CN1832934A - 苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物 - Google Patents

苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1832934A
CN1832934A CNA2004800222020A CN200480022202A CN1832934A CN 1832934 A CN1832934 A CN 1832934A CN A2004800222020 A CNA2004800222020 A CN A2004800222020A CN 200480022202 A CN200480022202 A CN 200480022202A CN 1832934 A CN1832934 A CN 1832934A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
oxo
benzoxazepine
chloro
dimethoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800222020A
Other languages
English (en)
Inventor
圆井省吾
三木隆
三浦正太郎
西本诚之
中田善久
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1832934A publication Critical patent/CN1832934A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

下式[1]所示化合物、或其盐：其中环A和环B各自表示选择性取代的苯环，环C表示选择性地进一步取代的芳香环，R1表示由选择性取代的羟基选择性地取代的低级烷基，X1a表示键或选择性取代的低级亚烷基，X1b表示键或选择性取代的低级亚烷基，X2表示键、－O－或－S－，X3表示键或选择性取代的二价烃基，Y表示被选择性地酯化或酰胺化的羧基。式[I]的化合物是安全的并且具有更有效的脂质降低活性如角鲨烯合成酶抑制活性(胆固醇降低活性)和甘油三酯降低活性，因此其为可用作高脂血症的预防或治疗剂的化合物。

Description

苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物
技术领域
本发明涉及具有角鲨烯合成酶抑制活性、胆固醇降低活性和甘油三酯降低活性的新的苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物，其可用于防止或治疗高血脂症等。
背景技术
血清脂质浓度的异常增加被称为高血脂症或高脂血症。血清脂质包括胆固醇(胆甾醇酯、游离胆固醇)、磷脂(卵磷脂、鞘磷脂等)、甘油三酯(中性脂类)、游离脂肪酸、其它固醇类等，特别地，胆固醇和甘油三酯的增加是临床问题(COMMON DISEASE SERIES No.19，hyperlipemia，Haruo Nakamura ed.，在1991年10月10日由Nankodo发表)。
用于降低血中胆固醇的药物的例子包括限制胆汁酸并抑制其吸收的药物如消胆胺(Cholestyramine)和考来替泊(考来替泊)(例如在美国专利4,027,009中公开的)；和抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)和抑制胆固醇肠吸收的药物如甲亚油酰胺(Melinamide)。另外，抑制胆固醇生物合成的药物如抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶的洛伐他汀(Lovastatin)(在美国专利4,231,938中公开)、辛伐他汀(Simvastatin)(在美国专利4,444,784中公开)和普伐他丁(Pravastatin)(在美国专利4,346,227中公开)被用作药物。
此外，作为降低甘油三酯的药物，苯氧酸(fibric acid)衍生物如氯苯丁酯(clofibrate)(英国专利860303)、非诺贝特(Fenofibrate)(德国专利2250327)等被用作药物。
另一方面，具有通过抑制角鲨烯合成酶而抑制胆固醇生物合成作用的化合物在非专利出版物如Journal of Medicinal Chemistry，1988，vol.31，p.1869-1871；Expert Opinion on Therapeutic Patents，1998，vol.8，p.521-530；Bioorganic Medicinal Chemistry，2002，vol.10，p.385-400；Bioorganic Medicinal Chemistry，2002，vol.10，p.401-412；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，2002，vol.50，p.53-58；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，2002，vol.50，p.59-65；Journal of MedicinalChemistry，2002，vol.45，p.4571-4580；和专利公开如JP-A 1-213288、JP-A 2-101088、JP-A 2-235820、JP-A 2-235821、JP-A 3-20226、JP-A3-68591、JP-A 3-148288、JP-A 9-087260、USP 5135935、USP 5726306、USP 5698691、EP 0645377、WO 92/15579、WO 93/09115、WO95/021834、WO 97/10224、WO 2001/98282和USP 6537987中公开。
发明内容
对于预防或治疗多种与动脉硬化有关的疾病包括缺血性心脏病和脑梗塞来说，适当地控制血清脂质浓度是非常重要的。另外，认为高甘油三酯血症诱导胰腺疾病。当HMG-CoA还原酶被HMG-CoA还原酶抑制剂抑制时，不仅胆固醇的生物合成受到抑制，而且生物机体所需的其它组分如辅酶Q、多萜醇和亚铁血红素A的生物合成也受到抑制，引起令人关注的副作用。另外，甘油三酯降低剂与他汀类化合物的组合使用由于肝毒性是禁忌的。另一方面，角鲨烯合成酶是参与胆固醇生物合成途径必需阶段的酶。这种酶催化两个分子的金合欢醇焦磷酸酯的还原二聚作用以形成角鲨烯。
在这种情况下，本发明的目的是提供安全的并具有更有效的脂质降低活性如角鲨烯合成酶抑制活性(胆固醇降低活性)和甘油三酯降低活性的化合物，并由此用作高脂血症的预防或治疗剂。
