KR20020079990A - 1,5-벤조티아제핀류 및 저지혈증제로서의 이들의 용도 - Google Patents

1,5-벤조티아제핀류 및 저지혈증제로서의 이들의 용도 Download PDF

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KR20020079990A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 및 프로드러그와 고지혈증 치료를 위한 회장 담즙 수송(IBAT) 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 이들의 제조 방법과 이들을 함유하는 약학 조성물도 역시 기재되어 있다.
[화학식 I]
[화학식 IA]
상기 식에 있어서, R1및 R2는 각각 C1-6알킬에서 선택되고, R4및 R5중의 하나는 화학식 IA 기이며, R3, R6, R7, R8, R9, R10및 R11와 R4및 R5중의 나머지 하나는 명세서에 정의되어 있다.

Description

1,5-벤조티아제핀류 및 저지혈증제로서의 이들의 용도{1,5-BENZOTHIAZEPINES AND THEIR USE AS HYPOLIPIDAEMICS}
총콜레스테롤 및 저밀도 지단백질(脂蛋白質) 콜레스테롤의 고농도와 관련된 고지혈증은 심혈관 아테롬성 동맥 경화증 질환에 대한 주요한 위험 요소인 것으로 잘 알려져 있다[참고 문헌; "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P.et al.; Circulation 1999, 100, 1930-1938 및 "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G.,et al.; Circulation, 1999, 100, 1134-46]. 내장관의 루멘(lumen) 내에서 담즙산의 순환을 방해하면 콜레스테롤 농도가 감소되는 것으로 알려져 있다. 종전에 확립된 콜레스테롤 농도의 감소 요법은, 예를 들어 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 바람직하게는 심바스타틴과 플루바스타틴과 같은 스타틴에 의한 처리, 또는 수지와 같은 담즙산 결합제에 의한 처리를 포함한다. 자주 사용되는 담즙산 결합제로서는, 예를 들어 콜레스티라민과 콜레스티폴이 있다. 최근에 제안된 하나의 요법("Bile acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)은 IBAT 억제 효과가 있는 물질의 처리를 포함한다.
위장관으로부터 담즙산의 재흡수는 IBAT 메카니즘에 의하여 주로 회장에서 일어나는 정상적인 생리학적 공정이다. IBAT의 억제제는 과콜레스테롤혈증의 치료에 사용될 수 있다{예를 들면, 문헌[Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287]를 참고할 수 있다]. 따라서, 이들 IBAT 억제 활성이 있는 적절한 화합물은 고지혈증 상태의 치료에도 역시 유용하다. 이들 IBAT 억제 활성이 있는 대용되는 벤조티아제핀류는 이미 설명되어 있는데, 예를 들어 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375 및 EP 0 864 582에 기재되어 있는 저지혈증 벤조티아제핀 화합물들을 참고하라.
본 발명은 벤조티아제핀 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 및 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다. 이들 벤조티아제핀은 회장(回腸) 담즙산 운반(IBAT) 억제 활성이 있고, 따라서 고지혈증과 관련된 질병 상태의 치료에 가치가 있으며, 이들은 사람과 같은 온혈 동물의 치료 방법으로 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 벤조티아제핀 유도체를 이들을 함유하는 약학 조성물로 제조하는 방법과 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT를 억제하는 의약 제조시의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 놀랍게도 특정한 벤조티아제핀 화합물들이 IBAT를 억제하며, 이들은 이들을 의약으로 제조하기에 특히 적합한 특성이 있다는 발견에 기초한다. 이들 특성은 고지혈증과 관련된 질병 상태의 치료에 가치가 있을 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 식에서,
R1과 R2는 각각 C1-6알킬에서 선택되고,
R4와 R5중의 하나는 하기 화학식 IA 기이며,
R3와 R6및 R4와 R5중 나머지는 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, Cl-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, Cl-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일(여기서, R3와 R6및 R4와 R5중 나머지는 1개 또는 그 이상의 R14에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있다)에서 선택되고,
R7은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 P(O)(ORa)(Rb)(여기서, Ra, Rb는 각각 C1-6알킬에서 선택된다)이거나 R7은 하기 화학식 IB 기이며,
R8과 R9는 각각 수소, Cl-4알킬 또는 포화된 환식기(環式基)이거나, 또는 R8과 R9는 함께 C2-6알킬렌(여기서, R8및 R9또는 R8과 R9는 동시에 각각 R15에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있고, 상기 포화된 환식기가 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R20에 의하여 임의로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R10은 수소 또는 C1-4알킬(여기서, R10은 R24에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환된다)이며,
R11은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴(여기서, R11은 R16에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이며,
R12는 수소 또는 C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴(여기서, R12는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 탄소에 치환되며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R22에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이고,
R13은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rc) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)(여기서, Rc및 Rd는 각각 C1-6알킬에서 선택된다)이며,
m은 1 내지 3(여기서, R8및 R9의 값은 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
n은 1 내지 3(여기서, R11의 값은 동일하거나 상이할 수 있다)이며,
p는 1 내지 3(여기서, R12의 값은 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
R14및 Rl6은 각각 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(Cl-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일에서 선택되고, R14및 R16은 각각 1개 또는 그 이상의 R18에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며,
R15및 R17는 각각 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), Cl-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노,-P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)(여기서, Re및 Rf는 각각 Cl-6알킬에서 선택되고, R15및 R17은 각각 1개 또는 그 이상의 R19에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R23에 의하여 임의로 치환될 수 있다)에서 선택되고,
R18, Rl9및 R25는 각각 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일에서 선택되며,
R20, R21, R22, R23및 R26은 각각 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 페네틸, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐이고,
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴(여기서, R24는 각각 1개 또는 그 이상의 R25에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있다)에서 선택된다.
본 명세서에 있어서, "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄의 설명에 대해서만 특정한 것이다. 예를 들면, "C1-6알킬"로서는 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및t-부틸이 있다. 그러나, '프로필'과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄의 설명에 대해서만 특정한 것이고 '이소프로필'과 같은 개개의 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 단지 분지쇄의 설명에 대해서만 특정한 것이다. 유사한 규정이 기타의 라디칼에도 적용되는데, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"은 페닐 C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함하게 된다. "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다. 불확실성을 피하기 위하여, m>1인 경우 R8값은 동일하거나 상이하다.
임의의 치환체가 "1개 또는 그 이상"의 기로부터 선택되는 경우에, 이 정의는 상기 특정된 기들 중의 1개로부터 선택되는 모든 치환기 또는 상기 특정된 기들의 2개 또는 그 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
"포화된 환식기"는 전부 또는 부분적으로 포화되고, 3~12개의 원자를 함유하는 단환식(單環式) 고리 또는 이환식(二環式) 고리이고, 그 중에서 0~4개의 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되며, 달리 특정하지 않는 한 결합된 질소나 탄소일 수 있다. "포화된 환식기"는 전부 포화되고 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 고리 또는 전부 포화되고 9 또는 10개의 원자를 함유하는 이환식 고리이고, 그 중 0~4개의 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, 달리 특정하지 않는 한 결합된 질소 또는 탄소일 수 있는 것을 가리키는 것이 좋다. "포화된 환식기"라는 용어의 예 및 적절한 의미는 시클로헥실, 시클로프로필, 피롤리디닐, 모르폴리노 및 피페리딜이다. "포화된 환식기"는 시클로헥실인 것이 좋다.
"헤테로시클릴"은 포화 또는 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되고 3~12개의 원자를 함유하는 단환식 고리 또는 이환식 고리이고, 이 중 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되며, 달리 특정하지 않는 한 결합된 질소 또는 탄소일 수 있는데, 여기서 -CH2-기가 임의로 -C(O)-로 대체되거나 고리 황 원자가 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되고 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 고리 또는 이환식 고리이며, 이 중 적어도 1개의 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되며, 달리 특정하지 않는 한 결합된 질소 또는 탄소일 수 있는데, 여기서 -CH2-기가 임의로 -C(O)-로 대체되거나 고리 황 원자가 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있는 것이 좋다. "헤테로시클릴"이라는 용어의 예 및 적절한 의미는 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤족사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디히드로우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다.
"카르보시클릴"은 포화 또는 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되고 3~12개의 원자를 함유하는 단환식 탄소 고리 또는 이환식 탄소 고리이고, 여기서 -CH2-기는 임의로 -C(O)-에 의하여 대체될 수 있다. "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 고리이거나 9 또는 10개 함유하는 이환식 고리이다. "카르보시클릴"의 적절한 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. 특히, "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐 또는 1-옥소인다닐이다.
