JP2003525933A - 1,5−ベンゾチアゼピンと脂質低下薬としてのその使用 - Google Patents
1,5−ベンゾチアゼピンと脂質低下薬としてのその使用Info
- Publication number
- JP2003525933A JP2003525933A JP2001565349A JP2001565349A JP2003525933A JP 2003525933 A JP2003525933 A JP 2003525933A JP 2001565349 A JP2001565349 A JP 2001565349A JP 2001565349 A JP2001565349 A JP 2001565349A JP 2003525933 A JP2003525933 A JP 2003525933A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- solvate
- pharmaceutically acceptable
- carbamoylmethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 3
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 226
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 212
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 159
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 110
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 101
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 nitro, cyano, Hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 215
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 24
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 12
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims 4
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 8
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWCBQDVOBLAYPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UWCBQDVOBLAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(3s)-3-amino-2-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]-[(2s,6s)-2,6-diamino-3,7-dimethyl-5-oxooctanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N([C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H](N)C(C)CC(=O)[C@@H](N)C(C)C UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N Poststatin Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC)C(=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- NVKFXVFISRDSDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 NVKFXVFISRDSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJYGAUQGGDEDKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 CJYGAUQGGDEDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 108010080180 poststatin Proteins 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound S1CCCNC2=CC=CC=C21 XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFQHQVPRFKZKP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 UCFQHQVPRFKZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCLELVBCYRNDE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(O)=O)=CC=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 XPCLELVBCYRNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAWWUOBJKHOKPG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 LAWWUOBJKHOKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWKWVMTRPJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 ZWWKWVMTRPJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRUDYXTOKKLMB-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 DBRUDYXTOKKLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOSZCBGVOXHAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid;ethyl 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1.C12=CC(Br)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 KHOSZCBGVOXHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMJMWVBTABUOD-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC(C)C(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 ULMJMWVBTABUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BSUVNEYGYCEBHJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(OC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 BSUVNEYGYCEBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMYYTQMPKFHCF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(OC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UYMYYTQMPKFHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVLFVQBIIXURX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 MBVLFVQBIIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRTQZPPKUZUAQI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-ol ethyl 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(Br)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1.C12=CC(Br)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 GRTQZPPKUZUAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRFYABQWRHQNQE-UHFFFAOYSA-N O=S1(CC(CN(C2=C1C=C(C(=C2)Br)OC)C2=CC=CC=C2)(CC)CCCC)=O.O=S2(CC(CN(C1=C2C=C(C(=C1)SC)O)C1=CC=CC=C1)(CC)CCCC)=O Chemical compound O=S1(CC(CN(C2=C1C=C(C(=C2)Br)OC)C2=CC=CC=C2)(CC)CCCC)=O.O=S2(CC(CN(C1=C2C=C(C(=C1)SC)O)C1=CC=CC=C1)(CC)CCCC)=O PRFYABQWRHQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGKAGQOFGEZDA-UHFFFAOYSA-N O=S1(CC(CN(C2=C1C=CC(=C2)O)C2=CC=CC=C2)(CC)CCCC)=O.O=S2(CC(CN(C1=C2C=CC(=C1)OCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1)(CC)CCCC)=O Chemical compound O=S1(CC(CN(C2=C1C=CC(=C2)O)C2=CC=CC=C2)(CC)CCCC)=O.O=S2(CC(CN(C1=C2C=CC(=C1)OCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1)(CC)CCCC)=O FZGKAGQOFGEZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- WQLCSEYAQQJSQC-UHFFFAOYSA-N [B].FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F Chemical compound [B].FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F WQLCSEYAQQJSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 1
- QTDJAVJCXDHCLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,3-dibutyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 QTDJAVJCXDHCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZODOUUYAURKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 ODZODOUUYAURKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCIFHMLXZRBSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]propanoate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC(C)C(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 BZCIFHMLXZRBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Abstract
Description
物、そのような塩の溶媒和物、及びそれらのプロドラッグに関する。これらベン
ゾチアゼピンは回腸胆汁酸輸送(IBAT)阻害活性を有し、従って、高脂血症
状態に関連した病態の治療に価値があり、そしてそれらは、ヒトのような温血動
物の治療の方法に有用である。本発明はまた、前記ベンゾチアゼピン誘導体の製
造法、それらを含有する医薬組成物、及び、ヒトのような温血動物においてIB
ATを阻害する医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。
た高脂血状態が心臓血管系アテローム性動脈硬化症の重大な危険因子であること
はよく知られている(例えば、「冠動脈性心疾患:リスク低減に関する世界的な
見解(Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View)」Ass
man G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 及
び「糖尿病と心臓血管系疾患:アメリカ心臓病学会から医療専門家ヘの提言(A
Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Associati
on)」Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 11
34-46)。腸管の内腔で胆汁酸の循環に干渉すると、コレステロールのレベルを
低下させることが見出されている。コレステロールの濃度を低下させるためのす
でに確立された療法には、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、好まし
くはシンバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチンを用いた治療、又は、
樹脂のような胆汁酸結合剤を用いた治療が伴う。しばしば使用される胆汁酸結合
剤は、例えばコレスチラミンとコレスチポールである。最近提供された1つの療
法(「胆汁酸とリポタンパク代謝:ポストスタチン時代における胆汁酸の復活(
Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: A Renaissance for Bile Acids in t
he Post Statin Era)」Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion
in Lipidology, 1999, 10, 269-74)には、IBAT阻害効果を有する物質を用
いた治療に関連するものであった。
生理学的プロセスである。IBATの阻害剤は、高コレステロール血症の治療に
使用され得る(例えば、「胆汁酸及びコレステロールの、低コレステロール血症
特性を有する非全身薬との相互作用(Interaction of bile acids and choleste
rol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties)」Bi
ochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287 を参照のこと)。このよ
うに、そのようなIBAT阻害活性を有する好適な化合物はまた、高脂血症状態
の治療に有用である。そのようなIBAT阻害活性を保有する置換されたベンゾ
チアゼピンはすでに記載されていて、例えば、WO93/16055号、WO9
4/18183号、WO94/18184号、WO96/05188号、WO9
6/08484号、WO96/16051号、WO97/33882号、WO9
8/38182号、WO99/35135号、WO98/40375号、及びE
P0 864 582号に記載の低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物を参照のこ
と。
阻害し、そしてそれらが、それらを医薬品として特に好適にする特徴を保有する
という発見に基づいている。そのような特性は、高脂血症状態に関連した病態の
治療に有用であると期待される。
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル
、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1- 4 アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N
,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アル
キル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキ
ルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(
C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイ
ルから選択され;ここでR3及びR6とR4及びR5の他方は、場合により1つ又は
それ以上のR14により炭素上で置換される場合があり; R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(
ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又はP(O
)(ORa)(Rb)である(ここでRa及びRbは、独立してC1-6アルキルから
選択される)か;又はR7は、式(IB):
はR8及びR9は、一緒にC2-6アルキレンを形成し;ここでR8及びR9、又は一
緒のR8及びR9は、独立して、場合によりR15から選択される1つ又はそれ以上
の置換基により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記飽和環式基が
−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR20 により置換される場合があり; R10は、水素又はC1-4アルキルであり;ここでR10は、場合によりR24から
選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され; R11は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
ここでR11は、場合によりR16から選択される1つ又はそれ以上の置換基により
炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する
場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR21により置換される場合が
あり; R12は、水素又はC1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり
;ここでR12は、場合によりR17から選択される1つ又はそれ以上の置換基によ
り炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有す
る場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR22により置換される場合
があり; R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)
(ORd)、P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)又はP(
O)(ORc)(Rd)であり(ここでRc及びRdは、独立してC1-6から選択さ
れる); mは1〜3であり;ここでR8及びR9の適合基(values)は同じであるか又は
異なる場合があり; nは1〜3であり;ここでR11の適合基は同じであるか又は異なる場合があり
; pは1〜3であり;ここでR12の適合基は同じであるか又は異なる場合があり
; R14及びR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル) 2 アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N
,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは
0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファ
モイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;ここでR 14 及びR16は、場合により1つ又はそれ以上のR18により炭素上で置換される場
合があり; R15及びR17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル) 2 アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N