本发明的发明人进行了深入的研究，结果第一次合成了特征在于在3-位具有特定取代基的化学结构的4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物，并且发现该化合物具有出乎意料的药学作用，如基于其独特的化学结构的脂质降低作用、迁移到目标器官的高度递送、和具有宽的安全域(safety margin)，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
(1)下式[1]所示化合物，或其盐：
Figure A20048002220200091
其中环A和环B各自表示选择性取代的苯环，环C表示选择性地进一步取代的芳香环，R1表示由选择性取代的羟基选择性地取代的低级烷基，X1a表示键或选择性取代的低级亚烷基，X1b表示键或选择性取代的低级亚烷基，X2表示键、-O-或-S-，X3表示键或选择性取代的二价烃基，并且Y表示被选择性地酯化或酰胺化的羧基；
(2)上述(1)的化合物，其中X1b为键，Y为被选择性地酯化的羧基；
(3)上述(1)的化合物，其中环A为被卤原子取代的苯环；
(4)上述(1)的化合物，其中环B为被低级烷氧基取代的苯环；
(5)上述(1)的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的单环芳香杂环；
(6)上述(1)的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的苯环；
(7)上述(1)的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的芳香环，该芳香环没有可脱质子化的氢原子；
(8)上述(1)的化合物，其中X1a为C1-3亚烷基；
(9)上述(1)的化合物，
其中X2为键；
(10)上述(1)的化合物，其中X3为C1-4亚烷基；
(11)上述(1)的化合物，其中式[I]为下式[Ia]：
Figure A20048002220200101
其中相应的符号如上述(1)中定义的；
(12)3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、或其盐；
(13)3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、或其盐；
(14)5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、或其盐；
(15)上述(1)的化合物的前药；
(16)包括上述(1)的化合物或其前药的药物；
(17)包括上述(1)的化合物或其前药与胆固醇降低剂的组合的药物；
(18)上述(16)或(17)的药物，其为角鲨烯合成酶抑制剂；
(19)上述(16)或(17)的药物，其为甘油三酯降低剂；
(20)上述(16)或(17)的药物，其为脂质降低剂；
(21)上述(16)或(17)的药物，其为高脂血症的预防或治疗剂；
(22)上述(16)或(17)的药物，其为高密度脂蛋白-胆固醇升高剂；
(23)制备下式[I’]所示化合物、或其盐的方法：
Figure A20048002220200111
其中环C’表示选择性地进一步取代的芳香杂环，其它符号如上述(1)中的定义，该方法包括使下式所示化合物或其盐：
其中Z1表示芳香杂环形成反应中涉及的官能团，其它符号如上述(1)中的定义，
与下式所示化合物或其盐反应：
Figure A20048002220200121
其中Z2表示芳香杂环形成反应中涉及的官能团，其它符号如上述(1)中的定义；
(24)抑制哺乳动物的角鲨烯合成酶的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的上述(1)的化合物或其前药；
(25)降低哺乳动物的甘油三酯的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的上述(1)的化合物或其前药；
(26)降低哺乳动物的脂质的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的上述(1)的化合物或其前药；
(27)预防或治疗哺乳动物的高脂血症的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的上述(1)的化合物或其前药；
(28)升高哺乳动物的高密度脂蛋白-胆固醇的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的上述(1)的化合物或其前药；
(29)上述(1)的化合物或其前药在制备角鲨烯合成酶抑制剂中的应用；
(30)上述(1)的化合物或其前药在制备甘油三酯降低剂中的应用；
(31)上述(1)的化合物或其前药在制备脂质降低剂中的应用；
(32)上述(1)的化合物或其前药在制备高脂血症的预防或治疗剂中的应用；
(33)上述(1)的化合物或其前药在制备高密度脂蛋白-胆固醇升高剂中的应用；等等。
发明详述
由环A表示的“选择性取代的苯环”的取代基包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、选择性取代的具有1到4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、选择性取代的具有1到4个碳原子的低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和氰基。环A可具有1到3个、优选1到2个上述取代基。这些取代基中相邻的取代基可一起形成环。选择性取代的具有1到4个碳原子的低级烷基或选择性取代的具有1到4个碳原子的低级烷氧基的取代基包括卤素(如氟、氯、溴、碘)，并且可在选择性的可取代的位置上有1到3个取代基。优选环A为被卤原子等取代的苯环，更优选为被氯原子取代的苯环。优选环A为下式表示的苯环：
Figure A20048002220200131
其中W表示卤原子(如氟、氯、溴、碘)，并且特别地，优选W为氯原子。
由环B表示的“选择性取代的苯环”的取代基包括相同数目的与上述对由环A表示的“选择性取代的苯环”的取代基进行举例说明的那些相同基团。优选环B优选为被具有1到4个碳原子的低级烷氧基取代的苯环，并且特别地，优选为下式所示的苯环：
其中R2a和R2b独立地表示氢原子或具有1到4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，特别优选地，R2a和R2b都是甲基。
