標準法により既知の材料から容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記の反応に使用される出発材料のいくつかを例示するものであって、限定するものではない。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−(カルボキシメトギシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−(エトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法3;110mg,0.24ミリモル)及び水酸化ナトリウム(100mg,2.5ミリモル)をエタノ−ル(5ml,95%)へ加えた。この混合物を1時間還流した。AcOH(0.30ml)を加え、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。DCM/水で残渣を抽出した。DCM層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣は、ヘキサンで処理すると、結晶化した。82mg(79%)の表題化合物を得た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7 (m, 8H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.6-3.8 (br d, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
この表題化合物は、「方法1」の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(エトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法4)から合成した。NMR (500 MHz): 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.6 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−(エトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16051;100mg,0.27ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(50mg,0.30ミリモル)、炭酸ナトリウム(100mg,0.94ミリモル)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(10mg,0.031ミリモル)をMeCN(4ml)へ加えた。この混合物を20時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。DCM:酢酸エチル(50:50)で生成物を溶出させた。120mg(97%)の表題化合物を得た。NMR (300 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(エトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
この表題化合物は、「方法3」の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16051)から合成した。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (brs, 2H),4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチルー5−フェニルー7−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法1;66mg,0.15ミリモル)、グリシンt−ブチルエステル塩酸塩(30mg,0.18ミリモル)及びトリエチルアミン(100mg,0.99ミリモル)をDCM(2ml)に溶かした。この混合物を室温で5分撹拌した。TBTU(60mg,0.19ミリモル)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカカラム上に置き、DCM/メタノール(95:5)で生成物を溶出させた。80mg(96%)の表題化合物を得た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7 (m, 17H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6-3.8 (br d, 2H), 4.0 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 6H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.6 (d, 1H).
以下の化合物は、「方法5」の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法2)、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法42)、又は1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(1−カルボキシエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法40)から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−S−(1−エトキシカルボニル−2−フェニルエチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法2;71.7mg,0.14ミリモル)をDCM(2ml)に溶かし、L−フェニルアラニン酸メチル(36mg,0.17ミリモル)とDIPEA(0.097ml,0.56ミリモル)を加え、この反応物を2分撹拌した。TBTU(54.3mg,0.17ミリモル)を加え、この混合物を室温で30分撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。DCM/酢酸エチル(8/2)で溶出させるISOLUTEカラムを使用して、生成物を精製した。92mg(97%)の表題化合物を得た。M/z 671.7.
以下の化合物は、「方法14」の方法により、適正な出発材料から合成した。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(1−エトキシカルボニルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
MeCN(10ml)中の1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16051;0.300g,0.663ミリモル)の溶液へ、炭酸ナトリウム(0.30g,2.83ミリモル)、2−ブロモプロパン酸エチルエステル(0.145g,0.796ミリモル)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(0.022g,0.07ミリモル)を加えた。この懸濁液を還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を抽出(DCM/H2O)し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc−5:1)により精製し、表題化合物0.346g(95%)を白色の固形物として得た。NMR (400 MHz) 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.75(m, 8H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (d, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45(s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(1−カルボキシエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
EtOH(4ml,95%)中の1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(1−エトキシカルボニルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法39;0.050g,0.090ミリモル)の溶液へ水酸化ナトリウム(0.045g,1.13ミリモル)を加え、還流下で加熱した。1.5時間後にAcOH(0.2ml)を加え,ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を抽出(DCM/H2O)し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、表題化合物0.031g(65%)を白色の固形物として得た。NMR (500 MHz, CD3OD) 0.70-0.85 (m, 6H), 0.95-1.25 (m, 4H), 1.35-1.70 (m, 4H), 2.65 (d, 3H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.45-3.95 (m, 2H), 4.70 (q, 1H), 6.90-7.35 (m, 6H), 7.45 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(対応する3−ブチル−3−エチル類似体についてのWO96/16051により合成した;2.0g,4.16ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.84g,5.03ミリモル)、炭酸ナトリウム(2.0g,18.9ミリモル)及び臭化テトラブチルアンモニウム(80mg,0.25ミリモル)をMeCN(20ml)へ加えた。この混合物を2時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をDCM/水で抽出した。DCM層を分離し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をDCM/EtOAc(90:10)で溶出して、表題化合物2.2g(93%)を得た。NMR (400 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 15H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7,3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法41;2.2g,3.88ミリモル)をエタノール(15ml)に溶かした。この溶液へNaOH(水1.5ml中に0.8g)を加え、この混合物を室温で30分撹拌した。AcOH(2ml)を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc/水で残渣を抽出した。EtOAc層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物2.0g(95%)を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法49;500mg,1.2ミリモル)へ、MeCN(30ml)、臭化テトラブチルアンモニウム(30mg,0.08ミリモル)、無水炭酸ナトリウム(500mg,4.7ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.14ml,1.26ミリモル)、及び炭酸セシウム(20mg,0.06ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、水とDCMを加え、水相をDCMで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[DCM:EtOAc,1:0,9:1]により精製し、表題化合物600mg(99%)を得た。NMR (300MHz) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.75(brq, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法43;478mg,0.95ミリモル)にTHF(15ml)、水(3ml)及びLiOH(34mg,1.4ミリモル)を加えた。次いで、この反応物を1時間撹拌した。次いで、水(10ml)及びDCM(10ml)とともにAcOH(0.2ml)を加えた。次いで、水層をDCMで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、表題化合物450mg(99%)を得た。NMR (400 MHz) 0.7-0.9 (m,6H), 1.0-1.7 (m,8H), 2.2(s, 3H), 3.2 (q, 2H),3.7 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.4 (brs, 1H).