,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは
0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファ
モイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテ
ロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)
(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又はP
(O)(ORe)(Rf)(ここでRe及びRfは、独立してC1-6から選択される
)から選択され;ここでR15及びR17は、場合により1つ又はそれ以上のR19に
より炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH
−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR23により
置換される場合があり; R18、R19及びR25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル
、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルフ
ァモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、
アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチ
オ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメ
チルスルファモイルから選択され; R20、R21、R22、R23及びR26は、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカ
ノイル、C1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-4アルキル)ス
ルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(
C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニル
スルホニル、及びフェニルであり; R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4
アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ
、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4ア
ルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アル
キル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、
C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N
−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリルから選
択され;ここでR24は、独立して、場合により1つ又はそれ以上のR25により炭
素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分
を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR26により置換さ
れる場合がある]の化合物; 又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグを提供する。
両方含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基を指す場合は、直鎖の
バージョンだけに特定される。例えば、「C1-6アルキル」には、C1-4アルキル
、C1-3アルキル、プロピル、イソプロピル、及びt−ブチルが含まれる。しか
しながら、「プロピル」のような個別のアルキル基を指す場合は、直鎖のバージ
ョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基を指す
場合は、分岐鎖のバージョンだけに特定される。同様の慣用は他の遊離基にも適
用され、例えば、「フェニルC1-6アルキル」なら、フェニルC1-4アルキル、ベ
ンジル、1−フェニルエチル及び2−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」とい
う用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。疑念を避けるため
に言えば、m>1の場合、R8の適合基は、同じであっても又は異なっていても
よい。
、すべての置換基が特定された基の1つから選択される場合や、又は諸置換基が
特定される基の2つ又はそれ以上から選択される場合が含まれると理解されるべ
きである。
する単環式若しくは二環式の環であって、そのうちの0〜4の原子は、窒素、イ
オウ又は酸素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若しくは窒素に
連結する場合がある。好ましくは、「飽和環式基」は、完全に飽和した5若しく
は6の原子を含有する単環式の環、又は完全に飽和した9若しくは10の原子を
含有する二環式の環を意味し、そのうちの0〜4の原子は、窒素、イオウ又は酸
素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若しくは窒素に連結する場
合がある。「飽和環式基」という用語の例と好適な適合基は、シクロヘキシル、
シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリノ及びピペリジルである。好ましくは
、「飽和環式基」は、シクロヘキシルである。
、3〜12の原子を含有する単環式若しくは二環式の環であって、そのうちの少
なくとも1つの原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択され、それは、他に明記
しなければ、炭素若しくは窒素に連結する場合があり、ここでは、−CH2−基
が場合により−C(O)−により置換され得るか、又は環イオウ原子が場合によ
り酸化されてS−オキシドを形成し得る。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、
飽和した、部分的に飽和しているか又は不飽和である、5若しくは6の原子を含
有する単環式若しくは二環式の環であって、そのうちの少なくとも1つの原子は
、窒素、イオウ又は酸素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若し
くは窒素に連結する場合があり、ここでは、−CH2−基が場合により−C(O
)−により置換され得るか、又は環イオウ原子が場合により酸化されてS−オキ
シドを形成し得る。「ヘテロシクリル」という用語の例と好適な適合基は、チア
ゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2,5−ジオキソ
ピロリジニル、2−ベンゾオキサゾリノニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチ
エニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−(4−
トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、5,6−ジヒドロウラシリル、1
,3−ベンゾジオキソリル、1,2,4−オキサジアゾリル、2−アザビシクロ
[2.2.1]ヘプチル、4−チアゾリドニル、モルホリノ、2−オキソテトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1−オキソ−1,3−ジヒ
ドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモ
ルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル
、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イ
ソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ピラニ
ル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジ
ル、4−ピリドニル、キノリル、及び1−イソキノロニルである。
、3〜12の原子を含有する単環式若しくは二環式の炭素環であって;ここでは
、−CH2−基が場合により−C(O)−により置換され得る。好ましくは、「
カルボシクリル」は、5若しくは6の原子を含有する単環式の環、又は9若しく
は10の原子を含有する二環式の環である。「カルボシクリル」に適した適合基
には、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペン
チル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフ
チル、テトラリニル、インダニル、又は1−オキソインダニルが含まれる。特に
、「カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペ
ンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニ
ル、フェニル、又は1−オキソインダニルである。
カルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−及びt
−ブトキシカルボニルが含まれる。「C1-4アルコキシ」の例には、メトキシ、
エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「C1-4アルカノイルアミノ」の例には
、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「C1-4
アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)」の例には、メチルチオ、エチ
ルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホ
ニルが含まれる。「C1-4アルキルスルファニル」の例は、メチルチオ及びエチ
ルチオである。「C1-4アルカノイル」の例には、C1-3アルカノイル、プロピオ
ニル、及びアセチルが含まれる。「N−C1-4アルキルアミノ」の例には、メチ
ルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「N,N−(C1-4アルキル)2アミノ」
の例には、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ、及びN−エチル
−N−メチルアミノが含まれる。「C2-4アルケニル」の例は、ビニル、アリル
、及び1−プロペニルである。「C2-4アルキニル」の例は、エチニル、1−プ
ロピニル、及び2−プロピニルである。「N−(C1-4アルキル)スルファモイ
ル」の例は、N−(C1-3アルキル)スルファモイル、N−(メチル)スルファ
モイル及びN−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1-4アルキル)2ス
ルファモイル」の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル
)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1-4アルキル)カルバモ
イル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「
N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル
及びメチルエチルアミノカルボニルである。「C2-6アルキレン」の例は、エチ
レン及びプロピレンである。
る本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機若しくは有機酸(例、塩酸、
臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸)の酸付加塩
である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な製剤的に許容される
塩は、アルカリ金属塩(例、ナトリウム若しくはカリウム塩)、アルカリ土類金
属塩(例、カルシウム若しくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩、又は、生理
学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はtris−(
2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
を生じるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例には、式(I)
の化合物の in vivo で加水分解され得る(hydrolysable)エステルと in vivo で
加水分解され得るアミドが含まれる。
加水分解され得るエステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解され
て元の酸若しくはアルコールを生成する、製剤的に許容されるエステルである。
カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、C1-6アルコキシメチル
エステル、例えばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、
例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシ
カルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5
−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1-6アルコキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルが
含まれ、本発明の化合物にある任意のカルボキシ基で形成され得る。
ステルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキル
エーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキ
シ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例に
は、アセトキシメトキシと2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含
まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解エステル形成基の選択物には
、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換されたベンゾイル及
びフェニルアセチル、(炭酸アルキルエステルを生じる)アルコキシカルボニル
、(カルバメートを生じる)ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミ
ノエチル)−N−アルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアセチル、及びカル
ボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメ
チレン基を介してベンゾイル環の3−若しくは4位へ連結したモルホリノ及びピ
ペラジノが含まれる。
ミドに適した適合基は、例えば、N−メチル、N−エチル、N−プロピル、N,
N−ジメチル、N−エチル−N−メチル又はN,N−ジエチルアミドのような、
N−C1-6アルキル若しくはN,N−ジ−C1-6アルキルアミドである。
性体)を有する場合があり、本発明には、IBAT阻害活性を保有する、そのよ
うな光学、ジアステレオ異性体と幾何異性体がすべて含まれると理解されるべき
である。
ての互変異性形態にも関するものである。 さらに理解されるべきは、式(I)のある化合物が、例えば水和した形態のよ
うな溶媒和の形態、並びに非溶媒和の形態で存在し得ることである。本発明には
、IBAT阻害活性を保有するそのような溶媒和の形態がすべて含まれると理解
されるべきである。
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル
、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2- 4 アルキニル、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルコキシ、C1-4ア
ルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N
−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル
)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS
(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1- 4 アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルか
ら選択され; R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(
ORb)又はP(O)(OH)(ORc)であり(ここでRa、Rb及びRcは、独
立してC1-6アルキルから選択される); R8は、水素であるか、又は1つ又はそれ以上のヒドロキシ、カルボキシ、ス
ルホ、アミノ、アミジノ、ホスホノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O) a (ここでaは0〜2である)、−P(O)(ORd)(ORe)又は−P(O)
(OH)(ORf)(ここでRd、Re及びRfは、独立してC1-6から選択される
)により場合により置換されるC1-4アルキルであり; mは1〜3であり; nは1〜3である]の化合物; 又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグが提供される。
の通りである。そのような適合基は、本明細書の以上若しくは以下で定義される
、定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用され得る。
他方はブチルである。
あり、他方はブチルである。
シ、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルキル、又は(場合によりハ
ロにより置換される)C1-4アルコキシである。
クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ
、エトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシである。
シである。 より特定すると、R4が式(IA)の基である場合、R5は水素である。
シ、アミノ、(場合によりハロにより置換される)C1-4アルキル、(場合によ
りハロにより置換される)C1-4アルコキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、又
はN,N−(C1-4アルキル)2アミノである。
クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジ
エチルアミノである。
ロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ
、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである。
、R4は、ハロ、C1-4アルコキシ、又はC1-4アルキルスルファニルである。
、R4は、ブロモ、メトキシ、又はメチルチオである。 本発明のもう1つの側面では、好ましくは、R5が式(IA)の基である場合
、R4は、メチルチオ、エチルチオ、及びイソプロピルチオである。
、R4はメチルチオである。 好ましくは、R6は水素である。
(ORc)であり、ここでRcはC1-4アルキルである。 より好ましくは、R7は、カルボキシ又はスルホである。
は式(IB)の基である。 本発明のさらなる側面では、好ましくは、R7は、ホスホノ又はP(O)(O
H)(ORc)であり、ここでRcはC1-4アルキルである。
キルである。
又はP(O)(OH)(ORc)(ここでRcはC1-4アルキルである)であり、
R8は水素であるか又はカルボキシにより置換されるC1-6アルキルであり、mは
1〜3であり、そしてnは1である。
ホノ又はP(O)(OH)(ORc)(ここでRcはC1-4アルキルである)であ
り、R8は水素であり、mは1〜3であり、そしてnは1である。
ルボキシ又はスルホであり、R8は水素であるか又はカルボキシにより置換され
るC1-6アルキルであり、mは1〜3であり、そしてnは1である。