由环C表示的“选择性地进一步取代的芳香环”的芳香环包括芳香烃环和芳香杂环。芳香烃环包括例如苯环、萘环等等，优选苯环。芳香杂环(由环C′表示的“选择性地进一步取代的芳香杂环”的芳香杂环)包括例如包含至少一个(优选1到4个，更优选1到2个)1到3种(优选1或2种)选自氧原子、硫原子、氮原子等的杂原子作为构成环系统的原子(环原子)的芳香杂环。
芳香杂环包括5-到6-元单环芳香杂环如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等；8-12元稠和的芳香杂环，如苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并吡喃、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、1，2-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻嗪(phenoxathiine)、噻蒽、菲啶、菲咯啉、中氮茚、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪等(优选其中上述5-到6-元单环芳香杂环与苯环稠和的杂环，或其中相同或不同的两个上述5-到6-元单环芳香杂环稠和的杂环，更优选其中上述5-到6-元单环芳香杂环与苯环稠和的杂环)等。
优选环C为单环芳香杂环、苯环等，并且特别地，优选5-元单环芳香杂环，如吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑等。
虽然环C可为具有可脱质子化的氢原子的芳香环、或没有可脱质子化的氢原子的芳香环，优选环C为没有可脱质子化的氢原子的芳香环。除了最初没有可脱质子化的氢原子的芳香环(如苯环、噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑等)之外，没有可脱质子化的氢原子的芳香环包括其中可脱质子化的氢原子被取代的芳香环(如构成环的氮原子上的氢原子被取代、或通过构成环的氮原子与X1a或/和X1b结合的吡咯、吡唑、咪唑等)。
由环C表示的“选择性地进一步取代的芳香环”可具有的取代基包括(i)选择性地被选择性卤化的C1-6烷基或选择性卤化的C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、苄基等)酯化的羧基，(ii)选择性地被选择性卤化的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基单取代或二取代的磷酸基团，(iii)磺酸基团，(iv)选择性地被选择性卤化的C1-6烷基或选择性卤化的C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等)取代的磺酰胺基团，(v)羟基和巯基，其可选择性地被选择性卤化的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代，(vi)氨基甲酰基，(vii)选择性地被1到5个取代基[如羟基、氯、氟、氨基磺酰基、选择性地被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]取代并且选择性地通过O或S与芳香环结合的苯基，(viii)选择性地被选择性卤化的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基，(ix)选择性地被1到3个C1-3烷基(如甲基、乙基等)、苄基、苯基等取代的环状氨基(如除了氮原子之外选择性地包含氧原子或硫原子作为成环原子的5-到6-元环状氨基，如由环状的胺衍生(通过去掉一个氢原子)的环状氨基，环状的胺如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉或邻苯二酰亚胺)，(x)包含1到4个选自N、O和S的杂原子并选择性地通过O或S结合于芳香环的5-到6-元芳香杂环基(如吡啶基、咪唑基、吲哚基、四唑基等)，(xi)卤原子(如氯、氟、溴、碘等)，(xii)C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)，C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)或C1-4烷硫基(如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、叔丁基硫基等)，其各自可选择性地被选自卤原子、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羧基和苯基的取代基取代，(xiii)C5-7环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)，和(xiv)选择性卤化的C1-7烷酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等)。“选择性地进一步取代的芳香环”可在可取代的位置上被1到6个，优选1到3个上述取代基取代。两个这种取代基可一起形成C3-6亚烷基、C3-6亚烷基氧基、C3-6亚烷基二氧基等。例如，当苯基上的两个相邻的取代基彼此连接形成C4亚烷基时，形成了四氢萘基。
R1表示的“选择性地由选择性取代的羟基取代的低级烷基”的低级烷基包括例如C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。这其中，优选C3-6烷基，更优选C4-5烷基。特别地，优选支链C4-5烷基如异丁基、新戊基等。
R1表示的“选择性地由选择性取代的羟基取代的低级烷基”的低级烷基可具有的取代基包括选择性地被C2-20烷酰基或C1-7烷基取代的羟基。这种取代基包括例如羟基、乙酰基氧基(乙酰氧基)、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基、2-氨基丙酰氧基等。低级烷基可在可被取代的位置上被1-3个这种取代基取代。
R1的例子包括1-丙基、1-异丙基、1-异丁基、1-新戊基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基-丙基、3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基、[1-(羟基甲基)环丁基]甲基等。这其中，优选2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。