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
MeCN(10ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(対応する3−ブチル−3−エチル類似体についてのWO96/16051により合成した;0.400g,0.927ミリモル)の溶液へ、ブロモ酢酸エチル(0.13ml)、Na2CO3(0.4g)及び臭化テトラブチルアンモニウム(0.030g)を加えた。この懸濁液を還流下で一晩加熱した後で、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を抽出(DCM/H2O)し、短いシリカカラム(DCM:EtOAc−1:4)に通して濾過し、表題化合物0.476g(99%)を得た。NMR (400 MHz) 0.65-0.85 (m,6H),0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (s, 3H),5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (d, 1H).
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
THF/H2O(2/1,6ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法45;0.448g,0.865ミリモル)の溶液へ水酸化リチウム(0.062g)を加えた。1時間後にAcOH(0.5ml)を加え、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をHPLC(MeCN)により精製し、表題化合物0.408g(96%)を白色の固形物として得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 0.75-0.85 (m,6H), 1.00-1.30 (m,8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs,2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16501;1.0g)、ブロモ酢酸エチル(0.50g)、炭酸ナトリウム(1.2g)及び臭化テトラブチルアンモニウム(60mg)をMeCN(15ml)において一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を抽出(DCM/H2O)した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(90:10))により精製し、表題化合物1.2g(98%)を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法47;1.2g)をエタノ−ル(20ml)に溶かした。H2O(1ml)に溶かした水酸化ナトリウム(0.5g)を加え、この反応混合物を40℃まで30分温めた。AcOH(1ml)を加え、溶媒を減圧下で除去した。DCM/H2Oの間で残渣を分画し、有機層を分離して、乾燥させた。残渣をn−ヘキサンで粉砕し、表題化合物1.1g(97%)を固形物として得た。NMR (400 MHz; CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16501;600mg,1.29ミリモル)へ、DMF(5ml)とメタンチオール酸ナトリウム(450mg,6.42ミリモル)を加えた。次いで、この反応物を60℃まで1時間加熱した。次いで、油浴を120℃まで4時間加熱した。反応を止めるために、温度を室温へ下げ、過剰の酢酸を速やかに加えた。反応物は、次亜塩素酸ナトリウムを通した窒素流の下に2時間保った。水とEtOAcを加え、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー[DCM:EtOAc,9:1]により残渣を精製し、表題化合物0.5g(92%)を得た。NMR (400 MHz) 0.65-0.8 (m, 6H), 0.95-1.6 (m, 8h), 3.1 (q, 2H),3.6 (brq, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (t, 2H),7.55 (s, 1H).
