WO2005012272A1 - ベンズオキサゼピン系化合物 - Google Patents

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WO2005012272A1
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tetrahydro
benzoxazepine
methyl
dimethoxyphenyl
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PCT/JP2004/011293
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Shogo Marui
Takashi Miki
Shoutarou Miura
Tomoyuki Nishimoto
Yoshihisa Nakada
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzoxazepine compound having a squalene synthase inhibitory action, a cholesterol lowering action, and a triglyceride lowering action, which are useful for preventive treatment of hyperlipidemia and the like.
  • Serum lipids include cholesterol (cholesterol ester, free cholesterol), phospholipids (lecithin, sphingomyeline, etc.), tridaliceride (neutral fat), free fatty acids, and other stabilities. Particularly clinical The problem with this is an increase in cholesterol and tridalicelide. (COMMON DISEASE SERIES), No. 19 Hyperlipidemia Edited by Haruo Nakamura 19 October 2001 Published on October 10 See Nankodo). Drugs that lower blood cholesterol levels include -cholestyramine
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • lovastatin Lovastatin
  • HMG-CoA 3-hydroxy-13-methylglutarylcoenzyme A
  • triglyceride lowering agents include filic acid compounds such as Fibrate (British Patent No. 860303), Phenofibrate (German Patent Invention No. 2250327) and the like are provided for medicine.
  • Appropriate control of serum lipid concentration is typified by ischemic heart disease, cerebral infarction, etc. It is extremely important for the prevention or treatment of various diseases related to atherosclerosis. Hypertriglyceridemia may also be associated with knee injury. Inhibition of HMG-CoA reductase by an HMG-CoA reductase inhibitor produces not only cholesterol biosynthesis but also biosynthesis of other components necessary for living organisms, such as ubiquinone, dolichol and heme A. Is also inhibited, and there is a concern about the secondary use resulting from them. Concomitant use of triglyceride lowering agents with statins is contraindicated due to hepatotoxicity.
  • Squalene synthase is an enzyme involved in an essential step in the cholesterol biosynthesis pathway. This enzyme is an enzyme that forms squalene by catalyzing the reduction dimerization of two molecules of pharynesyl pyrophosphate.
  • the present invention has a safer and more potent lipid-lowering effect such as a squalene synthase inhibitory activity (cholesterol-lowering activity) and a tridaliceride-lowering activity, and is used for the prevention and treatment of hyperlipidemia.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound useful as a medicament.
  • the present inventors have synthesized for the first time a 4,1-benzoxazepine compound characterized by a chemical structure having a specific substituent at the 3-position, and this compound has been unexpectedly synthesized. Based on its unique chemical structure, it has excellent lipid-lowering and other medicinal effects, has high selectivity for transfer to target organs, and has a wide safety margin, thus completing the present invention. Reached.
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted benzene ring
  • ring C represents an optionally substituted aromatic ring
  • R 1 represents an optionally substituted hydroxyl group.
  • X la represents a bond or a substituted or unsubstituted lower alkylene
  • X lb represents a bond or a substituted or unsubstituted lower alkylene
  • X 2 represents a bond, —0— or 1 S—
  • X 3 represents a bond or substituted, or a divalent hydrocarbon group
  • Y is esterification or amidation Represents a carboxyl group which may be substituted. Or a salt thereof;
  • Ring C may be further substituted! /
  • the compound according to the above (1) which is a monocyclic aromatic heterocyclic ring;
  • a medicament comprising a combination of the compound according to (1) or a prodrug thereof and a cholesterol-lowering drug
  • Z 1 represents a functional group involved in an aromatic heterocycle-forming reaction, and the other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • zeta 2 represents a functional group involved in an aromatic heterocyclic ring forming reaction and other symbols the
  • ring C ′ represents an aromatic heterocyclic ring which may be further substituted, and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • a method for lowering triglyceride in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or the prodrug thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for lowering lipid in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • a method for increasing high-density lipoprotein-cholesterol in a mammal which comprises administering to the mammal an amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • substituent of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A examples include a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • a halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • a substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butynole, etc.
  • lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert- Butoxy), a hydroxyl group, a nitro group, cyano and the like.
  • Ring A has 1 to 3 of these substituents, preferably Preferably, it may have one or two. Further, these substituents may form a ring with adjacent substituents.
  • the substituent in the lower alkyl group which may be substituted and has 1 to 4 carbon atoms and the lower alkoxy group which may be substituted and has 1 to 4 carbon atoms include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.). , Bromine, iodine) and the like. 1 to 3 may be substituted at any substitutable position.
  • Ring A is preferably a benzene ring substituted with a halogen atom, and particularly preferably a benzene ring substituted with a chlorine atom.
  • the formula 1 to 3 the formula
  • [W represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • the benzene ring represented by the following is preferable, and W is preferably a chlorine atom.
  • the substituent of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B the substituent that the benzene ring of the “optionally substituted benzene ring” represented by the aforementioned ring A may have The same number of similar groups and the like are used.
  • Ring B is preferably a benzene ring substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 a and R 2 b are each independently a hydrogen atom or a number of 1-4 lower alkyl group having a carbon (e.g., methyl, Echiru, propyl, heptyl, etc.). Benzene ring preferably represented by], and this both R 2 a and R 2 b is methyl are particularly preferred.
  • Examples of the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring C include an aromatic hydrocarbon ring and an aromatic heterocyclic ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring and Examples thereof include a benzene ring and a naphthalene ring, and preferably a benzene ring.
  • the aromatic heterocyclic ring (aromatic heterocyclic ring in the “optionally substituted aromatic heterocyclic ring” represented by ring c,) includes, for example, oxygen as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • Aromatic containing at least one (preferably one to four, more preferably one to two) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms Examples include a heterocycle.
  • aromatic heterocyclic ring examples include furan, thiophene, pyrrole, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazonole, imidazonole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1 , 3,4-year-old Kisaziazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole , Tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, villa'zine, triazine, etc.
  • — 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle such as triazolo [4,3_b] pyridazine (preferably a heterocycle in which the above-mentioned 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle is condensed with a benzene ring) Or a heterocyclic ring in which two identical or different heterocyclic rings of the aforementioned 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle are fused, more preferably the aforementioned 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring A heterocyclic ring in which an aromatic heterocyclic ring is fused with a benzene ring).
  • triazolo [4,3_b] pyridazine preferably a heterocycle in which the above-mentioned 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle is condensed with a benzene ring
  • Ring C is preferably a monocyclic aromatic heterocyclic ring, a benzene ring, etc., among which, among others, virazole, imidazonole, thiazole, oxazonole, isosoxazole, 1,2,4-oxadiazolone, 1,3 5-membered monocyclic aromatic heterocycles such as 1,4-oxadiazole are preferred.
  • Ring C may be either an aromatic ring having a hydrogen atom that can be deprotonated or an aromatic ring having no hydrogen atom that can be deprotonated, but an aromatic ring having no hydrogen atom that can be deprotonated. Is preferred.
  • An aromatic ring having no hydrogen atom capable of deprotonation includes an aromatic ring having no hydrogen atom capable of being deprotonated (for example, benzene ring, thiazonole, oxazole, isoxazole, 1,2,4 —Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, etc.), as well as aromatic rings substituted with deprotonating hydrogen atoms (for example, the ability of a hydrogen atom on a ring nitrogen atom to be substituted, or the ring nitrogen) pyro Lumpur bind x la or Z and x lb via the atom, Pirazonore, imidazole, etc.).
  • Examples of the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring C may have include (i) an optionally halogenated d- 6 alkyl group or ha C 6 — 10 aryl C 4 alkyl group
  • a carboxyl group which may be esterified (ii) an optionally halogenated 6-alkyl (for example, , methyl, Echiru, n one-propyl, isopropyl Honoré, n- Buchinore, Isobuchinore, n- Penchinore, Isopen chill, neopentyl, hexyl, etc.) or ⁇ Seto alkoxy methylol Honoré, C 2 one 7 Al force such as Bibaroiruokishi methyl Phosphoryl group which may be mono- or di-substituted with C 6 alkyl, (iii) sulfonic acid group, (iv) halogenated — alkyl group of 6 or halogenated Good C e— i.
  • an optionally halogenated 6-alkyl for example, , methyl, Echiru, n one-propyl, isopropyl Honoré, n- Buchinore, Isobuch
  • Ariru one C 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- Puchinore, Benjinore etc.) may Suruhona bromide group optionally substituted with, good d one be (V) halide 3 may be substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), a hydroxyl group and a sulfhydryl group, (vi) a carpamoyl group, (vii) 1 to 5 substituents (for example, a hydroxyl group, chlorine, fluorine, aminosulfonyl group, d-3 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, etc.) A methyl group which may be substituted with O or S, and (V iii) an alkyl group of Cis which may be halogenated (e.g., methyl, E
  • Preparative 4 ⁇ alkylthio group, carboxyl and respectively with a substituent substituted one may 4 alkyl group selected from phenyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, iso-propyl, heptyl, tert- butyl, etc.), d-4 alkoxy Group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.) or C 4 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, etc.), (xiii) C 5 _ 7- cycloalkyl group (eg, pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), (X i V) optionally halogenated d-7 alkanoloxy (eg, formyloxy
  • One to six, preferably one to three such substituents may be present at substitutable positions.
  • two substituents bonded, C 3 _ 6 alkylene, C 3 _ 6 Arukirenokishi, C 3 - 6 ⁇ Ruki range O carboxymethyl etc. may form, For example, by bonding two adjacent substituents on a phenyl group, if that form a C 4 alkylene forms a tetrahydronaphthyl group.
  • Examples of the lower alkyl group in the “lower alkyl group which may be substituted or substituted with a hydroxyl group” for R 1 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n —Alkyls such as —pentinole, isoptyl, n-pentyl, isopentinole, neopentyl, and hexyl. Among them, C 3 one 6 ⁇ alkyl groups are preferred, C 4 one 5 alkyl group is more preferable les. Especially Isopuchiru, branched C 4 neopentyl, etc. - 5 alkyl group.
  • Examples of the substituent which the lower alkyl group in “substituted or substituted with hydroxyl group or lower alkyl group” for R 1 may have, for example, carbon number C such as 2 one 2 0 Arukanoiru or Ji good hydroxyl group optionally substituted with Aarukiru the like.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group, .acetyloxy (acetoxy), propiouroxy, tert-butoxycabonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy, and 2-aminopropioeroxy. And the like.
  • One to three such substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R 1 is, for example, 1-propyl, 1-isopropyl, 1-isopentyl, 1 neopentyl, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3 -Acetoxy 2,2-dimethylpropyl, 3-Acetoxy-12-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-Acetoxy-2-acetoxmethyl-2-methylpropyl, [1- (hydroxymethyl) cyclobutyl] methyl Among them, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropinole, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-hydroxy Preferable pills are methyl 2-methyl pill, 3-acetoxy 2-acetoxymethyl-2-methyl pill. And,.
  • Examples of the lower alkylene in the “optionally substituted lower alkylene” represented by X la include Ci- 6 alkylene such as methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene. But Linear such as methylene, dimethylene, trimethylene, and tetramethylene. 4 alkylene is preferred, and linear C- 3 alkylene is more preferred.
  • substituent which the lower alkylene in the ⁇ optionally substituted lower alkylene '' represented by x la may have, the above-mentioned ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by the ring c
  • substituents and oxo groups as the substituents that the aromatic ring may have may be used, and such substituents may be present at 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions. . .
  • X 13 is preferably a bond, linear alkylene, and particularly preferably methylene.
  • Examples of the lower alkylene in the “optionally substituted lower alkylene” represented by x lb include the same groups as the lower alkylene in the “optionally substituted lower alkylene” represented by x la. Represented by ⁇ may be substituted or lower alkylene. ''
  • X lb is preferably a bond, a linear d-3 alkylene, and particularly preferably a bond.
  • -X- 2 is preferably a bond.
  • Examples of the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” for X 3 include a group formed by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon group.
  • Examples of the hydrocarbon group include a Ci- 17 linear or branched alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutinole, 1,1-dimethylethynole), n-pentinole, 3-methinoleptinole, 2-methylinolebutyl, 1-methinolebutinole, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentinole, 3-methylinopentenole, 2-methinolepentinole, 2-methinolepentinole, 2- Echirubuchiru, 1 one Echinorepuchinore, hexyl Neopenchinore to, heptyl), C 3 -.
  • Ariru group e.g., phenyl, naphthyl
  • C ⁇ 4 ⁇ reel alkyl group e.g., benzyl, phenethyl, naphthylmethyl
  • the substituent which the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X 3 may have, the above-mentioned “substituted X la ” May be the same as the lower alkylene in the “lower alkylene which may be substituted”, the same group as the substituent and the optionally substituted halogenated C 16 alkylidene (eg, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene , Butenylidene, etc.), vinylidene, cyclohexylidene, benzylidene, and the like, and these substituents may be present at 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • C 16 alkylidene eg, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene , Butenylidene, etc.
  • vinylidene cyclohexy
  • divalent hydrocarbon group in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” for X 3 , (1) a straight-chain portion having 1 to 7 carbon atoms (preferably Linear) or branched alkylene (e.g., methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethynolemethylene, ethynoleethylene, propynoleethylene, ptynoleethylene, Methizoletetramethylene, methinoletrimethylene, etc.),
  • methylene ethylene
  • trimethylene trimethylene
  • tetramethylene pentamethylene
  • hexamethylene heptamethylene
  • propylene ethynolemethylene
  • ethynoleethylene propynoleethylene
  • ptynoleethylene Methizoletetramethylene, methinoletrimethylene, etc.
  • a carbon chain containing a double bond having 2 to 7 (preferably 2 to 4) carbon atoms constituting a straight chain portion for example, bielene, propenylene, butylene, Jeelen, Methynorprodenylene, Echinolepropenylene, Propinoleprodylene, Methinolebutenelen, Echinolebutene-len, Propinolebutenylene, Methynorbutagenylene, Echinolebutagenylene, Propinolebutenylene, Pentenenylene, Pentenenylene , Heptenylene, pentajenylene, hexagenylene, heptajylene, etc.), (3) phenylene (eg, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, etc.), ( 4) Phenylene and alkylene Divalent groups that combine alkenylene (eg, one CH 2 —C 6 H 4 —, one CH 2 CH
  • Ci_ such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc.
  • Examples of the “carboxyl group that may be esterified or amidated” represented by Y include carboxyl, lower alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarpoel, propoxyl / reponyl, mouth poke Shikano repo El, butoxy Cal Poe Honoré, tert- Butokishikanorepo two Honoré, sec- script alkoxycarbonyl, pliers Ruo carboxymethyl Kano repo sulfonyl, isopentyl Ruo carboxymethyl Cal Po two Honoré, such as neopentyl Ruo carboxymethyl Cal Poni Le), C 7 — 14 aryloxyboel
  • Ararukiru force Rubamoiru N, N-di C 8 - 12 Ararukiru force Rubamoiru, 1 one pyrrolidinylmethyl Luca Lupo - le, peer piperidylpiperidine force Rupoeru include etc.
  • morpholino force Ruponiru is.
  • Y is preferably canolepoxil, methoxycarbone, ethoxycarbone, and the like, and carboxyl is particularly preferred.
  • Examples of the compound represented by the formula I] include 3- (2_ ⁇ 3-[(35-7_chloro-5- (2,3 dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethyl) Norepropyl) -2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1_benzoxazepine-3-yl] propyl ⁇ -1,3-thiazolyl-5-inole) propionic acid , 3-(2- ⁇ 2-[(3R, 5S)-7_ black mouth-5_ (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (2,2-dimethynolepropyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] ethyl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) propionic acid, (2- ⁇ [(3R, 5S) -7- Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1
  • the compound represented by the formula [I] is included in the present invention whether it is a free form or a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt when the compound represented by the formula [I] has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth such as calcium or magnesium). Metals, transition metals such as zinc, iron, copper, etc.) and organic bases (eg, trimethylamine, tozaethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanoreamine, triethanolanoleamine, tris (hydroxymethyl ) Methylamine, Dish mouth hexylamine,
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth such as calcium or magnesium.
  • Metals, transition metals such as zinc, iron, copper, etc.
  • organic bases eg, trimethylamine, tozaethylamine, pyridine, pico
  • N, N'—Organic amines such as dibenzylethylenediamine and t_butylamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and oleetine).
  • the compound represented by the formula [I] of the present invention has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, Acidic amino acids such as ropionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, cunic acid, succinic acid, malic acid, methanesnoleic acid, benzenesnoleonic acid, -toluenesulfonic acid), aspartic acid, glutamic acid May be formed.
  • a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, Acidic amino acids such as ropionic acid, trifluor
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be a mixture of stereoisomers having an asymmetric carbon at the 3-position and 5-position, or the isomers may be separated by known means .
  • Trans isomers which are isomers in which the substituents at the 3- and 5-positions are oriented in opposite directions with respect to the plane of the 7-membered ring, are particularly preferred in the absolute configuration represented by formula (Ia) That's right.
  • the compound represented by the formula [I] or a salt thereof may be either a racemic form or an optically active form, and the optically active form can be separated from the racemic form by a known optical resolution means.
  • a prodrug of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is a compound which is converted into a compound represented by the formula (I) or a salt thereof by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in vivo. That is, enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc.
  • a prodrug of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof when the compound represented by the formula [I] or a salt thereof has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, phosphorylated (E.g., when the amino group of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof is eicosanoinolelated, alanylated, pentylaminocarponylated,
  • These prodrugs can be produced from the compound represented by the
  • a prodrug of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof is disclosed in Hirokawa Shoten 1 990 Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Molecular Design Changes to the compound of formula [I] or its salt under physiological conditions, as described on pages 163-198 It may be anything.
  • the compound represented by the formula [I] or a salt thereof may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound or its salt isotopes represented by the formula [I] (Example, 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 such as 2 5 I) may be labeled with a.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is, for example, a compound represented by the formula (II)
  • one is a carboxyl group, the other is a 2-aminoanolecanyl group,
  • one is a thiocarbamoyl group and the other is an alkanoyl group in which the 2-position is substituted with one halogen atom,
  • one is an N-hydroxyamidino group and the other is a carboxylic acid halide; .
  • Examples of the method for producing the compound represented by the formula [] include a production method ⁇ or a production method ⁇ ⁇ ⁇ using a compound represented by the formula [11 ′] or a derivative thereof as a starting material.
  • Z 13 represents a hydroxyimino group or a sulfur atom
  • Z 2a represents a methylene group or an imino group
  • Z 2b represents a halogen atom or a carbon atom adjacent to a carbonyl group substituted with one halogen atom.
  • a method for producing a compound represented by the formula (IV) from a compound represented by the formula (11 ′) or a derivative thereof and a compound represented by the formula (III) includes the following.
  • a method in which a compound represented by the formula [ ⁇ ] and a compound represented by the formula [III] coexist and condensed with a generally known dehydration condensing agent, represented by the formula [ ⁇ ] A method in which a carboxylic acid of a compound is activated by a generally known activation method and reacted with a compound represented by the formula [III], or a derivative of the compound represented by the formula [II,] is converted to a compound represented by the formula [II] III], and the like.
  • dehydrating condensing agent examples include ⁇ , ⁇ , hexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbopimidide, phenol-dimidazole, 1-benzodiazole 1- Iloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.
  • Examples of the method for activating carboxylic acid include a method of forming an acid anhydride with a chloroformate-piparoyl chloride, a method of converting an acid chloride with oxalyl chloride or thionyl chloride, or a method of dehydrating 1-hydroxylbenzotriazole. Examples thereof include a method of forming an ester with a condensing agent and the like. .
  • a method for producing a compound represented by the formula [I] from a compound represented by the formula [IV] includes, for example, Lawesson's reagent, phosphorus oxychloride (P0C1 3 ) and the like.
  • Step 3 a method for producing a compound represented by the formula [V] from a compound represented by the formula [11 '] or a derivative thereof includes, for example, +
  • a method for producing a compound represented by the formula (V) using the compound represented by the intermediate as an intermediate is a method for producing a compound represented by the formula (V) using the compound represented by the intermediate as an intermediate.
  • X la represents a lower alkylene which may be substituted.
  • amidation method examples include a method in which ammonia and 1-hydroxybenzotriazole ammonia (H0Bt'N ') are condensed with a dehydrating condensing agent, or a method represented by the formula [XI]
  • L 1 represents a protecting group for an amino group.
  • Examples of the reduction reaction of a carboxylic acid or a derivative thereof include a reaction of reducing a carboxylic acid or a derivative of the carboxylic acid using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutyranolemide hydride, and sodium borohydride.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutyranolemide hydride, and sodium borohydride.
  • Examples of the alcohol oxidation reaction include a method of treating sulfur trioxide pyridine complex oxalyl chloride in dimethyl sulfide and a method of oxidizing using an oxidizing agent such as pyridinium chromate and desmartin reagent. .
  • the method for producing the compound represented by the formula [V] from the compound represented by the formula [VIII] includes, for example, a method of treating the compound with an anhydride such as trifluoromethanesulfonic acid, or a method such as aryl bromide.
  • a method of treating with a dehydrating condensing agent such as carbonyldiimidazole in the presence of water includes, for example, a method of treating the compound with an anhydride such as trifluoromethanesulfonic acid, or a method such as aryl bromide.
  • a method of treating with a dehydrating condensing agent such as carbonyldiimidazole in the presence of water.
  • a method for producing a compound represented by the formula (V) from a compound represented by the formula (IX) for example, a method of converting a hydroxyl group into a group capable of undergoing a substitution reaction and treating it with a cyanide, or A method of performing the Mitsunobu reaction in the presence of cyano compounds such as acetone and cyanohydrin (1,1,-(azodica ⁇ bonyl) azodicarboxylic acid derivatives such as dipiperidine and organic phosphorylation such as tri-n-butylphosphine and triphenylphosphine) A method of treating with a compound).
  • cyano compounds such as acetone and cyanohydrin (1,1,-(azodica ⁇ bonyl) azodicarboxylic acid derivatives such as dipiperidine and organic phosphorylation such as tri-n-butylphosphine and triphenylphosphine
  • a method for producing a compound represented by the formula [V] from a compound represented by the formula [X] for example, a method of reacting an oxidizing agent such as iodine in ammonia water, or a method such as cyanomethylphosphate getyl ester Examples include a method in which a Wittig reaction is performed with an ester phosphate containing a cyano group in the molecule, followed by a hydrogenation reaction.
  • a method for producing a compound represented by the formula (VI) from a compound represented by the formula (V) includes, for example, treating a compound represented by the formula (V) with dimethyl dithiophosphate or the like. Or a method of treating with hydroxylammonium chloride in the presence of an alkali such as sodium hydrogen carbonate.
  • Examples of a method for producing the compound represented by the formula [VI] include a method of treating the compound represented by the formula [VIII] with a sulfurizing agent such as diphosphorus pentasulfide.
  • step 5 as a method for producing a compound represented by the formula (I) from a compound represented by the formula (VI) and a compound represented by the formula (VII), for example, a method represented by the formula (VI) And heating the compound in the presence of the compound represented by the formula [VII].
  • z 3 represents a lower alkyl group in which a carbon atom adjacent to a carbonyl group is substituted with one halogen atom.
  • production method c and the like can be mentioned.
  • zeta 4 is a halogen atom.
  • step 6 as a method for producing a compound represented by the formula [ ⁇ ] from a compound represented by the formula ⁇ ], for example, reacting diazomethane / trimethylsilyldiazomethane in a hydrobromic acid / acetic acid solution There are methods. .
  • peptide chemistry may be added to these groups.
  • the protective compound may be a compound into which a protecting group generally used is introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include, for example, ho / remyl, which may have a substituent, c-6 alkylcarbinole (for example, acetyl, ethylcarbel, etc.), phenylcarboel, C i— s alkyl - O alkoxycarbonyl (e.g., main Tokishikarubo sulfonyl, ethoxycarbonyl - Le etc.), phenylalanine O alkoxycarbonyl, c 7 - ⁇ Araru kills one force Ruponiru (e.g., Benjirukarupo - Le etc.), trityl, phthaloyl or N , N-dimethylaminomethylene and the like are used.
  • c-6 alkylcarbinole for example, acetyl, ethylcarbel, etc.
  • phenylcarboel C i— s alky
  • substituents examples include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Ci- 6 alkyl monocarbonyl (for example, methyl carbol, ethyl carbyl, butyl carbonyl, etc.), and a nitro P group. It is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group for the carboxyl group for example, it may have a substituent,
  • _ 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i- propyl, n- flop chill, tert- butyl, etc.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C j-e alkyl monoluponyl (for example, acetyl, ethylcaplonyl, butylcarbonyl, etc.), and a -toro group. Used, the number of substituents is 1 Or about three.
  • hydroxy-protecting group examples include, but are not limited to, an anorequinolate (for example, methinole, ethynole, n-propynole, i-propynole, n-butynole, tert-butyl, etc.), phenyl, C 7 — Ararukiru (e.g., benzyl), Honoremiru, C i - e alkyl - Power carbonyl (e.g., Asechiru, etc.
  • an anorequinolate for example, methinole, ethynole, n-propynole, i-propynole, n-butynole, tert-butyl, etc.
  • phenyl C 7 — Ararukiru (e.g., benzyl), Honoremiru, C i - e alkyl - Power carbonyl (e.g., Asechiru,
  • a method known per se or a method analogous thereto is used as the method for removing the protecting group.
  • acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, hydrazine, N-methyldithiolamine A method of treating with sodium acid, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • -Commonly known solvents include, for example, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; benzene; Aromatic hydrocarbons such as toluene, aromatic heterocyclic compounds such as pyridine and lutidine, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, halides such as chloroform, methylene chloride, methanol, Examples include alcohols such as tanol, 2-propanol and 2,2-dimethylethanol; hydrocarbon compounds such as hexane, heptane and petroleum ether; carboxylic acids such as formic acid and acetic acid; and water.
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-diox
  • the solvent used in the reaction may be a single solvent or a mixture of two to six solvents.
  • amines such as triethylamine, N, N-diisopropylamine, pyridine, N-methylmorpholine, etc. It may be carried out in the presence of a base such as a reamer.
  • the reaction may be performed in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
  • the compound represented by the formula [I] or a salt thereof obtained by the above method can be isolated and purified by a usual separation means such as, for example, recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • a usual separation means such as, for example, recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the thus-obtained compound represented by the formula [I] of the present invention is obtained in a free form, it can be converted to a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization).
  • a salt when it is obtained as a salt, it can be converted to a free form or another salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the obtained compound is a racemic form, it can be separated into d-form and 1-form by usual optical resolution means.
  • the same salt as the salt of the compound represented by the formula (I) can be used, provided that it does not hinder the reaction.
  • the same salt as the salt of the compound represented by the formula (I) can be used, provided that it does not hinder the reaction.
  • the compound represented by the formula (II) or a derivative thereof is described in, for example, EPA 566,026, W095 / 2,18,34 (PCT application based on Japanese Patent Application No. 6-155031). ), EPA 6 4 5 3 7 7 (Application based on Japanese Patent Application No. 6-222 9 159), EPA 6 4 5 3 Ma 8-(Based on Japanese Patent Application No. 6-2 22 9 160) Application), and can be produced according to the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-136880 or a method analogous thereto.
  • the compound represented by the formula [I] or a salt or prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as a compound (I), including its salt and prodrug) is low-toxic and has a low toxicity. It has an element inhibitory effect, LDL cholesterol lowering effect, triglyceride lowering effect, lipid lowering effect, non-HDL cholesterol lowering effect, and HD L cholesterol raising effect, so that mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, Cats, cattle, cows, pigs, monkeys, humans, etc.) are useful as safe medicines for the prevention and treatment of hyperlipidemia such as hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and low HD Lemia, and metabolic syndrome. It is also useful for prophylactic treatment.
  • hyperlipidemia such as hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and low HD Lemia, and metabolic syndrome. It is also useful for prophylactic treatment.
  • kidney diseases such as nephritis and nephropathy, arteriosclerosis, ischemic disease, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, aneurysm, cerebral arteriosclerosis, Stroke, transient ischemic attack, cerebral infarction, peripheral arteriosclerosis, intermittent claudication, thrombosis, hypertension, osteoporosis, diabetes (eg, insulin resistance-based types), diabetic complications (eg, A drug that is safe for the prevention and treatment of diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic vascular disorder, etc.), knee disorders, percutaneous coronary angioplasty (PTCA) or restenosis after stent placement
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • Compound (I) has an excellent triglyceride-lowering effect and cholesterol-lowering effect and its biological properties, and is known to have hyperlipidemia, especially hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hyperlipidemia.
  • hyperlipidemia especially hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hyperlipidemia.
  • compound (I) may be used alone for treatment or other drugs such as lipid-lowering drugs, cholesterol-lowering drugs or HDL-elevating drugs, cholesterol-absorption-suppressing drugs. It may be used in combination with the components (simultaneous administration or administration with a time lag), in which case these compounds are preferably administered as an oral preparation (including oral disintegrating tablets), They may also be administered as rectal preparations in the form of suppositories, if necessary. Possible combinations in this case include, for example, fibrates (eg, clofibrate, benzafibrate, gemfiprozil, phenofibrate, Wy-1463, GW9578, etc.).
  • fibrates eg, clofibrate, benzafibrate, gemfiprozil, phenofibrate, Wy-1463, GW9578, etc.
  • PPAR a agonist, nicotinic acid, its derivatives and analogs (eg, asipimottus and propol), bile acid-binding resins (eg, cholestyramine, cholestibonole, etc.), compounds that suppress cholesterol absorption (eg, ezetimabe, Sitosterol, neomycin, etc.), compounds that inhibit cholesterol biosynthesis [eg, HMG-CoA reducing enzyme inhibitors such as lovastatin, simpastatin, pravastatin, atorvastatin, ZD-4252 (rospastatin), itapastatin] Squalene epoxidase inhibitors [e.g., NB-598 and Cholesterol-lowering drugs such as related compounds) and HDL-elevating drugs due to inhibition of cholesterol ester transfer protein (eg, JTT-705, ⁇ -529-414).
  • bile acid-binding resins eg, cholestyramine, cholestibon
  • asilcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) P and harmful drugs eg, melinamide, etc.
  • harmful drugs eg, melinamide, etc.
  • plaque regression drugs eg, International Publication No. 02/06264 pamphlet, international publication
  • a combination with a body fat reducing agent such as a spirase inhibitor (eg, orlistat, etc.) may be mentioned.
  • a oxidized squalene-lanosterol cyclase inhibitor such as a decalin derivative, an azadeline derivative and an indane derivative.
  • myalgia and myolysis which are side effects of the HMG-CoA reductase inhibitor can be reduced. Furthermore, it is effective not only for lipid lowering but also for osteoporosis and Alzheimer's disease, and may improve the prognosis of ischemic diseases (stroke, myocardial infarction, etc.).
  • compound (I) is suitable for the treatment of diseases associated with hyperchylomicronemia, for example, acute knee inflammation.
  • chylomicron can cause microemboli in capillaries, or hyperchiral micronemia can increase the amount of free fatty acids produced by the degradation of triglycerides by lipase. It is said that this occurs because the local area is strongly intensified. Therefore, Compound (I) has a tridaricellide-lowering effect and is therefore capable of treating inflammation, and can be used alone or in combination with a known therapy to treat inflammation.
  • the compounds (I) can be administered orally or topically, or they can be used alone or in combination with known active compounds.
  • Possible combinations in this case are, for example, aprotune (tradirol), gabexate mesylate (Efo-Iwai FOY), nafamostat mesinolate (fusan), citicoline (nicolinine), perinastatin (miraculid) for antienzyme therapy ) And the like.
  • Anticholinergics, non-narcotic analgesics, and narcotics are also used for pain relief.
  • compound (I) is secondary hyperlipidemia. This includes diabetes, hypothyroidism, nephrotic syndrome or chronic renal failure, which can lead to hyperlipidemia, which is often aggravated by hyperlipidemia A so-called vicious cycle is formed. From lipid lowering effect In view of this, the compounds (I) are also suitable for the treatment and prevention of the progress of these diseases, whereby they can be administered alone or in combination with the medicaments listed below.
  • Antidiabetic drugs Kinedak, Benfil, Hyumarin, Ouidalcon, Glymicron, Daoneil, Novolin, Monotard, Insulins, Gunolecoby, Dimeline, Rustinone, Basilcon, Demerin S, Iszirines, Insulin resistance improvers PPAR agonis 1: Pioglitazone, Avandia, KRP-297, TAK-559, MCC-555, etc.
  • 'Isoxazolidines JTT-501 etc.
  • Biguanides eg, mitiglinide etc.
  • Insulin secretagogues eg , Sulfonylurea agents, etc.
  • ⁇ -darcosidase inhibitors eg, voglibose, etc.
  • 3 -agonists eg, TAK-677, etc.
  • insulin preparations etc .;
  • Drugs for hypothyroidism dried thyroid (thyreoid), repothyroxine sodium (thyrazin S), liothyrodin sodium (sai pnin ⁇ mouth min); drugs for Nef mouth syndrome: prednisolone (prednin) ), Prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate (Sonore. Medronore), betamethasone (Rinderone);
  • Anticoagulants dipyridamole (versantin), dilazep hydrochloride (comerian), etc .;
  • Drugs for chronic renal failure diuretics (eg, furosemide (Lasix), futanide (Lunetron), azosemide (Diart), etc.), ACE inhibitors (eg, Enalapril maleate (Leebase), etc.), angiotensin II Receptor antagonists [eg, candesanoletan cilexetinole (Propress), rosanoretan potassium (neurotan), valsartan (Diovan), inorebesartan, etc.] and Ca antagonists (maninhyrone), alpha receptor blockers It can be preferably used for oral administration in combination with the like.
  • diuretics eg, furosemide (Lasix), futanide (Lunetron), azosemide (Diart), etc.
  • ACE inhibitors eg, Enalapril maleate (Leebase), etc.
  • angiotensin II Receptor antagonists eg, candesanoletan
  • compound (I) is also suitable for the treatment and prevention of hypertension, in which case compound (I) alone or as exemplified below It can be administered in combination with an agent.
  • agent eg, angiotensin II receptor antagonists (eg, Rosa / retan potassium eurotan), candesartan rexetil (bropress), etc.
  • ACE inhibition Drugs eg, enalapril maleate (R-base), lisinopril (zestril, longes), delapril hydrochloride (adecut), captopril, etc.]
  • calcium antagonists eg, amlodipine tosylate (amrodine, nonorebasque), manidipine hydrochloride (calanipine) Slot) etc.
  • antihypertensive diuretics receptor blockers, J3 receptor blockers, etc.
  • a further noteworthy indication for compound (I) is osteoporosis associated with elevated blood cholesterol.
  • the excellent lipid-lowering effect of compound (I) can be used for the treatment and prevention of osteoporosis associated with an increase in blood and cholesterol in the blood.
  • (I) can be administered alone or in combination with the drugs exemplified below.
  • Possible combinations in this case include, for example, sex hormones and related drugs (e.g., estrogens, ipriflavone (osten), raloxifene, osaterone, tibolone, etc.), calcitonins, vitamin D preparations (e.g., alfacardol, Calcitrione / re), bisphosphonic acids (eg, etidronate, glo> dronate, alendronate, risedronate, etc.), bone resorption inhibitors, fluorine compounds, bone formation promoters such as PTH, and HMG—Co A reductase inhibitors and the like.
  • sex hormones and related drugs e.g., estrogens, ipriflavone (osten), raloxifene, osaterone, tibolone, etc.
  • calcitonins e.g
  • a further possible use of compound (I) is in inhibiting thrombus formation.
  • Blood tridaliceride levels are positively correlated with factor VII, which is involved in blood coagulation. Ingestion of 0-3 fatty acids lowers tridalicelide and suppresses coagulation, resulting in hypertriglyceridemia. Promotes thrombus formation.
  • tridaliceride (TG) It is also considered to decrease. Therefore, in view of the TG-lowering effect, the compound (I) is suitable for preventing and treating thrombus formation. They may be used alone or in combination with the following known therapeutic agents, preferably by oral administration.
  • Antithrombotic drug Anticoagulant [eg, Heparin sodium, Heparin power Lucidum, Perufaline calcium (Perfurin), etc.], Thrombolytic agent [eg, Oral kinase], Antiplatelet agent [eg, aspirin , Sulfinvirazone (Antulan), Dipyridamone (Persanthin), Aclovidin (Panaldine), Syros Tazonore (pretanore), clopidogrel, etc.)
  • Anticoagulant eg, Heparin sodium, Heparin power Lucidum, Perufaline calcium (Perfurin), etc.
  • Thrombolytic agent eg, Oral kinase
  • Antiplatelet agent eg, aspirin , Sulfinvirazone (Antulan), Dipyridamone (Persanthin), Aclovidin (Panaldine), Syros Tazonore (pretanore), clopidogrel, etc.
  • compound (I) has an excellent high density lipoprotein-cholesterol increasing effect and low toxicity. Therefore, these compounds and salts thereof can be used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, horses, sheep, monkeys, humans, etc.), Density lipoprotein-cholesterol prophylactic and / or therapeutic agents, Tangier's disease prophylactic / therapeutic agents, myocardial infarction prophylactic / arteriosclerotic prophylactic / hyperlipidemic prophylactic / hyperlipidemic prophylactics, and mixed lipid disorders.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, horses, sheep, monkeys, humans, etc.
  • Density lipoprotein-cholesterol prophylactic and / or therapeutic agents eg., Tangier's disease prophylactic / therapeutic agents, myocardial infarction prophylactic / arteriosclerotic prophylactic /
  • a prophylactic drug a preventive / diabetic drug for diabetes, a preventive / drug for diabetic complications, etc.
  • hypo-HD Lemia including primary hypo-HD Lemia
  • Tangier disease CAD
  • ischemic heart disease which occurs frequently in postmenopausal diabetics.
  • hyperlipidemia especially hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hypercholesterolemia, and atherosclerotic vascular lesions resulting therefrom and their sequelae, such as coronary artery disease, cerebral ischemia
  • cerebral ischemia Particularly suitable for the treatment and prevention of blood, aneurysms, cerebral atherosclerosis, peripheral arteriosclerosis, intermittent claudication, gangrene etc.
  • compound (I) include prevention and treatment of Alzheimer's disease. Elevated blood cholesterol is known to be a risk factor for Alzheimer's disease.
  • Compound (I) can be used for the prevention and treatment of Alzheimer's disease due to its excellent high-density lipoprotein cholesterol elevation and lipid-lowering effects, in which case it is administered alone or in combination with the drugs listed below. can do. Possible combinations in this case include, for example, acetylcholinesterase inhibitors (eg, alicebut, exerone), amyloid] 3 production 'secretion inhibitors (eg, ⁇ or ⁇ secretase inhibitors such as JT-52 and LY-374973) Drug, or SIB-1848), amyloid
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, alicebut, exerone
  • amyloid] 3 production 'secretion inhibitors eg, ⁇ or
  • the i-danied compound (I) has a hypoglycemic effect and is effective in obese diabetic rats. Improves insulin resistance by showing a hypoglycemic effect.
  • hyperglycemia and its sequelae such as diabetic nephropathy and the complications of renal failure, anemia, abnormal bone metabolism, vomiting, nausea, anorexia, diarrhea, etc.
  • Cardiovascular disease, neurological symptoms such as neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic vascular disorder as well as insulin resistance and its consequences, such as hypertension and impaired glucose tolerance, and its sequelae,
  • it is particularly suitable for treating and preventing heart disease, heart failure, ischemic heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene etc.
  • the high-density lipoprotein-cholesterol-elevating agent of the present invention may be used alone for prophylactic treatment, or may be used together with other hypoglycemic or antihypertensive agents,
  • these compounds are preferably administered as an oral preparation (including an orally disintegrating tablet), and if necessary, may be administered as a rectal preparation in the form of a suppository.
  • the components that can be combined include, for example, (1) an insulin preparation (eg, human insulin), (2) a sulfonylurea agent (eg, glipenclamide, daliclazide, glimepiride, etc.), (3) a; — Darcosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, etc.),
  • insulin sensitivity enhancers eg, pioglitazone, rosiglitazone, etc.
  • Aldose reductase inhibitors for example, epalrestat, tolrestat, etc.
  • darication inhibitors for example, aminoguanidine, etc.
  • Gynecological disease drugs Menopause drugs (conjugated estrogens, estradiol, testosterone enanthate, estradiol valerate, etc.), breast cancer drugs (tamoxifen citrate, etc.), endometriosis 'uterine fibroids' drugs (Eg, leuprorelin acetate, danazol, etc.), or the combination of these drugs with antidiabetic drugs is also acceptable.
  • a combination with an antihypertensive agent is possible, for example, (1) a diuretic (for example, oral semiide, spironolatatatone, etc.), (2) a sympatholytic agent (for example, atenolol, etc.), (3) angio Tensin II receptor antagonists (eg, oral sultan, candesartan cilexetil, nolesartan, irbesartan, olmesartan, etc.), (4) angiotensin I converting enzyme inhibitors (eg, enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc.) (5) Calcium antagonists (eg, ephedipine, Nidipine, amlodipine tosylate, etc.).
  • a diuretic for example, oral semiide, spironolatatatone, etc.
  • a sympatholytic agent for example, atenolol, etc.
  • angio Tensin II receptor antagonists eg, oral
  • ACE inhibitors eg, enarabrinole maleate (Lenibase), lisinopril (Longes, Zestryl), etc.
  • angiotensin II receptor antagonist eg, candesartan cilexetil (bropres), valsartan, oral sultan, etc.
  • aldosterone antagonist spironolatatatone, eplerenone
  • endothelin antagonists (6) Na— ⁇ exchange inhibitors, (7) N.a—Ca exchange inhibitors, (8) ′ MCC-135 and the like.
  • Compound (I) has an excellent skeletal muscle protective action. That is, Zen factors, such as ischemia, exertion, excessive exercise, trauma (bruises, skeletal muscle bleeding, electric shock), burns, malignant hyperthermia, malignant syndrome, metabolic myopathy, inflammatory myopathy, Muscular dystrophy-shows a therapeutic or preventive effect on symptoms of skeletal muscle death or melting due to infection, poisoning, metabolic disorders, hyperthermia, etc., and more specifically, cells caused by fins Protect skeletal muscle from injury.
  • Zen factors such as ischemia, exertion, excessive exercise, trauma (bruises, skeletal muscle bleeding, electric shock), burns, malignant hyperthermia, malignant syndrome, metabolic myopathy, inflammatory myopathy, Muscular dystrophy-shows a therapeutic or preventive effect on symptoms of skeletal muscle death or melting due to infection, poisoning, metabolic disorders, hyperthermia, etc., and more specifically, cells caused by fins Protect skeletal muscle from injury.
  • compound (I) has a therapeutic or preventive effect on myalgia due to cytotoxicity of other drugs (eg, HMG-CoA reductase inhibitor, cyclosporin, fibrate drugs, etc.) and rhabdomyolysis in severe cases.
  • other drugs eg, HMG-CoA reductase inhibitor, cyclosporin, fibrate drugs, etc.
  • compound (I) has an excellent treatment for myalgia caused by an HMG-CoA reductase inhibitor and also for severe rhabdomyolysis, and has a prophylactic effect.
  • geranylgerael pyrophosphate in muscle cells caused by reducing enzyme inhibitors (eg, atorvastatin, lovastatin, simpastatin, pravastatin, rospastatin, itapastatin, funovavastatin, cerivastatin, pitapastatin).
  • reducing enzyme inhibitors eg, atorvastatin, lovastatin, simpastatin, pravastatin, rospastatin, itapastatin, funovavastatin, cerivastatin, pitapastatin.
  • Compound (I) has an excellent skeletal muscle protective effect and is highly toxic. Therefore, the agent of the present invention is useful in mammals (eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, dogs, higgies, sa / re, humans, etc.). It can be safely used as a prophylactic or therapeutic agent for shanker disease, a preventive or therapeutic agent for myoglobinuria associated with rhabdomyolysis, and a preventive or therapeutic agent for myalgia.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, dogs, higgies, sa / re, humans, etc.
  • Compound (I) has an excellent effect of increasing ubiquinone, preventing and treating organ dysfunction and ⁇ -deficiency, and inhibiting the progress of the disease. It is useful as a prophylactic and therapeutic agent and as a progress inhibitor.
  • the organ dysfunction includes, for example, functional deterioration of various organs and their complications, and among them, ischemic organ dysfunction is preferable.
  • the compound of the present invention can protect cell death and function caused by ischemia and the like, and also protect organ function, and can be used as an agent for maintaining organ function, a protector for organs, an inhibitor for organ cell death, and the like. it can. Specifically, it can prevent 'treatment' of heart function (including myocardial damage), brain function, knee function, etc. and various organ failures due to various causes (particularly based on ischemia). Can be suppressed.
  • the organ dysfunction may be an organ dysfunction caused by diseases such as ischemic heart disease and other arteriosclerotic diseases (myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.).
  • diseases such as ischemic heart disease and other arteriosclerotic diseases (myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.).
  • it may be an organ dysfunction that occurs during or after surgery or transplantation of an organ.
  • the formulation of the present invention is also useful for suppressing the progression of diseases that cause the above-mentioned organ dysfunction (especially ischemic diseases such as ischemic heart disease and cerebral infarction), improving the prognosis, and preventing secondary onset relapse. Useful.
  • the organs include, for example, brain, liver, kidney, heart, spleen, knee, eye (retina), nervous tissue (central nervous tissue, peripheral nervous tissue, etc., preferably peripheral nervous tissue).
  • nervous tissue central nervous tissue, peripheral nervous tissue, etc., preferably peripheral nervous tissue.
  • heart and nerve tissue are preferable.
  • ischemic diseases such as brain, heart, kidney, nervous tissue, and knee.
  • the brain can suppress the transition to coma, maintain consciousness or prolong life, and can treat Parkinson's disease and Alzheimer's disease caused by central nervous system degenerative diseases.
  • it can be used for the treatment of numbness in the limbs due to peripheral neuropathy, numbness, pain, abnormal thermal sensation, ulcers, and decreased nerve reflex.
  • treatment and prolongation of heart failure and arrhythmia can be achieved, and for the kidney, the transition to dialysis and renal transplantation can be suppressed and prolonged.
  • the compound of the present invention has an excellent ubiquinone increasing effect and a preventive and therapeutic effect on organ dysfunction or organ failure, and has low toxicity. Accordingly, the compounds of the present invention can be used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, puppies, cats, dogs, puppies, puppies, sheep, monkeys, humans, etc.), for example, in organ dysfunction or ⁇ deficiency.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, puppies, cats, dogs, puppies, puppies, sheep, monkeys, humans, etc.
  • preventive and therapeutic drugs for myocardial infarction In addition to anti-therapeutic agents and progress inhibitors, preventive and therapeutic drugs for myocardial infarction, preventive and therapeutic drugs for arteriosclerotic diseases, preventive and therapeutic drugs for hyperlipidemia, preventive and therapeutic drugs for cerebral infarction, preventive and therapeutic drugs for cerebral hemorrhage, prevent neurodegenerative diseases, prevent diabetes It can be used safely as a remedy, a preventive and remedy for diabetic complications, etc.
  • Compound (I) is used for arteriosclerosis, hyperlipidemia, mixed dyslipidemia, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, arrhythmia, peripheral vascular disease, thrombosis It can be used for the treatment or prophylaxis of diseases, knee disorders, ischemic heart disease, CHD (coronary heart disease), cerebral ischemia, myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, valvular heart disease, Alzheimer's disease and the like.
  • CHD coronary heart disease
  • cerebral ischemia myocardial infarction
  • sequelae of myocardial infarction valvular heart disease
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease and the like.
  • prophylaxis for cerebral infarction, cerebral hemorrhage, frequent urination based on neurological disorders, urinary incontinence and decreased bladder emptying, Parkinson's disease based on neurodegenerative diseases, and cerebrovascular dementia Can be used. It is also useful for suppressing death or prolonging life due to these diseases.
  • compound (I) is useful for the prevention and treatment of obesity, and is a disease associated with obesity. Suitable for the prevention and treatment of impaired glucose tolerance, diabetes, insulin resistance, hypertension, hyperlipidemia, etc.
  • Compound (I) has a cholesterol-lowering effect, a triglyceride-lowering effect, a high-density lipoprotein-cholesterol (HDL) -elevating effect, a squalene synthase inhibitory effect and a ubiquinone-increasing effect.
  • HDL high-density lipoprotein-cholesterol
  • organ dysfunction or organ failure especially organ dysfunction due to diseases such as ischemic heart disease and other arteriosclerotic diseases (myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.)
  • compound (I) has a ubiquinone increasing effect in addition to a lipid-lowering effect, so that compound (I) can be used as a lipid-lowering agent having no ubiquinone increasing effect.
  • Compounds (I) that have a ubiquinone-adding effect in addition to lipid-lowering effects on other organs such as the brain, kidneys, and nervous tissues are also useful in the prevention and treatment of organ dysfunction. It is excellent in that it can be treated and has a prolonged life effect. Furthermore, when applying the compound (I) to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, antibody, vaccine preparation, etc.), or in combination with a gene therapy method. It can also be applied as a combination therapy.
  • a biological agent eg, antibody, vaccine preparation, etc.
  • antibodies and vaccine preparations include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, antibodies against CETP antibodies, antibodies against TNF ⁇ antibody and other cytokins, amyloid vaccine preparations, type 1 diabetes vaccine (P eptor DIAPEP-277, etc.), antibodies to cytokinin, renin-pangiotensin-based enzymes and their products or pectin preparations, antibodies to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, or vaccine preparations
  • Examples include antibodies or vaccines relating to enzymes and proteins involved in blood coagulation and fibrinolysis, and antibodies and vaccine preparations relating to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance.
  • Examples of the gene therapy include, for example, a therapy using genes related to cytokinin, a renin-angiotensin enzyme and its products, and a therapy using 'D'NA decoy such as NF ⁇ B decoy.
  • Methods, therapeutic methods using antisense, genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism for example, genes related to metabolism, excretion and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids).
  • Therapy using genes related to enzymes and proteins eg, growth factors such as HGF and VEGF
  • angiogenesis therapy for peripheral vascular obstruction Therapy using genes related to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance, and antisense to cytokines such as TNF. .
  • bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.
  • Compound (I) can be used orally or parenterally by injection, infusion, inhalation, rectal injection, or topical administration, and can be used as it is or as a pharmaceutical preparation (for example, powder, Granules, tablets, pills, capsules, injections, syrups Agents, emulsions, elixirs, suspensions, solutions and the like). That is, at least one compound (I) can be used as a combatant or as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier (adjuvant, excipient, excipient and Z or diluent).
  • a pharmaceutically acceptable carrier adjuvant, excipient, excipient and Z or diluent
  • the compound (I) as an active ingredient may be used in an intact powder form.
  • Cellulose, talc, granulated sugar, porous substances, etc. binders (eg, dextrin, gums, alcoholized starch, gelatin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, pullulan ), Disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospopidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially alpha-monoester starch, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, Calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate ), Coloring agents (eg, tar dyes, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin, etc.), flavoring agents (eg, sweeteners, flavors, etc.), stabilizers (eg, sodium sulfite, etc.) and It is
  • the content of the compound (I) in the medicament of the present invention is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation. /. It is.
  • the medicament used in the present invention may contain other medicinal components other than the compound (I) as an active ingredient. These components are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. It can be used in an appropriate mixing ratio.
  • Specific examples of dosage forms include: tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, sustained release Injectables, inhalants, ointments, etc. are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the tablet is prepared by mixing the compound (I) as it is, adding excipients, binders, disintegrants or other suitable additives, and mixing them in an appropriate manner. After granulation, a lubricant is added and compression molding is performed, or compound (I) is added. Either as is, or by adding excipients, binders, disintegrants or other suitable additives and mixing evenly, either by direct compression molding, or directly into pre-made granules, or It can also be manufactured by adding various additives, mixing them uniformly, and then compression molding.
  • the present agent can add a coloring agent, a flavoring agent, and the like, if necessary.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • Injectable preparations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying a certain amount of compound (I) in water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. in the case of a 7-solvent, or in vegetable oil, etc. in the case of a non-aqueous solvent. And a fixed amount of the compound (I) or a fixed amount of the compound (I) and sealed in a container for injection. ,
  • the pharmaceutical carrier for oral use substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose, carboxy'methylcellulose sodium and the like are used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion agent and the like are used.
  • additives generally used in preparations can be appropriately added.
  • the medicament of the present invention can be used as a sustained-release preparation.
  • the sustained-release preparation can be prepared, for example, by microcapsules (for example, Micro- ') manufactured by an underwater drying method (oZw method, wZoZw method, etc.), a phase separation method, a spray drying method, or a method analogous thereto.
  • Rosphere My-Crocapse ⁇ /, Micropartakefure, etc. or as microcapsules or spherical, needle-like, pellet-like, film-like, or cream-like pharmaceutical compositions as raw materials in various formulations. And can be administered.
  • Such dosage forms include, for example, parenteral preparations (eg, intramuscular, subcutaneous, (injection or implantation preparations into I-vessel, etc .; transmucosal preparations such as nasal cavity, rectum, uterus, etc.)) and oral preparations (eg, Hard capsules, soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.).
  • parenteral preparations eg, intramuscular, subcutaneous, (injection or implantation preparations into I-vessel, etc .; transmucosal preparations such as nasal cavity, rectum, uterus, etc.
  • oral preparations eg, Hard capsules, soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.
  • a microcapsule is used as a dispersant (for example, a surfactant such as Ween 80, HCO-60; alkoxymethylcellulose, sodium alginate, sodium hyaluronate, etc.).
  • a surfactant such as Ween 80, HCO-60; alkoxymethylcellulose, sodium alginate, sodium hyaluronate, etc.
  • preservatives eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.
  • tonicity agents eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.
  • local anesthetics eg,
  • the sustained release preparation is a microcapsule
  • its average particle size is about 0.1 to about 300 ⁇ ⁇ , preferably about 1 to about 150 im, more preferably From about 2 to about 100 m.
  • Methods for making the microcapsules into aseptic preparations include a method of sterilizing the whole production process, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative, but are not particularly limited.
  • the medicament of the present invention can be formulated according to a usual method.
  • a preparation can be usually produced by mixing / kneading the active ingredient with additives such as a excipient, a diluent and a carrier.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intracavitary injection, or infusion.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution.
  • Acceptable vehicles or solvents include water, lingenole, isotonic saline, and the like.
  • sterile, fixed oils may be conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil and lubricating fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono- or di- or tridalisides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and a suitable nonirritating excipient, such as cocoa butter and polyethylene glycol, which are solid at room temperature but liquid at the temperature of the stomach tube, It can be manufactured by mixing with a substance that melts and releases a drug.
  • suitable nonirritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycol
  • solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules.
  • Formulations in such a dosage form comprise the active ingredient compound and at least one excipient, for example, sucrose, lactose (latatose), cellulose sugar, mannitol tonole (D-mannitournaire), manoletitonele, dextran, starch (Eg, corn starch), microcrystalline cellulose, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tragacanth gum, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic It can be produced by mixing and / or kneading with a polymer or a dalyceride.
  • excipient for example, sucrose, lactose (latatose), cellulose sugar, mannitol tonole (D-mannitournaire), manoletitonele, dextran, starch (Eg, corn starch), microcrystalline cellulose, agar, alginate, chitin,
  • Such dosage forms may also comprise, as usual, further additives, such as inert diluents, lubricants such as stearic acid, magnesium, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid , Antioxidants such as mono-tocophere, cysteine, disintegrants (eg, croscarmellose sodium), binders (eg, hydroxypropylcellulose), thickeners, buffering agents, sweeteners / Flavoring agents, perfumes and the like. Tablets and pills can also be prepared with enteric coating.
  • further additives such as inert diluents, lubricants such as stearic acid, magnesium, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid , Antioxidants such as mono-tocophere, cysteine, disintegrants (eg, croscarmellose sodium), binders (eg, hydroxypropylcellulose), thickeners, buffering agents, sweeteners
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water. And may optionally contain additives. These oral liquid preparations can be manufactured according to a conventional method such as mixing an active ingredient compound, an inert diluent, and other additives as necessary.
  • Oral dosage forms usually contain about 0.01 to 99 W%, preferably about 0.1 to 9 OW%, usually about 0.5 to 50% of the active ingredient of the present invention, depending on the dosage form. It is good to mix a compound. Dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, drug combination, and the severity of the condition being treated by the patient at the time. , Depending on these and other factors.
  • the compound of the present invention has a squalene synthase inhibitory effect, a cholesterol lowering effect, a tridalicelide lowering effect, a high selectivity to transfer to a target organ, and a wide safety margin, and thus a high lipid as a lipid-lowering agent. It is useful as an agent for the prevention and treatment of blood disorders, and also for the prevention and treatment of arteriosclerosis and the like.
  • the medicament comprising the compound (I) of the present invention can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of the compound, the administration route and the like. Although different, for example, when used as a preventive-therapeutic agent for hyperlipidemia, for adults (assuming a body weight of about 60 kg), the daily dose is as follows:
  • (I)] is about l-500 mg, preferably about 10-20 Omg, and in the case of parenteral preparation, about 0.1-: 00 mg L, preferably about 1-50 mg, It is about 1-20 mg, and no toxicity is seen in this range.
  • parenteral preparation about 0.1-: 00 mg L, preferably about 1-50 mg, It is about 1-20 mg, and no toxicity is seen in this range.
  • Example 1- A solution of the obtained ethyl 4- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxobutanoate (11 g, 44.8 ramol) in acetic acid (6 ml) was treated with 4N HC1 in ethyl acetate. (50 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give ethyl 4-ethylamino-3-oxobutanoate hydrochloride (7.9 g, 43.5 ramol, 97%) as a colorless powder.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml). This was washed with 0.1N hydrochloric acid, 5% aqueous hydrogen sulfate aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline 7, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1-(3) Obtained 4-((2 _ [(3R, 5S) -to (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-coulo-5- (2, 3-Dimethoxyphenone) -1,2,3,5-tetrahydro-2-year-old oxo-4,1-benzoxazepine-3-inole] acetyl ⁇ amino) -3-oxobutanoate (0.5 g, 0.773 mmol) and a solution of Lawesson's reagent (0.46 g, 1.16 ramol) in THF (5 ml) were stirred at 70 ° C for 1 hour.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [eluent: hexane monoacetate (1: 1)] to give (2- ⁇ [(3R, 5S) -1-(3 -Acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-k Loro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazole-5 -Yl) ethyl acetate (0.41 g, 0.635 mmol, 82%) was obtained as a colorless powder.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water, a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and dried. It was concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography [eluent: ethyl hexane monoacetate (3: 2)] to give 2- ⁇ [(3R, 5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)- 7-Black mouth-5- (2,3-Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] methinole ⁇ -4 -Methyl-1,3-thiazonole-5-carboxylate (0.62 g, 0.982 ramol, 80%) was obtained as a colorless powder.