、R8は水素又は2−カルボキシエチルであり、mは1〜3であり、そしてnは
1である。
N−[1−(カルボキシエチル)−1−(カルボキシ)メチル]カルバモイルメ
トキシ、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、又はN−(3−スル
ホプロピル)カルバモイルメトキシである。
メトキシ又はN−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシである。 本発明の1つの側面では、好ましくは、式(IA)の基は、N−(カルボキシ
メチル)カルバモイルメトキシ、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキ
シ、N−(1,3−ジカルボキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(3−
スルホプロピル)カルバモイルメトキシ、N−[N−(2−スルホエチル)カル
バモイルメチル]カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2
−フェニルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチル
ブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−インドル−3−イ
ルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ピリド−3−イ
ルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(カルボキシメチル)−N−(ベンジル
)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシエチル)カルバモイルメトキシ
、1−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]エトキシ、N−(1−カルボ
キシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシシ
クロプロプ−1−イル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メ
チルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−シクロヘキシ
ルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル
)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−イミダゾル−4−イルエ
チル)カルバモイルメトキシ、N−[1−カルボキシ−2−(1−メチルイミダ
ゾル−4−イル)エチル]カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−
t−ブトキシプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メ
チルチオプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチル
ブチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)
カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチル−2−インドル−3
−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバモイルメトキシ、及びN−(1−カルボキシ−1−シクロヘキ
シルメチル)カルバモイルメトキシである。
C1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又はR8及びR9は、一緒にC2-6アルキ
レンを形成し;ここでR8及びR9、又は一緒のR8及びR9は、独立して、場合に
よりR15から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場
合があり;ここで、 R15は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O) a (ここでaは0である)、カルボシクリル、及びへテロシクリルから選択され
;ここでR15は、場合により1つ又はそれ以上のR19により炭素上で置換される
場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、
その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR23により置換される場合があり; R19はヒドロキシであり;そして R23はC1-4アルキルである。
素、C1-4アルキル又はシクロヘキシルであるか、又はR8及びR9は、一緒にC2 -6 アルキレンを形成し;ここでR8及びR9、又は一緒のR8及びR9は、独立して
、場合によりR15から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換
される場合があり;ここで、 R15は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O) a (ここでaは0である)、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、及びインドリ
ルから選択され;ここでR15は、場合により1つ又はそれ以上のR19により炭素
上で置換される場合があり;そしてここで前記イミダゾリル及びインドリルは、
場合により1つ又はそれ以上のR23により窒素上で置換される場合があり; R19はヒドロキシであり;そして R23はC1-4アルキルである。
ルボキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、ベンジル、イソ−ブチル、インドル
−3−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、メチル、ヒドロキシメチル、シク
ロヘキシルメチル、イソプロピル、イミダゾル−4−イルメチル、1−メチルイ
ミダゾル−4−イルメチル、1−t−ブトキシエチル、2−メチルチオエチル、
sec−ブチル、1−ヒドロキシエチル、又はシクロヘキシルであるか、又はR 8 及びR9は、一緒にシクロプロピルを形成する。
シエチル、4−ヒドロキシベンジル、ベンジル、イソ−ブチル、インドル−3−
イルメチル、ピリド−3−イルメチル、メチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキ
シルメチル、イソプロピル、イミダゾル−4−イルメチル、1−メチルイミダゾ
ル−4−イルメチル、1−t−ブトキシエチル、2−メチルチオエチル、sec
−ブチル、1−ヒドロキシエチル、又はシクロヘキシルから選択され;R9は、
水素又はメチルから選択されるか、又はR8及びR9は、一緒にシクロプロピルを
形成する。
よりR24から選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され;こ
こで、 R24はカルボシクリルである。
基は、同じであるか又は異なる場合がある。 本発明のさらなる側面では、好ましくは、pは3であり;ここでR12の適合基
は、同じであるか又は異なる場合がある。
基であって、R4はハロであり; R6は水素であり;そして 式(IA)の基において、R7は、カルボキシ又はスルホであり、R8は、水素
であるか、又はカルボキシにより置換されるC1-6アルキルであり、mは1〜3
であり、そしてnは1である]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒
和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
基であって、R4はブロモであり; R6は水素であり;そして 式(IA)の基は、N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ、N−[
1−(カルボキシエチル)−1−(カルボキシ)メチル]カルバモイルメトキシ
、N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、又はN−(3−スルホプロ
ピル)カルバモイルメトキシである]の化合物、又はその製剤的に許容される塩
、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される
。
2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1,3−ジカルボキシプロピ
ル)カルバモイルメトキシ、N−(3−スルホプロピル)カルバモイルメトキシ
、N−[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ
、N−[1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイ
ルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイルメトキ
シ、N−(1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(
1−カルボキシ−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−
(1−カルボキシ−2−ピリド−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−
(カルボキシメチル)−N−(ベンジル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カ
ルボキシエチル)カルバモイルメトキシ、1−[N−(カルボキシメチル)カル
バモイル]エトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモ
イルメトキシ、N−(1−カルボキシシクロプロプ−1−イル)カルバモイルメ
トキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイルメトキシ、N
−(1−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチル)カルバモイルメトキシ、N−
(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カ
ルボキシ−2−イミダゾル−4−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N−[1
−カルボキシ−2−(1−メチルイミダゾル−4−イル)エチル]カルバモイル
メトキシ、N−(1−カルボキシ−2−t−ブトキシプロピル)カルバモイルメ
トキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイルメトキ
シ、N−(1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、N−(
1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1−カル
ボキシ−1−メチル−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ、
N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメトキシ、及び
N−(1−カルボキシ−1−シクロヘキシルメチル)カルバモイルメトキシであ
る]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒
和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
、8、9、又は10の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、その
ような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグである。
に関するものである。 本発明のもう1つの側面は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される
塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製造する
方法を提供し、この方法(ここで、可変基は、他に明記しなければ、式(I)に
定義される通りである)は、 方法1): 式(II):
VIIb):
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程; ii)保護基を除去する工程; iii)製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグを形成させる工程を含む。
ルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン
−4−スルホニルオキシ基である。
ば、0℃〜還流の範囲の温度、好ましくは室温でか又はその付近で、過酸化水素
及びトリフルオロ酢酸を使用して、酸化され得る。
、例えば、ハロである。 式(IIa)及び(IIc)の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは
文献で知られているか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。
酸ナトリウムのような無機塩基、又はHunigs塩基のような有機塩基の存在
下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶
媒の存在下、0℃〜還流の範囲、好ましくは、還流又はその付近の温度で、式(
IV)の化合物と反応され得る。
のやり方(但し、ここではR4若しくはR5がヒドロキシである)の後で、方法1
の酸化工程により、製造され得る。
るか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。 3)式(Va)若しくは(Vb)の酸と式(VI)のアミン、並びに式(VI
Ia)若しくは(VIIb)の酸と式(IX)のアミンは、好適なカップリング
試薬の存在下で一緒にカップルされ得る。当技術分野で知られている標準的なペ
プチドカップリング試薬が好適なカップリング試薬として利用され得るか、又は
、例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドが
、場合によりジメチルアミノピリジン若しくは4−ピロリジノピリジンのような
触媒の存在下で、場合により、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は
2,6−ルチジン若しくは2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような2,
6−ジ−アルキル−ピリジンの存在下で、利用され得る。好適な溶媒には、ジメ
チルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメ
チルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、好便にも、−40〜40℃
の範囲の温度で実施され得る。
テル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化
合物のアミンとの反応は当技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上
記のような塩基の存在下、上記のような好適な溶媒において、反応され得る。こ
の反応は、好便にも、−40〜40℃の範囲の温度で実施され得る。
る。 スキーム2
記載されるようなカルボキシ保護基である。 式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物は、以下のスキームに従って製
造され得る。 スキーム3
市販の化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当技術分野で
知られた標準法により製造される。
芳香族の置換反応により導入され得るか、又は上記の方法に先立つか、又はその
直後のいずれかでの慣用的な官能基の修飾により生成され得て、そのまま本発明
の方法の側面に含まれる。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族の置換
反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸
化が含まれる。そのような方法の試薬及び反応条件は化学の技術分野でよく知ら
れている。特有な芳香族置換反応の例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、
フリーデル・クラフツ条件下で例えばアシルハロゲン化物及び(三塩化アルミニ
ウムのような)ルイス酸を使用するアシル基の導入、フリーデル・クラフツ条件
下でハロゲン化アルキル及び(三塩化アルミニウムのような)ルイス酸を使用す
るアルキル基の導入;及びハロゲノ基の導入が含まれる。特有な修飾の例には、
例えばニッケル触媒を用いた触媒的水素化、又は塩酸の存在下、加熱しながらの
鉄処理による、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィ
ニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
敏な基を保護することが必要である/望ましい場合がある。保護化が必要である
か又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従
って、慣用的な保護基を使用し得る(例示としては、例えば、T. W. Green 著「
有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ, 1991 を参照のこと)。このように、反応体にアミノ、
カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に記載の反応
のいくつかでこの基を保護することが望ましい場合がある。
ば、アセチルのようなアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基)、アリ
ールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、又はアロイ
ル基(例えば、ベンゾイル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保
護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコキ
シカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加水
分解により除去され得る。他のやり方では、t−ブトキシカルボニル基のような
アシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好
適な酸での処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリ
ールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒で
の水素化によるか、又はルイス酸、例えばtris(トリフルオロ酢酸)ホウ素
を用いた処理により除去され得る。一級アミノ基に適した他の保護基は、例えば
フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルア
ミン、又はヒドラジンを用いた処理により除去され得る。
なアルカノイル基)、アロイル基(例えば、ベンゾイル)又はアリールメチル基
(例えば、ベンジル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保護基の
選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロ
イル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加水分解により除去され得る。
他のやり方では、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム
担持カーボンのような触媒での水素化により除去され得る。
酸化ナトリウムのような塩基との加水分解により除去され得るメチル若しくはエ
チル基、又は酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸を用いた処理により除
去され得るt−ブチル基、又は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒
での水素化により除去され得るベンジル基である。
便な段階で除去され得る。 本明細書の上記に述べたように、本発明で定義される化合物は、IBAT阻害
活性を保有する。これらの特性は、例えば、IBATをトランスフェクトされた
細胞における胆汁酸取込みに及ぼす効果を試験する in vitro 試験アッセイ(Sm
ith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. 及び Jones N. R. A.; Biomolecula
r Screening, 3, 227-230)又は、マウス/ラットにおける放射標識胆汁酸の吸
収に及ぼす効果を試験する in vivo 試験アッセイ(Lewis M. C., Brieaddy L.