以下に、ヒトにおいて治療若しくは予防に使用される、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を示す:
上記の製剤は、製剤技術の分野でよく知られた従来法により得ることが可能である。錠剤(a)〜(c)は、従来手段により腸溶外皮を施し、例えば、セルロース酢酸フタレートのコーティングを提供し得る。
Claims (22)
- 式(I):
[式中:
R1及びR2は、独立してC1-6アルキルから選択され;
R4及びR5の一方は、式(IA):
R3及びR6とR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;ここでR3及びR6とR4及びR5の他方は、場合により1つ又はそれ以上のR14により炭素上で置換される場合があり;
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又はP(O)(ORa)(Rb)である(ここでRa及びRbは、独立してC1-6アルキルから選択される)か;又はR7は、式(IB):
R8及びR9は、独立して、水素、C1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又はR8及びR9は、一緒にC2-6アルキレンを形成し;ここでR8及びR9、又は一緒のR8及びR9は、独立して、場合によりR15から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記飽和環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR20により置換される場合があり;
R10は、水素又はC1-4アルキルであり;ここでR10は、場合によりR24から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;
R11は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここでR11は、場合によりR16から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR21により置換される場合があり;
R12は、水素又はC1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで
R12は、場合によりR17から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR22により置換される場合があり;
R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)又はP(O)(ORc)(Rd)であり(ここでRc及びRdは、独立してC1-6アルキルから選択される);
mは1〜3であり;ここでR8及びR9の適合基は同じであるか又は異なる場合があり;
nは1〜3であり;ここでR11の適合基は同じであるか又は異なる場合があり;
pは1〜3であり;ここでR12の適合基は同じであるか又は異なる場合があり;
R14及びR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;ここでR14及びR16は、独立して、場合により1つ又はそれ以上のR18により炭素上で置換される場合があり;
R15及びR17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又はP(O)(ORe)(Rf)(ここでRe及びRfは、独立してC1-6アルキルから選択される)から選択され;ここでR15及びR17は、場合により1つ又はそれ以上のR19により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR23により置換される場合があり;
R18、R19及びR25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから選択され;
R20、R21、R22、R23及びR26は、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、及びフェニルであり;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリルから選択され;ここでR24は、独立して、場合により1つ又はそれ以上のR25により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR26により置換される場合があり;
ここで、プロドラッグは、
式(I)の化合物に存在するカルボキシ基が、C1-6アルコキシメチルエステル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、C1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、N−C1-6アルキルアミド、またはN,N−ジ−C1-6アルキルアミドに;および/または
式(I)の化合物に存在するヒドロキシ基が、ホスホノオキシ、α−アシルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、N−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルアミノアセチルオキシ、またはカルボキシアセチルオキシ
に変換された化合物であり、ここで前記ベンゾイルオキシは、ベンゾイル環の3位または4位にメチレン基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよい]。 - R1及びR2が、独立して、エチル又はブチルから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R3が水素である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R5が式(IA)の基であり、R4がブロモ、メトキシ又はメチルチオである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- R5が、N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1,3−ジカルボキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(3−スルホプロピル)カルバモイルメトキシ、N−[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ピリド−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(カルボキシメチル)−N−(ベンジル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシエチル)カルバモイルメトキシ、1−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]エトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシシクロプロプ−1−イル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−イミダゾル−4−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(1−メチルイミダゾル−4−イル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−t−ブトキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチル−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメトキシ、及びN−(1−カルボキシ−1−シクロヘキシルメチル)カルバモイルメトキシであり、R4がブロモ、メトキシ又はメチ
ルチオである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - R6が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の
化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 医薬品として使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- 温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法において使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、温血動物における回腸胆汁酸輸送阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用。
- 温血動物において回腸胆汁酸輸送阻害効果の産生に使用されるための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物と、胆汁酸結合剤とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 式(Va)又は(Vb):
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、
式(Va)又は(Vb)の化合物に存在するカルボキシ基が、C1-6アルコキシメチルエステル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、C1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、N−C1-6アルキルアミド、またはN,N−ジ−C1-6アルキルアミドに;および/または
式(Va)又は(Vb)の化合物に存在するヒドロキシ基が、ホスホノオキシ、α−アシルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、N−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルアミノアセチルオキシ、またはカルボキシアセチルオキシ
に変換された化合物であり、ここで前記ベンゾイルオキシは、ベンゾイル環の3位または4位にメチレン基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよい)。 - 式(VIIa)又は(VIIb):
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、
式(VIIa)又は(VIIb)の化合物に存在するカルボキシ基が、C 1-6 アルコキシメチルエステル、C 1-6 アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、C 3-8 シクロアルコキシカルボニルオキシC 1-6 アルキルエステル、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、C 1-6 アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、N−C 1-6 アルキルアミド、またはN,N−ジ−C 1-6 アルキルアミドに;および/または
式(VIIa)又は(VIIb)の化合物に存在するヒドロキシ基が、ホスホノオキシ、α−アシルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、N−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルアミノアセチルオキシ、またはカルボキシアセチルオキシ
に変換された化合物であり、ここで前記ベンゾイルオキシは、ベンゾイル環の3位または4位にメチレン基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよい)。 - 医薬品として使用される、請求項17に記載の式(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- 温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法において使用される、請求項17に記載の式(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
- 請求項17に記載の式(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、温血動物における回腸胆汁酸輸送阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用。
- 温血動物において回腸胆汁酸輸送阻害効果の産生に使用されるための、請求項17に記載の式(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含む医薬組成物。
- 請求項17に記載の式(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
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