"C1-4알카노일옥시"의 하나의 예는 아세톡시이다. "Cl-4알콕시카르보닐"의 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,n- 및t-부톡시카르보닐이 있다. "Cl-4알콕시"의 예로서는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C1-4알카노일아미노"의 예로서는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 있다. "C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다)"의 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C1-4알킬술파닐"의 예는 메틸티오 및 에틸티오이다. "Cl-4알카노일"의 예로서는 C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸이 있다. "N-C1-4알킬아미노"의 예로서는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있다. "N,N-(C1-4알킬)2아미노"의 예로서는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다. "C2-4알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2-4알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(Cl-4알킬)술파모일"의 예는 N-(Cl-3알킬)술파모일, N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이다. "N-(C1-4알킬)2술파모일"의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이다. "N-(C1-4알킬)카르바모일"의 예는메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(Cl-4알킬)2카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C2-6알킬렌"의 예는 에틸렌 및 프로필렌이다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 적절한 염은 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨데 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산에 의한 산부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 적절한 염은 나트륨염이나 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염이나 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 생리적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기에 의한 염, 예컨데 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민에 의한 염이다.
화학식 I의 화합물은 사람이나 동물의 신체 내에서 분해 되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로서는 화학식 I의 화합물의 생체내에서 가수 분해 가능한 에스테르류와 생체내에서 가수 분해 가능한 아미드류가 있다.
카르복시기나 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내에서 가수 분해 가능한 에스테르류는 예를 들어 사람이나 동물의 신체 내에서 가수 분해되어 모산(母酸)이나 알콜을 생산하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대하여 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서는 메톡시메틸과 같은 C1-6알콕시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸과 같은 Cl-6알카노일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸과 같은 C3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C1-6알킬 에스테르, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸과 같은 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸과 같은 Cl-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르가 있으며, 본 발명 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 상기 화학식 I의 화합물의 생체내 가수 분해 가능한 에스테르류로서는 포스페이트 에스테르와 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르 및 상기 에스테르의 생체내 가수 분해 결과로 분해되어 모(母) 히드록시기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로서는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대하여 생체내 가수 분해 가능한 에스테르 형성기의 선택물에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일과 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공한다), 디알킬카르바모일과 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공한다), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로서는 메틸렌기를 통하여 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4- 위치에 결합된 피페라지노 및 모르폴리노가 있다.
카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수 분해 가능한 아미드류에 대한 적절한 예는 예를 들어 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드와 같은 N-C1-6알킬 또는 N,N-디-C1-6알킬 아미드이다.
상기 화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성체 중심(E- 및 Z-이성체)을 가질 수 있고, 본 발명은 IBAT 억제 활성이 있는 기하학적 이성체, 부분 입체 이성체 및 광학 이성체를 모두 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 IBAT 억제 활성인 상기 화학식 I의 화합물의 모든 호변체형(互變體形)과 관련된다.
또한, 상기 화학식 I의 특정 화합물은 예를 들어 수화형과 같이 비용매화형 뿐만 아니라 용매화형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 IBAT 억제 활성인 모든 이들 용매화형을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공된다.
[화학식 I]
상기 식에 있어서,
R1및 R2는 각각 C1-6알킬에서 선택되고,
R4및 R5중의 하나는 하기 화학식 IA 기이며,
[화학식 IA]
R3과 R6및 R4과 R5중 나머지는 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, Cl-4알킬(할로에 의하여 임의로 치환된다), C2-4알케닐, C2-4알키닐, Cl-4알콕시(할로에 의하여 임의로 치환된다), C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, Cl-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일에서 선택되고,
R7는 카르복시, 술포, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb) 또는 P(O)(OH)(ORc)(여기서, Ra, Rb및 Rc는 각각 Cl-6알킬에서 선택된다)이며,
R8은 수소 또는 1개 또는 그 이상의 히드록시, 카르복시, 술포, 아미노, 아미디노, 포스포노, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)a(a는 0 내지 2이다), P(O)(ORd)(ORe) 또는 -P(O)(OH)(ORf)(여기서, Rd, Re및 Rf는 각각 C1-6알킬에서 선택된다)에 의하여 치환되는 Cl-4알킬이고,
m은 1 내지 3이며,
n은 1 내지 3이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n의 양호한 값은 다음과 같다. 이들 값은 전술하거나 후술하는 임의의 정의, 청구 범위 또는 실시 상태가 적절한 경우에 사용될 수 있다.
Rl및 R2는 각각 C1-4알킬에서 선택되는 것이 좋다.
R1및 R2중의 하나는 에틸, 프로필 또는 부틸이고 나머지 것은 부틸인 것이 더 좋다.
특히, R1및 R2중의 하나는 에틸이고 나머지 하나는 부틸이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 특히 R1및 R2는 에틸 또는 부틸이고 나머지 하나는 부틸이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 특히 R1및 R2는 모두 부틸이다.
R3는 수소인 것이 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, R4는 화학식 IA 기인 것이 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, R5는 화학식 IA 기인 것이 좋다.
R4가 화학식 IA 기인 경우에, R5는 수소, 할로, 히드록시, Cl-4알킬(할로에 의하여 임의로 치환된다) 또는 C1-4알콕시(할로에 의하여 임의로 치환된다)인 것이 좋다.
R4가 화학식 IA 기인 경우에, R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시인 것이 더 좋다.
특히, R4가 화학식 IA 기인 경우에, R5는 수소, 히드록시 또는 메톡시이다.
더 상세하게는, R4가 화학식 IA 기인 경우에, R5는 수소이다.
R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, Cl-4알킬(할로에 의하여 임의로 치환된다), C1-4알콕시(할로에 의하여 임의로 치환된다), N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(Cl-4알킬)2아미노인 것이 좋다.
R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노인 것이 더 좋다.
특히, R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.
더 상세하게는, R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 브로모이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 할로, Cl-4알콕시 또는 Cl-4알킬술파닐인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 브로모, 메톡시 또는 메틸티오인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 메틸티오, 에틸티오 및 이소프로필티오인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R5가 화학식 IA 기인 경우에, R4는 메틸티오인 것이 좋다.
R6는 수소인 것이 좋다.
R7은 카르복시, 술포, 포스포노 또는 P(O)(OH)(ORc)(여기서, Rc는 Cl-4알킬이다)인 것이 좋다.
R7은 카르복시 또는 술포인 것이 더 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R7은 카르복시, 술포 또는 화학식 IB 기인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R7은 포스포노 또는 P(0)(OH)(ORc)(여기서, Rc는 Cl-4알킬이다)인 것이 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, R7은 카르복시인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R7은 술포인 것이 좋다.
R8은 수소 또는 카르복시에 의하여 치환된 C1-6알킬인 것이 좋다.
R8은 수소 또는 카르복시에 의하여 치환된 C1-4알킬인 것이 더 좋다.
특히, R8은 수소 또는 2-카르복시에틸이다.
더 상세하게는, R8은 수소이다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, m은 1인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, m은 2인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, m은 3인 것이 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, n은 1인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, n은 2이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, n은 3이 좋다.
화학식 IA 기에 대하여, R7은 카르복시, 술포, 포스포노 또는 P(O)(OH)(ORc) (여기서, Rc는 Cl-4알킬이다)이고, R8은 수소 또는 카르복시에 의하여 치환된 C1-6알킬이며, m은 1 내지 3이고, n은 1인 것이 좋다.
화학식 IA 기에 대하여, R7은 카르복시, 술포, 포스포노 또는 P(O)(OH)(ORc) (여기서, Rc는 Cl-4알킬이다)이고, R8은 수소이며, m은 1 내지 3이고 n은 1인 것이 더 좋다.
특히, 화학식 IA 기에 대하여, R7은 카르복시 또는 술포이고, R8은 수소이며, m은 1 내지 2이고 n은 1이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 화학식 IA 기에 대하여, R7은 카르복시 또는 술포이고, R8은 수소 또는 카르복시에 의하여 치환된 Cl-6알킬이며, m은 1 내지 3이고 n은 1인 것이 좋다.
화학식 IA 기에 대하여, R7은 카르복시 또는 술포이고 R8은 수소 또는 2-카르복시에틸이며, m은 1 내지 3이고 n은 1인 것이 더 좋다.
특히, 화학식 IA 기는 N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시, N-[1-(카르복시에틸)-1-(카르복시)메틸]카르바모일메톡시, N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시 또는 N-(3-술포프로필)카르바모일메톡시이다.