E. 及び Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)を使用して、評価され
得る。
物は、2.1μMのIC50を有していた。 本発明のさらなる側面によれば、本明細書の上記に定義されるような、式(I
)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和
物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一
緒に含む、医薬組成物が提供される。
懸濁液剤又は乳液剤としての非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注
入を含む)、軟膏剤若しくはクリーム剤としての局所投与、又は坐剤としての直
腸投与に適した形態であり得る。
る。 式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩
の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、温血動物の体表面積1平方メ
ートルにつき5〜5000mgの範囲内の単位用量、即ち、約0.1〜100m
g/kgでその動物へ投与され得て、通常、これにより治療有効量が提供される
。錠剤若しくはカプセル剤のような単位用量形態は、普通、例えば1〜250m
gの有効成分を含有するものである。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の
1日用量が利用される。しかしながら、この1日用量は、治療される宿主、特殊
な投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必ず変化するものである。従
って、最適投与量は、特定の患者を治療している主治医により決定され得る。
的処置の方法に使用される、本明細書の上記に定義されるような、式(I)の化
合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又
はそれらのプロドラッグが提供される。
物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが有効なIBAT阻害
剤であり、従って、高脂血症状態に関連した病態の治療に価値があることを見出
した。
記に定義されるような式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒
和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和
物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害
効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和
物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態
の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
ような温血動物においてIBAT阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方
法は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよう
な塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与すること
を含む。
、投与の経路、及び治療される病気の重症度に応じて必ず変化するものである。
単位用量の範囲は、例えば、1〜100mg/kg、好ましくは1〜50mg/
kgが想定される。
か、又は、本発明の化合物に加えて、1種又はそれ以上の他の物質及び/又は治
療薬を含む場合がある。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又
は別々の投与により達成され得る。本発明のこの側面によれば、本明細書の上記
に定義されるような式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和
物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと本明細書の上記に定
義されるような追加のIBAT阻害物質、並びに高脂血症の併用治療に使用する
追加の低脂血症剤を含んでなる医薬品が提供される。
る塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが、HM
G CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そ
のような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと一緒に投与され得る。好適
なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和
物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、当技術分野でよく
知られているスタチンである。特に挙げられるスタチンは、フルバスタチン、ロ
バスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ
チン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン、及び(E)−7−[4
−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホ
ニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ
ヘプト−6−エン酸、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよう
な塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。特に挙げられるスタチンは
、アトルバスタチン、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩
の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。さらに特に挙げられるスタチン
は、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[
メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−
3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸、又はその製剤的に許容される塩、溶
媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが、HMG
CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、及び/又は胆汁酸結合剤と一緒
に投与される場合があり、それによって、回腸胆汁酸輸送系の阻害により引き起
こされる、胆汁酸の結腸における過剰という起こり得るリスクを回避する。内臓
の内容物に過剰の胆汁酸があると、下痢を引き起こす場合がある。従って、本発
明はまた、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、その
ような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなる療法の間に患者に
起こり得る下痢のような副作用の治療法も提供する。
物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、その作用により、
胆汁酸合成に利用される内因性コレステロールを減少させるので、式(I)の化
合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又
はそれらのプロドラッグと組み合わせると、脂質低下に対する相加効果を有する
。
ールのような樹脂である。1つの利点は、胆汁酸結合剤の用量を、胆汁酸結合剤
だけを含んでなる単一療法におけるコレステロール血症の処置の治療量より低く
保ち得ることである。胆汁酸結合剤の低用量により、治療量に対する患者の不良
な耐薬性により引き起こされ得る副作用も回避され得る。
血動物においてIBAT阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式
(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶
媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又
はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、前記
動物へ投与することを含む。
血動物においてIBAT阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式
(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶
媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、胆汁酸結合剤との同時、連続又
は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
血動物においてIBAT阻害効果を生しさせる方法が提供され、前記方法は、式
(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶
媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又
はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、胆汁
酸結合剤との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含
む。
血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式(I)
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物
、又はそれらのプロドラッグの有効量を、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ
投与することを含む。
血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式(I)
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物
、又はそれらのプロドラッグの有効量を、胆汁酸結合剤の有効量との同時、連続
又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式(I)
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物
、又はそれらのプロドラッグの有効量を、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、胆汁酸結合
剤との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、H
MG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、
そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希
釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁
酸結合剤を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物
が提供される。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、H
MG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、
そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、
製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される
。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、H
MG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、
そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供
される。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁
酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、H
MG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、
そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含
んでなるキットが提供される。
の製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプ
ロドラッグ; b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製
剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロド
ラッグ;及び c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供
される。
塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ; b)第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供
される。
塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ; b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製
剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロド
ラッグ; c)第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び d)前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキット
が提供される。
なった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ; b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製
剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロド
ラッグ;及び c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供
される。
なった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ; b)第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び c)前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供
される。
なった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ; b)第二の単位剤形における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製
剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロド
ラッグ; c)第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤;及び d)前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキット
が提供される。
される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物
、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動
物におけるIBAT阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造におけ
る使用が提供される。
される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、
胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果を生じさせる
ために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物
、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の
、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果を生じさせるために使用され
る医薬品の製造における使用が提供される。
される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物
、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動
物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供さ
れる。
される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、
胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用され
る医薬品の製造における使用が提供される。
される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物
、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の
、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造
における使用が提供される。
は担体と一緒になった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶
媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、場合
により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、HMG−CoA
レダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩
の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続又は別々の投与と
の、そのような治療的処置の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでな
る、併用療法が提供される。
は担体と一緒になった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶
媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、場合
により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、胆汁酸結合剤の
有効量の同時、連続又は別々の投与との、そのような治療的処置の必要な、ヒト
のような温血動物への投与を含んでなる、併用療法が提供される。
は担体と一緒になった、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶
媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、場合
により製剤的に許容される賦形剤と一緒になった、HMG−CoAレダクターゼ
阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、
又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続又は別々の投与、場合により製
剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、胆汁酸結合剤の有効量の
同時、連続又は別々の投与との、そのような治療的処置の必要な、ヒトのような
温血動物への投与を含んでなる、併用療法が提供される。
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグはまた
、新規治療薬剤の探索の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウ
スのような実験動物におけるIBATの阻害剤の効果を評価するための in vitr
o 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用
である。
特徴として提供される。例えば、式(Va)及び(Vb)の化合物及び/又は式
(VIIa)及び(VIIb)の化合物は、上記に参照された in vitro 試験ア
ッセイにおいて試験されるとIBAT阻害活性を示すので、本発明のさらなる特
徴として特許請求される。
及び/又は式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はそれらの製剤的
に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッ
グが提供される。
、式(Va)若しくは(Vb)の化合物、及び/又は式(VIIa)若しくは(
VIIb)の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよう
な塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤若しく
は担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
処置の方法において使用される、本明細書の上記に定義されるような、式(Va
)若しくは(Vb)の化合物、及び/又は式(VIIa)若しくは(VIIb)
の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒
和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
記に定義されるような、式(Va)若しくは(Vb)の化合物、及び/又は式(
VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩
、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される
。
Va)若しくは(Vb)の化合物、及び/又は式(VIIa)若しくは(VII
b)の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の
溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるIBA
T阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供され
る。
Va)若しくは(Vb)の化合物、及び/又は式(VIIa)若しくは(VII
b)の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の
溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血
症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式(Va)若しくは(Vb)
の化合物、及び/又は式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はそれ
らの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらの
プロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
、本明細書に記載される本発明の化合物の他の好ましい態様が適用される。
化学者に知られた標準技術とこれら実施例に記載のものに類似した技術が適宜使
用され得て、他に明記しない限り: (i)蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のよう
な残渣固形物を濾過により除去した後で実行した; (ii)他に明記しない限り、不活性気体の下で、周囲温度、典型的には18〜
25℃の範囲で、無水条件下でHPLCグレードの溶媒を用いてすべての反応を
行なった; (iii)(フラッシュ法による)カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル4
0〜63μm(メルク)で実施した; (iv)収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成可能な最高値で
はない; (v)一般に、式(I)の最終生成物の構造は、核(通常、プロトン)磁気共鳴
(NMR)及び質量スペクトルの技術により確認し;磁気共鳴化学シフト値は、
(他に明記しなければ)重水素化CDCl3においてデルタスケール(テトラメ
チルシランからのダウンフィールドppm)で測定し;他に明記しなければ、プ
ロトンデータが引用され;スペクトルは、Varian Mercury−30
0MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian
Unity plus−600MHz、又はVarian Inova−50
0MHzの分光計で記録し、ピーク多重度を以下のように示し:s,一重項;d
,二重項;dd,二重二重項;t,三重項;tt,三重三重項;q,四重項;t
q,三重四重項;m,多重項;br,ブロード;LCMSは、Waters Z
MD,LCカラムxTerra MS C8(Waters)、HP−1100 MS検出器ダイオードアレイ装備を用いた検出で記録し;質量スペクトル(M
S)(ループ)は、HP−1100 MS検出器ダイオードアレイが装備したV
GプラットフォームII(ファイソンズ・インスツルメンツ)で記録した; (vi)本文においてさらに詳細を明記しなければ、分析用の高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Cro
masil C8,7μm(Akzo Nobel)[移動相として、好適な組
成のアセトニトリル及び脱イオン水/100mM 酢酸アンモニウム]で実施し
た; (vii)TLCは、シリカゲル60 F254(メルク)で、UV光による検出
で実施し、必要ならば、PAA(パラ−アニスアルデヒド、エタノール、及び硫
酸)で黒化させた; (ix)中間体は、必ずしも完全には特性決定をせず、薄層クロマトグラフィー
(TLC)、HPLC、赤外線(IR)、MS又はNMR分析により純度を評価
した; (x)溶液を乾燥させる場合、乾燥剤は硫酸ナトリウムであった; (xi)以下の略号が本明細書の上記若しくは下記に使用され得る: DCM ジクロロメタン; DMF N,N−ジメチルホルムアミド; MeCN アセトニトリル AcOH 酢酸; TFA トリフルオロ酢酸; TBTU o−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメ
チルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩; DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン;及び THF テトラヒドロフラン; (xii)「ISOLUTE」カラムについて言及される場合、これは、2gの
シリカを含有するカラムを意味し、このシリカは、6mlの使い捨てシリンジに
含まれ、54A(オングストローム)孔径の空孔ディスクにより支持されていて
、「ISOLUTE」の名称で、International Sorbent Technology から入手
される。「ISOLUTE」は登録商標である。
ボキシメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,
5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−[N−(t
−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法5;70mg,0.13ミリモル)
をDCM(3ml)に溶かした。TFA(0.5ml)を加え、この混合物を室
温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラ
ム上に置き、DCM/メタノール(85:15)で生成物を溶出させた。54m
g(86%)の表題化合物を得た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7
(m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6-3.8 (br d, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.6 (s, 2H),
6.9-7.3 (m, 8H), 7.6 (d, 1H).
[N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 表題化合物は、実施例1の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−
エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−[N−(t−ブトキシカルボニルメチ
ル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン(方法6)から合成した。NMR (300 MHz): 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.
6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.7 (brs, 2H), 3.9 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6
.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H).
[N−S−(1,3−ジカルボキシプロピル)カルバモイルメトキシ]−2,3
,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−[N−S−(1,3−ジエトキシカルボニルプロピル)カルバモイルメトキシ
]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン (方法7;12
7mg,0.18ミリモル)へ、THF(2ml)、水(1ml)及びLiOH
(15mg,0.63ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌
し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物をMeCN/水(9:
1)に溶かし、HPLCにより精製し、85mg(73%)の生成物の収穫物を
白色の固形物として得た。MS: 638.2 (M+H)+.
[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン(方法2;70mg,0.137ミリモル)、タウリン(20mg,0
.160ミリモル)及びDIPEA(100mg,0.78ミリモル)を、DM
F(2ml)へ加えた。この混合物を50℃で15分撹拌した。TBTU(60
mg,0.187ミリモル)を加え、この混合物を50℃で1時間撹拌した。溶
媒を減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(4
5:55)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製した。35mg(40%
)の表題化合物(アンモニウム塩として)を得た。NMR (500 MHz): 0.6-0.8 (m,
6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.6-3.8 (brs, 4H), 4.6 (s, 2H),
6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H).
{N−R−[1−カルボキシ−2−(ピリド−3−イル)エチル]カルバモイル
メトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−{N−R−[1−メトキシカルボニル−2−(ピリド−3−イル)エチル]カ
ルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン (方法8;85mg,0.13ミリモル)をエタノール(2ml)に溶かし
た。この溶液へNaOH(40mg/水0.1ml)を加え、この混合物を50
℃で15分撹拌した。AcOH(0.1ml)を加えた。この反応混合物を減圧
下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(40:60
)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製し、56mg(67%)の表題化
合物を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m,
4H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.8 (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 4H), 7.3-7.4
(m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (s, 1
H).
{N−S−[1−カルボキシ−3−メチルブチル]カルバモイルメトキシ}−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−{N−S−[1−メトキシカルボニル−3−メチルブチル]カルバモイルメト
キシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン (方法15
;53mg,0.083ミリモル)をTHF(1ml)に溶かした。水(1ml
)とLiOH(一水和物)(11mg,0.26mg)を加えた。この反応混合
物を室温で3.5時間撹拌した。水を加え、この溶液をHCl−溶液(2M水溶
液)で酸性にした。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で
1回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/
酢酸アンモニウム緩衝液勾配(5/95から100/0へ)を使用する調製用H
PLCにより残渣を精製し、44mg(85%)の表題化合物を得た。NMR (400
MHz, CD3OD) 0.73-0.86 (m, 6H), 0.94 (d, 6H), 0.99-1.3 (m, 4H), 1.3-1.76
(m, 7H), 3.27 (brs, 2H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.69 (ABq,
2H), 7.02 (brt, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.31 (brt, 2H), 7.52 (s, 1H).
{N−R−[1−カルボキシ−2−フェニルエチル]カルバモイルメトキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−{N−R−[1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル]カルバモイ
ルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン (方
法17;47mg,0.066ミリモル)をDCM(4ml)に溶かした。TF
A(1ml)を加え、この混合物を室温で1時間15分撹拌した。この反応混合
物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液勾配
(5/95から100/0へ)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製した
。生成物を含む分画を濃縮し、次いでHCl−溶液(2M水溶液)で酸性にした
。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、乾燥
させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、31mg(72%)の表題化合物を得た。NM
R (400 MHz, CD3OD) 0.74-0.83 (m, 6H), 1.0-1.27 (m, 4H), 1.36-1.65 (m, 4H
), 3.08-3.3 (m, 4H), 3.54-3.92 (m, 2H), 4.09 (ABq, 2H), 4.78-4.88 (m, 1H
), 7.03 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.1-7.34 (m, 9H), 7.49 (s, 1H), 7.79 (brd
, NH).
[N−(S−1−カルボキシ−2−R−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメト
キシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−[N−(S−1−カルボキシ−2−R−t−ブトキシプロピル)カルバモイル
メトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン (実施
例28;18mg,0.027ミリモル)をTFA(1.5ml)に溶かした。
この混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶
出液としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液勾配(5/95から100/0へ
)を使用する調製用HPLCにより残渣を精製した。生成物を含む分画を濃縮し
、次いでHCl−溶液(2M水溶液)で酸性にした。水層をEtOAcで2回抽
出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させ、11mg(67%)の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.73-0.