X1a表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基包括例如C1-6亚烷基如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。这其中，优选直链C1-4亚烷基如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等，更优选直链C1-3亚烷基。
X1a表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基可具有的取代基包括如上定义的对由环C表示的“选择性地进一步取代的芳香环”的芳香环可具有的取代基进行举例说明的那些同样的基团、氧基等。“低级亚烷基”可在可被取代的位置上被1到6个，优选1到3个这种取代基取代。
优选X1a为键或直链C1-3亚烷基，并且特别优选亚甲基。
X1b表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基包括与对由X1a表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基进行举例说明的那些同样的基团。X1b表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基可具有的取代基包括同样的数目的与对由X1a表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基可具有的取代基进行举例说明的那些同样基团。
优选X1b为键或直链C1-3亚烷基，特别优选为键。
优选X2为键。
X3表示的“选择性取代的二价烃基”的“二价烃基”包括从烃基除去一个氢原子得到的基团。烃基包括C1-7直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、新戊基、己基、庚基)；C3-7环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基等)；直链或支链C2-6烯基(如乙烯基(vinyl)、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等)；C6-10芳基(如苯基、萘基)；C7-14芳基烷基(如苄基、苯乙基、萘基甲基)等。
X3表示的“选择性取代的二价烃基”的“二价烃基”可具有的取代基包括与对由X1a表示的“选择性取代的低级亚烷基”的低级亚烷基可具有的取代基进行举例说明的那些同样的基团、选择性卤化的C1-61，1-亚烷基(alkylidene)(如1，1-亚甲基、1，1-亚乙基、1，1-亚丙基、1，1-亚异丙基、1，1-亚丁烯基等)、1，1-亚乙烯基、1，1-亚环己基、1，1-亚苄基等。“二价烃基”可在可被取代的位置上被1到6个，优选1到3个这种取代基取代。
X3表示的“选择性取代的二价烃基”的“二价烃基”包括(1)其中构成直链部分的碳原子数为1到7个(优选1到4个)的直链或支链亚烷基(如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，3-亚丙基、乙基亚甲基、乙基-1，2-亚乙基、丙基-1，2-亚乙基、丁基-1，2-亚乙基、甲基-1，4-亚丁基、甲基-1，3-亚丙基等)；(2)其中构成直链部分的碳原子数为2到7个(优选2到4个)的含双键的碳链(如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、1，4-亚丁二烯基、甲基-1，3-亚丙烯基、乙基-1，3-亚丙烯基、丙基-1，3-亚丙烯基、甲基-1，4-亚丁烯基、乙基-1，4-亚丁烯基、丙基-1，4-亚丁烯基、甲基-1，4-亚丁二烯基、乙基-1，4-亚丁二烯基、丙基-1，4-亚丁二烯基、1，5-亚戊烯基、1，6-亚己烯基、1，7-亚庚烯基、1，5-亚戊二烯基、1，6-亚己二烯基、1，7-亚庚二烯基等)；(3)亚苯基(如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基等)和(4)其中亚苯基和亚烷基和/或亚烯基组合的二价基团(如-CH2-C6H4-、-CH2CH2-C6H4-、-CH2-C6H4-CH2-等)。
优选X3为C1-4亚烷基如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等，1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚苯基等。
Y表示的“被选择性地酯化或酰胺化的羧基”包括羧基、具有2到7个碳原子的低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基等)、C7-14芳基氧基羰基(如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基)、C8-12芳烷基氧基羰基(如苄基氧基羰基等)、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基、N-C8-12芳烷基氨基甲酰基、N，N-二C8-12芳烷基氨基甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基等。这其中，优选Y为羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，特别优选羧基。
特别优选地，式[1]所示化合物包括：
3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸等。
式[I]所示化合物可为游离形式或药理学可接受盐的形式，两种形式都被包括在本发明的范围内。当式[I]所示化合物具有酸性基团如羧基等时，该化合物可与无机碱(如碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等，过渡金属如锌、铁、铜等)、或与有机碱(如有机胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺和叔丁胺，碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)形成盐。
当本发明的式[I]所示化合物具有碱性原子团如氨基等时，该化合物可与无机酸或有机酸(如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、二碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、乙二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)或酸性氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸形成盐。