  • the obtained residue is purified by silica gel gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (67:33-1: 1)] to give 3- (2- ⁇ [((3R, 5S)-1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-cyclo-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo I-1,2,3,5-tetrahydro -4, 1-Benzoxazepine-3-yl] methyl ⁇ -1,3-Thiazol-5-yl) ethyl 3-ethyl 3-oxopropionate (0.59 g, 0.88 mmol, 71%) Obtained as a crystalline powder.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml). This was washed with 0.1N hydrochloric acid, 5% aqueous hydrogen sulfate aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline-water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane monoacetate (1: 1)] to give 3- (2- ⁇ [(3R, 5S) -1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-Dimethoxyphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-2_oxo-4,1- Benzoxepin-3-inole] methylto 5-methyl-1,3-thiazole-4-inole) methinole propionate (0.31 g, 0.470 ramol, 61%) was obtained as a colorless powder.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (200 ml). This was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4 _ ⁇ [((3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-coguchi-5- (2,3-dimethoxyphene).
  • 3 ⁇ 4-Image R (CDCI3) ⁇ : 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.12-3.16 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.62-3.68 (3H, ra), 3.87 (3H, s), 4.41-4.50 (2H, m), 6.16 (1H, s) , 6.53 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m).
  • reaction solution was cooled in an ice bath, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) was added.
  • the product was extracted twice with ethyl acetate / ethyl acetate (50 ml). This was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, and 3- ⁇ [(3R, 5S) -1- (3- (acetoxy) -2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine23Nifle] methinole ⁇ -(4-ethoxy-4-oxobutyl) 1-H-pyrazole-4-ethyl carboxylate (0.98 g) was added from the second effluent fraction to 5-( ⁇ (3R, 5S) -1- [3- (acetoxy) -2,2-dimethylpropyl].
  • -pyrazonole-4-ethyl carboxylate (0.75 g) in ethanol (20 ml) was added an aqueous solution of IN sodium hydroxide (4 ml), and the mixture was stirred for 2 days.
  • reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. This was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (590 mg).
  • Example 46 4- (5- ⁇ [(3R, 5S) _1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-coguchi-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] methyl ⁇ -4- (ethoxycarbonyl) -1H-pyrazole-1-yl) benzoic acid
  • ethyl 3-hydrazino-3-oxopropionate (3.5 g) was added to the reaction solution, and triethylamine (3.2 ml) was further added dropwise.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50ral). This was washed with 0.1N hydrochloric acid, a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • ethyl 4-ethylhydrazino-4-oxobutanoate (3.7 g) was added to the reaction solution, and triethylamine (3.2 ml) was added dropwise.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml). This was washed with 0.1N hydrochloric acid, a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (10.0 ml, 0.0717 mol) was added to a DMS0 suspension of hydroxylamine hydrochloride (4.98 g, 0.0717 mol), and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was treated with acetic acid 3-[(3R, 5S) -7-chloro-3- (cyanomethyl) -5- (2,3-dimethoxyphenol) -2-oxo-2,3-.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed successively with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel gel chromatography (developing solvent: ethyl hexane monoacetate (3: 2-2: 3)) to give acetic acid 3-[(353) -7_chloro-5- (2 , 3-Dimethoxyphenol) -2-oxo-3-[(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxaziazol-3-yl) methyl] -2,3-dihydro-4 , 1-Benzoxazepine-1 (5H) -yl] -2,2-Dimethinolepropyl (2.53 g) was obtained as a colorless amorphous.
  • a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.21 ml, 1.21 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was acidified by adding a 1N aqueous hydrochloric acid solution (1.5 ml), extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 22 hours.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (10 ml), 2N7j aqueous sodium oxide solution (3.74 ml, 7.48 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water and washed with getyl ether.
  • the extract was acidified with a 6N aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After the residue was dissolved in ethanol, activated carbon was added and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • oxo-2,3-dihydro-4,1-benzoxazepine-1 (5H) -yl] -2,2-dimethylpropyl (2 g) in acetone (20 ml) was added sodium methane (0.2 ral). B The mixture was agitated.
  • Example 26 4-([(3R, 5S) -7-coguchi-5- (2,3-dimethylethoxyfuel) -1_ (3-hydroxy-2,2-dimethyi) obtained in (1) Norepropynole) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] ⁇ _ 3_Ethyl oxobutanoate (2 g) in ethanol
  • ethanol (1 ml) solution was added 0.5 ral of an aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was stirred under 1 B.
  • the reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform-methanol. This was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.042 g).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Ethanol (5 ml) and IN aqueous sodium hydroxide solution (2.78 ml) were added thereto, and the mixture was stirred.
  • the reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. This was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.116 g).
  • Acetyl chloride (0.4 ml) was added to a mixed solution of (3.0 g) in THF (50 ml) and pyridine (0.8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was acidified by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3- (4- ⁇ 2- [(3R , 5S) -7-Chloro _ 5- (2,3-Dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro- 4, 1-Benzoxazepine-3-inole] -1-hydroxyethynole ⁇ -phenole) propionic acid (83 mg) was obtained as a powder.
  • the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solution of THF (10 ml) and ethanol (10 ml), 2N aqueous NaOH solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was acidified by adding dilute hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • reaction solution was acidified by adding dilute hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (4- ⁇ [(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl)-1- (3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3_yl] acetyl ⁇ phenyl) acetic acid (4.8 g) Got.
  • Example 50-1 3-hydroxy-2,2- Dimethylpropinole) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzobenzoxazepin-3-yl] ethyl ⁇ -1H-pyrazole-5-potassium
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 88.
  • Lithium pistrimethylsilylamide (0.63 ml, 0.7-ramol) was added to a solution of 1,3-thiazole-5-inole) ethyl ester (0.5 g, 0.70 ramol) in THF (5 ml) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. It was dropped. After stirring at the same temperature for 1 hour, benzyl bromide (0.08 ml, 0.7 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at -50 ° C for 5 hours. After adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride (3 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml).
  • Triethylamine (0.06 ml, 0.43 mmol) and methanesulfoninolechloride (0.03 ml, 0.43 mmol) were added. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, DBU (0.08 ml, 0.53 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours. Water (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

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Description

明 細 書 ベンズォキサゼピン系化合物 技術分野
本発明は、 高脂血症等の予防治療に有用なスクアレン合成酵素阻害作用、 コレ ステロール低下作用おょぴトリグリセライド低下作用を有する新規なベンズォキ サゼピン化合物に関する。 背景技術
血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症 （hyperlipideraia) または高脂血症 (hyperlipemia) と呼ぶ。 血清脂質にはコレステロール （コレステロールエステ ル， 遊離コレステロール） 、 リン脂質 （レシチン、 スフインゴミ'ェ'リンなど） 、 トリダリセライド （中性脂肪） 、 遊離脂肪酸、 その他のステ ール類などがある 力 とくに臨床的に問題となるのは、 コレステロール、 トリダリセライドの増加 である （コモン 'ディジーズ 'シリーズ （COMMON DISEASE SERIES) , N o . 1 9 高脂血症 中村治雄編集 1 9 9 1年 1 0月 1 0日発行南江堂参照） 。 血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、-コレスチラミン
(Cholestyramine) 、 コレスチポール (Colestipol) 等の胆汁酸を捕捉してその 吸収を阻害するもの （例、 米国特許第 4 0 2 7 0 0 9号明細書） 、 メリナミド (Melinamide) 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル移転酵素 （A C A T) を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、 コレステロ 一ルの生合成を抑制チる薬剤がある。 コレステロール生合成抑制薬剤として、 特 に 3—ヒ ドロキシ一 3—メチルグルタリルコェンザィム A (HMG - C o A) 還 元酵素を阻害するロバスタチン （Lovastatin) (米国特許第 4 2 3 1' 9 3 8号明 細書） 、 シンパスタチン （Simvastatin) (米国特許第 4 4 4 4 7 8 4号明細 書） 、 プラバスタチン (Pravastatin) (米国特許第 4 3 4 6 2 2 7号明細書） 等が医薬に供されている。
またトリグリセライド低下剤としては、 フィプリン酸系化合物、 例えば、 ク口 フイブラート （英国特許第 860303号明細書） 、 フエノフイブラート （独国 特許発明第 2250327号明細書） などが医薬に供されている。
一方、 スクァレン合成酵素を阻害することによるコレステロ一ルの生合成阻害 作用を有する化合物は、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry) , 1988年， 第 31卷， . 1869— 1
871 ;ェクスパート ·オピニオン■オン ,セラピューティック ·パテンッ (Expert Opinion on Therapeutic Patents) , 1998年， 第 8； ,, p , 521 -530 ；バイォオーガ-ック ■メディシナル 'ケミストリー (Bioorganic Medicinal Chemistry), 2002年， 第 10卷， p. 385— 400 ;バイオォ ーガニック ■メテイシナノレ ·ケ ストリー (Bioorganic Medicinal Chemistry; ,
2002年， 第 10卷， . 401-412 ；ケミカノレ 'アンド ' ファーマシュ 一ティカノレ ·ブレチン （Chemical & Pharmaceutical Bulletin), 2002年， 第 50卷， . 53— 58 ；ケミカノレ■アンド ·ファーマシューテ 力ノレ■ブレ チン （Chemical & Pharmaceutical Bulletin), 2002年， 第 50卷， . 5. 9 - 65 ;ジャーナル ·ォブ ·メディシナノレ 'ケミストリー (Journal of
Medicinal Chemistry), 2002年， 第 45卷， . 4571— 4580 ;のよ うな非特許文献や、 特開平 1—213288号公報、 特開平 2—101088号 公報、 特開平 2- 235820号公報、 特開平 2 _ 235821号公報、 特開平 3- 20226号公報、 特開平 3— 68591号公報、 特開平 3—148288 号公報、 特開平 9— 087260号公報、 米国特許第 5135935号明細書、 米国特許第 5726306号明細書、 米国特許第 5698691号明細書、 欧州 特許第 0645377号明細書、 国際公開第 92/15579号パンフレツト、 国際公開第 93/091 15号パンフレツト、 国際公開第 95/021834号 パンフレット、 国際公開第 97 10224号パンフレット、 国際公開第 200 1/98282号パンフレット、 米国特許第 6537987号明細書特許文献な どに開示されている。 発明の開示
血清脂質濃度の適切なコントロールは、 虚血性心疾患、 脳梗塞などに代表され る動脈硬ィ匕に関連した諸疾患の予防または治療に極めて重要である。 また、 高ト リグリセライド血症は、 膝障害を併発すると考えられる。 HMG— C o A還元酵 素阻害剤により HMG— C o A還元酵素を阻害すると、 コレステロールの生合成 以外に、 ュビキノン、 ドリコールやヘム Aの様な、 生体に必要な他の成分の生合 成も阻害されるため、 それらに起因する副ィ乍用が懸念される。 また、 トリグリセ ライド低下剤とスタチン系化合物との併用は肝毒性のため禁忌となっている。 一 方、 スクアレン合成酵素は、 コレステロール生合成経路の必須段階に関与する酵 素である。 この酵素は、 2分子のフアルネシルピロリン酸の還元二量ィ匕を触媒し てスクァレンを形成する酵素である。
このような状況下、 本発明は、 より安全で、 かつ、 より強力なスクアレン合成 酵素阻害作用 （コレステロール低下作用） 、 トリダリセライド低下作用等の脂質 低下作用を有し、 高脂血症の予防治療等の医薬として有用な化合物の提供を目的 とする。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 3位に特定の置換基を有する化学構造 を特徴とする 4 , 1—ベンズォキサゼピン化合物を初めて合成し、 この化合物が 予想外にも、 その特異な化学構造に基づいて、 優れた脂質低下作用等の医薬作用 を有し、 標的臓器への移行選択性が高く、 安全域 (safety margin) が広いこと を見い出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 〔I〕
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、 環 Cはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、 R1は置換されていてもよい水 酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、 Xlaは結合手または置換さ れていてもょレ、低級アルキレンを示し、 Xlbは結合手または置換されて 、てもよ い低級アルキレンを示し、 X 2は結合手、 —0—または一 S—を示し、 X3は結 合手または置換されて 、てもよレ、二価の炭化水素基を示し、 Yはエステル化また はアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物または その塩；
(2) Xlbが結合手であって、 Yがエステル化されていてもよいカルボキシル 基である前記 (1) 記載の化合物；
(3) 環 Aがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である前記 (1) 記載の化 合物；
(4) 環 Bが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である前記 （1) 記載 の化合物；
(5) 環 Cがさらに置換されていてもよ！/、単環式芳香族複素環である前記 ( 1 ) 記載の化合物；
(6) 環 Cがさらに置換されていてもよいベンゼン環である前記 (1) 記載の 化合物；
(7) 環 Cがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さ ない芳香環である前記 (1) 記載の化合物； (8) Xlaが d— 3アルキレンである前記 (1) 記載の化合物；
(9) X 2が結合手である前記 (1) 記載の化合物；
(10) X3が アルキレンである前記 (1) 記載の化合物；
(11) 式 〔I〕 力 S、 式 〔I a〕
Figure imgf000007_0001
.〔式中、 各記号は前記 1記載と同意義を示す。 〕 である前記 1記載の化合物；
(12) 3_(2-{3-[(3 55)-7-クロロ—5_(2，3—ジメトキシフエュル) -1- (3 -ヒ ド 口キシ- 2， 2-ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズ才 キサゼピン -3-ィル]プロビルト 1, 3-チアゾール -5 -ィル）プロピオン酸、 3-(2-{2- ['(3 55 7-クロロ-5=(2，3-ジメ トキシフ ±エル)- - (2， 2 ジメチルプロピル )_2-■ ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ _4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル } -1, 3 -チ ァゾール- 4 -ィノレ）プロピオン酸、 またはそれらの塩；
(13) (2- {[(3R，5S)-7-クロ口- 5-（2,3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1_ (3 -ヒ ドロキ シ- 2， 2-ジメチゾレプロピル) -2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサ ゼピン- 3 -ィノレ]メチル卜 1， 3 -ォキサゾール -5-ィノレ）プロピオン酸、 (2-
{ [ (3R, 5S)— 7 -クロロー 5— (2， 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 -ィソプチル- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } - 1， 3 -ォキサゾ ール -5-ィル)酢酸、 またはそれらの塩；
(14) 5-(3-{[(3 53)-7-クロロ-5-（2,3_ジメ トキシフエニル) - 1 -（2, 2 -ジメ チルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィ ル]メチル } -1, 2， 4 -ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、 5 - (3- { [ (3R, 5S) -7-ク ロロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエニル )_1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) -2 - ォキソ - 1,2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル }-1， 2， 4 - ォキサジァゾール _5 -ィノレ)ペンタン酸、 5-（3-{[(3 55)-1-(3-ァセトキシ- 2，2- ジメチルプロピル)- 7 -クロ口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1,2, 3,5 - テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }- 1， 2, 4 -ォキサジァゾ一 ル- 5-ィル)ペンタン酸、 またはそれらの塩；
(15) 前記 （ 1 ) 記載の化合物のプロドラッグ；
(16) 前記 (1) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医 薬； . ，
(17) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグとコレステロール低 下薬とを組み合わせてなる医薬；
(18) スクアレン合成酵素阻害剤である前記 (16) または （17) 記載の 医薬；
(19) トリグリセライド低下剤である前記 (16) または （17) 記載の医
_薬；
(20) 脂質低下剤である前記 (16) または （17) 記載の医薬；
(21) 高脂血症の予防治療剤である前記 （16) または （17) 記載の医 薬；
(22) 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤である前記 （16) また は （17) 記載の医薬；
(23) 式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Z1は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000009_0002
〔式中、 ζ2は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、 他の記号は前記
(1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させるこ とを特徴とする式 〔I， 〕
Figure imgf000009_0003
〔式中、 環 C' はさらに置換されていてもよい芳香族複素環を示し、 他の記号は 前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩の製造方法； (24) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする哺乳動物におけるスクァレン合成酵素阻害方法；
(25) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする哺乳動物におけるトリグリセライド低下方法；
(26) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする哺乳動物における脂質低下方法；
(27) 前記 (1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする哺乳動物における高脂血症の予防治療方法；
(28) 前記 (1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有^量を哺乳動物 に投与することを特徴とする哺乳動物における高密度リボタンパク一コレステロ —ノレの上昇方法；
(29) スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための前記 (1) 記載の化合物ま たはそのプロドラッグの使用；
(30) トリダリセライド低下剤の製造のための前記 (1) 記載の化合物また はそのプロドラッグの使用；
(31) 脂質低下剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはそのプロド ラッグの使用；
(32) 高脂血症の予防治療剤の製造のための前記 (1) 記載の化合物または そのプロドラッグの使用；
(33) 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤の製造のための前記
(1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；などに関する。 発明の詳細な説明
環 Aで示される 「置換されていてもよいベンゼン環」 の置換基としては、 ハロ ゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 炭素数 1〜4個の置換されていても よい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 tert -プチノレ 等） 、 炭素数 1〜4個の置換されていてもよい低級アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 tert -ブトキシ等） 、 水酸 基、 ニトロ基、 シァノなどが挙げられる。 環 Aはこれらの置換基を 1~ 3個、 好 ましくは 1〜2個有していてもよい。 また、 これらの置換基は、 隣接する置換基 どうしで環を形成してもよい。 炭素数 1〜4個の置換されていてもよい低級アル キル基およぴ炭素数 1〜 4個の置換されていてもよ 、低級アルコキシ基における 置換基としてはハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 任意の置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。 環 Aとしてはハロゲン原 子で置換されたベンゼン環が好ましく、 塩素原子で置換されたベンゼン環が特に 好ましい。 環 Aとしては式
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Wはハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を示す。 〕 で示 されるベンゼン環が好ましく、 なかでも Wが塩素原子であること'力好ましい。 環 Bで示される 「置換されていてもよいベンゼン環」 の置換基としては、 前記 した環 Aで示される 「置換されていてもよいベンゼン環」 におけるベンゼン環が 有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。 環 Bとしては 炭素数 1〜4個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環が好ましく、 なかで も式
Figure imgf000011_0002
〔式中、 R 2 aおよび R 2 bはそれぞれ独立して水素原子または炭素数 1〜 4個の 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチルなど） を示す。 〕 で表されるベンゼン環が好ましく、 R 2 aおよび R 2 bの両方がメチル基であるこ とが特に好ましい。
環 Cで示される 「さらに置換されていてもよい芳香環」 における芳香環として は、 芳香族炭化水素環または芳香族複素環が挙げられる。 該芳香族炭化水素環と しては、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環などが挙げられ、 好ましくはべンゼ ン環が挙げられる。 該芳香族複素環 （環 c， で示される 「さらに置換されていて もよい芳香族複素環」 における芳香族複素環） としては、 例えば、 環系を構成す る原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたへ テロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましく は 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環などが挙げ られる。
該芳香族複素環としては、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾー ノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 イミダゾーノレ、 ピラゾー ル、 1, 2， 3一ォキサジァゾール、 1, 2, 4一ォキサジァゾール、 1， 3, 4一才 キサジァゾール、 フラザン、 1, 2， 3—チアジアゾール、 1, 2, 4ーチアジアゾ ール、 1， 3, 4—チアジアゾール、 1， 2， 3—トリアゾール、 1， 2， 4ートリア ゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ビラ'ジン、 トリア ジン等の 5ないし 6員の単環式芳香族複素環、 および、 例えばべンゾフラン、 ィ ソベンゾフラン、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 1 H 一インダゾーノレ、 ベンズイミタ、ゾ一ノレ、 ベンゾォキサゾーノレ、 1， 2—べンゾィ ソォキサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾピラン、 1， 2—べンゾイソチアゾ ール、 1 H—ベンゾト.リアゾール、 キノリン、 イソキノリン、 シンノリ'ン、 キナ ゾリン、 キノキサリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 プリン、 プテリジン、 カル バゾール、 a一力ルポリン、 β一カノレポリン、 γ—力ノレボリン、 ァクリジン、 フ エノキサジン、 フエノチアジン、 フエナジン、 フエノキサチン、 チアントレン、 フエナトリジン、 フエナトロリン、 インドリジン、 ピロ口 〔1， 2— b〕 ピリダ ジン、 ピラゾ口 〔1，'5— a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジン、 イミ ダゾ 〔1， 5 - a] ピリジン、 イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン、 イミダゾ 〔1， 2 - a] ピリミジン、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリジン、 .1, 2, 4
—トリァゾロ 〔4， 3 _b〕 ピリダジン等の 8〜 1 2員の縮合芳香族複素環 （好 ましくは、 前記した 5ないし 6員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した 複素環または前記した 5ないし 6員の単環式芳香族複素環の同一または異なつた 複素環 2個が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5ないし 6員の単環式芳 香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環） 等が挙げられる。
環 Cとしては単環式芳香族複素環、 ベンゼン環などが好ましく、 中でも、 ビラ ゾ一ル、 ィ ミダゾーノレ、 チアゾール、 ォキサゾーノレ、 ィソォキサゾール、 1 , 2 , 4ーォキサジァゾーノレ、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾールなどの 5員の単環式芳香族 複素環が好ましい。
また、 環 Cは脱プロトン化しうる水素原子を有する芳香環または脱プロトン化 しうる水素原子を有さない芳香環の何れであってもよいが、 脱プロトン化しうる 水素原子を有さない芳香環が好ましい。 脱プロトン化しうる水素原子を有さない 芳香環としては、 本来的に脱プロトン化しうる水素原子を有さな ,い芳香環 （例え ば、 ベンゼン環、 チアゾーノレ、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 1 , 2, 4—ォ キサジァゾール、 1 , 3， 4—ォキサジァゾールなど） のほか、 脱プロトン化しう る水素原子が置換された芳香環 （例えば、 環構成窒素原子上の水素原子が置換さ れる力、 または環構成窒素原子を介して xlaまたは Zおよび xlbと結合するピロ ール、 ピラゾーノレ、 イミダゾールなど) が挙げられる。
環 Cで示される 「さらに置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有し ていてもよい置換基としては、 （i ) ハロゲン化されていてもよい d— 6のアル キル基またはハ口ゲン化されて 、てもよい C 6— 1 0ァリ一ルー C _4アルキル基
(例えば、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—プチル、 · 一 フエニル、 ベンジル等) でエステノレ化されていてもよいカルボキシル基、 ( i i ) ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n 一プロピル、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 ィソブチノレ、 n—ペンチノレ、 ィソペン チル、 ネオペンチル、 へキシル等) またはァセトキシメチノレ、 ビバロイルォキシ メチル基のような C 2一 7アル力ノィル才キシー C _ 6アルキルでモノまたはジー 置換されていてもよいリン酸基、 （i i i ) スルホン酸基、 （i v ) ハロゲン化 されていてもよい — 6のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい C e— i 。ァリール一 C 4アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 tert—プチノレ、 ベンジノレ等) で置換されていてもよいスルホンァ ミド基、 （V ) ハロゲン化されていてもよい d一 3のアルキル基 （例、 メチル， ェチル、 プロピル等） で置換されていてもよレ、水酸基およぴスルフヒドリル基、 ( v i ) カルパモイル基、 （v i i ) 1ないし 5個の置換基 〔例えば、 水酸基、 塩素、 フッ素、 アミノスルホニル基、 d - 3のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル等） で置換されていてもよいアミノ基〕 で置換されていてもよく、 Oまたは Sを介して結合していてもよいフエ-ル基、 （V i i i ) ハロゲン化さ れていてもよい C i— sのアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 ブロピル等） で モノーまたはジ一置換されていてもよいアミノ基、 （i x ) C i一 3アルキル （例、 メチル、 ェチル等） 、 ベンジル、 フエニル等で 1ないし 3個置換されていてもよ い環状アミノ基 （例えば、 ピぺリジン、 ピロリジン、 モノレホリン、 チオモルホリ ン、 ピぺラジン、 4—メチノレビペラジン、 4一べンジノレピペラ、:^ン、 4—フエ- ルビペラジン、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン、 フタルイミド等の環 状ァミンから (水素原子を一個除いて）導かれる環状ァミノ基などの窒素原子の外 に酸素原子、 硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい 5〜 6員環状ァミノ 基） 、 （X ) N、 0、 Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含み、' Oまたは Sを 介して結合していても 5— 6員芳香族複素環基 （例えば、 ピリジル、 イミダゾリ ル、 インドリル、 テトラゾリル等) 、 （X i ) ハロゲン原子 (例、 塩素、 フッ素、 臭素、 ョゥ素など) 、 ( x i i ) ハロゲン原子、 d _4アルコキシ基、 。ト4ァ ルキルチオ基、 カルボキシルおよびフエニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換 されていてもよい 一 4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 tert—ブチル等） 、 d— 4アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等) または C 4アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソ プロピルチオ、 プチルチオ、 tert—プチルチオ等） 、 ( x i i i ) C 5 _7シク口 アルキル基 (例、 シゥ' 口ペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル等) 、 （X i V ) ハロゲン化されていてもよい d— 7アルカノィルォキシ (例、 ホルミルォ キシ、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 tert—プトキシカル ポエルォキシ、 ィソブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ等) が 挙げられる。 このような置換基は、 置換可能位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1 ないし 3個存在し得る。 また、 2個の置換基が結合して、 C 3_6アルキレン、 C 3_6アルキレンォキシ、 C 3— 6ァルキレンジォキシなどを形成していてもよく、 例えば、 フエニル基上の隣接した 2個の置換基が結合して、 C 4アルキレンを形 成する場合は、 テトラヒドロナフチル基を形成する。
R 1で示される 「置換されていてもょレ、水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基」 における低級アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 ィソプチル、 n—ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチル、 へキシル等の アルキルが挙げられる。 なかでも、 C 3一 6ァ ルキル基が好ましく、 C 4一 5アルキル基がより好ましレ、。 とりわけィソプチル、 ネオペンチル等の分枝状 C 4— 5アルキル基が好ましい。
R 1で示される 「置換されていてもょ ヽ水酸基で置換されていてもょ ヽ低級ァ ルキル基」 における低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、 例え—ば、 炭素数 C 2一 2 0アルカノィルまたはじ ァアルキルで置換されていてもよい水酸 基などが挙げられる。 このような置換基としては、 例えば水酸基、 .ァセチルォキ シ （ァセトキシ） 、 プロピオュルォキシ、 t e r t—プ卜キシカ ボニルォキシ、 パルミトイルォキシ、 ジメチルァミノァセチルォキシ、 2—ァミノプロピオエル ォキシ等が挙げられる。 このような置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換して いてもよい。
R 1としては、 例えば、 1一プロピル、 1一イソプロピル、 1—ィソプチル、 1 ネオペンチル、 2 , 2—ジメチルー 3—ヒ—ドロキシプロ-ピル、 3—ヒドロキ シー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル、 3ーァセトキシー 2 , 2—ジ メチルプロピル、 3—ァセトキシ一 2—ヒドロキシメチルー 2—メチループ口ピ ル、 3—ァセトキシー 2—ァセトキシメチルー 2—メチルプロピル、 [ 1— (ヒ . ドロキシメチル） シクロプチル] メチル等が挙げられ、 なかでも、 2 , 2—ジメ チルー 3—ヒドロキシプロピノレ、 3—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2— メチルプロピル、 3—ァセトキシー 2， 2—ジメチルプロピル、 3—ァセトキシ —2—ヒドロキシメチル一 2—メチループ口ピル、 3—ァセトキシー 2—ァセト キシメチルー 2—メチルプ口ピルなどが好まし 、。
Xlaで示される 「置換されていてもよい低級アルキレン」 における低級アルキ レンとしては、 例えば、 メチレン、 ジメチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンなどの C i - 6アルキレンが挙げられ、 なかでも メチレン、 ジメチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンなどの直鎖状。 4アル キレンが好ましく、 直鎖状 C — 3アルキレンがより好ましレ、。
xlaで示される 「置換されていてもよい低級アルキレン」 における低級アルキ レンが有していてもよい置換基としては、 前記した環 cで示される 「さらに置換 されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基と同様の基 およぴォキソ基などが用いられ、 このような置換基は、 置換可能位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個存在し得る。 .
X13としては結合手、 直鎖状 アルキレンが好ましく、 メチレンが特に好 ましい。
xlbで示される 「置換されていてもよい低級アルキレン」 における低級アルキ レンとしては xlaで示される 「置換されていてもよい低級アルキレン」 における 低級アルキレンと同様の基などが挙げられ、 xlbで示される 「置換されていても よレ、低級アルキレン.」 における低級アルキレンが有していてもょレ置換基として
'は xlaで示される 「置換されていてもよい低級アルキレン」 における低級アルキ レンが有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。
Xlbとしては結合手、 直鎖状 d - 3アルキレンが好ましく、 結合手が特に好ま . しい。
- X-2としては結合手が好ましい。
X 3で示される 「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 における 「二価の 炭化水素基」 としては、 炭化水素基から 1個の水素原子を除去して形成される基 などが挙げられる。 該炭化水素基としては、 C i一 7の直鎖または分枝状のアルキ ル基 （例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソ プチノレ、 1 , 1 -ジメチノレエチノレ、 n—ペンチノレ、 3—メチノレプチノレ、 2—メチ ノレブチル、 1ーメチノレブチノレ、 1一ェチルプロピル、 n一へキシル、 4—メチル ペンチノレ、 3—メチノレペンチノレ、 2—メチノレペンチノレ， 2—ェチルブチル， 1一 ェチノレプチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシル、 ヘプチル) 、 C 3— 7のシクロアノレキノレ 基 （シクロプロピル、 シクロブチノレ、 シクロ.ペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロ へキシルメチル等） 、 C 2— 6の直鎖または分枝状のアルケニル基 （例えば、 ビニ ル、 ァリル、 イソプロぺ-ル、 2—メチルァリル、 1一プロぺニル、 2—メチノレ 一 1—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 1一プテニノレ、 2—ブテニノレ、 3—ブテニノレ、 2—ェチノレー 1一ブテニノレ、 2—メチ /レー 2—プテニノレ、 3—メ チノレ一 2—ブテニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4一 ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 1一へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3一へキセエル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等） 、 C s— 。ァリール基 (例えば、 フエニル、 ナフチル基） および Cァ 4ァリールアルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル） 等が挙げられる。 .
X 3で示される 「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 における 「二価の 炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した Xla 示される 「置 換されていてもよい低級アルキレン」 における低級アルキレンが有していてもよ V、置換基と同様の基およびハロゲン化されていてもよい C i一 6アルキリデン （例 えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデン、 イソプロピリデン、 ブテニリデ ンなど） 、 ビニリデン、 シクロへキシリデン、 ベンジリデンなどが用いられ、 こ れらの置換基は、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個存在 し得る。
X 3で示される 「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 における 「二価の 炭化水素基」 としては、 （1 ) 直鎖部分を構成する炭素数が 1〜 7個 （好ましく は 1 4個） である直鎖状もしくは分枝状のアルキレン （例えば、 メチレン、 工 チレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 へ プタメチレン、 プロピレン、 ェチノレメチレン、 ェチノレエチレン、 プロピノレエチレ ン、 プチノレエチレン、 メチゾレテトラメチレン、 メチノレトリメチレンなど) 、
( 2 ) 直鎖部分を構成する炭素数が 2〜 7個 （好ましくは 2〜4個） である二重 結合を含んでいる炭素鎖 （例えば、 ビエレン、 プロぺニレン、 ブテ-レン、 プタ ジェエレン、 メチノレプロぺニレン、 ェチノレプロぺニレン、 プロピノレプロぺエレン、 メチノレブテエレン、 ェチノレブテ-レン、 プロピノレブテニレン、 メチノレブタジェ二 レン、 ェチノレブタジェ二レン、 プロピノレブタジェニレン、 ペンテ二レン、 へキセ 二レン、 ヘプテニレン、 ペンタジェ二レン、 へキサジェニレン、 ヘプタジェユレ ンなど） 、 （3 ) フエ二レン （例えば、 1 , 2—フエ二レン、 1， 3—フエユレ ン、 1， 4—フエ二レンなど） 、 （4 ) フエ二レンとアルキレンおょぴ/または ァルケ-レンを組み合わせた二価の基 （例えば、 一CH2— C6H4—、 一 CH2 CH2— C6H4—、 一 CH2_C6H4— CH2—など） などが好ましい。
X3としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等の Ci_
4ァノレキレン、 ビニレン、 プロぺニレン、 フエエレンなどが好ましい。
Yで示される 「エステル化またはァミド化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 カルポキシル、 炭素数 2ないし 7の低級アルコキシカルボニル (例え ば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポエル、 プロポキシ力/レポニル、 イソプ 口ポキシカノレポエル、 ブトキシカルポェノレ、 tert—ブトキシカノレポ二ノレ、 sec— プトキシカルボニル、 ペンチルォキシカノレポニル、 イソペンチルォキシカルポ二 ノレ、 ネオペンチルォキシカルポニルなど) 、 C 7— 14ァリールォキシカルボエル
(例、 フエノキシカルボエル、 1—ナフトキシカルボ-ル） 、 〇8_12ァラルキ ノレ才キシ力/レポ二ノレ (例、 ペンジノレオキシカノレポ二ノレなど) 、 カノレバモイル、 N 一 d— 6アルキル力ルバモイル、 N， N—ジじ — 6アルキレカルバ イル、 · N—
2ァラルキル力ルバモイル、 N, N—ジ C8— 12ァラルキル力ルバモイル、 1一ピロリジニルカルポ-ル、 ピぺリジノ力ルポエル、 モルホリノ力ルポニルな どが挙げられる。 なかでも、 Yとしてはカノレポキシル、 メ トキシカルボ二ノレ、 ェ トキシカルボ-ノレなどが好ましく、 カルボキシルが特に好ましい。
式 I〕 で表される化合物としては、 3-(2_{3-[(3 5 -7_クロロ-5-(2,3ジ メ トキシフエニル) - 1- (3 -ヒドロキシ -2， 2 -ジメチノレプロピル）- 2 -ォキソ - 1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン -3-ィル]プロピル }- 1, 3 -チアゾ 一ル- 5 -ィノレ）プロピオン酸、 3 -（2 - {2— [(3R，5S)— 7_クロ口— 5_(2，3—ジメ トキシフ ェニノレ） -1- (2,2-ジメチノレプロピル） -2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -ベン ズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル }-1, 3 -チアゾール- 4 -ィル）プロピオン酸、 （2- {[(3R，5S)- 7—クロロ- 5 -（2, 3 -ジメトキシフエ二ル）- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2_ジメチ ルプロピル) - 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テ 1、ラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] メチル }- 1, 3-ォキサゾール -5-ィル）プロピオン酸、 （2- {[(3R， 5S)-7-ク口口- 5 - (2, 3 -ジメ トキシフエニル) -卜ィソブチル- 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 - ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル }- 1， 3 -ォキサゾール -5 -ィル)酢酸、 5 -（3 - { [ (3R, 5S) -7 -ク口ロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ _1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ _4， 1 -べンズォキサゼピン _3 -ィノレ]メチル } - 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ノレ -5-ィル)ペンタン酸、 5-（3-{ [ (3R， 5S) - 7-クロロ- 5 - (2， 3-ジメ トキシフエ二ル) - 1 -（3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチノレ} - 1, 2， 4_ォキサ ジァゾール- 5 -ィル)ペンタン酸、 5- (3- { [ (3R, 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5- (2, 3 -ジメトキシフエ二ル) - 2 -ォキソ _1， 2， 3， 5-テトラ ヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1， 2, 4 -ォキサ^ァゾール- 5 -ィ ノレ)ペンタン酸などがとりわけ好ましく用いられる。
式 〔I〕 で表わされる化合物は遊離体であっても、 薬理学的に許容される塩で あっても本発明に含まれる。 このような塩としては、 式 〔I〕 で表わされる化合 物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリ' ゥム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルアミ.ン、 トザェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 卜リエタノ一ノレ ァミン、 トリス （ヒドロキシメチル) メチルァミン、 ジシク口へキシルァミン、
N, N' —ジベンジルエチレンジァミン、 t_プチルァミンなどの有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オルェチンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩を形成 'していてもよい。
本発明の式 〔I〕 で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸や有機酸'（例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プ ロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 - トルエンスルホン酸 ） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸等 との塩を形成してもよい。 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩は、 3位と 5位に不斉炭素が存在する 、 立体異性体の混合物であってもよく、 また公知手段で異性体を分離すること もできる。 7員環の面に対して 3位と 5位の置換基が逆方向を向いている異性体 であるトランス体が好ましく、 特に式 〔I a〕 で表される絶対配置のものが好ま しい。 また、 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩はラセミ体または光学活性 体の何れであってもよく、 光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体から 分離することができる。
式 〔I〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生 理条件下で酵素や胃酸等による反応により式 〔I〕 で表される化合物またはぞの 塩に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして式
〔I〕 で表される化合物またはその塩に変化する化合物、 胃酸等 より加水分解 などを起こして式 〔I〕 で表わされる化合物またはその塩に変化する化合物をい う。 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグとしては、 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩がアミノ基を有する場合、 該ァミノ基がァシル Ϊ匕、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 式 〔I〕 で表される化合物またはその 塩のアミノ基がエイコサノィノレ化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、
( 5—メチノレ一 2 _ォキソ一 1， 3一ジォキソレン一 4—ィノレ) メ'トキシカノレポ 二ノレ化、 テトラヒドロフラこニノレイ匕、 ピロリジルメチノレイ匕、 'ビバ口ィルォキシメチ ル化、 t e r t—プチル化された化合物など） ；式 〔I〕 で表される化合物また はその塩が水酸基を有する場合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィ ノレ化、 ビバ口ィル化、 サクシェル化、 フマリル化、■ァラ -ル化、 ジメチルァミノ メチルカルボ二ルイ匕された化合物など） ；式 〔I〕 で表される化合物またはその 塩がカルボキシル基を有する場合、 該カルボキシル基がエステル化、 アミド化さ れた化合物 (例、 カルボキシル基がェチルエステル化、 フエエルエステル化、 力 ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキ シメチノレエステ/レ化、 エトキシカノレポ-/レオキシェチノレエステノレ化、 フタリジノレ エステル化、 （ 5—メチル一2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一4—ィル） メ チルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルァ ミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらのプロドラックは自体公知 の方法によって式 〔I〕 で表される化合物またはその塩から製造することができ る。
また、 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されて いるような、 生理的条件で式 〔I〕 で表される化合物またはその塩に変化するも のであってもよい。
式 〔I〕 で表される化合物またはその塩は水和物および非水和物のいずれであ つてもよい。
式 〔I〕 で表される化合物またはその塩は同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 Iなど） などで標識されていてもよい。
式 〔I〕 で表される化合物またはその塩は、 例えば、 式 〔II〕
Figure imgf000021_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその誘導体に対して、 自体公知の方法 （例えば、 A. R . カトリツキ一おょぴ C . W. リー編、 「コンプリへンシブ ヘテロサイクリック ケミストリー」 、 4〜6巻、 ペルガモンプレス、 オックスフォード、 1 9 8 4年
^ "Comprehensive Heterocyclic Chemistry ， ed. by A. R. Katritzky andし. W. Rees, Vol. 4〜6， Pergamon Press, Oxford, 1984) ) に準じて式
Figure imgf000021_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩との反応、 またはその後の環化反応によつて芳香族複素環形成反応を行うなどの方法によつ て製造することができる。
Z 1および Z 2で示される 「芳香族複素環形成反応に関与する官能基」 の組み 合わせとしては、 例えば、
( 1 ) 一方が力ルボキシル基であって、 他方が 2—アミノアノレカノィル基、
( 2 ) 一方が力ルポキシル基であって、 他方がヒドラジド、
( 3 ) 一方がチォカルバモイル基であつて、 他方が 2位が 1つのハロゲン原子で 置換されたアル力ノィル基、
( 4 ) 一方が N—ヒドロキシアミジノ基であって、 他方がカルボン酸ハライド； などが挙げられる。 .
式 〔 〕 で表される化合物を製造する方法として、 例えば、 式 〔11' 〕 で表 される化合物またはその誘導体を出発物質とする製造法 Αまたは製造法 Βなどが 挙げられる。
Figure imgf000023_0001
製造法 B
Figure imgf000024_0001
〔各式中、 Z 13はヒドロキシィミノ基または硫黄原子を示し、 Z2aはメチレン基 またはィミノ基を示し、 Z2bはハロゲン原子またはカルボニル基に隣接する炭素 原子が 1つのハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。 〕
工程 1において、 式 〔11' 〕 で表される化合物またはその誘導体と式 〔III〕 で表される化合物より、 式 〔IV〕 で表される化合物を製造する方法としては、 た とえば、 式 〔ΙΓ 〕 で表される化合物と式 〔III〕 で表される化合物を共存させ た状態で、 一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法、 式 〔Ι 〕 で表され る化合物のカルボン酸を一般的に知られる活性化法で活性化させ、 式 〔III〕 で 表される化合物と反応させる方法、 あるいは、 式 〔II， 〕 で表される化合物の誘 導体を式 〔III〕 で表される化合物と反応させる方法などがあげられる。
脱水縮合剤としては、 たとえば、 Ν, Ν， 一ジシク口へキシルカルボジィミド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ.ド、 力ルポ-ル ヂィミダゾール、 1 Η—べンゾトリァゾール 1—ィルォキシトリス (ジメチルァ ミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェートなどがあげられる。
カルボン酸の活性化法としては、 たとえば、 クロ口ギ酸エステルゃピパロィル クロライドなどで酸無水物にする方法、 塩化ォキザリルまたは塩化チォニルなど で酸クロライドにする方法、 あるいは、 1 -ヒドロキシルベンゾトリアゾールを脱 水縮合剤などでエステルにする方法などがあげられる。 . 'ノ
式 〔Ι 〕. で表される化合物の誘導体を式 〔III〕 で表される化合物と反応さ せる方法としては、 たとえば、 式 〔11' 〕 で表される化合物のエステル誘導体を 〔III〕 で表される化合物と共存させて加熱する方法などがあげられる。
式 〔III〕 で表される化合物は、 たとえば、 シンセシス 1999年、 No. 4 568 - 570頁 (Convenient Syntheses of δ -Aminolevulinic Acia, Ayelet Nude丄 man and Abraham Nodelman, Synthesis 1999, No. 4, pp568-570) に準ずる方法など に従って、 製造することができる。
工程 2において、 式 〔IV〕 で表される化合物より式 〔I〕 で表される化合物を 製造する方法としては、 たとえば、 ローソン試薬 (Lawesson' s reagent) 、 あ るいは、 ォキシ塩化りん （P0C13) などで処理する方法などがあげられる。
工程 3において、 式 〔11' ] で表される化合物またはその誘導体より式 〔V〕 で表される化合物を製造する方法としては、 たとえば、 +
1 ) 式 〔II， 〕 で表される化合物より一般的に知られるアミド化法によって得 られる式 〔VIII〕
Figure imgf000026_0001
で表される化合物を中間体として式 〔V〕 で表される化合物を製造する方法、.
2 ) 式 〔Ι 〕 で表される化合物またはその誘導体をカルボン酸 たはその誘導 体の還元反応により得られる式 〔IX〕
Figure imgf000026_0002
〔式中、 Xla， は置換されていてもよい低級アルキレンを示す。 〕
で表される化合物を中間体として式 〔V〕.で表される化合物を製造する方法、 3 ) 式 〔Π' 〕 で表される化合物またはその誘導体を、 一般的に知られるカルボ ン酸またはその誘導体の還元反応、 または、 式 〔IX〕 で表される化合物より一般 的に知られるアルコールの酸化反応により得られる式 〔X〕
Figure imgf000026_0003
で表される化合物を中間体として式 〔V〕 で表される化合物を製造する方法、 などがあげられる。
アミド化法としては、 たとえば、 アンモニア、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ルアンモニア（H0Bt 'N¾)を脱水縮合剤で縮合させる方法、 あるいは、 式 〔XI〕
Figure imgf000027_0001
〔式中、 L1はァミノ基の保護基を示す。 〕 .
で表されるアミドを製造し、 ァミノ基の保護基を除去する方法などがあげられる。 カルボン酸またはその誘導体の還元反応としては、 たとえば、 カルボン酸また はカルボン酸の誘導体を、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソプチルァ ノレミエゥム、 水素化ホウ素ナトリゥムなどの還元剤を用いて還元する反応などが あげられる。
アルコールの酸化反応としては、 たとえば、 三酸化硫黄ピリジン錯体ゃ塩化ォ キザリルをジメチルスルフィド中で処理する方法、 クロ口クロム酸ピリジユウム、 デスマーチン試薬などの酸化剤を用いて酸化する方法などがあげられる。
式 〔VIII〕 で表される化合物より式 〔V〕 で表される化合物を製造する方法と しては、 たとえば、 トリフルォロメタンスルホン酸などの無水物で処理する方法、 あるいは、 臭化ァリルなどの存在下カルボニルジイミダゾールなどの脱水縮合剤 で処理する方法などがあげられる。
式 〔IX〕 で表される化合物より式 〔V〕 で表される化合物を製造する方法とし ては、 たとえば、 水酸基を置換反応可能な基に変換してシアンィ匕物と処理する方 法、 あるいは、 アセトンシァノヒ ドリンなどのシァノ化物共存下、 光延反応を行 なう方法 （1，1，- （ァゾジカ^^ボニル） ジピペリジンなどのァゾジカルボン酸誘 導体およびトリ n -プチルホスフイン、 トリフエニルホスフィンなどの有機リン化 合物で処理する方法） などがあげられる。
式 〔X〕 で表される化合物より式 〔V〕 で表される化合物を製造する方法として は、 例えば、 アンモニア水中でヨウ素などの酸化剤を反応させる方法、 あるいは、 シァノメチルリン酸ジェチルエステルなどのシァノ基を分子内に含むリン酸エス テノレとウィティッヒ反応 （Wittig reaction) を行ないさらに水素添加反応を行 う方法などがあげられる。
工程 4において、 式 〔V〕 で表される化合物より式 〔VI〕 で表される化合物を 製造する方法としては、 たとえば、 式 〔V〕 で表される化合物をジチォりん酸ジ ェチルエステルなどで処理する方法、 あるいは、 炭酸水素ナトリウムなどのアル カリ共存下塩化ヒドロキシルァンモニゥムで処理する方法などが挙げられる。 また、 式 〔VI〕 で表される化合物を製造する方法として、 式 〔VIII〕 で表され る化合物を、 たとえば、 五硫化二りんなどの硫化剤で処理する方法などもあげら れる。
工程 5において、 式 〔VI〕 で表される化合物と式 〔VII〕 で表される化合物よ り式 〔I〕 で表される化合物を製造する方法としては、 たとえば、 式 〔VI〕 で表 される化合物と式 〔VII〕 で表される化合物を共存させて加熱する方法などがあ げられる。
式 〔VII〕 で表される化合物の.なかで式 〔XII〕
Z X1 へ X3 Y
〔式中、 z 3はカルボニル基に隣接する炭素原子が 1つのハロゲン原子で置換さ れた低級アルキル基を示す。 〕 で表される化合物を製造する方法としては、 たと えば、 製造法 cなどがあげられる。 製造法 C
Figure imgf000029_0001
XIII π .
〔式中、 ζ 4はハロゲン原子を示す。 〕
工程 6において、 式 θαπ〕 で表される化合物より式 〔χπ〕 で表される化合 物を製造する方法としては、 たとえば、 ジァゾメタンゃトリメチルシリルジァゾ メタンを臭化水素酸酢酸溶液中で反応させる方法などがあげら る。 .
また、 前記した化合物 〔I〕 またはその塩の製造法の各反応および原料化合物 合成の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基， カルボキシル基， ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ るような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に feじて保護基 を除去することにより目的化合物を得ることができる。 . . ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホ /レミル、 置換基を有していてもよい、 cェ- 6アルキルカルボ二ノレ (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボエルなど) 、 フエ 二ルカルボエル、 C i— sアルキル—ォキシカルボニル (例えば、 メ トキシカルボ ニル、 エトキシカルボ-ルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 c 7— ^ァラル キル一力ルポニル （例えば、 ベンジルカルポ-ルなど） 、 トリチル、 フタロイル または N, N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。 これらの置換基とし ては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C i— 6アル キル一カルボニル （例えば、 メチルカルポ-ル、 ェチルカルポュル、 ブチルカル ボニルなど） 、 ニト P基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、
_ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プ チル、 tert—ブチルなど） 、 フエニル、 トリチルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） 、 ホルミル、 C j -eアルキル一力ルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカ ルポニル、 プチルカルボニルなど） 、 -トロ基などが用いられ、 置換基の数は 1 ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 ァノレキノレ （例えば、 メチノレ、 ェチノレ、 n—プロピノレ、 i—プロピノレ、 n—ブチノレ、 tert—プチルなど） 、 フエニル、 C 7— 。ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ホノレミル、 C i - eアルキル—力ルボニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボュル など） 、 フエニルォキシカルボニル、 ベンゾィル、 〇7_ 1 0ァラルキル一カルボ ニル （例えば、 ベンジルカルボエルなど） 、 ビラ-ル、 フラニノレまたはシリルな どが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など) 、 C 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピルなど） 、フエニル、 。7_ 1 0ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ニトロ 基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法と.しては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジ 、 フ: £ ルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリゥム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
また、 前記した化合物 〔I〕 またはその塩の製造法の各反応および原料化合物 合成の各反応において、 反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
-一般的に知られる溶媒と-しては、 たとえば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ 一テル、 1, 2 -ジメ トキエタン、 1, 4 -ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸プチルなどのエステル類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素、 ピリ ジン、 ルチジンなどの芳香族へテロ環化合物、 N，N -ジメチルホルムアミド、 N- メチルピロリ ドンなどのアミド類、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなどのハロゲン 化物、 メタノール、 タノール、 2-プロパノール、 2， 2 -ジメチルエタノールなど のアルコール類、 へキサン、 ヘプタン、 石油エーテルなどの炭化水素化合物、 ギ 酸、 酢酸などのカルボン酸類、 あるいは、 水などがあげられる。
また、 反応において用いられる溶媒は、 単一の溶媒を用いる場合も、 2種類か ら 6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
また、 反応において、 たとえば、 トリェチルァミン、 N， N-ジィソプロピルァミ ン、 ピリジン、 N-メチルモルホリンなどのァミン類ゃ水酸化ナトリゥムゃ炭酸力 リゥムなどの塩基を共存させて行なう場合がある。
また、 反応において、 たとえば、 塩酸、 硫酸、 酢酸などの酸を共存させて行な う場合がある。
以上の方法によって得られる式 〔I〕 で表される化合物またはその塩は、 たと えば再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、 精製 することができる。 かくして得られる本発明の式 〔I〕 で表される化合物が遊離 体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準じる方法 （例えば、 中 和など） によって塩に変換することができ、 逆に塩で得られた場合には自体公知 の方法あるいはそれに準じる方法により、 遊離体または他の塩に変換することが できる。 得られる化合物がラセミ体である場合は、 通常の光学分割手段により、 d体、 1体に分離することができる。
式 〔I〕 で表されるィ匕合物またはその塩の原料化合物も、 式 〔I〕 で表される 化合物の塩と同様の塩を用いることができるが、 反応に支障のな 、'限り特に限定 されない。
式 〔II〕 で表される化合物またはその誘導体は、 例えば、 E P A 5 6 7 0 2 6 号、 W0 9 5 / 2 1 8 3 4 (特願平 6—1 5 5 3 1号に基づく P C T出願） 、 E P A 6 4 5 3 7 7 (特願平 6— 2 2 9 1 5 9号に基づく出願) 、 E P A 6 4 5 3 マ 8 - (特願平 6— 2 2 9 1 6 0号に基づく出願） 、'特開平 9—1 3 6 8 8 0など の公報に開示の方法、 またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができ る。
式 〔I〕 で表される化合物またはその塩、 プロドラック （以下、 その塩おょぴ プロドラックも含めて、 単に化合物 ( I ) と称することがある） は、 低毒性であ り、 スクアレン合成 素阻害作用、 L D Lコレステロール低下作用、 トリグリセ ライド低下作用、 脂質低下作用、 non-HDLコレステロール低下作用、 および HD Lコレステロール上昇作用を有するので、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサ ギ、 犬、 ネコ、 牛、 豚、サル、 ヒト等） の高コレステロール血症、 高トリグリセ ライド血症、 低 HD L血症等の高脂血症の予防治療に安全な医薬として有用であ り、 また代謝症候群の予防治療にも有用である。 さらに、 腎炎、 腎症などの腎疾 患、 動脈硬化、 虚血†生疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 心不全、 動脈瘤、 脳動脈硬化、 脳卒中、 一過性脳虚血発作、 脳梗塞、 末梢動脈硬化症、 間欠性跛行、 血栓症、 高 血圧症、 骨粗鬆症、 糖尿病 （例えば、 インスリン抵抗性に基づく型など） 、 糖尿 病合併症 （例えば糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性 血管障害など） 、 膝障害、 経皮的冠動脈形成術 （P T C A) あるいはステント留 置後の再狭搾の予防治療に安全な医薬として有用である。
以下、 本発明の有用性をさらに詳しく述べる。
化合物 ( I ) は優れたトリグリセライド低下作用およびコレステ口ール低下作 用並びにそれらの生物学的性質を有しており、 高脂血症、 特に高トリグリセライ ド血症、 高リポタンパク血症および高コレステロール血症並びに代謝症候群、 そ れから生じるァテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、 例えば、 冠 動脈疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳虚血、 間欠性跛行、 抹消動脈硬化症、 壌疽等の治療おょぴ予防に特に適している。 .