95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 7H), 1.35-1.66 (m, 4H), 3.28 (brs, 2H), 3.55-3
.93 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.03 (b
rt, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.31 (brt, 2H), 7.55 (s, 1H).
ら容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記の反応に使用される出発材料
のいくつかを例示するものであって、限定するものではない。
メトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−(エトキシ
カルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン(方法3;110mg,0.24ミリモル)及び水酸化ナトリウム(100
mg,2.5ミリモル)をエタノール(5ml,95%)へ加えた。この混合物
を1時間還流した。AcOH(0.30ml)を加え、この反応混合物を減圧下
で蒸発させた。DCM/水で残渣を抽出した。DCM層を分離し、乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。この残渣は、ヘキサンで処理すると、結晶化した。82mg
(79%)の表題化合物を得た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7 (m
, 8H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.6-3.8 (br d, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H
), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H).
(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン この表題化合物は、「方法1」の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル
−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(エトキシカルボニルメトキシ
)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法4)から
合成した。NMR (500 MHz): 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.1-3.2 (m, 2
H), 3.6 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H
).
ルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ヒドロキシ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16
051;100mg,0.27ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(50mg,0.
30ミリモル)、炭酸ナトリウム(100mg,0.94ミリモル)、及び臭化
テトラブチルアンモニウム(10mg,0.031ミリモル)をMeCN(4m
l)へ加えた。この混合物を20時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。DCM:酢酸エチル
(50:50)で生成物を溶出させた。120mg(97%)の表題化合物を得
た。NMR (300 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.1-3.25 (m, 2H),
3.6-3.8 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.2-7.3 (m,
2H), 7.5 (d, 1H).
(エトキシカルボニルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン この表題化合物は、「方法3」の方法により、1,1−ジオキソ−3−ブチル
−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO96/16051)から合成し
た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.2 (m, 2H), 3.6-3
.8 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3 H), 7.15 (s, 1H),
7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).
ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−(カルボキ
シメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方
法1;66mg,0.15ミリモル)、グリシンt−ブチルエステル塩酸塩(3
0mg,0.18ミリモル)及びトリエチルアミン(100mg,0.99ミリ
モル)をDCM(2ml)に溶かした。この混合物を室温で5分撹拌した。TB
TU(60mg,0.19ミリモル)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカカラム上に置き、DCM/メタノー
ル(95:5)で生成物を溶出させた。80mg(96%)の表題化合物を得た
。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7 (m, 17H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6
-3.8 (br d, 2H), 4.0 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 6H), 7.2-7.3 (m,
2H), 7.6 (d, 1H).
−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法2)、1,1−ジオキ
ソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−カルボキシメトキシ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法42)、又は
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−
(1−カルボキシエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン(方法40)から合成した。
[N−S−(1−エトキシカルボニル−2−フェニルエチル)カルバモイルメト
キシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン(方法2;71.7mg,0.14ミリモル)をDCM(2ml)に溶
かし、L−フェニルアラニン酸メチル(36mg,0.17ミリモル)とDIP
EA(0.097ml,0.56ミリモル)を加え、この反応物を2分撹拌した
。TBTU(54.3mg,0.17ミリモル)を加え、この混合物を室温で3
0分撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。DCM/酢酸エチル(8/2
)で溶出させるISOLUTEカラムを使用して、生成物を精製した。92mg
(97%)の表題化合物を得た。M/z 671.7.
(1−エトキシカルボニルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン MeCN(10ml)中の1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−
フェニル−7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,
5−ベンゾチアゼピン(WO96/16051;0.300g,0.663ミリ
モル)の溶液ヘ、炭酸ナトリウム(0.30g,2.83ミリモル)、2−ブロ
モプロパン酸エチルエステル(0.145g,0.796ミリモル)、及び臭化
テトラブチルアンモニウム(0.022g,0.07ミリモル)を加えた。この
懸濁液を還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を抽出(DCM/H 2 O)し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(
ヘキサン:EtOAc−5:1)により精製し、表題化合物0.346g(95
%)を白色の固形物として得た。NMR (400 MHz) 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.75
(m, 8H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (d, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2
H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.
25-7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
(1−カルボキシエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン EtOH(4ml,95%)中の1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル
−5−フェニル−7−ブロモ−8−(1−エトキシカルボニルエトキシ)−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法39;0.050
g,0.090ミリモル)の溶液ヘ水酸化ナトリウム(0.045g,1.13
ミリモル)を加え、還流下で加熱した。1.5時間後にAcOH(0.2ml)
を加え、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を抽出(DCM/H2O
)し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、表題化合物0.031g(65%
)を白色の固形物として得た。NMR (500 MHz, CD3OD) 0.70-0.85 (m, 6H), 0.95
-1.25 (m, 4H), 1.35-1.70 (m, 4H), 2.65 (d, 3H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.45-
3.95 (m, 2H), 4.70 (q, 1H), 6.90-7.35 (m, 6H), 7.45 (s, 1H).
シカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−ヒド
ロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(対応する
3−ブチル−3−エチル類似体についてのWO96/16051により合成した
;2.0g,4.16ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.84g,5.03ミ
リモル)、炭酸ナトリウム(2.0g,18.9ミリモル)及び臭化テトラブチ
ルアンモニウム(80mg,0.25ミリモル)をMeCN(20ml)へ加え
た。この混合物を2時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をDCM/水
で抽出した。DCM層を分離し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をDCM/EtOAc(90
:10)で溶出して、表題化合物2.2g(93%)を得た。NMR (400 MHz) 0.
7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 15H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.3 (q, 2
H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).
キシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−エト
キシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン(方法41;2.2g,3.88ミリモル)をエタノール(15ml)に
溶かした。この溶液へNaOH(水1.5ml中に0.8g)を加え、この混合
物を室温で30分撹拌した。AcOH(2ml)を加えた。溶媒を減圧下で蒸発
させ、EtOAc/水で残渣を抽出した。EtOAc層を分離し、乾燥させ、減
圧下で蒸発させて、表題化合物2.0g(95%)を得た。NMR (500 MHz) 0.7-
0.8 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.7 (s, 2H)
, 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).
8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ
−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
(方法49;500mg,1.2ミリモル)へ、MeCN(30ml)、臭化テ
トラブチルアンモニウム(30mg,0.08ミリモル)、無水炭酸ナトリウム
(500mg,4.7ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.14ml,1.26
ミリモル)、及び炭酸セシウム(20mg,0.06ミリモル)を加えた。次い
で、この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ
、水とDCMを加え、水相をDCMで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を
乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[DCM:EtOAc,1:
0,9:1]により精製し、表題化合物600mg(99%)を得た。NMR (300
MHz) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.75
(brq, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d
, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3 (s, 1H).
8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ
−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン (方法43;478mg,0.95ミリモル)にTHF(15
ml)、水(3ml)及びLiOH(34mg,1.4ミリモル)を加えた。次
いで、この反応物を1時間撹拌した。次いで、水(10ml)及びDCM(10
ml)とともにAcOH(0.2ml)を加えた。次いで、水層をDCMで3回
抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、表題化合物450mg
(99%)を得た。NMR (400 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 2.2 (s
, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (t, 1H)
, 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.4 (brs, 1H).
キシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン MeCN(10ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニ
ル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン(対応する3−ブチル−3−エチル類似体についてのWO96
/16051により合成した;0.400g,0.927ミリモル)の溶液ヘ、
ブロモ酢酸エチル(0.13ml)、Na2CO3(0.4g)及び臭化テトラブ
チルアンモニウム(0.030g)を加えた。この懸濁液を還流下で一晩加熱し
た後で、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を抽出(DCM/H2O
)し、短いシリカカラム(DCM:EtOAc−1:4)に通して濾過し、表題
化合物0.476g(99%)を得た。NMR (400 MHz) 0.65-0.85 (m, 6H), 0.9
5-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (s, 3H),
5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (d, 1H).
ボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン THF/H2O(2/1,6ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル
−5−フェニル−7−メトキシ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法45;0.448g,0
.865ミリモル)の溶液へ水酸化リチウム(0.062g)を加えた。1時間
後にAcOH(0.5ml)を加え、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物をHPLC(MeCN)により精製し、表題化合物0.408g(96%)
を白色の固形物として得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-
1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs,
2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).
−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メトキシ−
8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(
WO96/16501;1.0g)、ブロモ酢酸エチル(0.50g)、炭酸ナ
トリウム(1.2g)及び臭化テトラブチルアンモニウム(60mg)をMeC
N(15ml)において一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を抽出(D
CM/H2O)した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマ
トグラフィー(DCM/EtOAc(90:10))により精製し、表題化合物
1.2g(98%)を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1
.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs, 2
H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).