더 상세하게는, 화학식 IA는 N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시 또는 N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시이다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, 화학식 IA 기는 N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시, N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시, N-(1,3-디카르복시프로필)카르바모일메톡시, N-(3-술포프로필)카르바모일메톡시, N-[N-(2-술포에틸)카르바모일메틸]카르바모일메톡시, N-[1-카르복시-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-인돌-3-일에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-피리드-3-일에틸)카르바모일메톡시, N-(카르복시메틸)-N-(벤질)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시에틸)카르바모일메톡시, 1-[N-(카르복시메틸)카르바모일]에톡시, N-(l-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시시클로프로프-1-일)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-l-메틸에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-시클로헥실에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-2-이미다졸-4-일에틸)카르바모일메톡시, N-[1-카르복시-2-(l-메틸이미다졸-4-일)에틸]카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-t-부톡시프로필)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-3-메틸티오프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-이메틸프로필)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-l-메틸-2-인돌-3일에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일메톡시 및 N-(1-카르복시-1-시클로헥실메틸)카르바모일메톡시인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R8및 R9는 각각 수소, C1-4알킬 또는 포화된 환식기이거나, 또는 R8및 R9는 함께 C2-6알킬렌[여기서, R8과 R9및 R8과 R9는 동시에 각각 R15에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있고, 여기서
R15는 히드록시, 카르복시, Cl-4알콕시, Cl-4알킬S(O)a(여기서, a는 0이다), 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고, 여기서 R15는 1개 또는 그 이상의 R19에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에는 질소는 1개 또는 그 이상의 R23에 의하여 임의로 치환될 수 있다]을 형성하고,
R19는 히드록시이며,
R23은 C1-4알킬이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R8및 R9는 각각 수소, Cl-4알킬 또는 시클로헥실이거나, 또는 R8및 R9는 함께 C2-6알킬렌[여기서, R8과 R9또는 R8과 R9는 동시에 각각 R15에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있고, 여기서
R15는 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0이다), 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 인돌릴이며, 여기서 R15는 1개 또는 그 이상의 R19에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 이미다졸릴과 인돌릴은 1개 또는 그 이상의 R23에 의하여 질소 상에 임의로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R19는 히드록시이며,
R23은 C1-4알킬인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 특히, R8및 R9는 각각 수소, 2-카르복시에틸, 4-히드록시벤질, 벤질, 이소-부틸, 인돌-3-일메틸, 피리드-3-일메틸, 메틸, 히드록시메틸, 시클로헥실메틸, 이소프로필, 이미다졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-4-일메틸, 1-t-부톡시에틸, 2-메틸티오에틸,sec-부틸, 1-히드록시에틸 또는 시클로헥실이거나 또는 R8및 R9는 함께 시클로프로필을 형성한다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 더 상세하게는 R8은 수소, 2-카르복시에틸, 4-히드록시벤질, 벤질, 이소-부틸, 인돌-3-일메틸, 피리드-3-일메틸, 메틸, 히드록시메틸, 시클로헥실메틸, 이소프로필, 이미다졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-4-일메틸, 1-t-부톡시에틸, 2-메틸티오에틸,sec-부틸, 1-히드록시에틸 또는 시클로헥실이고 R9는 수소 또는 메틸에서 선택되거나, 또는 R8및 R9는 함께 시클로프로필을 형성한다.
R10은 수소이거나 C1-4알킬이고, 여기서 R10은 R24에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환되는데, 여기서 R24는 카르보시클릴인 것이 좋고, R10은 수소 또는 벤질인 것이 더 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, 특히 R10은 수소이다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, 특히 R10은 벤질이다.
R11은 수소 또는 C1-4알킬인 것이 좋다.
R11은 수소 또는 메틸인 것이 더 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, 특히 R11은 수소이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 특히 R11은 메틸이다.
R12는 수소인 것이 좋다.
R13은 카르복시나 술포인 것이 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, R13은 카르복시인 것이 더 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, R13은 술포인 것이 더 좋다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, p는 1인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, p는 2(여기서, R12값은 동일하거나 상이하다)인 것이 좋다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, p는 3(여기서, R12값은 동일하거나 상이하다)이다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공되는데, 여기서
R1및 R2는 각각 C1-4알킬에서 선택되고,
R3은 수소이며,
R4는 화학식 IA 기이고 R5는 수소이거나, R5는 화학식 IA 기이고 R4는 할로이고,
R6은 수소이며,
화학식 IA 기에 있어서, R7은 카르복시 또는 술포이고, R8은 수소이거나 카르복시에 의하여 치환된 C1-6알킬이며, m은 1 내지 3이고, n은 1이다.
본 발명의 추가의 관점에 있어서, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공되며, 여기에서
R1과 R2중의 하나는 에틸이고 나머지 하나는 부틸이며,
R3는 수소이고,
R4는 화학식 IA 기이고 R5는 수소이거나, R5는 화학식 IA 기이고 R4는 브로모이며,
R6는 수소이고, 그리고
화학식 IA 기는 N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시, N-[1-(카르복시에틸)-1-(카르복시)메틸]카르바모일메톡시, N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시 또는 N-(3-술포프로필)카르바모일메톡시이다.
본 발명의 추가의 관점에 있어서, 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공되는데, 여기서
Rl및 R2중의 하나는 에틸 또는 부틸이고 나머지 하나는 부틸이며,
R3는 수소이고,
R4는 브로모, 메톡시 또는 메틸티오에서 선택되며,
R5는 화학식 IA 기이고,
R6는 수소이며,
화학식 IA 기는 N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시, N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시, N-(1,3-디카르복시프로필)카르바모일메톡시, N-(3-술포프로필)카르바모일메톡시, N-[N-(2-술포에틸)카르바모일메틸]카르바모일메톡시, N-[1-카르복시-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일메톡시, N-(1카르복시-2-인돌-3-일에틸) 카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-피리드-3-일에틸)카르바모일메톡시, N-(카르복시메틸)-N-(벤질)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시에틸)카르바모일메톡시, 1-[N-(카르복시메틸)카르바모일]에톡시, N-(1-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시시클로프로프-1-일)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-l-메틸에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-시클로헥실에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-2-이미다졸-4-일에틸)카르바모일메톡시, N-[l-카르복시-2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-t-부톡시프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-3-메틸티오프로필)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-이메틸프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-l-메틸-2-인돌-3-일에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일메톡시 및 N-(1-카르복시-1-시클로헥실메틸)카르바모일메톡시이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 본 발명의 양호한 화합물은 실시예 1, 5, 6, 8, 9 또는 10 중 임의의 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 본 발명의 양호한 화합물은 실시예 중의 임의의 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그이다.
본 발명의 양호한 관점은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 관련된 것이다.
본 발명의 또 하나의 관점은 하기의 공정 1)~4)(여기서, 각종 기는 달리 특정하지 않는 한 화학식 I에서 정의한 것과 같다)를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 제조 방법을 제공한다.
공정 1)
하기 화학식 II의 벤조티아제핀을 산화시키는 공정,
공정 2)
하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 알콜을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 공정(여기서, L은 치환 가능한 기이다),
공정 3)
하기 화학식 Va 또는 Vb의 산 또는 이들의 활성화 유동체를 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키는 공정,
공정 4)
R7이 화학식 IB인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 산 또는 이들의 활성화 유도체를 하기 화학식 IX의 아민과 반응시키는 공정.
[화학식 VI]
그리고, 이어서 필요에 따라 또는 소망에 따라 하기의 공정 ⅰ)~ⅲ)을 포함한다.
ⅰ) 화학식 I의 화합물을 또 하나의 화학식 I의 화합물로 전환하는 공정,
ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 공정,
ⅲ) 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 형성하는 공정.
L은 치환 가능한 기이며, L에 대한 적절한 의미는 예를 들면 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기이다.
상기 반응에 대한 특정한 반응 조건은 아래와 같다.
1) 화학식 II의 벤조티아제핀은 표준 황 산화 조건하에서, 예를 들면 0℃ 내지 환류 범위의 온도, 바람직하게는 실온 근처의 온도에서 과산화수소 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 산화시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식에 있어서, L은 전술한 바와 같이 치환 가능한 기이고, Y는 치환가능한 기, 예를 들어 할로이다.
화학식 IIa 및 IIc의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있는 화합물이거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 당기술 분야에 알려져 있는 표준 방법에 의하여 제조된다.
2) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 알콜은 염기, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 후니그 염기와 같은 유기 염기의 존재하에, 그리고 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매의 존재하에 0℃ 내지 환류의 범위, 바람직하게는 환류 또는 그 근처에서 화학식 IV의 화합물과 반응할 수 있다.
화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사한 방법(다만, 여기서 R4또는 R5는 히드록시이다)에 의한 후 공정 1의 산화 공정에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 당기술 분야에 알려져 있는 표준 방법에 의하여 제조된다.