これらの疾患の治療において、 化合物 （I ) は単独で治療のため 'に使用されて もよく、 またはその他の脂質低下薬、 コレステロール低下薬もしくは HD L上昇 薬、 コレステロール吸収抑制薬などの他の医薬成分と共に組合わせて （同時投与 あるいは時間差を設けて投与して） 使用されてもよく、 この場合、 これらの化合 物は経口製剤 （口腔内崩壌錠も含む） として投与されることが好ましく、 また必 • 要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい—。 この場合の可能な組み 合わせ成分としては、 例えばフイブレート類 〔例、 クロフイブレート、 ベンザフ イブレート、 ジェムフィプロジル、 フエノフイブレート、 Wy— 1 4 6 3、 GW 9 5 7 8等〕 などの P P A R a作動薬、 ニコチン酸、 その誘導体およぴ類縁体 〔例、 ァシピモッタスおよびプロプコール〕 、 胆汁酸結合樹脂 〔例、 コレスチラ ミン、 コレスチボーノレ等〕 、 コレステロール吸収を抑制する化合物 〔例、 ェゼチ マイべ、 シトステロール、 ネオマイシン等〕 、 コレステロール生合成を阻害する 化合物 〔例、 ロバスタチン、 シンパスタチン、 プラバスタチン、 ァトルバスタチ ン、 Z D— 4 5 2 2 (ロスパスタチン） 、 イタパスタチン等の HMG— C o A還 元酵素阻害薬〕 、 スクアレンエポキシダーゼ阻害薬 〔例、 N B— 5 9 8および類 縁化合物等〕 、 コレステロールエステル転送蛋白の阻害による HD L上昇薬 〔例、 J T T— 7 0 5、 〇卩ー5 2 9— 4 1 4等〕 などのコレステロール低下薬などが 挙げられる。 また、 ァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素 （A C A T) P且害薬 （例、 メリナミド等） ゃリピド · リツチ ·プラーク退縮薬 （例. 国 際公開第 02/06264号パンフレット、 国際公開第 03/059900号パンフレットなどに 記載された化合物など） との組み合わせも挙げられる。 また、 瞎リパーゼ阻害薬 (例、 オルリスタツトなど） などの体脂肪低減薬との組み合わせも挙げられる。 更に別の可能な組み合わせ成分は、 ォキシドスクアレンーラノステロールサイ クラーゼ阻害剤、 例えばデカリン誘導体、 ァザデ力リン誘導体およびィンダン誘 導体である。
特に、 HMG— C o A還元酵素阻害薬と組み合わせることにより、 該 HMG— C o A還元酵素阻害薬の副作用でもある筋肉痛や筋融解症を軽減し得る。 さらに、 脂質低下だけでなく骨粗鬆症およびアルツハイマー病にも有効であり、 虚血性疾 患 （脳卒中、 心筋梗塞など） の予後も改善し得る。
加えて、 化合物 （I ) は、 高カイロミクロン血症に関連.する疾患 例えば、 急 性膝炎の治療に適している。 膝炎発症の機序については、 カイロミクロンによつ て瞵毛細血管に微小塞栓がおこる、 あるいは高カイ口ミクロン血症のため脖リパ ーゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を 強く帝 U激するためにおこるともいわれている。 従って、 化合物 ( I ) はトリダリ セライ-ド低下作用を有するので脖炎の治療が可能であり、 単独で、 または既知の 治療法と組み合わせて腠炎の治療に使用し得る。 本疾患の治療のために、 化合物 ( I ) は経口投与または局所投与でき、 またはそれらは単独であるいは既知の活 性化合物と組み合わせて使用し得る。 この場合の可能な組み合わせ成分は、 例え ば抗酵素療用にァプロチュン （トラジロール） , メシル酸ガべキサート （エフォ 一ワイ F O Y) , メシノレ酸ナファモスタツト （フサン） ， シチコリン （ニコリ ン） ， ゥリナスタチン （ミラクリツド） 等があげられる。 又疼痛の除去の目的で、 抗コリン作動薬、 非麻薬性鎮痛薬、 麻薬も使用される。
化合物 ( I ) の更に注目に値する適用例として、 続発性高脂血症がある。 これ には、 糖尿病、 甲状腺機能低下症、 ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全などが 含まれ、 これらの疾患によって高脂血症が発症するが、 多くの場合、 高脂血症が これらの疾患を憎悪させる、 いわゆる悪循環を形成している。 脂質低下作用から 考えて、 化合物 (I) はこれらの疾患の治療および進展予防にも適しており、 そ の際それらは単独で、 または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。
糖尿病治療薬： キネダック， ベンフィル， ヒユーマリン， オイダルコン， グリ ミクロン, ダオニール， ノボリン， モノタード, ィンシュリン類， グノレコバイ， ジメリン， ラスチノン， バシルコン, デァメリン S, イスジリン類， インスリン 抵抗性改善薬 （チアゾリジン系および非チアゾリジリジン系 P P A Rァゴニス 1、 ： ピオグリタゾン、 ァバンディア、 KRP- 297、 TAK- 559、 MCC 一 555等、'イソキサゾリジン系薬剤： JTT—501等） 、 ビグアナィド系薬 剤 （例、 ミチグリニド等） 、 インスリン分泌促進薬 （例、 スルホニルゥレア剤 等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害薬 （例、 ボグリボース等） 、 3—ァゴニス ト (例、 TAK— 677等） 、 インスリン製剤等；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺 （チレオイド） ， レポチロキシンナトリ ゥム （チラ一ジン S) ， リオチロェジンナトリウム （サイ pニン ^口ミン） ； ネフ口ーゼ症候群治療薬：プレドニゾロン （プレドニン） ， コハク酸プレドニゾ ロンナトリウム (プレドニン) ， コハク酸メチルプレドニゾロンナトリゥム （ソ ノレ . メ ドローノレ） ， ベタメタゾン （リンデロン） ；
抗凝固療法剤： ジピリダモール （ベルサンチン） ， 塩酸ジラゼプ （コメリア ン） 等； · — '—— - · 一
慢性腎不全治療薬：利尿薬 〔例、 フロセミド （ラシックス） ， フ タニド （ル ネトロン） ， ァゾセミド （ダイアート） 等〕 、 ACE阻害薬 〔例、 マレイン酸ェ ナラプリル （レエベース） 等〕 、 アンジォテンシン II受容体拮抗薬 〔例、 カンデ サノレタンシレキセチノレ (プロプレス） 、 ロサノレタンカリウム (ニューロタン) 、 バルサルタン (ディォバン) 、 ィノレべサルタン等〕 および C a拮抗薬 （マニンヒ ロン） 、 α受容体遮断薬などと組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。 高脂血症は動脈硬化症を增悪させ、 高血圧症を引き起こすから、 化合物 (I) は高血圧症の治療.予防にも適しており、 その際化合物 (I) は単独、 あるいは 以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。 この場合の可能な組合 わせは、 例えばアンジォテンシン I I受容体拮抗薬 〔例、 ロサ /レタンカリウム ユーロタン） 、 カンデサルタンレキセチル （ブロプレス） 等〕 、 ACE阻害 薬 〔例、 マレイン酸ェナラプリル （レ-ベース） 、 リシノプリル （ゼストリル、 ロンゲス） 、塩酸デラプリル （アデカット） 、 カプトプリル等〕 、 カルシウム拮 抗薬 〔例、 トシル酸アムロジピン (アムロジン、 ノノレバスク） 、塩酸マニジピン (カルスロット） 等〕 、 降圧利尿剤、 受容体遮断薬、 J3受容体遮断薬などが挙 げられる。
化合物 ( I ) のさらに注目すべき適応症は、 血中コレステロールの上昇に伴う 骨粗鬆症である。 化合物 ( I ) の優れた脂質低下作用により、 血.中コレステロ一 ルの上昇に伴う骨粗鬆症の治療.予防に用いることができ、 その際、 化合物
( I ) は単独あるいは以下に例示する薬剤と糸且合せて投与することができる。 こ の場合の可能な組合せとしては、 例えば性ホルモンおよび関連薬剤 〔例、 ェスト ロゲン製剤、 ィプリフラボン (オステン) 、 ラロキシフェン、 ォサテロン、 チボ ロン等〕 、 カルシトニン類、 ビタミン D製剤 〔例、 アルファカル ドール、 カル シトリオ一/レ等] 、 ビスホスホン酸類 （例、 ェチドロネート、 グロ >ドロネート、 · アレンドロネート、 リセドロネート等） などの骨吸収抑制剤、 フッ素化合物、 P T Hなどの骨形成促進剤、 および HMG— C o A還元酵素阻害薬などが挙げられ · る。
化合物 ( I ) の更に可能な用途は、 血栓形成の抑制である。 血中トリダリセラ ィド値と血液凝固に関与する第 VII因子とは正相関し、 0 — 3系脂肪酸の摂取に より トリダリセライドが低下すると共に、 凝固は抑制されることから、 高トリグ リセライド血症が血栓形成を促進する。 また、 正脂血症者よりも高脂血症患者の V L D Lが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンァクチべ一タインヒビター分泌 を強く増加させたことから、 トリダリセライド （以下 TG) が線溶能を低下させ るとも考えられる。 4れゆえ、 TG低下作用から考えて、 ィ匕合物 （I ) は血栓形 成の予防おょぴ治療に適している。 その際それらは単独で、 または既知の下記治 療薬と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬 〔例、 へパリンナトリウム， へパリン力 ルシゥム， ヮルフアリンカルシウム （ヮーフアリン） 等〕 ， 血栓溶解薬 〔例、 ゥ 口キナーゼ〕 ， 抗血小板薬 〔例、 アスピリン， スルフィンビラゾン （アンツーラ ン） ， ジピリダモーノレ (ペルサンチン） ， ァクロビジン (パナルジン) ， シロス タゾーノレ (プレターノレ) , クロピドグレル等〕
また、 化合物 ( I ) は、 優れた高密度リポタンパク一コレステロール上昇作用 を有し、 かつ低毒性である。 よって、 これらの化合物およびその塩は、 哺乳動物 (例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒ ッジ、 サル、 ヒト等） において、 例えば原発性低高密度リポタンパク一コレステ ロール血症予防治療薬、 タンジエール病予防治療薬などの他、 心筋梗塞予防治療 薬、 動脈硬化性疾患予防治療薬、 高脂血症予防治療薬、 混合型脂.質異常症予防治 療薬、 糖尿病予防治療薬、 糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いること ができ、 動脈硬化、 高脂血症、 高血圧症、 糖尿病、 糖尿病性合 ^症、 糖尿病†生腎 症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 不整脈、 末梢血管疾患、 血栓症、 瞵障 害、 虚血性心疾患、 脳虚血、 心筋梗塞後遺症、 心不全、 心弁膜症、 アルッハイマ 一病等の治療または予防に用いることができる。 加えて低 HD L血症 （原発性低 HD L血症を含む） 、 T a n g i e r病、 および閉経後の糖尿病患者に多発する 虚血性心疾患の治療おょぴ予防に適している。 また、 高脂血症、 特に高トリグリ セリド血症、 高リポタンパク血症および高コレステロール血症並びにそれから生 じるァテロ一ム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、 例えば、 冠動脈疾患、 脳虚血、 動脈瘤、 脳動脈硬化、 末梢動脈硬化症、 間欠性跛行、 壌疽等の治療およ ぴ予防に特に適じでいる。
化合物 ( I ) の更に注目に値する適用例として、 アルツハイマー病の予防、 治 療が挙げられる。 血中コレテロールの上昇は、 アルツハイマー病の危険因子であ ることが知られている。 化合物 ( I ) は、 その優れた高密度リポタンパクーコレ ステロール上昇および脂質低下作用により、 アルツハイマー病の予防、 治療に用 いることができ、 そ 際、 単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与 することができる。 この場合の可能な組み合わせは、 例えば、 ァセチルコリンェ ステラーゼ阻害薬 （例えば、 ァリセブト、 ェクセロンなど） 、 アミロイド ]3産 生 '分泌阻害薬 （例えば、 JT- 52や LY- 374973などの γあるいは βセクレターゼ阻 害剤、 あるいは SIB- 1848など） 、 アミロイド |3 ?疑集阻害薬 （例えば、 ΡΤΙ- 00703 や BETABLOC (AN - 1792) など） などが挙げられる。
さらに、 ィ匕合物 （I ) は、 血糖低下作用を示し、 肥満型糖尿病ラットにおいて 血糖低下作用を示すことから、 インスリン抵抗性を改善する。 それらの生物学的 性質を考えると、 高血糖症およびそれから生じる続発症、 例えば、 糖尿病性腎症 および腎不全期に認められる合併症、 貧血、 骨代謝異常、 嘔吐、 悪心、 食欲不振、 下痢などの循環器疾患、 神経障害などの神経症状、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性 網膜症、 糖尿病性血管障害並ぴにィンスリン抵抗性およびそれから生じる、 例え ば高血圧症や耐糖能異常、 さらにその続発症、 例えば、 心臓病、 心不全、 虚血性 心疾患、 脳虚血、 間欠性跛行、 壌疽等の治療および予防に特に適.している。
これらの疾患の治療において、 本発明の高密度リポタンパク一コレステロール 上昇剤は単独で予防治療のために使用されてもよく、 またその他の血糖低下薬ま たは降圧薬と共に使用されてもよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤 （口 腔内崩壌錠を含む） として投与されることが好ましく、 また必要により直腸製剤 として坐薬の形態で投与されてもよい。 この場合組み合わせが可能な成分として は、 例えば、 ( 1 ) インスリン製剤 （例えば、 ヒトインス.リン等） ( 2 ) スル ホニルゥレア剤 （例えば、 グリペンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリド等） 、 ( 3 ) a;—ダルコシダーゼ阻害剤 （例えば、 ボグリボース、 ァカルボース等） 、
( 4 ) インスリン感受性増強剤 （例えば、 ピオグリタゾン、 ロシグリタゾン等） 、
( 5 ) アルドース還元酵素阻害剤 （例えば、 ェパルレスタツト、 トルレスタツト 等） 、 ダリケーシヨン阻害剤 (例えば、 アミノグァ二ジン等) 等が挙げられる。 婦人科疾患治療薬 （更年期障害治療薬 (結合型エストロゲン、 ェストラジオ一 ル、 ェナント酸テストステロン、 吉草酸エストラジオール等） 、 乳癌治療薬 （ク ェン酸タモキシフェン等） 、 子宮内膜症 '子宮筋腫治療薬 （酢酸リュープロレリ ン、 ダナゾール等） 等） との組み合わせ、 あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬と の糸且み合わせも可言 gである。
更に降圧剤との組み合わせが可能であり、 例えば、 （1 ) 利尿薬 (例えば、 フ 口セミド、 スピロノラタトン等） 、 （ 2 ) 交感神経抑制薬 （例えば、 ァテノロ一 ル等） 、 ( 3 ) アンジォテンシン II受容体拮抗薬 （例えば、 口サルタン、 カンデ サルタンシレキセチル、 ノ^レサルタン、 ィルベサルタン、 オルメサルタン等） 、 ( 4 ) アンジォテンシン I変換酵素阻害薬 （例えば、 マレイン酸ェナラプリル、 塩酸デラプリル等） 、 （5 ) カルシウム拮抗薬 （例えば、 エフェジピン、 塩酸マ ニジピン、 トシル酸アムロジピン等） 等が挙げられる。
また慢性心不全治療薬との組み合わせが可能であり、 例えば （1) 受容体遮 断薬、 (2) ACE阻害薬 〔例、 マレイン酸ェナラブリノレ （レニベース） 、 リシ ノプリル (ロンゲス、 ゼストリル） 等〕 、 (3) ァンジォテンシン II受容体拮抗 薬 〔例、 カンデサルタンシレキセチル (ブロプレス) 、 バルサルタン、 口サルタ ン等〕 、 （4) アルドステロン拮抗薬 （スピロノラタトン、 ェプレレノン） 、
(5) エンドセリン拮抗薬、 (6) Na— Η交換阻害薬 (7) N.a— Ca交換阻 害薬、 （8)'MCC— 135等が挙げられる。
化合物 (I) は、 優れた骨格筋保護作用を有する。 すなわち、 禅々の要因、 例 えば、 虚血、 労作、 過度な運動、 外傷 （挫傷、 骨格筋出血、 感電） 、 熱傷、 悪性 高体温症、 悪性症候群、 代謝性ミオパチ一、炎症性ミオパチ一、筋ジストロフィ 一、感染、 中毒、 代謝異常、 高体温などが原因となって骨格筋が壌死または融解 する症状に対して治療あるいは予防効果を示し、 より具体的には ヒれらに起因 する細胞障害から骨格筋を保護する。 また、 他の薬剤 (例えば、 HMG-CoA還元酵 素阻害薬、 シクロスポリン、 フイブラート系薬剤など） が有する細胞毒性による 筋痛、 さらに重症の場合の横紋筋融解症に対する治療あるいは予防効果を有する。 特に、 化合物 (I) は、 HMG-CoA還元酵素阻害薬により発症する筋痛、 さらに は重症の横紋筋融解症に対して優れた治療ある 、は予防効果-を示じ、— HMG- CoA還 元酵素阻害薬 （例えば、 アトルバスタチン、 ロバスタチン、 シンパスタチン、 プ ラバスタチン、 ロスパスタチン、 イタパスタチン、 フノレバスタチン、 セリバスタ チン、 ピタパスタチンなど） により引き起こされる筋細胞内のゲラニルゲラエル ピロリン酸の減少を抑制する。
化合物 （I) は、 ^れた骨格筋保護作用を有し、 力つ低毒性である。 よって、 本発明の剤は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サ /レ、 ヒト等） において、 例えば、 横紋筋融角罕症の 予防治療薬、 横紋筋融解に伴うミオグロビン尿症の予防治療薬、 筋痛の予防治療 薬等として安全に用いることができる。
化合物 (I) は、 優れたュビキノン増加作用および臓器機能障害ならびに β 不全の予防治療効果、 進展抑制効果を有しており、 この薬理作用に基づく疾患の 予防治療薬、 および進展抑制薬として有用である。 ここで、 臓器機能障害として は、 例えば、 各種臓器の機能低下おょぴその合併症などが挙げられるが、 なかで も、 虚血性臓器機能障害が好ましい。 すなわち、 本発明の化合物は、 虚血などに よりおこる細胞の死滅や機能、 また臓器機能を保護でき、 臓器機能の維持剤、 臓 器の保護剤、 臓器細胞死の抑制剤などに用いることもできる。 具体的には、 種々 の原因による （特に、 虚血に基づく） 心臓機能低下 （心筋の損傷も含む） 、 脳機 能低下、 膝機能低下などおよび各臓器の不全を予防'治療できる.と共に死への移 行を抑制することができる。
また、 臓器機能障害は、 虚血性心疾患をはじめとする動脈硬匕性疾患 （心筋梗 塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血等） などの疾患に起因する臓器機能障害であっても よいが、 例えば、 臓器の手術または移植時またはその後に起こる臓器機能障害な どであってもよい。 .さらに、 前記臓器機能障害の原因となる疾患 （特に、 虚血性 心疾患、 脳梗塞などの虚血性疾患） の進展抑制や予後改善、 2次発症 '再発予防 などにも、 本発明の製剤は有用である。
ここで、 臓器としては、 +例えば脳、 肝臓、 腎臓、 心臓、 脾臓、 膝臓、 眼 （網 膜）、 神経組織 （中枢神経組織、 末梢神経組織など；好ましくは、 末梢神経組 織） などが挙げられるが、 なかでも、 心臓や神経組織が好ましい。
'スクアレン合成酵素阻害作用とュビキノン増加作用を併有することによ て、 脳、 心臓、 腎臓、 神経組織、 膝臓などにおける虚血性疾患などの発症後の予後へ の適用の道が開かれることとなる。 例えば、 脳 （神経組織） であれば昏睡への移 行抑制や意識維持あるいは延命が可能となり、 中枢神経変性疾患に起因するパー キンソン病やアルツハイマー病などの治療が可能となる。 また、 末梢神経障害に 起因する手足のしび ή、 無感、 疼痛、 温熱感異常、 潰瘍、 神経反射低下の治療が 可能となる。 心臓であれば心不全、 不整脈の治療や延命が可能となり、 また腎臓 であれば透析ゃ腎移植への移行の抑制、 延命が可能となる。
本発明の化合物は、 優れたュビキノン増加作用および臓器機能障害または臓器 不全の予防治療効果を有し、 力つ低毒性である。 よって、 本発明の化合物は、 哺 乳動物 (例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥ マ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） において、 例えば臓器機能障害または β不全の予 防治療剤および進展抑制剤などの他、 心筋梗塞予防治療薬、 動脈硬化性疾患予防 治療薬、 高脂血症予防治療薬、 脳梗塞予防治療薬、 脳出血予防治療薬、 神経変性 疾患、 糖尿病予防治療薬、 糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いること ができる。
化合物 ( I ) は、 動脈硬化、 高脂血症、 混合型脂質異常、 糖尿病、 糖尿病性合 併症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 不整脈、 末梢血管疾 患、 血栓症、 膝障害、 虚血性心疾患、 C HD (coronary heart disease) 、 脳虚 血、 心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 心弁膜症、 アルツハイマー病等の治療または予 防に用いることができる。 加えて心不全や腎不全の他にも、 脳梗塞、 脳出血、 神 経障害に基づく頻尿 ·尿失禁や膀胱排出力低下、 神経変性疾患に基づくパーキン ソン病、 また脳血管性痴呆の予防'治療に用いることができる。 また、 これらの 疾患による死亡の抑制あるいは延命に有用である。
さらに、 ビキノンは U C P (uncoupling protein) 機能を活性化することが 報告されていることから、 化合物 ( I ) は、 肥満の予防'治療に有用であると共. に、 肥満に関連する疾患である耐糖能異常、 糖尿病、 インスリン抵抗性、 高血圧 症、 高脂血症などの予防および治療に適している。
化合物 ( I ) は、 コレステロール低下作用、 トリグリセリ ド低下作用、 高密度 リポタンパク一コレステロ"ル （HD L) 上昇作用などの脂質代謝改善作用に加 えて、 スクアレン合成酵素阻害作用とュビキノン増加作用とを併有するので、 臓 器機能障害または臓器不全、 とりわけ、 虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性 疾患 （心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血等） などの疾患に起因する臓器機能障 害または臓器不全の予防治療に極めて有利に用いることができる。 また、 化合物 ( I ) は脂質低下作 に加えてュビキノン増加作用を併有するので、 ュビキノン 増加作用を有しない脂質低下剤と比較して、 例えば虚血性心疾患の治療、 より重 篤な心不全の予防 ·治療おょぴ心不全から死亡への移行の抑制が可能であり、 極 めて有用となる。 また、 脳、 腎、 神経組織など他の臓器についても脂質低下作用 に加えてュビキノン增加作用を併有する化合物 ( I ) は臓器機能障害の予防 ·治 療に加えて ·組織不全の予防 ·治療が可能な点で優れ、 さらに延命効果もあ る。 さらに、 ィ匕合物 （I ) を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 （例：抗体、 ヮ クチン製剤など） と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法などと組み 合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体およびワクチン製剤 としては、 例えば、 アンジォテンシン I Iに対するワクチン製剤、 C E T Pに対 するワクチン製剤、 C E T P抗体、 T N F α抗体や他のサイト力インに対する抗 体、 アミロイド ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン （P e p t o r社の D I A P E P— 2 7 7など) などの他、 サイト力イン、 レニン■ァンジォテンシン系酵 素およぴその産物に対する抗体あるいはヮクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する 酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中の凝固 ·線溶系に関与する 酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、 糖代謝ゃィンスリン抵抗性に関与す る蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。 また、 遺伝子治療 法としては、 例えば、 サイト力イン、 レニン■アンジォテンシン系酵素およびそ の産物に関連する遺伝子を用いた治療法、 N F κ Bデコイ.などの 'D'NAデコイを 用いる治療方法、 アンチセンスを用いる治療方法、 血中脂質代謝に関与する酵素 や蛋白に関連する遺伝子 (例えば、 コレステロールまたはトリグリセリ ドまたは HD L—コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、 排泄、 吸収に関連する遺伝 子など） を用いた治療法、 末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与 する酵素や蛋白 （例えば、 HGF , V EGFなどの増殖因子など） に関連する遺伝 子を用いた治療法、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子 を用いた治療法、 T N Fなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げら れる。 また、 心臓再生、 腎再生、 脖再生、 血管再生など各種臓器再生法や骨髄細 胞 （骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞など） の移植を利用した血管新生療法と併用する ことも可能である。 '
化合物 ( I ) を上記各疾患に適用する際に、 これらの化合物を他の薬剤と組み 合わせる場合は、 これらの有効成分を一つの製剤に処方した合剤として投与する こともできる。
化合物 ( I ) は経口的に、 あるいは非経口的に、 注射、 点滴、 吸入法、 直腸投 入、 あるいは局所投与により用いることができ、 そのまま、 あるいは医薬品糸且成 物の製剤 （例えば、 粉末、 顆粒、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 注射剤、 シロップ 剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤など） として用いることが できる。 すなわち少なくとも一つの化合物 ( I ) を戦虫で、 あるいは医薬として 許容される担体 （アジュパンド剤、 賦形剤、 補形剤および Zまたは希釈剤など） と混合して用いることができる。
本発明の医薬において、 活性成分である化合物 ( I ) は、 原末のままでもよい 1 通常製剤用担体、 例えば賦形剤 （例えば、 炭酸カルシウム、 カオリン、 炭酸 水素ナトリウム、 乳糖、 澱粉類、 結晶セルロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔 性物質等） 、'結合剤 （例えば、 デキストリン、 ゴム類、 アルコール化澱粉、 ゼラ チン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 プルラン等） 、 崩壌剤 （例えば、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロ スカルメロースナトリウム、 クロスポピドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、 部分アルファ一化澱粉等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸ナ.トリウ'ム等） 、 着色剤 (例えば、 タール色素、 カラメル、 三二酸化鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類 等） 、 矯味剤 （例えば、 甘味類、 香料等） 、 安定剤 （例えば、 亜硫酸ナトリウム 等） および保存剤 （例えば、 パラベン類、 ソルビン酸等） 等の中から適宜、 適量 用いて、 常法に従って調製された形で投与される。 前記製剤を含む本発明の医薬
…は、 化合物 （I ) を疾病を治療および予防するのに有効な量を適宜含有する。 式.
( I ) の化合物の本発明医薬中の含有量は、 通常製剤全体の 0 . 1ないし 1 0 0 重量。/。である。 また本発明で用いられる医薬は、 活性成分として化合物 （I ) 以 外の他の医薬成分を含有していてもよく、 これらの成分は本発明の目的が達成さ れる限り特に限定されず、 適宜適当な配合割合で使用が可能である。 剤形の具体 例としては、 例えば 剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 徐放性 注射剤、 吸入剤、 軟膏剤等が用いられる。 これらの製剤は常法 （例えば日本薬局 方記載の方法等） に従って調製される。
具体的には、 錠剤の製造法は、 化合物 （I ) をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩 壌剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 適当な方 法で顆粒とした後、 滑沢剤等を加え、 圧縮成型するかまたは、 化合物 （I ) をそ のまま、 または賦形剤、 結合剤、 崩壌剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加え て均等に混和したものを、 直接圧縮成型して製するか、 またはあらかじめ製した 顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、 圧縮成型し ても製造することもできる。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤等を加 えることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティング剤で剤皮を施すことも できる。 注射剤の製造法は、 化合物 ( I ) の一定量を、 7性溶剤の場合は注射用 水、 生理食塩水、 リンゲル液等、 非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、 懸濁 もしくは乳化して一定量とする力、 または化合物 ( I ) の一定量をとり注射用の 容器に密封して製することができる。 ，
経口用製剤担体としては、 例えばデンプン、 マンニトール、 結晶セルロース、 カルボキシ'メチルセルロースナトリゥム等の製剤分野において常用されている物 質が用いられる。 注射用担体としては、 例えば蒸留水、 生理食塩水、 グルコース 溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加 を適宜添加 剤することもできる。
また、 本発明の医薬は、 徐放性製剤として用いることもできる。 該徐放性製剤 は、 例えば水中乾燥法 （o Zw法、 wZ o Zw法等） 、 相分離法、 噴霧乾燥法あ るいはこれらに準ずる方法によつて製造されたマイクロカプセル (例えばマィク - 'ロスフェア マイ-クロカプセ^/、 マイクロパーティクフレ等） をそのまま、 あるい はこのマイクロカプセルまたは球状、 針状、 ペレット状、 フィルム状、 クリーム 状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、 投与することができる。 該剤型としては、 例えば非経口剤 （例えば、 筋肉内、 皮下、 （I蔵器等への注射また は埋め込み剤；鼻腔、 直腸、 子宮等への経粘膜剤等） 、 経口剤 （例えば、 硬カブ セル剤、 軟カプセル斉 ll、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。
該徐放性製剤が注射剤である場合は、 マイクロカプセルを分散剤 （例えば、 Τ w e e n 8 0， H C O— 6 0等の界面活性剤；力ルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒアル口ン酸ナトリゥム等の多糖類；硫酸プロタミン、 ポリエチレングリコール等） 、 保存剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラ ベン等） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 局所麻酔剤 （例えば、 塩酸キシロカイン、 クロロブタノール等） 等とともに水性懸濁剤とする力、 植物油 （例えば、 ゴマ油、 コーン油等） あるい はこれにリン脂質 （例えば、 レシチン等) を混合したもの、 または中鎖脂肪酸ト リグリセリ ド （例えば、 ミグリオール 8 1 2等） とともに分散して油性懸濁剤と して徐放性注射剤とする。
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、 その平均粒子径は、 約 0 . 1な いし約 3 0 0 μ ΐηであり、 好ましくは、 約 1ないし約 1 5 0 i m、 さらに好まし くは約 2ないし約 1 0 0 mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、 製造全工程を無菌にする方法、 ガン マ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定されな い。
本発明の医薬は、 通常の方法にしたがって製剤化することができる。 かかる製 剤は通常活性成分を賦型剤、 希釈剤、 担体等の添加剤と混合/練合することによ. り製造することができる。 本明細書において、 非経口とは、 皮下 射、 静脈内注 射、 筋肉内注射、 fl复腔内注射あるいは点滴法などを含むも.のである。 注射用調剤、 例えば、 無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿 化剤および懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。 その無菌 注射用調剤は、 また、 例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる 希釈剤あるいは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であってよい。—使 用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲノレ ί夜、 等張食塩液などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒 として無菌の不揮発性油も用いられうる。 このためには、 いかなる不揮発性油も 月旨肪酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして天然あるいは 成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリダリセラ イド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、 その薬物と適当な非刺激性の捕形剤、 例えば、 ココアバ ターゃポリエチレングリコ一ノレ類といった常温では固体であるが S昜管の温度では 液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造されることが できる。 経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型の製剤は、 活性成分化合物 と、 少なくとも一つの添加物、 例えば、 ショ糖、 乳糖 （ラタ トース） 、 セルロー ス糖、 マンニ トーノレ （D—マンニ トーノレ） 、 マノレチトーノレ、 デキストラン、 デン プン類 （例、 コーンスターチ） 、 微結晶セルロース、 寒天、 アルギネート類、 キ チン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチ ン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマー類ま たはダリセリド類とを混合および/または練合することにより製造することがで きる。 そのような剤型物はまた、 通常の如く、 さらなる添加物を含むことができ、 例えば不活性希釈剤、 ステアリン酸、 マグネシウムなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコルビン酸、 一トコフエ口ール、 システィンな どの抗酸化剤、 崩壌剤 （例、 クロスカルメロースナトリウム) 、 結合剤 （例、 ヒ ドロキシプロピルセルロース) 、 増粘剤、 緩衝化剤、 甘味付与剤/フレーバー付 与剤、 パーフューム剤などがあげられる。 錠剤およびピル剤はさらにェンテリツ グコーティングされて製造されることもできる。 経口投与用の液剤は、 医薬とし て許容されるェマルジヨン剤、.シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤など. があげられ、 それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 例えば水および 必要により添加物を含んでいてよい。 これら経口用液剤は、 活性成分化合物と不 活性希釈剤、 および必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い、 製造す ることができる
経口投与剤には剤形にもよるが、 通常約 0 . 0 1〜9 9 W%、 好ましくは約 0 .· 1〜9 O W%通常約 0 . 5〜 5 0 %の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。 ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与 時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行ってい る病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明の化合物は、 スクァレン合成酵素阻害作用、 コレステロール低下作用、 トリダリセライド低下作用を有し、 標的臓器への移行選択性が高く、 安全域 (safety margin) が広いことから、 脂質低下剤として高脂血症の予防 ·治療剤 として有用であり、 また動脈硬化症等の予防■治療にも有用である。 本発明の化合物 (I) を含有してなる医薬は、 低毒性で安全に使用することが でき、 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路等によつ て異なるが、 例えば、 高脂血症予防-治療剤として使用する場合、 成人 （体重約 60 kgとして） 1日当たりの投与量は、 経口剤の場合有効成分 〔化合物
(I) 〕 として、 約 l〜500mg、 好ましくは約 10〜20 Omgであり、 非経 口剤の場合、 有効成分として約 0. 1〜： L 00 mg、 好ましくは約 1〜 50 mg、 通常約 1〜 20 mgであり、 この範囲では何ら毒性は見られない。 . 以下に実施例、 製剤例、 実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本 発明はこれらに限定されるものではない。
一 NMRスぺクトルは、 内部基準としてテトラメチ ンランを用いてバリ アンジェミ -200 (200MHz) 型または 300 (300MHz) 型スぺク トルメ一ターで測定し、 全 δ値を p p mで示した。 混合溶媒におい1 C示した数値 は、 特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。 。/。は、 特に断らない限り重量％ を意味する。 またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、 特に 断らない限り容量比を示す。 本明細書中における室温 （常温） とは約 20°Cから 約 30°Cの温度を表す。
—なお、：実施例中の各記号は次の意味を表す。 ————
Ac ：ァセチノレ， P r ： n—プロピノレ， Me ：メチノレ， B u ： n—ブチノレ， E t ：ェチル， 1 P r ：ィソプロピル， E t 20：ジェチルエーテル， DMF ： N
N—ジメチルホルムアミド、 DM SO：ジメチノレスノレホキシド、 THF ：テトラ ヒドロフラン、 s :シングレット， d ：ダブレット， t : トリプレット， q ：ク アルテツト, d d ：ダブルダブレツト， d t ：ダブルトリプレツト， m：マルチ プレツト， b r ：幅広い， J ：力ップリング定数
実施例 1
(2-{[(3R， 5S)-7—ク口口- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ -2， 2 -ジ メチノレプロピル）-2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン -3- ィノレ]メチル }—1, 3-チアゾール - 5-ィノレ)酢酸
Figure imgf000047_0001
+ (1) 2- (tert-プトキシカルポ-ルァミノ）酢酸 （10 g, 57.1 ramol) の THF (100 ml) 懸濁液にカルボニルジイミダゾール （10.2 g, 63.1 mmol) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に塩化マグネシウム （5.4 g， 57.1 ramol) および モノェチルマロン酸カリウム （9.7 g, 57.1 ramol) を添加し、 60¾ で 1時間攪拌 した。.不溶物をろ過して除き、 ろ液を酢酸ェチル （200ml) で希釈した。 これを 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、.飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒： へキサン一酢酸ェチル （2:1)〕 で精製することにより 4-(tert-ブトキシカルボ -ルァミノ）- 3_ォキソブタン酸ェチル （11.9 g, 48.5 mmol, 85%) を無色油状物 として得 ·た。—'
'H- MR (CDC13) δ： 1.29 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.45 (2H, s), 3.87 (2H, s)， 3.96 (3H, s)， 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.39 (9H, s)， 3.49 (2H, s), 4.14 (2H， d, J = 5.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.15-5.24 (1H, br)。
(2) 実施例 1- (1) 得られた 4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3-ォキソブ タン酸ェチル (11 g, 44.8 ramol) の酢酸 （6 ml) 溶液に 4N HC1酢酸ェチル溶液 (50 ml) を添加し、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルから結晶化させて 4-ァミノ _3_ォキソブタン酸ェチル塩酸塩 (7.9 g, 43.5 ramol, 97%) を無色粉末として得た。
-腿 (CD30D) δ： 1.27 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 3.69 (2H， s)， 4.124 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz)0 (3) 2- [ (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ -2， 2 -ジメチルプロピル） -7-ク口口 -5- (2, 3 - ジメトキシフエ二ノレ)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピ ン- 3-ィル]酢酸 (2 g, 3.85 ramol) とトリエチルァミン （0.41 g, 4.04 mmol) のァセトニトリノレ (15 ml) 溶液にビバロイ/レクロリ ド （0.51 g， 4.23 mmol) を 0°C で添加し、 0°C で 30分間攪拌した。 0°C で反応液に実施例 1- (2)で得られた
4 -アミノ- 3 -ォキソブタン酸ェチル塩酸塩 (0.84 g, 4.62 mmol) を添加し、 さ らにトリェチルァミン （0.58 g, 5.77 mmol) のァセトニトリノレ溶液 (2 ml) を 滴下した。
室温で 30分間攪拌後、 反応液を酉乍酸ェチル （50ml) で希釈した。 これを 0.1N 塩酸、 5%硫酸水素力リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩 7 で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1:3)〕 で精製することにより 4-({2-[(3R, 5S) - 1 - (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 7-ク口 α_5-(2， 3 -ジ メ トキシフエ二ノレ ) -1,2， 3， 5-テトラヒドロ- 2-ォキソ - 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]ァセチル}ァミノ）- 3-ォキソブタン酸ェチル (1.8 g, 2.75 mmol, 71%) を無色粉末として得た。
-腿 (CDC13) 5： 0.94 (3H， s), 1.01 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2:03 (3H, s), 2.71 (1H， dd, J = 5.6, 14.8 Hz) , 2: 79 (1H， dd, J = 7.4， 14.8 Hz), 3.48 (2H， s)， 3.54 (1H， d, J = 14.2 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.71 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.86 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s)，
4.14-4.25 (4H, m)， 4.37 (1H, dd, J = 5.6, 7.4 Hz), 4.55 (1H， d, J = 14.2 Hz), 6.26 (1H, s), 6.58—6.62 (1H, br)， 6.63 (1H, s), 6.96-7.33 (5H， m).
(4) 実施例 1 - (3) 得られた 4 - ( {2_ [ (3R, 5S) -ト (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチル プロピル） -7-ク口ロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ）- 1, 2， 3, 5 -テトラヒ ドロ- 2 -才 キソ -4， 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィノレ]ァセチル}ァミノ） -3 -ォキソプタン酸ェチ ノレ （0.5 g， 0.773 mmol) とローソン試薬 (Lawesson' s reagent) (0.46 g， 1.16 ramol) の THF (5 ml) 溶液を 70°C で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1:1)〕 で精 製することにより (2-{[(3R, 5S) - 1 -（3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 7 -ク ロロ- 5-（2，3 -ジメ トキシフエニル) - 2 -ォキソ - 1， 2, 3，5 -テトラヒドロ- 4,1 -べンズ ォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1， 3 -チアゾール -5 -ィル)酢酸ェチル （0.41 g， 0.635 mmol, 82%) を無色粉末として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.95 (3H， s)， 1.03 (3H， s), 1.28 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.03 (3H， s), 3.44 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.55 (1H， dd， J = 6.9， 15.0 Hz)， 3.58 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s)， 3.73 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 7.2 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.31 (1H, s)， 6.60 (1H, t， J = 2.1 Hz), 6.96-7.34 (5H， m), 7.43 (1H, s).
(5) 実施例 1- (4)で得られた（2- { [ (3R， 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプ 口ピル) - 7-ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ - 1， 2， 3, 5 -テトラヒド ロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチルト 1， 3 -チアゾール -5」ィ'ル)酢酸ェチ ル (0.3 g, 0.465 mmol)、 IN.水酸化ナトリウム水溶液 (lml) およびエタノール (3ml) の混合物を 60°C で 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希釈し、 酸性化 後、 酢酸ェチル （50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をエタノール一へキサン （1:5) から •再結晶して精製することにより （2- { [ (3R, 5S) -7-ク—口口 _5 2， 3 ジメ トキシフェ 二ル)- 1-（3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒド 口 -4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル } -1， 3-チアゾール -5 -ィル)酢酸 (0.23 g， 0.400 mmol, 86%) を無色プリズム晶として得た。
融点： 219- 222。C (dec. ) · (EtOH- hexane)。
[a]D 22 —209.2° (c = 0.34, Me0H)。
IR vmax(KBr) cm"1: 3500-2400, 1724， 1658。
¾-NMR (CDC13) δ : 0.64 (3H, s)， 1.05 (3H， s), 3.19 (1H， d, J = 12.3 Hz), 3.38 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.46 (1H， dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.59 (1H， dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (1H， d, J = 12.3 Hz), 3.82 (2H, s), 3.88 (3H, s)， 4.35 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz) , 4.47 (1H, d， J = 14.4 Hz), 6.20 (1H， s)， 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96-7.36 (5H, ra), 7.48 (1H, s)。
nal. Calcd for C28H31N207C1S： C， 58.48； H， 5.43； N， 4.87. Found: C, 58.32; H， 5.30； N, 4.68。
実施例 2
(2- {[(3R，5S)- 7 -クロ口- 5_(2，3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジ メチノレプロピル )- 2_ォキソ - 1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン - 3 - ィノレ]メチル } -4-メチル- 1， 3-チアゾール-5 -ィル）酢酸
Figure imgf000050_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDC13) 6： 0.641 (3Η, s), 1.05 (3H, s), 2.29 (3H， s), 3.18 (IE d, "J -=-12.3 Hz); 3.37 (1H， d, J = 13.8 Hz) , 3.42.(1H， dd， J = 6.9, 15.0 Hz),.3.54 (1H， dd， J = 5.4, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.73 (2H， s)， .3.88 (3H， s)， 4.29 (1H, dd， J = 5.4, 6.9 Hz), 4.47 (1H, d， J = 13.8 Hz), 6.19 (1H， s)， 6.57 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.96- 7.35 (5H， m)。
実施例 3 '
2- (2 - { [ (3R， 5S) -7 -クロ口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル）- 1- (3 -ヒドロキシ -2， 2 - ジメチゾレプロピノレ） -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ _4， 1-ベンズォキサゼピン -
3—ィル]メチル } -1, 3-チアゾールー 5-ィル) -2-メチルプロピオン酸
Figure imgf000051_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
¾_薩 (CDC13) 8 0.67 (3Η, s)， 1.04 (3H， s)， 1.65 (6H， s)， 3.15 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.2, 14.8 Hz), 3.41 (1H， dd, J = 14.4 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.2, 14.8 Hz), 3.61 (3H， s)， 3.62 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.89 (3H， s), 4.34 (1H， dd, J = 6.2, 7.2Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H， s)， 6.55 (1H, s)， 6.96-7.36 (5H, m) , 7.4¾ (1H, s)。 実施例 4
(2-{[(3R， 5S) -7-ク口ロ- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエ二ル）- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジ メチルプロピル）- 2-ォキソ _1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3 - ィル]メチル } -4—ェチル-1， 3-チアゾール—5-ィル）酢酸
Figure imgf000051_0002
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ 0.64 (3Η, s) , 1.05 (3H， s)， 1.18 (3H, t， J = 7.5 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.64 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.74 (2H， s), 3.88 (3H, s) 4.31 (1H, dd， J = 6.0, 7.2 Hz) , 4.47 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.19 (1H, s)， 6.57 (1H， d, J = 1.8Hz)， 6.95—7.36 (5H, m)。
実施例 5
3 -（2 - {[(3R，5S) - 7 -クロロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ-ノレ）- 1 -（3 -ヒ ドロキシ -2， 2- ジメチルプロピル) - 2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3-ィノレ]メチル } -1, 3-チアゾール -5 -ィル）プロピオン酸
Figure imgf000052_0001
(1) モノェチルコハク酸 （7.3 g, 50 rnmol) の THF (70 ml) 溶液に力ルポ二 ルジイミダゾール （9.7 g， 60 mmol) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 に塩化マグネシウム （4.8 g, 50 ramol) およびモノェチルマロン酸カリウム (8.5 g， 50 mmol) を添加し、 60°C で 1時間攪拌した。 不溶物をろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣を水で希釈し、 酸性化後、 酢酸ェチル （70ml) で 2 回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3:1)〕 で精製するこ'とにより 3-ォキソへキサンニ酸ジェチル （8.9 g, 41.2 mmol, 82%) を無色油状物として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.50 (97/100 X 2H, s)， 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (3/100 X 1H， s)。
(2) 実施例 5- (1)で得られた 3-ォキソへキサンニ酸ジェチル （8.7 g， 40.2 mraol) の酢酸溶液 （20 ml) に氷冷下で亜硝酸ナトリウム（3.3 g， 48 mmol)の水 (40 ml) 溶液を滴下した。 さらに水 (60 ml) を加えて終夜攪拌した。 反応液を 酢酸ェチル （50ml) で 2回抽出した。 これを水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （2:1)〕 で精製するこ とにより 2 -ヒドロキシィミノ- 3 -ォキソへキサンニ酸ジェチル （9.3 g， 37.9 mmol, 94%) を無色油状物として得た。
¾- NMR (CDC13) 6： 1.27 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3H, t， J = 7.4 Hz), 2.68 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.4 Hz)。 -
(3) 実施例 5- (2)で得られた 2-ヒドロキシィミノ- 3 -ォキソへキサン二酸ジェ チル （9 g， 36.7 mmol) と無水酢酸 （26 g, 0.220 raol) の酢酸 （120 ml) 溶液 に室温で亜鉛末 (18.7 g， 0.286 raol) を添加し、 24時間攪拌した。 >不溶物をろ 過して除き、 不溶物は酢酸ェチル （50inl) 洗浄したで。 ろ液と洗浄液を合わせて 減圧下濃縮して 2-ァセチルァミノ- 3-ォキソへキサンニ酸ジェチル （9.0 g， 32.9 mmol, 90%) を無色油状物として得た。
ー丽 R (CDC13) δ： 1.25 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H， t， J = 7.2 Hz) , ■ 2.08 (3H，- s), 2: 62—2.67 (2H, m), 2.95 (1H, dt, J = 18/6, 6.6' Hz),' 3.11 (1H， dt, J = 18.6, 6.6 Hz), 4.12 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 6.6 Hz)。
(4) 4N HC1酢酸ェチル溶液 (90 ml) に実施例 5-(3)で得られた 2 -ァセチルァ ミノ- 3-ォキソへキサンニ酸ジェチル （8.8 g, 32.2 mmol) を添加し、 4時間加熱 還流した。 反応液を 圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーエーテルから結晶化させ て 5-ァミノ- 4-ォキソペンタン酸塩酸塩 （4.4 g， 26.3 mmol, 82%) を無色針状 晶として得た。
-腿 (CD30D) δ： 2.65 (2Η, t, J = 7.0 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, s)。
(5) 2-[(3R, 5S)-l-(3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -7-クロ口- 5_ (2, 3 - ジメトキシフエ二ノレ )-2-ォキソ _1,2，3,5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン- 3-ィル]酢酸 （2 g, 3.85 mmol) とトリェチルァミン （0.41 g， 4.04 mmol) のァセトニトリル (15 ml) 溶液にピバロイルクロリ ド （0.51 g, 4.23 ramol) を 0°C で添加し、 0°C で 30分間攪拌した。 0°C で反応液に実施例 5- (4)で得られた 5 -ァミノ - 4 -ォキソペンタン酸塩酸塩 (0.77 g， 4.62 mmol) を添加し、 さらに トリェチルァミン （0.58 g, 5.77 mmol) のァセトニトリノレ溶液 （2 ml) を滴下 しノ
室温で 30分間攪拌後、 反応液を酢酸ェチル （50ml) で希釈した p これを 0, IN 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を D F (30 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （0.65 g， 4.69 mmol) およびヨウ 化メチル （0.67 g, 4.69 ramol) を添加して室温で 1時間攪拌した。 反応液を齚酸 ェチル （100 ml) で希釈し、 水、 5%硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (1:3)〕 で精製することにより 5 -（{2— [(3R， 5S)-l-(3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプ 口ピル)- 7 -クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ） - 1，2， 3, 5-テトラヒドロ _2 -ォキ ソ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}ァミノ） - 4_ォキソペンタン酸メチ ル （1.2 g, 1.85 ramol, 44%) を無色粉末として得た。
一 MR (CDC13) δ： 0/94 (3Η, s), 1.02 (3H， s), 2.03 (3H s), 2.60-2.76 (5H, m), 2.93 (1H, dd， J = 7.0, 14.6 Hz), 3.53 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.68 (3H, s), 3.71 (1H， d, J = 12.0 Hz) , 3.86 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3,89 (3H, s)， 4.17 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 6.8, 7.0 Hz) , 4.55 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.26 (1H， s), 6.58 (1H， t, J = 4.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.96-7.32 (5H, m)。
(6) 実施例 1 - (4)〜（5)と同様にして 3- (2 - { [ (3R, 5S) -トク口ロ - 5 - (2, 3-ジメ ト キシフエニル) -1- (3 -ヒドロキシ -2, 2 -ジメチノレプロピル)- 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5 -テ トラヒドロー 4， 1一べンズォキサゼピン— 3-ィノレ]メチル }—1, 3—チアゾーノレ一 5—ィル） プロピオン酸を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.05 (3H, s), 2.68 (2H, t， J = 7.0 Hz), 3.11 (2H， t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H， d, J = 11.8 Hz), 3.38 (1H， d， J = 14.2 Hz), 3.42 (1H， dd， J = 7.0, 15.4 Hz), 3.57 (1H, dd， J = 5.8, 15.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.34 (1H， dd; J = 5.8, 7.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.20 (1H, s)， 6.58 (1H， s), 6.97—7.37 (6H， tn)。
実施例 6
3—(2—{[(3 53)-7-クロロ—5-（2，3-ジメ トキシフエ-ル) -1- (3 -ヒドロキシ— 2,2 - ジメチノレプロピル） -2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール -5-ィル）ブタン酸
Figure imgf000055_0001
実施例 5と同様にして表題化合物を得た。.
¾-NMR (CDC13) δ： 0.-64 (3Η, s), 1.05 (3H, s)， 1.96 (2H, quifltet,' J = 7.0 Hz), 2.41 (2H， t, J = 7.0 Hz), 2.86 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.17 (1H， d, J = 11.8 Hz), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.43 (1H， dd， J = 7.0, 15.0 Hz), 3.57 (1H， dd， J = 5.8， 15.0 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.35 (1H， dd， J = 5.8, 7.0 Hz), 4. 8 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H， s), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96-7.38 (6H， m)。
実施例 7
(2 - {[(3R,5S)- 7 -ク口ロ- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 -ネオペンチル- 2-ォキ ソ- 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 3-チアゾ ール- 5-ィル)酢酸
Figure imgf000056_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
—賺 (CDC13) δ '· 0.95 (9H， s), 3.34 (1H， d, J = 13.5 Hz), 3.46 (1H， dd， J = 7.2， 15.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.62 (3H, s)， 3.84 (2H, s)， 3.88 (3H， s), 4.33 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.50 (1H， d, J = 13.5 Hz), 6.31 (1H, s)， 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90—7.00 (1H， m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1¾ d, !J = 2.1, 8.7 Hz), 7.47 (1H, s)。
実施例 8
{2- [ ( (3R， 5S) _7-クロ口一 5- (2， 3 -ジメ トキシフエエル {[1 -（ヒドロキシメチ ル）シク口プチル]メチル } - 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロー 4, 1 -べンズォキサゼ ピン - 3-ィル）メチ 7レ] -1, 3 -チアゾーノレ - 5 -ィル}酢酸-
Figure imgf000056_0002
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.33 - 1.55 (2Η, m), 1.76-1.94 (3H， m)， 1.96—2.12 (1H， m), 3.41-3.78 (9H, m)， 3.83 (2H, s)， 3.87 (3H, s)， 4.34 (1H， dd, J = 6.0, 6.9 Hz), 4.58 (1H, d， J = 14.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.8， 7.8 Hz), 7.07—7.18 (2H， m)， 7.33-7.42 (2H, m), 7.48 (1H, s)。
実施例 9
3 - {2 - [((3R,5S)_7 -クロロ- 5_(2，3 -ジメトキシフエエル {[1 -（ヒドロキシメチ ル）シク口ブチル]メチル } - 2_ォキソ - 1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼ ピン - 3-ィル）メチル] - 1, 3-チアゾール -5 -ィル }プロピオン酸
Figure imgf000057_0001
実施例 5と同様にして表題化合物を得た。
¾- MR (CDC13) δ '· 1.34-1.55 (2H， ra), 1.77-1.95 (3H, m)， 1.98-2.10 (IE m), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11 (2 t, J = 7.5 Hz), 3.42 (1H， dd, J
= 6.9， 15.0 Hz), 3.50-3.82 (7H, m)， 3.89 (3H, s)， 4.34 (1H， t， J = 6.41 Hz), 4.58 (1H， d, J = 14.32 Hz), 6.09 (1H, s)， 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.17 (1H: t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.43 (3H， m)。
実施例 10
(2 - {[(3R， 5S) - 7 -ク口口- 5 -（2， 3-ジメトキシフエニル) -2 -ォキソ -1-プロピル - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル }_1， 3-チアゾー ル- 5 -ィル）酢酸
Figure imgf000058_0001
実施例 1と同様にして表題ィヒ合物を得た。
¾-NMR (CDCI3) δ： 0.96 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.57-1.81 (2H， ra)， 3.43- 3.63 (6H， m), 3.84 (2H, s), 3.87 (3H, s)， 4.30-4.52 (2H， m), 6.11 (1H, s), 6.60 (1H， d, J = 1.8 Hz), 6.91-7.36 (5H， m)， 7.49 (1H， s)
実施例 11
(2 - {[(3R， 5S)-7-ク口口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエエル)- 1-ィソプチル- 2-ォキソ - 1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン -3-ィ /レ]メチノレ} - 1， 3 -チアゾー ル— 5 -ィル)酢酸
Figure imgf000058_0002
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
-雇 R (CDC13) δ： 0.92 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz)， 1.95-2.08 (1H， m)， 3.32-3.62 (6H， m), 3.82 (2H, s), 3.87 (3H, s)， 4.31- 4.40 (2H, m)， 6.21 (1H, s)， 6.59 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.92-7.35 (5H， m): 7.49 (1H, s)。
実施例 12
(2_{[(3R， 5S)- 7 -ク口ロ- 5-(2， 3-ジメ トキシフエ-ル) - 1 -ェチル -2-ォキソ - -4, 1-ベンズォキサゼピン -3 -ィル]メチノレ) -1， 3-チアゾ
Figure imgf000059_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
¾—雇 R (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.43—3.64 (6H， m), 3.84 (2H， s)， 3.87 (3H， s), 4.33 (1H, t, J" = 6.0 Hz), 4. 9-4.62 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.60 (1H， d, J = 1.8 Hz), 6.91-7.36 (5H， m , 7.48 (1H， s)。
実施例 13
(4-ベンジル- 2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロ キシ- 2, 2 -ジメチルプロピル） - 2 -ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキ サゼピン- 3 -ィル]メチノレ) -1, 3 -チアゾール-5-ィル）酢酸
Figure imgf000059_0002
実施例 1と同様にして表題ィ匕合物を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.63 (3H， s)， 1.04 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.32 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.41 (1H， dd， J = 7.5, 14.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 6.3, 14.7 Hz), 3.60 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.76 (2H, s), 3.87 (3H， s), 4.00 (2H, s)， 4.32-4.38 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.17 (1H, s)， 6.55 (1H， d, J = 2. Hz), 6.95 (1H, dd， J = 2.1， 7.2 Hz), 7.02-7.30 (8H， m), 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz)。
実施例 14
3 -（2-{[(3R, 5S) - 1- (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5 -（2, 3-ジ メ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール- 5 -ィル）プロピオン酸
Figure imgf000060_0001
実施例 5で得られた 3 -（2- { [ (3R， 5S) -7 -ク口口 -5- (2, 3 -ジメトキシフエニル) - 1_ (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチノレプロピル） -2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べ ンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } -1, 3_チアゾール- 5 -ィル)プロピオン酸 (0.5 g, 0.849 mmol) の THF (10 ml) 溶液に室温でピリジン （0.34 ml, 4.24 mol) を 加えた後、 塩化ァセチル （0.18 ml, 2.55 mmol) を滴下し、 2.5時間攪拌した。 水 （5 ml) を加え、 室温で 19時間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水： 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧下濃縮することにより 3 -（2-{[ (3R, 5S) - 1 - (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピ ル)- 7-クロロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル 3 -チアゾール- 5-ィノレ）プロピオン酸 (0.5 g, 0.792 mmol, 93%) を無色粉末として得た。
¾ -雇 R (CDC13) δ ·· 0.95 (3Η, s), 1.23 (3H， s)， 2.02 (3H， s)， 2.68 (2H, t， J = 7.5 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (1H， dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (1H, dd， J = 6.3, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.88 (3H， s)， 4.32 (1H, dd， J = 6.3, 7.2 Hz), 4.56 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.29 (1H, s)， 6.59 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.96 (1H， dd， J = 2.1, 7.8 Hz), 7.06-7.26 (2H， m)， 7.27 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.31 (1H， dd， J = 2.1, 8.7 Hz), 7.35 (1H， s)。
実施例 15
2-{[(31?，53)-7-クロロ-5-(2，3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジメ チノレプロピノレ) - 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン _3 -ィ ノレ]メチル }_4-メチル- 1, 3-チアゾール -5-カルボン酸
Figure imgf000061_0001
(1) 2 - [(3R, 5S)_ 1 -（3 -ァセトキシ -2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口口 _5 - (2,3-ジメ トキシフエ-ル)- 2_ォキソ - 1，2，3，5-テトラヒドロ- 4， :L -べンズォキサ ゼピン - 3-ィル]酢酸 (3 g, 6.49 mmol) とチォユルクロリ ド （2.3 g, 19.5 mmol) の THF (10 ml) 溶液に DMF (0.01 ml) を添加した。 反応液を室温で 1時間 攪拌したのち、 減圧卞濃縮した。 残渣を THF (10 ml) に溶解し、 硫化水素のピリ ジン （30 ml) 溶液に滴下した。 反応液を 0°Cにて 1時間攪拌後、 2.5M硫酸で希釈 した。 生成物を酢酸ェチル (50ml) で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して [(3R，5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2，2-ジメ チルプロピル)- 7_クロロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ-
2 -ォキソ - 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]チォ- S-酢酸 （6.53 g) を無色粉末と して得た。 ¾ -雇 R (CDC13) δ ·· 0.94 (3H， s), 1.02 (3H， s), 2.03 (3H， s), 3.11 (1H, dd， J = 6.2， 16.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 7.0, 16.4 Hz), 3.54 (1H， d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.85 (1H， d， J = 11. Hz), 3.89 (3H， s)， 4.37 (1H， dd, J = 6.2, 7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.25 (1H, s), 6.64 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.96-7.35 (5H, m)。
た。 .