−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メトキシ−
8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン(方法47;1.2g)をエタノール(20ml)に溶かした。
H2O(1ml)に溶かした水酸化ナトリウム(0.5g)を加え、この反応混
合物を40℃まで30分温めた。AcOH(1ml)を加え、溶媒を減圧下で除
去した。DCM/H2Oの間で残渣を分画し、有機層を分離して、乾燥させた。
残渣をn−ヘキサンで粉砕し、表題化合物1.1g(97%)を固形物として得
た。NMR (400 MHz; CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 8H
), 3.2 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.4 (s, 1H
), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (s, 1H).
8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−ブロモ−8
−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(WO
96/16501;600mg,1.29ミリモル)へ、DMF(5ml)とメ
タンチオール酸ナトリウム(450mg,6.42ミリモル)を加えた。次いで
、この反応物を60℃まで1時間加熱した。次いで、油浴を120℃まで4時間
加熱した。反応を止めるために、温度を室温へ下げ、過剰の酢酸を速やかに加え
た。反応物は、次亜塩素酸ナトリウムを通した窒素流の下に2時間保った。水と
EtOAcを加え、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗
浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー[
DCM:EtOAc,9:1]により残渣を精製し、表題化合物0.5g(92
%)を得た。NMR (400 MHz) 0.65-0.8 (m, 6H), 0.95-1.6 (m, 8h), 3.1 (q, 2H
), 3.6 (brq, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (t, 2H),
7.55 (s, 1H).
はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれら
のプロドラッグ(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を示す:
る。錠剤(a)〜(c)は、従来手段により腸溶外皮を施し、例えば、セルロー
ス酢酸フタレートのコーティングを提供し得る。
Claims (21)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中: R1及びR2は、独立してC1-6アルキルから選択され; R4及びR5の一方は、式(IA): 【化2】 の基であり、 R3及びR6とR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル
、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1- 4 アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N
,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アル
キル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキ
ルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(
C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイ
ルから選択され;ここでR3及びR6とR4及びR5の他方は、場合により1つ又は
それ以上のR14により炭素上で置換される場合があり; R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(
ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又はP(O
)(ORa)(Rb)である(ここでRa及びRbは、独立してC1-6アルキルから
選択される)か;又はR7は、式(IB): 【化3】 の基であり; R8及びR9は、独立して、水素、C1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又
はR8及びR9は、一緒にC2-6アルキレンを形成し;ここでR8及びR9、又は一
緒のR8及びR9は、独立して、場合によりR15から選択される1つ又はそれ以上
の置換基により炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記飽和環式基が
−NH−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR20 により置換される場合があり; R10は、水素又はC1-4アルキルであり;ここでR10は、場合によりR24から
選択される1つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され; R11は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
ここでR11は、場合によりR16から選択される1つ又はそれ以上の置換基により
炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する
場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR21により置換される場合が
あり; R12は、水素又はC1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり
;ここでR12は、場合によりR17から選択される1つ又はそれ以上の置換基によ
り炭素上で置換され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有す
る場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR22により置換される場合
があり; R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)
(ORd)、P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)又はP(
O)(ORc)(Rd)であり(ここでRc及びRdは、独立してC1-6から選択さ
れる); mは1〜3であり;ここでR8及びR9の適合基は同じであるか又は異なる場合
があり; nは1〜3であり;ここでR11の適合基は同じであるか又は異なる場合があり
; pは1〜3であり;ここでR12の適合基は同じであるか又は異なる場合があり
; R14及びR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル) 2 アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N
,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは
0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファ
モイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され;ここでR 14 及びR16は、独立して、場合により1つ又はそれ以上のR18により炭素上で置
換される場合があり; R15及びR17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル) 2 アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N
,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは
0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファ
モイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテ
ロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)
(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又はP
(O)(ORe)(Rf)(ここでRe及びRfは、独立してC1-6から選択される
)から選択され;ここでR15及びR17は、場合により1つ又はそれ以上のR19に
より炭素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH
−部分を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR23により
置換される場合があり; R18、R19及びR25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル
、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルフ
ァモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、
アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチ
オ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメ
チルスルファモイルから選択され; R20、R21、R22、R23及びR26は、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカ
ノイル、C1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-4アルキル)ス
ルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(
C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニル
スルホニル、及びフェニルであり; R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4
アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ
、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4ア
ルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アル
キル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、
C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N
−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリルから選
択され;ここでR24は、独立して、場合により1つ又はそれ以上のR25により炭
素上で置換される場合があり;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分
を含有する場合、その窒素は、場合により1つ又はそれ以上のR26により置換さ
れる場合がある]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項2】 R1及びR2が、独立して、エチル又はブチルから選択される
、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和
物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項3】 R3が水素である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の
式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の
溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項4】 R5が式(IA)の基であり、R4がブロモ、メトキシ又はメ
チルチオである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は
その製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらの
プロドラッグ。 - 【請求項5】 R5が、N−(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ、
N−(2−スルホエチル)カルバモイルメトキシ、N−(1,3−ジカルボキシ
プロピル)カルバモイルメトキシ、N−(3−スルホプロピル)カルバモイルメ
トキシ、N−[N−(2−スルホエチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメ
トキシ、N−[1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カル
バモイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイル
メトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、
N−(1−カルボキシ−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ
、N−(1−カルボキシ−2−ピリド−3−イルエチル)カルバモイルメトキシ
、N−(カルボキシメチル)−N−(ベンジル)カルバモイルメトキシ、N−(
1−カルボキシエチル)カルバモイルメトキシ、1−[N−(カルボキシメチル
)カルバモイル]エトキシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイルメトキシ、N−(1−カルボキシシクロプロプ−1−イル)カルバモ
イルメトキシ、N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイルメトキ
シ、N−(1−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチル)カルバモイルメトキシ
、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(
1−カルボキシ−2−イミダゾル−4−イルエチル)カルバモイルメトキシ、N
−[1−カルボキシ−2−(1−メチルイミダゾル−4−イル)エチル]カルバ
モイルメトキシ、N−(1−カルボキシ−2−t−ブトキシプロピル)カルバモ
イルメトキシ、N−(1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイル
メトキシ、N−(1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイルメトキシ、
N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイルメトキシ、N−(1
−カルボキシ−1−メチル−2−インドル−3−イルエチル)カルバモイルメト
キシ、N−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメトキシ
、及びN−(1−カルボキシ−1−シクロヘキシルメチル)カルバモイルメトキ
シであり、R4がブロモ、メトキシ又はメチルチオである、請求項1〜4のいず
れか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物
、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項6】 R6が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式
(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶
媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項7】 式(I)の化合物を製造する方法であって: 方法1): 式(II): 【化4】 のベンゾチアゼピンを酸化する工程; 方法2): 式(IIIa)若しくは(IIIb): 【化5】 のアルコールを、式(IV): 【化6】 (式中、Lは置換可能基である)の化合物と反応させる工程; 方法3): 式(Va)若しくは(Vb): 【化7】 の酸又はその活性化誘導体を、式(VI): 【化8】 のアミンと反応させる工程; 方法4): R7が式(IB)の基である式(I)の化合物では;式(VIIa)若しくは(
VIIb): 【化9】 の酸又はその活性化誘導体を、式(IX): 【化10】 のアミンと反応させる工程、そして、その後必要であるか又は望まれるならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程; ii)保護基を除去する工程; iii)製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグを形成させる工程を含む、前記方法。 - 【請求項8】 医薬品として使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記
載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような
塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項9】 ヒトのような温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法に
おいて使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又
はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれら
のプロドラッグ。 - 【請求項10】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果を生じさ
せるために使用される医薬品の製造における使用。 - 【請求項11】 IBAT阻害効果を生じさせる方法であって、そのような
治療の必要なヒトのような温血動物において、請求項1〜6のいずれか1項に記
載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような
塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを
含む方法。 - 【請求項12】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医
薬組成物。 - 【請求項13】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグと、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許
容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと
を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。 - 【請求項14】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担
体と一緒に含む、医薬組成物。 - 【請求項15】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれ
らのプロドラッグと、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許
容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと
、胆汁酸結合剤とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医
薬組成物。 - 【請求項16】 式(Va)、(Vb)、(VIIa)又は(VIIb): 【化11】 の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物
、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項17】 医薬品として使用される、請求項19に記載の式(Va)
、(Vb)、(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容さ
れる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項18】ヒトのような温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法に
おいて使用される、請求項19に記載の式(Va)、(Vb)、(VIIa)又
は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよう
な塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項19】 請求項19に記載の式(Va)、(Vb)、(VIIa)
又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけ
るIBAT阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用。 - 【請求項20】 IBAT阻害効果を生じさせる方法であって、そのような
治療の必要なヒトのような温血動物において、請求項19に記載の式(Va)、
(Vb)、(VIIa)又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容され
る塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量
を前記動物へ投与することを含む方法。 - 【請求項21】 請求項19に記載の式(Va)、(Vb)、(VIIa)
又は(VIIb)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのよ
うな塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若
しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0000772-4 | 2000-03-08 | ||
SE0000772A SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Chemical compounds |
PCT/GB2001/000909 WO2001066533A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-03-05 | 1,5-benzothiazepines and their use as hypolipidaemics |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003525933A true JP2003525933A (ja) | 2003-09-02 |
JP2003525933A5 JP2003525933A5 (ja) | 2011-12-15 |