3) 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 산과 화학식(VI)의 아민과 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 산과 화학식 (IX)의 아민은 적절한 커플링 시약의 존재하에 함께 커플링 될 수 있다. 당기술 분야에 알려져 있는 표준 펩티드 커플링 시약은 임의로 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재하에, 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘이나 2,6-디-t-부틸피리딘과 같은2,6-디-알킬-피리딘의 존재하에 적절한 커플링 시약 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드로서 사용될 수 있다. 적절한 용매로서는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 있다. 상기 커플링 반응은 간편하게 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
적절한 활성화 산 유도체로서는 산성 클로라이드와 같은 산성 할라이드 및 펜타플루오로페닐 에스테르와 같은 활성 에스테르가 있다. 이들 종류의 화합물과 아민과의 반응은 당시술 분야에 공지되어 있는데, 예를 들어 이들은 전술한 것들과 같은 염기의 존재하에서 전술한 것들과 같은 적절한 용매 중에서 반응할 수 있다. 상기 반응은 간편하게 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 Va 또는 Vb의 화합물은 아래의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식에 있어서, L은 전술한 바와 같이 치환 가능한 기이고 Pg는 후술하는 바와 같이 카르복시 보호기이다.
화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물은 아래의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서, Pg는 후술하는 바와 같은 산 보호기이다.
화학식 Vc 및 VI의 화합물과 화학식 VIIc 및 IX의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당기술 분야에 알려져 있는 표준 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 중의 특정한 각종 고리 치환기를 전술한 공정을 따르기 전 또는 즉시 표준 방향족 치환 반응에 의하여 도입하거나 종래의 작용기 변형에 의하여 생성할 수 있고, 이와 같은 것들은 본 발명 방법의 특징에 포함될 수 있다는 것을 인식하게 될 것이다. 이들 반응 및 변형에는 예를 들어 방향족 치환 반응의 수단, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화에 의한 치환기의 도입이 있다. 이들 공정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 기술 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로서는 농축된 질산을 사용하는 니트로기의 도입, 예를 들어 프리델 크라프트(Friedel Craft) 조건하에서 아실 할라이드와 루이스 산(예를 들면, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 아실기의 도입, 및 할로게노기의 도입이 있다. 변형의 구체적인 예로서는 예를 들어 니켈 촉매에 의한 촉매적 수소 첨가 또는 가열한 염산의 존재하에 철의 처리에 의한 아미노기에 대한 니트로기의 환원, 및 알킬술피닐이나 알킬술포닐에 대한 알킬티오의 산화가 있다.
또한, 본 명세서에서 언급한 반응 중 일부에 있어서 화합물 중에 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인식하게 될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 예 및 보호를 위한 적절한 방법은 당기술 분야의 숙련자들에게 알려져 있다. 종래의 보호기는 표준 실행법에 따라 사용될 수 있다[참고 문헌; T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우 본 명세서에서 언급한 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 의하여 달라진다. 따라서, 예를 들면 알카노일 또는 알콕시카르보닐기과 같은 아실기나 아로일기는 예를 들어 수산화리튬이나 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기에 의한 가수 분해에 의하여 제거될 수 있다. 별법으로,t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이나 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 수소 첨가 또는 브롬 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산의 처리에 의하여 제거될 수 있다. 제1 아미노기에 대한 적절한 별법의 보호기는 예를 들어 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민 또는 히드라진의 처리에 의하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 의하여 달라지게 된다. 따라서, 예를 들어 아로일기 또는 알카노일기와 같은 아실기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬이나 수산화나트륨과 같은 적절한 염기에 의한 가수 분해에 의하여 제거될 수 있다. 별법으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 수소 첨가에 의하여 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수 분해에 의하여 제거될 수 있는 예를 들어 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들어 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 산의 처리에 의하여 제거될 수 있는 예를 들어t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 수소 첨가에 의하여 제거될 수 있는 예를 들어 벤질기이다.
보호기는 화학 기술 분야에 잘 알려져 있는 종래의 기법을 사용하여 합성시 임의의 편리한 공정에 제거될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 IBAT 억제 활성이 있다. 이들 특성은 예를 들어 IBAT-감염 세포에서 담즙산 섭취의 효과를 연구하기 위한 실험실내 테스트 분석을 사용하거나(Smith L., Price-Jones M.J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230), 또는 생체내에서 마우스/래트에서 방사선 표지된 담즙 흡수의 효과를 연구함에 의하여 평가될 수 있다(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105).
상기 참고 문헌에 기재된 실험실내 시험 분석에 있어서, 실시예 9의 화합물은 IC50이 2.1 μM이다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 전술한 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 있고 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 정제나 캅셀과 같은 경구 투여에 적합한 제형, 살균 용액제, 현탁액제 또는 유제(類題)와 같은 비경구 주사용 제형(劑形)[정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내, 또는 수주(輸注)], 연고제나 크림제와 같은 국소 투여용 제형 또는 좌제와 같은 직장 투여용 제형일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 통상 온혈동물에게 이 동물의 신체 면적 m2당 5~5000 mg의 범위, 즉 약 0.1~100 mg/kg의 단위 투여량으로 투여되게 되며, 이것은 통상의 치료적 유효 투여량을 제공한다. 정제나 캅셀제와 같은 단위 투여형는 통상 예를 들어 활성 성분을 1~250 mg을 함유하게 된다. 1일 투여량은 1~50 mg/kg의 범위를 사용하는 것이 좋다. 그러나, 1일 투여량은 반드시 치료되는 숙주, 투여의 특정 경로 및 치료되어야 하는 병의 심각성에 따라 달라지게 된다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료 의사에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 전술한 바와 같이 사람과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 처리 방법에 사용되기 위한 상기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명자는 본 발명에서 정의된 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 효과적인 IBAT 억제제이고, 따라서 고지혈증과 관련된 질병 상태의 치료에 가치가 있다는 것을 밝혀내기에 이르렀다.
따라서 본 발명의 이러한 관점에 따르면, 전술한 바와 같이 의약으로서 사용을 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 전술한 바와 같이 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 일으키는 용도의 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 전술한 바와 같이 사람과 같은 온혈 동물의 고지혈증 상태의 치료용 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억제 치료를 요하는 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 일으키는 방법이 제공된다.
치료적 또는 예방적 처리를 위하여 요구되는 투여 크기는 반드시 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되어야 할 병의 심각성에 따라 달라진다. 단위 투여량 범위는 예를 들어 1~100 mg/kg, 바람직하게는 1~50 mg/kg이 고려된다.
전술한 IBAT 억제 활성은 단일 치료로서 적용되거나, 본 발명의 화합물 이외에 하나 또는 그 이상의 기타의 물질 및/또는 처리가 포함될 수 있다. 이러한 공동 처리는 처리되는 개개 성분의 동시, 연속 또는 별도 투여 방식으로 달성될 수 있다. 본 발명의 이 관점에 따르면, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 전술한 바와 같은 추가의 IBAT 억제 물질 및 고지혈증의 겸용 치료를 위한 추가의 저지혈증제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와 함께 투여될 수 있다. 적절한 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 당기술 분야에 잘 알려져 있는 스타틴이다. 특히, 스타틴은 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴메바스타탄 및 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그이다. 특히, 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그이다. 더 구체적으로는, 스타틴은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그이다.
본 발명의 추가의 관점에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의용매화물, 또는 프로드러그 및/또는 담즙산 결합제와 함께 투여되면 회장 담즙산 운반 시스템의 억제에 의하여 야기되는 결장 중에 과량의 담즙산이 생길 위험을 피할 수 있다. 내장 내용물 중의 과량의 담즙산은 설사를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 포함하는 치료 도중의 환자의 설사와 같은 가능한 부작용의 치료도 역시 제공한다.
HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 이들의 작용에 의하여 담즙산 합성에 이용될 수 있는 내생적인 콜레스테롤을 감소시키게 되고, 화학식 I 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와 혼합시 지질 감소에 대한 추가의 효과가 있다.
이들 겸용 치료를 위한 적절한 담즙산 결합제는 콜레스티르아민과 콜리스니폴과 같은 수지이다. 하나의 이점은 담즙산 결합제의 투여량은 담즙산 결합제만을 포함하는 단일 치료에서 고콜레스테롤혈증 치료를 위한 치료적 투여량보다 더 낮게 유지될 수 있다는 것이다. 또한, 낮은 투여량의 담즙산 결합제에 의하여 상기 치료적 투여량에 대한 환자의 내성 부족에 의하여 야기되는 임의의 가능한 부작용도 피할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량과 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억제 치료를 요하는 동물의 IBAT 억제 효과를 얻는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 담즙산 결합제와 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억제 치료를 요하는 동물의 IBAT 억제 효과를 얻는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물에 담즙산 결합제와 동시, 순차 또는 별도 투여로, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량과 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억제 치료를 요하는 동물의 IBAT 억제 효과를 얻는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량과 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 치료를 요하는 동물의고지혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 담즙산 결합제의 유효량과 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 치료를 요하는 동물의 고지혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물에, 담즙산 결합제와 동시, 순차 또는 별도 투여로, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량과 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 치료를 요하는 동물의 고지혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 포함하는 키트(kit)가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 아래의 a)~c)를 포함하는 키트가 제공된다.
a) 제1 단위 투여형 중의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
b) 제2 단위 투여형 중의 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
c) 상기 제1 및 제2 투여형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 아래의 a)~c)를 포함하는 키트가 제공된다.
a) 제1 단위 투여형 중의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
b) 제2 단위 투여형 중의 담즙산 결합제,
c) 상기 제1 및 제2 투여형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 아래의 a)~d)를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 투여형 중의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
b) 제2 단위 투여형 중의 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
c) 제3 단위 투여형 중의 담즙산 결합제,
d) 상기 제1, 제2 및 제3 투여형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 아래의 a)~c)를 포함하는 키트가 제공된다.
a) 제1 단위 투여형 중의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체,
b) 제2 단위 투여형 중의 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
c) 상기 제1 및 제2 투여형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 아래의 a)~c)를 포함하는 키트가 제공된다.
a) 제1 단위 투여형 중의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체,
b) 제2 단위 투여형 중의 담즙산 결합제,
c) 상기 제1 및 제2 투여형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 아래의 a)~d)를 포함하는 키트가 제공된다.
a) 제1 단위 투여형 중의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체,
b) 제2 단위 투여형 중의 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그,
c) 제3 단위 투여형 중의 담즙산 결합제,
d) 상기 제1, 제2 및 제3 투여형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 IBAT 억제 효과를 얻기 위하여 사용하는 의약 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 IBAT 억제 효과를 얻기 위하여 사용하는 의약 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 일으키기 위하여 사용하는 의약 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 고지혈증 치료용 의약 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제,또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 고지혈증 상태의 치료에 사용하는 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 고지혈증 치료에 사용하는 의약 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 치료 처리를 요하는 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체를 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 겸용 치료법이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 치료 처리를 요하는 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체를 담즙산 결합제의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 겸용 치료법이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 치료 처리를 요하는 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체를 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 부형제와 동시, 순차 또는 별도 투여하고, 담즙산 결합제의 유효량 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 겸용 치료법이 제공된다.
이들의 치료 의약에서의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 새로운 치료제 탐구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물의 IBAT 억제제의 효과를 평가하기 위한 실험실내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서 약리학적 도구로서도 역시 유용하다.
본 명세서에 기재되어 있는 다수의 중간체는 신규하므로, 본 발명의 또 하나의 특징으로서 제공된다. 예를 들면, 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물은 전술한 실험실내 시험 분석법으로 시험하는 경우 IBAT억제 활성을 나타내므로 본 발명의 또 하나의 특징으로 청구된다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 특징에 있어서, 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공된다.
따라서 본 발명의 추가의 관점에 따르면, 전술한 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 예방 치료 또는 치료 처리법에서 사용하기 위한 전술한 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공된다.
이러한 본 발명의 관점에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 전술한 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 IBAT 억제 효과를 얻는 데 사용하기 위한 의약 제조시 전술한 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 고지혈증의 치료에 사용하기 위한 의약 제조시 전술한 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
이러한 관점의 본 발명의 또 하나의 특징에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에 화학식 (Va)과 (Vb)의 화합물 및/또는 화학식 (VIIa)와 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억제 치료를 요하는 동물의 IBAT 억제 효과를 얻는 방법이 제공된다.
상기 기타의 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 제조 특징에 있어서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 별법의 실시 상태 및 양호한 실시 상태도 역시 적용된다.
본 발명은 후술하는 비한정적인 실시예에서 예시되는데, 이들 실시예에 있어서 적절하고 달리 언급이 없으면, 숙련된 화학자에게 알려져 있는 표준 기법과 이들 실시예에 기재되어 있는 것과 유사한 기법을 사용할 수 있다.
(ⅰ) 증발은 진공에서 회전 증발법에 의하여 실시하고, 여과에 의하여 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후에 완결 공정을 수행하였다.
(ⅱ) 모든 반응은 달리 특정하지 않는 한 무수 상태하에서 HPLC 등급의 용매를 사용하여 불활성 대기 중에서 상온(常溫), 통상 18~25℃의 범위에서 수행하였다.
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬법에 의함)는 실리카 겔 40~63 ㎛(머크) 상에서 수행하였다.
(ⅳ) 수율은 단지 예시를 위하여 제시된 것이고, 반드시 얻을 수 있는 최대치는 아니다.
(ⅴ) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(통상 양자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트로 기법에 의하여 확인하고, 핵 자기 공명의 화학적 이동 값은 델타 스케일[테트라메틸실란으로부터의 하향 자장(downfield) ppm]에서 (달리 특정하지 않는 한) 중수소화 CDCl3중에서 측정하였으며, 달리 특정하지 않는 한 양자(陽子) 자료를 인용하고, 스펙트럼은 배리언 머큐리-300 MHz, 배리언 유니티 플러스-400 MHz, 배리언 유니티 플러스-600 MHz상에서 또는 배리언 이노바-500 MHz 스펙트로미터상에 기록하고, 다수의 피크에 있어서 s는 단일선, d는 이중선, dd는 이중 이중선, t는 삼중선, tt는 삼중 삼중선, q는 사중선, tq는 삼중 사중선, m은 다중선, br은 넓은 피크를 나타내고, LCMS는 장치된 HP 1100 MS-검출기 다이오드 배열에 의한 검출인 워터스 ZMD, LC 컬럼 xTerra MS C8(워터스)상에 기록하고, 질량 스펙트럼(MS)(루프)은 장치된 HP 1100 MS-검출기 다이오드 배열에 의한 VG 플랫폼 Ⅱ(피손즈 인스트루먼츠)상에 기록하였다.
(ⅵ) 본 명세서에 더 상세한 사항들이 설명되어 있지 않으면, 적당한 조성의 아세토니트릴 및 탈이온수 100 mM 암모늄 아세테이트를 이동상으로 하는 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 예비(Prep) LC 2000(워터스), 크로마실 (Cromasil) C8, 7 ㎛(악조 노벨) 상에서 수행하였다.
(ⅶ) UV선에 의한 검출하고 필요한 경우 PAA(파라-아니살데히드, 에탄올 및 황산)로 태우면서 실리카겔 60F254(머크)상에서 TLC을 수행하였다.
(ⅸ) 중산 생성물은 일반적으로 완전히 특성화하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의하여 평가하였다.
(ⅹ) 용액을 건조시키는 경우, 황산나트륨을 건조제로 하였다.
(xi) 본 명세서에 걸쳐 아래의 약자가 사용될 수 있다.
DCM 디클로로메탄,
DMF N,N-디메틸포름아미드,
MeCN 아세토니트릴,
AcOH 아세트산,
TFA 트리플루오로아세트산,
TBTU o-벤조트리아졸-l-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,
DIPEA 디-이소프로필에틸아민,
THF 테트라히드로푸란.
(xii) "ISOLUTE" 컬럼을 언급하는 경우, 이는 실리카 2 g을 함유하는 컬럼이고, 그 실리카는 6 ml의 일회용 주사기 내에 들어 있으며, 등록 상표인 "ISOLUTE"라는 이름으로 인터네셔널 소르벤트 테크놀로지(International Sorbent Technology)에서 구득되는 구멍 크기가 54 Å인 다공성 디스크에 의하여 지지된다.
실시예 1
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 5; 70 mg, 0.13 mmol)을 DCM (3 ml)에 용해시켰다. TFA(0.5 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼상에 두고, 생성물을 DCM/메탄올(85:15)로 용출시켰다. 표제 화합물 54 mg(86%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.7-0.9(m,6H), 1.1-1.7(m,8H), 3.1-3.3(m,2H), 3.6-3.8(br d,2H), 4.2(d,2H), 4.6(s,2H), 6.9-7.3(m,8H), 7.6 (d,1H).
실시예 2~4
적절한 출발 물질로부터 실시예 1의 방법에 의하여 다음의 화합물들을 합성하였다.
실시예 5
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
표제 화합물을 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 6)으로부터 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. NMR(300 MHz): 0.7-0.8(m,6H), 0.9-1.6(m,8H), 3.1-3.3(m,2H), 3.7(brs,2H), 3.9(brs,2H), 4.6(s,2H), 6.9-7.1(m,4H), 7.2(m,2H), 7.5(s,1H), 7.7(brs, 1H).
실시예 6
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-S-(1,3-디카르복시프로필)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-S-(1,3-디에톡시카르보닐프로필)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 7; 127 mg, 0.18 mmol)에 THF(2 ml), 물(1 ml) 및 LiOH(15 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3 시간 교반한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 이어서, 미정제 생성물을 MeCN/물(9:1)에 용해시키고, HPLC에 의하여 정제하여 백색 고체인 생성물 85 mg(73%)을 얻었다. MS: 638.2 (M+H)+.
실시예 7
실시예 6의 방법에 의하여 적절한 출발 물질로부터 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 8
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시]2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(카르복시메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 2; 70 mg, 0.137 mmol), 타우린(20 mg, 0. 160 mmol) 및 DIPEA(100 mg, 0.78 mmol)를 DMF(2 ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하였다. TBTU(60 mg, 0.187 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충액(45:55)을 사용하여 예비 HPLC에 의하여 정제하였다. 표제 화합물(암모늄염임) 35 mg(40%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.6-0.8(m,6H), 0.9-1.6(m,8H), 3.1-3.3(m,4H), 3.6-3.8(brs,4H), 4.6(s,2H), 6.9-7.1(m,4H), 7.2(m,2H), 7.4(s,1H), 7.7(brs, 1H).
실시예 9~11
실시예 8의 방법에 의하여 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 12
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-R-[1-카르복시-2-(피리드-3-일)에틸]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-R-[1-메톡시카르보닐-2-(피리드-3일)에틸]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 8; 85 mg, 0.13 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해시켰다. NaOH(물 0.1 ml 중의 40 mg)을상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하였다. AcOH(0.1 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충액(40:60)을 사용하여 예비 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 56 mg(67%)을 얻었다. NMR(500 MHz) 0.7-0.8(m,6H), 0.9-1.6(m,8H), 3.1-3.3(m,4H), 3.6-3.8(m,2H), 4.6(s,2H), 4.8(s,1H), 7.0-7.1(m,4H), 7.3-7.4(m,3H), 7.45(s,1H), 7.6(m,1H), 7.7(m,1H), 8.4(s,1H), 8.5(s,1H).
실시예 13
적절한 출발 물질로부터 실시예 12의 방법에 의하여 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 14
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-S-[1-카르복시-3-메틸부틸] 카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-S-[l-메톡시카르보닐-3-메틸부틸]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 15; 53 mg, 0.083 mmol)을 THF(1 ml)에 용해시켰다. 물(1 ml) 및 LiOH(일수화물)(ll mg, 0.26 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 물을첨가하고, 이 용액을 HCl 용액(aq, 2 M)으로 산성화하였다. 물층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 1회 세척하여, 건조한 후, 여과하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충 성분을 사용하여 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 44 mg(85%)을 얻었다. NMR(400 MHz, CD30D) 0.73-0.86(m,6H), 0.94(d,6H), 0.99-1.3(m,4H), 1.3-1.76(m,7H), 3.27(brs,2H), 3.6-3.9(m,2H), 4.47-4.53(m,1H), 4.69(ABq,2H), 7.02(brt,1H), 7.09-7.16(m,3H), 7.31(brt,2H), 7.52(s,1H).
실시예 15~35
실시예 14의 방법에 의하여 적절한 출발 물질로부터 하기 화합물을 합성하였다.
1화합물을 정제하지 않았음.
2LiOH 1.9 eq, 정제하지 않았음.
3LiOH는 7.6 eq을 분할하여 첨가하고, 총반응 시간은 약 6 시간.
4LiOH 4 eq.
5DCM으로 추출하고, 더 이상 정제하지 않았음.
6LiOH 8 eq, 총반응 시간은 5일이며, 이어서 DCM으로 추출하고, 더 이상 정제하지 않았음.
실시예 36
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-R-[1-카르복시-2-페닐에틸]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-R-[l-t-부톡시카르보닐-2- 페닐에틸]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 17 ; 47 mg, 0.066 mmol)을 DCM(4 ml)에 용해시켰다. TFA(1 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 15분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충 성분(5/95 내지 100/0)을 사용하여 예비 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물이 들어 있는 분획을 농축한 후 HCl 용액(aq, 2 M)으로 산성화하였다. 물층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 1회 세척하여 건조시키고, 여과한 후 감압 증발시켜 표제 화합물 31 mg(72%)을 얻었다. NMR(400 MHz, CD30D) 0.74-0.83(m,6H), 1.0-1.27(m,4H), 1.65(m,4H), 3.08-3.3(m,4H), 3.54-3.92(m,2H), 4.09(ABq,2H), 4.78-4.88(m,1H), 7.03(t,1H), 7.09(s,1H), 7.1-7.34(m,9H), 7.49(s,1H), 7.79(brd,NH).
실시예 37~38
실시예 36의 방법을 사용하여 적절한 출발 물질로부터 하기 화합물을 합성하였다.
13 ml DCM:TFA 3:1
실시예 39
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-(S-1-카르복시-2-R-히드록시프로필)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-(S-1-카르복시-2-R-t-부톡시프로필)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 28; 18 mg, 0.027 mmol)을 TFA(1.5 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증발시켰다. 잔류물을 용출액로서 MeCN/암모늄 아세테이트 완충 성분(5/95 내지 100/0)을 사용하여 예비 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물이 들어 있는 분획을 농축한 후 HCl 용액(aq, 2 M)으로 산성화하였다. 물층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 1회 세척하고, 건조 및 여과한 후 감압하에 증발시켜서 표제 화합물 11 mg(67%)을 얻었다. NMR(400 MHz, CD30D) 0.73-0.95(m,6H), 0.95-1.35(m,7H), 1.35-1.66(m,4H), 3.28(brs,2H), 3.55-3.93(m,2H), 4.35-4.44(m,1H), 4.45-4.53(m,1H), 4.75(s,2H), 7.03(brt,1H), 7.10-7.20(m,3H), 7.31(brt,2H), 7.55(s,1H).
출발 물질의 제조:
상기 각 실시예의 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하고, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의하여 쉽게 제조된다. 예를 들면, 아래의 반응들은 상기 각 반응에서 사용되는 출발 물질의 일부의 예시인데, 이에만 한정되는 것은 아니다.
방법 1
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(카르복시메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(에톡시카르보닐메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 3; 110 mg, 0.24 mmol) 및 수산화나트륨(100 mg, 2.5 mmol)를 에탄올(5 ml, 95%)에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 환류시켰다. AcOH(0.30 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 감압 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM층을 분리하고 건조시킨 후 감압 증발시켰다. 헥산으로 처리하였을때 잔류물은 결정화하였다. 표제 화합물 82 mg(79%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.7-0.9(m,6H), 1.1-1.7(m,8H), 3.1-3.25(m,2H), 3.6-3.8(br d,2H), 4.6(s,2H), 6.9-7.1(m,5H), 7.2-7.3(m,2H), 7.5(d, 1H).
방법 2
l,l-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(카르복시메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
방법 1의 공정에 의하여 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(에톡시카르보닐메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 4)로부터 표제 화합물을 합성하였다. NMR(500 MHz): 0.7-0.8(m,6H), 1.0-1.7(m,8H), 3.1-3.2(m,2H), 3.6(brs,2H), 4.6(s,2H), 6.9-7.1(m,4H), 7.2(m,2H), 7.5(s,1H).
방법 3
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(에톡시카르보닐메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO 96/16051; 100mg, 0.27 mmol), 에틸 브로모아세테이트(50 mg, 0.30 mmol), 탄산나트륨(100 mg, 0.94 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10 mg 0.031 mmol)를 MeCN(4 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20 시간 환류시킨 후 감압 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 생성물을 DCM:에틸 아세테이트(50:50)로 용출하여 표제 화합물 120 mg(97%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m,6H), 1.0-1.8(m, 11H), 3.1-3.25(m,2H), 3.6-3.8(m,2H), 4.3(q,2H), 4.6(s,2H), 6.9-7.1(m,5H), 7.2-7.3(m,2H), 7.5(d,1H).
방법 4
l,l-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(에톡시카르보닐메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
방법 3의 공정에 의하여 1,l-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO 96/16051)로부터 표제 화합물을 합성하였다. NMR(500 MHz): 0.7-0.9(m,6H), 1.0-1.8(m,11H), 3.2(m,2H), 3.6-3.8(brs,2H), 4.3(q,2H), 4.7(s,2H), 7.0-7.1(m,3H), 7.15(s,1H), 7.3(m,2H), 7.4(s,1H).
방법 5
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-[N-( t -부톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(카르복시메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 66 mg, 0.15 mmol), 글리신t-부틸 에스테르 염산(30 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(100 mg, 0.99 mmol)을 DCM(2 ml)에 용해하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. TBTU(60 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼에 넣고, 생성물을 DCM/메탄올(95:5)로 용출시켰다. 표제 화합물 80 mg(96%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.7-0.9(m,6H), 1.1-1.7(m,17H), 3.1-3.3(m,2H), 3.6-3.8(br d,2H), 4.0(d,2H), 4.5(s,2H), 6.9-7.1(m,6H), 7.2-7.3(m,2H), 7.6(d,1H).
방법 6~13
방법 5의 공정에 의하여 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(카르복시메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 2), 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 42) 또는 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(1-카르복시에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 40)으로부터 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 14
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-S-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(카르복시메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 2; 71.7 mg, 0.14 mmol)를 DCM(2 ml)에 용해시켰다. 메틸 L-페닐알라니네이트(36 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(0.097 ml, 0.56 mmol)을 첨가하고 반응액을 2분간 교반하였다. TBTU(54.3 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 증발시켰다. 생성물을 ISOLUTE 컬럼을 사용하여 DCM/에틸 아세테이트 8/2로 용출시켜 정제하였다. 표제 화합물 92 mg(97%)을 얻었다. M/z 671. 7.
방법 15~38
방법 14의 공정에 의하여 적절한 출발 물질로부터 하기 화합물들을 합성하였다.
1반응 시간 40분.
2반응 시간 1.5 시간.
3반응 시간 2 시간, 크로마토그래프 분석 2회.
4아미노산 1.3 eqv, TBTU 1. 3 eqv, 처음에는 DCM, 이어서 DCM:EtOAc 9:1 내지 8:2로 용출.
5반응 시간 45분, 처음에는 DCM, 이어서 DCM:EtOAc 9:1 내지 8:2로 용출.
6반응 시간 1 시간, 처음에는 DCM, 이어서 DCM:EtOAc 9:1 내지 8:2로 용출.
7반응 시간 40분, 처음에는 DCM, 이어서 DCM:EtOAc 9:1 내지 8:2로 용출.
8반응 시간 철야.
9반응 시간 철야, 생성물은 EtAC:MeOH(NH3로 포화됨) 9:1로 용출.
l0아민: 문헌[Justus Liebigs Ann. Chem.; 523; 1936; 199]
방법 39
1,l-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(1-에톡시카르보닐에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
탄산나트륨(0.30 g, 2.83 mmol), 2-브로모프로피온산 에틸 에스테르(0.145 g, 0.796 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.022g, 0.07 mmol)을 MeCN(10 ml) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 용액(WO 96/16051; 0. 300 g, 0. 663 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 철야 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 추출하였으며(DCM/H2O), 건조 후(MgSO4) 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (Hex:EtOAc - 5:1) 백색 고체인 표제 화합물 0.346 g(95%)을 얻었다. NMR(400 MHz) 0.70-0.85(m,6H), 1.00-1.75(m,8H), 1.35(t,3H), 1.70(d,3H), 3.05-3.25(m,2H), 3.55-3.90(m,2H), 4.20-4.35(m,2H), 4.80(q,1H), 7.00-7.10(m,3H), 7.15(s,1H), 7.25-7.35(m,2H), 7.45 (s,1H).
방법 40
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(1-카르복시에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
수산화나트륨(0.045 g, 1.13 mmol)을 EtOH(4 ml, 95%) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(l-에톡시카르보닐에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5벤조티아제핀 용액(방법 39; 0.050 g, 0.090 mmol)에 첨가하고 환류 가열하였다. 1.5 시간 후에 AcOH(0.2 ml)을 첨가하고 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 추출하고(DCM/H20), 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켜 흰색 고체인 표제 화합물 0.031 g(65%)을 얻었다. NMR(500 MHz, CD30D) 0.70-0.85(m,6H), 0.95-1.25(m,4H), 1.35-1.70(m,4H), 2.65(d,3H), 3.10-3.35(m,2H), 3.45-3.95(m,2H), 4.70(q,1H), 6.90-7.35(m,6H), 7.45(s,1H).
방법 41
l,l-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5벤조티아제핀(대응하는 3-부틸-3-에틸 유사체에 대하여 W09616051에 의하여 합성; 2.0 g, 4.16 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.84 g, 5.03 mmol), 탄산나트륨 (2.0 g, 18.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(80 mg, 0.25 mmol)를 MeCN(20 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 환류한 후 감압 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM층을 분리하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc(90 : 10)로 용출하여 표제 화합물 2.2 g(93%)를 얻었다. NMR(400 MHz) 0.7-0.8(m,6H), 1.0-1.6(m,15H), 3.2(brs,2H), 3.7(brs,2H), 4.3(q,2H), 4.7(s,2H), 7.0-7.3(m,6H), 7.4(s,1H).
방법 42
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 41; 2.2 g, 3.88 mmol)을 에탄올(15 ml)에 용해시켰다. NaOH(물 1.5 ml 중의 0.8 g)을 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. AcOH(2 ml)를 첨가하였다. 상기 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 EtOAc/물로 추출하였다. EtOAc층을 분리하고, 건조시킨 후 감압 증발시켜 표제 화합물 2.0 g(95%)을 얻었다. NMR(500 MHz) 0.7-0.8(m,6H), 1.0-1.5(m,12H), 3.2(brs,2H), 3.7(brs,2H), 4.7(s,2H), 7.0-7.3(m,6H), 7.4(s,1H).
방법 43
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡사카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 49; 500 mg, 1.2 mmol)에 MeCN(30 ml), 테트라부틸암모늄 브로마이드(30 mg, 0.08 mmol), 무수 탄산나트륨(500 mg, 4.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.14 ml, 1.26 mmol) 및 탄산칼슘(20 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 철야 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 물과 DCM을 첨가한 후 물층을 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 한데 모은 유기층을 이어서 건조 및 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여[DCM:EtOAc, 1:0, 9:1] 표제 화합물 600 mg(99%)을 얻었다. NMR(300 MHz) 0.8-1.0(m,6H), 1.0-1.8(m,11H), 2.2(s,3H), 3.2(q,2H), 3.75(brq,2H), 4.3(q,2H), 4.75(s,1H), 6.7(s,1H), 6.95(t,1H), 7.05(d,2H), 7.25(t,2H), 7.3(s,1H).
방법 44
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3, 4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 43; 478 mg, 0.95 mmol)에 THF(15 ml), 물(3 ml) 및 LiOH(34 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 1 시간 교반하였다. 이어서, AcOH(0.2 ml)를 물(10 ml) 및 DCM(10 ml)과 함께 첨가하였다. 이어서, 물층을 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 한데 모은 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 450 mg(99%)을 얻었다. NMR(400 MHz) 0.7-0.9(m,6H), 1.0-1.7(m,8H), 2.2(s,3H), 3.2(q,2H), 3.7(m,2H), 4.8(s,2H), 6.65(s,1H), 6.95(t,1H), 7.05(d,2H), 7.25(t,2H), 7.35(s,1H), 8.4(brs,1H).
방법 45
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
에틸 브로모아세테이트(0.13 ml), Na2CO3(0.40 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.030 g)를 MeCN(10 ml) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 용액(대응하는 3-부틸-3-에틸 유사물에 대하여 W09616051에 의하여 합성; 0.400 g, 0.927 mmol)에 첨가하였다. 이 현탁액을 철야 환류 가열한 후, 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 추출하고(DCM/H2O), 짧은 실리카 컬럼(DCM:EtOAc-1:4)을 통하여 여과시켜 표제 화합물 0.476 g(99%)을 얻었다. NMR(400 MHz) 0.65-0.85(m,6H), 0.95-1.65(m,8H), 3.00-3.15(m,2H), 3.50-3.80(m,2H), 3.70-3.80(s,3H), 5.60(s,1H), 5.65(d,1H), 7.00-7.60(m,17H), 8.05-8.20(d,1H).
방법 46
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
수산화리튬(0.062 g)을 THF/H20(2/1, 6 ml) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 용액(방법 45; 0.448 g, 0.865 mmol)에 첨가하였다. 1 시간 후에 AcOH(0.5 ml)를 첨가하고 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 HPLC(MeCN)에 의하여 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 0.408g(96%)을 얻었다. NMR(400 MHz, CD30D): 0.75-0.85(m,6H), 1.00-1.30(m,8H), 1.35-1.55(m,4H), 3.20(s,2H), 3.65(s,3H), 3.70(brs,2H), 4.50(s,2H), 6.50(s,1H), 6.90-7.30(m,5H), 7.40(s,1H).
방법 47
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
MeCN(15 ml) 중에 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO 9616051; 1.0 g), 에틸 브로모아세테이트(0,50 g), 탄산나트륨(1.2 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(60 mg)를 녹인 용액을 철야 환류하였다. 이 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 추출하였다(DCM/ H2O). 유기층을 분리하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 [DCM/EtOAc(90:10)]에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.2 g(98%)을 얻었다. NMR(400 MHz, CD30D) 0.75-0.85(m,6H), 1.00-1.30(m,8H), 1.35-1.55(m,4H), 3.20(s,2H), 3.65(s,3H), 3.70(brs,2H), 4.50(s,2H), 6.50(s,1H), 6.90-7.30(m,5H), 7.40(s,1H).
방법 48
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5 -테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 47; 1.2 g)을 에탄올(20 ml)에 용해시켰다. H20(1 ml) 중에 용해된 수산화나트륨(0.5)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃까지 30분간 가온하였다. AcOH(1 ml)를 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을DCM/H2O 사이로 분획하고, 유기층을 분리하여 건조시켰다. 잔류물을 n-헥산과 함께 분쇄(粉碎)하여 고체인 표제 화합물 1.1 g(97%)을 얻었다. NMR(400 MHz; CDCl3): 0.75-0.85(m,3H), 0.9(t,3H), 1.0-1.7(m,8H), 3.2(q,2H), 3.65(s,3H), 3.65-3.85(m,2H), 4.7(s,2H), 6.4(s,1H), 7.0(t,1H), 7.1(d,2H), 7.3(t,2H), 7.5(s,1H).
방법 49
l,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-l,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO9616051; 600 mg, 1.29 mmol)에 DMF(5 ml) 및 나트륨 메탄티올레이트(450 mg, 6.42 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 1 시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 오일 배스를 4 시간 120℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키기 위하여 온도를 실온으로 낮추고 과량의 아세트산을 신속히 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 차아염소산염을 통하여 질소의 기류하에 유지하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고 물층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하여, 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [DCM:EtOAc, 9:1]에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.5 g(92%)을 얻었다. NMR(400 MHz) 0.65-0.8(m,6H), 0.95-1.6(m,8h), 3.1(q,2H), 3.6(brq,2H), 6.75(s,1H), 6.8(t,1H), 6.9(d,2H), 7.15(t,2H), 7.55(s,1H).
실시예 40
이하에서는 사람에 있어서 치료 용도 또는 예방 용도를 위하여, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그(이하, 화합물 X라 한다)를 함유하는 대표적인 약학적 투여형을 예시한다.
(a): 정제 I mg/정(錠)
화합물 X 100
락토즈 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로즈 나트륨 12.0
옥수수 전분 반죽(5%w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b): 정제 II mg/정
화합물 X 50
락토즈 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5%w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c): 정제 III mg/정
화합물 X 1.0
락토즈 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 반죽(5%w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d): 캅셀제 mg/캅셀
화합물 X 10
락토즈 Ph.Eur 488.5
마구네슘 스테아레이트 1.5
(e): 주사제 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
0.1 M 염산 pH를 7.6으로 조절함
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100%까지
(f): 주사제 II 10 mg/ml
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
주사용 물 100%까지
(g): 주사제 III (1 mg/ml, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 0.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 100%까지
주(註): 상기의 제형들은 제약 기술 분야에 잘 알려져 있는 종래의 공정에 의하여 얻을 수 있다. 정제 (a)~(c)는 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 피막을 제공하기 위하여 종래의 수단에 의하여 장용피(腸溶皮)로 피복할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그(prodrug).
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1과 R2는 각각 C1-6알킬에서 선택되고,
    R4와 R5중의 하나는 하기 화학식 IA 기이며,
    [화학식 IA]
    R3와 R6및 R4와 R5중 나머지는 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, Cl-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, Cl-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일(여기서, R3와 R6및 R4와 R5중 나머지는 1개 또는 그 이상의 R14에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있다)에서 선택되고,
    R7은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 P(O)(ORa)(Rb)(여기서, Ra과 Rb는 각각 C1-6알킬에서 선택된다)이거나 R7은 하기 화학식 IB 기이며,
    [화학식 IB]
    R8과 R9는 각각 수소, Cl-4알킬 또는 포화된 환식(環式) 기이거나, 또는 R8과 R9는 함께 C2-6알킬렌(여기서, R8과 R9또는 R8및 R9는 동시에 각각 R15에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있고, 상기 포화된 환식기가 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R20에 의하여 임의로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R10은 수소 또는 C1-4알킬(여기서, R10은 R24에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환된다)이며,
    R11은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴(여기서, R11은 R16에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 탄소에 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이며,
    R12는 수소 또는 C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴(여기서, R12는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 탄소에 치환되며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R22에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이고,
    R13은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rc) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)(여기서, Rc및 Rd는 각각 C1-6알킬에서 선택된다)이며,
    m은 1 내지 3(여기서, R8및 R9의 값은 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
    n은 1 내지 3(여기서, R11의 값은 동일하거나 상이할 수 있다)이며,
    p는 1 내지 3(여기서, R12의 값은 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
    R14및 Rl6은 각각 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(Cl-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일에서 선택되고, R14및 R16은 각각 1개 또는 그 이상의 R18에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며,
    R15및 R17는 각각 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), Cl-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노,-P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)(여기서, Re및Rf는 각각 Cl-6알킬에서 선택되고, R15및 R17은 각각 1개 또는 그 이상의 R19에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R23에 의하여 임의로 치환될 수 있다)에서 선택되고,
    R18, Rl9및 R25는 각각 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일에서 선택되며,
    R20, R21, R22, R23및 R26은 각각 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 페네틸, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐이고,
    R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴에서 선택되고, 여기서 R24는 각각 1개 또는 그 이상의 R25에 의하여 탄소에 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에 질소는 1개 또는 그 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2는 각각 에틸 또는 부틸에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5가 화학식 IA 기이고, R4는 브로모, 메톡시 또는 메틸티오인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시, N-(2-술포에틸)카르바모일메톡시, N-(1,3-디카르복시프로필)카르바모일메톡시, N-(3-술포프로필)카르바모일메톡시, N-[N-(2-술포에틸)카르바모일메틸]카르바모일메톡시, N-[1-카르복시-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-인돌-3-일에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-피리드-3-일에틸)카르바모일메톡시, N-(카르복시메틸)-N-(벤질)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시에틸)카르바모일메톡시, 1-[N-(카르복시메틸)카르바모일]에톡시, N-(l-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시시클로프로프-1-일)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-l-메틸에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-시클로헥실에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-2-이미다졸-4-일에틸)카르바모일메톡시, N-[1-카르복시-2-(l-메틸이미다졸-4-일)에틸]카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-t-부톡시프로필)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-3-메틸티오프로필)카르바모일메톡시, N-(1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-이메틸프로필)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-l-메틸-2-인돌-3일에틸)카르바모일메톡시, N-(l-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일메톡시 및 N-(1-카르복시-1-시클로헥실메틸)카르바모일메톡시이고, R4는 브로모, 메톡시 또는 메틸티오인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  7. 공정 1):
    화학식 II의 벤조티아제핀을 산화시키는 공정,
    [화학식 II]
    공정 2):
    화학식 IIIa 또는 IIIb의 알콜을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 공정(여기서, L은 치환 가능한 기이다),
    [화학식 IIIa]
    [화학식 IIIb]
    [화학식 IV]
    공정 3):
    화학식 (Va) 또는 (Vb)의 산 또는 이들의 활성화 유도체를 화학식 VI의 아민과 반응시키는 공정,
    [화학식 Va]
    [화학식 Vb]
    [화학식 VI]
    공정 4):
    화학식 I(여기서, R7은 화학식 IB 기이다)의 화합물을 위하여, 화학식 VIIa 또는 VIIb의 산 또는 이들의 활성화 유도체와 화학식 IX의 아민을 반응시키는 공정,
    [화학식 VIIa]
    [화학식 VIIb]
    [화학식 VI]
    그리고, 이어서 필요에 따라 또는 소망에 따라,
    ⅰ) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하는 공정,
    ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 공정,
    ⅲ) 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 형성하는 공정
    을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 처리 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  10. 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과 발생용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억제 치료를 요하는 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 일으키는 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와 담즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와,HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그와, 담즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  16. 하기 화학식 Va, Vb, VIIa 또는 VIIb의 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그:
    [화학식 Va]
    [화학식 Vb]
    [화학식 VIIa]
    [화학식 VIIb]
  17. 제19항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Va, Vb, VIIa 또는 VIIb의 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  18. 제19항에 있어서, 사람과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 처리 방법에 사용하기 위한 화학식 Va, Vb, VIIa 또는 VIIb의 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그.
  19. 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 일으키는 용도의 의약 제조에 있어서 제19항에 따른 화학식 Va, Vb, VIIa 또는 VIIb의 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 용도.
  20. 제19항에 따른 화학식 Va, Vb, VIIa 또는 VIIb의 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그의 유효량을 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, IBAT 억체 치료를 요하는 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 일으키는 방법.
  21. 제19항에 따른 화학식 Va, Vb, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이들 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제나 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
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