式[I]所示化合物或其盐在3-位和5-位具有不对称的碳原子，并且可能是立体异构体的混合物。可通过已知的方法分离异构体。优选其中3-位和5-位的取代基相对于7-元环的平面彼此为相反方向的反式构型，特别优选式[Ia]表示的绝对构型的化合物。另外，式[I]所示化合物或其盐可为消旋形式或光学活性形式，并且可以通过已知的方法从消旋形式分离光学活性形式。
式[I]所示化合物或其盐的前药是指在体内生理条件下通过与酶或胃酸反应转化为式[I]所示化合物或其盐的化合物，也就是说，所述前药为被酶促氧化、还原、水解等转变为式[I]所示化合物或其盐的化合物，或为通过被胃酸等水解而转变为式[I]所示化合物或其盐的化合物。式[I]所示化合物或其盐的前药包括：当式[I]所示化合物或其盐具有氨基时，其氨基被酰化、烷基化、或磷酸化的化合物(如其氨基被二十烷酸化的(eicosanoylated)、丙氨酰基化的(alanylated)、戊基氨基羰基化的、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化的、四氢呋喃基化的、吡咯烷基甲基化的、新戊酰氧基甲基化的或叔丁基化的式[I]所示化合物或其盐等)；当式[I]所示化合物或其盐具有羟基时，其羟基被酰化的、烷基化的、磷酸酯化的或硼酸酯化的化合物(如其羟基被乙酰基化的、棕榈酰基化的、丙酰基化的、新戊酰基化的、琥珀酰基化的、富马酰基化的、丙氨酰基化的或二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；和当式[I]所示化合物或其盐具有羧基时，其羧基被酯化或酰胺化的化合物(如其羧基被乙基酯化的、苯基酯化的、羧甲基酯化的、二甲基氨基甲基酯化的、新戊酰氧基甲基酯化的、乙氧基羰基氧基乙基酯化的、2-苯并[c]呋喃酮基酯化的、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基-4-基)甲基酯化的、环己基氧基羰基乙基酯化的或甲基酰胺化的化合物等)。可以通过本领域已知的方法从式[I]所示化合物或其盐制备这些前药。
式[I]所示化合物或其盐的前药可为在Development ofPharmaceutical Products，第7卷，Molecular Design，163-198，HirokawaShoten(1990)中所述的生理条件下转变为式[I]所示化合物的化合物。
式[I]所示化合物或其盐可为水合形式或无水形式。
式[I]所示化合物或其盐用同位素(如3H、14C、35S、125I等)标记。
式[I]所示化合物或其盐的制备可通过例如使式[II]所示化合物或其衍生物：
Figure A20048002220200211
其中各个符号如上定义的，与下式所示化合物或其盐：
Figure A20048002220200212
其中各个符号如上定义的，根据本领域已知的方法(如“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，A.R.Katritzky和C.W.Rees编著，第4-6卷，Pergamon Press，Oxford，1984)反应，或然后通过环化反应形成芳香杂环。
由Z1和Z2表示的“芳香杂环形成反应中涉及的官能团”的组合包括例如：
(1)一个为羧基，另一个为2-氨基烷酰基，
(2)一个为羧基，另一个为酰肼，
(3)一个为硫代氨基甲酰基，另一个为在2-位被卤原子取代的烷酰基，和
(4)一个为N-羟基酰胺基，另一个为羧酸酰卤等。
制备式[I′]所示化合物的方法包括其中将式[II′]所示化合物或其衍生物用作起始材料的方法A、方法B等。
方法A
Figure A20048002220200231
方法B
Figure A20048002220200241
其中，Z1a表示羟基亚胺基或硫原子，Z2a表示亚甲基或亚胺基，Z2b表示卤原子、或其中与羰基相邻的碳原子被一个卤原子取代的低级烷基。
在步骤1中，从式[II′]所示化合物或其衍生物和式[III]所示化合物制备式[IV]所示化合物的方法包括例如，在式[II′]所示化合物和式[III]所示化合物同时存在下用通常已知的脱水缩合剂使两种化合物缩合的方法；通过通常已知的活化方法活化式[II′]所示化合物的羧酸然后使其与式[III]所示化合物反应的方法；和使式[II′]所示化合物的衍生物与式[III]所示化合物反应的方法。
脱水缩合剂包括例如N，N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐等。
活化羧酸的方法包括例如，用氯代甲酸酯、新戊酰氯等将羧酸转化为酸酐的方法；用草酰氯、二氯亚砜等将羧酸转化为酰基氯的方法；使用脱水缩合剂等用1-羟基苯并三唑酯化羧酸的方法，等等。
式[II′]所示化合物的衍生物与式[III]所示化合物反应的方法包括在式[III]所示化合物的存在下加热式[II′]所示化合物的酯衍生物的方法。
可根据例如Convenient Syntheses ofδ-Aminolevulinic Acid，AyeletNudelman和Abraham Nodelman，Synthesis 1999，第4期，第568-570页制备式[III]所示化合物。
在步骤2中，从式[IV]所示化合物制备式[I]所示化合物的方法包括用Lawesson′s试剂或三氯氧化磷(POCl3)处理的方法。
在步骤3中，从式[II′]所示化合物或其衍生物制备式[V]所示化合物的方法包括例如：
1)使用通过通常已知的酰胺化方法使用得自式[II′]所示化合物的下式[VIII]所示化合物作为中间体制备式[V]所示化合物的方法；
Figure A20048002220200261
2)使用通过羧酸或其衍生物的还原反应由式[II′]所示化合物或其衍生物得到的下式[IX]所示化合物作为中间体制备式[V]所示化合物的方法：
Figure A20048002220200262
其中X1a’表示选择性取代的低级亚烷基；
3)通过通常已知的羧酸或其衍生物的还原反应从式[II′]所示化合物或其衍生物得到的、或通过通常已知的醇的氧化反应从式[IX]所示化合物得到的下式[X]所示化合物作为中间体制备式[V]所示化合物的方法：
Figure A20048002220200263
等等。
酰胺化方法包括使用脱水缩合剂用氨气或1-羟基苯并三唑氨(HOBt·NH3)缩合的方法和制备下式[XI]所示的酰胺，随后从氨基除去保护基的方法：
Figure A20048002220200271
其中L1表示氨基的保护基。
羧酸或其衍生物的还原反应包括使用还原剂如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠等使羧酸或羧酸衍生物还原的反应。
醇的氧化反应包括例如在二甲硫醚中用三氧化硫吡啶络合物或草酰氯处理的方法；使用氧化剂如氯代铬酸吡啶鎓盐或Dess-martin试剂等的氧化方法等。
从式[VIII]所示化合物制备式[V]所示化合物的方法包括例如用酸酐如三氟甲烷磺酸酐的方法，在烯丙基溴等的存在下用脱水缩合剂如羰基二咪唑处理的方法。
从式[IX]所示化合物制备式[V]所示化合物的方法包括例如将羟基转化为可取代基团随后用氰化物处理的方法；在氰化物如丙酮氰醇的存在下的Mitsunobu反应的方法(用偶氮二羧酸衍生物如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶和有机磷化合物如三正丁基膦或三苯膦处理的方法)等。
从式[X]所示化合物制备式[V]所示化合物的方法包括例如在氨水中与氧化剂如碘反应的方法；用在分子中包含氰基的磷酸酯如氰基甲基磷酸二乙酯进行维悌希反应随后进行氢化反应的方法等。
在步骤4中，从式[V]所示化合物制备式[VI]所示化合物的方法包括例如用二硫代磷酸二乙酯等处理式[V]所示化合物的方法；在碱如碳酸氢钠的存在下用羟基氯化铵处理的方法。
另外，制备式[VI]所示化合物的方法包括例如用硫化剂如五硫化二磷处理式[VIII]所示化合物的方法。
在步骤5中，从式[VI]所示化合物和式[VII]所示化合物制备式[I]所示化合物的方法包括例如在式[VII]所示化合物等的存在下加热式[VI]所示化合物的方法。
在式[VII]所示化合物中，可通过例如以下的方法C等制备式[XII]所示化合物：
Figure A20048002220200281
其中Z3表示其中在与羰基相邻的碳原子上被卤原子取代的低级烷基。
方法C
Figure A20048002220200282
其中Z4表示卤原子。
在步骤6中，从式[XIII]所示化合物制备式[XII]所示化合物的方法包括例如在氢溴酸的乙酸溶液等中与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应的方法。
在上述制备化合物[I]或其盐的方法的每个反应和用于合成原料化合物的每个反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、或羟基作为取代基时，这种取代基可能被通常用于肽化学中的保护基保护。在反应之后，如果需要，可以除去保护基以得到所需的化合物。
氨基的保护基包括例如甲酰基、C1-6烷基羰基(如乙酰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(如苄基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N、N-二甲基氨基亚甲基等，其各自可被选择性地取代。作为这种取代基，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等并且取代基的数目为约1到3个。
羧基的保护基包括例如C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，其各自可被选择性地取代。作为这种取代基，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(如乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等并且取代基的数目为约1到3个。
羟基的保护基包括例如C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(如苄基等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(如乙酰基、乙基羰基等)、苯氧羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(如苄基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等，其各自可被选择性地取代。作为这种取代基，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(如苄基等)、硝基等并且取代基的数目为约1到4个。
除去保护基的方法可为本领域已知的方法或相似的方法，例如使用用酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等处理的方法。
另外，在上述制备化合物[I]或其盐的方法的每个反应和用于合成原料化合物的每个反应中，可在反应过程中使用通常已知的溶剂。
通常已知的溶剂包括例如醚类诸如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二氧杂环己烷；酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳香烃如苯和甲苯；芳香杂环化合物如吡啶和二甲基吡啶；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；卤化物如氯仿和二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇和2，2-二甲基乙醇；烃类化合物如己烷、庚烷和石油醚；羧酸如甲酸和乙酸；水；等。
用于反应中的溶剂可为单一的溶剂或2到6种溶剂的混合物。
反应还可以在碱如胺如三乙胺、N，N-二异丙基胺、吡啶或N-甲基吗啉、氢氧化钠、碳酸钾等的存在下进行。
反应还可以在酸如盐酸、硫酸、乙酸等的存在下进行。
可通过常规的分离方法如重结晶、蒸馏、色谱法等分离或纯化通过上述方法得到的式[I]所示化合物或其盐。当如此得到的式[I]所示化合物为游离形式时，可通过本领域已知的方法或相似的方法(如中和等)将其转化为盐形式。相反地，当得到的化合物为盐时，可通过本身知道方法或相似的方法将其转化为游离形式或另一种盐。当得到的化合物为消旋形式，可通过常规的的光学拆分方法将其分离为d-形和1-形。
式[I]所示化合物或其盐的原料化合物可类似于式[I]所示化合物的盐，为盐的形式，但是只要反应没有受到干扰，对于盐的种类没有具体限制。
式[II]所示化合物或其衍生物可以通过例如EPA567026、WO95/21834(基于日本专利申请号6-15531的PCT申请)、EPA645377(基于日本专利申请号6-229159的申请)、EPA645378(基于日本专利申请号6-229160的申请)或JP-A 9-136880，或相似的方法制备。
因为式[I]所示化合物或其盐或前药(在下文中有时只称为化合物(I)，包括其盐及其前药)为低毒性的并且具有角鲨烯合成酶抑制活性、LDL胆固醇降低活性、甘油三酯降低活性、脂质降低活性、非-HDL胆固醇降低活性、和HDL胆固醇升高活性，其可用作安全的药物，用于预防或治疗哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、猴、人等)中的高脂血症如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、或低HDL血症(hypoHDLemia)、并且还可用于预防或治疗代谢综合症。此外，该化合物可用作安全的药物用于预防或治疗肾脏疾病如肾炎或肾病、动脉硬化、缺血性疾病、心脏梗塞、心绞痛、心力衰竭、动脉瘤、脑动脉硬化、脑卒中、一过性缺血性发作、脑梗塞、末梢动脉硬化、间歇性跛行、血栓形成、高血压、骨质疏松症、糖尿病(如胰岛素耐受性依赖型等)、糖尿病并发症(如糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病血管疾病等)、胰腺疾病、或经皮冠脉成形术(PTCA)或支架放置后的再狭窄。
在下文中具体描述本发明的应用。
化合物(I)具有优异的甘油三酯降低活性和胆固醇降低活性以及其生物学特性，并且特别适合于治疗或预防高脂血症，特别是高甘油三酯血症、高脂蛋白血症和高胆固醇血症，以及由此产生的代谢综合症和动脉粥样硬化血管病变及其继发病如冠状动脉病、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑局部缺血、间歇性跛行、末梢动脉硬化、坏疽等。
对于这些疾病的治疗，化合物(I)可单独使用或可与其它药物成分如脂质降低剂、胆固醇降低剂、HDL升高剂或胆固醇吸收抑制剂组合使用(同时给药或以一定的间隔给药)。在这种情况中，优选这些化合物作为口服制剂(包括口内崩解片)给药或它们可选择性地作为直肠制剂以栓剂的形式给药。在这种情况中，用于组合使用的可能组分包括例如PPARα激动剂如苯氧乙酸酯类(fibrates)[如氯苯丁酯，苯扎贝特(Benzafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)、非诺贝特(Fenofibrate)、Wy-1463，GW9578等]；和胆固醇降低剂如烟酸类及其衍生物和类似物[如阿西莫司(Acipimox)和普罗布考(Probucol)]；胆汁酸结合树脂[如消胆胺、考来替泊(Colestipol)等]、抑制胆固醇吸收的化合物[如依泽替米贝(Ezetimibe)、谷甾醇(sitosterol)、新霉素等]、抑制胆固醇生物合成的化合物[如HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、辛找他汀、普伐他丁、阿伐他汀、ZD-4522(罗伐他汀)、伊伐他汀等]、角鲨烯环氧酶抑制剂[如NB-598及其类似化合物等]、或由于抑制胆甾醇酯-转运蛋白而升高HDL的药物[如JTT-705、CP-529-414等]。另外，可能使用与酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(如甲亚油酰胺等)或富含脂质的血小板退化药(lipid rich plaque regressing agent)(如WO 02/06264、WO03/059900等中所述的化合物)的组合。另外，可能使用与体脂肪降低剂如胰脂肪酶抑制剂(如orlistat等)的组合。
用于组合使用的另一种可能的组分包括氧化物角鲨烯-羊毛甾醇环化酶抑制剂，例如十氢化萘衍生物、氮杂十氢化萘衍生物、或茚满衍生物。
特别是，通过与HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用，可能减轻作为HMG-CoA还原酶抑制剂的副作用的肌痛和肌溶解。另外，这种组合不仅具有脂质降低活性，而且对骨质疏松症和阿尔茨海墨氏病有效，并且可改进缺血性疾病(脑卒中、心肌梗塞等)的预后。
另外，化合物(I)适合于治疗与高乳糜微粒血症有关的疾病如急性胰腺炎。关于胰腺炎的发病机制，据说乳糜微粒引起胰腺微血管中微栓塞化(microembolization)，或高乳糜微粒血症引起由胰脂肪酶消化甘油三酯导致的游离脂肪酸的生成增加，然后游离脂肪酸强烈地刺激局部部位，从而形成胰腺炎。因此，因为化合物(I)具有甘油三酯降低活性，其可以治疗胰腺炎，并且可单独或与已知的治疗组合使用用于治疗胰腺炎。对于这些疾病的治疗，化合物(I)可口服给药或局部给药，并且其可单独使用或与已知的活性化合物组合使用。在这种情况中，可组合使用的组分包括例如抑蛋白酶肽(Trasylol)、甲磺酸加贝酯(gabexate mesilate、FOY)、甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate、Fusan)、胞磷胆碱(citicoline、Nicoline)、乌司他丁(urinastatin、Miraclid)等，用于抗酶促治疗。为了减轻疼痛，还可以使用抗胆碱能药、非麻醉止痛药或麻醉药。
化合物(I)的应用另一个值得注意的实例是用于继发性高脂血症。该疾病包括糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征或慢性肾衰竭等，和继这些疾病之后发生的高脂血症。在很多情况下，高脂血症加重这些疾病，即，形成恶性循环。由于脂质降低活性，化合物(I)还适合于治疗或预防这些疾病的形成，并且在这种情况中，其可以单独给药或与下列的药物组合给药。
糖尿病治疗药：Kinedak、Penfil、Humalin、Euglucon、Glimicron、Daonil、Novolin、Monotard、胰岛素、Glucobay、Dimelin、Rastinon、bacilcon、Deamelin S、iszilins；胰岛素敏化剂(噻唑烷和非噻唑烷PPAR激动剂：匹格列酮(pioglitazone)、Avandia、KRP-297、TAK-559、MCC-555等，异噁唑烷类药物：JTT-501等)、双胍药物(如米格列奈(mitiglinide)等)、胰岛素分泌促进药物(如磺酰脲药物等)、α-葡糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖(voglibose)等)、β3-激动剂(如TAK-677等)、胰岛素制剂等；