(2) 実施例 l5- (1)で得られた [ (3R， 5S) -1- (3-ァセトキシ- 2, 2 -.ジメチルプロピ ル)- 7 -ク口口- 5- (2, 3 -ジメトキシフエ二ノレ) - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 2 -ォキソ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]チォ- S -酢酸 （1 g, 1.87 mmol)、 トリェチルァ ミン （0.41 g, 4.04 mraol)および 2 -クロロアセト酢酸メチル （0.31 g， 2.06 ramol) のエーテノレ (10 ml) 溶液を 2時間加熱還流した。 反応液に水を加えた後、 醉酸ェチル （50ml) で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムに て乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク口.マト 〔'展開溶媒：へキ サン一酢酸ェチル （2:1)〕 で精製することにより 2- ({2- [(3R，5S)- 1- (3 -ァセトキ シ -2， 2 -ジメチルプロピル) - 7-ク口ロ- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエニル) - ί， 2， 3, 5 -テ トラヒドロ- 2 -ォキソ - 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]ァセチル}チォ） -3-ォキ ソブタン酸メチル （0.9 g， 1.38隱 ol， 74%) を無色粉末として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.94 (3Η, s), 1.02 (3H， s)， 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.14-3.26 (2H, m)， 3.53 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.61 (3H， s), 3.72 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.74 (9/10 X 3H， s)， 3.78 (1/10 X 3H, s)， 3.85 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H， s), 4.43 (1H， t, J = 6.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.50 (1/10 X 3H, s), 6.26 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96-7.35 (5H,'m)。
(3) 実施例15-(2)で得られた2-({2-[(3 53)-1-(3-ァセトキシ-2，2-ジメチィ ルプロピル) - 7 -ク口口 _5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 2_ ォキソ -4， 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィル]ァセチル}チォ） - 3-ォキソブタン酸メチ ル （0.8 g, 1.23 mmol) と齚酸アンモニゥム.（0.33 g, 4.32 mmol) の酢酸 （5 ml) 溶液を 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸 ェチル (3:2)〕 で精製することにより 2 - { [ (3R, 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル) - 7 -クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシフエエル）- 2-ォキソ -1， 2, 3,5-テトラ ヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]メチノレ}-4-メチル- 1， 3 -チアゾーノレ -5- カルボン酸メチル （0.62 g, 0.982 ramol, 80%) を無色粉末として得た。
¾_賺 (CDC13) δ： 0.95 (3H， s) , 1.03 (3Η， s) , 2.03 (3Η, s) , 2.65 (3Η, s), 3.421 (1Η， dd， J = 7.0, 14.8 Hz), 3.53 (1Η, d, J = 14.0 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 6.0, 14.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.86 (3H, s) , 3.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.31 (1H， dd, J = 6.0, 7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.30 (1H， s), 6.61 (1H， d, J =
2.2 Hz) , 6.96-7.37 (5H， ra)。
(4) 実施例 15- (3)で得られた 2- {[(3R,5S) - 1 - (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプ 口ピル) - 7 -ク口ロ- 5 -（2， 3 -ジメトキシフエ二ル) - 2 -ォキソ - 1， 2, 3， -テトラヒ ド 口- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 4 -メチノレ- 1， 3 -チアゾーノレ一 5 -力ノレ ボン酸メチル （0.4 g， 0.634 ramol) , IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml) および エタノール （4ml) の混合物を 60°C で 30分間攪拌した。 これを水 （50ral) で希釈 し、 酸性化後、 酢酸ェチル （50ral) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をエダノール一へキサン ·· (1:1) から再結晶して精製することにより 2- {[(3R，5S)_7-クロ口- 5- (2,3-ジメ ト キシフエ二ル）- 1— (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 2-ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テ トラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチノレ) -4-メチノレ- 1， 3-チアゾー ル- 5-カノレポン酸 （0.15 g， 0.261 mmol, 41%) を無色プリズム晶として得た。
¾—丽 R (CDC13) δ： 0.66 (3Η, s)， 1.04 (3H, s), 2.65 (3H， s), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.40 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 6.9, 14.4 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 5.7, 14.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.62
(3H， s), 3.90 (3H, s),4.32 (1H, dd, J = 5.7, 6.9 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.21 (1H， s), 6.59 (1H, s)， 6.99-7.38 (5H， m)。
実施例 16
2- {[(3R，5S) - 7 -クロ口- 5- (2，3-ジメ トキシフエニル) -1- (3-ヒドロキシ -2， 2 -ジメ チルプロピル )_2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィ ノレ]メチル }一 1, 3 -チアゾールー 5 -カルボン酸
Figure imgf000064_0001
(1) 2- [ (3R, 5S) - 1 -（3-ァセトキシ -2， 2-ジメチルプロピル) -7-ク口口 -5- (2, 3 - ジメ トキシフユニル) - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,1ベンズォキサゼピン - 3 -ィル]酢酸 (10 g, 19.2 ramol)の DMF (100 ml) 溶液に 1-ヒドロキシ- 1H -ベン ゾトリァゾールアンモェゥム塩 （4.1 , 26.9 mmol) および 1-ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (5.16 g, 26.9 mmol) を加えた。 室温で 13時間撹拌した後、 水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル (350. ml) で希釈し た。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮することにより 3_[(3R,5S)-3- (2- ァミノ- 2-ォキソェチル ) -7— -ク口ロ- 5- (2, 3-ジメ トキシフエエル) -2-ォキソ -2， 3- . ジヒドロ- 4， 1ベンズォキサゼピン - 1 (5H) -ィル] - 2， 2-ジメチルプロピルァセター ト （10.0 g) を無色粉末として得た。
-羅 (CDC13) δ： 0.95 (3Η, s)， 1.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.68 (1H, . dd, J = 5.7， 14.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.5, 14.7 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3Η,' s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H， s), 4.39 (1H, dd, J = 5.7, 7.5 Hz), 4.56 (1H， d, J = 13..8 Hz), 5.46 (1H， br), 5.95 (1H， br), 6.26 (1H, s)， 6.64 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.91—7.01 (1H, m)， 7.15-7.24 (2H, m), 7.31 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H， dd, J = 2.4, 8.4 Hz)。
(2) 実施例 16-(1)で得られた 3- [(3R， 5S)-3-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-7 -ク 口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル）- 2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4, 1ベンズォキサゼ ピン- 1(5H)-ィル] - 2, 2-ジメチルプロピルァセタート (10.8 g, 20.8瞧。1) と口 一ソン試薬 (10.1 g， 24.8 mraol) の THF (100 ml) 溶液を加熱還流下 で 1時間攪 拌した。 室温に放冷した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml) を加え 30 分撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （800 ml) で抽出し、 これを水、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1:1)〕 で精製すること により 3 - [(3R， 5S)-3-(2-ァミノ- 2 -チォキソェチル） - 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメトキ シフエ二ル)- 2-ォキソ 2, 3 -ジヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 1 (5H) -ィル ]-2， 2- ジメチルプロピルァセタート （5.14 g) を白色結晶として得た。
¾-丽 R (CDC13) δ : 0.95 (3Η, s), 1.01 (3H， s)， 2.03 (3H, s), 3.08 (1H, dd， J = 5.4, 13.5 Hz), 3.31 (1H, dd， J = 7.5， 13.5 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.55 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H， s), 3.72 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H， s), 4.46 (1H, dd, 'J = 5.4, 7.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.26 (1H， s), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91—7.01 (1H， m), 7.15—7.24 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H: dd, J = 2.4, 8.7 Hz) , 7.49 (1H, br), 7.64 (1H， br)。
(3) 2-クロ口- 3-ォキソプロピオン酸ェチノレ カリウム塩 (0.42 g, 2.24 · ramol) のイソプロパノール （10 ml) 懸濁液に酢酸 （0.13 ml, '2.34 ramol) を加 え 30分撹拌後、 実施例 16- (2)で得られた 3- [ (3R, 5S) -3 - (2 -ァミノ -2-チォキソ ェチル )-7 -ク口口- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ノレ) -2-ォキソ 2, 3-ジヒドロ- 4， 1_ベ ンズォキサゼピン- 1 (5H) -ィル] -2, 2 -ジメチノレプロピノレアセタート (1.0 g, 1.87 ramol) を加えて加熱還流下、 30 時間撹拌した。 放冷後、 反応液に水 （5 ml) を 加えて酢酸ェチル （200 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （7:3-65:35)〕 で精製することにより 2 - { [ (3R, 5S) - 1 - [3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル]- 7 -クロ口 -5- (2, 3 -ジメ トキ シフエ-ル)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル] メチル }-1， 3 -チアゾール- 5-カルボン酸ェチル （0.6 g) を無色非結晶性粉末とし て得た。 ' ¾-NMR (CDCI3) S : 0.95 (3H, s)， 1.02 (3H, s), 1.31 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s)， 2.82 (1H, dd, J = 5.7, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.5, 16.8 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H， dd, J = 5.7, 7.5 Hz), 4.57 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s)， 6.53-6.55 (1H, m), 6.89-7.40 (5H, m)， 8.70 (1H, s)。
(4) 実施例 16- (3)で得られた 2 - { [ (3R, 5S) -1- [3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプ 口ピル]- 7-ク口口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエニル) -2 -ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒド 口- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 3 -チアゾール -5-カルボン酸ェチ /レ (0.6 g， 0.95 mmol) のメタノール (6 ml) 溶液に炭酸カリウム （0.26 g,
1.91 ramol) を加えて室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水 （3 ml) を加えて酢酸 ェチル （80 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、'減圧下濃縮して、 得られた残渣をシリカゲル.カラム'ク口マト 〔展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチル （67:33 - 3:2)〕 で精製することにより 2 - {[(3R，5S')-7-クロ口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエエル (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチ ルプロピル) - 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] メチル -1,3-チアゾール -5 -力ルボン酸メチル (0.3 g) を無色非結晶性粉末とし て得た。 · -
¾-腿 (CDC13) 8 ·· 0.64 (3H， s), 1.05 (3H, s)， 3.07-3.21 (1H, m)， 3.38 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 3.61 (3H， s), 3.73 (2H, d, J =
6.6 Hz), 3.85 (3H， s), 3.88 (3H, s)， 4.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4,53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.17 (1H, s)， 6.52-6.55 (1H， ra), 6.90-7.10 (2H， m)， 7.07-7.20 (1H， m), 7.26-7.40 (2H， m), 8.71 (1H, s)。
. (5) 実施例 16 - (4)で得られた 2- {[(3R,5S) - 7-クロロ- 5-(2，3 -ジメ トキシフエ ニル) - 1_(3-ヒドロキシ -2， 2 -ジメチルプロピル )_2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒド 口- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル- 1， 3 -チアゾール -5-力ルポン酸メチ ノレ （0.3 g, 0.52 ramol) , IN水酸ィヒナトリウム水溶液 （1ml) およびエタノール (5ml) の混合物を室温 で 8時間攪拌した。 これを 1N塩酸 （1.2 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル （70ml) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、 減圧下濃縮して得られた結晶をへキサンで洗浄することにより、 2 - {[(3 55)-7-クロロ_5-（2，3-ジメ トキシフエニル) -1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル] メチル } -1,3-チアゾール -5-カルボン酸 （0.19 g) を白色結晶として得た。
-醒 (CDC13) δ 0.66 (3H， s), 1.05 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.40 (1H， d, J = 14.1 Hz) , 3.58-3.78 (3H, m)， 3.61 (3H, s)， 3.87 (3H， s)， 4.47 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.18 (1H， s), 6.56 (1H, s), 6.90-7.01 (2H， ra), 7.12 (1H， t, J = 7.8 Hz) , 7.30-7. 0 (2H, m), 8.76 (1H, s)。
実施例 17
2-{[(3R, 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル )_7-ク口口 -5- (2, 3 -ジメ ト キシフエ二ノレ ) -2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, べンズォキサゼピン- 3 -ィ ノレ]メチル } -1, 3-チアゾール -5-カルボン酸
Figure imgf000067_0001
実施例 16で得られた 2 - {[(3R，5S)- 7-クロ口- 5_(2，3 -ジメトキシフエニル) - 1-
(3 -ヒ ドロキシ- 2， 2_ジメチノレプロピル） -2-ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒ ドロ- 4， 1 -べ ンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル }- 1, 3 -チアゾーノレ - 5 -酢酸 （1.0 g， 1.78 ramol) の THF (10 ml) 溶液に室温でピリジン （0.9 ml, 8.91 raol) を加えた後、 塩化ァ セチル （0.38 ml, 5.35 ramol) を滴下し、 1時間攪拌した。 ピリジン （0.3 ml, 3.71 raol) を加えた後、 塩化ァセチル （0.1 ml, 1.41 ramol) を追加して更に 30 分撹拌した。 水 （5 ml) を加え、 室温で 19時間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムに て乾燥後、 減圧下濃縮することにより 2- {[(3R， 5S) - 1 - (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチ ルプロピル)- 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラ ヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィル]メチル } - 1， 3 -チアゾーノレ- 5-カルボン酸 (0.76 g) を淡褐色非結晶性粉末として得た。
-蓮 R (CDC13) δ ·· 0.95 (3Η, s)， 1.02 (3H， s) , 2.03 (3H， s) , 3.42-3.63 (3H, m), 3.63 (3H, s)， 3.73 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.70—3.90 (1H， ra), 3.85 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H， s), 4.55 (1H， d, J = 14.1 Hz), ' 4.50-4.60 (1H, m), 6.29 (1H， s)， 6.63 (1H， d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H， dd， J = 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H， dd, J = 2.7} 9.0 Ήζ), 8.76 (1H， 。
実施例 18
3 - (2- { [ (3R, 5S)一 7—ク口口—5 -（2, 3—ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2- ジメチ /レブ口ピノレ) -2-ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル } -1, 3-チアゾール -5-ィノレ) _3 -ヒド口キシプロピオン酸'
Figure imgf000068_0001
(1) 実施例 17で得られた 2 - {[(3R, 5S)-卜（3 -ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピ ノレ)- 7-クロロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエエル) - 2 -ォキソ - 1,2,3,5 -テトラヒドロ- 4,卜べンズォキサゼピン - 3-ィノレ]メチル } -1, 3-チアゾ一/レ- 5-カルボン酸 （0.75 g, 1.24 mmol) の THF (10 ml) 溶液に室温で 1， -カルボニルジイミダゾール (0.24 g, 1. 9 mol) を加え、 1時間撹拌した。 マロン酸モノェチルカリウム (0.23 g, 1.37 mmol) および塩化マグネシウム （0.13 g， 1.37 mmol) を加え、 55 °C で 1 時間撹拌した。 放冷後、 1N塩酸 (3 ml) を加え酢酸ェチル （150 ml) で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサ ンー酢酸ェチル (67 :33 - 1:1)〕 で精製することにより 3- (2- {[(3R,5S)- 1- (3-ァセ トキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキ ソ I -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1, 3 -チア ゾール -5-ィル) -3-ォキソプロピオン酸ェチル (0.59 g, 0.88 mmol, 71%) を無 色非結晶性粉末として得た。
-腿 (CDC13) δ ·· 0.94 (3H， s) , 1.03 (3H, s) , 1.26 (3H， t，. J = 7.5 Hz), 2.03 (3H， s) ,· 3.54 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.58-3, 80 (2Hノ. m), 3.60 (3H, s)， 3.73 (1H， d, J = 10.8 Hz) , 3.84 (1H， d, J.= 10.8 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.00 (1H， d, J = 15.9 Hz), 4.12 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 4.50 (1H， t， J = 6.6 Hz), 4.54 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.89-7.00 (2H, m), 7.10 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.30-7.34
(2H, ¾),· 8.74 (1H, - s)。 ' -
(2) 実施例 18- (1)で得られた 3-（2 - {[ (3R, 5S) - 1-（3 -ァセトキシ -2， 2-ジメチル プロピル)- 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメトキシフエ二ル) -2-ォキソ 1-1， 2， 3, 5 -テトラ ヒドロ -4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール- 5 -ィノレ) - 3 -ォ キソプロピオン酸ェチル （0.59 g, 0.88 mmol) のエタノール （20 ml) 懸濁液を 一 20°Cに冷却し、 水 化ホウ素ナトリゥム （36 rag, 0.96 mmol) を加えた。 2時 間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 (5 ml) を加えて酢酸ェチル (150 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル （55:45-35:65)〕 で精製することにより 3- (2 - {[(3R, 5S) - 1 -（3-ァセト キシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口口- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ- 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル卜 1,3-チアゾー ル -5-ィル) - 3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル （0.49 g) を無色粉末として得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 0.92 (3H， s)， 0.97 (3H, s)， 1.26 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.04 (3H， s), 2.77 (1H， dd， J = 5.1, 15.9 Hz), 2.94 (1H， dd, J = 9.0， 15.9 Hz), 3.05-3.21 (2H， m), 3.42 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.82 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s)，
4.12 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.30-4.52 (1H, ra), 4.62-4.71 (1H, m), 5.62-5.80 (1H, m), 6.26 (1H, s)， 6.62 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.10-7.26 (3H， m), 7.30 (1H， dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.55 (1H， s)。 ，
(3) 実施例 18- (2)で得られた 3- (2 - {[(3R，5S)_1 - (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチル プロピル)- 7 -ク口ロ- 5- (2, 3-ジメトキシフェニル） - 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1， 3 -チアゾール -5 -ィル )_3 -ヒド ロキシプロピオン酸ェチル （0.06 g， 0.09醒 ol)、 IN水酸化ナト ゥム水溶液 (0.5ml) およびエタノール （1ml) の混合物を室温 で 2時間撹拌した。 これを 1N 塩酸 (0.6 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル （40ml) を加えた。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して得られた結晶をへキサ ンで洗浄することにより、 3-(2-{[(31{，53)-7-クロロ-5-（2，3_ジメトキシフエェ ル) - 1-（3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 2-ォキソ -1; 2， 3， 5テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル }-1， 3-チアゾーノレ- 5-ィル） -3-ヒドロキ シプロピオン酸 （0.05 g) を白色結晶として得た。
-删 R (CDC13) δ： 0.66 (3H， s), 1.00 (3H, s)， 2.73 (1H, dd, J = 5.1, 16.2 Hz), 2.81 (1H， dd, J = 8.4, 16.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5:4, 14.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 7.8, 14.1 Hz), 3.60 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 5.64 (1H, dd,
J = 5.1, 8.4 Hz), 6.18 (1H， s), 6.56 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.95-7.03 (2H, ra), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 8.59 (1H, s)。
実施例 19 (2£)-3-(2-(2-{[(31?，55)-7-クロロ_5-(2，3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (3-ヒ ドロキ シ- 2， 2 -ジメチ プロピノレ)- 2-ォキソ _1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサ ゼピン- 3 -ィル]メチル } -1, 3-チアゾール- 5 -ィル）アタリル酸
Figure imgf000071_0001
(1) 実施例 18 - (2)で得られた 3-(2_{[(3R,5S) - 1_(3-ァセトキシ- 2，2-ジメチル プロピル )_7-クロロ- 5- (2， 3 -ジメトキシフエ二ル）- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5—テトラヒ ドロ— 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル }- 1, 3_チアゾール」5」ィノレ）- 3-ヒド ロキシプロピオン酸ェチル (0.4 g, 0.59 mmol) の THF (5 ml) 溶液に氷冷下で トリェチルァミン （o.ll ml, 0.77 mmol) および塩化メタンスルホ-ル （0.05 ml, 0.68 mmol) を加えて 1 時間撹拌した。 トリェチルァミン （0.11 ml， 0.77 mmol) および塩化メタンスルホニル （0.05 ml， 0.68 mmol) を追加して更に 1時 間撹拌後、 DBU (0.12 ml, 0.77 mmol) を加えた。 1時間撹拌後、 水-（10 ml) を 加え、 酢酸ェチル (150 ml) で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムク ロマド 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （63:37 - 52： 48) 3 で精製することに より （2E)- 3- (2- {[(3R，5S) - 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル )-7-クロ口- 5-（2，3-ジメトキシフエニル) -2-ォキソ -1,2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキ サゼピン - 3-ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール -5 -ィル）アタリル酸ェチル （0.05 g) を無色非結晶性粉末として得た。
-雇 R (CDC13) S： 0.96 (3H， s)， 1.05 (3H， s) , 1.25 (3H, t, J = 7.2
Hz), 2.04 (3H, s)， 3.40 (2H, d， J = 6.0 Hz), 3.54 (1H， d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H， s)， 3.73 (1H， d, J = 11.0 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.37 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.57 (1H， d: J = 14.0 Hz), 6.18 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.28 (1H， s), 6.54 (1H， s)， 6.88 (1H， dd, J = 1.4， 7.6 Hz), 6.92 (1H, dd， J = 1.4, 7.6 Hz), 7.05 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.23-7.38 (2H， m), 7.92 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.63 (1H, s)。
(2) 実施例 19- (1)で得られた (2E)-3-(2-{[(3R, 5S)- 1- (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジ メチノレプロピル） - 7-ク口口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ノレ）- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テ トラヒドロー 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル }- 1， 3-チアゾール -5-ィノレ) アクリル酸ェチル （0.34 g, 0.52 mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.5ml) およびエタノール （7ml) の混合物を 40°C で 1時間撹拌した。 放冷後、 1N塩酸 (1.7 ml) で酸†生化後、 酢酸ェチル (160 ml) を力 Πえた。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して得られた結晶をへキサン で洗浄することにより、 (2E)_3- (2 - (2 - {[(3R，5S) - 7 -クロ口 -5- (2，3-ジメ トキシ フエュル）-1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -2 -ォキソ- 1; 2； 3, 5-テトラ ヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } - 1,3 -チアゾール- 5 -ィル）ァク リル酸 （0.28 g) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ 0.64 (3Η, s)， 1.06 (3H, s)， 3.19 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.39-3.45 (2H, m), 3.61 (3H, s)， 3.67 (1H; d, J = 11:7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38 (1H， J = 7.2 Hz); 4.46 <1H， t, J = 13.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.16 (1H, s), 6.53 (1H， d， J = 2.1 Hz), 6.88 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.5, 8.1
Hz), 7.08 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.29 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.66 (1H， s)。
実施例 20 '
3 - (2 - {[(3R,5S)- 7 -クロ口- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2,2 - ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -
3 -ィル]メチル }一 5 -メチルー 1, 3-チアゾール -4-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000073_0001
(1) 2 - [(3R， 5S)- 1 -（3 -ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 7_クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ノレ）- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン- 3-ィル]酢酸 （2 g, 3.85瞧 ol) とトリェチルァミン （0.41 g， 4.04 ramol) のァセトニトリル （15 ml) 溶液にピバロイルクロリ ド. (0.51 g, 4.23 mraol) を 0°Cで添加し、 0°C で 30分間攪拌した。 0°C で反応液に （4S)- 4-アミ ノ -5-ォキソへキサン酸メチル塩酸塩 （0.83 g, 4.24 mmol) を添加し、 さらに トリェチルァミン (0.58 g， 5.77 ramol) のァセトニトリル溶液 (2 ml) を滴下 した。
室温で 30分間攪拌後、 反応液を酢酸ェチル (50ml) で希釈した。 これを 0.1N 塩酸、 5%硫酸水素力リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩 - 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1:2)〕 で精製することにより (4S)-4-({2-[(3R, 5S)- 1-(3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチイルプロピル) - 7 -クロロ- 5- (2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 1,2， 3,5 -テトラヒドロ- 2-ォキソ - 4,1 -べンズォキサ ゼピン- 3 -ィル]ァセチル}ァミノ）- 5 -ォキソへキサン酸メチル （1.85 g, 2.80 mmol, 73%) を無色粉末として得た。
-腿 (CDC13) δ ·· 0.94 (3H， s)， 1.02 (3H, s)， 1.78-1.90 (1H， m)， 2.03 (3H， s)， 2.23 (3H， s), 2.25-2.42 (3H， m), 2.70 (1H， dd, J = 5.4, 14.4 Hz), 2.89 (1H， dd, J = 7.8, 14.4 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61
(3H， s)， 3.67 (3H, s)， 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 4.54 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.56-4.65 (1H， m), 6.25 (1H, s), 6.60-6.64 (1H, br), 6.64 (1H， s)， 6.97-7.32 (5H， m)。
(2) 実施例 20- (1)で得られた（4S) - 4- ({2_[(3R,5S)- 1- (3 -ァセトキシ- 2,2 -ジ メチイルプロピノレ)- 7 -クロロ- 5-（2， 3 -ジメ トキシフエ-ル)- 1， 2， 3， 5 -テトラヒド ロ- 2-ォキソ - 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}ァミノ）- 5-ォキソへキ サン酸メチル (0.51 g, 0.773 mmol) とローソン試薬 (0.40 g， 1.00 ramol) の THF (5 ml) 溶液を 70°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1:1)〕 で精製するこ とにより 3- (2- {[(3R, 5S)- 1 -（3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 7 -クロ口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル）- 1,2， 3，5 -テトラヒドロ- 2_ォキソ -4， 1-ベンズォキ ゼピン- 3 -ィノレ]メチルト 5-メチル- 1， 3 -チアゾール -4 -ィノレ)プロピオン酸メチノレ (0.31 g, 0.470 ramol, 61%) を無色粉末として得た。
¾ -雇 R (CDC13) δ 0.95 (3H， s), 1.03 (3H, s)， 2.03 (3Ή, 's)'， 2.34 (3H, s)， 2.64 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.4. Hz), 3.34 (1H, dd, J = 6.8， 15.0 Hz), 3.50 (1H， dd, J = 6.2, 15.0 Hz), 3.53 (1H， d, J = 14.2 Hz), 3.62 (3H， s), 3.63 (3H, s)， 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.27 (1H, dd, J = 6.2， 6.8 Hz), 4.56 (1H, d， J '= 14.2 Hz), 6.29 (1H， s) - 6： 60 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.95二 7.36 (5H, rri>。
(3) 実施例 20 -（2)で得られた 3- (2- {[(3R， 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチル プロピル)- 7 -ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 2 -ォ キソ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル } -5 -メチル- 1， 3 -チアゾール- 4 -ィ ル）プロピオン酸メチル （0.2 g, 0.303 mmol), I 水酸化ナトリゥム水溶液 (lml) およびエタノニル （2ml) の混合物を 60°C で 30分間攪拌した。 これを水 (50ml) で希釈し、 酸性化後、 酢酸ェチル (50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して 3- (2- {[(3R，5S) - 7- クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 1-(3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピノレ）- 2 -ォキソ -1,2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル }- 5 -メ チル- 1,3-チアゾール -4-ィノレ）プロピオン酸 （0.18 g, 0.298 mmol, 98%) を無色 粉末として得た。 —丽 R (CDCI3) δ： 0.64 (3H， s)， 1.05 (3H， s)， 2.33 (3H, s)， 2.66-2.72 (2H， m)， 2.83-2.89 (2H, m)， 3.16 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.37 (1H, dd， J = 6.2, 15.4 Hz), 3.42 (1H, d， J = 14.6 Hz), 3.59 (1H， dd, J = 6.6, 15.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H， d, J = 11.8 Hz), 3.90 (3H, s), 4.30 (1H， dd J = 6.2, 6.6 Hz), 4.46 (1H， d, J = 14.6 Hz), 6.20 (1H， s)， 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.97-7.39 (5H, m).
実施例 21
(2-{[(3 53')-7-クロロ-5_(2，3-ジメ トキシフエニル) - 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジ メチルプロピル） - 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3- ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール- 4-ィノレ）酢酸
Figure imgf000075_0001
実施例 16と同様にして表題化合物を得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 0.65 (3H， s), 1.05 (3H, s), 3.17 (1H， d, J = 11.9 Hz), 3.41 (1H， d, J = 14.5 Hz)， 3.48 (1H， dd, J = 6.5, 15.4 Hz) , 3.60- 3.71 (5H， ra), 3.80 (2H, s)， 3.90 (3H, s), 4.35 (1H， t, J = 6.5 Hz) , 4.46 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.21 (1H， s)， 6.60 (1H， s)， 7.00 (1H， dd, J = 2.1, 7.7 Hz) , 7.05 (1H, s), 7.11—7.22 (2H， m), 7.33—7.40 (2H, m)。
実施例 22
2- {[(3R，5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ -2， 2 -ジ メチノレプロピ /レ）- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ _4， 1-ベンズォキサゼピン -3 - ィノレ]メチル }- 1, 3 -チアゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000076_0001
(1) 実施例 16- (2)で得られた 3_[(3R，5S)_3 - (2_アミノ- 2-チォキソェチル) - 7 - ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメトキシフエュル) -2-ォキソ 2， 3_ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサ ゼピン- 1(5H)-ィル] -2， 2-ジメチルプロピルァセタート (3.0 g, 5.61 mmol) お よび 3 -ブロモ -2-ォキソプロピオン酸ェチノレ (0.79 ml, 6.28 mmol) のエタノー ル （30 ml) 溶液を加熱還流下、 2時間撹拌した。 放冷後、 反応液〖こ水 （15 ml) を加えて酢酸ェチル (300 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （3:2-1:1)〕 で精製することにより第 一流出画分より 2-{[(3R, 5S)- 1- [3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル ]_7-ク口 ロ- 5-（2, 3-ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ - 1,2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォ キサゼピン- 3-ィル]メチル卜 1，3_チアゾール -4-カルボン酸ェチル （1.1 g) 'を無 色非結晶性粉末として、 第二流出画分より 2 - {[(3R,5S)- 7 -クロロ- 5- (2, 3 -ジメト キシフエニル) - 1 -（3 -ヒドロキシ -2， 2 -ジメチルプロピル）- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テ トラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル } - 1, 3-チアゾール- 4-カルボ ン酸ェチル （2.0 g) を無色粉末として得た。
第一流出画分 '
^-NMR (CDC13) δ： 0.95 (3Η, s)， 1.03 (3H, s), 1.37 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 3.41-3.62 (3H， ra), 3.61 (3H， s)， 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.96 (1H， d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.27-4.40 (1H, m),
4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.55 (1H， d, J = 14.0 Hz), 6.31 (1H, s)， 6.59 (1H， d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.08 (1H， dd, J = 2.0， 7.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23-7.40 (2H， m), 8.09 (1H， s)。 第二流出画分
-讓 (CDC13) δ： 0.65 (3H， s), 1.05 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, t, J = 11.8 Hz), 3.37 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.45-3.72 (3H, m)， 3.62 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 4.05-4.15 (1H， ra)， 4.35 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.47 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.21 (1H， s)，
6.56 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd， J = 1.8, 8.0 Hz), 7.07 (1H, dd， J = 1.8, 8.0 Hz), 7.18 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.29 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H， dd， J = 2.2, 8.4 Hz) , 8.09 (1H, s)。
(2) 実施例22_(1)で得られた2-{[(31?，53)-1-[3-ァセトキシ -2 2 -ジメチルプ 口ピル] - 7 -ク口口- 5-(2， 3 -ジメ トキシフエ-ル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒ 口- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }_1， 3 -チアゾーノレ- 4 -力ルボン酸ェチ ノレ (0.34 g, 0.52 mmol) 、 2- {[ (3R， 5S)- 7_クロ口 _5- (2， 3-ジメ トキシフエ二 ル) -1-(3 -ヒドロキシ -2， 2-ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 3 -チアゾーノレ- 4-カノレボン酸ェチノレ (2.0 g, 3.40 mmol) 、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （14.0 ml) およびエタノー ル （60 ml) の混合物を室温で 5時間撹拌した。 1N塩酸 （14.5 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル （380 nil) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、'減圧下濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル (30 ml) IN ■ 水酸化ナトリウム水溶液 (14 ml) および水 (100 ml) を加えた。 水層をジェチ ルエーテル （50 ml) で洗浄した後、 1N塩酸 (14.5 ml) を加えて酸性化後、 酢 酸ェチル （380 ml) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、 減圧下濃縮することにより、 2-{[(3!?,53)-7-クロロ-5-(2,3-ジメト キシフエュル) -1- (3- 'ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル) - 2-ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テ トラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール -4-カルボ ン酸 （2.9 g) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.05 (3H， s), 3.18 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.54 (1H， dd, J = 7.2, 14.7 Hz), 3.56- 3.68 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.21 (1H, s)， 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6, 98 (1H, dd， J = 1.5, 8.1 Hz), 7.06 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.17 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.29 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.18 (1H, s)。
実施例 23
2 - {[(3R, 5S) - 1-（3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル )-7-ク口口- 5- (2， 3 -ジメ ト キシフエ二ノレ)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィ ノレ]メチル } -1， 3_チアゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000078_0001
実施例 17と同様にして表題化合物を得た。
一 NMR. (CDC13) δ '· 0.95 (3Η, s), 1.03 (3H, s), 2.'03· (3H， s), 3.45-3.66 -
(3H, ra), 3.61 (3H， s), 3.72 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.85 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.32 (1H， dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.55 (1H， d, J = 13.8 Hz), 6.31 (1H， s), 6.60 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.06 (1H， dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.10—7.20 (1H, ra)， 7.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H， dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, s)。
実施例 24
3 -（2- {[(3R, 5S)- 7_クロ口- 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール -4 -ィノレ) -3-ヒ ド口キシプロピオン酸
Figure imgf000079_0001
実施例 18と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.65 (3H， s)， 1.05 (3H， s) , 2.78-3.04 (2H， ra) , 3.16 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.40-3.70 (3H， m), 3.61 (3H， s)， 3.89 (3H, s)， 4.31 (1H, t， J = 6.6 Hz), 4.46 (1H， d, J = 14.1 Hz), 5.11—5.21 (1H， m)， 6.20 (1H， s), 6.59 (1H, s)， 6.96-7.02 (1H， m), 7.08-7.20 (3H, m), 7.29-7.41 (2H, m)。
実施例 25
(2£)-3-{2_[((31{，53)-7-クロロ-5-（2,3-ジメ トキシフエ二ル)一 1一（3—ヒ ドロキシ一 2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピ ン- 3 -ィル)メチル]—1, 3 -チアゾール -4-ィノレ }アタリル酸
Figure imgf000079_0002
実施例 19と同様にして表題化合物を得た。 ，
'H-NMR (CDCI3) δ '· 0.66 (3H， s) , 1.06 (3H， s)， 3.18 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.49 (1H, dd， J = 6.6, 15.3 Hz), 3.58- 3.70 (2H, m)， 3.63 (3H, s)， 3.90 (3H， s)， 4.40 (1H， t, J = 6.6 Hz), 4. 8
(1H, d, J = 13.8 Hz), 6.23 (1H, s)， 6.60 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.00 (1H, dd， J = 2.4, 7.2 Hz), 7.13-7.21 (2H, m),
7.30-7. 1 (3H, ra), 7.62 (1H， d, J = 15.3 Hz)0
実施例 26 '
4- [((3R,5S) - 7-クロロ- 5- (2,3-ジメ トキシフエニル) - 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメ チルプロピル） - 2_ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィ ル）メチル] - 2 -メチル- 1， 3-チアゾール -5-力ルボン酸
Figure imgf000080_0001
(1) 2- [(3R, 5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 7 -クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1，2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン- 3-ィ /レ]酢酸（10 g) の THF (100 ml) 懸濁液にカルボュルジイミダゾ一' ル （3.7 g) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に塩化マグネシウム （2.2 g) およびモノェチルマロン酸カリウム （4.0 g) を添加し、 60°C で 1時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチル （200ml) で希釈した。 これを 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより 4_{[(3R,5S)- 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル) -7-ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) - 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル： 1}- 3-ォキソブ タン酸ェチル （10.2 g) を白色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ 0.94 (3H， s), 1.01 (3H, s), 1.27 (3H， s), 2.02 (3H， s), 2.96 (1H, dd， J = 5.0, 17.2 Hz), 3.27 (1H, dd， J = 7.8, 17.0 Hz), 3.42-3.57 (3H， m)， 3.61 (3H, s)， 3.69-3.82 (2H, ra), 3.89 (3H， s), 4.18 (2H， q， J = 7.4 Hz), 4.41-4.57 (2H， ra), 6.24 (1H， s), 6.63 (1H, s)， 6.95-7.02 (1H, ra), 7.15-7.20 (2H， m), 7.33-7.34 (4H, ra)。
(2) 実施例 26 - (1)で得られた 4- [ ( (3R， 5S) _1 - (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプ 口ピル)- 7 -ク口ロ- 5_(2, 3-ジメトキシフエエル) - 2 -ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒド ロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル） ]-3 -ォキソブタン酸ェチノレ (1.5 g) のジク ロロメタン （30 ml) 溶液にスルフリルクロライド （0.23 ml) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を減圧下濃 縮した。 残渣にチオアセトアミド （0.21 g) およびエタノール （30 ml) を加え、 一晩還流した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製するこ とにより 4- [ ( (3R, 5S) -1- (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) _7 -ク口口 - 5 -
(2, 3-ジメ トキシフエ二ノレ) -2 -ォキソ - 1,2,3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサ ゼピン- 3 -ィノレ）メチル] -2 -メチル- 1， 3 -チアゾーノレ - 5-カルボン酸ェチル （0.80 g) を無色不定形結晶として得た。
¾-NMR (CD30D) δ 0.93 (3H， s) , 1.23 (3Η, s)， 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H， s)， 2.64 (3H, s)， 3.51—3.57 (1H， tn), 3.60 (3H, s)， 3.67- 3.85 (4H, m), 3.87 (3H， s), 4.23 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.37-4.44 (2H, m), 6.26 (1H, s)， 6.53 (1H， s), 6.87-6.99 (2H, m)， 7.05-7.10 (1H， m), 7.16- 7.18 (1H, ra) 7.32-7.37 (2H, ra)。
(3) 実施例 26 - (2)で得られた 4 - [ ( (3R, 5S) -1- (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプ 口ピル )_7-クロロ - 5- (2， 3-ジメ トキシフエエル)- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒド ロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ)メチル ]_2-メチル- 1, 3 -チアゾーノレ - 5 -カル ボン酸ェチル （0.7 g) 、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) およびエタノール (lOral) の混合物を室 で 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希釈し、 酸性化. 後、 クロ口ホルム （50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製することにより 4 - [ ( (3R, 5S) - 7 -ク口口 - 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ -ル) -1- (3 -ヒ ドロキシ- 2, 2 -ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロー 4， 1-ベンズ 才キサゼピン - 3 -ィル）メチル] -2-メチル- 1, 3 -チアゾール -5 -力ルボン酸 (0.19 g) を白色結晶として得た。 ¾ -画 R (CDCI3) δ： 0.64 (3H， s)， 1.04 (3H， s), 1.12 (3H, s)， 1.14 (3H, s)， 2.62 (3H, s), 3.12-3.16 (1H， m), 3.35-3.40 (1H, m)， 3.53 (3H, s), 3.62—3.68 (3H, ra), 3.87 (3H, s), 4.41-4.50 (2H， m)， 6.16 (1H, s), 6.53 (1H, s)， 6.93-6.97 (2H, m), 7.09—7.14 (1H， m)， 7.26 - 7.33 (2H, m)。
実施例 27 '
(2_{[(3 55)-7-クロロ-5-（2,3-ジメ トキシフエエル) - 1-（3-ヒドロキシ -2, 2 -ジ メチルプロピル）- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3- ィル]メチル }' -1, 3 -ォキサゾール _5 -ィル)酢酸 力ルシゥム塩
Figure imgf000082_0001
(1) 実施例 1- (3)で得られた 4_({2 - [(3R，5S) - 1_(3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチイ ルプロピル )-7-ク口ロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエエル)- 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 2 - ォキソ -4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}ァミノ) -3-ォキソブタン酸ェ チル （1 g, 1.55 mmol) の DMF (3 ml) 溶液にォキシ塩化リンを （0.35 g, 2.33 mmol) を添加し、 70°C で 1時間攪拌した。 反応液を氷浴にて冷却し、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 (50 ml) を加えた。 生成物を酢酸ェチ /レ (50ml) で 2回抽出 した。 これを水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下 濃縮した。 残渣をシリ'力ゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3:2)〕 で精製することにより (2- {[(3R，5S)-1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロ ピル) - 7-ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエエル) -2-ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1， 3-ォキサゾール- 5 -ィル）酢酸ェチル (0.57 g, 0.906 mmol, 58%) を無色粉末として得た。
¾- NMR (CDC13) δ： 0.94 (3H， s)， 1.03 (3H, s) , 1.26 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (3H， s)， 3.24 (1H， dd, J = 7.4, 15.8 Hz) , 3.36 (1H, dd, J = 6.6， 15.8 Hz), 3.54 (1H， d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.73 (1H， d， J = 11.4 Hz), 3.85 (1H， d， J = 11.4 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.44 (1H， dd, J = 6.6, 7.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.30 (1H， s), 6.60 (1H, s), 6.85 (1H, s)， 6.94-7.33 (5H, m)。
(2) 実施例 27- (1)で得られた（2 - { [ (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプ 口ピル )-7-ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチル }-1， 3 -ォキサゾール- -ィル）酢酸ェ チル （0.47 g, 0.747 ramol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （2ml) およびェタノ ール （5ml) の混合物を 60°C で 30分間攪拌した。 これを水 （5(½1) で希釈し、 酸 性化後、 酢酸ェチル （50ml) で 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮して、 （2-{[(3R，5S)_l_(3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) -7 -ク口口- 5_(2, 3-ジメ トキシフェニル) -2-ォキソ- 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン -3-ィ レ]メチノレ}'- 1'， 3-ォキサゾ ール- 5-ィル)酢酸 （0.42 g) を得た。 これをエタノール （6 ml) に溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 （0.75ml) を加えたのち減圧下濃縮した。 残渣を水
(2ml) に溶解し、 塩化カルシウム （42 rag, 0.378 ramol) の水 （0.5 ml) 溶液を 加えた。 生じた沈殿をろ取して（2_{[(3R,5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプ ' 口ピル)牛ク口口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエニル) - 2 -ォキソ - 1, 2， 3； 5 テトラ七ド- ロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル卜 1， 3-ォキサゾーノレ - 5 -ィル)酢酸 力 ルシゥム塩 （0.29 g, 0.247 mmol, 66%) を無色粉末として得た。
-麗 R (CDC13-D30D (1:2)) δ： 0.81 (3Η, s)， 0.97 (3Η, s), 3.19 (1H， d, J = 11.8 Hz), 3.22-3.29 (2H， m), 3.50 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.55 (2H， s), 3.60 (3H， s)， 3.62 '(1H， d, J = 13. Hz) , 3.90 (3H, s)， 4.40-4.47 (2H， m), 6.21 (1H, s)， 6.55 (1H， d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, s), 7.02-7.37 (5H， m)。 実施例 28
(2 - {[(3R, 5S) - 7_クロ口- 5- (2，3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ _2， 2 -ジ メチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 - ィノレ]メチル } -4ーメチノレー 1， 3 -ォキサゾール -5 -ィル）酢酸 カルシゥム塩
Figure imgf000084_0001
実施例 27と同様にして表題化合物を得た。
.¾—雇 R (CDC13-CD30D (1:2)) 6： 0.83 (3Η, s), 0.95 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 3.18-3.26 (3H, ra), 3.44-3.68 (4H, m)， 3.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.38- 4.46 (2H， ra), 6.20 (1H， s), 6.53 (1H， d, J = 2.2 Hz), 7.02-7.59 (5H， ra). 実施例 29 ·
(2 - {[(3R, 5S)- 7 -クロ口- 5- (2，3-ジメ トキシフエニル) - 1- (3 -ヒド'口 >キシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル)- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3- ィノレ]メチル } - 1, 3 -ォキサゾール -5-ィノレ)プロピオン酸
Figure imgf000084_0002
(1) 実施例 27- (1)と同様にして（2 - { [ (3R, 5S) -1- (3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチノレ プロピル)- 7 -ク口口- 5_ (2， 3 -ジメトキシフエ二ル) -2 -ォキソ _1， 2， 3， 5-テトラヒ ド口 -4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } -1, 3-ォキサゾーノレ - 5-ィル）プロ ピオン酸メチルを得た。
¾- MR (CDC13) δ 0.94 (3H， s)， 1.03 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.21 (1H， dd, J = 7.0, 15.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 6.6, 15.4 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.2 Hz)， 3.61 (3H, s), 3.69 (3H， s)， 3.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.41 (1H, dd， J = 6.6, 7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.30 (1H, s)， 6.60 (1H, s), 6.65 (1H, s)， 6.95-7.33 (5H， m).
(2) 実施例 29- (1)で得られた (2-{[(3R, 5S)- 1 - (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプ 口ピル)- 7-クロ口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ -1,2， 3， 5 -テトラヒド 口- 4， 1 -べンズォキサゼピン -3-ィル]メチルト 1， 3_ォキサゾール _5 -ィル）プロピ オン酸メチル (0.11 g， 0.175瞧 ol)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （0.5ml) およ びエタノール （2ml) の混合物を 60°C で 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希 釈し、 酸性化後、 酢酸ェチル (50ml) で 2回抽出した。 これを飽 食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をエタノール一へキサ ン （1:1) 力ら再結晶して精製することにより （2 - {[(3R,5S) - 7 -クロ口 _5_(2，3- ジメトキシフェエル) -1- (3 -ヒド口キシ- 2， 2-ジメチノレプロピル) - 2 -ォキソ- 1, 2, 3, 5 -テ卜ラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチノレ}:-1, 3 -ォキサゾ ール- 5-ィル）プロピオン酸 （50 mg, 0.0873 ramol, 50%) を無色粉末として得た。
-腿 (CDC13) 6： 0.65 (3Η, s) , 1.05 (3Η, s)， 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 7.0, 15.8 Hz), 3.37 (1H， dd, J = 6.6, 15.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.62 (3H， s), 3.63 (1H， d, J = 12.8 Hz), 3.89 (3H， s), 4.44 · . (1H， dd, J = 6.6, 7.0 Hz) , 4.48 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.19 (1H， s)， 6.59 (1H, s), 6.68 (1H， s), 6.96-7.36 (5H， ra).
実施例 30
4-(2_{[(3R，5S)- 7_クロ口 _5 -（2, 3-ジメトキシフエニル) - 1一（3-ヒドロキシ- 2,2 - ジメチルプロピノレ)- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } -1， 3 -ォキサゾール -5 -ィル）プタン酸
Figure imgf000086_0001
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
¾-丽 R (CDC13) δ ·· 0.64 (3Η, s), 1.04 (3H， s)， 1.95 (2H， quintet, J = 7.4 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.69 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.16 (1H, d J = 12.2 Hz), 3.21 (1H, dd， J = 6.6, 15.6 Hz), 3.38 (1H， dd, J = 7.0, 15.6 Hz), 3.40 (1H， d, J = 15.0 Hz) , 3.61 (3H， s), 3.63 (1H， d， J = 12.2 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.42-4.52 (2H, ra), 6.19 (1H， s)， 6.58 (lH s), 6.66 (1H, s)， 6.95-7.36 (5H, m)。
実施例 31
2 -（2— {[(3R， 5S)— 7—ク口口— 5— (2， 3—ジメ トキシフエニル) -1_ (3-ヒドロキシ- 2,2- ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン-
3 -ィル]メチル 1, 3 -ォキサゾールー 5 -ィノレ)—2 -メチルプロピオン酸
Figure imgf000086_0002
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
ー丽 R (CDC13) 6： 0.64 (3H， s)，，1.037 (3H, s)， 1.56 (6H， s), 3.17 (IE d, J = 11.6 Hz), 3.25 (1H， dd, J = 7.0, 15.8 Hz), 3.38 (3H, dd, J = 6.6,
15.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H， d, J = 11.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.41 (1H, dd， J = 6.6, 7.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.18 (1H， s)， 6.57 (1H, s)， 6.80 (1H， s)， 6.95-7.53 (5H, m)。
実施例 32
(2-{[(3R, 5S)-7-ク口口— 5- (2， 3-ジメ トキシフエ-ル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2- ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5_テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -4 -ェチル- 1, 3 -ォキサゾール -5 -ィル)酢酸 '
Figure imgf000087_0001
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
-蘭 R (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.04 (3H, s)， 1.16 (3H, t， J = 7.6 Hz), 2.43 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.26-3.30 (2H， m) , 3.38 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.60 (3H, s)， 3.62 (2H， s)， 3.62 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H, s)， 4.39-4.50 (2H, m), 6.17 (1H, s); 6.57 (1H, d, - J = 1.4 Hz), 6.93—7.39 (5H, m)。
実施例 33
(2 - {[(3R,5S) - 7 -クロ口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ) -1 -ネオペンチル- 2 -ォキ ソ- 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン -3-ィル]メチル }_1， 3-ォキサ ゾーノレ- 5-ィル)酢酸
Figure imgf000088_0001
¾— MR (CDCI3) δ : 0.94 (9H, s)， 3.27 (1H， dd, J = 7.2, .15.6 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6.0, 15.6 Hz), 3.36 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H， s)， 3.71 (2H， s)， 3.87 (3H, s)， 4.44 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.50 (1H， d, J = 13.8 Hz), 6.29 (1H， s)， 6.56 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 1.5， 7.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 0.9， 7.8 Hz), 7.13. (1H, J = 7.8 Hz) 7.26-7.34 (2H， tn)。
実施例 34
(2-{[(3R, 5S) - 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 1 -ィソブチル- 2 -ォキソ- 1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }- 1， 3-ォキサゾ 一ノレ一 5 -ィル)酢酸
Figure imgf000088_0002
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) S 0.92 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.00 (3H， d, J = 6.9 Hz), 1.95 - 2.09 (1H， m), 3.32—3.41 (3H, m), 3.57 (3H， s), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s)， 4.37 (1H， t, J = 7.8, 13.8 Hz), 4.46 (1H， t， J = 6.3 Hz), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s)， 6.92—7.36 (5H, m)。
実施例 35
(2-{[(3R, 5S)— 7 -クロ口- 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 2-ォキソ _1 -プロピル- 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン _3 -ィノレ]メチルト 1， 3 -ォキサゾ 一ル- 5 -ィノレ)酢酸
Figure imgf000089_0001
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
-蘭 R (CDC13) δ： 0.95 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.56-1.84 (2H, ra), 3.23- 3.54 (3H, m), 3.56 (3H, s)， 3.69 (2H, s) , 3.86 (3H, s), 4.40-4.52 (2H， m), 6.09 (1H, s)， 6.60 (1H, d， J = 2.1 Hz), 6.90 (1H， s), 6.93-7.37 (5H， m)。
実施例 36
(2 - { [ (3R， 5S) -7-クロ口 -5 - (2, 3 -ジメトキシフエ二ノレ) -1-ェチル -2 -ォキソ- 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチノレ}_1， 3 -ォキサゾ ール- 5-ィル)酢酸
Figure imgf000089_0002
実施例 29と同様にして表題ィ匕合物を得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 1.25 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.28 (1H, dd， J = 7.2， 15.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 7.2, 15.6 Hz), 3.50-3.66 (4H, m)， 3.69 (2H, s), 3.86 (3H， s), 4.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.48-4.62 (1H, ra)， 6.06 (IE s), 6.61 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s)， 6.92-7.37 (5H, ra)。
実施例 37
(4 -ベンジル- 2 - { [ (3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフェニル) _1_ (3-ヒド口 キシ- 2, 2 -ジメチルプロピル）- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキ サゼピン- 3—ィル]メチル } -1， 3 -ォキサゾール -5-ィル)酢酸
Figure imgf000090_0001
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.63 (3H， s)， 1.04 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 12.6
Hz), 3.26 (2H, dd, J = 4.5， 7.2 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz>, 3.51 (2H: d， J = 1.8 Hz), 3.59 (3H, s)， 3.60 (1H， d, J = 12.6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.41 (1H, t， J = 7.2 Hz), 4.43 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.15 (1H， s), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13-7.26 (5H， m),
7.28 (1H, d, J = 9.Ό Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz)0
実施例 38
3 -（2 - { [ (3R， 5S)—7—クロ口—5— (2， 3—ジメ トキシフエ-ル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2- ジメチルプロピル）- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル }—5—メチル -1， 3 -ォキサゾール -4 -ィル)プ口ピオン酸
Figure imgf000091_0001
(1) 実施例 20 - (1)で得られた (4S) -4- ( {2- [ (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ- 2 2-ジ メチイルプロピノレ)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1,2 3, 5 -テトラヒ ド ロ- 2-ォキソ _4 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}ァミノ）- 5 -ォキソへキ サン酸メチル （1 g, 1.55 mmol) の DMF (3 ml) 溶液にォキシ塩化.リンを （0.35 g, 2.33 ramol) を添加し、 80°C で 1時間攪拌した。 反応液を氷浴に1 C冷却し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 ml) を加えた。 生成物を酢酸ェチル （50ral) で 2回抽出した。 これを水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマド 〔展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル （1:1)〕 で精製することにより 3- (2- {[(3R 5S)- 1-(3-ァセトキシ-
2 2-ジメチルプロピル ) -7-クロロ- 5- (2 3 -ジメ トキシフエ-ル)- 1,2 3 5-テトラ' ヒドロ- 2-ォキソ -4 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }- 5 -メチル- 1 3-ォキ サゾール- 4-ィル）プロピオン酸メチル （0.83 g, 1.29 ramol, 83%) を無色粉末と して得た。
'H-NMR (CDC13) 6 0.94 (3H s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H s), 2.22 (3H, s), 2.57-2.62 (2H, m 2.66—2.71 (2H m), 3.19 (1H dd, J = 7.2, 15.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 6.0, 15.6 Hz), 3.54 (1H d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s 3.64 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 6.0 7.2 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.29 (1H s)， 6.59 (1H d, J = 1.8 Hz), 6.95-7.34 (5H m)。
(2) 実施例 38 -（1)で得られた 3-(2 - {[(3R 5S)- 1- (3 -ァセトキシ- 2 2 -ジメチル プロピノレ)- 7-クロ口- 5 -（2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 2, 3 5 -テトラヒドロ- 2 -ォ キソ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 5 -メチル -1， 3 -ォキサゾール- 4 - ィル)プロピオン酸メチル （0.67 g， 1.04瞧 ol)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (2.5ml) およびエタノール （7tnl) の混合物を 60°C で 30分間攪拌した。 これを水 (50ml) で希釈し、 酸性化後、 酢酸ェチル （50tnl) で 2回抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮して、 3- (2 - { [ (3R, 5S) -トク口口—5- (2, 3 -ジメトキシフエニル) -1- (3 -ヒドロキシ -2,2-ジメチ ルプロピル)- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン-3-ィル] メチル卜 5 -メチル _1， 3 -ォキサゾール -4-ィル）プロピオン酸 （0.47 g， 0.801 mraol, 77%) を無色粉末として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s), 1.05 (3H, s)， 2.22 (3H, s), 2.62- 2.72 (4H， m), 3.12-3.19 (2H， m)， 3.67—3.46 (2H, m)， 3.62 (3H, s), 3.63 (1H， ά J = 12.3 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.39-4.48 (2H， ra), 6.19 (1H， s)，. 6.60 (1H, d J = 2.1 Hz), 6.98-7.47 (5H， m)。
実施例 39
3_[((3R, 5S)-7 -クロ口- 5_(2，3-ジメ トキシフエ-ノレ）- 1- (3-ヒドロキシ -2, 2-ジメ チノレプロピル)- 2_ォキソ - 1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3_ィ ノレ）メチル]ビラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000092_0001
(1) 実施例 26 -（1)で得られた 4 - [ ( (3R, 5S) -1 - (3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチノレプ 口ピル )-7-ク口口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒド ロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル）]_3-ォキソブタン酸ェチル (1.5 g) のトル ェン (30 ml) 溶液に N， N -ジメチルホルムアルデヒドジメチノレアセターノレ (0.41 ml) を添加し、 一 B免還流した。 反応液を濃縮後、 残渣にエタノール （30 ml) お よび抱水ヒドラジン （0.14 g) を加え、 3時間還流した。 反応液を濃縮後、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトで精製することにより 3-[( (3R, 5S) -7 -クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) -1- (3-ァセトキシ -2， 2 -ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ- 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ）メチル]ビラゾール- 4- カルボン酸ェチル （0.90 g) を褐色油状物質として得た。 '
¾—雇 R (CD30D) δ ·· 0.95 (3Η, s), 1.02 (3H, s)， 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (3H, s), 3.47-3.55 (2H， in), 3.62 (3H， s)， 3.71-3.88 (2H, m), 3.89 (3H， s), 4.08-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.54 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.27 (1H, s)， 6.61 (1H, s)， 6.96-6.99 (1H， m)， 7.10—7.33 (4H, m), 7.87 (1H, s)。
(2) 実施例 39 - (1)で得られた 3 - [ ( (3R， 5S) - 1- (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプ 口ピル)- 7 -ク口口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒド 口 -4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル）メチル]ピラゾール -4-カルボシ酸ェチル · (1.0 g) を、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （3.3ml) およびエタノール （20ral) の 混合物を 80°C で一 B免攪拌した。 これを水 （50ral) で希釈し、 酸性化後、 クロ口 ホルム （50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製すること により 3- [ ( (3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフェニル) -1- (3-ヒド口キシ- 2， 2 -ジメチノレプロピル)- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン- 3 -ィル）メチル]ピラゾール- 4-カルボン酸 （0.18 g) を白色結晶として得た。
— NMR (CDC13) δ 0.65 (3Η, s), 1.06 (3H， s), 3.18 (1H, d， J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 3.56-3.61 (3H， m), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H， s), 4.14 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.49 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.19 (1H， s), 6.60 (1H， d, J = 2.4 Hz), 6.97-7.00 (1H， m), 7.08-7.10 (1H， ra)， 7.16-7.36 (5H， m)， 7.94 (1H, s)。
実施例 40
1 -（3-カノレボキシプロピル) - 3-{[(3R， 5S) - 7-ク口ロ- 5 -（2， 3 -ジメトキシフエ- ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -2 -ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズ才キサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1H-ビラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000094_0001
(1) 実施例 39- (1)で得られた 5 - { [ (3R, 5S) -1- (3- (ァセトキシ) - 2， 2 -ジメチル プロピノレ） -7 -ク口ロ- 5- (2, 3 -ジメトキシフエェノレ） -2 -ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1H -ビラゾール -4-力ルポン酸ェ チル （3. 00 g) と 4-ブロモブタン酸ェチル （0. 794 ml) の J)MF (30 ml) 溶液に炭 酸カリウム （0. 741 g) を加え一晩攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトで精製し、 第一流出画分より 3 - { [ (3R, 5S) -1- (3- (ァ セトキシ） -2， 2 -ジメチルプロピル) -7 -クロロ- 5 -（2, 3 -ジメトキシフエニル ) -2-ォ キソ- 1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ 4， 1-ベンズォキサゼピン二 3ニイフレ]メチノレ} - （4 -ェ トキシ- 4-ォキソプチル) -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル（0. 98 g) を、 第二 流出画分より 5 -（{ (3R, 5S) - 1- [3- (ァセトキシ) - 2， 2 -ジメチルプロピル] - 7 -クロ ロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ）- 2 -ォキソ _1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォ キサゼピン- 3-ィル}メチル) - 1 - (4 -ェトキシ- 4-ォキソプチル) -1H-ピラゾール- 4 - カルボン酸ェチル（1. 78 g) を得た。
(2) 実施例 40- (1)で得られた 3- ( { (3R, 5S) -1- [3- (ァセトキシ) -2， 2 -ジメチノレ プロピル]一 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメトキシフエ二ル） - 2 -ォキソ _1， 2， 3, 5 -テトラヒ ドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル}メチル) -1- (4-ェトキシ- 4 -ォキソプチ ノレ) -1H-ピラゾール- 4_カルボン酸ェチル 0. 8 gのエタノール (8 ral) 溶液に 1N7K 酸化ナトリゥム水溶液 4 mlを加え一 B免攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾 燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製し表題化合物（157 mg) を得た。
一 MR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.03 (3H, s)， 2.10—2.21 (2H, m)， 2.28-2.38 (2H, m)， 3.16 (1H， d, J =12.1 Hz), 3.28-3.45 (2H， m), 3.52 - 3.69 (5H, m), 3.86 (3H， s)， 4.13 (2H， t, J =6.22 Hz), 4.41-4.52 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.56 (1H, d, J =2.07 Hz), 6.94 (1H, dd, J =1.9, 7.9 Hz), 7.05-7.17 (2H, m)， 7.30-7.40 (2H， m), 7.85 (1H, s)。
実施例 4 1 '
1- (3-カルボキシプロピル)- 5 - {[(3R， 5S) - 7 -ク口ロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二 ル)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ 1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル }_1H -ビラゾール _4_カルボン酸
Figure imgf000095_0001
実施例 40- (1)で得られた 5 -（{(3R, 5S)- 1- [3- (ァセチルォキシ) - 2， 2 -ジメチルプ 口ピル] - 7 -ク口ロ- 5 -（2, 3 -ジメトキシフエニル) -2 -ォキソ- 1， 2, 3， 5 -テトラヒド ロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル }メチル）-1- (4-ェトキシ- 4 -ォキソブチノレ) - 1H -ピラゾーノレ - 4-カルボン酸ェチル （0.75 g) のエタノール (20 ml) 溶液に IN 水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml) を加え 2日間攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中 和し、 酉乍酸ェチルで抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合 物（590 mg) を得た。
¾ -賺 (CDC13) δ： 0.76 (3Η, s)， 0.87 (3H, s) , 1.83—1.96 (2H， m) , 2.14 (2Η， t， J=7.3 Hz) , 3.03-3.20 (2H， ra), 3.23—3.43 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.68 (1H， d, J =14.1 Hz), 3.83 (3H， s), 4.07-4.25 (3H， m), 4.35 (1H, d,
J =14.1 Hz), 4.57 (1H, s), 6.10 (1H， s)， 6.26 (1H， d, J =2.6 Hz), 6.59
(1H, d， J =3.3， 5.9 Hz), 7.09—7.18 (2H, m), 7.50 (1H, dd， J =2.5, 8.7
Hz), 7.70 (1H， d, J =8.9Hz) , 7.77 (1H， s)。
実施例 42 '
1- (カルボキシメチル） - 3 - {[ (3R， 5S)- 7-ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二/レ) - 1 -
(3-ヒドロキシ _2， 2 -ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロー 4， 1-ベ ンズォキサゼピン— 3—ィノレ]メチル } -1H-ピラゾール -4-力ルポン酸
Figure imgf000096_0001
実施例 40と同様にして表題化合物を得た。
¾一 NMR (DMS0 - d6) 8 0.76 (3H, s), 0.84 (3H， s)， 3.00—3.21 (2H, m), 3.22-3.57 (5H， ra), 3.65 (1H， d， J =14.0 Hz), 3.82 (3H， s)， 4.23-4.40 (2H, m)， 4.50 (2H， s), 6.06 (1H, s), 6.31 (1H， d， J =2.5 Hz) , 6.96 (1H， d, J =7.0 Hz), 7.05-7.22 (2H， ra), 7.49 (1H, dd, J =2.1, 8.7 Hz)， 7.68 (1H， d, J=8.9 Hz), 7.99 (1H， s)。
実施例 43
1- (カルボキシメチル') - 5_{ [ (3R, 5S) -7 -ク口口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエニル) - 1_ (3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピノレ) - 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1_ベ ンズォキサゼピンー 3 -ィル]メチル } -111-ピラゾール -4-力ルポン酸
Figure imgf000097_0001
実施例 41と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (DMS0— ） δ： 0.75 (3Η, s)， 0.87 (3H, s), 3.03-3.20 (2H， m), 3.24-3.41 (2H， m), 3.51 (3H， s)， 3.66 (1H, d， J =14.1 Hz), 3.84 (3H, s)，
4.10- 4.18 (1H， m), 4.33 (1H， d, J =14.1 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 5.00 (2H， s), 6.11 (1H， s)， 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz) , 6.72 (1H, dd, J =2.0, 7.3 Hz),
7.11- 7.22 (2H, m)， 7.50 (1H， dd, J =2.5, 8.7 Hz) , 7.69 (lH,. 'd， J =8.9 Hz), 7.77 (1H， s)。
実施例 44
2 - [5_({(3R， 5S) -1- [3- (ァセチルォキシ) -2, 2 -ジメチルプロピル]- 7-クロ口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエニル )-2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサ ゼピン- 3 -ィノレ）メチル) - 4 -（エトキシカルボ二ノレ)- 1H-ピラゾ ル- 1 イル]安息香 - 酸
Figure imgf000097_0002
4- [ (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル） -7-ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエニル） -2-ォキソ -1,2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3_ ィル] -3-ォキソブタン酸ェチル (2 g) のトルエン （20 ml) 溶液に 1,1-ジメトキ シ -Ν,Ν-ジメチルメタンァミン （0.598 ml) を加え一晚還流した。 減圧濃縮した 後、 エタノール （ ml) と 2 -ヒドラジノ安息香酸 （0.567 g) を加え 3時間還流 した。 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製し表題化合物 (0.83 g) を得た。
¾ -腿 (DMS0- ) δ ·· 0.83 - 0.87 (6Η, m)， 1.11 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.89 (3H， s), 3.18—3.31 (2H， m)， 3.45 (3H， s)， 3.56-3.71 (3H, m)， 3.83 (3H, s)， 3.99—4.16 (3H, m)， 4.26 (1H， d， J =14.3 Hz), 6.00 (1H， s), 6.25 (1H: d, J =2.3 Hz), 6.67 (1H， dd， J =1.4, 7.3 Hz), 7.09—7.21 (2H, m), 7.38- 7.45 (1H， m), 7.46-7.64 (4H, ra), 7.83 (1H, d， J =8.1 Hz) , .7.97 (1H, s)。 実施例 45 " 3 - (5- { [ (3R， 5S) -1- (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -7-クロ口 -5 -（2, 3 -ジ メ トキシフエニル) -2-ォキソ -1，2，3，5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } -4- (ェトキシカルポニル) -1H-ピラゾールー 1-ィノレ)安息香酸
Figure imgf000098_0001
実施例 44と同様にして表題化合物を得た。
'H- MR (DMSO-de) δ': 0.85 (3H， s)， 0.87 (3H， s), 1.04-1.11 (3H， m), 1.87 (3H， s), 3.28-3.38 (1H, m), 3.45 (3H, s)， 3.46-3.75 (4H, ra), 3.82 (3H, s), 4.10 (3H， m), 4.32 (1H, d, J =14.3 Hz), 6.01 (1H， s)， 6.20 (IE d, J =2.5 Hz), 6.46 (1H, dd， J =2.6, 6.6 Hz), 7.07-7.15 (2H， m), 7.47- 7.59 (2H， ra), 7.68 (1H, d, J =8.9 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.93-7.98 (1H: ra), 8.02 (1H, t， J =1.8 Hz), 8.10 (1H， s)。
実施例 46 4- (5-{[(3R, 5S)_1- (3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口口- 5 -（2， 3 -ジ メ トキシフエ二ル）- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -4- (ェトキシカルポニル) -1H-ピラゾール- 1 -ィル)安息香酸
Figure imgf000099_0001
実施例 44と同様にして表題化合物を得た。
—删 R (DMSO-de) δ： 0.86 (s， 6H), 1.10 (3H， t, J =7.1 Hz'),' 1.87 (3H，. s)， 3.38 (1H, d, J =4.0 Hz), 3.44 (3H， s)， 3.53-3.74 (4H, m)， 3.82 (3H, s), 4.03-4.15 (3H， m), 4.32 (1H， d, J =14.3 Hz), 5.99 (1H, s), 6.22 (1H, d， J =2.5 Hz), 6.46 (1H， dd, J =2.1, 7.0 Hz), 7.09-7.19 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.58-7.69 (3H, ra), 7.94 (2H， d， J=8.5 Hz) , 8.11 (1H, s)。
実施例 47
1一（2—力ノレポキシフェュノレ)—5 - { [ (3R, 5S) - 7—クロロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二 ル)- 1 -（3-ヒドロキシ _2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1Η -ビラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000099_0002
実施例 44で得られた 2- (5- {[(3R， 5S) - 1-(3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピ ル) -7 -クロ口- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 2 -ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチノレ}-4- (ェトキシカノレポ-ル) -1H-ビラゾー ル- 1 -ィル)安息香酸 （0.5 g) のエタノール （5 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム 7溶液 （3.4 ml) を加え一 B免攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0,28 g) を得 た。 .
¾— NMR (DMS0 - d6) δ： 0.70 (3Η, s), 0.79 (3H, s), 2.96—3.12 (2H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.46 (3H, s)， 3.56 (1H, d， J =14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.21 (1H， d, J =14.0 Hz) , 4.50 (1H, t， J =5.2 Hz), 5.95 (1H, s), 6.24 (1H, d， J =2.5 Hz), 6.69 (1H， dd， J =1.6， 7.4 Hz), 7.08-7.23 (2H， m)， 7.36-7.42 (1H， m), 7.44-7,58 (4H, ra)， 7.76-7.85 (lH, , m)， 7:91 (1H, s)0 実施例 48
1 - (3-力ルポキシフェニル) -5- { [ (3R, 5S) - 7 -ク口口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエ二 ル) - 1- (3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]メチル }- 1H-ビラゾール -4-カルポン酸
Figure imgf000100_0001
実施例 47と同様にして表題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-de) 5： 0.70 (3H， s), 0.81 (3H, s), 2.98—3.14 (2H, ra)， 3.46 (3H, s)， 3.48-3.66 (2H, m), 3.82 (3H， s)， 4.20 (1H, dd, J =3.9, 9.6 Hz), 4.28 (1H， d, J =14.1 Hz) , 5.96 (1H， s), 6.19 (1H, d， J =2.5 Hz) , 6.46 (1H， dd， J =2,5， 6.7 Hz) , 7.10 (2H， m), 7.43-7.65 (4H, ra)， 7.71- 7.78 (1H， m), 7.94 (1H， d， J =7.9 Hz), 8.02-8.06 (2H, m)。
実施例 49
1- (4-カルボキシフエ二ノレ )_5 - {[(3R，5S)- 7 -ク口ロ- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエ- ル)- 1 -（3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン _3 -ィル]メチル }- 1H -ピラゾーノレ - 4-カルボン酸
Figure imgf000101_0001
実施例 47と同様にして表題化合物を得た。
一 NMR (DMSO-de) 8： 0.70 (3H， s)， 0.80 (3H, s)， 2.97—3.13 (2H， m)， 3.45 (3H, s)， 3.56-3.70 (2H， m)， 3.82 (3H， s), 4.07 (1H, dd, J =3.9, 9.8 Hz), 4.23-4.32 (1H， tn), 4.51 (1H， t, J =4.9 Hz) , 5.93 (1H, s)， 6.20 (1H， d, J =2.5 Hz) , 6.47 (1H, dd, J =1.8, 7.1 Hz), 7.07—7.20 (2H， m)， 7.41 (1H， dd, J =2.5, 8.7 Hz)， 7.54-7.64 (3H, m), 7.92 (2H， d, J =8.7 Hz) , 8.06 (1H， s)。
実施例 50
1 - {2- [(3R, 5S) - 7-ク Pロ- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエニル )-1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2-ジ メチルプロピル）-2 -ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4，卜べンズォキサゼピン -3- ィノレ]ェチル } - 1H-ピラゾール—5-カルボン酸
Figure imgf000102_0001
(1) [(3R, 5S)_1- (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5-（2， 3-ジ メトキシフェニル) -2-ォキソ- 1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]酢酸 （10 g， 19.2 mmol)を THF (80 ml) に溶解させ、 水冷下で N—メチル モノレホリン （2.2 ml， 23.1 mmol) およびクロ口炭酸ェチノレ (2.54 ml, 23.1 mmol) を滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 一 30°Cに冷却し水素化ホウ素ナトリ ゥム （2.18 g, 58.0 mmol) を加えた。 更に MeOH (80 ml). を徐々 'に'滴下し、 1時 間撹拌した。 同温度で飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 AcOEt (480 ml) で 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル （2:3)〕 で精製することにより（3R，5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル )-7二クロロ- 5- (2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 1，-2， 3， 5 -テトラヒドロ- 2 - ォキソ - 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -エタノール （9.3 g) を白色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) 8 ·· 0.95 (3Η, s), 1.03 (3H， s), 2.03 (3H， s), 2.05-2.30 (2H， m), 3.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.63 (3H, s)， 3.70-3.93 (7H, m)，
4.10 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.55 (1H, d， J = 13.8 Hz), 6.28 (1H， s), 6.64 (1H， d, J = 2.2 Hz)', 6.93—7.05 (1H， m)， 7.15—7.23 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.31 (1H， dd， J = 2.2, 8.8 Hz)。
(2) 窒素雰囲気下、 実施例 50- (1)で得られた（3R， 5S) -1- (3-ァセトキシ- 2， 2 - ジメチルプロピル)- 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメトキシフエニル) - 1, 2， 3， 5 -テトラヒド 口- 2 -ォキソ -4， 1-ベンズォキサゼピン -3-エタノール （1.0 g， 1.98 mmol) 、 1H - ピラゾール- 5-カルボン酸メチル （0.25 g, 1.98 mmol) およびトルエン （20 ml) の溶液に n-トリプチルホスフィン (0.74 ml, 2.96 mmol)、 および 1,1，-ァゾジ力 ルポエルジピペリジン （0.75 g, 2.96 mmol) を加え、 室温で 8時間撹拌した。 へ キサン （10 ml) を加えて 30分撹拌後、 不溶物をろ去した。 ろ液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (70:30-65:35)〕 で精製することにより、 第一流出画分より卜 {2-[(3R， 5S)-1- (3- ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル） - 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ) - 2_ 才キソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン 3-ィル]ェチル } -1H-ピラ ゾール -5 -力ルボン酸メチル （0.81 g) を無色非結晶性粉末として、 第二流出画 分より 1- {2- [(3R， 5S)-1- (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 7-ク口口- 5 - (2, 3 -ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサ ゼピン 3 -ィル]ェチル }- 1H-ピラゾール _3_カルボン酸メチル （0.17 g) を無色粉 末として得た。
第一流出画分
— MR (CDC13) δ： J).94 (3H, s), 1.02 (3H， s), 2.02 (3H,'.s), 2.30—2.41 (2H， m), 3.50 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.60 (3H, s)， 3.73 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.77 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 3.82 (3H， s)， 3.84 (1H， d, J = 11.4 Hz),
3.88 (3H， s), 4.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.65-4.75 (2H, m)， 6.24 (1H, s): 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H， d， J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd， J = 1.5，. 8.1 Hz); 7.10-7.27 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J - 2.4, 8:4 Hz), 7.35 (1H， d, J = 2.1 Hz)。
第二流出画分
¾- MR (CDC13) δ： 0.94 (3Η， s), 1.01 (3Η, s), 2.02 (3H, s), 2.30-2.45 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H， s), 3.71 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.84 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.89 (6H， s)， 4.28-4.50 (2H， m), 4.51 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.24 (1H, s), 6.62 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.71 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.95-7.02 (1H， m)， 7.18-7.22 (2H， m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H， dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
(3) 実施例 50- (2)で得られた 1- {2- [ (3R, 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチル プロピル) - 7-クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒ ドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル }_1H -ピラゾール -5 -力ルボン酸メ チル （0.72 g， 1.17 mmol)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (4.0 ml) およびエタ ノール （14 ml) の混合物を室温で 3時間撹拌した。 これを 1N塩酸 (5.0 ml) で 酸性化後、 酢酸ェチル (150 ml) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸ェチル一^ "キサン で再結晶することにより、 1-{2-[(3 53)-7-クロロ-5-（2，3-ジメトキシフエ- ル) - 1-（3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル } - 1H-ビラゾール -5-カルボン酸 (0.63 g) を白色結晶として得た。
-丽 R (CDC13) δ： 0.63 (3Η, s)， 1.04 (3H， s)， 2.28—2.50 (2H， m)， 3.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.62 (1H， d, J = 12.3 Hz), 3.79 (1H， t， J = 6.6 Hz), 3.88 (3H， s), 4.43 (1H， d， J = 14.4 Hz) , 4.59-4.81 (2H, m), 6.12 (1H, s)， 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), . 6.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd， J = 1.5, 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.29 (2H， m), 7.32 (1H， dd, J = 2.1， 8.7 Hz), 7.40 (1H， d, J = 2.1 Hz)。
実施例 5 1
• 1- {2- [(3R，-5S)- 7-ク口ロ- 5-（2, 3-ジメ トキシフエエル （3-ヒドロキシ- 2， 2-ジ メチノレプロピノレ） - 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3- ィル]ェチル卜 1H -ピラゾール- 3-カルボン酸
Figure imgf000104_0001
実施例 49-(2)で得られた 1 - {2-[ (3R, 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピ ノレ)- 7-クロロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 2-ォキソ -1,2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]ェチノレ } -1H-ピラゾ一ル- 3-力ルボン酸メチル (0.17 g, 0.28 ramol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.0 ml) およびエタノール (5 ml) の混合物を室温で 3時間撹拌した。 更に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (1.5 ml) を追加して 3時間撹拌した。 これを 1N塩酸 （2.8 ml) で酸性化後、 酢 酸ェチル （80 ml) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、 減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンで再結晶する ことにより、 1一 {2- [ (3R, 5S)一 7 -クロ口一 5 - (2, 3—ジメトキシフエ二ル) - 1 -（3-ヒド 口キシ- 2, 2-ジメチルプロピル）- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォ キサゼピン -3-ィル]ェチル }-1Η-ピラゾール- 3-カルボン酸 （0.12 g) を白色結晶: として得た。
一 NMR (CDC13) S： 0.63 (3H， s), 1.05 (3H, s), 2.30-2.50 (2H, m)， 3.15 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.61 (3H， s)， 3.82 (1H, t, J = 6.6 Hz)， 3.90 (3H, s),' 4'.30-4.50 (3H， ra)，. 6.15 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.75-6.87 (1H， m), 7.15—7.50 (5H, m)。 実施例 52
(2E)- 3 -（1_{2- [(3R，5S) - 7-クロ口 _5_(2，3-ジメ トキシフエエル _1 -（3 -ヒドロキ シ -2, 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン -3ニイル）ェチル] - 1H -ピラゾール -5-ィル}アタリル酸
Figure imgf000105_0001
実施例 19と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (CDC13) 5： 0.64 (3H， s), 1.05 (3H， s), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.29-2.45 (2H， m)， 3.15 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.64 (1H， d， J = 11.8 Hz), 3.65 (3H， s), 3.85 (1H， t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s)， 4.21-4.40 (2H， ra), 4.44 (1H， d, J = 14.2 Hz), 6.15 (1H， s), 6.32 (1H, d， J = 16.0 Hz), 6.41 (1H, d, ] = 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95- 7.10 (1H, ra), 7.16-7.30 (2H, ra), 7.26-7.41 (3H, ra), 7.64 (1H, d, J = 16.0 Hz)。
実施例 53
1 - {2- [ (3R， 5S) -7-ク口口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエエル）- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジ メチノレプロピノレ） -2 -ォキソ - 1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン - 3 - ィル]ェチル } - 1H-ィミダゾール- 5-力ルポン酸
Figure imgf000106_0001
実施例 50-と同様にして表題化合物を得た。
¾— NMR (CDC13) 6： 0.63 (3H， s), 1.04 (3H, s), 2.29—2.40 (2H, ra), 3.15 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.36 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.85 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.44 (1H, d， J = 14.1 Hz), 6.14 (1H， s), 6.61 (1H, d， J = 2.1 Hz), 6.98-7.02 (1H， m), 7.13-7.26 (2H， m), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H， dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.64 (1H， s), 7.77 (1H, s)。
実施例 54
1—{2-[(3 53)_7-クロロ-5-（2，3-ジメ トキシフエニル)一 1-（3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル） - 2 -ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン -3 - ィル]ェチル } -1H-ピ口ール— 2 -力ルポン酸
Figure imgf000107_0001
実施例 50と同様にして表題化合物を得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 0.63 (3Η, s), 1.04 (3H, s), 2.21-2.39 (2H， m), 3.14 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.61 (3H， s), 3.75 (1H， t， J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.30-4.61 (2¾ m)， 4.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.05-6.10 (1H, m), 6.13 (1H, s)， 6.60 (IE d, J = 2.1 Hz), 6.81—6.90 (1H, m), 6.94-7.03 (2H， m), 7.15—7.30 (3H， m), 7.32 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
実施例 55
(5_{[(31?，55)-7_クロロ_5-(2,3-ジメ トキシフエニル) - 1 -（3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピノレ)- 2 -ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1, 3， 4-ォキサジァゾール -2-ィノレ）酢酸
Figure imgf000107_0002
(1) 2-[(3R, 5S) - 1 -（3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル） -7-ク口口- 5- (2,3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ - 1,2,3，5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサ ゼピン _3_ィル]酢酸 (10 g) とトリェチルァミン （3.2 ml) の THF (100 ml) 溶 液にピバロイルクロリ ド （2.8 ml) を 0°C で添加し、 0°C で 30分間攪抻した。 0°C で反応液に 3-ヒドラジノ- 3-ォキソプロピオン酸ェチル （3.5 g) を添加し、 さらにトリェチルァミン （3.2 ml)を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 反応液を酢 酸ェチル （50ral) で希釈した。 これを 0.1N塩酸、 5%硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製1 Tることにより 3 -（2— {[(3R， 5S)- 1-（3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピノレ) - 7-ク口口 _5 -（2, 3 -ジ メトキシフエ-/レ）- 2 -ォキソ -1,2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]ァセチル}ヒドラジノ））-3-ォキソプロピオン酸ェチル (2.5 g) を無色油 状物質として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.94 (3H， s)， 1.00 (3H， s)， 1.25 (3H, t, J = 7.2 "
Hz), 2.02 (3H， s), 2.70-2.77 (1H, m)， 2.92-3.00 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.53 (1H， d, J = 14.2 Hz)， 3.60 (3H， s), 3.69—3.87 (2H, m), 3.88 (3H, s): 4.19 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.22-4.39 (1H, m)， 4.54 (1H， d， J 14.4 Hz), 6.25 (1H, s)， 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96-6.99 (1H， s)， 7.15-7.24 (2H: m), 7.28-7.35 (2H, m)。
(2) 実施例 55-（1)で得られた 3_(2 - {[(3R,5S) - 1 - (3 -ァセドキシ - 2,2-ジメチル プロピル) - 7 -クロロ- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1,2, 3，5-テトラヒ ドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ァセチル}ヒドラジノ））-3 -ォキソプロピ オン酸ェチル （3.7 g)の DME (50 ml) 溶液にォキシ塩化リン （0.8 ml) を加え、 一晩還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 炭酸カリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製することにより 5- (2- { [ (3R, 5S) - （3 -ァセ 'トキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5 - (2， 3 -ジメ 1、キ シフエニル) -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 2 -ォキソ -4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル] メチル } -1, 3， 4-ォキサジァゾール- 2 -ィル)酢酸ェチル （1.2 g) を黄色油状物質 として得た。
¾ -雇 R (CDC13) δ '· 0.95 (3Η, s)， 1.02 (3H， s), 1.26 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s)， 3.31-3.57 (3H， m), 3.61 (3H， s)， 3.75—3.87 (2H, m), 3.88 (3H， s)， 3.91 (2H, s)， 4.17 (2H, q, J" = 6.9 Hz), 4.46-4.57 (2H, m)， 6.30 (1H， s)， 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95—6.98 (1H, m), 7.05—7.19 (2¾ m), 7.33-7.34 (2H, ra)。
(3) 実施例 55-(2)で得られた 5- (2_{[(3R， 5S)_l-(3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチル プロピル)- 7-ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1，2， 3， 5-テトラヒ ドロ- 2 -才 キソ- 4, 1-ベンズ才キサゼピン - 3 -ィル]メチル } - 1, 3, 4 -ォキサゾーノレ- 2 -ィノレ）酢 酸ェチル （1.1 g) 、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （9.35ml) およびメタノール (20ml) の混合物を室温で 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希釈し、 酸性化 後、 クロ口ホルム （50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製することにより（5- {[(3R，5S) -7-クロロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) -1 -（3-ヒ ドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル）- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ _4， 1-ベンズ ォキサゼピン -3-ィル]メチル }-1， 3, 4 -ォキサジァゾ^"ル -2 -ィノレ）酢障 (0.19 g) を白色結晶として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ： 0.63 (3H， s)， 0.92 (3H， s) , 3.12—3.16 (2H, m) , 3.38-3.44 (2H， rn), 3.56 (3H， s), 3.61—3.79 (2H, m), 3.85 (3H， s), 4.24—
4.50 (3H, m), 6.14 (1H, s)， 6.55 (1H, s)， 6.92-6.95 (1H， m)， 7.12-7.17 (2H, ra), 7.31-7.37 (2H, ra)。
実施例 56
(5-{[(31{，53)-7—クロロー5-（2，3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒ ドロキシー 2,2— ジメチノレプロピノレ)- 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -
3 -ィル]メチル } - 1， 3, 4一チアジァゾール- 2 -ィル）酢酸
Figure imgf000109_0001
(1) 実施例 55- (1)で得られた 3 - (2- {[(3R，5S) -1 - (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチル プロピル）— 7 -ク口口- 5- (2， 3—ジメトキシフエニル） - 2 -ォキソ -1,2， 3, 5 -テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]ァセチル}ヒドラジノ））-3-ォキソプロピ オン酸ェチル (1.0 g) とローソン試薬 （0.96 g) の THF (50 ml) 溶液を 80°C で 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 これを飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトで精製することにより 5 - (2 - {[ (3R, 5S) -1- (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメ チノレプロピル) - 7 -ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 2-ォキソ - 4, 1-ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチル }-1, 3， 4 -チ了ジァゾール- 2-ィ ル)酢酸ェチル （0.8 g) を白色不定形結晶として得た。 ' —雇 R (CDC13) δ : 0.95 (3Η, s)， 1.02 (3H, s), 1.30 (3H, t, J ^ 7.0 Hz), 2.03 (3H, s)， 3.51-3.58 (1H, m), 3.62 (3H, s)， 3.66-3.87 (4H, ra)， 3.89 (3H, s)， 4.11-4.16 (2H， m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz),s 4.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.32 (1H， s), 6.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.99 (1H， dd， J = 2.3, 7.5 Hz) , 7.17-7.20 (2H， ra), 7.30 - 7.32 (2 m)。
(2) 実施例 56 -（1)で得られた 5_(2- {[(3R，5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2-ジメチル プロピノレ）— 7-ク口ロー 5— (2, 3-ジメトキシフエ二ノレ） -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 2 -ォ キソ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1, 3， 4-チアジァゾール -2-ィル) 酢酸ェチル （0.9 g) 、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （8. Oral) およびメタノール (20ml) の混合物を室温で 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希釈し、 酸性化 後、 クロ口ホルム （50ml) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製することにより 5-(2-{[(3R, 5S)-1- (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 7- クロロー 5 -（2， 3 -ジメトキシフエニル) -1，2，3，5 -テトラヒドロ— 2 -ォキソ—4,卜ベン ズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル } - 1, 3， 4 -チアジァゾール -2 -ィル）酢酸ェチル (0.19 g) を白色結晶として得た。
— MR (DMSO-de) S： 0.76 (3Η, s), 0.84 (3H, s), 3.06—3.18 (2H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.52 (3H， s), 3.66—3.71 (1H, ra), 3.78 (2H, s)， 3.84 (3H， s), 4.26-4.35 (2H， m)， 6.14 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06-7.22 (3H, m)， 7.51-7.55 (1H， ra)， 7.71 (1H, d， J = 9.0 Hz)。
実施例 57
3_(5-{[(3R,5S)-7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチノレプロピル） _2 -ォキソ一 1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィル]メチル卜 1， 3, 4 -チアジアゾーノレ - 2 -ィノレ）プロピオン酸
Figure imgf000111_0001
(1) 2 - [(3R, 5S) - 1 -（3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル）- 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ _4， 1 -べンズォキサ ゼピン- 3 -ィル]酢酸 （10 g) とトリェチルァミン （3.2 ml) の THF (1Q0 ml) 溶 液にピバロイルクロリ ド （2.8 ml) を 0°C で添加し、 0°C で 30分間攪拌した。 0°C ,で反応液に 4_ヒドラジノ -4-ォキソブタン酸ェチル （3.7 g) を添加し、 さち にトリエチルァミン （3.2 ml)を滴下した。 室温で 2時間澄捽後、 反応液を酢酸ェ チル （50ml) で希釈した。 これを 0.1N塩酸、 5%硫酸水素カリウム水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトで精製することにより 4- ( {2- [(3R, 5S)-卜（3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチイルプロピル)- 7 -ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ ト キシフエニル) - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 2-ォキソ -4， 1-ベンズォキサゼピン 3 -ィ ル]ァセチル}ヒドラジノ） -4-ォキソブタン酸ェチル （3.6 g) を無色油状物質と して得た。
一 MR (CDC13) δ · · 0.95 (3H， s)， 1.00 (3H, s), 1.25 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.03 (3H， s)， 2.54 (3H， t, J = 6.4 Hz)， 2.66-2.75 (3H， m), 2.89- 2.97 (1H, m), 3.54 (1H， d, J = 14.3 Hz) , 3.61 (3H, s), 3.69—3.88 (2H， ra), 3.89 (3H, s)， 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33—4.38 (1H, ra), 4.54 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.26 (1H, s)， 6.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97-7.00 (1H, s), 7.16-7.23 (2H， m), 7.32 - 7.36 (2H， m)， 8.11 (1H， brd), 8.31 (1H， brd)。
(2) 実施例 57- (1)で得られた 4- ( {2- [ (3R， 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチイ ルプロピル) - 7 -ク口口— 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)— 1, 2, 3， 5_テトラヒドロ- 2- ォキソ -4， 1 -べンズォキサゼピン 3-ィル]ァセチル}ヒドラジノ） -4-ォキソブタン 酸ェチル (1.0 g) とローソン試薬 （0.92 g) の THF (50 ml) 溶液を 80°C で 1時 間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 これを飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシヴムにて乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク ロマトで精製することにょり3-(5-{[(3 58)-1_(3-ァセトキシ_2，2-ジメチル：70 口ピノレ) - 7 -ク口口- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒド 口 -4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1， 3, 4 -チアジァゾー,レ- 2-ィノレ）プ ロピオン酸ェチル （0.7 g) を白色粉末として得た。 . . · 'ノ
¾ -腿 (CDC13) 8： 0.95 (3H， s)， 1.02 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H， s), 2.85 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.37 (3H， t, J = 7.4 Hz),
3.48-3.55 (2H, m), 3.62 (3H， s)， 3.65-3.87 (2H， m), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H， q, J = 7.2 Hz), .4.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (1H， d, J = 14.3 Hz), 6.31— (1H， s)， 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98-7.01 (1H, m)， 7.13-7.23 (2H, m)， 7.28-7.35 (2H, m)。
(3) 実施例 57- (2)で得られた 3- (5 - {[(3R, 5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチル プロピル) -7-ク口ロ- 5- (2, 3 -ジメトキシフエニル） - 2 -ォキソ -1,2， 3， 5-テトラヒ■ ドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 3, 4 -チアジァゾール -2-ィル) プロピオン酸ェチル '(0, 7 g) 、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （8.0ml) およびメ タノール (20ml) の混合物を室温で 30分間攪拌した。 これを水 （50ml) で希釈し、 酸性化後、 クロ口ホルム （50ral) で 2回抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トで精製することにより 3 -（5- { [ (3R, 5S) -7-クロ口 -5 - (2， 3-ジメ トキシフエュ ル)- 1 -（3 -ヒドロキシ -2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 3， 4 -チアジァゾール -2-ィル)プロピ オン酸 (0.19 g) を白色結晶として得た。
¾ー删 R (DMSO-de) δ 0.78 (3H， s) , 0.88 (3Η, s) , 2.75 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.08-3.20 (2H, ra) 3.26 (3H， t, J = 7.0 Hz)， 3.49-3.52 (1H， m)， 3.53 (3H， s)， 3.67-3.81 (1H, ra), 3.85 (3H， s), 4.27-4.37 (2H， m) 4.58 (1H， brs), 6.16 (1H， s), 6.40 (1H， d, J = 2.6 Hz), 7.02-7.05 (1H, m), 7.14- 7.26 (2H， in), 7.54 (1H， dd， J = 2.6, 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz)。 実施例 58
(3-{[(3R, 5S) - 1_(3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル)- 7 -ク口ロ- 5-(2， 3-ジメ トキシフエエル） -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン 3 -ィ ル]メチル } - 5 -ォキソ - 1， 2， 4-ォキサジァゾール -4 (5H) -ィル）酢酸
Figure imgf000113_0001
(1)塩酸ヒドロキシルァミン（4.98 g， 0.0717 mol)の DMS0懸濁液にトリェチル ァミン（10.0 ml, 0.0717 mol)を添加し、 30分間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ 液に酢酸 3-[(3R， 5S)-7-クロロ- 3- (シァノメチル) - 5-（2， 3 -ジメ トキシフエ-ル） - 2 -ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 1(5H)_ィル] - 2,2-ジメチルプ 口ピル （7.18 g， 0.0143 mol) を加えて 80°Cで 18時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで抽出し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 酢酸 3 - [(3R，5S)- 3-[(2Z)- 2-アミノ- 2 - (ヒドロキシィミノ）ェチル ]-7 -クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) -2 -ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 1 (5H)-ィル] -2， 2-ジメチルプロピル (7.9 g)をァセトン含有のァモルファスとして得た。
一 MR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.59 (1H， dd, J = 6.1， 14.4 Hz), 2.72—2.80 (1H, m), 3.50—3.66 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.82-3.88 (1H, m), 3.89 (3H， s)， 4.05-4.16 (1H， m), 4.54 (1H, d， J = 14.2 Hz), 4.94 (2H, s)， 6.25 (1H， s), 6.62 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.95-7.01 (1H， m)， 7.15-7.23 (2H， ra), 7.28-7.35 (2H, m)0
(2) 実施例 58_(1)で得られた醉酸 3- [(3R，5S)-3 - [(2Z)_2 -ァミノ：2- (ヒドロキシ ィミノ）ェチル ]_7_クロロ- 5 -（2, 3 -ジメトキシフエ-ル ) -2-ォキソ -2， 3 -ジヒド ロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 1 (5H)-ィル] - 2， 2-ジメチルプロピル (4.0 g, 7.49 ramol) の THF?容液 (40 ml) に CDI (1.34 g, 8.24瞧 ol)と DBU (1.23 ml, 8.24 mmol) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽 し、 1N塩酸水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （3： 2- 2:3)〕 で精製することにより齚酸 3-[(3 53)-7_クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェ ェノレ)- 2-ォキソ -3- [(5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒドロ- 1， 2, 4 -ォキサジァゾ ル- 3 -ィル） メチル] -2， 3 -ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 1 (5H)-ィル] - 2， 2 -ジメチノレプロ ピル（2.53 g) を無色アモルファスとして得た。
¾- NMR (CDC13) δ ·· 0.97 (3H， s)， 1.00 (3H， s), 2.05 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J = 4.0, 15.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 6.9, 15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.65 (3H， s), 3.68 (1H， d, J = 11.2 Hz), 3.89 (3H， s), 3.95' (1H， d, J = 11.2 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 4.2, 6.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.24 (1H, s)， 6.67 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H， dd, J = 1.7, 8.1 Hz), 7.10-7.22 (2H， m)， 7.29-7.40 (2H， m)。
(3) 実施例 58 - (2)で得られた酢酸 3- [ (3R, 5S) -7 -クロ口 _5_ (2， 3 -ジメトキシフ ェニル )-2 -ォキソ -3-〔（5-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 3 -ィ ノレ）メチル] - 2， 3-ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 1 (5H)-ィル ]_2， 2-ジメチル プロピル （0.5 g, 0.893 ramol)の DMFf容液に氷冷下、 水素化ナトリウム（46 rag,
1.16 mmol)を加え、 30分間攪拌した。 反応液にプロモ酢酸 tert-ブチルを加え氷 冷下で 1.5時間、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に 1N塩酸水溶液を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 さらに硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキ サン一酢酸ェチル （3:1 - 2:1)〕 で精製することにより（3- {[(3R，5S)- 1 - (3 -ァセト キシ) - 2， 2-ジメチルプロピル ]-7 -ク口 π-5- (2, 3 -ジメ トキシフエニル) -2-ォキ ソ- 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ _4， 1_ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチ^^- 5-ォキソ- 1,2，4-ォキサジァゾール _4(5H)-ィル)酢酸 tert-ブチル （0.43 g) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.95 (3Η, s), 1.01 (3H, s)， 1.47 (9H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.94-3.09 (2H, m), 3.55 (1H， d, J = 14.2 Hz), 3.61 (3H， s)， 3.71 (l¾ d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.34-4.39 (3H, m), 4.51 (1H， d, J = 14.2 Hz), 6.28 (111, s)， 6.63 (1H， d， J = 2.2 Hz), 6.97-7.06 (2H， ra)， 7.19 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.29—7.39 (2H， m)。
(4) 実施例 58- (3)で得られた [3-{[(3R, 5S)_l-[3_ (ァセチルォキシ) - 2， 2-ジ'メ チルプロピル]- 7-ク口口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエニル ) -2-ォキソ -1,2, 3， 5-テト ラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチル } - 5-ォキソ - 1, 2, 4-ォキサジァ ゾール - 4(5H)-ィル]酢酸 tert ブチル（0.42 g, 0.616 mmol) に氷冷下トリフル ォロ酢酸 (5 ml) を加えて 30分間、 室温で 50分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 [3- { [ (3R, 5S) - 1- [3- (ァセチルォキシ) -2， 2-ジメチルプロピル] -7 -ク口口 - 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1,2,3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン- 3-ィル]メチル }- 5-ォキソ -1， 2， 4-ォキサジァゾール- 4 (5H) -ィノレ]酢酸 (0.40 g)を得た。 · ·
一 MR (CDC13) δ： 0.96 (3Η, s)， 0.98 (3H, s) , 2.05 (3Η, s) , 3.05-3.08 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H， d， J = 11.0 Hz), 3.85-3.95 (4H, m), 4.34 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.47-4.54 (3H, ra)， 6.27 (1H, s), 6.62 (1H，. d， J = 2.2 Hz), 6.98-7.39 (6H， m)。
実施例 59 '
[3 - {[(3R, 5S)_7-クロ口 _5_(2，3 -ジメトキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル )- 2_ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3- ィル]メチル } -5-ォキソ -1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 4 (5H)ーィノレ]酢酸
Figure imgf000116_0001
実施例 58で得られた [3- {[ (3R， 5S) - 1-[3 -（ァセチルォキシ )_2， 2 -ジメチルプロ ピル ]_7 -クロ口 -5- (2， 3-ジメトキシフエニル) - 2-ォキソ -1,2, 3,5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } - 5 -ォキソ -1， 2， 4 -ォキ ジァゾール- 4 (5H) -ィノレ]酢酸 (0.25 g, 0.405 ramol)のェタノ一ル- THF (1： 1)混合溶液（3 ml)に
1N水酸化ナトリウム水溶液（1.21 ml, 1.21 mmol)を加えて 2時間攪拌した。 反応 液に 1N塩酸水溶液（1.5 ml)を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽 和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮した俊、 残渣を分取 HPLCで精製し、 [3-{[(3 53)-7_クロロ_5-(2,3-ジメ トキシフエニル )-1 -（3 -ヒド 口キシ- 2, 2 -ジメチノレプロピノレ） -2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォ キサゼピン -3 -ィノレ]メチル } _5-ォキソ- 1, 2, 4 -ォキサジァゾール- 4 (5H) -ィノレ]酢 酸 (0.16 g)を得た。
¾-NMR (CDC13) δ 0.65 (3H， s)， 1.05 (3H, s)， 3.09 (2H， d, J = 7.4 Hz), 3.24 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.42 (1H， d, J = 14.6 Hz), 3.58-3.65 (4H, ra), 3.87-3.90 (4H, m), 4.34 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.41 (1H， d, J = 14.6
Hz), 4.46 (2H， s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.00 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.16-7.43 (3H， m)。
実施例 60 '
3-(3-{[(3 53)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフエニル) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2- ジメチノレプロピル) _2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン -
3-ィル]メチル }-1, 2， 4 -ォキサジァゾール -5-ィル)プロピオン酸
Figure imgf000117_0001
実施例 58- (1)で得られた酢酸 3 - [(3R，5S)_3- [(2Z)-2 -ァミノ _2 -(ヒドロキシィ ミノ）ェチル] - 7_クロロ- 5 -（2， 3 -ジメトキシフエニル） -2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン - 1 (5H)-ィル] - 2， 2-ジメチルプロピル （1.0 g, 1.87 mraol) の THF (10 ml) 溶液にトリェチルァミン（0.44 ml, 3.18 mmol)と 4 -ク口 口- 4-ォキソ酪酸ェチル （0.29 ml， 2.06隱 ol)を氷冷下滴下し、 ¾温で 24時間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 水 （10 ml) を加え、 22時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （10 ml) に溶解し、 2N7j酸化ナト リウム水溶液 (3.74 ml, 7.48 mmol) を添加し、 2時間攪拌した。 反応液を水で 希釈した後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 抽出液を 6N塩酸水溶液で酸性にした 後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥ-ムで乾燥し、 減圧下 - 濃縮した。 残渣をエタノールに溶解した後、 活性炭を加え、 10分間攪拌した。 不 溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 3- (3- {[(3R， 5S) -7-クロロ- 5- (2,3-ジメト キシフエ-ル)- 1 -（3-ヒドロキシ- 2，2-ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ _1， 2， 3, 5 -テ トラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチルト 1， 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 5 -ィル)プロピオン酸'（0.66 g) を得た。
¾ー删 R (CDC13) δ 0.65 (3Η, s) , 1.04 (3Η, s) , 2.89 (2H, d， J = 7.2 Hz) , 3.12-3.27 (4H, ra)， 3.34-3.43 (2H， ra)， 3.58—3.67 (4H， m) , 3.89 (3H, s), 4.39-4.52 (2H， m), 6.19 (1H, s)， 6.60 (1H， d, J = 1.5 Hz), 6.96-7.40
(5H, ra)。
実施例 61
2-（3_{[(31，55)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフエ二ノレ)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピノレ）- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3 -ィノレ]メチル } -1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5 -ィノレ)酢酸
Figure imgf000118_0001
実施例 60と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H， s)， 3.17-3.44 (4H, m), 3.60-3.67 (4H, ra), 3.88 (3H， s), 3.99 (2H， s), 4.43-4.50 (2H, m), 6.18 (1H, s), 6.60 (1H， d, J = 1.5 Hz), 6.96-7.41 (4H, m).。 ' .'
実施例 62
3 - {[(3R，5S) - 7 -クロ口- 5_(2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメ チルプロピル) - 2_ォキソ 1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィ ル]メチル } - 1H-1, 2， 4-トリ了ゾール -5-カルボン酸
Figure imgf000118_0002
実施例 16- (2)で得られた酢酸 3-[(3R,5S)- 3- (2-ァミノ- 2 -チォキソェチル)- 7 - クロロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 2 -ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン- 1(5H)-ィル] -2, 2-ジメチルプロピル （2 g) のアセトン (20 ml) 溶液に ョードメタン （0.2 ral) を加え一 B免攪拌した。 減圧濃縮した後、 ブタノール （20 ml) とヒドラジノ（ォキソ）酢酸ェチル （0.317 g) を加え 2時間還流した。 減圧濃 縮した残渣にエタノール （20ml) と 1N7酸化ナトリウム水^液 （4 ml) を加え一 夜攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 これを飽和食 塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.32 g) を得た。
— NMR (CDC13) δ 0.76 (3H， s), 0.86 (3H, s)， 3.05-3.22 (3H, m), 3.51 (3H， s)， 3.67 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.25-4.42 (2H， m)， 4.56 (1H， s)， 6.11 (1H, s)， 6.35 (1H， d， J = 2.5Hz), 6.78 (1H, s)， 7.10- 7.18 (2H, m ， 7.55 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz) ， 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz)。 実施例 63
(3 - { [ (3R， 5S) -7-クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 1_ (3 -ヒドロキシ -2, 2~i メチルプロピル)- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン -3- ィル]メチル } -1H-1, 2， 4ートリアゾール—5-ィノレ)酢酸
Figure imgf000119_0001
実施例 62と同様にして表題化合物を得た。
^- MR (CDC13) δ： 0.75 (3H， s)， 0.86 (3H, s) , 3.04-3.19 (4Η, ra) , 3.50 (3Η, s), 3.65-3.72 (3Η, ra), 3.83 (3H， s)， 4.28-4.40 (2H, m), 6.10 (1H， s), 6.34 (1H, d, J = 2.4Hz) , 6.86 (1H, dd, J = 2.3, 7.0 Hz) , 7.09-7.20 (1H， ra) ， 7.55 (1H, dd, J = 2. , 8.9 Hz) ， 7.71 (1H， d, J = 8.9 Hz)。
実施例 64
3- [3 -（{(3R， 5S) -1- [3- (ァセチルォキシ） -2, 2 -ジメチルプロピル]- 7 -ク口ロ- 5 - (2， 3-ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ - 1,2，3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサ ゼピン- 3 -ィノレ）メチル) -5 -ヒドロキシ- 1H -ピラゾール- 1-ィノレ]安息香酸
Figure imgf000120_0001
実施例 26- (1)で得られた 4- { [ (3R, 5S) - 7 -ク口口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエエル) - 1_(3-ヒ ドロキシ -2， 2-ジメチノレプロピノレ）- 2-ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4, 1 - ベンズォキサゼピン- 3-ィル] }_3_ォキソブタン酸ェチル (2 g) のエタノール
(20 ml) 溶液に 3-ヒドラジノ安息香酸 （0.567 g) を加えー晚還流した。 減圧 濃縮した残渣をシリカゲル力ラムクロマトで精製し表題化合物 (L g) を得た。
¾一 MR (DMSO— d6) δ 0.92 (6Η, s)， 1.99 (3H， s).， 2.79-3.07 (2H, m)， 3.52 (3H, s)， 3.61-3.80 (3H, m), 3.85 (3H， s), 4.19 (1H, t, J =6.5 Hz), 4.36 (1H, d, J =14.3 Hz), 5.42 (1H, s), 6. 13 (1H, s) , 6.39 (1H, d, J =2.4 Hz), 7. 10-7.24 (3H， m)， 7.48-7.59 (2H， m), 7.75 (2H, t, J =9.0 Hz)， 7.95 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.28 (1H, s)。
実施例 6 5
3 - (3- { [ (3R， 5S) -7-クロ口 -5 -（2， 3—ジメ トキシフエ二ル)- 1_ (3 -ヒドロキシ- 2, 2 - ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -5 -ヒドロキシ- 1H-ピラゾール -1-ィル)安息香酸
Figure imgf000120_0002
実施例 64で得られた 3- (3 - {[(3R, 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピ ノレ） - 7-ク口口 -5 -（2， 3 -ジメトキシフエ二ル）- 2 -ォキソ - 1,2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 5-ヒド口キシ -1H -ピラゾーノレ- 1—ィノレ) 安息香酸 （0.9 g) のエタノール （4.5 ml) 溶液に INz酸化ナトリウム水溶液 (3.4 ml) を加え一晚攪拌した。 反応溶液を IN塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出 した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製し表題化合物 (0.586 g) を得た。
— NMR (DMSO-de) δ '· 0.78 (3Η, s)， 0.86 (3H, s), 2.78-3.24 (4H, m), 3.53 (3H， s)， 3.69 (1H, d, J =14.1 Hz), 3.85 (3H, s)， 4.18 (1H， t, J=6.5 Hz), 4.32 (1H， d, J =14.1 Hz), 4.56 (1H, t, J =4.9 Hz), 5.42 (1H， s), ' 6.12 (1H， s)， 6.39 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.07-7.26 (3H， ra)， 7.47-7.60 (2H， m), 7.67-7.81 (2H， m), 7.95 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.29 (1H, s)。.
実施例 66
4-[3-({(3R, 5S) - 1- [3_ (ァセチルォキシ） -2， 2-ジメチルプロピル] - 7 -ク口ロ- 5 - (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサ ゼピン- 3-ィル }メチル )-5 -ヒドロキシ- 1H -ピラゾール- 1 -ィル]安息香酸
Figure imgf000121_0001
実施例 64と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (DMSO-de) δ： 0.92 (3Η, s)， 0.93 (3H, s), 1.99 (3H， s), 2.80— 3.05 (2H, m), 3.52 (3H, s)， 3.61-3.81 (3H， m), 3.85 (3H， s)， 4.17 (1H， t J =6.4 Hz)， 4.36 (1H， d, J =14.1Hz) , 5.43 (1H， s)， 6.13 (1H， s), 7.10- 7.23 (3H， m), 7.54 (1H， dd, J =2.2, 8.6 Hz), 7.75 (d, J =8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J =8.8Hz), 7.99 (d, J=8.6 Hz) , 8.32 (1H， s)。
実施例 67
4- (3- { [ (3R， 5S)一 7—クロ口 -5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2- ジメチルプロピル) _2 -ォキソ- 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } -5-ヒドロキシ- 1H-ピラゾール - 1-ィル)安息香酸
Figure imgf000122_0001
実施例 65と同様にして表題化合物を得た。
¾_醒 (DMSO-de) δ ·· 0.78 (3H， s) , 0.87 (3H， s) , 2.80-3.25 (4H, m) , 3.53 (3H, s), 3.69 (1H， d， J =14.1 Hz), 3.85 (3H, s)， 4.16 (1H, t, J =6.5 Hz), 4.32 (1H， d， J=14. l Hz)， 4.56 (1H, t, J =4.8 Hz), 5.43 (1H, s); 6.12 (1H， s) ,6.39 (1H， d， J =2.4 Hz), 7.09-7.24 (3H，. ra) 7.53 (1H, dd, J =2.4, 8.6 Hz), 7.72 (1H， d, J =8.8 Hz), 7.85 (2H， d， J =8.8 Hz), 7.94- 8.04 (2H, m)。
実施例 68
(3_{[(3R，5S)-7-クロロ- 5_(2，3-ジメトキシフエ二ノレ)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジ メチノレプロピル） -2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン 3-ィ ル]メチル } -5 -ェトキシ- 1H-ピラゾール -1 -ィノレ）酢酸
Figure imgf000123_0001
(1) 実施例 26- (1)で得られた 4- [(3R,5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロ ピル） - 7-クロ口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ-ノレ ) -2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] -3-ォキソブタン酸ェチル （2 g) とヒドラジノ 酢酸ェチル塩酸塩 (0.577 g) のエタノール （20 ml) 溶液にピリジン （0.3 ml) を加え、 3時間還流した。 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製 し、 第一流出画分より （3_{[(3 53)-1-(3-ァセトキシ-2，2-ジメチルプロピル)- 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル）- 2 -ォキソ -1,2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベ ンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル } -5 -ェトキシ- 1H -ピラゾール- 1 -ィノレ）酢酸ェチ ル (0.62 g) を、 第二流出画分より [3 - ( { (3R, 5S) -1- [3- (ァセトキシ) -2, 2-ジメ チルプロピル]- 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テト ラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン- 3 -ィル }メチル）_5 -ヒドロキシニ 1H -ピラゾー ル- 1-ィル]酢酸ェチル（1.2 g) を得た。
(2) 実施例 68- (1)で得られた（3-{[ (3R， 5S)-1 - (3 -ァセトキシ -2, 2-ジメチルプ 口ピル)- 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメトキシフエエル )-2 -ォキソ - 1, 2， 3， 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル }_5-エトキシ -1H -ピラゾール -卜ィ ル)齚酸ェチル （0.45 g) のエタノール （4.5 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水 溶液 （3.3 ml) を加え一夜攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中和し、 クロ口ホルム で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.38 g) を 得 た。
¾ - NMR (CDC13) 6： 0.63 (3Η, s)， 1.04 (3H， s)， 1.40 (3H, t, J =7.0 Hz): 3.02 (1H, dd, J =6.3， 14.8 Hz), 3.11-3.26 (2H, m), 3.37 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.57-3.70 (4H, m)， 3.89 (3H, s)， 4.05-4.23 (3H， m), 4.45 (1H, d, J =14.3 Hz), 4.63 (2H， s), 5.49 (1H, s), 6.17 (1H， s), 6.58 (1H, d， J =1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J =2.4, 7.1 Hz) , 7.11-7.23 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m)。 実施例 69
(3- {[(3R, 5S)_7-クロロ- 5_(2，3-ジメトキシフエエル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジ メチルプロピノレ）- 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 - ィノレ]メチル } -5-ヒ ドロキシ- 1H-ビラゾール- 1 -ィノレ）酢酸
Figure imgf000124_0001
実施例 68- (1)で得られた [3- ( { (3R, 5S)十 [3- (ァセチルォキシ) -2, 2 -ジメチル プロピル]一 7—ク口口— 5— (2， 3—ジメトキシフエ二ル）- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒ ドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -イノレ}メチル )-5-ヒドロキシ- 1H -ピラゾーノレ- 1- ィル]酢酸ェチル 0.1 gのエタノール （1 ml) 溶液に IN水酸化ナトリゥム水溶液 0.5 ralを加え一 B免攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中和し、 クロ口ホルム -メタノ ールで抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減 圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.042 g) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.03 (3H, s) , 2.84—3.05 (2Η, m) , 3.11-3.23 (2H， m), 3.32-3.44 (2H， m)， 3.62 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 4.26 (1H, t, J =6.5 Hz), 4.34-4.49 (2H， m), 4.53-4.63 (1H, m)， 6.16 (1H， s)， 6.62 (1H, d, J =2.0 Hz)， 6.96-7.04 (1H， m)， 7.08-7.25 (3H, ra), 7.30-7.43
(3H, m)。
実施例 70
[5- (力ルポキシメトキシ）-3-{[(3 53)-7-クロロ-5-(2，3-ジメ トキシフエ-ル）- 1- (3 -ヒドロキシ _2， 2-ジメチルプロピル） -2-ォキソ一 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1- ベンズォキサゼピンー 3-ィル]メチル } -1H-ピラゾール— 1—ィル]酢酸
Figure imgf000125_0001
実施例 68- (1)で得られた [3 -（{ (3R， 5S)-1- [3 -（ァセトキシ) - 2， 2 -ジメチルブ口 ピル] - 7 -クロロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1， 2， 3,5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル}メチノレ) -5-ヒ ドロキシ- 1H -ピラゾール- 1-ィノレ] 酢酸ェチル （0.5 g) のァセトエトリル （5 ml) 溶液にブロモ酢酸メチル （0.459 g) と炭酸カリウム （0.441 g) を加え一夜攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希 釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 これにエタノール （5 ml) と IN水酸化ナトリウム水溶液 （2.78 ml) を加えー晚 攪拌した。 反応溶液を 1N塩酸で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 これを飽和食 塩水で洗浄じた後、■硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリ力-ゲ · ルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.116 g) を得た。
¾-腿 (DMSO-de) δ： 0.76 (3H， s), 0.85 (3H， s)， 2.83 (2H, m), 3.12 (2H, m)， 3.51 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.84 (3H, s)， 4.01 (1H， ra), 4.32 (1H, d, J =14.1 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H， s), 5. 7 (1H, s), 6.09 (1H， s), 6.35 (1H， d, J =2.4 Hz), 7.12 (3H， m), 7.51 (1H， dd， J =2.5， 8.8 Hz), 7.67 (1H， d, J =8.8 Hz)。
実施例 71
(2E)- 3 - (4- {[(3R，5S)_7—クロ口- 5- (2, 3 -ジメトキシフエニル） - 1- (3-ヒドロキシ 2, 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピ ン- 3 -ィル]ァセチル}フェ二ノレ）アタリル酸
Figure imgf000126_0001
(1) (2E)- 4- (ブロモフエ二ル)- 4-ォキソ - 2 -ブテン酸 （24.5 g) の THF (200 ml) 、 DMF (3滴） の混合溶液にォキサリルクロリド （10 ml) を加え、 室温にて 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル (120 ml) に溶解し-た。 得られた溶液を氷冷下、 3- ( {4 -クロロ- 2 - [ (S) - (2， 3-ジメトキシフエエル） (ヒド 口キシ）メチノレ]フエ-ル}ァミノ）- 2, 2 -ジメチル- 1-プロパノール （24.5 g) の酢 酸ェチル （300 ml) 溶液および IN水酸化ナトリゥム水溶液. (130 ml) の混合溶媒 に滴下し、 0でで .1時間撹拌した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
Figure imgf000126_0002
硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 '得ら れた残渣をエタノール （240 ml) に溶解し、 DBU (11 ml) を加えて 1昼夜室温に て撹拌した。 反応液に水 （60 ml) を徐々に加え 1時間撹拌した後、 析出した結 晶を濾取じ、 ェタノ ル /水 =2/1の混合溶液で洗浄して（3R， 5S) _3_ [2- (4-ブ モ フエニル） -2-ォキソェチル] - 7-クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ）-1_(3-ヒド 口キシ -2， 2 -ジメチルプロピル） -1， 5 -ジヒド口 -4, 1-ベンズォキサゼピン- 2 (3H) - オン （24.5 g) を得た。
—雇 R (CDC13) δ 0.65 (3Η, s)， 1.05 (3H, s)， 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.32 (1H, dd, j = 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H， m), 3.81 (1H, m), 3.90 (3H， s), 4.48 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.61 (1H, q, J = 4.2 Hz) , 6.19 (1H, s), 6.63 (1H， s)， 6.99 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.15 (2H， ra), 7.41 (2H， m)， 7.61 (2H， d, J = 8.4
Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
(2) 実施例 71- (1)で得られた（3R， 5S) -3- [2_ (4-プロモフエニル) _2-ォキソェ チノレ]- 7-クロ口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエニル) -1- (3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプ ロピノレ) -1， 5 -ジヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 2 (3H)-オン （6.0 g) の DMF (60 ml) 溶液に酢酸パラジウム （338 mg) 、 トリフエニルフォスフィン （788 mg) 、 アクリル酸ェチル （2.2 ml) 、 トリェチルァミン （3.3 ml) を加え、 窒素雰囲気 下、 100°Cで 20時間加熱した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残'渣をシリカゲノレ カラムクロマトで精製し、 (2E) -3- (4- { [ (3R, 5S) -7 -クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフ ェ-ル )-1 -（3-ヒドロキ -2， 2 -ジメチルプロピル) - 2-ォキソ -1,2, 3， 5 -テトラヒド ロ- 4， 1 -べンズォキサゼピ- 3 -ィノレ]ァセチノレ }フェ二ノレ）ァクリル酸ェチル (3.1 g) を得た。
¾- NMR (CDC13) δ ·· 0.65 (3H， s)， 1.05 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (1H, m)， 3.36 (1H, ra)， 3.43 (1H， m)， 3.63 (3H， s)， 3.64 (1H, m)， 3.81(1H, ra)， 3.90 (3H, s)， 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, q, J = 3.6 Hz), 6.20 (1H， s)， 6.53 (1H， d, J = 16.5 Hz), 6.64 (1H，. ra), 6.99 (1H, m), 7.16 (2H， m), 7.41 (2H， m), 7.60 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.98 (2H, d， J = 8.4 Hz)。
(3) 実施例 71 - (2)で得られた（2E) - 3- (4- { [ (3R, 5S) - 7 -クロ口- 5- (2, 3-ジメ ト キシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ 2, 2-ジメチルブ口ピル)- 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5 -テト ラヒドロ -4， 1-ベンズォキサゼピン 3-ィル]ァセチル}フェ -ル）アタリル酸ェチル (3.1 g) の THF (100 ml) およびエタノール （100 ml) の混合溶液に 2Nz酸化ナ 小リウム水溶液 (25 ml) を加え、 室温にて 10時間撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮した後、 残渣を水に溶解しエーテルにて洗浄した。 水層に 1N塩酸を加えて酸性 化後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減 圧下濃縮することにより（2E) -3 - (4 - {[(3R, 5S)- 7-クロ口- 5 - (2， 3-ジメ トキシフ ェニル )-1 -（3 -ヒドロキシ 2， 2-ジメチノレプロピル) -2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒド 口 - 4， 1 -べンズォキサゼピ- 3 -ィノレ]ァセチル}フェニル)アタリル酸 (1.1 g) を得 た。
一 MR (CDC13) δ： 0.66 (3H， s), 1.05 (3H， s)， 3.15 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 17.1 Hz), 3.43 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.62 (3H， s), 3.66 (1H, ra), 3.82 (1H, t， J = 9.3 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.62 (1H， q, J = 3.9 Hz), 6.19 (1H, s)， 6.52 (1H, d， J = 15.9 Hz) , 6.63 (1H, s), 6.98 (lH，m)， 7.15 (2H， ra), 7.40 (2H, m)， 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 実施例 72
3- (4- { [ (3R, 5S) -7 -クロ口 _5_ (2, 3 -ジメ トキシフエニル) -1- (3-ヒ 'ド口キシ 2， 2-ジ メチルプロピノレ)- 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン - 3_ ィル]ァセチル }フエニル）プロピオン酸
Figure imgf000128_0001
(1)実施例 71 - (2)で得られた（2E) -3 - (4 - { [ (3R, 5S) - 7-ク口ロ- 5 - (2, 3-ジメトキ シフエ二ル)- 1-（3-ヒドロキシ -2, 2 -ジメチノレプロピノレ) - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テト ラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチノレ }フエニル）ァクリル酸ェチ ノレ （6.2 g) の THF (100 ml)-およびエタノール （50 ml) の混合溶液にラネ一二 - 一 ッケルを加え、 水素雰囲気下室温で一昼夜撹拌した。 触媒をセライトにて濾去し て、 減圧下濃縮することにより 3_(4 - {[(3R， 5S)- 7-クロ口- 5 - (2, 3 -ジメトキシ フエ二ル)- 1 - (3-ヒドロキシ 2, 2 -ジメチルプロピノレ） -2 -ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒ . ドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}フエニル）プロピオン酸ェチル (6.6 g) を粗結晶として得た。 この物はこれ以上精製することなく次の工程に 用いた。
¾ -雇 R (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H, s)， 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.63 (2H， t, J = 8.4 Hz), 3.00 (2H， t, J = 8.4 Hz), 3.13 (1H, ra), 3.33
(1H, m), 3.42 (1H， d, J = 14.6 Hz), 3.62 (3H， s), 3.75 (2H， m)， 3.89 (3H, s), 4.21 (1H, m)， 4.48 (1H， d, J = 14.6 Hz), 4.62 (1H， q, J = 4.2 Hz), 6.19 (1H， s)， 6.63 (1H, ra), 6.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.18 (2H， m), 7.29 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, m), 7.90 (2H, d， J = 8.0 Hz)0
(2) 実施例 72- (1)で得られた 3- (4- { [ (3R, 5S) -7 -ク口口 _5_ (2, 3 -ジメ トキシフ ェニル )-1-（3 -ヒドロキ -2， 2-ジメチルプロピル )-2 -ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒド 口 _4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ァセチノレ }フエニノレ）プロピオン酸ェチノレ (3.5 g) の THF (50 ml) およびエタノール （50 ml) の混合溶 に 2N7_K酸化ナト リウム水溶液 (15 ml) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し た後、 残渣を水に溶解しエーテルにて洗浄した。 水層を 1N塩酸にて酸性化後、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮 して 3- (4 - {[(3R,5S) - 7 -クロ口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ル) -1- (3-ヒドロキシ - 2， 2 -ジメチルプロピノレ)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピ ン- 3 -ィル]ァセチル}フエニル）プロピオン酸 （2.2 g) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.65 (3H， s)， 1.04 (3H， s)， 2.70 (2H， t， J = 7.8 Hz), 3.01 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz),. 3.33■ (ί¾ dd, J = 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.89 (3H， s), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.62
(1H， q, J = 4.2 Hz), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.99 (1H, t， J = 5.1 Hz), 7.18 (2H， d, J = 5.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, m),
7.91 (2H， d, J = 8.1 Ήζ)。 - .
実施例 73
(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-ク口口- 5- (2,3-ジメ トキシフエ二ノレ） -1 -ネオペンチノレ- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル }フ ェニル）ァクリノレ酸
Figure imgf000129_0001
実施例 71と同様にして表題化合物を得た。
¾—腿 （CDC13) δ： 0.95 (9Η, s)， 3.31 (1H， dd， J = 17.1， 4.8 Hz), 3.41 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.63 (3H, s)， 3.80 (1H， t, J = 9.0 Hz), 3.90 (3H, s)， 4.51 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.67 (1H， dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 6.31 (1H; s)， 6.52 (1H， d, J = 16.2 Hz), 6.63 (1H, m)， 6.98 (1H, t, J = 4.8 Hz),
7.16 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.37 (2H， m), 7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.01 (2H， d, J = 8.1 Hz)。
実施例 74
(2E)-3- (3_{[(3R,5S)_7-クロ口 _5_(2, 3 -ジメ トキシフエニル） -1-ネオペンチル- 2 -ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ァセチノレ }フ ェニル）アクリル酸
Figure imgf000130_0001
実施例 71と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.96 (9H， s), 3.37 (1H， m), 3.42 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.64 (3H, s)， 3.82 (1H， t, J = 8.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.52 (1H, d,
J = 14.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 6.32 (1H， s)， 6.50 (1H, d: J = 16.2 Hz), 6.64 '(1H, m), 6.98 (1H， ra)， 7.13 (2H, m), 7.36 (2H， m), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.79 (1H， d, J = 16.2 Hz), 8.01 (1H, d， J = 7.5 Hz), 8.17 (1H， s)。
実施例 75
(2E) - 3 -（3 - {[(3R， 5S) - 7 -クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシフエェノレ)一 1一（3 -ヒドロキ シ- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン- 3-ィノレ]ァセチル}フエニル）アタリル酸
Figure imgf000131_0001
ー丽 R (CDCI3) δ： 0.66 (3H， s), 1.05 (3H， s)， 3.16 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.39 (1H， m)， 3.44 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.63 (3H， s)， 3.66 (1H, m): 3.82 (1H, ra), 3.90 (3H, s)， 4.49 (1H， d, J = 14.4 Hz), 4.64 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.20 (1H, s)， 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.65 (1H, s), 7.00 (lH,m), 7.19 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t， J = 7.5 Hz); 7.76 (1H, ra), 7.79 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.01 (1H， d, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, s)。 実施例 76
3- (4- { [ (3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ノレ) -1 -ネオペンチル- 2-ォキ ソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]ァセチル}フエ二ノレ) プロピオン酸
Figure imgf000131_0002
実施例 72と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.94 (9H， s), 2.67 (2H， t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.31 (1H， dd, J = 17.4 Hz, 4.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.81 (1H, m), 3.89 (3H， s)， 4.50 (1H， d, J = 13.8 Hz), 4.65 (1H, q, J = 4.8 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.97 (1H， m), 7.15 (2H, m)， 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, m)， 7.92 (2H, d， J = 8.1 Hz)。
実施例 77
3- (3- {[(3R，5S)- 7 -クロロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ-ル)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピル) -2-ォキソ- 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]ァセチル }フェ -ル）プロピオン酸
Figure imgf000132_0001
実施例 72と同様にして表題化合物を得た。
¾-薩 (CDC13) δ ： 0.66 (3H， s)， 1.03 (3H, s), 2.65 (2H， t, J = 7.5 Hz): 2.98 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 16.8 Hz), 3.44 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.66 (1H， m), 3.86 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.88 (3H， s)， 4.47 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.63 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.19 (1H， s)， 6.64 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.18 (2H， ra)， 7.41 (4H, m), 7.78 (2H, m)。
実施例 78
3 - (3- { [ (3R， 5S) -7 -クロ口 -5- (2, 3 -ジメトキシフエ二ノレ) -トネォペンチル- 2 -ォキ ソ- 1， 2， 3, 5 -テトラヒ'ドロ _4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ァセチノレ }フエ二ノレ) プロピオン酸
Figure imgf000133_0001
実施例 72と同様にして表題化合物を得た。
¾ー丽 R (CDC13) δ： 0.95 (9H， s) , 2.66 (2Η, t, J = 7.5 Hz)， 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 17.1 Hz, 4.8 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.1· Hz), 3.63 (3H， s), 3.65 (1H， m)， 3.78 (1H， t, J = 7.8 Hz)， 3.88 (3H， s); 4.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.65 (1H, q, J = 3.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, m)， 6.98 (1H， m), 7.17 (2H, ra), 7.38 (4H, m), 7,83 (2H, >m)。
実施例 79
3- (2- { [ (3R, 5S) -7 -クロ口一 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ） -1- (3 -ヒドロキシ -2,2 - ジメチノレプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ァセチル}フエニル）プロピオン酸
Figure imgf000133_0002
実施例 72と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.66 (3H， s)， 1.04 (3H， s)， 2.66 (2H, m) , 3.08 (2H, m), 3.20 (1H， d, J = 12.0 Hz)， 3.31 (1H， dd, J = 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.45 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.61 (3H， s), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.87 (3¾ s)， 4.47 (1H， d， J = 12.0 Hz), 4.63 (1H, q, J = 4.2 Hz), 6.18 (1H, s)， 6.65 (1H， m), 6.98 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.29 (2H， ra), 7.38 (3H, m), 7.80 (1H， d, J = 8.1 Hz)。
実施例 80
4 - (4- { [ (3R， 5S) -7 -クロ口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエニル) -1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチノレプロピノレ)- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]ァセチノレ }フエエル）ブタン酸
Figure imgf000134_0001
-丽 R (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H， s)， 1.96 (2H， m)， 2.35 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.71 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.34 (1H， dd, J = 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H， s), 3.63 (1H, m)， 3.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.88 (3H, s)， 4.48 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.62 (1H， q, J = 3.9 Hz), 6.18 (1H, s)， 6.62 (1H， ra), 6.97 (1H, ra), 7.17 (2H, m)， 7.29 (2H, ra), 7.39 (2H， m), 7.89 (2H， d， J = 8.1 Hz)0
実施例 81 '
3- (4— {2- [(3R，5S) - 7-クロロ- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエ-ル)- 1- (3 -ヒドロキシ一 2, 2-ジメチルプロピル) - 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン- 3 -ィノレ] - 1-ヒ ドロキシェチル }フエニル）プロピオン酸
Figure imgf000135_0001
(1) 実施例 72- (1)で得られた 3- (4- {[(3R， 5S) - 7-クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシ フエエル)- 1- (3 -ヒドロキ -2, 2-ジメチノレプロピル） - 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピ -3-ィノレ]ァセチノレ }フエ二/レ）プロピオン酸ェチノレ
(3.0 g) の THF (50ml) 、 ピリジン （0.8 ml) の混合溶液にァセチルクロリ ド (0.4 ml) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽 出した。 得られた有機層を希塩酸、 飽和 NaHC037溶液、 水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより 3-(4 - {[(3R，5S)-i - (3 -ァセトキ シ- 2， 2 -ジメチ /レプロピル）- 7_クロ口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) - 2 -ォキソ- 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ -3-ィノレ]ァセチル}フエ-ル）プロ ピオン酸ェチル （2.7 g) を油状物として得た。
¾ -醒 (CDC13) δ： 0.94 (3Η, s), 1.02 (3H, s)， 1.26 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.04 (3H， s), 2.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.99 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.30 (1H, dd， J = 4.8， 17.4 Hz), 3.60 (1H, ra), 3.61 (3H， s)， 3.76 (2H, ra), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.62 (1H， q, J = 4.8 Hz), 6.28 (1H， s)， 6.65 (1H, m), 6.97 (1H， m)， 7.16 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (2H, ra), 7.89 (2H， d, J = 8.4 Hz)。
(2) 実施例 81- (1)'で得られた 3 - (4 - {[(3R， 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチル プロピノレ)- 7-クロロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフェ二ル）- 2_ォキソ -1，2，3, 5-テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ -3 -ィル]ァセチル}フエニル）プロピオン酸ェチノレ
(0.2 g) の THF (5 ml) 溶液に NaBH4 (40 mg) 、 メタノール （2 ml) を順に加え 室温で 30分間撹拌した。 反応液に IN HCl7jく溶液を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出 した。 得られた有機層を希塩酸、 7jで順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を THF (5 ml) 、 エタノール （5 ml) に溶解させ た後、 2N NaOH7溶液 (2.5 ml) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に希塩 酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水洗、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し減圧下濃縮することにより 3- (4 - {2- [ (3R, 5S) -7-クロ口 _5- (2, 3 -ジ メ トキシフエニル) -1- (3 -ヒドロキシ -2， 2-ジメチルプロピル） -2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ] - 1 -ヒドロキシェチノレ} フエ-ノレ）プロピオン酸 （83 mg) を粉末として得た。
一 NMR (CDC13) 5： 0.64 (3H， s)， 1.05 (3H, s)， 2.27 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (2H， m), 3.63 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.14 (1H, m), 4.47 (lH, d, J = 14.1 Hz), 4.83 (1H， ra)， 6.18 (1H， s)， 6.64 (1H， ra), 7.00 (1H, m), 7.1-" 7.4 (8H, m)。
実施例 8.2 .
3-(4-{2-[ (3R， 5S)_7-ク口口 _5- (2, 3-ジメ トキシフエ-ル)- 1_ (3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ _1， 2, 3, 5-テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズ才キサゼピ ン- 3 -ィル]ェチル }フエエル）プロピオン酸
Figure imgf000136_0001
実施例 81 - (1)で得ら 'れた 3- (4- { [ (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ -2， 2 -ジメチルプロ ピル）- 7 -ク口ロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒド 口 - 4， 1 -べンズ才キサゼピ- 3 -ィル]ァセチル}フェニル）プロピオン酸ェチル (1.2 g) のジクロロメタン （30 ml) およびピリジン （0.5 ml) の混合溶液に塩化チォ ニル （0.2 ml) を加えて室温にて 1時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えた後、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を希塩酸、 飽和 NaHC03水溶液、 水で順次洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸 （10 ml) に溶解し、 亜鉛粉末 （2.5 g) を加えて室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物 をセライトにてろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に飽和 NaHC037_R 溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製した。 得られた油状物を THF (10 ml) およびエタノール （10 ml) に溶 し、 2N NaOH7_ 溶液 （5. O ral) を加えて室温にて 2時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えて酸性 にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下 縮することにより 3-(4- {2_[(3R， 5S) - 7_クロロ- 5 - (2， 3-ジメトキシ フェ二ノレ) -1- (3 -ヒド口キシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -2 -ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラ ヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル }フエ-ル）プロピオン酸 （115 mg) を粉末として得た。
-删 R (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s), 1.05 (3H， s), 2.19 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.90 (2H, m)， 3.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, d, 'Γ= 14.1 Hz), 3.62 (4H, ra)， 3.63 (3H, s)， 3.81 (2H， m), 3.90 (3H， s), 4.45 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.18 (1H, s)， 6.64 (1H， m)， 7.00 (1H， tn), 7.1-7.4 (8H， m)。 実施例 83
4- { [ (3R， 5S) -7—クロ口—5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジメ チルプロピル）- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィ ル]ァセチル}安息香酸
Figure imgf000137_0001
実施例 71- (1)で得られた（3R, 5S)- 3- [2- (4-プロモフエ二ル) - 2-ォキソェチル] - 7-ク口口- 5— (2， 3 -ジメ トキシフエニル) -1- (3 -ヒド口キシ- 2, 2 -ジメチルプロピ ル) - 1,5 -ジヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン - 2- (3H)-オン （6.0 g) の DMF (60 ml) 、 メタノール （30 ml) の混合溶液に酢酸パラジウム （655 mg) 、 1, 1， -ビ ス（ジフエニルフォスフイノ）フエ口セン （1.6 g) 、 トリェチルァミン （4.0 ml) を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 60°Cで 20時間力 [I熱した。 反応液に 1N塩酸を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 得られた油状物を THF (100 ml) およびエタノール （100 ml) の混合溶液に溶解した。 2N NaOH7K溶液 (25 ml) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えて酸性にした 後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧 下濃縮することにより、 4_{[(3R, 5S)- 7-クロロ- 5- (2, 3-ジメ トキシフエ-ノレ) - 1 - (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -'ベ ンズォキサゼピン -3-ィル]ァセチル}安息香酸 （1.7 g) を得た。
一MR (CDC13) δ： 0.66 (3Η, s)， 1.05 (3H, s)， 3.16 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.39 (1H, dd， J = 3.9 Hz, 17.7 Hz) , 3.43 (1H, d, J ='l3.8 Hz)， 3.62 (3H， s), 3.65 (1H， ra)， 3.85 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.63 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6. 19 (1H, s)， 6.63 (1H, m), 6.98 (1H, m)， 7.16 (2H， m)， 7.41 (2H， m)， 7.04 (2H, d， J = 8.4 Hz), 8, 17 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
実施例.8 4 -
3-{[(3R, 5S)-7—ク口ロー 5-（2, 3-ジメ トキシフエニル） -1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメ チルプロピノレ)- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィ ル]ァセチル}安息香酸
Figure imgf000138_0001
実施例 83と同様にして表題ィヒ合物を得た c ¾—雇 R (CDCI3) δ： 0.66 (3Η, s), 1.06 (3H， s), 3.17 (1H, d， J = 11.7 Hz), 3.42 (1H， m), 3.63 (3H， s), 3.67 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.93 (1H， m)， 4.50 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.66 (1H， q, J = 4.5 Hz), 6.21 (1H, s)， 6.65 (1H, m)， 7.00 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.42 (2H, m)， 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz)， 8.20 (1H, m), 8.30 (1H， m)， 8.71 (1H, m)0 '
実施例 85
(4-{[(3R, 5S)- 7-クロ口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジ メチルプロピル） - 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3- ィル]ァセチル}フエノキシ)酢酸
Figure imgf000139_0001
(1) 出発原料に（2E)- 4- (ァセトキシフエ-ル) _4_ォキソ -2-ブテン酸を用いて 実施例 71- (1)·と同様の方法で（3R, 5S)_7 -ク口口 -5- (2, 3 ジメ トキシフ ニル) - 1 - · (3 -ヒ ドロキシ- 2, 2 -ジメチノレプロピル）_3 - [2 -（4-ヒ ドロキシフエ二ノレ） -2-ォキソ ェチル ]_1， 5 -ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 2 (3H)-オンを合成した。
¾-NMR (CDCI3) δ： 0.66 (3Η, s)， 1.05 (3H， s), 3.17 (1H, m), 3.28 (1H， dd， J = 4.5 Hz, 16.8 Hz), 3.43 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.65 (1H, ra), 3.79 (1H, m), 3.89 (3H， s), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.62 (1H, m), 6.18 (1H， s), 6.62 (1H, m), 6.84 (2H, d， J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.17 (2H, m), 7.39 (2H， m)， 7.87 (2H， d, J = 8.7 Hz)。
(2) 実施例 85 -（1)で得られた（3R， 5S)-7-ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二 ル) -1-(3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 3_[2 -（4-ヒドロキシフエ-ル) - 2 - ォキソェチル ]- 1,5 -ジヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 2 (3H)-オン (1.0 g) の DMF (20 ml) 溶液に K2C03 (0.5 g) 、 ブロモ酢酸ェチル （0.22 ml) を加えて室 温で 2時間撹拌した。 反応液に IN塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残渣を THF (10 ml) 、 エタノール （10 ml) の混合溶液に溶解させた後、 2N NaOH水溶液 (5 ml) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸 ェチノレにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮す ることにより、 （4 - {[(3R， 5S) - 7 -クロ口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエニル) - 1- (3 -ヒ ドロキシ- 2， 2-ジメチノレプロピノレ）—2 -ォキソ一 1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベンズ ォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}フエノキシ)酢酸 （0.82 g) を粉末として得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 0.65 (3H， s), 1.04 (3H, s), 3.20 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.31 (1H， dd, J = 3.9 Hz, 17.1 Hz), 3. 2 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.62 (3H, s)， 3.66 (1H， m)， 3.81 (1H， m)， 3.90 (3H, s), 4.46 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.61 (1H， m), 4.71 (2H, s)， 6.17 (1H, s)， 6.63 (1H, m)， 6.94 (2H, d， J = 9.0 Hz) , 7.00 (1H, m)， 7.17 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.95 '.(2H, d, J = 9.0 Hz)。
実施例 86
(4-{[(3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ） -1- (3 -ヒドロキシ _2， 2-ジ メチルプロピノレ） - 2-ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3- ィル]ァセチル}フエニル）酢酸
Figure imgf000140_0001
(1) 出発原料に（2E)-4- [4- (2-ェトキシ- 2-ォキソェチル）フエ二ル]- 4-ォキ ソ- 2-プテン酸を用いて実施例 71- (1)と同様の方法で (4 - {[(3R， 5S)- 7-ク口ロ- 5_ (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ -2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン _3 -ィノレ]ァセチル}フエ-ノレ)酢 酸ェチルを'合成した。
¾ - MR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s)， 1.05 (3H， s), 1.25 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.14 (1H, m)， 3.35 (1H， m), 3.43 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.65 (3H， s)， 3.65 (3H， m)， 3.81 (1H， m)， 3.90 (3H， s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.63 (1H， m), 6.20 (1H, s)， 6.64 (1H, m)， 6.99 (1H, m)， 7.18 (2H, m), 7. 0 (4H, m)， 7,90 (2H, m)。
(2) 実施例86-(1)で得られた（4-{[(：¾55)-7-クロロ_5-（2，3-ジメ トキシフエ 二ノレ）- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチノレプロピノレ)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]ァセチル}フエ二ル）酢酸ェチル （7.1 g) の THF (50 ml) およびエタノール （100 ml) の混合溶液に 2N NaOHzK溶液 (30 ml) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮す ることにより、 （4- {[(3R， 5S)- 7 -クロ口- 5- (2， 3-ジメトキシフェ^ル) - 1 -（3-ヒ ドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル）- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズ ォキサゼピン- 3_ィル]ァセチル}フエニル)酢酸 （4.8 g) を得た。
¾ -雇 R (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H， s), 3.16 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.34 (1H, dd， J = 4.2 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65- (1H, ra)， 3.69 (2H， s)， 3.81 (1H, m)， 3.89 (3H, s), 4.47 .+ (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.62 (1H, m)， 6.18 (1H， s)， 6.64 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.17 (2H, m)， 7.45 (4H, m), 7.89 (2H， m)。
実施例 87
2 - { [ (3R， 5S)一 7-クロ口一 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル)一 1一（3—ヒドロキシー 2， 2—ジメ チノレプロピル)- 2-オ^ソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィ ノレ]メチル } -3 -フランカルボン酸
Figure imgf000142_0001
4-[(3R, 5S)_1- (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 7 -ク口ロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ-ノレ）- 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ _4，卜べンズォキサゼピン -3- ィル] - 3_ォキソブタン酸ェチル （L2 g) をトルエン （5 ml) に溶解し、 DBU " (0.3 ml) を加えた。 さらに、 氷冷下で 40°/。クロロアセトアルデヒド水溶液 (0.4 ml) を加えた後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 トルエンにて抽 出した。 得られた有機層を減圧下濃縮した。 得られた残渣をトル ン （20 ml) に溶解し、 触媒量のパラトルエンスルホン酸を加えて、 100°Cで 2時間加熱した。 反応液を濃縮した後、 シリカゲルカラムにて精製した。 得られた残渣を THF (5 ml) およびメタノール （20 ml) の混合溶液に溶解し、 2N NaOH7溶液 （5 ml) を
•加えて室温にて 1昼夜撹拌した。 反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮する— · ことにより、 2 - {[(3R， 5S)_7 -クロロ- 5-（2, 3-ジメトキシフエ-ル)- 1 -（3 -ヒドロ キシ- 2, 2-ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキ サゼピン- 3-ィル]メチル } -3-フランカルボン酸 （26 mg) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.06 (3H, s), 3.16 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.40 (1H， d, Jf = 14.7 Hz) , 3.57 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (3H， s), 4.29 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 6.17 (1H， s), 6.53 (1H, s)， 6.70 (1H, m), 6.99 (1H， d, J = 8. Hz), 6.95 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (3H, m)。
実施例 88
3-（2_{[(3 53)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフエ二ノレ）- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2，2_ ジメチルプロピノレ)- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン-
Figure imgf000143_0001
(1) 実施例19-（1)と同様にして得られた（2£)-3-(2-{[(3 55)-1-(3-ァセト^ シ- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二/レ）- 2-ォキソ- 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル 3_チアゾー ル _4_ィル）アクリル酸ェチル （0.47 g, 0.72 mmol) の THF (5 ml) '溶液に窒素 雰囲気下で 10%Pd炭素 （47 rag) を加えた後、 水素を導入した。 室温で 48時間、 40°C で 12時間撹抻した。 セライトを用いて触媒をろ去し、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン -酢酸ェチル （73:27 - 65: 35)〕 で精製することにより 3 - (2- { [ (3R, 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチル プロピル) - 7 -ク口ロ- 5 (2, 3 -ジメトキシフエエル）- 2_ォキソ - 1, 2； 3, 5ニテトラヒ ドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -イスレ]メチル }- 1， 3-チアゾーノレ- 4 -ィノレ）プロピ オン酸ェチル （0.38 g, 0.58 mmol, 81%) を無色油状物として得た。
¾- MR (CDC13) δ 0.95 (3Η, s)， 1.03 (3H, s), 1.21 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.03 (3H， s), 2.67 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.45
(1H， dd， J = 7.2， 15.0 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.56 (1H, dd， J = 5.7, 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H， s), 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.31 (1H, s), 6.60 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.98 (1H， dd, J = 2.4，. 7.2 Hz), 7.10- 7.20 (2H， m),
7.28 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.33 (1H， dd, J = 2.4, 8.4 Hz)。
(2) 実施例 88- (1)で得られた 3 - (2- {[(3R，5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル) - 7-ク口ロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエュル) -2-ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラ ヒドロ -4, 1-ベンズ才キサゼピン -3-ィル]メチル } - 1， 3-チアゾール -4-ィル）プロ ピオン酸ェチル （0.35 g， 0.53 mraol)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (3.0 ml) およびエタノール （10 ml) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 これを 1N塩酸 (3.5 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル （80 ml) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮することにより 3 - (2- {[(3R,5S)_ 7 -クロロ- 5_(2, 3-ジメ トキシフユニル） -1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピ ル)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 3-チアゾール -4 -ィル）プロピオン酸 （0.3 g， 0.51 ramol, 96°/。) を無色非結晶 性粉末として得た。 ' ¾ - NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.05 (3H， s)， 2.69 - 2.80 (2H, m)， 3.02 (2H， t， J = 7.2 Hz), 3.16 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.48 (1H, dd， J = 6.6， 15.3 Hz)， 3.59- 3.70 (2H， m), :3. (3H, s)， 3.90 (3H, s), 4.33 (1H„ t, J = 6.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4,
7.8 Hz), 7.10 - 7.22 (2H, ra) , 7.38— 8.01 (2H, m)。
実施例 8 9.
[2 - {[(3R, 5S) - 7 --クロ口 ·- 5- (2，3-ジメトシフエニル） - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2,2 -ジメ チルプロピル) -2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィ ノレ]メチル } -4- (2-フェニルェチル) -1， 3 -チアゾールー 5-ィル]酢酸
Figure imgf000144_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た , ¾ -腿 (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.05 (3H， s)， 2.81- 2.92 (4H, m), 3.17 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.36 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.40- 3.70 (3H, m), 3.46 (2H, s)， 3.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (3H， s)， 4.34 (1H， t, J = 6.9 Hz), 4.47 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H， s) , 6.58 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.90- 7.06 (3H， ra), 7.09- 7.38 (7H, m)。 '
実施例 90
[2_{[(3R，5S)- 7 -クロ口- 5- (2，3-ジメ トシフエ-ル） - 1- (3 -ヒドロキシ -2， 2 -ジメ チルプロピル)- 2_ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィ ル]メチル } -4- (2-フェニルェチル） -1, 3 -ォキサゾール- 5 -ィル]酢酸
Figure imgf000145_0001
実施例 27と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDC13) δ '· 0.64 (3H， s), 1.04 (3H， s), 2.68 (2H， t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.16 (III, d, J = 12.0 Hz), 3.20- 3.42 (3H， ra), 3.36 (2H, s)， 3.61 (3H， s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H， s)， 4.40- 4.51 (2H， m), 6.18 (1H， s)， 6.59 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.95 (1H, dd
J = 1.8, 8.1 Hz), 7:02- 7.29 (8H， ra), 7.37 (1H， dd, J = 2.1, 8.4 Hz)。 実施例 91
1-{2-[(31{，53)_7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ -2, 2 -ジ メチルプロピル） -2-ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 - ィル]ェチル }-1Η-ピラゾール -4-カルボン酸 ·
Figure imgf000146_0001
実施例 50と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDGI3) δ： 0.64 (3Η, s) , 1.05 (3Η, s)， 2.29- 2.50 (2H, m)， 3.15 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.36 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.607 (1H， d, J = 12.3 Hz), 3.61 (3H， s), 3.78 (1H, t， J = 7.5 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.25— 4.43 (2H, m), 4.45 (1H， d, J = 13.8 Hz), 6.15 (1H, s), 6.61 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.00 (1H， dd, J. = 2.4, 7.2 Hz), 7.15- 7.26 (2H, m)， 7； 28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H， dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.85 (1H, ,s), 7.88 (1H, s)。 実施例 92
3-(l-{2-[(3R, 5S) - 7 -クロロ- 5_(2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1_ (3-ヒ ドロキシ - 2， 2 -ジメチルプロピノレ) -2 -ォキソ _1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン- 3-ィル]ェチル } -1H-ピラゾール -5-ィル)プロピオン酸 ·
Figure imgf000146_0002
実施例 50で得られた 1- {2- [ (3R, 5S) - 7 -ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ) - 1 - (3 -ヒ ドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピノレ) -2 -ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4, 1 -べ ンゾォべンズォキサゼピン- 3 -ィル]ェチル } -1H-ピラゾール -5-力ルポン酸を用レヽ て実施例 88と同様にして表題化合物を得た。 ¾ -画 R (CDCI3) δ： 0.63 (3Η, s)， 1.04 (3H, s)， 2.20 - 2.43 (2H, m) , 2.69 (2H， t, J = 8.1 Hz), 2.87- 2.98 (2H， m)， 3.15 (1H， d, J = 12.3 Hz), 3.35 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.605 (3H, s)， 3.613 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.88 (1H， t， J = 6.3 Hz) , 3.89 (3H, s), 4.20— 4.30 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.97 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.13 (1H, s)， 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.17- 7.40 (5H, m)。
実施例 93
3- (1_{2— [(3R，5S) - 7-クロ口- 5- (2，3-ジメ トキシフエ二ノレ) - 1 -（3 -ヒドロキシ— 2, 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズ才キサゼピ ン- 3-ィル]ェチル } -1H-ビラゾール _4 -ィノレ）プロピオン酸
Figure imgf000147_0001
実施例 92と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, s), 1.04 (311, s)， 2.23- 2.40 (2H, m)， 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.607 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.61 (3H, s),
3.72 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 3.90 (3H, s), 4.18- 4.37 (2H， m), 4.42 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.14 '(1H， s)， 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96— 7.03 (1H， m), 7.15- 7.30 (5H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
実施例 94
l-{2-[(3R, 5S)_l-(3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル )_7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 - ィノレ]ェチル } -1H-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000148_0001
-醒 (CDC13) δ： 0.95 (3Η, s), 1.02 (3H， s)， 2.03 (3H, s)， 2.30— 2.50 (2H, m), 3.52 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.72 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.77 (1H, dd， J = 5.4, 7.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.90 (3H, s)， 4.25- 4. 3 (2H， m)， 4.56 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.26 (1H， s), 6.64 (1H， d, J = 2.7 Hz), 6.97- 7.05 (1H， m), 7.17 - 7.25 (2H， ra),* 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.7， 9.0 Hz), 7.86 (1H, s)， 7.90 (1H, s)c 実施例 95
3- (1 - {2 - [(3R,5S)_7-クロ口- 5- (2，3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ - 2， 2-ジメチルプロピル )-2-ォキソ - 1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピ ン -3-ィル]ェチノレ } - 1H-ピラゾ "ル- 4 -ィノレ）_3 -ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000148_0002
実施例 18と同様にして表題化合物を得た。
¾- MR (CDC13) 8： 0.63 (3Η, s), 1.04 (3H， s), 2.28- 2.40 (2H, m)， 2.63— 2.80 (2H， ra)， 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.35 (1H， d, J = 14.1 Hz) 3.55— 3.62 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.76- 3.82 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.19- 4.44 (3H, m), 5.00— 5.09 (1H, m)， 6.13 (1H， s)， 6.62 (1H， d， J = 2.1 Hz), 6.98- 7.02 (1H， m), 7.19- 7.22 (6H, m)。
実施例 96
3-（1_{2-[(3 53)_7-クロロ-5_(2，3-ジメトキシフエェノレ)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル) - 2_ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピ ン- 3-ィル]ェチル } -1H-ピラゾール -5-ィル) -3-ヒドロキシプ口ピオン酸
Figure imgf000149_0001
実施例 18と同様にして表題化合物を得た。
¾一 MR (CDC13) δ： 0.62 (3/2Η, s), 0.63 (3/2H, s)， 1.02 (3/2H, s), 1.03 (3/2H, s)， 2.20- 2.40 (1H, m), 2.21- 2.43 (1H, m), 2.79 - 3.03 (2H， m), 3.148 (1/2H, d, J = 12.0 Hz), 3.158 (1/2H, d， J = 12.0 Hz), 3.31 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.35 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.50- 3.63 (1H， m), 3.59 (3/2H, s), 3.60 (3/2H, s)， 3.88 (3H, s), 3.91— 4.03 (1H, ra), 4.20- 4.51 (3H, m), 5.18— 5.28 (1H, m), 6.09 (1/2H, s)， 6.11 (1/2H, s)， 6.139 (l/2¾ s), 6.144 (1/sH, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 6.96— 7.01 (1H, ra), 7.15- 7.40 (5H, ra)。
実施例 97
(2E) -3 - (1- {2- [ (3R, 5S) - 7_クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキ シ- 2， 2 -ジメチノレプロピノレ） -2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサ ゼピン- 3 -ィル]ェチル }一 1H-ピラゾール- 4 -ィル）アタリル酸
Figure imgf000150_0001
実施例 19と同様にして表題化合物を得た。
¾- NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H， s)， 1.05 (3H, s), 2.29- 2.49 (2H, m)， 3.15 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12.3
Hz), 3.62 (3H, s) 3.80 (1H， dd, J Hz), 3.90 (3E
4.28— 4.40 (2H, m), 4.46 (1H， d, J = 13.5 Hz), 6.09 (1H, d, J = 15.9 Hz): 6.16 (1H， s)， 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 2.1, 7.2 Hz), 7.18- 7.24 (2H, m)， 7.29 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.55 (1H， s)， 7.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.62 (1H, s)。
実施例 98
4-(5-{[(3 55)_7-クロロ-5-(2，3-ジメ トキシフエ二ノレ _1-（3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロビルシ)- 2 -ォキソ -1， 2,3, 5 -テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサセピン- 3 -ィル) -1, 3, 4 -チアジァゾール- 2 -ィル]ブタン酸
Figure imgf000150_0002
実施例 56と同様にして表題化合物を得た。
¾ -顧 R (CDC13) δ： 0.65 (3H， s), 1.05 (3H, s), 2.15 (2H， quintet, J = 7.2 Hz), 2.49 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.10— 3.20 (1H, ra), 3.38 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.53 (1H, dd， J = 6.6, 15.3 Hz), 3.58- 3.70 (2H, m)， 3.62 (3H, s), 4.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.45 (1H, d: J = 13.8 Hz), 6.20 (1H, s), 6.59 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H， dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.19 (1H, t, " J = 8.1 Hz) , 7.32 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， dd, J = 2.1, 8.4 Hz)。
実施例 99
2-（2-{[(3 58)-7-クロロ-5-(2，3_ジメ トキシフエ二ル) -1- (3-ヒドロキシ- 2， 2- ジメチルプロピル)— 2—ォキソ—1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン-
3 -ィル]メチル }-1， 3-チアゾール -5-ィル) -3-フエニルプ口ピオン酸 ·
Figure imgf000151_0001
(1) 実施例 1で得られた （2- {[(3R, 5S)- 7-ク口口 -5- (2,-3 -ジメ トシフエニル) - 1 -（3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル ) -2-ォキソ -1,2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1- ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチル } - 1， 3-チアゾール- 5 -ィル)酢酸 (7.5 g, 13.0 mmol) の エタノール （75 ml) 溶液に濃硫酸 （0.1 ml) を加え加熱還流下 で 24時間撹拌した。 室温まで放冷後、 減圧濃縮して酢酸ェチル （400 ml) を加え、 有機層を飽和炭酸ナ f リウム水溶液、 水おょぴ飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を DMF (70 ml) に溶解させた。 ィ ミダゾ一ノレ （1.06 g， 15.7 mmol) およぴ tert -ブチノレジメチノレクロロシラン (2.36 g, 15.7 mmol) をカロえ、 14時間撹拌した。 反応液に水 （50 ml) を加えた 後、 酢酸ェチル (350 ml) で抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシゥムで乾燥させ減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （1:1)〕 で精製することにより （2- { [ (3R， 5S) -1- (3- { [tert -ブチル (ジメチル）シリル]ォキシ} - 2， 2-ジメチルプ口ピ ル) - 7-クロ口- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエエル)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } -1， 3 -チアゾーノレ- 5 -ィル)酢酸ェチノレ (7.97 g, 11.1 ramol, 85%) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.09 (3Η, s), 0.11 (3H， s), 0.96 (3H, s)， 0.98 (9H, s)， 1.10 (3H， s)， 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.29 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.34 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.55 (1H， dd， J = 7.2, 15.0 Hz) , 3.67 (1H， dd， J = 6.0， 15:0 Hz), 3.72 (3H, s)， 3.78 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.89 (2H, s): 3.99 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.65- 6.68 (1H, m), 7.07 (1H, " dd, J = 2.4, 6.9 Hz), 7.20- 7.31 (2H， m), 7.36- 7.40 (2H， m), 7.52- 7.54 (1H, m)。
(2) 実施例 99- (1) で得られた (2 - {[(3R，5S)- l-(3_{[tert-ブチル (ジメチ ノレ）シリル]ォキシ } -2, 2 -ジメチルプロピル) - 7-ク口口 -5 -（2， 3 -ジメ トキシフェ二 ノレ) - 2 -ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-
1, 3 -チアゾール -5 -ィノレ)酢酸ェチル （0.5 g, 0.70 ramol) の THF (5 ml) 溶液に 窒素雰囲気下、 - 78°Cでリチウムピストリメチルシリルァミド （0.63 ml, 0.7 - ramol) を滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 ベンジルプロミ-ド (0.08 ml, 0.7 mmol) を滴下して- 50°Cで 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 (3 ml) を加えた後、 酢酸ェチル (60 ml) で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4:1- 73:27)〕 で精製することにより 2- (2- { [ (3R, 5S) -1- (3丄 { [tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } -2， 2 -ジメチルプ 口ピル） -7-ク口ロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒド 口 - 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } -1, 3-チアゾール -5 -ィノレ) -3 -フエ二 ルプロピオン酸ェチル （0.33 g, 0.41 mmol, 59%) を無色油状物として得た。
¾ -薩 (CDC13) δ： -0.11 (3Η, s), -0.02 (3H， s)， 0.85 (3H, s)， 0.88 (9H: s)， 1.00 (3H, s)， 1.15 (3/2H, t, J = 6.9 Hz), 1.16 (3/2H, t, J = 6.9 Hz): 3.05 (1/2H, dd, J = 4.8, 6.9 Hz), 3.10 (1/2H, dd, J = 4.8, 6.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.24 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.32 (1/2H, dd， J = 3.3, 8.4 Hz) , 3.37 (1/2H, dd， J = 3.3, 8.4 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.53 (1H， dd, J = 5.7， 15.0 Hz)， 3.62 (3H, s)， 3.68 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.02- 4.16 (3H， m)， 4.25- 4.34 (1H, m), 4.41 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s)， 6.57 (1H， s)， 6.92— 7.00 (1H， m),
7.08- 7.33 (9H, in), 7.37 (1H， s)。
(3) 実施例 99- (2)で得られた 2_ (2- { [ (3R, 5S) _1_ (3- { [ter-プチル (ジメチル） シリル]ォキシ } -2, 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ- ル) - 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチル } - 1， 3-チアゾール _5 -ィル )_3 -フエニルプロピオン酸ェチル （0.33 g, 0.41 瞧 ol) のァセトエトリル （5 ml) 溶液に氷冷下で 3フッ化ホウ素ジェチ /レエーテノ 1 1体 (0.16 ml, 1.22瞧 ol) を滴下した。 同温度で 1.5時間撹拌後、 水 （2 ml) を加え て酢酸ェチル (60 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、1硫酸マグネ シゥムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展 開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （1:1— 2:3)〕 で精製することにより 2_ (2 -
{ [ (3R, 5S)一 7-ク口口—5 -（2， 3-ジメトキシフエ二ノレ）- 1- (3 -ヒドロキシ -2, 2 -ジメチ ルプロピル)- 2-ォキソ _1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] メチル }- 1,3」チアゾール _5_ィル） -3-フエエルプロピオン酸ェチル (0.24 g, 0.35 ramol, 85%) を無色非結晶性粉末として得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s)， 1.06 (3H, s)， 1.16 (3H， t, J = 7.2
Hz), 3.00— 3.21 (2H, ra), 3.29- 3.50 (3H, m)， 3.55 (1H, dd, J = 5.7, 15.3 Hz), 3.59— 3.70 (1H, m), 3.62 (3H， s) , 3.89 (3H, s), 4.00— 4.21 (4H， m), 4.27- 4.39 (1H, m),' 4.49 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H, s), 6.57 (1H, d， J = 1.5 Hz), 6.94- 7.01 (1H, m)， 7.03- 7.35 (9H, ra), 7.37 (1H， s)D
(4) 実施例 99- (3)で得られた 2- (2 - { [ (3R, 5S)- 7-クロロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフ ェニル） -ト（3 -ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -2 -ォキソ - 1, 2， 3， 5-テトラヒ ドロ— 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 3-チアゾール -5 -ィル) -3 -フエ 二ノレプロピオン酸ェチル （0.2 g, 0.29 mmol) 、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (1 ml) およびエタノール （5 ml) の混合物を室温で 1時間撹拌した。 1N塩酸 （2.3 ml) を加えて酸性化後、 酢酸ェチル （35 m ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗净後、 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより 2- (2- {[(3R，5S)- 7 -クロロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル） - 1 -（3-ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル） - 2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル] メチル } - 1， 3 -チアゾール -5-ィル） -3-フエエルプロピオン酸 （0.19 g, 0.29 ramol quant. ) を無色非結晶性粉末として得た。
¾-醒 (CDC13) δ： 0.64 (3H， s)， 1.04 (3/2H, s)， 1.05 (3/2H, s), 3.06 (1H, dd, J = 7.5， 13.8 Hz), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H， d, J = 14.7 Hz), 3.30- 3.63 (3H, m)， 3.61 (3H， s), 3.63 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3/2H, s)， 3.88 (3/2H, s) , 4.05— 4.17 (1H, m)， 4.27— 4.37 (1H, m)', 4.46 (1H， d, J = 14.7 Hz), 6.19 (1H， s), 6.55- 6.60 (1H, m)， 6.92- 7.00 (1H, m), 7.05- 7.41 (匪， ra)0
実施例 10ひ
(2-{[(3R, 5S)- 1- (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二/レ)- 2-ォキソ _1，2，3，5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3 - ィノレ]メチル } -1， 3 -チアゾール _5 -ィル)酢酸
Figure imgf000154_0001
¾- MR (CDC13) δ： 0.95 (3H， s)， 1.02 (3H， s), 2.02 (3H， s),
3.39- 3.62 (3H, m)， 3.61 (3H， s)， 3.73 (1H， d, J = 10.8 Hz)， 3.82 (2H, s)， 3.85 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.88 (3H, s)， 4.33 (1H， t, J = 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.30 (1H， s), 6.59 (1H, d， J = 2Λ Hz), 6.96 (1H, dd， J = 3.3， 6.6 Hz), 7.10- 7.20 (2H, m)， 7.26- 7.34 (2H, m)， 7.47 (1H, s)。
実施例 101
(2- { [ (3R， 5S) -7_クロ口 - 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジ メチルプロピル） -2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォベンズォキサゼ ピン- 3-ィル]メチル } -1， 3-チアゾール- 5 -ィル)酢酸 力ルシゥム塩
Figure imgf000155_0001
実施例 27と同様にして表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC13) δ： 0.61 (3H， s)， 0.87 (3H, s), 3.04— 3.30 (3H， m),
3.40— 3.65 (7H， m), 3.84 (3H， s)， 4.23- 4.50 (2H, m), 6.13 (1H， s), 6.55 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09— 7.38 (5H， m)。. ■
実施例 102
(2Z) -2- (2- { [ (3R, 5S) -7-クロ口 - 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ - 2, 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ _1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ンー 3 -ィル]メチル } -1, 3 -チアゾール- 5—ィノレ）一 3 -フェニルァクリル酸
Figure imgf000155_0002
(1) 実施例 99- (1) で得られた (2- { [ (3R, 5S) _1 - (3- { [tert -ブチル（ジメチ ル）シリノレ]ォキシ } -2， 2 -ジメチルプロピル) -7-ク口口 -5 -（2， 3-ジメ トキシフェェ ル) - 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1,3 -チアゾール -5 -ィル）酢酸ェチル （1.0 g, 1.39 ramol) の THF (10 ml) 溶液に 窒素雰囲気下、 - 78。Cでリチウムビストリメチルシリルァミド (1.33 ml, 1.46 ramol) を滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 ベンズアルデヒド （0.15 g, 1.39 ramol) を滴下して- 20°Cで 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 （5 ml) を加えた後、'齚酸ェチル （120 ml) で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシゥムで乾燥させ減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （73:27 - 62:38)〕 で精製することに ί り 2 -（2_{[(3R， 5S) - 1 -（3- {[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 2， 2-ジメチル プロピル）- 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメトキシフエニル） -2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒ ド口 -4， 1-ベンズォキサゼピン -3 -ィノレ]メチル } -1， 3_チアゾール- 5->ィル） -3-ヒド 口キシ- 3-フエニルプロピオン^ェチル （0.23 g， 0.28 ramol, 20%) を無色油状 物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： -0.11 (3H， s), -0.02 (3H, s)， 0.80— 1.35 (9H， m), 0.87 (9H, s)， 2.90- 3.28 (3H, m), 3.30— 3.74 (6H, m)， 3.88 (3H, s)， 4.00- 4.43' (4H, ra), 5.03— 5.12 (1/2H, m), 5.17 (1/2H, m), 6.25 (1/2H, s)， 6.27 (1/2H, s)， 6.56 (1H, br), 6.90- 7.40 (11H, m)。
(2) 実施例 102- (1)で得られた 2- (2- { [ (3R， 5S) - 1- (3- { [tert-ブチル（ジメチ ル）シ Vル]才キシ } -2, 2-ジメチルプロピル) -7 -ク口口- 5 - (2, 3_ジメ トキシフエ二 ル) -2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 3 -チアゾール -5 -ィル) - 3 -ヒドロキシ- 3-フエニルプロピオン酸ェチル （0.22 g, 0.27 mmol) の THF (5 ml) 溶液に氷冷下、 トリェチルァミン （0.06 ml, 0.43 mmol) およびメタンスノレホニノレクロリ ド (0.03 ml, 0.43 mmol) を加えた。 同温 度で 1.5時間撹拌後、 DBU (0.08 ml, 0.53 mmol) を滴下し 2時間撹拌した。 反応 液に水 （5 ml) を加えて酢酸ェチノレ （60 ml) で抽出し、 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （67： 33— 1:1)〕 で精製することにより （2Z)-2- (2 - {[(3R, 5S)_1- (3- {[tert-ブチル (ジメチル)シ リノレ]才キシ } -2, 2 -ジメチルプロピル) -7 -ク口口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ノレ)― 2 -ォキソ 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1， 3- チアゾール -5 -ィル） _3_フエニルアタリノレ酸ェチル （0.09 g, 0.12 ramol, 44%) を無色非結晶性粉末として得た。 '
—雇 R (CDC13) δ： - 0.10 (3Η, s), - 0.01 (3H, s)， 0.85 (3H, s), 0.88 (9H， s)， 1.00 (3H， s)， 1.33 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.20 (1H, . d, J = 9.9 Hz), 3.24 (1H， d, J = 9.9 Hz), 3.50- 3.59 (2H， m), 3.62 (3H， s), 3.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.88 (3H, s)， 4.20- 4.35 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.29 (1H， s) , 6.57 (1H, s)， 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 6.99 - 7.11 (2H, m), 7.14- 7.37 (4H, m), 7.44 (1H, s)， 7.93 (1H, s)0
(3) 実施例 102- (2)で得られた (2Z) -2- (2- { [ (3R， 5S) -1- (3_ { [tert-ブチル（ジ メチル)シリル]才キシ } - 2, 2 -ジメチルプロピル) -7 -ク口口 -5- (2， 3」ジメ トキシフ ェニル )-2-ォキソ 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチ ' ル} -1, 3—チアゾール- 5 -ィノレ）—3 -フェエルァクリル酸ェチル (0.09 g， 0.12 ramol) のァセトニトリル (5 ml) 溶液に氷冷下で 3フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体 (22 β \, 0.18 mmol) を滴下した。 同温度で L 5時間撹拌後、 水 （2 ml) を加えて酢酸ェチル （60 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノール （3 ml) に溶 角 させ、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0.6 ml) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 1N塩酸 (1 ml) を加えて酸性ィ匕後、 酢酸ェチル (35 ml) で抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより (2Z) -2- (2- { [ (3R, 5S)二 7-クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル) - 1_(3-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン -3 -ィル]メチル } - 1， 3 -チアゾール -5 -ィノレ） -3 -フェニルァクリル酸 (0.07 g, 0.11 niraol, 85%) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
¾ー丽 R (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.06 (3H, s)， 3.18 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.53— 3.69 (3H， m), 3.61 (3H， s)， 3.87 (3H, s)， 4.37 (1H， dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.21 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90- 7.00 (1H, m), 7.02- 7.10 (2H， m), 7.17- 7.40 (7H, m), 7.51 (1H, s)， 8.06 (1H， s)。
実施例 103
(2R) -（2- {[(3R,5S)_7 -クロ口- 5_(2,3 -ジメ トキシフエエル) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピ ン -3 -ィノレ]メチル } -1, 3 -チアゾール- 5 -ィル）（ヒドロキシ）酢酸
Figure imgf000158_0001
-蘭 R (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.03 (3H， s)， 3.20 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.38 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H， dd, J = 6.6, 15.3 Hz),
3.53- 3.67 (2H, m)， 3.60 (3H， s), 3.88 (3H, s)， 4.30— 4.40 (1H， m) , 4.44 (1H， d, J = 14.1 Hz),. (1H，― s)， 6.18 (l.H, s)， 6.59 (1H, d, J = 1:8·
Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.09- 7.21 (2H， ra), 7.26- 7.40 (2H, ra)， 7.66 (1H, s)0
実施例 104
3_(2- {[(3R,5S)-7 -クロロ- 5- (2,3-ジメトキシフエエル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2,2 - ジメチノレプロピル） -2'-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル } -1, 3_チアゾールー 4ーィル） -3 -メチルブタン酸
Figure imgf000159_0001
実施例 16と同様にして表題化合物を得た。
-雇 R (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.05 (3H, s)， 1.39 (3H, s)， 1.41 (3H, s)， 2.71 (2H， s), 3.10- 3.21 (1H， brs), 3.43 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 6.3， 15.6 Hz), 3.59- 3.71 (2H, m), 3.62 (3H， s), 3.89 (3H， s), 4.32 (1H, t， J = 6.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.2Ϊ (1H, s)， 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H， s)， 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.10- 7.20 (2H， m), 7.35— 7.45 (2H, m)。
実施例 105
(2-{2-[(3 55)-7_クロロ-5-(2,3-ジメ トキシフエニル 1)-1_(3 -ヒドロキシ- 2,2- ジメチルプロピル ) _ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼ-ピン- 3 -ィル]ェチル } -1， 3 -チアゾール -5 -ィル)酢酸
Figure imgf000159_0002
(1) 窒素雰囲気下、 実施例 50 - (1)で得られた (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ- 2， 2- ジメチルプロピル )_7 -ク口口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1， 2, 3， 5-テトラヒド 口- 2 -ォキソ -4,卜べンズォキサゼピン- 3-エタノール （1.0 g, 1.98 raraol) 、 ァ セトンシァノヒ ドリン (0.23 ml, 2.57 ramol) およびトルエン (20 ml) の溶液 に n-トリブチルホスフィン （0.74 ml, 2.96 ramol) , および 1，1， -ァゾジカルポ 二ルジピペリジン （0.75 g, 2.96 ramol) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 へキサ ン （10 ml) を加えて 30分撹拌後、 不溶物をろ去した。 ろ液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル
(7:3— 3:2)〕 で精製することにより 3 - [ (3R, 5S) -7-クロ口 -3- (2 -シァノェチル) - 5-（2,3-ジメ トキシフエュ /レ)- 2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 1(5H)_ィル] - 2, 2-ジメチルプロピル ァセタート (0.75 g， 1.46 ramol, 74 °/o) を 無色非結晶性粉末として得た。
-醒 (CDC13) δ 0.94 (3H， s)， 2.03 (3H, s) , 2.00— 2.35 (2Η， m)，
2.57 (2Η， t, J = 7.5 Hz), 3.53 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H， s), 3.72 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.90 (3H， s), 3.99 (1H, dd， J = 4.8, 7.5 Hz), 4.57 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.27 (1H s , 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.00 (1H, dd， J = 3.0, 7.2 Hz) , 7.16- 7.25 (2H, m), .7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)0
(2) 実施例 105- (1)で得られた 3 - [(3R, 5S)-7-ク口口- 3_ (2 -シァノエチル) -5 - (2, 3 -ジメ トキシフエエル) -2-ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 1(5H) -ィル]—2， 2—ジメチルプロピル ァセタート （0.5 g, 0.97 mmol) およぴ 4N— 塩酸 （2.5 ml)の溶液にジチォリン酸 0， 0' -ジェチル （0.20 ml, 1.17 mmol) を 加え、 室温で 16時間撹拌した。 水 （5 ml) を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル
(3:2 - 1:1)〕 で精製チることにより、 3 - [(3R，5S)-3 - (3 -ァミノ _3 -チォキソプロ ピル )-7 -ク口口- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ -2, 3 -ジヒドロ 4， 1 -ベン ズォキサゼピン - 1(5H)-ィル] - 2， 2-ジメチルプロピルァセタート (0.38 g, 0.69 ramol, 71 %) を淡黄色結晶として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, s), 1.01 (3H, s)， 2.03 (3H， s),
2.20- 2.34 (2H, m), 2.71- 2.94 (2H， m), 3.52 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.88 (1H， d, J = 11.1 Hz), 3.90 (3H， s), 3.96 (1H， t, J = 6.3 Hz), 4.56 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.64 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.95— 7.04 (1H， m), 7.15- 7.24 (2H, m)， 7.29 (1H, d， J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.4， 9.0 Hz), 7.30— 7.40 (1H, m), 7.48 (1H, br)。
(3) 実施例 105 - (2)で得られた 3- [ (3R, 5S) -3 - (3-ァミノ -3-チォキソプロピ ル)- 7 -ク口口- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -2， 3-ジヒドロ 4, 1-ベンズ ォキサゼピン- 1 (5H)-ィル] - 2, 2 -ジメチルプロピル ァセタートを用いて実施例 16 と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H， s)， 1.04 (3H， s)， 2.18- 2.42 (2H， ra), 2.95- 3.20 (3H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 3.57- 3.70 (1H, m), 3.61 (3H， s), 3.74 (2H， s), 3.82- 3.99 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 4.46 (1H， d, J = 14.4 Hz) , 6.15 (1H, s), 6.59 (1H, s)， 6.92— 7.02 (1H, ra), 7.13- 7.23 (2H, ra), 7.25- 7.40 (3H, m)。
実施例 106 .
3 -（2- {2- [ (3R， 5S) -7 -クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ - 2， 2 -ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン- 3-ィノレ]ェチル }- 1， 3-チアゾール -5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000161_0001
実施例 105と同様にして表題化合物を得た。
XH-NMR (CDCI3) δ： 0.64 (3H， s)， 1.04 (3H, s), 2.17- 2.41 (2H, m), 2.62 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.95- 3.21 (5H， m), 3.36 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.607 (3H， s)， 3.612 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.88 (3H, s)， 3.84— 3.94 (1¾ ra), 4.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.14 (1H， s), 6.60 (1H， d， J = 1.8 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 2.4, 6.9 Hz), 7.13— 7.22 (2H, m)， 7.26一 7.40 (3H, m)。 実施例 107
2-{2-[(3 55)-7-クロロ-5-（2，3-ジメ トキシフエニル) - 1- (3-ヒドロキシ _2， 2 -ジ メチルプロピル）_2 -ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ _4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 - ィル]ェチル 3-チアゾーノレ -5-カルボン酸
Figure imgf000162_0001
実施例 105と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s), 1.06 (3H, s)， 2.20— 2.50 (2H, m), . 3.08— 3.32 (2H， m), 3.17 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.37 (1H， d, J = 14.4 Hz); 3.62 (3H， s), 3.63 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H， s)， 3.95 (1H， dd, J = 5.1， 7.5 Hz), 4.48 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.16 (1H， s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H， dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 7.13- 7.23 (2H， m)， 7.29 (1H, d J = 8.7 Hz), 7.35 (1H， dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.27 (1H, s)。
実施例 108
2- {2- [ (3R， 5S) -7-クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（3 -ヒドロキシ -2， 2-ジ メチルプロピル） - 2 -ォキソ _1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン - 3 - ィノレ]ェチル } -1, 3 -チアゾール- 4 -力ルポン酸
Figure imgf000163_0001
実施例 105と同様にして表題ィ匕合物を得た。
¾— MR (CDC13) δ： 0.64 (3H， s)， 1.05 (3H, s)， 2.22- 2.50 (2H， m)， 3.06- 3.38 (2H, m), 3.17 (1H， d, J = 11.4 Hz), 3.37 (1H， d, J = 14.1 Hz); 3.61 (3H， s)， 3.62 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H， s), 3.95 (1H, dd, J = 5.4， 7.5 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.15 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (lH， . dd， J = 2.4, 7.5 Hz), 7.10— 7.23 (2H, m), ' 7.31 (1H， d: J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.10 (1H, s)。
実施例 109
(2— {2- [ (3R， 5S)一 7 -クロ口 -5_ (2, 3-ジメトキシフエニル 1)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]ェチル } -1, 3-チアゾ^"ル- 4-ィル)酢酸
Figure imgf000163_0002
実施例 105と同様にして表題化合物を得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 0.64 (3H， s), 1.05 (3H， s)， 2.18— 2.45 (2H, m), 3.03- 3.30 (3H, m), 3.38 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.617 (3H, s)， 3.618 (1H， d, J = 11.7 Hz), 3.77 (2H, d， J = 1.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 4.47 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.16 (1H， s)， 6.61 (1H， d， J = 2.1 Hz), 6.95 (1H， t, J = 1.2 Hz), 6.95- 7.01 (1H, m), 7.16- 7.23 (2H, m), 7.31 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， dd, J = 2.1， 8.4 Hz)。
実施例 1 10
2-{2-[(3R, 5S)_l-(3-ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル )_2_ォキソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン - 3 - ィル]ェチル } -1， 3_チアゾーノレ - 5 -カルボン酸
Figure imgf000164_0001
実施例 14と同様にして表題化合物を得た
¾— NMR (CD30D) δ： 0.98 (3Η, s), 0.99 (3H, s)， 1.98 (3H, S)， 1.90 - 2.23 (2H, m), 2.90 - 3. '20 (2H, m), 3.58 (3H, s)， 3.60- 3.92 (3H, m), ' 3.87 (3H， s)， 4.45 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.75- 4.90 (1H, m)， 6.20 (1H， s)， 6.51 (1H, d， J = 2.1 Hz), 6.99- 7.21 (3H， m)， 7,35- 7.45 (1H, ra), 7.54 (1H, d: J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, s)。
実施例 1 11
3-（2-{2-[(3 53)-7」クロロ-5-（2,3_ジメ トキシフエ-ル (3-ヒ ドロキシ 2 -ジ メチルプロピル）- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 - ィル]ェチル }- 1, 3 -チアゾール -4 -ィル) - 3 -ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000165_0001
実施例 18と同様にして表題化合物を得た。
¾ -雇 R (CDC13) δ ·· 0.64 (3Η, s)， 1.05 (3H, s) , 2.18— 2.42 (2Η， m)， 2.73— 2.82 (1Η, m)， 2.82— 2.96 (2H, m)， 3.00- 3.22 (2H, m), 3.15 (1H， d: J = 12.0 Hz), 3.37 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.90— 4.01 (1H， m)， 4.47 (1H， d， J = 13.8 Hz), 5.10- 5.17 (1H, ra), 6.15 (1H， s)， 6.60 (1H， d, J = 2..1 Hz) 6.95- 7.01 (1H， m), 7.07 (1H, s)， 7.15— 7.21 (2H， ra), 7.31 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd， J = 2.1, 8.7 Hz)。
実施例 1 12
(2E)- 3- (2- {2- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2，3-ジメトキシフエ二ル) -1- (3 -ヒドロキ シ- 2, 2-ジメチルプロピル) - 2_ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサ ゼピン- 3-ィル]ェチル } -1, 3-チアゾーノレ- 4-ィル）アタリル酸
Figure imgf000165_0002
実施例 19と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s)， 1.06 (3H， s), 2.20- 2.43 (2H, m), 3.05- 3.24 (3H, m), 3.38 (1H， d, J = 14.4 Hz) , 3.62 (3H, s), 3.60— 3.69 (1H, m)， 4.05 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.16 (1H， s), 6.59 (1H， d, J = 15.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 2.7, 6.6 Hz) , 7.14- 7.29 (3H， m), 7.32 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.58 (1H， d, J = 15.3 Hz)。
実施例 113 '
3 -（2— {2- [(3R,5S) - 7-クロロー 5- (2, 3-ジメ トキシフエュノレ) - 1-（3 -ヒドロキシ - 2， 2 -ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -ベンズォキサゼピ ンー 3 -ィル]ェチル } -1, 3 -チアゾール- 4-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000166_0001
実施例 88と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (CDC13) δ 0.64 (3Η, s), 1.05 (3H， s)， 2.20— 2.42 (2H， m), 2.60- 2.75 (2H, m)， 2.90- 3.25 (3H， m), 3： 38 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 3.619 (3H， s)， 3.624 (1H， d, J = 11.7 Hz),. 3.89 (3H, s)， 3.96 (1H, dd, J = 5.4, 6.9 Hz), 4.48 (1H， d， J = 14.7 Hz), 6.16 (1H， s)， 6.61 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s)， 6.96- 7.03 (1H， ra), 7.17- 7.23 (2H, ra)， 7.27- 7.40 (2H, m)。
実施例 1 14 '
3-（2- {2— [(3R，5S)— 7—クロ口— 5- (2,3—ジメ トキシフエニル) - 1 -（3 -ヒドロキシ - 2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォキサゼピ ン— 3-ィル]ェチル }— 1， 3 -チアゾール -4-ィル）一 3 -メチルブタン酸
Figure imgf000167_0001
実施例 16と同様にして表題化合物を得た。
¾ -腿 （CDC13) δ： 0.65 (3H， s)， 1.06 (3H， s), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s)， 2.20- 2.42 (2H， m)， 2.67 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.10— 3.35 (3H， m), 3.41 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.62 (3H， s), 3.63 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (3H, s)， 3.96 (1H, t, J = 5.7Hz) , 4.48 (1H， d, J = 14.7 Hz), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H， s)， 6.90 (1H， s)， 7.00 (1H, dd, J = 2.1, 7.8'Hz),
7.14一 7.22 (2H, m)， 7.30 - 7.40 (2H， m)。
実施例 1 1 5
(2- { [ (3R， 5S) -7 -クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 1-（3 -ヒドロキシ- 2,2-ジ メチルプロピノレ） -2-ォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 - ィノレ]ァセチル} -1, 3 -チアゾ "ル- 4 -ィノレ)酢酸
Figure imgf000167_0002
(1) 実施例 50- (1)で得られた (3R, 5S)- 1- (3-ァセトキシ _2， 2 -ジメチルプロピ ノレ)- 7-ク口口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ) -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 2 -ォキソ - 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-エタノ一ノレ (3.66 g， 7.23 mmol) のジクロロメタン (70 ml) 溶液に 3酸化硫黄ピリジン錯体 (5.76g, 36.2 ramol) の DMSO (18 ml) 溶 液を滴下した。 室温で 1.5時間撹拌後、 水 （15 ml) を加えた。 ジクロロメタン (150 ml) で抽出後、 有機層を 5%硫酸水素力リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチ ル （2:1)〕 で精製することにより 2-プロパノール -へキサンで結晶を洗浄するこ とにより 3- [ (3R, 5S) - 7 -クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ- 3 - (2 -才 キソェチル) -2, 3 -ジヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 1 (5H) -ィ /レ]- 2， 2 -ジメチノレ プロピル ァセタート （2.39 g， 4.74 mmol, 66 %) を白色結晶として得た。
¾- NMR (CDC13) δ： 0.95 (3Η, s), 1.02 (3H, s)， 2.03 (311, s), 2.86 (1H, ddd, J = 1.2, 5.4, 17.7 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 17.7 Hz), 3.55
(1H， d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H， s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.42 (1H， dd, J = 5.4, 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s)， 6.66 (1H， d, J = 1.8.Hz) , 6. 6_ 7.01 (1H， m), 7.15- 7.23 (2H, m), 7.28— 7.40 (2H， m)， 9.81 (1H, br)。
(2) tert-プチノレジメチノレシリノレシァエド (0.59 g， 4.17 mmol) 、 シアン化 カリウム （44 mg, 0.68 mmol) および 18-クラウン -6-エーテル （0.42 g, 1.59 mmol) のジクロメタン (25 ml) 溶液に窒素雰囲気下、 実施例 115 -（1)で得られた 3- [ (3R, 5S) - 7-ク口口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ） -2 -ォキソ- 3- (2-ォキソェチ ル)- 2， 3-ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 1 (5H) -ィル] - 2， 2-ジメチルプロピル ァセタート (2.0 g, 3.97 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液を滴下した。 室温で 18 時間撹拌後、 減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （41:9- 3:1)〕 で精製することにより 3 - [ (3R, 5S) -3 - (2- { [tert-プチノレ (ジメチル）シリノレ]才キシ } -2-シァノェチル) -7-ク ロロ - 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼ ピン _1(5H)-ィル] -2， 2-ジメチルプロピル ァセタート (1.96 g, 3.04 ramol,
77 %) を白色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.04 (3Η. s)， 0.14 (3/2H, s), 0.15 (3/2H, s)， 0.68 (9/2H, s), 0.79 (9/2H, s)， 0.95 (3/2H, s), 0.96 (3/2H, s)， 2.03 (3H， s)， 2.18— 2.45 (2H， ra), 3.52 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H， s), 3.73 (1/2H, d, J = 11.1 Hz), 3.74 (1/2H, d, J = 11.1 Hz), 3.98- 4.16 (1H， m)， 4.55 . (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.56 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.61— 4.76 (1H， m)， 6.26 (1H， s)， 6.99 (1/2H, d， J = 2.7 Hz), 7.01 (1/2H, d, J = 2.7 Hz) , 6.95— 7.02 (1H， m), 7.10— 7.39 (4H, ra)。
(3) 実施例 115-(2)で得られた3 - [(3R,5S)- 3- (2- {[tert-ブチル (ジメチル）シ リノレ]才キシ } -2-シァノェチル） - 7-ク口口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエエル) - 2 -ォキ ソ- 2， 3-ジヒドロ-4， 1-ベンズォキサゼピン- 1 (5H)-ィル] -2, 2 -ジ チルプロピル ァセタート （0.5 g, 0.78 mraol) のイソプロピルアルコール （10 ml) 溶液にジ フエエルジチォリン酸 （0.39 g， 1.55 mmol) を加え、 60°Cで 14時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶' 媒：へキサン-酢酸ェチル (41：9- 3:1)〕 で精製することにより 3- [(3R,5S)_3 - (3-ァミノ- 2- {[tert -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 3-チォキソプロピル) - 7 - クロ口- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエノニル）-2 -ォキソ - 2，3-ジ¾：ドロ」 4,1 -ベンズォキ サゼピン- 1 (5H)-ィル] - 2， 2-ジメチルプロピル ァセタート (0.48 g, 0.71 mmol, 91 %)を白色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： -0.06 (3/2Η. s)， -0.02 (3/2H, s)， 0.03 (3/2H, s)， 0.04 (3/2H, s)， 0.76 (9/2H, s)， 0.81 (9/2H, s)， 0.94 (3/2H, s)， 0.95 (3/2H， s)， 1.03 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.01- 2: 20 (1H， m), 2.39- 2.60 -' (1H, m), 3.51 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.52 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.60 (3H， s)， 3.69- 3.78 (1H, ra), 3.84 (1/2H, d, J = 10.8 Hz)， 3.85 (1/2H, d，
J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.08 (1/2H, dd, J = 6.0, 10.5 Hz), 4.29 (1/2H, t, J = 6.6 Hz), 4.54 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.56 (1/2H, d, J = 14, 1 Hz), 4.63 (1/2H, t， J = 6.6 Hz), 4.72 (1/2H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 6.25 (1H， s), 6.60- 6.67 (1H, m), 6.95— 7.01 (1H, ra), 7.14- 7.43 (5H， m); 7.72- 7.82 (1H, m)。
(4) 実施例 115- (3)で得られた 3- [(3R， 5S) - 3- (3-ァミノ- 2- {[tert-プチル（ジ メチノレ）シリル]ォキシ } -3-チォキソプロピノレ) -7-ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフェ ノ二ル)- 2 -ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 1 (5H)-ィル] - 2， 2-ジ メチルプロピル ァセタート （0.42 g, 0.62 mmol) および 4 -ク口ロ- 3 -ォキソブ タン酸ェチル （84 μ1， 0.62 ramol) のエタノール （10 ml) 溶液を 80°Cで 32時間 撹拌した。 放冷後, 水 （5 ml) を加え酢酸ェチル （130 ml) で抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗净後、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣を シリ力ゲルカラムク口マト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （41:9- 3:1)〕 で 精製することにより（2_{2-[(3R， 5S)-7-ク口口- 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1 -
(3 -ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピル） -2-ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べ ンズォキサゼピン -3-ィル] -1-ヒドロキシェチル }_1， 3 -チアゾール -4-ィル）醉酸 ェチル （0.18 g， 0.28 ramol, 45 %) を白色結晶として得た。
- MR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.05 (3H， s), 1.26 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.25- 2.48 (1H, m), 2.50— 2.70 (1H, m)， 3.15 (1H， t, J = 11.1 Hz), 3.38
(1H, d, J = 14.4 Hz) , 3.54 - 3.70 (1H， m), 3.62 (3/2H, s)， 3.64 (3/2H, s)， 3.74 (1H， s), 3.75 (1H， s)， 3.89 (3H， s), 3.99 (1/2H, dd, J = 4.2, 11.1 Hz), 4.07 (1/2H, dd, J = 4.2， 11.1 Hz), 4.10- 4.30 (3H， m), '4.47 (1/2H, d, J = 14.4 Hz), 4.50 (1/2H, d, J = 14.4 Hz), 5.11— 5.23 (1H， ra)， 6.18 (1/2H， s)， 6.19 (1/2H, s), 6.61 (1/2H, d, J = 2.1 Hz), 6.63 (1/2H, d, J
= 2.1 Hz), 6.94- 7.02 (1H， m), 7.095 (1/2H, s), 7.103 (1/2H, s)，
7.14- 7.40 (4H, m)。
' (5) 実施例 115- (4)で得られた（2_{2- [(3R,5S)-7-クロ口- _5_(2，3-ジメトキシ フエ二ル）-ト（3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラ ヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ ]_1 -ヒドロキシェチノレ}-1， 3 -チアゾ ル- 4-ィノレ）酢酸ェチル （0.15 g， 0.24 mmol) の THF (5 ml) 溶液に二酸化マンガ ン （0.2 g, 2.38 ramol) を加え 70°Cで 4日間撹拌した。 放冷後、 セライトを用い て不溶物をろ去し、 减圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン -酢酸ェチル （3:1 - 2:1)〕 で精製することにより（2 - { [ (3R, 5S)一 7—クロ口一 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエエル） - 1 -（3-ヒドロキシ- 2,2 -ジメチ ノレプロピル)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル}-1， 3-チアゾール -4-ィル)酢酸ェチル （71 mg， 0.11 mmol, 48 %) を白 色結晶として得た。
¾—應 R (CDC13) δ : 0.65 (3Η, s)， 1.05 (3H， s), 1.29 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.14 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.58 (1H， dd, J = 4.8， 18.3 Hz), 3.56- 3.69 (1H, m)， 3.62 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 3.98 (1H, dd, J = 8.1, 18.3 Hz), 4.15 (1H， dd, J = 3.9, 10.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6.18 (1H， s)， 6.63 (1H， s), 6.95— 7.01 (1H, m), 7.15- 7.22 (2H， ra)，
7.36- 7. 3 (2H, m)， 7.57 (1H， s)。
(6) 実施例 115- (5)で得られた（2- {[(3R,5S)- 7 -クロ口- 5 - (2, 3 -ジメ トキシフ ェエル)- 1_(3-ヒドロキシ -2， 2 -ジメチルプロピル） -2-ォキソ _1， 2， 3, 5 -テトラヒ ドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]ァセチノレ } - 1， 3_チアゾール- 4 -ィノレ）酢酸 ェチノレ (60 mg, 0.10 mmol) および炭酸カリウム （26 mg, 0.20 mmol) のェタノ ール （3 ml) および水 (0.5 ml) 溶液を加熱還流下で 5時間撹拌した。 放冷後、 1N塩酸 (1 ml)で酸性化後、 酢酸ェチル (70 ml) で抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し得ら.れた結晶 >を酢酸ェチル -へキサンで洗浄した後、 減圧乾燥することにより（2-{[(3R, 5S)_7-ク口ロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプ口ピル) - 2 -ォキソ -
1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル} - 1， 3 -チアゾ ール—4—ィル)酢酸 （40 mg， 0.07 mmol, 70 %) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.65' (3Η, s)， 1.04 (3H, s)， 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 4.8, 18.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.88 (3H, s)， 3.99 (1H, dd, J = 8.4,
18.3 Hz), 4.47 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.60 (1H， dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.16 (1H， s)， 6.62 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.93- 7.00 (1H, m), 7.10— 7.20 (2H, m), 7.33— 7.42' (2H， m)， 7.55 (1H， s)。
実施例 1 16
3- (2 - {[(3R,5S) - 7-クロロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ -2， 2- ジメチルプロピル) -2 -ォキソ- 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル}- 1， 3-チアゾール -5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000172_0001
実施例 115と同様にして表題化合物を得た。
Ή- MR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3E 2.76 (2H, t， J = 7.2 Hz)
3.14 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.23 (1H， t， J = 7.2 Hz), 3.41 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.54 (1H, dd， J = 4.8, 18.0 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 3.89 (3H, s) , 3.95 (1H, dd, J = 8.4, 18.0 Hz), 4.48 (1H， d, J = 15.0 Hz),. 4.58 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.17 (1H, s); 6.62 (1H, s)， 6.95- 7.01 (1H， m)， 7.13- 7.20 (2H， m), 7.38- 7.42 (2H, m), 7.74 (1H， s)。 実施例 1 17
(2- {2- [ (3R， 5S) - 7 -クロ口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 1 -（3 -ヒドロキシ- 2,2 - ジメチノレプロピル） -2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル] 1-ヒド'口-キシェチル } -1， 3-チアゾール -4-·ィル)酢酸
Figure imgf000172_0002
実施例 115- (4)で得られた（2 - { 2- [ (3R， 5S) -7 -クロ口- 5- (2， 3 -ジメトキシフエ二 ル) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ _1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] -1 -ヒドロキシェチノレ}-1， 3 -チアゾール -4-ィ ル)酢酸ェチル （0.25 g, 0.40 mmol) と IN水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) お よびエタノール （5 ml) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 これを 1N塩酸 （1,2 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル （35 ml) で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮することにより（2- {2_[(3R,5S)- 7 -ク ロロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチゾレプロピノレ） -2- ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィ/レ]- 1-ヒ ドロキシ ェチノレ }-1, 3-チアゾ一/レ- 4-ィノレ）酢酸 （0.24 g, 0.40 mmol, quant. ) を無色非 結晶性粉末として得た。
¾-NMR (CDC13) 8 ： 0.66 (3Η, s)， 1.05 (3H, s)， 2.30— 2.70 (2H, ra)， 3.17 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.40 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.63 (3H， s)， 3.79 (2H, s)， 3.90 (3H, s)， 4.19— 4.32 (1H， m)， 4.48 (1/3H, d, J = 14.4 Hz), 4.50 (2/3H, d, J = 14.4 Hz), 5.20- 5.30 (1H, m), 6.18 (2/3H, s)， 6.21 (1/3H, s), 6.62 (2/3H, d， J = 2.4 Hz), 6.67 (1/3I-I, d, J = 2.4 Hz), 6.98- 7.03 (1H, m), 7.07 (1H， s) , 7.15— 7.23 (2H， ra), 7.30- 7.42 (2H， m)0
実施例 1 1 8
3-(2-{2-[(3R, 5S) - 7 -クロロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエエル) - 1_(3 -ヒドロキシ - 2, 2-ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン -3-ィル] -1-ヒドロキシェチル }-1, 3 -チアゾール -5 -ィル)プロピオン酸
Figure imgf000173_0001
実施例 117と同様にして表題化合物を得た。
¾— NMR (CDC13) δ ： 0.66 (3Η, s)， 1.04 (3H， s), 2.13— 2.41 (2H, m), 2.50— 2.60 (1H, m)， 2.61 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.10 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.10- 3.10 (1H， ra), 3.39 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 3.40 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 3.57- 3.64 (1H, m), 3.62 (3H， s)， 3.90 (3H， s), 4.19— 4.30 (1H， m), 4.466 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 4.474 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 5.01- 5.20 (1H, m), 6.17 (1/2H, s)， 6.19 (1/2H, s) , 6.58— 6.63 (1H， m)， 6.95- 7.02 (1H， ra), 7.15- 7.30 (2H, m), 7.31— 7.43 (3H， m)。
実施例 1 19
(5- { [ (3R, 5S) -7 -クロ口—5— (2, 3—ジメ トキシフエ二ノレ (3 -ヒドロキシ -2, 2-ジ メチルプロピル）_2 -ォキソ _1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3- ィル]ァセチル} -2-チェニル)酢酸
Figure imgf000174_0001
2-[(3R, 5S)-:L- (3-ァセトキシ _2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエニル） - 2 -ォキソ _1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォベンズォキサゼ ピン- 3_ィル]酢酸 （2.5 g， 4.81 瞧 ol) の THF (25 ml) 溶液に DMF (1滴） および 塩化チォニル （0.42 ml, 5.77瞧 ol) を室温で滴下した。 4時間撹拌後， 減圧濃 縮し得られた残渣をジクロロメタン （30 ml) に溶解させた。 氷冷下、 2-チオフ ェン酢酸ェチノレ （0.69 ml, 4.57 mmol) および塩化すず （1.24 ml, 10.6瞧 ol) を滴下した。 室温に昇温し、 13時間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 ジクロロ メタン （170 ml) で抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マト 〔展開溶媒： キサン-酢酸ェチル （1:1- 3:7)〕 を行い、 不純物との混 合物として (5-{[ (3R, 5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル)- 7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメトキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1，2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサ ゼピン 3-ィノレ]ァセチル} -2-チェニル)酢酸ェチルを得た。 これを混合物のままェ タノール (7 ml) およぴ水 (1 ml) に溶解させた後、 炭酸カリウム （86 mg, 0.63眼 ol) を加えて加熱還流下で 2時間撹拌した。 放冷後、 1N塩酸 （1.5 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル (35 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分取液体クロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：水ーァセトニトリル （9:1— 5:95)〕 で精製することにより (5 - { [ (3R, 5S) -7-クロ口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ-ル) - 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル） -2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3- ィル]ァセチル}_2_チェエル）酢酸 (52 mg， 0.09 ramol, 2 % (2工程）） を淡黄色 非結晶性粉末として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04(3H, s), 3.19 (1H， d， J = 11.7 Hz): 3.28 (1H, dd， J = 4.5, 16.8 Hz), 3.41 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s): 3.64 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70 (1H， dd， J = 8.1, 16.8 Hz) , 3.89 (5H, s): 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H， dd， J = 4.5, 8.1 Hz), 6.17 (1H， s),
6.62 (1H， s)， 6.95- 7.10 (2H， m)， 7.11- 7.20 (2H, m), 7.35- 7.41 (2H, m): 7.66 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
実施例 120
4一 { [ (3R， 5S) -7-ク口口—5 - (2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ _2， 2-ジメ チノレプロピノレ） -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィ ノレ]メチル } -1， 3 -チアゾール -5 -力ルポン酸
Figure imgf000175_0001
実施例 26と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.05 (3H, s)， 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 12.0 Hz),
3.75 (2H, dd， J = 1.5, 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.55 (1H, t， J = 6.6 Hz), 6.18 (1H， s)， 6.55 (1H， s)， 6.96 (2H， dd, J = 2.7, 7.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz)， 7.32- 7.40 (2H, m), 8.71 (1H， s) 実施例 1 2 1
(2 - {3-[ (3R, 5S) - 7-クロ口- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル) - 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチノレプロピル) - 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン 3- ィル]プロピル } -1， 3-チアゾール -5-ィル)酢酸
Figure imgf000176_0001
(1) 水素化ナトリゥム （0. 88 g, 22 mmol) の THF (108 ml) 懸濁液に （ジェ トキシホスホリル)酢酸ェチル （4. 76 ml, 24 mmol) を 0°C で滴下した。 ：30分間 攪拌した後、 酢酸 3 - [ (3R， 5S) -7-ク口口- 5- (2, 3-ジメトキシフェ' ル) _2 -ォキ ソ- 3- (2 -ォキソェチル) - 2, 3 -ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン 1 (5H) -ィル] - . 2， 2 -ジメチルプロピル （10. 8 g, 20 mmol) を加えた。 1時間攪拌した後、 酢酸ェ チルで希釈して、 飽和塩化アンモニゥム、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製して（2E) -4- [ (3R, 5S) - 1- (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 7 -クロロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ル) - 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォキ サゼピン 3-ィル] -2-ブテン酸ェチル （11. 5 g， 20 mmol, 100%) を得た。
一 MR (CDC13) δ ： 0. 95 (3 Η, s) 1. 03 (3 H, s) 1. 28 (3 H， t, J=7. 06 Hz) 2. 03 (3 H, s) 2. 74 (2 H, ra) 3. 53 (1 H, d, J=14. 13 Hz) 3. 62 (3 H, s) 3. 86 (6 H， m) 4. 18 (2 H, ' q, J=7. 16 Hz) 4. 56 (1 H, d， J=14. 13 Hz) 5. 90 (1 H， d， J=15. 64 Hz) 6. 26 (1 H, s) 6. 64 (1 H， m, J=2. 26 Hz) 6. 95 (2 H, ra) 7. 27 (4 H, m)。
(2) 実施例 121- (1)で得られた（2E) -4 - [ (3R， 5S) -1 - [3 -ァセトキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル ]-7 -ク口口- 5_(2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)— 2 -ォキソ一 1, 2， 3， 5 -テトラ ヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン 3-ィル] -2-プテン酸ェチル (15 g， 26. 1 mmol) をメタノール （150 ml) に溶解し、 マグネシウム （3. 17 g, 131 mmol) を加え 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をメタノール （150 ml) に溶角 し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (52 ml) を加え 2時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮した後、 残渣を水に溶解しエーテルにて洗浄した。 7層に 1N塩酸 を加えて酸性化後、 乍酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣を塩化メチレン （100 ml) に溶解し、 ピリジン (6. 46 ml, 80 瞧 ol)、 塩化ァセチル （4. 98 ml, 70 ramol) を加え 1時間攪拌した。 反応液に水 ' (50 ml) を加え 4時間攪拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製して 4- [ (3R, 5S) -1- [3-ァセトキシ -2， 2- ジメチルプロピル ]-7 -ク口ロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエニル） -2-ォキソ - 1, 2, 3， 5- テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン 3 -ィル]ブタン酸 （10. 9 g， 19. 8 mmol, 76%) を得た。 . ' " '
¾一 NMR (CDC13) δ :0. 94 (3 H, s) 1. 02 (3 H, s) 1. 56-2. 00 (4 H, m) 2. 03 (3 H， s) 2. 37 (2 H, t, J=7. 16 Hz) 3. 51 (1 H, d, J=14. 13 Hz) 3. 61 (3 H, s) 3. 70—3. 92 (6 H, m) 4. 56 (1 H, d， J=14. 13 Hz) 6. 24 (1 H， s) 6. 63 (1 H, d， J=2. 26 Hz) 6. 98 (1 H, s dd, J=7. 54, 2. 26 Hz) 7. 15—7. 37 (4 H， m)。
(3) 実施例 121- (2)で得られた 4- [ (3R，5S)-1- (3-ァセトキシ- 2，-2 -ジメチルプ - ロピノレ）- 7-ク口口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒド 口- 4， 1 -べンズォキサゼピン 3 -ィノレ]ブタン酸 （2. 0 g, 3. 65 ramol) とトリェチル ァミン (0. 53 ml, 3. 83 mmol) のジメチノレアセタミド (20 ml) 溶液にクロリ ド ' 炭酸イソプチル （0. 55 ml, 4. 20 mmol) を 0°C で添加し、 0°C で 30分間攪拌した。 0°C で反応液に実施 (2)で得られた 4 -ァミノ -3-ォキソブタン酸塩酸塩
(0. 71 g, 4. 02 mmol) を添加した後ピリジン （0. 47 ml, 5. 84 ramol) を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈した。 これを 1N塩酸、 5%硫 酸水素力リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を THF (20 ml)に溶解し、 ローソン試薬 (1. 8 g， 4. 44 mmol)を加え 70°C で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をエタノール （20 ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水 溶液 (10 ml) を加え 4時間攪拌した。 水層に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え て酸性化後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾 燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して表 題化合物 (1. 0 g, 1. 66 ramol, 43%) を得た。
-賺 (DMSO-de) δ :0. 76 (3 H， s) 0. 83 (3 H， s) 1. 63-1. 86 (4 H, ra) 2. 90 (2 H, t, J=6. 78 Hz) 3. 02-3. 20 (2 H, m) 3. 51 (3 H, s) 3. 64 .(1 H, d，
J=14. 13 Hz). 3. 78-3. 87 (m， 5 H) 4. 31 (1 H， d, J=14. 13 Hz) 4. 53 (1 H， t， J=5. 09 Hz) 6. 05 (1 H， s) 6. 38 (1 H, d, J=2. 45 Hz) 7. 15 (2 H, d， J=7. 91 Hz) 7. 21-7. 28 (1 H, ra) 7. 41 (1 H, s) 7. 51 (1 H， dd, J=8. 76, 2. 54 Hz, ) 7. 66 (1 H, d， J=8. 85 Hz)。
実施例 1 2 2
3- (2- {3- [ (3R， 5S) -7-クロ口 _5_ (2, 3 -ジメ トキシフエ -ル) -1- (3」ビド口キシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テ卜ラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピ ン 3 -ィル]プロビルト 1, 3_チアゾール -5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000178_0001
実施例 121と同様にして表題ィ匕合物を得た。
一 NMR (DMSO-de) 6 :0. 75 (3 H, s) 0. 83 (3 H, s) 1. 59—1. 88 (4 H， m) 2. 48-2. 59 (2 H, m) 2. 83—3. 20 (6 H, m) 3. 51 (3 H， s) 3. 64 (1 H, d, J=14. 13 Hz) 3. 78-3. 86 (4 H， m) 4. 31 (1 H, d, J=14. 13 Hz) 4. 53 (1 H， t, J=5. 09 Hz) 6. 05 (1 H, s) 6. 37 (1 H， d, J=2. 45 Hz) 7. 11-7. 28 (m, 3 H) 7. 51 (1 H， dd, J=8. 67, 2. 45 Hz) 7. 66 (1 H， d， J=8. 85 Hz)。
実施例 1 2 3
(2 - {3-[ (3R， 5S) - 7-ク口ロ- 5- (2， 3_ジメ トキシフエ-ル) - 1- (3 -ヒドロキシ— 2， 2· ジメチルプロピノレ) - 2 -ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン 3- ィル]プロピル } -1， 3-チアゾール- 4 -ィノレ)酢酸
Figure imgf000179_0001
(1) 水素化ナトリゥム （0.88 g, 22 mmol) の THF (108 ml) 懸濁液にシァノ メチルホスホン酸ジェチル （3.88 ml, 24 mmol) を 0°C で滴下した。 30分間攪' 拌した後、 酢酸 3 - [(3R,5S)- 7-クロ口 _5_(2,3 -ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ - 3- (2-ォキソェチル )-2， 3-ジヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン 1(5H)_ィル] - 2， 2-ジ メチルプロピル （10.8 g, 20 mmol) を加えた。 1時間攪拌した後く ft酸ェチルで 希釈して、 飽和塩化アンモニゥム、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をメタノール （105 ml) に溶解し、 マグネシウム (2.4 g, 100 mmol) を加え 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣を塩化メチレン （68 ml) に溶解し、 トリェチルァミン .(3.69 ml, 26.6 瞧 ol)、 塩化ァセチル （1.51 ml, 21.2 mmol) を加え 2時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチノレで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して酢酸 3- [ (3R, 5S) -7-ク口口 -3 -（3-シァノプロピル) -5- (2， 3 - ジメ トキシフエ二ノレ)- 2-ォキソ -2， 3 -ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン 1(5H) -ィ ル]- 2, 2 -ジメチルプロピル (5.5 g， 10.4 mmol, 52%) を得た。
¾一 MR (CDC13) δ：0.94 (3 Η, s) 1.02 (3 H, s) 1.66—2.41 (9 H， m) 3.47-
3.93 (10 H， m) 4.56 (1 H, d, J=14.13 Hz) 6.25 (1 H， s) 6.64 (1 H, d, J=2.26 Hz) 6.99 (1 H, dd， J=7.25, 2.35 Hz) 7.14-7.39 (4 H, tn)。
(2) 実施例 123 - (1)で得られた 3 - [ (3R, 5S)_7-ク口口- 3 - (3 -シァノプロピル) - 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 2 -ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン 1(5H) -ィル] -2， 2-ジメチルプロピル （5.3 g, 10 raraol) を 4N塩酸-酢酸ェチル溶 液 （53 ml) に溶解し、 ジチォリン酸水素 0,0， -ジェチノレ (2.01 ml, 12 ramol) を加えて終夜攪拌した。 反応液を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して酢酸 2- [(3R，5S)_3- (4 -ァミノ- 4 -チォキソブチル) - 7 -クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ二 ル) - 2 -ォキソ - 2， 3-ジヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン 1(5H)-ィル] - 1， 1 -ジメチル ェチル （2.8 g, 4.97 mmol, 50%) を得た。
MS (ES+) [M+1] 563。
(3) 実施例 123- (2)で得られた酢酸 2_[(3R,5S) - 3 - (4-ァミノ _4_チォキソブチ ル） - 7-クロロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ）- 2-ォキソ _2， 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンズ ォキサゼピン 1(5H)-ィル] - 1, 1 -ジメチルェチル （0.563 g, .1.0 mmol) をェタノ ール （10 ml) に溶解し、 4-クロ口 -3-ォキソブタン酸ェチル (0.243 ml, 1.8 mmol)を加えて 90°C で 2時間攪拌した。 反応液を室温に冷却した後、 s IN水酸化ナ トリゥム水溶液 (5 ml) を加え 5時間攪拌した。 水層に 5%硫酸水素カリウム水溶 液を加えて酸性化後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精 製して表題ィ匕合物 （0.3 g， 0.498 mmol, 50%) を得た。
¾-腿 (DMSO-de) δ :0.76 (3 H, s) 0.83 (3 H， s) 1.63-1.86 (4 H， m) 2.90 (2 H， t, J=6.78 Hz, ) 3.02-3.20 (2 H, m) 3.51 (3 H, s) 3.64 (1 H， d， J=14.13 Hz) 3.78-3.87 (5 H, m) 4.31 (1 H， d, J=14.13 Hz) 4.53 (1 H， t,
J=5.09 Hz) 6.05 (1 H, s) 6.38 (1 H， d, J=2.45 Hz) 7.15 (2 H， d, J=7.91 Hz) 7.21-7.28 (1 H， m) 7.41 (1 H, s) 7.51 (1 H, dd, J=8.76， 2.54 Hz) 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz)。
実施例 124
2-{3-[(3 55)-7_クロロ-5-(2,3-ジメ トキシフエ-ル)- 1- (3-ヒ ドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル） - 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン 3 -ィ ル]プロピル } - 1, 3_チアゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000181_0001
実施例 123と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (DMSO-de) δ :0.75 (3 H， s) 0.83 (3 Η, s) 1.67—1.89 (4 Η, ra) 2.94-3.19 (4 Η, m) 3.51 (3 Η, s) 3.64 (1 Η, d， J=13.94 Hz) 3.78—3.88 (4 H, m) 4.31 (1 H, d, J=14.13 Hz) 4.52 (1 H， t, J=5.27 Hz) 6.05 (1 H， s) 6.37 (1 H, d, J=2.45 Hz) 7.12-7.28 (3 H， m) 7.50 (1 H, dd， J=8.76, 2.54 Hz,) 7.66.(1 H， d, J=8.85 Hz)。
実施例 125
3- (2- {[(3R，5S)- 7-クロ口 _5 -（2, 3 -ジメトキシフエニル) - 1 -（2, 2-ジメチルプロピ ノレ）- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチノレ)-
4—メチノレー 1, 3-チアゾール -5-ィル)プロピオン酸
Figure imgf000181_0002
実施 1と同様にして表題化合物を得た。
¾ - N R (CDC13) δ ·· 0.95 (9H， s)， 2.28 (3H， s)， 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.31-3.44 (2H， m)， 3.52 (1H, dd, J = 15.0: 6.0 Hz), 3.63 (3H, s)， 3.89 (3H， s), 4.24-4.30 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.31 (1H, s)， 6.57 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H， dd, J = 6.6, 3.2 Hz) , 7.14-7.22 (2H, m), 7.24-7.33 (2H, tn)。 実施例 126
2-{[(3R, 5S) - 7-ク口口- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエニル) - 1- (2， 2_ジメチルプロピ ノレ)- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィノレ]メチノレ } - 4 -メチル- 1, 3 -チアゾール- 5-カルボン酸
Figure imgf000182_0001
実施例 16と同様にして表題化合物を得た。
¾- MR (CDC13) δ 0.95 (9Η, s)， 2.68 (3H, s)， 3.36 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 15.0， 6.9 Hz), 3.55—3.66 (4H, m), 3; 8§ (3H， s)， 4.32 (1H, t， J = 6.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.59 (1H， d, J = 2.1 Hz) , 6.99 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz)， 7.13-7.23 (2H, m)，
7.28-7.35 (2H, m)。
実施例 1 27
2-{[(3R, 5S) - 7-ク口ロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエニル) - 1_ (2， 2-ジメチノレプロピ ノレ)- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1,3 -チアゾーノレ -4-カルボン酸
Figure imgf000182_0002
実施例 22と同様にして表題化合物を得た。
Ήー丽 R (CDC13) δ： 0.95 (9Η, s), 3.35 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.50—3.69 (5H， m)， 3.89 (3H， s), 4.34 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.33 (1H， s)， 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H， dd， J = 8.0, 1.4 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25-7.35 (2H, ra), 8.19 (1H， s)。
実施例 128 '
(2-{[(3R, 5S)_7-ク口ロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (2， 2-ジメチルプロピ ル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル } - 1, 3-チアゾール -4-ィル)酢酸
Figure imgf000183_0001
実施例 16と同様にして表題化合物を得た。
¾— NMR (CDC13) δ 0.95 (9Η, s), 3.38 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.48 (1H, dd, J"- 15.3, 6.6 Hz), 3.60-3.72 (4H, m), 3.79 (2H, s), 3.89 (3H， s) -， 4.34 (1H， t, J = 6.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.33 (1H， s)， 6.60 (1H, s), 6.99 (1H， dd, J = 6.9, 2.9 Hz)， 7.02 (IH, s)， 7.13-7.23 (2H, m): 7.33 (2H， s)。
実施例 129
3- (2 - {[ (3R， 5S) -7-ク '口口 _5-（2, 3 -ジメ トキシフエニル )-1 - (2, 2 -ジメチルプロピ ル)- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 5-メチル- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）プロピオン酸
Figure imgf000184_0001
実施例 20と同様にして表題化合物を得た。
-雇 R (CDC13) S ·· 0.95 (9Η, s)， 2.32 (3H, s) , 2.66-2.73 (2Η， m)， 2.82-2.90 (2Η， m)， 3.33-3.44 (2H, m) , 3.58 (1Η, dd， J = 16.2, 6.6 Hz) , 3.63 (3H, s)， 3.89 (3H， s)， 4.27 (1H， t， J = 6. Hz),. 4.49 (i¾ d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H， s)， 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, dd， J = 5.8, 3.8 Hz), 7.15-7.23 (2H, m)， 7.31-7.39 (2H, m, J = 1.9 Hz)。
実施例 130
2-{2-[(3R, 5S) - 7-ク口ロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) -1 -（2， 2-ジメチルプロピ ノレ) - 2-ォキソ _1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ェチノレ } - 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000184_0002
実施例 22と同様にして表題化合物を得た。
¾-腿 (CDC13) 6： 0.95 (9Η, s) , 2.22-2.49 (2H， m) , 3.08-3.32 (2Η, ra) 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63 (3H, s)， 3.90 (3H， s)， 3.94 (1H, dd， J = 7.5， 5.3 Hz), 4.50 (1H, d， J = 13.8 Hz), 6.28 (1H， s), 6.61 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.95-7.03 (1H, m)， 7.16-7.24 (2H, m)， 7.25-7.37 (2H, m), 8.11 (1H, s)。
実施例 131 '
3- (2 - {2- [(3R, 5S)- 7-クロロ _5-(2， 3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (2， 2 -ジメチルプロ ピノレ)- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィル]ェチ ル}- 1, 3-チアゾーノレ- 4 -ィル）プロピオン酸
Figure imgf000185_0001
実施例 88と同様にして表題化合物を得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 0.95 (9H， s)， 2.18—2.44 (2H, m) , 2.64—2.74 (2Η, m) 2.94-3.03" (2H, m), 3.04-3.27 (2H, m)， 3.36 (1H, d,~ J = 13.9 Hz), 3.63- (3H， s)， 3.89 (3H, s), 3.94 (1H， dd， J = 7.3, 5.7 Hz), 4.52 (1H， d, J = 13.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.60 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.80 (1H, s), 6.99 (IE dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.16—7.36 (4H， m)。
実施例 132
3- (2- { [ (3R, 5S) -7 -ク '口口- 5- (2, 3 -ジメ トキシフェ二ノレ) -1- (2， 2 -ジメチルプロピ ノレ）_2 -ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチノレ} -
4 -メチル- 1, 3 -ォキサゾール -5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000186_0001
実施例 29と同様にして表題化合物を得た。
—腿 R (CDC13) δ 0.94 (9Η, s)， 2.05 (3H， s)， 2.63 (2H， t), 2.88 (2H, t， J = 7.4 Hz), 3.16-3.32 (2H, m), 3.36 (1H， d, J = 13.8 Hz), 3.62 (3H; s)， 3.88 (3H， s)， 4.38 (1H， t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H， d， J = 13.9 Hz), 6.30 (1H, s)， 6.57 (1H, d， J = 1.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1， 1.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.16 (1H， t, J = 7.9. Hz), 7. ¾7-7.36 (2H, m)。
実施例 133
3 - (2- { [ (3R, 5S) - 7 -ク口ロ- 5 - (2, 3 -ジメ トキシフェ二ノレ） -1- (2， 2-ジメチルプロピ ル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 5 -メチノレ 1, 3-ォキサゾ^^ル- 4 -ィル）プロピオン酸
Figure imgf000186_0002
実施例 38と同様にして表題ィヒ合物を得た。 .
一 NMR (CDC13) δ： 0.94 (9Η, s), 2.22 (3H， s)， 2.59-2.72 (4H, m)， 3.17 (1H， dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 3.31-3. 5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 4.40 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.48 (1H， d, J = 13.9 Hz), 6.30 (1H， s), 6.59 (1H， d， J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd， J = 7.7, 1.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32-7.42 (2H, m)。
実施例 134
3 - (3- { [ (3R, 5S) - 7-ク口口 -5 -（2， 3-ジメ トキシフエ-ノレ）— 1_ (3—ヒドロキシ— 2， 2— ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3-ィル]メチル } -1, 2, 4 -ォキサジァゾール -5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000187_0001
実施例 60と同様にして表題化合物を得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H, s), 2.89 (2H， t， J = 7.2
Hz), 3.11-3.27 (4H, ra), 3.34-3.44 (2H， m)， 3.58-3.67 (4H, m)， 3.89 (3H, s)， 4.39-4.51 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H， d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.0， 1.6 Hz) , 7.07-7.12 (1H, m), 7.18 (1H, t, ' J' = 7.9 Hz) , 7.32- 7.41 (2H, m)。
実施例 135
4- (3- { [ (3R， 5S) - 7-ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル）- 1-（3 -ヒドロキシ _2，2- ジメチノレプロピノレ)- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } - 1， 2， 4 -ォキサジァゾール- 5 -ィル） ブタン酸
Figure imgf000187_0002
実施例 60と同様にして表題化合物を得た。
¾一 MR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.05 (3H， s), 2.08—2.19 (3H, m), 2.49 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.12-3.28 (2H, m)， 3.34 - 3.44 (2H, m)， 3.59—3.67 (4H, ra), 3.89 (3H， s)， 4.41—4.52 (2H， m), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35-7.38 (2H, m)。 実施例 136
5-(3-{[(3 55)-7-クロロ-5-（2，3_ジメ トキシフエ二ノレ )_1 -（2, 2 -ジメチルプロピ ノレ)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィル]メチノレ} - 1, 2， 4-ォキサジァゾーノレ- 5-ィル)ペンタン酸
Figure imgf000188_0001
(1) [ (3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（2, 2 -ジメチルプロピ ル) - 2 -ォキソ _1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン _3 -ィル]酢酸 (46.19 g, 0.100 mol) の DMF (500 ml) 溶液に塩酸 1-ェチル -3- (3 ジメチルアミ ノプロピル）カルボジィミド（23.0 g, 0.120 mol)とアンモニゥム 1H-1, 2, 3-ベン ゾトリァゾーノレ-卜オラート （18.26 g, 0.120 mol) を加えて 20時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製 L、 酢酸ェチル -へキサンより再結晶して、 2- [(3R,5S)- 7-ク 口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（2， 2 -ジメチルプロピル）-2 -ォキソ-
1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3—ィノレ]ァセトアミド （32.43 g) を結晶として得た。
—丽 R (CDC13) δ： 0.95 (9 Η, s)， 2.65 — 2.73 (1 H, ra), 2.84 - 2.92 (l ¾ ra), 3.37 (1 H, d, J=13.8 Hz), 3.62 (3 H， s)， 3.89 (3 H, s)， 4.39 (1 H, dd, J=7.3, 5.9 Hz), 4.50 (1 H, d， J=13.9 Hz), 5.27 (1 H， s), 5.86 (1 H, s)， 6.28 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd， J=6.7, 3.1 Hz), 7.18 - 7.23 (2 H, m), 7.31 - 7.36 (2 H, m)
(2) 実施例 136- (1)で得た 2- [ (3R, 5S) -7-ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエエル) - 1-(2, 2-ジメチルプロピル) -2-ォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサ ゼピン- 3-ィノレ]ァセトアミ ド （14.0 g， 0.0304 mol) のァセトェトリノレ (140 ml) 溶液に 1-1， -カルボニルビス - 1H -イミダゾール （9.85 g, 0.0607 mol) と臭 化ァリル （20.7 ml, 0.243 mol) を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 反応液 を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 抽出液をシリカゲルろ過した後、 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル- へキサンより再結晶して、 [(3R,5S)- 7 -クロ口- 5 -（2, 3 -ジメトキシフエェノレ) - 1 -
(2, 2 -ジメチルプロピノレ）- 2—ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼ ピン- 3-ィル]ァセトニトリル (12.31 g) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.95 (9 Η, s)， 2.78— 2.88 (1 H, m), 2.89 2.99 (1 H: ra), 3.38 (1 H， d, J=13.9 Hz), 3.63 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.21 (1 H, dd， J=7.6, 5.6 Hz), 4.51 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.30 (1 H， s)， 6.65 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.19 - 7.41 (4 H, m)
(3) 塩酸ヒ ドロキシルァミン （11.77 g， 0.169 mol) の DMS0 (150 ml) 溶液に. 氷冷下トリエチルァミン （23.66 ml, 0.169 mol) を滴下し、 30分間攪拌した。 沈殿物をろ去した後、 ろ液に実施例 136- (2) で得た [(3R,5S)_7_クロ口- 5_(2，3_ ジメ トキシフエ-ル)- 1- (2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ _1， 2， 3， 5-テトラヒド ロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセトニトリル （15.0g， 0.0339 mol) を加 え、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗 浄、 硫酸マグネシゥ で乾燥した。 減圧下濃縮して、 2- [(3R，5S)- 7_クロロ- 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ)- 1 -（2, 2 -ジメチルプロピル ) -2-ォキソ -1,2, 3, 5-テト ラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ] - N， -ヒドロキシエタンィミドアミド
(17.5 g) をァモノレファスとして得た。 精製せずに次の反応に用いた。
¾一 MR (CDC13) δ： 0.95 (9 Η, s)， 2.56― 2.64 (1 H, ra), 2.79 (1 H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.36 (1 H， d， J=13.9 Hz), 3.60一 3.65 (3 H， m), 3.89 (3 H, s)， 4.07一 4.14 (1 H， m), 4.50 (1 H, d， J=13.9 Hz), 4.98 (2 H, s)， 6.25 - 6.29 (1 H， m), 6.60 (1 H， d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd， J=5.9, 3.9 Hz), 7.16 - 7.23 (2 H， m), 7.29 - 7.35 (2 H, m)。
(4) 実施例 136 - (3)で得られた 2-[(3R,5S)_7 -クロロ- 5-(2，3-ジメ トキシフエ二 ル)- 1 -（2, 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズ才 キサゼピン -3-ィル] -N，-ヒドロキシェタンイミドアミド （1.67 g, 3.5 mmol) の
THF (15 ml) 溶液にトリェチルァミン（0.83 ml, 5.95 mmol)と 6-ク口口- 6 -ォキ ソへキサン酸メチル （0.69 g, 3.85 mmol)を氷冷下滴下し、 室^で 2.5時間攪拌 した。 反応液を減圧下濃縮した後、 水 （15 ml) を加え、 11時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精'製 して、 5-(3-{[(3R, 5S)—7—ク口ロー 5— (2， 3—ジメ トキシフエニル） -1- (2, 2-ジメチル プロピノレ)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メ チル }- 1， 2， 4 -ォキサジァゾール -5-ィル）ペンタン酸メチノレ (1.04 g) を得た。 ¾ -腿 (CDC13) δ： 0.95 (9 Η, s), 1.63 - 1.91 (4 H, m), 2.36 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.87 (2 H, t， J=7.4 Hz), 3.20 - 3.42 (3 H， m)， 3.62 (3 H, s),
3.67 (3 H， s)， 3.88 (3 H, s), 4.43 (1 H, t， J=6.8 Hz), 4.51 (1 H, d， J=13.9 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.58 (1 H， s), 6.97 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), ' 7.07 "(1 H, dd," 7:7, 1.5 Hz), 7.15 (1 H, t, J=T.9 Hz) , 7.'"29 - 7.37 (2 H, m)。
(5) 実施例 136- (4)で得られた 5- (3- { [ (3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2， 3-ジメトキシフエ 二ノレ）- 1-（2, 2 -ジメチノレプロピノレ）_2_ォキソ - 1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズ 才キサゼピン - 3-ィル]メチル } -1, 2， 4 -ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸メチ ノレ （1.04 g, 1.73 mmol) のエタノール溶液 (10 ml) に 2N水酸化ナトリウム水溶 液 （2.60 ml， 5.20 mmol) を添加し、 13時間攪拌した。 反応液を水で希釈した後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 抽出液を 6N塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチ ノレで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して、 3- (3- {[ (3R, 5S) - 7 -ク ロロ - 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ）- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチノレプロピノレ)- 2- ォキソ -1,2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル }- 1,2， 4 - ォキサジァゾール- 5-ィル)ペンタン酸（0.89 g) を得た。
¾- MR (CDC13) δ '· 0.95 (9Η, s)， 1.66-1.93 (4H, ra), 2.39 (2H, t， J = 7.3 Hz) , 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz)， 3.19-3.41 (3H， ra) , 3.62 (3H, s) , 3.88 (3tt s)， 4.43 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d， J = 13.9 Hz), 6.31 (1H， s)， 6.58 (1H， d， J = 1.5 Hz), 6.96 (1H， dd， J = 7.9, 1.7 Hz), 7.07 (1H， dd， J = 7.8, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.28-7.37 (2H, m)。
実施例 137
3- (3- { [ (3R， 5S) -7-ク口口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエニル) -1- (2， 2_ジメチルプロピ ル)- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒ ドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチノレ)- 1, 2， 4-ォキサジァゾール- 5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000191_0001
実施例 136と同様にじて表題化合物を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.95 (9Η, s)， 2.90 (2H, t， J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t: J = 7.3 Hz), 3.21-3.40 (3H, ra), 3.62 (3H， s)， 3.88 (3H, s), 4.42 (1H， t, J = 6.7 Hz), 4.51 (1H， d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.06-7.11 (1H, m)， 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29-7.37 (2H, tn)。
実施例 138
4- (3-{[(3R, 5S) - 7-ク口口- 5-（2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1-（2， 2 -ジメチルプロピ ノレ)- 2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチノレト 1， 2， 4 -ォキサジァゾール- 5 -ィル）ブタン酸 .
Figure imgf000192_0001
実施例 136と同様にして表題ィ匕合物を得た。
¾ -應 R (CDC13) δ ·· 0.95 (9H， s)， 2.08-2.20 (2H， m) , 2.49 (2H， t, J = 7.1 Hz)， 2.95 (2H， t, J = 7.3 Hz) , 3.19-3.42 (3H, m)， 3.62 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 4.44 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.30—7.36 (2H， m)。
実施例 139
3 -（3- {2- [(3R，5S)- 7 -クロロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ― 2， 2-ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォキサゼピ ン- 3-ィル]ェチル } 1, 2, 4-ォキサジァゾール -5 -ィノレ）プロピオン酸
Figure imgf000192_0002
実施例 60と同様にして表題化合物を得た。
-讓 (CDC13) δ ·· 0.64 (3H， s)， 1.05 (3H, s), 2.15-2.41 (2H, m), 2.77-2.98 (4H, m)， 3.07—3.20 (3H， m), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz) , 3.59- 3.66 (4H， m)， 3.89 (3H, s)， 3.95 (1H, dd, J = 7.7, 5.3 Hz), 4.46 (1H, d: J = 14.3 Hz), 6.15 (1H， s), 6.60 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.95—7.02 (1H， m), 7.17-7.22 (2H, m, J = 4.1, 4.1 Hz) , 7.29—7.39 (2H, m)。
実施例 140
3 -（3 - {2 - [(3R, 5S) - 7-ク口ロ- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (2， 2-ジメチルプロ ピル）- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5 -テトラヒ ドロ _4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]ェチ ル} - 1， 2, 4 -ォキサジァゾーノレ - 5 -ィノレ)プロピオン酸
Figure imgf000193_0001
実施例 136と同様にして表題ィヒ合物を得た。
-雇 R (CDC13) δ 0.94 (9Η, s)， 2.14-2.41 (2H， m) , 2.77-2.98 (4Η， m)， 3.11 (2Η, t, J = 7.3 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63 (3H， s), 3.89 (3H, s)， 3.93 (1H, dd， J = 7.9, 5.1 Hz), 4.51 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.27 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.15- 7.24 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, ra)。
実施例 1 4 1
4-(3-{2-[(3R, 5S)— 7-ク口口- 5-（2， 3-ジメ トキシフエエル )_1_(3 -ヒドロキシ - 2, 2-ジメチノレプロピル）- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ンー 3 -ィル]ェチル } -1, 2， 4-ォキサジァゾーノレ - 5-ィル）ブタン酸
Figure imgf000194_0001
実施例 60と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR (CDCI3) δ 0.64 (3Η, s) , 1.05 (3Η, s)， 2.02-2.14 (3H, m) , 2.18-2.42 (2H, m), 2.45 (2H， t, J = 7.2 Hz) , 2.77-2.99 (4H, m), 3.15 (Hi d, J = 12.1 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.58—3.66 (4H, m), 3.89 (3H, s)， 3.95 (1H, dd， J = 7.8, 5.4 Hz), 4.46 (1H， d， J = 14.3 Ήζ,， 6.15 (1H, s)， 6.60 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.95-7.03 (1H, m)， 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.39 (2H, m)。
実施例 142
3- (3- {3- [ (3R， 5S) -7-ク口口 - 5 - (2, 3-ジメ トキシフエ二ノレ） -1- (2, 2-ジメチノレプ口 ピル） -2-ォキソ - 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3 -ィフレ]プロピ ル}_1， 2， 4 -ォキサジァゾーノレ - 5 -ィル)プロピオン酸
Figure imgf000194_0002
実施例 136と同様にして表題化合物を得た。 .
— MR (CDC13) 5： 0.94 (9Η, s) , 1.70—2.03 (4Η, m)， 2.66-2.78 (2H, ra) 2.90 (2H， t， J = 7.2 Hz), 3.15 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.85 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 3.89 (3H， s), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.24 (1H， s)， 6.59 (1H, d， J = 2.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.15-7.36 (4H, m)。
実施例 143
(3R) -4 - (3- { [ (3R, 5S) -7 -クロ口 _5- (2， 3-ジメトキシフエ二ノレ) -1」 (2, 2_ジメチル プロピル)- 2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロー 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メ チル }_1， 2, 4_ォキサジァゾ一ノレ- 5-ィル) -3-メチルブタン酸
Figure imgf000195_0001
実施例 136と同様にして表題ィヒ合物を得た。
¾ -腿 R (CDC13) δ ·· 0.95 (9Η, s) , 1.07 (3Η， d, J = 6.6 Hz), 2.33 (1H， dd, J = 15.6， 7.2 Hz), 2.41-2.63 (2H, ra), 2.84 (1H， dd, J = 15.3, 6.9 Hz), 2.96 (1H「 dd, J = +15.3， 6.6 Hz), 3.21-3.42 (3H, m)， 3.62 (3H， s)， 3.88 (3H, s), 4.45 (1H， t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H， s)， 6.58 (1H， s)， 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.9， 1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29-7.37 (2H， m)。
実施例 144
{[(3-{[(3R, 5S)-7-ク'口口- 5- (2, 3 -ジメトキシフエ二ル) - 1 -（2， 2-ジメチルプロピ ル)- 2-ォキソ _1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチノレ} - 1, 2， 4-ォキサジァゾール -5-ィル）メチル]チォ }酢酸
Figure imgf000196_0001
( 1 ) 実施例 136と同様にして合成した（3R， 5S) - 7-クロ口- 3- { [5- (クロロメチ ル) -1， 2, 4 -ォキサジァゾ一ノレ- 3-ィル]メチル } - 5-（2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (2， 2 -ジメチルプロピル）- 1， 5-ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 2 (3H) -オン (3.8 g， 4.98 mraol) の DMF (30 ml) 溶液にチォ酢酸カリウム （0.76 g, 5.97 ramol) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した 渣をシリカ ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4： 1)〕 で精製すること により酢酸 S-[(3- {[(3R，5S)- 7-クロロ- 5- (2,3-ジメ トキシフエ-ル)- 1- (2， 2 -ジ メチノレプロピゾレ)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒ ドロ _4， 1_ベンズォキサゼピン- 3_ ィル]メチル } -1， 2, 4 -ォキサジァゾール -5-ィル）メチル] (2.45 g, 4.26 ramol, 86%) を白色非結晶性粉末として得た。
—屬 R (CDC13) 8： 0.95 (9Η, s)， 2.40 (3H， s), 3.30 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz) , 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H， s), 4.28 (2H: s), 4.42 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H， d, J = 13.8 Hz), 6.30 (1H, s),
6.58 (1H, d， J = 1.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.8， 1.0 Hz), 7.' 17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.37 (2H， m)。
(2) 酢酸 S- [(3- {[(3R，5S)- 7-クロ口- 5- (2，3-ジメ トキシフエ-ル) -1 -（2， 2 -ジ メチルプロピル)- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ -4, 1_ベンズォキサゼピン- 3- ィノレ]メチル } - 1， 2， 4 -ォキサジァゾール -5 -ィル）メチル] (1.0 g, 1.74 ramol) の メタノール （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.74 ml, 3.48 mmol) を添加し、 1.5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で 洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣の THF (10m 1 ) 溶液にプロモ酢酸ェチル （0.12 ml， 1.04 ramol) と炭酸カリウム （0.24 g， 1.74 ramol) を添加し、 17時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩 水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をエタノール (10 ml) に溶解し、 2Ν7_Κ酸化ナトリウム水溶液 （1.16 ml, 2.33 ramol) を添加し、 5時間攪拌した。 反応液を水で希釈した後、 ジェチルエーテノレで洗浄した。 抽出 液を 1N塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、 {[(3-{[(31^，55)-7-クロロ-5-(2,3_ジメ トキシフエ二ル)- 1- (2, 2-ジメチルプロピル） -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィノレ]メチノレ}- 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ノレ- 5 -ィノレ）メチ ル]チォ }酢酸 （413 mg, .80%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.95 (9Η, s) , 3.26 (1H， dd, J = 15.7, 6.7 Hz) , 3.34 - 3.44 (4H, m)， 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, s)， 4.44-4.54 (2H， m), 6.31 (1H, s)， 6.59 (1H, s)， 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 ）, 7.07 (1H， dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.16. (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 1.3 Hz)。 _実施例 145
2 - {[(3 - {[ (3R， 5S) - 7 -クロ口 -5- (2, 3 -ジメ トキシフエニル) -1- (2， 2-ジメチルプ口 ピノレ） - 2 -ォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチ ル}- 1， 2， 4_ォキサジァゾ "ル _5_ィル）メチル]チォ }- 2-メチルプロピオン酸 ·
Figure imgf000197_0001
実施例 144と同様にして表題化合物を得た。
一顧 R (CDC13) δ '· 0.94 (9Η, s)， 1.54 (3H, s)， 1.56 (3H， s)， 3.20 (IE dd, J = 15.4, 6.2 Hz), 3.33-3.47 (2H， m), 3.63 (3H， s)， 3.89 (3H， s), 4.01 (2H, s), 4.44-4.53 (2H, m), 6.30 (1H, s)， 6.60 (1H， s)， 6.98 (1H， dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.12 (1H， dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H， d, J = 0.9 Hz)。
実施例 146
{[1- (3 - {[ (3R， 5S) -7-ク口口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエ二ノレ) -1- (2, 2 -ジメチルプロ ピル)- 2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチ ル} - 1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 5-ィル) -1 -メチルェチル]チォ }酢酸
Figure imgf000198_0001
実施例 144と同様にして表題ィヒ合物を得た。
'H-NMR (CDC13) 6： 0.94 (9H， s)， 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s)， 3.15 (1H, dd, J = 15.8, 5.3 Hz), 3.28-3.53 (4H, m)， 3.64 (3H, s)， 3.89 (3H， s)， 4.47 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 6.30 (1H, s)， 6.62 - (1H, s)， 6.98 (1H, dd, J = 7.0, 2.8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m)， 7.36 (2H， d， J = 1.3 Hz)。
実施例 147
{[1-（3-{[(3 53)-7-クロロ-5-(2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ - 2， 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォキサゼピ ン- 3 -ィノレ]メチル } -1, 2, 4 -ォキサジァゾール -5-ィノレ) -トメチルェチル]チォ }酢 酸
Figure imgf000199_0001
実施例 144と同様にして表題化合物を得た。
¾-NMR (CDCI3) δ : 0.67 (3Η, s)， 1.04 (3H, s)， 1.78 (3H, s), 1.79 (3H， s)， 3.16-3.27 (2H, m)， 3.35—3.49 (4H, m)， 3.59—3.67 (4H, m)， 3.89 (3H， s), 4.41-4.53 (2H, ra), 6.19 (1H， s)， 6.61 (1H， s), 6.99 (1H，. dd， J = 7.9: 1.9 Hz), 7.11 (1H， dd， J = 7.8, 1.8 Hz) , 7.18 (1H, t, J = 7.'9 Hz), 7.34- 7.43 (2H， m)。
実施例 148
{ [ (3 - { [ (3R， 5S) -7-ク口口 -5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ— 2，2_ ジメチノレプロピル） -2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } -1， 2， 4-ォキサジァゾール -5 -ィル）メチル]チォ }酢酸
Figure imgf000199_0002
-證 (CDC13) δ ·· 0.66 (3Η, s)， 1.05 (3H， s)， 3.17—3.32 (2H， m), 3.34-3.48 (4H, m), 3.58-3.68 (4H， m), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H， s)， 4. 4.53 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.61 (1H， d, J = 1.3 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 8.1， 1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33-7.42 (2H， m)。
実施例 149
2- {[(3- {[(3R，5S)-7-クロ口— 5_(2，3-ジメ トキシフエ-ル） -卜（3」ヒドロキシー
2， 2-ジメチルプロピル) -2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 1 -べンズォキサゼピ ン- 3-ィル]メチル } -1， 2， 4 -ォキサジァゾール -5 -ィル）メチル]チォ } -2-メチルプ 口ピオン酸 '
Figure imgf000200_0001
実施例 144と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ 0.66 (3Η, s), 1.04 (3H, s)， 1.54 (3H, 's)， 1.54 (3H， s), 3.14-3.29 (2H， m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.57—3.66 (4H, m)， 3.89 (3H, s)， 4.03 (2H, s)， 4.42-4.52 (2H， m), 6.19 (1H， s)， 6.60 (1H， d, J = 1.1 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 8.1， 1.7 Hz), 7.09 (1H， dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.41 (2H, m)。
実施例 150 '
[(3-{[(3 55)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフエ二ル)- 1- (2, 2-ジメチルプロピ ル) - 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1, 2, 4-チアジアゾール- 5 -ィノレ）チォ]酢酸
Figure imgf000201_0001
(1) 実施例 16- (2)と同様にして得た 2 - [(3R, 5S)- 7 -ク口口- 5-(2， 3 -ジメトキシ フエ二ノレ)- 1 -（2， 2-ジメチノレプロピル) - 2 -ォキソ 1, 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1_ベ ンズォキサゼピン -3-ィノレ]エタンチオアミド (1.0 g, 2.10 mmol)のアセトン（10 ral)溶液にョゥ化メチル (0.65 ml, 10.48 mmol)を添加して 14時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮した後、 酢酸アンモ-ゥム（0.81 g, 10.48 mmol)'どメタノール (10 ml)を添加して 4時間加熱還流した。 残渣のジクロロメタン溶液にパーク口口 メチルメルカプタン (0.23 ml, 2.1 mmol)を添加した後、 水酸化ナトリウム (0.375 g， 9.38 mmol)の水（3 ral)溶液を- 10°Cでゆつくりと滴下した。 反応液を- 10°Cで 2時間さらに、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出、 水と 飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 -減圧下濃縮した。 残渣をシ- リカゲルカラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン -酢酸ェチル （95:5-85： 15)〕 で 精製することにより （3R, 5S)_7-クロロ - 3 - [(5 -クロ,口- 1， 2, 4 -チアジアゾール -3- ィル）メチル ] -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（2, 2-ジメチノレプロピル)- 1， 5-ジ ヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 2(3H)-オン （0.46 g, 0.857 mmol, 41%) を白 色非結晶性固体とし 得た。
¾— MR (CDC13) δ： 0.95 (9H， s) ' 3.33—3.48 (2H， m) , 3.55-3.66 (4H， m) , 3.89 (2H, s), 4.50 (1H， d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, t， J = 6.7 Hz), 6.31 (1H， s), 6.59 (1H， d， J = 1.1 Hz), 6.93-7.04 (2H, m), 7.15 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.38 (2H, m)。
(2) 実施例 150- (1)で得られた（3R， 5S) - 7-ク口口- 3 - [(5-ク口口 _1， 2, 4 -チアジ ァゾールー 3-ィル)メチル] -5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (2， 2 -ジメチルプロピ ノレ）-1，5-ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン _2(3H)-オン （0.46 g, 0.857 ramol) の THF(10 ral)溶液にチォグリコール酸ェチル（113 ml, 1.03 mmol)と炭酸力リゥ ム（178 rag, 1.29 ramol)を添加し、 45°Cで 16時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル で抽出、 水と飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢'酸ェチル
(95 :5 - 85 :15)〕 で精製することにより ェチル [ (3_ {[(3R,お）- 7-クロ口- 5 -（2， 3 - ジメ トキシフエニル) -卜（2,2-ジメチルプロピル ) -2-ォキソ -1,2, 3, 5 -テトラヒド 口- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチル } - 1, 2， 4-チアジァゾーノレ- 5-ィノレ）チ ' ォ]酢酸 (0.48 g, 0.774 mmol, 90%) を白色非結晶性固体として得た ώ
¾-NMR (CDC13) δ： 0.95 (9Η, s)， 1.26 (3H， t， J = 7.2 Hz)， 3.32—3.43
(2H, m)， 3.57 (1H， dd， J = 15.6, 6.9 Hz), 3.63 (3H， s)， 3.89 (3H, s)， 4.01 (2H, s)， 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (1H， d, J = 13.9 Hz), 4.58 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H， s)， 6.59 (1H, s), 6.96 (lH，' . d, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.15 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.34 (2H， d, J = 1.3 Hz)。
(3) 実施例 150- (2)で得たェチル [(3- {[(3R， 5S)- 7 -ク口ロ- 5 -（2， 3_ジメトキシ フエ二ル）— 1— (2， 2_ジメチルプロピル）_2-ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べ 一ンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチノレ} -1, 2， 4 -チアジアゾ一/レ- 5 -ィノレ）チォ]酢酸 ' (0.48 g， 0.774 ramol) のエタノール（5 ml)と THF (5 ml)の混合溶液に 2N7 酸ィ匕ナ トリゥム水溶液 （1.16 ml, 2.32 ramol) を添加して 1時間攪拌した。 反応液を水 で抽出した後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸水溶液で酸性にした 後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。 残渣をエ ノール-へキサンから再結晶して [(3-{[(3R，5S) - 7-クロ ロ- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ二ル)- 1- (2， 2-ジメチルプロピノレ)- 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5 - テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1， 2, 4-チアジアゾーノレ -
5-ィル)チォ]酢酸 （374 mg, 0.632 mmol, 82%) を無色結晶として得た。
¾- MR (CDCI3) S ·· 0.95 (9Η, s)， 3.34-3. 5 (2H, m)， 3.57-3.68 (4H， m)， 3.89 (3H, s), 3.93 (2H, s)， 4. 9 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 7.2， 6.2 Hz)， 6.31 (1H, s)， 6.61 (1H， s)， 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.04 (1H, dd， J = 7.7， 1.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.38 (2E ra)。
実施例 151
2-[(3-{[(3R, 5S)- 7 -ク口口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエエル〉- 1 -（2， 2 -ジメチルプロ ピル) - 2-ォキソ _1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチ ル}-1, 2, 4-チアジアゾール -5-ィル）チォ ] -2-メチルプロピオン酸
Figure imgf000203_0001
(1) 実施例 150 -（1)で得た（3R, 5S)- 7-ク口口 -3- [ (5 -ク口口- 1， 2, 4-チアジアゾ 一ル- 3 -ィノレ）メチル] -5- (2, 3-ジメ トキシフエエル) -1- (2， 2-ジメチルプロピル) - 1, 5 -ジヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 2 (3H) -オン (0.54 g， 1.0 mraol) の
THF(10 ml)溶液に 3-メルカプトプロピオン酸ェチル (0.28 ml, 2.2瞧 ol)と炭酸 カリウム (0.21— g, 1.5 mraol)を添加して 45°Cで 13.5時間攪拌した-。 反応液を酢酸 ェチルで抽出、 水と飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。 残渣をエタノールに溶解し 2N7R酸化ナトリゥム水溶液 (0.836 ml, 1.67 mmol)を添カ卩して 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出、 水と飽和食 塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣に 2-プロ モ- 2 -メチルプロピオン酸ェチル（0.18 ml, 1.25 ramol)、 炭酸力リウム（0.17 g, 1.25腿 ol)および THF(10 ml)を添加し、 14時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチ ルで抽出、 水と飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル
(85:15-80:20)〕 で精製することにより、 ェチル 2- [(3-{[(3R，5S)-7-クロ口- 5 - (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) -1- (2， 2-ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ- 1， 2， 3, 5 -テト ラヒドロ- 4，卜べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチ ^}- 1, 2, 4 -チアジアゾーノレ - 5 -ィ ル）チォ] - 2 -メチルプロピオン酸 （0.47 g, 87%)を得た。
¾ - NMR (CDC13) δ : 0.95 (9H， s)， 1.16 (3H, t， J = 7.1 Hz), 1.66 (3H， s)， 1.68 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, ra), 3.55 (1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz)， 3.62 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.06 (2H, ddd， J = 14.2, 7.1， 1.9 Hz) , 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.59 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.30 (1H， s), 6.56 (1H， d, J" = 1.9 Hz), 6.93-7.00 (1H, ra), 7.13 (1H， t, J = 8.0 Hz) , 7.31-7.39 (1H, m)。
(2) 実施例 151- (1)で得たェチル 2- [(3- {[(3R,5S) - 7-クロ口- 5- (2,3-ジメ ト キシフエニル) -卜（2, 2-ジメチルプロピル）- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン -3-ィノレ]メチ /レ} - 1, 2， 4 -チアジアゾーノレ - 5-ィノレ）チォ] -
2 -メチノレプロピオン酸 （0.47 g, 0.725 mmol)のエタノール（10 ml)溶液に 2N水酸 化ナトリゥム水溶液（1.1 ml, 2.17 ramol)を添加して 2時間攪拌した。 反応液を水 で抽出した後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸水溶液1 酸性にした 後、 酢酸ェチノレで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮して、 2- [(3-{[ (3R, 5S) -7 -クロ口 -5 -（2， 3 -ジメトキシフエ -ル） - 1 - (2, 2-ジ メチノレプロピノレ）- 2_ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 - ィル]メチル } - 1, 2, 4-チアジァゾール- 5 -ィノレ）チォ] -2 -メチルプロピオン酸 (332 rag,' 74°/。）を得た。 …' 一
—删 R (CDC13) δ ·· 0.95 (9Η, s)， 1.66 (3H, s), 1.68 (3H， s), 3.34-3.49 (2H， m)， 3.56-3.67 (4H， m)， 3.89 (3H, s)， 4.49 (1H, d, J = 13.9 Hz),
4.57 (1H， t, J = 6.7 Hz) , 6.31 (1H, s)， 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 7.1, 5.9 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31-7.43 (2H, m)。 実施例 152 '
4-[(3-{[(3R, 5S)-7-ク口ロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -（2， 2-ジメチルプロ ピノレ）- 2-ォキソ -1,2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチ ル} -1, 2， 4-チアジァゾ一/レ- 5 -ィノレ）チォ]ブタン酸
Figure imgf000205_0001
実施例 151と同様にして表題化合物を得た。
一 MR (CDC13) δ： 0.95 (9H， s)， 2.03-2.15 (2H， m)， 2.50 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.29 (2H, dt, J = 7.0， 2.3 Hz), 3.33-3.43 (2H， ra), 3.58 (1H， dd J = 15.6， 6.9 Hz), 3.63 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.50 (1H， d, J = 13.8 Hz): 4.61 (1H， t, J = 6.7 Hz) , 6.31 (1H, s)， 6.58 (1H, s), 6.96 · (lH, dd, J = 8.1， 1.5 Hz), 7.03 (1H， dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7..14 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.33 (2H， d, J = 1.3 Hz)。
実施例 153
[(3-{[ (3R， 5S) -7-ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエニル) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル） 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 - ' ィル]メチル } -1， 2, 4-チアジァゾール- 5 -ィル）チォ]酢酸
Figure imgf000205_0002
実施例 150と同様にして表題化合物を得た。
¾ - MR (CDC13) S '· 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H， s), 3.20 (1H， d, J = 11.9 Hz), 3.35 (1H, dd， J = 15.9, 5.4 Hz), 3.42 (1H， d, J = 14.3 Hz), 3.59— 3.71 (5H, m)， 3.89 (3H, s), 3.99 (2H， s), 4.46 (1H， d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H， dd, J = 7.9， 5.5 Hz), 6.19 (1H， s), 6.62 (1H， s), 6.98 (1H， dd; J = 8.0， 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35-7.44 (2H, m)。
実施例 1 54
5- (3 - { [ (3R, 5S) -7-クロ口 - 5 - (2, 3-ジメ トキシフエニル) -1- (3-ヒ .ド口キシ -2, 2 - ジメチノレプロピル) _2 -ォキソ- 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル }- 1， 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 5-ィル）ペンタン酸
Figure imgf000206_0001
(1) 実施例 58- (1)で得られた酢酸 3- [ (3R, 5S) -3- [ (2Z) -2 -ァミソ -2 (七ドロキ シィミノ）ェチル ]-7-ク口口- 5 -（2, 3-ジメ トキシフエニル ) -2-ォキソ - 2, 3-ジヒド 口- 4,1-ベンズォキサゼピン - 1(5H)-ィル] - 2, 2 -ジメチルプロピル (2.67 g, 5.0 mraol) の THF (25 ml) 溶液に 1、リェチルァミン（1.2 ml, 8.5 ramol)と 6 -ク口ロ- 6-ォキソへキサン酸メチル （0,98 g, 5.5 mraol)を氷冷下滴下し、 氷冷下で 40分 間、 室温で 1.5時間攪 した。 反応液を減圧下濃縮した後、 水 （25 ml) を加え、 18時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製して、 3-(3-{[(3 53)-7-クロロ-5-(2，3-ジメ トキシフエ ニル） - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒド 口- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1, 2, 4-ォキサジァゾール -5-ィル) ペンタン酸メチル （1.73g) を得た。 -墜 (CDC13) δ ·· 0.94 (3 H, s)， 1.03 (3 H, s), 1.65 - 1.90 (4 H， m), 2.03 (3 H, s)， 2.35 (2 H， t， J=7.2 Hz)， 2.86 (2 H， t， J=7.3 Hz)， 3.29 (2 H, ddd, J=30.5, 15.6, 6.7 Hz), 3.55 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.61 (3 H, s)， 3.67 (3 H, s)， 3.74 (1 H, d, J=ll.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J=ll.1 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.42 (1 H, t， J=6.7 Hz), 4.58 (1 H, d, J=14.1 Hzj, 6.30 (1 H， s)， 6.61 (1 H， d， J=l.5 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.14 (1 H, t， J=7.9 Hz), 7.29 - 7.38 (2 H， m)。
(2) 実施例 154- (1)で得られた 3 - (3- {[(3R，5S) - 7 -クロロ- 5- (2, 3 -ジメ トキシフ ェニル) - 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチノレプロピノレ） - 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒ ドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -5-ィ ル)ペンタン酸メチル （1.73 g, 2.63 mmol) のエタノール溶液 （17 ml) に 2ΝτΚ 酸化ナトリウム水溶液 （5.25 ml, 10.5 mmol) を添カロし、 2時間攪拌した。 反応 液を水で希釈した後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 抽出液を 6N塩酸 τ 溶液で酸 性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶して、 3_(3- {[ (3R, 5S)_7-ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ小 キシフエ二ル)- 1_(3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2， 3, 5 テ トラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチノレ} -1, 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィノレ)ペンタン酸（1.06 g) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.65 (3H， s)， 1.04 (3H, s), 1.66—1.93 (4H, m)， 2.39
(2H， t, J = 7.2 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12-3.28 (2H, m)， 3.33- 3.44 (2H, m)， 3.57—3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s)， 4.40-4.53 (2H, m), 6.19 (1H， s), 6.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.16 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m)。 実施例 155
4 -（3-{[(3R， 5S)-1- (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5- (2， 3 -ジ メ トキシフエ二ノレ) - 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル } -1, 2， 4 -ォキサジァゾール- 5-ィノレ）プタン酸
Figure imgf000208_0001
実施例 14と同様にして表題化合物を得た。
一 NMR (CDC13) δ '· 0.94 (3Η, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.07—2.19 (2H, m), 2.48 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 15.6， 7.2 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 3.55 (1H, d， J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H d, J = 11.3 Hz), 3.88 (3H, s)， 4.43 (1H， t， J = 6.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.30 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.97 (1H， dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30—7.38 (2H， m)。
実施例 156
5- (3-{[(3R; 5S>-ト -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル]- 7 -クロ口- 5- (2， 3-ジ メ トキシフエニル ) -2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル)ペンタン酸
Figure imgf000208_0002
実施例 14と同様にして表題化合物を得た。 -丽 R (CDCI3) δ 0.94 (3H， s), 1.03 (3H, s)， 1.67 - 1.77 (2H， m), 1.81 一 1.91 (2H， m)， 2.03 (3H， s)， 2.39 (2H， t, J=7.2 Hz), 2.88 (2H， t, J=7.4 Hz), 3.20 - 3.28 (1H, m), 3.30 - 3.38 (1H， ra), 3.55 (1H， d， J=14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.72 - 3.77 (1H, ra), 3.85 (1H, d, J=ll.1 Hz), 3.88 (3H， s), 4.42 (1H, t, J=6.7 Hz), 4.57 (1H， d， J=13.9 Hz), 6.30 (1H, s), 6.61 (1H， d， J=l.7 Hz), 6.97 (1H， dd， J=7.9, 1.7 Hz), 7.05 - 7.09 (1H, m)， 7.14 (1H， t， J=7.9 Hz), 7.30― 7.37 (2H, m)。 ,
実施例 157
3- (3- {3- [(3R，5S)- 7 -クロロ- 5- (2, 3 -ジメ トキシフエ-ル)- 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピノレ)- 2 -ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -ベンズォキサゼピ ン- 3-ィル]プロピル) -1, 2, 4 -ォキサジァゾール -5-ィル）プロピオン酸
Figure imgf000209_0001
(1) 水素化ナトリゥム （1.14 g, 28.4 mmol) の THF (110 ml) 懸濁液に （ジ ェトキシホスホリル）ァセトニトリル （5.03 g， 28.4 mmol) を 0°C で滴下した。 30分間攪拌した後、 実施例 115- (1)で得られる酢酸 3_[(3 55)-7-クロロ-5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 2 -ォキソ - 3 -（2 -ォキソェチノレ)- 2， 3 -ジヒドロ- 4， 1 -べ ンズォキサゼピン- 1 (5H)-ィル] - 2, 2-ジメチルプロピル (11.01 g， 21.8 mmol) を力口えた。 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルで希釈して、 飽和塩化アンモニゥム、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して (2E) -4- [ (3R, 5S) -1- (3-ァセトキ シ- 2， 2 -ジメチノレプロピル)- 7 -ク口ロ- 5-（2, 3 -ジメ トキシフエ二ノレ) -2-ォキソ - 1,2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル] -2-ブテン二トリル (8.15 g， 71%) を得た。 ¾- MR (CDClg) δ : 0.95 (3 H, s)， 1.02 (3 H, s)， 2.03 (3 H, s), 2.64一 3.10 (2 H， ra), 3.49 - 3.76 (5 H, m), 3.81 - 4.00 (5 H, m)， 4.56 (l H， dd， J=14.1, 5.1 Hz), 5.37 - 5.48 (1 H, ra), 6.26 (1 H， d, J=2.6 Hz), 6.62 - 6.80 (2 H, m), 6.96 - 7.04 (l H, m)， 7.12 - 7.39 (4 H, m)。
(2) 実施例 157 -（1)で得られた（2E) - 4-[(3R， 5S)_1 - (3-ァセトキシ- 2, 2_ジメチ ルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシフエニル) - 2-ォキソ -1， 2， 3， 5 -テトラ ヒ ドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ] - 2 -プテンニトリノレ (8.15 g, 12.4 mraol) をメタノール （80 ml) に溶解し、 マグネシウム （1.13 g， 46.4 mmol) を 加え 19時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 1N塩酸、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (40 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （5.1 ml, 36 mmol), 塩化ァセチル （2.0 ml, 29.1 mmol) を加え 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して 4- [ (3R, 5S) -1- (3-ァセトキ シ- 2, 2 -ジメチルプロピル )-7-ク口口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエニル )-2 -ォキソ -
1， 2， 3, 5-テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]ブタンニトリノレ (3.89 g, 91%) を得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 0.94 (3 Η, s), 1.02 (3 H, s), 1.67 - 2.06 (7 H, ra) 2.37 (2 H, t, J=6.7 Hz), 3.52 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.62 (3 H, s)， 3.73 (1 H, d, J=ll.1 Hz), 3.81 ― 3.88 (2 H, ra), 3.89 (3 H， s)， 4.56 (1 H， d,
J=13.9 Hz), 6.25 (1 H, s)， 6.64 (1 H， d， J=2.1 Hz), 7.00 (1 H, dd， J=7.2, 2.3 Hz), 7.15 - 7.39 (4 H, m)。
(3) ヒドロキシァ 'ミン塩酸塩 （2.55 g， 36.7 mmol) のジメチルスルホキシド 溶液 （40 ml)にトリエチルァミン （5.14 ml, 36.7 mmol) を加えて 30分間攪拌し た。 不溶物をろ去し、 ろ液に実施例 157- (2)で得られた 4- [(3R,5S)_1- (3-ァセト キシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ- 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]ブタンニトリル (3.89 g， 7.35 mraol) を加え、 80°Cで 6時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した 後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し、 酢酸 3- [(3R,5S)- 3 - [4 -ァミノ- 4- (ヒドロキシィミノ）ブチル ]_7 -クロ口- 5 -（2， 3 - ジメ トキシフエ二ノレ ) -2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4， 1_ベンズォキサゼピン _1(5H) - ィル] - 2, 2-ジメチルプロピル （4.33 g) を粗粉末として得た。
(4) 実施例 I57 - (3)で得られた醉酸 3 - [ (3R, 5S) -3- [4-ァミノ- 4 -(ヒドロキシ ィミノ）ブチル] - 7 -クロ口 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 2-ォキソ -2， 3 -ジヒド 口 -4， 1 -べンズォキサゼピン -1 (5H) -ィル] -2， 2 -ジメチルプ口ピルから実施例 60と 同様にして表題化合物を得た。
¾ー丽 R (CDC13) δ ·· 0.63 (3 H, s), 1.04 (3 H， s), 1.70 - 2.02 (4 H, m),
2.66 - 2.78 (2 H, m) , 2.89 (2 H， t, J=7.2 Hz) , 3.10一 3.20 (3 H， m)，
3.36 (1 H, d, J=14.3 Hz), 3.57一 3.66 (4 H, m)， 3.83 - 3.92 (4 H, m), 4.45 (1 H， d， J=14.3 Hz), 6.12 (1 H, s), 6.60 (1 H, d， J=2.3 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=6.4, 3.4 Hz), 7.16一 7.24 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz)。
実施例 158
4- (3_{3- [(3R，5S)- 7_クロ口- 5_(2，3-ジメ トキシフエ二ノレ）_1_(3-ヒドロキシ - 2， 2-ジメチノレプロピノレ)- 2-ォキソ _1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピ ン- 3-ィノレ]プロピノレ} -1, 2， 4-ォキサジァゾーノレ 5-ィノレ）ブタン酸
Figure imgf000211_0001
実施例 157と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.63 (3 Η, s)， 1.04 (3 H, s)， 1.71 一 2.02 (4 H, m),
2.08 一 2.20 (2 H， m) , 2.49 (2 H， t， J=7.2 Hz)， 2.74 (2 H, t, J=6.4 Hz) , 2.94 (2 H， t, J=7.3 Hz), 3.15 (1 H， d， J=12.1 Hz), 3.36 (1 H, d， J=14.3 Hz), 3.57 一 3.66 (4 H, m), 3.83― 3.92 (4 H, ra), 4.46 (1 H， d, J=14.3 Hz) , 6. 13 (1 H, s)， 6. 60 (1 H，. d， J=2. 3 Hz) , 6. 99 (1 ¾ dd， J=6. 8, 3. 0 Hz) , 7. 16 ― 7. 24 (2 H, m) , 7. 30 (1 H, d, J=8. 7 Hz) , 7. 36 (1 H， dd, J=8. 1, 2. 1 Hz) 0
実施例 1 5 9
3 - (3- { [ (3R， 5S) _7-クロ口 -5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル) - 1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2- ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ- 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]ァセチル}- 1， 2, 4 -ォキサジァゾーノレ- 5-ィノレ）プ口ピオン酸
Figure imgf000212_0001
(1) ヒドロキシァミン塩酸塩 (2. 0 g, 5. 78 ramol) のジメチルスルホキシド 溶液 (40 ml)にトリェチルァミン （4. 05 ml, 28. 9 mmol) を加えて 30分間攪拌し た。 不溶物をろ去し、 ろ液に実施例 115 - (2)で得られた 3- [ (3R, 5S) -3 - (2- { [tert- プチル (ジメチル）シリル]才キシ } -2-シァノェチノレ) -7 -ク口口 -5- (2， 3 -ジメ トキ シフエ二ノレ)- 2-ォキソ _2， 3-ジヒ ド口 -4， 1-ベンズォキサゼピン -1 (5H) -ィル]一
2， 2 -ジメチルプロピルアセテート（3. 73 g, 5. 78 mmol) を加え、 80°Cで 2. 5時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、. 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し、 酢酸 3- [ (3R，5S) - 3- [ (3Z) _3-アミノ- 2- { [tert -プチノレ（ジメチル）シリル]ォキシ } -3- (ヒドロキシィミノ）プロピル] - 7 - クロロ- 5 -（2, 3 -ジメトキシフエニル） -2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4， 1 -べンズォキサ ゼピン- 1 (5H) -ィル] -2， 2-ジメチルプロピルの粗粉末 (4. 07 g, 100%) を得た。
(2) 実施例 159- (1)で得られた酢酸 3- [ (3R, 5S) -3- [ (3Z) -3-ァミノ- 2_ { [tert-プ チル（ジメチル）シリノレ]ォキシ } -3 - (ヒドロキシィミノ）プロピル] -7-クロロ- 5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ノレ ) -2 -ォキソ - 2， 3-ジヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 1 (5H) -ィル] -2, 2 -ジメチルプロピル (2. 03 g， 2. 99 mmol) の丁 HF溶液 (20 ml) に水冷下トリエチルァミン（0.63 ral， 4.49 ramol)N 4-クロ口- 4-ォキソブタン酸 ェチル (0.47 ml, 3.29 mmol)を滴下した後、 室温で 4.5時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮した後、 残渣に水（20 ml)を加え 17.5時間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 3- [3- (2 - [ (3R, 5S) -1- (3 -ァセトキシ _2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -クロ口 _5_ (2， 3_ ジメトキシフエ二ル)- 2-ォキソ -1,2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1_ベ ズォキサゼピ ン -3-ィル]十 { [tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル )-1， 2, 4 -ォキサジ ァゾール _5 -ィル]プロピオン酸ェチル（1.65 g, 70%) を得た。
_雇 R (CDC13) δ： —0.07 - 0.11 (6 Η, m), 0.69-0.89 (9H, m)， 1.04 (3 H， s)， 1.09一 1.15 (3 H， m), 1.29 - 1.38 (3 H, m), 2.09― 2.14 (3 H, m)， 2.32 - 2.60 (2 H, ra), 2.85一 2.95 (2 H, m), 3.18 - 3.29 (21:1， m), 3.61 (1 H， d, J=14.1 Hz), 3.68― 3.72 (3 H, m， J=2.4 Hz) ,. 3.80' - 3.87 (1 H， m), 3.90 - 4.00 (4 H， m), 4.15一 4.33 (3 H， m)， 4.66 (1 H, dd, J=14.0, 8.2 Hz), 5.12― 5.29 (1 H, m), 6.34 (1 H, d, J=12.1 Hz), 6.72 (1 H, dd,
J=10.3, 2.2 Hz), 7.03 - 7.11 (1 H， m), 7.22一 7.44 (4 H, m)。
(3) 実施例 159 - (2)で得られた 3- [3- (2-[ (3R, 5S) - 1 -（3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメ チルプロピル)- 7-クロロ- 5 -（2， 3-ジメ トキシフエ二ノレ) - 2二-ォキソ - 1， 2, 3， 5:テト ' ラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィノレ]- 1-{ [tert-ブチノレ（ジメチノレ)シリル] ォキシ }ェチル )_1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル]プロピオン酸ェチル (1.65 g,
2.09 mmol) のァセトニトリル溶液 (20 ml) に三フッ化ホウ素■ジェチノレエーテ ル錯体 （0.53 ml, 4.19 mmol) を氷冷下加え、 氷冷下で 1時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈 ΰた後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣のジクロロメタン溶液 (15 ml) にトリェチル ァミン （0.87 ml, 6.23 mmol) を加え、 予め調製した三酸化硫黄'ピリジン錯体 (0.83 g, 5.19 mmol) の11^0溶液(3.3 ml)を滴下し、 20時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し て、 3-(3-{[(3R, 5S) - 1 -（3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 7-ク口ロ- 5 - (2，3-ジメ トキシフエ二ノレ)- 2 -ォキソ - 1， 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサ ゼピン- 3-ィル]ァセチル}- 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ノレ- 5-ィノレ)プロピオン酸ェチル (1.05 75%) を粉末として得た。
-雇 R (CDC13) S： 0.94 (3 Η, s), 1.02 (3 H, s), 1.25 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.02 (3 H, s)， 2.90 (2 H, t， J=7.3 Hz), 3.25 (2 H, t, J=7.3 Hz),
3.42 (1 H， dd, J=17.8, 5.4 Hz), 3.57 (1 H, d, J=14.3 Hz), 3.61 (3 H, s), 3.73 (1 H， d, 11.1 Hz), 3.80― 3.93 (5 H， m)， 4.16 (2 H, . q, J=7.2 Hz), 4.54 (1 H， d, J=14.1 Hz), 4.62 (1 H， dd, J=8.0, 5.4 Hz), 6.28 (1 H， s)， 6.65 (1 H, s)， 6.98 (1 H， dd, J=6.4, 3.2 Hz), 7.13. - 7.21 (2 H， m)， 7.36 (2 H, s)。
(4) 実施例 159- (3)で得られた 3_(3 - {[(3R，5S)- 1- [3 -（ァセトキシ)- 2,2-ジメ チルプロピル] - 7-ク口ロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2 -ォキソ -1， 2, 3， 5-テト ラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィル]ァセチル}-1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 5 -ィル）プロピオン酸ェチノレ (1.05g, 1.562 ttimol) のエタノーノレ溶 ί夜 (10 ml) に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2.35 ml， 4.68 ramol) を加え 30分間攪拌した。 反 応液を 1N塩酸水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 残渣をギルソン分取 HPLCで精製して、 3 - (3- { [ (3R, 5S>- 7 -ク口口 -5- (2; 3 -ジメ トキシフエニル) _1_ (3-ヒド口キシ- 2， 2二ジ- メチルプロピル） -2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3 - ィル]ァセチル} -1, 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル）プロピオン酸 （160 mg， 17%) を；^末として得た。
—匪 R (CDC13) δ： 0.65 (3 Η, s)， 1.01 ― 1.07 (3 H, m), 2.98 (2 H, t， J=7.1 Hz), 3.16 (1 H, d， J=12.1 Hz), 3.25 (2 H， t, J=7.0 Hz), 3.37一 3.48 (2 H， m), 3.56 - 3.64 (4 H， ra), 3.74 (1 H， d， J=19.6 Hz), 3.82一 3.96 (5 H， m), 4.43 (1 H, d, J=14.3 Hz), 4.61 (1 H， dd, J=8.3, 5.1 Hz),
6.16 (1 H, s), 6.63 (1 H, s), 6.99 (1 H， dd, J=7.2, 2.6 Hz), 7.13 - 7.23 (2 H， ra), 7.40 (2 H， s)。
実施例 160
4-(2-{2-[(3 53)-7-クロロ-5-（2,3-ジメ トキシフエニル) - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) -2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォキサゼピ ン- 3 -ィル]ェチル } -1， 3_チアゾーノレ _5 -ィル）ブタン酸
Figure imgf000215_0001
実施例 105と同様にして表題化合物を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, s)， 1.05 (3H， s)， 1.93 (2H， quintet, J = 7.5 Hz) , 2.17-2.42 (4H, m), 3.616 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.622 (1H， d, J = 12.3 Hz), 3.82-3.94 (1H, m), 3.89 (3H， s)， 4.45 (1H，. d, J '= '14.1 Hz), 6.15 (1H， s), 6.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.99 (1H， dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.15-7.25 (2H， m)， 7.30 (1H, d， J = 8.7 Hz) , 7.35 (1H， dd, J = 2.7, 8.7 Hz)0
実施例 161
4二（2- {3- [(3R, 5S) 7-ク口口 5- (2, 3-ジメ トキシフ； d二ル)- 1- (3 -ヒドロキシ二 2， 2 -ジメチルプロピノレ)- 2-ォキソ - 1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -ベンズォキサゼピ ン -3 -ィル]プロピル } -1， 3 -チアゾール- 5-ィル）プタン酸
Figure imgf000215_0002
実施例 122と同様にして表題化合物を得た -赚 (CDC13) δ： 0.63 (3Η, s)， 1.04 (3H， s)， 1.75-2.05 (6H， m), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H， J = 7.5 Hz) , 2.90-3.01 (2H， m), 3.15 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.35 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.80-3.92 (1H, m), 3.89 (3H, s)， 4.46 (1H， d, J = 14.4 Hz) , 6.13 (1H, s)， 6.60 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 7.2 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30 (1H, d， J = 8.4 Hz)， 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 2.4， 8.4 Hz)。
実施例 162
4- (5- { [ (3R， 5S) _7 -クロ口 -5- (2， 3 -ジメ トキシフエエル ) -1- (3-ヒド口キシ -2， 2 - ジメチル'プロピル）_2 -ォキソ _1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィノレ]メチル } -1， 3， 4-ォキサジァゾールー 2—ィノレ）ブタン酸
Figure imgf000216_0001
実施例 55と同様にして表題化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.66 (3Η, s)， 1.05 (3H, s)， 2.12 (2H， quintet, J = 7.2 Hz)， 2.49 (2H， t， J = 7.2 Hz), 2.93 (2H， J = 7.2 Hz) , 3.17 (1H, d， .
= 12.3 Hz), 3.29 (1H， dd, J = 6.6, 15.9 Hz), 3.41 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 6:6， 15.9 Hz), 3.614 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.615 (3H, s), 3.89 (3H， s)， 4.46 (1H， d, J = 14.4 Hz), 4.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.21 (1H, s)， 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz) , 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34—7.43 (2H; m)。
実施例 163
3- (5 - {[(3R，5S) - 7-クロ口- 5_(2, 3 -ジメ トシフエニル) -1- (3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジ メチルプロピル） -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3- ィノレ]メチノレ}- 1, 3, 4-ォキサジァゾ一ノレ- 2 -ィノレプロピオン酸
Figure imgf000217_0001
(1) 実施例57-(1)で得られた（43)-4-（{2-[(3 53)_1-(3_ァセトキシ- 2,2-ジメ チルプロピル) -7-ク口口- 5- (2, 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1,2,3,5-テトラヒドロ-
2-ォキソ - 4, 1-ベンズォキサゼピン -3-ィノレ]ァセチル}ヒドラジノ） -4 -ォキソブ タン酸ェチル (0.25 g， 0.38 ramol)のジクロロメタン （4 ml) 溶液 - 10°Cでピリ ジン （0.067 ml, 0.83匪 ol) およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (0.13 ml, 0.79 ramol) を加え 1時間撹拌した。 0°Cで更に 1時間撹抨後、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 (5 ml) を加えジクロロメタン （80 ml) で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥させ減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチ ル (3:2)〕 で精製することにより 3 - (5- { [ (3R, 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチ ルプロピル)- 7 -ク口口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエニル) -2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラ ヒ ドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィノレ]メチノレ}- 1, 3， 4 -ォキサジァゾ一ノレ- 2 -ィ ル）プロピオン酸ェチル （0.16 g, 0.25 mmol, 66%) を無色非結晶性粉末として 得た。 '
-賺 (CDC13) δ 0.95 (3H， s)， 1.03 (3H， s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H， s), 2.80- 2.90 (2H， m)， 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.29 (1H, dd, J = 7.2， 15.9 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 6.6, 15.9 Hz), 3.55 (1H, d, J =
14.1 Hz), 3.62 (3H， s), 3.73 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.85 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.16 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.42- 4.93 (1H, ra)， 4.55 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd， J = 1.5, 8.1), 7.18 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.8， 8.4 Hz)。
(2) 実施例 163 -（1)で得られた 3 - (5_{[(3R， 5S)- 1 - (3 -ァセトキシ- 2， 2 -ジメチル プロピル） -7 -ク口口- 5- (2， 3 -ジメトキシフェ二/レ） -2-ォキソ- 1， 2， 3, 5-テトラヒ ドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2 -ィ ノレ）プロピオン酸ェチル (0.1 g, 0.16 mmol) 、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （0.6 ml) およびエタノール （5 ml) の混合物を室温で 2時間撹拌した。.反応液を減圧 濃縮後、 水 （50 ml) で希釈し、 ジェチルエーテル （10 ml) で洗浄した。 水層を 1N塩酸水溶液 (1 ml) で酸性化後、 酢酸ェチル （35 ml) で抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより 3」 (5- {[(3R，5S)— 7-クロ口- 5-(2，3-ジメトシフエ-ル）— 1一（3 -ヒドロキシ— 2， 2-ジメ チルプロピル）- 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ _4， 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィ ノレ]メチル } - 1,3, 4 -ォキサジァゾール- 2 -ィルプロピオン酸, (67 rag, b.12 mmol, 75%) を白色結晶として得た。
¾— NMR (CDC13) δ 0.65 (3Η, s)， 1.04 (3H, s)， 2.89 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.29 (1H， dd, J = 6.3， 15.9 Hz),' 3.61 (3H， s)， 3.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.46" (1H, d， J - 14.4 Hz) , 4.44- 4.52 (1H， m)， 6.20 (1H, s), 6.61 (1H， d， J = 1.8 Hz), 6.99 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.07 (1H， dd, J = 1.5， 8.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.32 - 7.42 (2H， m)。
実施例 164
3 -（4 - {[(3R,5S)- 7 -クロ口- 5 -（2, 3 -ジメ トキシフエエル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2- ジメチノレプロピノレ)- 2-ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル }- 1,3-チアゾール -5 -ィル) -3 -ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000219_0001
実施例 18と同様にして表題化合物を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H， s)， 1.01 (3/2H, s)， 1.04 (3/2H. s), 2.67- 2.87 (2H， m)， 3.10-3.22 (2H, m)， 3.28-3.40 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 7.8， 14.1 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.59-3.68 (1H, m), 3.88 (3/2H, s)， 3.89 (3/2H, s), 4.37-4.54 (2H, m), 5.56 (1/2H, t, J = 5.7 Hz) , 5.65 (1/2H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 6..18 (1H, s)， 6.52 (1/2H, d, J = 2,1 Hz)', '6.57.(1/2H， d, J = 2.1 Hz) , 6.86-7.04 (2H， m)， 7.10-7.20 (1H, m)， 7.25-7.36 (2H， m), 8.58 (1/2H, s)， 8.61 (1/2H, s)。
実施例 1 6 5
(2E) - 3_(4- {[(3R，5S) - 7 -クロ口- 5- (2,3-ジメ トキシフエ二ル）- 1- (3-ヒドロキシ - 2, 2-ジメチルプロピル) -2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼビ ン- 3 -ィノレ]メチル } -1, 3 -チアゾール -5-ィル）アタリル酸
Figure imgf000219_0002
実施例 19と同様にして表題ィ匕合物を得た。
¾-應 R (CDC13) δ 0.64 (3Η, s)， 1.05 (3H， s), 3.19 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.32-3.51 (3H， ra)， 3.61 (3H， s), 3.67 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.47 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.169 (1H; d, J = 15.6 Hz), 6.173 (1H， s), 6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.85-6.97 (2 m), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26—7.37 (2H, ra)， 8.03 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.67 (1H， s)。
実施例 166 '
3-(4-{[(3 55)-7_クロロ-5-（2,3-ジメトキシフエ二ノレ） - 1 -（3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチノレプロピル)- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン - 3 -ィノレ]メチル } -1, 3-チアゾール- 5 -ィノレ）プロピオン酸
Figure imgf000220_0001
実施例 88と同様にして表題化合物を得た。
¾ - NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, s), 1.04 (3H， s)， 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-3. 0 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.66 (1H, - d, J = 12.0 Hz) , 3； 88 (3H, s)， 4.38-4.46 (2H， ra), 6.17 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz)， 6.90-7.00 (2H, m)， 7.13 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.26-7.38 (2H， m)， 8.52 (1H， s)。
実施例 167
4- (2- { [ (3R, 5S) -7 -ク口口 -5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピノレ） -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル]ァセチノレ } - 1, 3-チアゾール -5 -ィノレ）ブタン酸
Figure imgf000221_0001
実施例 115と同様にして表題化合物を得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 0.65 (3Η, s), 1.04 (3H, s)， 1.95-2.10 (2H, ra), 2.43 (1H， t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.14 (1H， d， J = 12.0 Hz); 3.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.55 (1H， dd, J = 4.8, 18.3 Hz), 3.61 (3H, s): 3.63 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s)， 3.95 (1H, dd, J = 8.4， 18.3 Hz): 4.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6, 17 (1H, s)， 6.62 (1H， s)， 6.95-7.00 (1H, m)， 7.13-7.21 (2H, ra), 7.36-7： 4^ (2H, m), 7.70 (1H， s)。
実施例 168
3-(5-{[(3 55)-7-クロロ-5-(2，3-ジメ トキシフエエル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2， 2 - ジメチルプロピル) - 2-ォキソ -1, 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンズォキサゼピン - 3_ィル]ァセチル} -2-チェニル）プロピオン酸
Figure imgf000221_0002
実施例 119と同様にして表題化合物を得た。
¾- NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H， s)， 1.04 (3H, s), 2.75 (2H, t， J = 7.2 Hz) 3.09-3.21 (3H， m)， 3.27 (1H， dd, J = 4.5, 16.5 Hz), 3.40 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.58-3.74 (2H, m)， 3.61 (3H， s)， 3.89 (3H， s), 4. 7 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.58 (1H, dd， J = 4.5, 8.4 Hz), 6.18 (1H， s)， 6.62 (1H, s), 6.89 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.98 (1H, dd， J = 3.0, 7.2 Hz), 7.10—7.21 (2H， m), 7.35-7.42 (2H， m)， 7.63 (1H, d， J = 3.6 Hz)。
本発明の高脂血症予防治療剤は、 例えば、 次の様な処方によって製造すること ができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いること ができる。
製剤例 1
カプセル剤
(1) (2-{[(3 53)-7-クロロ-5-(2,3-ジメ トキシフエエル) - 1ー（3-ヒドロキシ - 2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1_ベン.ズォキサゼピ ン- 3-ィル]メチノレ} -1， 3 -チアゾール _5 -ィル）酢酸 . ； l O mg
(2) ラタトース 9 Omg (3) 微結晶セルロース 7 Omg
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセル 18 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 -こ れに残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
製剤例 2
カプセル剤
(1) (2- {[(3R，5S) - 7 -クロ口 _5-（2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 1 -ネオペンチル- 2- ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ -4, 1-ベンズォキサゼピン - 3 -ィル]メチル }- 1， 3 -チ ァゾール- 5-ィル）酢酸 1 Omg (2) ラタトース 9 Omg
(3) 微結晶セルロース 70 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 Omg
1力プセル 18 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 こ れに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
製剤例 3
カプセル剤
(1) (2E)- 3_(4- {[(3R,5S)- 7-クロ口 -5- (2,3-ジメ トキシフエ二ル)- 1- (3 -ヒド 口キシ- 2, 2-ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5—テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォ キサゼピン- 3-ィル]ァセチル}フエエル）プロピオン酸 1 Omg
(2) ラタトース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 Omg
1カプセノレ 18 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 こ れに残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 ·
製剤例 4
カプセル剤
(1) (5- (3- { [ (3R, 5S)—7—ク口口 -5- (2, 3-ジメトキシフエ二ノレ)- 1_ (2, 2 -ジメチ ノレプロピノレ）- 2 -ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-イスレ] メチノレ} - 1， 2, 4-ォキサジァゾーノレ- 5-ィノレ）ペンタン酸 1 Omg
(2) ラタト^"ス ― 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 mg (4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセル 18 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 こ れに残りの （4) を； ¾えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
製剤例 5
錠剤
(1) (2-{[(3^53)-7-クロロ-5-（2，3-ジメ トキシフエ二ノレ )-1 -（3 -ヒドロキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピ ン- 3 -ィル]メチル } -1, 3-チアゾール -5 -ィノレ)酢酸 10 mg
(2) ラタトース 35mg (3) コーンスターチ 1 50 mg
(4) 微結晶セルロース a 0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5 mg
23 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2Z3および （5) の 1Z2を混和後、 顆 粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤にカロ圧成形する。 製剤例 6
錠剤
(1) (2_{[(3R,5S)_7-クロ口 _5_(2,3-ジメ トキシフエ二ノレ )_1 -ネオペンチル- 2 - 才キソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチルト 1， 3 -チ ァゾーノレ- 5 -ィル)酢酸
(2) ラタトース
(3) コーンスターチ
(4) 微結晶セルロース
(5) ステアリン酸マグネシウム
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2ノ3および （5) の 1Ζ·2を混和後、 顆 粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に力 [1圧成形する。 製剤例 7
錠剤
(1) (2£)-3-(4_{[(3 53)-7-クロロ-5-（2,3-ジメトキシフエ二ル）- 1- (3-ヒド 口キシ- 2， 2 -ジメチルプロピル） - 2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォ キサゼピン- 3-ィル]ァセチル}フェ -ル）プ口ピオン酸
(2) ラタトース
(3) コーンスターチ
(4) 微結晶セルロース
(5) ステアリン酸マグネシウム
1錠
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2ノ3および （5) の 1Z2を混和後、 顆 粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 製剤例 8
錠剤
(1) (5- (3- { [ (3R, 5S) -7-クロ口 -5- (2， 3-ジメトキシフエニル) - 1 - (2, 2 -ジメチ ノレプロピノレ) - 2 -ォキソ - 1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3-ィル] メチノレ} -1, 2, 4-ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸 10 mg
(2) ラタトース 35mg
(3) コーンスターチ 150mg
(4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 23 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2Z3および (5) の 1 2を混和後、 顆 粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 製剤例 9
注射剤
(1) (2- { [ (3R, 5S) _7 -ク口口 -5 -（2， 3-ジメ トキシフエュル) -1- (3-ヒドロキシ - 2, 2-ジメチノレプロピノレ)- 2二ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピ ン 3—ィル]メチル }—1, ·3 -チアゾ^"ノレ—5—ィル)酢酸 1 Omg
(2) イノシット 10 Omg (3) ベンジルアルコーノレ 2 Omg
1了ンプル 13 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) を全量 2mlになるように、 注射用蒸留水に溶かし、 ァ ンプルに封入する。 垒工程は無菌状態で行う。
製剤例 10
注射剤
(1) (2- { [ (3R, 5S)—7—ク口口—5- (2， 3—ジメ トキシフエ二ル)- 1-ネオペンチル -2- ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチル } -1, 3-チ 了ゾ一ルー 5 -ィノレ）酢酸 10 mg
(2) イノシット 10 Omg ( 3 ) ベンジルアルコール 2 Omg
1アンプル 13 Omg
(1) 、 （2) 、 (3) を全量 2ralになるように、 注射用蒸留水に溶かし、 了 ンプルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。
製剤例 11
注射剤
(1 ) (2E) -3- (4- { [ (3R, 5S) -7-クロ口 -5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル）- 1- (3 -ヒド 口キシ- 2， 2-ジメチルプロピル） - 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォ キサゼピン- 3-ィノレ]ァセチル}フエニル）プロピオン酸 1 Omg
(2) イノシット 10 Omg
(3) ベンジルァノレコーノレ 2 Omg
1ァンプル 13.0 mg
(1) 、 (2) 、 (3) を全量 2tnlになるように、 注射用蒸留水に溶かし、 ァ ンプルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。 '
製剤例 12
注射剤
(1) (5-(3-{[(3R, 5S) - 7 -クロロ- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ノレ ) _1 2， 2-ジメチ レプロピノレ) - 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ _4， 1二べンズォキサゼピン二 3ニイノレ] メチル } - 1， 2， 4-ォキサジァゾーノレ- 5-ィル)ペンタン酸 1 Omg (2) イノシット . 10 Omg
(3) ベンジルァノレコーノレ 2 Omg
1ァンプル 13 Omg
(1) 、 （2) 、 '（3) を全量 2 mlになるように、 注射用蒸留水に溶かし、 ァ ンプルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。
実験例 1
スクァレン合成酵素阻害活性
測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得た酵素液を使用して次 のように測定された。 すなわち、 5 μΜ 〔1一 3 Η〕 フアルネシルピロリン酸 (比活性 25 μ Ci/ mole) 、 IraMの NADPH (還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリ ン酸） 、 5mMの MgCl2、 6raMのグルタチオン、 1 00 raMのリン酸カリウム 緩衝液 (pH7.4) および被験薬剤 （水溶液または DM SO溶液として添加） を 含む溶液 （全量 50 μ1) に、 下記の調製法に従って調製した酵素液 （蛋白質 8 ig) を添加し、 37 °Cで 45分間反応させた。 1 50 /xl のクロ口ホルム ' メタノール (1： 2) 混液を添加して反応を停止させ、 ついで 5 Ο μΐ のクロ口 ホルムおよび 50 μΐ の 3 Ν水酸化ナトリゥム溶液を添加した。 スクアレンを主 成分とした反応生成物を含むクロ口ホルム層 （下層） 50 μ1 とトルエン系液体 シンチレータ 3 mlを混合し、 液体シンチレーシヨンカウンターでその放射活性を 測定した。
スクアレン合成酵素阻害活性は、 クロ口ホルム層へ取り込まれる放射活性を 5 0%阻害する濃度 （I C50、 モル濃度 (M)) で示した。 いずれの実施例化合物も I C 50が μ Μ以下の強力なスクアレン合成阻害活性を示した。
ヒ ト酵素液の調製
1 0%牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養 （37°C、 5%CO 2存在下） し、 得られたヒト肝癌細胞 HePG2 (約 1 X 1 09 cells) を 10ml氷 冷緩衝液—〔― 1 00 mMリン酸カリゥム緩衝液 (ρΗ7. ·4— ) 、—30 raM二コチンァミ ド、 2. 5mMの MgCl2〕 に懸濁液、 超音波処理 （30秒間、 2回） によって細 胞を石皮砕した。 得られたソュケ一トより 10000 Xgで 20分間 （4°C) 遠心 分離した。 得られた上清をさらに 10 5000 Xgで 90分間 （4°C) 遠心分離 し、 次いで沈查を氷冷 10 OmMリン酸カリウム緩衝液 (pH7.4) に懸濁後、 再度 1 05000 §で90分間 （4°C) 遠心分離した。 これを氷冷 10 OmM リン酸カリウム緩衝液 (pH7.4) に懸濁 （蛋白濃度約 4mg/ml) し、 これを酵 素液とした。
上記結果から明らかなように、 本発明化合物はすぐれたスクアレン合成酵素阻 害活性を有する。 産業上の利用可能性 本発明の化合物は、 スクアレン合成酵素阻害作用、 コレステロール低下作用、 トリグリセライド低下作用を有し、 標的臓器への移行選択性が高く、 安全域 (safety margin) が広いことから、 脂質低下剤として高脂血症の予防■治療剤 として有用であり、 また動脈硬化症等の予防■治療にも有用である。

Claims

請 求 式 〔I〕
Figure imgf000229_0001
〔式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、 環 Cはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、 R 1は置換されていてもよい水 酸基で置換されていてもょレヽ低級アルキル基を示し、 Xlaは結合手または置換さ れていてもよい低級アルキレンを示し、 Xlbは結合手または置換されていてもよ い低級アルキレンを示し、 X 2は結合手、 一 O—または一 S を示し、 X 3は結 合手または置換されていてもょレ、二価の炭化水素基を示し、 Yはエステル化また はアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物または その塩。
2 . Xlbが結合手であって、 Yがエステルイ匕されていてもよいカルボキシル 基である請求項 1記 の化合物。
3 . 環 Aがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である請求項 1記載の化合 物。
4. 環 Bが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である請求項 1記載の 化合物。
5 . 環 Cがさらに置換されていてもよレヽ単環式芳香族複素環である請求項 1 記載の化合物。
6. 環 Cがさらに置換されていてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化 合物。
7. 環 Cがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さ ない芳香環である請求項 1記載の化合物。
8. X 13が C _3アルキレンである請求項 1記載の化合物。
9. X 2が結合手である請求項 1記載の化合物。
10. X 3が C —4アルキレンである請求項 1記載の化合物。. _
11. 式 〔 I〕 力 式 〔 I a〕
八 Υγ
Figure imgf000230_0001
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 である請求項 1記載の化合物。
12. 3-(2-{3-[(3 53)—7-クロロ_5-（2，3-ジメ トキシフエ二ル)一 1_(3 -ヒド 口キシ- 2， 2-ジメチルプロピノレ）- 2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンズォ キサゼピン- 3 -ィル]プロピル)- 1, 3 -チアゾール- 5-ィル）プロピオン酸、 3- (2 - {2 - [ (3R, 5S) - 7-ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフエニル) - 1- (2， 2 -ジメチルプロピル) - 2 - ォキソ - 1， 2， 3, 5 -テト'ラヒドロ- 4， 1 -べンズォキサゼピン -3-ィル]ェチル }_1， 3 -チ ァゾール -4-ィル)プ口ピオン酸、 またはそれらの塩。 .
13. (2 - { [ (3R, 5S) -7-クロ口 -5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 -（3 -ヒ ドロキ シ -2， 2 -ジメチルプロピル） - 2 -ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサ ゼピン- 3-ィル]メチルト 1, 3 -ォキサゾール -5-ィル)プロピオン酸、 （2 - {[(3R, 5S) - 7-ク口ロ- 5 -（2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 1 -ィソブチル -2 -ォキソ -
1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィノレ]メチノレ} - 1, 3-ォキサゾ ール -5 -ィル)酢酸、 またはそれらの塩。
1 4. 5- (3_{[(3R,5S) - 7-クロロー 5- (2, 3 -ジメトキシフエ二ノレ) - 1一（2， 2 -ジメ チノレプロピル) -2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3 -ィ ル]メチル } - 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 5 -ィノレ)ペンタン酸、 5- (3 - {[(3R,5S) - 7-ク ロロ- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ノレ)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプロピル) -2 - 才キソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンズォキサゼピン -3-ィノレ]メチル } -1, 2, 4一 ォキサジァゾール- 5-ィル)ペンタン酸、 5-(3-{[(3R, 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2, 2 - ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5 -（2， 3 -ジメ トキシフエ-ル)- 2 -ォキソ -1, 2， 3， 5- テトラヒドロ- 4,卜べンズォキサゼピン- 3 -ィル]メチル } - 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一 ル- 5-ィル)ペンタン酸、 またはそれらの塩。
15. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
16. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
17. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグとユレステ口ール低下 薬とを組み合わせてなる医薬。
18. スクァレン合成酵素阻害剤である請求項 16または 17記載の医薬。
19. トリグリセライド低下剤である請求項 16または 17記載の医薬。
20. 脂質低下剤である請求項 16または 17記載の医薬。
21. 高脂血症の予防治療剤である請求項 16または 17記載の医薬。
22. 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤である請求項 16または 1 7記載の医薬。
23. 式
Figure imgf000232_0001
〔式中、 Z 1は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、 他の記号は請汆 項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000232_0002
〔式中、 Ζ 2は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、 他の記号は請求 項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させること を特徴とする式 〔1 ' 〕
Figure imgf000232_0003
〔式中、 環 C ' はさらに置換されていてもよい芳香族複素環を示し、 他の記号は 請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩の製造方法。
2 4. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物におけるスクァレン合成酵素阻害方法。
2 5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物におけるトリグリセライド低下方法。
2 6 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における脂質低下方法。
2 7 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における高脂血症の予防治療方法。
2 8 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効暈を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における高密度リポタンパクーコレステロ一 ルの上昇方法。
2 9 . スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための請求項 1記載の化合物また はそのプロドラッグの使用。
3 0 . トリグリセライド低下剤の製造のための請求項 1記載の化合物または そのプロドラッグの使用。
3 1 . 脂質低下剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはそのプロドラ ッグの使用。
3 2. 高脂血症の予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用。
3 3 . 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤の製造のための請求項 1 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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