JP5204361B2 JP5204361B2 (ja) | 2013-06-05 |
Family
ID=20278738
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001565349A Expired - Fee Related JP5204361B2 (ja) | 2000-03-08 | 2001-03-05 | 1,5−ベンゾチアゼピンと脂質低下薬としてのその使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6906058B2 (ja) |
EP (1) | EP1263747B1 (ja) |
JP (1) | JP5204361B2 (ja) |
KR (1) | KR20020079990A (ja) |
CN (1) | CN1416425A (ja) |
AT (1) | ATE283266T1 (ja) |
AU (2) | AU3755601A (ja) |
BR (1) | BR0109011A (ja) |
CA (1) | CA2401055A1 (ja) |
DE (1) | DE60107395T2 (ja) |
IL (1) | IL151296A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02008600A (ja) |
NO (1) | NO20024217L (ja) |
NZ (1) | NZ520951A (ja) |
SE (1) | SE0000772D0 (ja) |
WO (1) | WO2001066533A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200206739B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010514674A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-05-06 | ベラス ヘルス (インターナショナル) リミテッド | 3−アミノ−1−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
JP2020525464A (ja) * | 2017-07-21 | 2020-08-27 | エイチケー イノ.エヌ コーポレーション | アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体の用途 |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EG26979A (en) * | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN1582151A (zh) * | 2001-09-08 | 2005-02-16 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物 |
SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
AU2003203482B2 (en) * | 2002-04-09 | 2005-06-02 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of cyclic diketones |
GB0209467D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) * | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1517883B8 (en) * | 2002-06-20 | 2008-05-21 | AstraZeneca AB | Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
GB0314131D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
AU2005326962A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Bellus Health (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
RU2480453C2 (ru) | 2007-03-08 | 2013-04-27 | Альбирео Аб | Новые соединения |
WO2010062861A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
CA2815698C (en) | 2010-11-08 | 2019-04-30 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
SI2637668T1 (sl) | 2010-11-08 | 2016-11-30 | Albiero Ab | IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni |
CN107375932B (zh) | 2011-10-28 | 2021-12-21 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
EA029581B1 (ru) | 2011-10-28 | 2018-04-30 | ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи | Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита |
EP2968262A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
KR20220082931A (ko) | 2014-06-25 | 2022-06-17 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
KR101674806B1 (ko) * | 2014-10-20 | 2016-11-10 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CN108601744B (zh) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
JP6954927B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
CN110996915B (zh) | 2017-08-09 | 2023-10-03 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
CN111032019B (zh) | 2017-08-09 | 2022-07-05 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
TW202015699A (zh) * | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2019245449A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
WO2020161216A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AU2020218908A1 (en) | 2019-02-06 | 2021-08-26 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
MX2021009622A (es) | 2019-02-12 | 2021-11-04 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar la colestasis. |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
WO2021110883A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
CR20220315A (es) | 2019-12-04 | 2022-10-26 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
EP4255565A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-10-11 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
US20240067617A1 (en) * | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11500102A (ja) * | 1994-11-17 | 1999-01-06 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 低脂血症性ベンゾチアゼピン |
WO1999035135A1 (en) * | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Glaxo Group Limited | Hypolipidemic benzothiazepine compounds |
WO2000001687A1 (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-13 | G.D. Searle & Co. | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
ZA941003B (en) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
WO1996008484A1 (en) | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
CN1515567A (zh) | 1996-03-11 | 2004-07-28 | G.D.ɪ����˾ | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因 |
GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUP0002395A3 (en) | 1997-03-11 | 2002-12-28 | G D Searle & Co Chicago | Combined pharmaceutical compositions containing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors |
ES2198613T3 (es) | 1997-03-14 | 2004-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. |
WO1999034278A1 (en) | 1997-12-31 | 1999-07-08 | Infodream Corporation | Bubble edit |
DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PL348581A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-06-03 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
DK1140190T3 (da) | 1998-12-23 | 2002-12-23 | Searle Llc | Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer |
NZ512537A (en) | 1998-12-23 | 2003-11-28 | G | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
IL143944A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations for cardiovascular indications |
BR9916486A (pt) | 1998-12-23 | 2002-02-05 | Searle Llc | Combinações de inibidores do transporte de ácidos biliares no ìleo e inibidores da proteìna de transferência do ester colesteril para indicações cardiovasculares |
KR20020000139A (ko) | 1999-02-12 | 2002-01-04 | 추후제출 | 회장 담즙산 수송 및 타우로콜산염 흡수의 억제제로서의활성을 보유하는 신규한 1,2-벤조티아제핀 |
DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
CA2400021A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
WO2001068096A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
WO2001068637A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN1582151A (zh) | 2001-09-08 | 2005-02-16 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物 |
-
2000
- 2000-03-08 SE SE0000772A patent/SE0000772D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-05 AU AU3755601A patent/AU3755601A/xx active Pending
- 2001-03-05 KR KR1020027011768A patent/KR20020079990A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-05 US US10/220,877 patent/US6906058B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-05 AT AT01909970T patent/ATE283266T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 IL IL15129601A patent/IL151296A0/xx unknown
- 2001-03-05 DE DE60107395T patent/DE60107395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 CA CA002401055A patent/CA2401055A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 MX MXPA02008600A patent/MXPA02008600A/es unknown
- 2001-03-05 NZ NZ520951A patent/NZ520951A/en unknown
- 2001-03-05 CN CN01806160A patent/CN1416425A/zh active Pending
- 2001-03-05 EP EP01909970A patent/EP1263747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 JP JP2001565349A patent/JP5204361B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-05 AU AU2001237556A patent/AU2001237556B2/en not_active Ceased
- 2001-03-05 WO PCT/GB2001/000909 patent/WO2001066533A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-05 BR BR0109011-9A patent/BR0109011A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-22 ZA ZA200206739A patent/ZA200206739B/en unknown
- 2002-09-04 NO NO20024217A patent/NO20024217L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11500102A (ja) * | 1994-11-17 | 1999-01-06 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 低脂血症性ベンゾチアゼピン |
WO1999035135A1 (en) * | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Glaxo Group Limited | Hypolipidemic benzothiazepine compounds |
WO2000001687A1 (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-13 | G.D. Searle & Co. | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010514674A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-05-06 | ベラス ヘルス (インターナショナル) リミテッド | 3−アミノ−1−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
JP2015007047A (ja) * | 2006-10-12 | 2015-01-15 | ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ | 3−アミノ−1−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
KR101608445B1 (ko) | 2006-10-12 | 2016-04-01 | 비에이치아이 리미티드 파트너쉽 | 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클 |
JP2020525464A (ja) * | 2017-07-21 | 2020-08-27 | エイチケー イノ.エヌ コーポレーション | アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体の用途 |
US11202783B2 (en) | 2017-07-21 | 2021-12-21 | Cj Healthcare Corporation | Use of aminoalkylbenzothiazepine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 |
US20030166927A1 (en) | 2003-09-04 |
NZ520951A (en) | 2004-05-28 |
EP1263747A1 (en) | 2002-12-11 |
IL151296A0 (en) | 2003-04-10 |
EP1263747B1 (en) | 2004-11-24 |
KR20020079990A (ko) | 2002-10-21 |
CN1416425A (zh) | 2003-05-07 |
ZA200206739B (en) | 2003-11-24 |
CA2401055A1 (en) | 2001-09-13 |
MXPA02008600A (es) | 2003-02-24 |
US6906058B2 (en) | 2005-06-14 |
ATE283266T1 (de) | 2004-12-15 |
DE60107395D1 (de) | 2004-12-30 |
NO20024217L (no) | 2002-10-09 |
AU3755601A (en) | 2001-09-17 |
JP5204361B2 (ja) | 2013-06-05 |
WO2001066533A1 (en) | 2001-09-13 |
AU2001237556B2 (en) | 2004-10-07 |
BR0109011A (pt) | 2003-06-03 |
NO20024217D0 (no) | 2002-09-04 |
DE60107395T2 (de) | 2005-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5204361B2 (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピンと脂質低下薬としてのその使用 | |
JP4716980B2 (ja) | ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体 | |
AU2001237556A1 (en) | 1,5-benzothiazepines and their use as hypolipidaemics | |
JP4589624B2 (ja) | ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害剤 | |
KR100882342B1 (ko) | 화학적 화합물 | |
JP4494780B2 (ja) | 高脂質血症の治療のためのベンゾチアゼピン誘導体 | |
RU2305681C2 (ru) | Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) | |
JP4475960B2 (ja) | 化学化合物 | |
JP4423191B2 (ja) | 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体 | |
JP4441261B2 (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080303 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080303 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090408 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110711 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111018 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20111026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120528 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121015 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160222 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |