CN101891639A - 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。本发明所述的制备方法包括：以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1；然后将化合物A1在N，N-二羰基咪唑的作用下与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应得到化合物A2；化合物A2在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3；化合物A3经Zn粉还原，得到化合物A4；化合物A4在盐酸溶液中水解，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。本发明的制备方法具有原料简单易得，反应成本低，收率高，以及工业生产安全等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
背景技术
5-氨基酮戊酸盐(ALA)是一种光动力治疗的药物。
光动力治疗(PDT)是指给予药物(光敏剂)之后，在一定波长的光照射下，才产生治疗作用的一种新兴的治疗方法。该疗法毒性低，不影响其他治疗，无药物耐受性，且治疗时间短，现已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。
5-ALA是近年来研发的第二代光敏剂，它是生物体的内源性物质，是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体，在临床上可用于痤疮，各种皮肤病，膀胱癌，尖锐湿疣，光化性角化病等的治疗。具有应用广泛，副作用小，价格相对较低等优点，给推广应用提供了广阔的前景。
现有技术中，如文献(Ha et al.1994，Selective Bromination of Ketoness.A ConvenientSynthesis of 5-Aminolevulinic Acid，Synthetic Communications 24(18)：2557-2562.)中披露的技术，该方法是以乙酰丙酸为原料，经溴化，叠氮化，氢解反应而得5-氨基酮戊酸盐酸盐(或称：盐酸氨基乙酰丙酸)的方法，此方法虽然原料简单易得，但使用剧毒的叠氮化钠，工业生产不安全；同时，文献(MacDonald，S.F.1974，Methyl 5-bromolevulinate[J].CanadianJournal of Chemistry，52(18)：3257-3258.)中还公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐(或称：盐酸氨基乙酰丙酸)的方法，该方法以乙酰丙酸为原料，经溴化，盖伯瑞尔反应，水解反应制备而得，该方法原料易得价廉，未经叠氮化，最适合工业化生产，但在乙酰丙酸溴化过程中，产生大量副产物(3-溴取代产物)，需通过柱层析或高真空精馏的方法来分离提纯，而因溴代物对人体有较大的刺激性，上述分离过程会对操作人员造成不同程度的伤害。
专利EP483,714中也公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法以呋喃甲胺为起始原料，经还原，酰亚胺化，钌催化氧化，水解反应制备而得，此方法采用了贵金属钌作催化氧化，成本很高；同时该方法的反应收率低(仅为37％)，变相增加了成本，故也不可取。
另外，如文献(Anwar，S.；Pfaltz，A.1984，Synthesis of alpha-aminoketones via selectivereduction of acyl cyanides.，Tetrahedron Lett 25(28)，2977)中公开的技术是以丁二酸酐为起始原料，经单酯化，酰氯化，氰化，还原，水解反应而得5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法原料简单易得，但是使用剧毒物质氰化物进行氰化，造成污染，尤其是工业化生产的时候，不安全的同时还有可能为周围环境造成极大危害。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
本发明的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括以下步骤：
1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1(丁二酸单甲酯)，反应通式如下：
2)惰性气氛中，将步骤1)中制备的化合物A1(丁二酸单甲酯)在N，N-二羰基咪唑的作用下在四氢呋喃中与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应，得到化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)，反应通式如下：
3)将步骤2)中制备的化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)，反应通式如下：
4)将步骤3)中制备的化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)经Zn粉还原，生成化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)，反应通式如下：
5)将步骤4中制备的化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)在盐酸溶液中水解，制备成最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，反应通式如下：
优选的，步骤1)中，反应时间为2小时～2.5小时，反应温度为75℃～77℃，丁二酸酐与甲醇的摩尔比为：丁二酸酐∶甲醇＝1∶2.5～3。
优选的，步骤2)中，反应时间为：12～13小时，温度为：30℃，化合物A1(丁二酸单甲酯)与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为：化合物A1∶丙二酸单乙酯钾盐＝1∶1～1.1。
优选的，步骤2)中的惰性气氛为氮气气氛。
优选的，步骤3)中，反应时间为：2～3小时，温度为：24℃～26℃，化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)与亚硝酸钠的摩尔比为：化合物A2∶亚硝酸钠＝1∶1.2～1.3。
优选的，步骤4)中，反应时间为：80～85小时，温度为：15℃～20℃，化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)与Zn粉的摩尔比为：化合物A3∶Zn＝1∶4～4.5。
优选的，步骤5)中，反应时间为：45分钟～1小时，反应温度为：80～90℃，反应的pH为：2.5～3.5。
本发明制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法具有原料简单易得，操作简便，反应周期短，不需要特殊设备，三废较少，反应成本低，收率高和工业生产安全的特点，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。
实施例1
1.1化合物A1(丁二酸单甲酯)的制备(丁二酸酐∶甲醇＝1∶2.5)
200L的反应釜中加入20Kg(634.2mol)无水甲醇，启动搅拌，加入50Kg(499.65mol)丁二酸酐，再加20Kg(634.2mol)无水甲醇，打开蒸汽升温至75℃反应2小时，待溶液澄清关闭蒸汽，先常压后减压蒸出甲醇。于剩余物中加入10～12Kg乙酸乙酯，搅拌均匀，冷却(0～5℃)，析晶过夜。次日抽滤，依次用1kg乙酸乙酯，1kg石油醚分别洗涤，抽干，得白色晶体40Kg。纯度(GC检测)：＞96％，收率：60.6％。
1.2化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)的制备(化合物A1∶丙二酸单乙酯钾盐＝1∶1.1)
200L的反应釜中加入四氢呋喃42Kg(干燥)，搅拌情况下加入15.0Kg(113.5mol)的依照实施例1制备的丁二酸单甲酯(A1)，22.0Kg(135.7mol)的N，N-二羰基咪唑用40Kg四氢呋喃打浆后缓缓加入，加入10Kg的四氢呋喃。搅拌1小时，加无水氯化镁10.8Kg，缓缓(会产生大量气泡)加入丙二酸单甲酯钾盐19.4Kg(124.25mol)，待气泡基本消失，30℃条件下搅拌过夜(氮气保护)。压滤，四氢呋喃洗涤，滤干，蒸干溶剂。加入6N盐酸调ph值至6～7，乙酸乙酯提取，依次用2×25Kg的饱和碳酸氢钠水溶液及25Kg的饱和食盐水充分洗涤。分出乙酸乙酯层，加入5Kg无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，蒸干溶剂，得粗品。精馏，得10Kg深黄色油状液体(A2)，纯度(GC检测)＞95％，收率：43.6％。
1.3化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)的制备(化合物A2∶亚硝酸钠＝1∶1.2)
向200L的反应釜中投入依照实施例2制备的化合物A2 20.00Kg(98.9mol)，加60.00Kg冰乙酸，冷却至0～5℃。滴加入亚硝酸钠的水溶液(8.19Kg亚硝酸钠(118.7mol)+13.36Kg的水)，控制温度5～10℃。加20Kg水，24℃搅拌2～3小时，待反应完毕，分别用50Kg，30Kg的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，至pH值6～7，分出乙酸乙酯层，用食盐水洗涤。取上层，用无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，滤液蒸干，得深黄色油状液体20.00Kg(A3)。收率：87.4％。
1.4化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)的制备(化合物A3∶Zn＝1∶4)
向200L的反应釜中投入11.53Kg(49.9mol)依照实施例3制备的A3和100.00Kg冰乙酸，室温搅拌10分钟，降温至5～10℃，加入20.42Kg乙酸酐，控制反应温度15℃以下，加完，降温至5～10℃，加锌粉13kg(反应液温度必须控制在20℃以下)，于15℃条件下激烈搅拌80小时。过滤，冰乙酸洗涤抽滤，取滤液，将其于80℃温度下减压浓缩至无液体蒸出，冷却至40℃以下。剩余油状液体，加入40Kg的乙酸乙酯搅拌均匀，加5Kg无水硫酸钠，0～5℃静置10小时，过滤，减压浓缩蒸干。得8Kg黄色油状液体。纯度：＞96％，摩尔收率：61.9％。
1.5 5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备
向200L的反应釜中投入11.57Kg由实施例4制备的A4和89.35Kg去离子水，搅拌情况下加入52.75Kg的盐酸，升温至100～105℃，回流8小时，加入1.16Kg活性炭，反应的pH为：2.5，于80℃温度下搅拌45分钟，降温至40℃以下，抽滤，用去离子水洗涤抽干，得淡黄色至无色透明水溶液。将滤液减压浓缩，加3×10Kg的丙酮泡洗，抽干，得棕色至白色固体5Kg(为粗品)。
精制方法：将粗品用去离子水洗涤，抽滤，减压浓缩，如此反复操作两次，所得滤饼再用1Kg丙酮泡洗抽干，最后于30℃真空环境下干燥6小时，得白色粉末晶体3Kg，母液可回收500g产品。经HPLC鉴定，产品纯度：＞99％，收率：46.8％。
实施例2
2.1化合物A1(丁二酸单甲酯)的制备(丁二酸酐∶甲醇＝1∶3)
200L的反应釜中加入24Kg(749.5mol)无水甲醇，启动搅拌，加入50Kg(499.65mol)丁二酸酐，再加24Kg(749.5mol)无水甲醇，打开蒸汽升温至77℃反应2.5小时，待溶液澄清关闭蒸汽，先常压后减压蒸出甲醇。于剩余物中加入10～12Kg乙酸乙酯，搅拌均匀，冷却(0～5℃)，析晶过夜。次日抽滤，依次用1kg乙酸乙酯，1kg石油醚分别洗涤，抽干，得白色晶体40Kg。纯度(GC检测)：＞96％，收率：60.6％。
2.2化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)的制备(化合物A1∶丙二酸单乙酯钾盐＝1∶1)
200L的反应釜中加入四氢呋喃42Kg(干燥)，搅拌情况下加入15.0Kg(113.5mol)的依照实施例1制备的丁二酸单甲酯(A1)，22.0Kg(135.7mol)的N，N-二羰基咪唑用40Kg四氢呋喃打浆后缓缓加入，加入10Kg的四氢呋喃。搅拌1小时，加无水氯化镁10.8Kg，缓缓(会产生大量气泡)加入丙二酸单甲酯钾盐17.7Kg(113.5mol)，待气泡基本消失，30℃条件下搅拌过夜(氮气保护)。压滤，四氢呋喃洗涤，滤干，蒸干溶剂。加入6N盐酸调ph值至6～7，乙酸乙酯提取，依次用2×25Kg的饱和碳酸氢钠水溶液及25Kg的饱和食盐水充分洗涤。分出乙酸乙酯层，加入5Kg无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，蒸干溶剂，得粗品。精馏，得10Kg深黄色油状液体(A2)，纯度(GC检测)＞95％，收率：43.6％。
2.3化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)的制备(化合物A2∶亚硝酸钠＝1∶1.3)
向200L的反应釜中投入依照实施例2制备的化合物A2 20.00Kg(98.9mol)，加60.00Kg冰乙酸，冷却至0～5℃。滴加入亚硝酸钠的水溶液(8.87Kg亚硝酸钠(118.7mol)+13.36Kg的水)，控制温度5～10℃。加20Kg水，26℃搅拌2～3小时，待反应完毕，分别用50Kg，30Kg的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，至pH值6～7，分出乙酸乙酯层，用食盐水洗涤。取上层，用无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，滤液蒸干，得深黄色油状液体20.00Kg(A3)。收率：87.4％。
2.4化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)的制备(化合物A3∶Zn＝1∶4.5)
向200L的反应釜中投入11.53Kg(49.9mol)依照实施例3制备的A3和100.00Kg冰乙酸，室温搅拌10分钟，降温至5～10℃，加入20.42Kg乙酸酐，控制反应温度20℃以下，加完，降温至5～10℃，加锌粉14.6kg(反应液温度必须控制在20℃以下)，于15～20℃条件下激烈搅拌80小时。过滤，冰乙酸洗涤抽滤，取滤液，将其于80℃温度下减压浓缩至无液体蒸出，冷却至40℃以下。剩余油状液体，加入40Kg的乙酸乙酯搅拌均匀，加5Kg无水硫酸钠，0～5℃静置10小时，过滤，减压浓缩蒸干。得8Kg黄色油状液体。纯度：＞96％，摩尔收率：61.9％。
2.5 5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备
向200L的反应釜中投入11.57Kg由实施例4制备的A4和89.35Kg去离子水，搅拌情况下加入52.75Kg的盐酸，升温至100～105℃，回流8小时，加入1.16Kg活性炭，反应的pH为：3.5，于90℃温度下搅拌45分钟，降温至40℃以下，抽滤，用去离子水洗涤抽干，得淡黄色至无色透明水溶液。将滤液减压浓缩，加3×10Kg的丙酮泡洗，抽干，得棕色至白色固体5Kg(为粗品)。
精制方法：将粗品用去离子水洗涤，抽滤，减压浓缩，如此反复操作两次，所得滤饼再用1Kg丙酮泡洗抽干，最后于30℃真空环境下干燥6小时，得白色粉末晶体3Kg，母液可回收500g产品。经HPLC鉴定，产品纯度：＞99％，收率：46.8％。
Claims (10)
1.一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括如下步骤：
1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1，反应通式如下：
2)惰性气氛中，化合物A1在N，N-二羰基咪唑的作用下与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应，得到化合物A2，反应通式如下：
3)化合物A2在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3，反应通式如下：
4)化合物A3经Zn粉还原，生成化合物A4，反应通式如下：
5)化合物A4在盐酸溶液中水解成盐，然后精制得到5-氨基酮戊酸盐酸盐，反应通式如下：
2.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1)中，丁二酸酐与甲醇的摩尔比为：丁二酸酐∶甲醇＝1∶2.5～3。
3.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应时间为2～2.5小时，反应温度为75℃～77℃。
4.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2)中，化合物A1与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为：化合物A1∶丙二酸单乙酯钾盐＝1∶1～1.1。
5.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2)的反应时间为12～13小时，反应温度为30℃。
6.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤3)中，化合物A2与亚硝酸钠的摩尔比为：化合物A2∶亚硝酸钠＝1∶1.2～1.3。
7.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤3)的反应时间为2～3小时，反应温度为24℃～26℃。
8.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤4)中，化合物A3与Zn粉的摩尔比为：化合物A3∶Zn＝1∶4～4.5。
9.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤4)的反应时间为80～85小时，反应温度为15℃～20℃。
10.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤5)的反应时间为45分钟～1小时，反应温度为80～90℃，反应溶液的pH为2.5～3.5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101124 |