甲状腺功能减退治疗药物：干燥甲状腺(Thireoid)、左旋甲状腺素钠(Thyradin S)、三碘甲腺原氨酸钠(甲腺原氨酸、Thyronamin)；
肾病综合征治疗药物：氢化泼尼松(Predonine)、强的松龙琥珀酸钠酯(Predonine)、甲基强的松龙琥珀酸酯钠(Solu-Medrol)、倍他米松(Lynderon)；
抗凝血治疗药物：双嘧哌胺醇(潘生丁)、盐酸地拉齐普(dilazep)(Comelian)等；
慢性肾衰竭治疗药物：利尿剂[如利尿磺胺(Lasix)、布美他尼(Lunetoron)、阿佐酰胺(Diart)等]、ACE抑制剂[如马来酸依纳普利(Renivace)等]、血管紧张素II受体拮抗剂[如坎地沙坦酯(Blopress)、洛沙坦钾(Nu-lotan)、缬沙坦(Diovan)、厄贝沙坦等]、Ca拮抗剂(maninhiron)、α受体阻断剂等。在与这些药物的组合中，化合物(I)优选口服给药。
因为高脂血症加重动脉硬化并引起高血压，化合物(I)适合于治疗或预防高血压，在这种情况中，化合物(I)可单独给药或与下列的药物组合给药。在这种情况中，可能的组合包括与例如血管紧张素II拮抗剂[如洛沙坦钾(Nu-Lotan)、坎地沙坦酯(Blopress)等]、ACE抑制剂[如马来酸依那普利(Renivace)、赖诺普利(Zestril、Longes)、盐酸地拉普利(Adecut)、甲巯丙脯酸等]、钙拮抗剂[如苯磺酸氨氯地平(Amlodin、Norvasc)、盐酸马尼地平(Calslot)等]、降血压的利尿药、α受体阻断剂、β受体阻断剂等组合使用。
化合物(I)的另一个值得注意的适应症微是伴随有血液胆固醇增加的骨质疏松症。由于优异的脂质降低活性，化合物(I)可用于治疗或预防伴随有血液胆固醇增加的骨质疏松症，在这种情况中，化合物(I)可单独给药或与下列的药物组合给药。可能的组合包括与性激素和相关药物[如雌激素制剂、依普黄酮(Osten)、雷洛昔芬、奥沙特隆、替勃龙等]、骨吸收抑制剂如降钙素、维生素D制剂[如阿法骨化醇、骨化三醇等]、二磷酸(bisphosphonates)(如依替膦酸盐(Etidronate)、氯屈膦酸盐(Clodronate)等)等、骨形成促进剂如氟化合物、PTH等组合使用。
化合物(I)的另一种可能的应用是用于抑制血栓形成。因为血液甘油三酯和涉及血液凝固的凝血因子VII具有正相关关系，甘油三酯被降低，则通过摄取ω-3脂肪酸抑制血凝，高甘油三酯血症促进血栓形成。此外，因为高脂血症患者的VLDL比具有正常血脂的人更强烈地增加纤溶酶原激活物抑制剂从血管内皮细胞的分泌，还认为甘油三酯(以下简称为TG)降低纤维蛋白溶解能力。因此，由于TG降低活性，化合物(I)适合于预防或治疗血栓形成。在这种情况中，该化合物可单独使用或与下列的已知的治疗剂组合使用，优选用于口服给药。
血栓形成预防或治疗药物：血液凝固抑制剂[如肝素钠、肝素钙、华法令钙(Warfarin)等]、溶血栓药[如尿激酶]、抗血小板药[如阿斯匹林、苯磺唑酮(Anturan)、双嘧哌胺醇(潘生丁)、噻氯匹定(Panaldine)、西洛他唑(Pletal)、氯吡格雷等]。
另外，化合物(I)具有优异的高密度脂蛋白-胆固醇升高活性并且毒性低。因此，这些化合物及其盐可被安全地用作例如预防或治疗原发性的低或高密度脂蛋白-胆固醇血症、丹吉尔病的药物，以及用于预防或治疗心肌梗塞、动脉粥样硬化疾病、高脂血症、混合型脂质异常、糖尿病、糖尿病并发症等的药物，并且可用于预防或治疗哺乳动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴、人等)中的动脉硬化、高脂血症、高血压、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、心律不齐、末梢血管疾病、血栓形成、胰腺疾病、缺血性心脏病、脑缺血、心肌梗塞后遗症、心力衰竭、心脏辨膜疾病或阿尔茨海墨氏病。另外，化合物(I)适合于治疗和预防经常在绝经期之后的糖尿病患者中产生的低HDL血症(包括原发的低HDL血症)、丹吉尔病、和缺血性心脏病。另外，化合物(I)特别适合于治疗和预防高脂血症，特别是高甘油三酯血症、高脂蛋白血症和高胆固醇血症，以及由此产生的动脉粥样硬化血管病变及由其继发的疾病如冠状动脉病、脑缺血、动脉瘤、脑动脉硬化、末梢动脉硬化、间歇性跛行、坏疽等。
化合物(I)的应用的另一个值得注意的例子为预防或治疗阿尔茨海默氏病。已知血液胆固醇增加是阿尔茨海默氏病的危险因素。由于化合物(I)优异的高密度脂蛋白-胆固醇升高活性和脂质降低活性，其可用于预防或治疗阿尔茨海默氏病，并且当化合物(I)用于这种目的时，其可以单独给药或与以下药物组合给药。在这种情况中，可能的组合包括与乙酰胆碱酯酶抑制剂(如Aricept、Excelon等)、淀粉样物质β-产生或分泌抑制剂(如γ或β分泌物(secretase)抑制剂如JT-52、LY-374973等、或SIB-1848等)、淀粉样物质β凝固抑制剂(如PTI-00703、BETABLOC(AN-1792)等)等的组合。
另外，因为化合物(I)具有血糖降低活性并且在患有内胚层体型(endomorphic)糖尿病的大鼠中表现出血糖降低活性，其改善胰岛素耐受性。由于其生物学特性，其特别适合于预防或治疗高血糖和由此产生的继发性疾病如在糖尿病性肾病和肾衰竭阶段观察到的并发症，循环疾病如贫血症，骨骼代谢异常，呕吐，恶心，厌食和腹泻，神经症状如神经病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病以及胰岛素耐受性和由此产生的疾病如高血压和葡萄糖耐量变差和继发性疾病如心脏病、心力衰竭、缺血性心脏病、脑缺血、间歇性跛行和坏疽。
在治疗这些疾病时，本发明的高密度脂蛋白-胆固醇升高剂物可单独用于预防或治疗，或可与其它血糖降低剂物或降血压药组合使用。在这种情况中，优选这些化合物作为口服制剂(包括口内崩解片)给药。选择性地，如果需要，化合物可以栓剂的形式作为直肠制剂给药。可在这种情况中组合的组分包括(1)胰岛素制剂(如人胰岛素等)、(2)磺酰脲类药物(如优降糖、格列齐特、格列美脲等)、(3)α-葡糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖、阿卡波糖等)、(4)胰岛素敏化剂(如匹格列酮、罗格列酮等)、(5)醛糖还原酶抑制剂(如Epalrestat、Torestat等)、和糖化抑制剂(如氨基胍等)。
还可能与妇科疾病治疗药物(更年期紊乱治疗药物(结合雌激素、雌二醇、庚酸睾酮、戊酸雌二醇等)、乳腺癌治疗药物(枸橼酸它莫西芬等)、子宫内膜异位和子宫肌瘤治疗药物(醋酸亮丙瑞林、达那唑等)等组合使用、或与这种药物以及糖尿病治疗药物组合使用。
此外，可能与降血压药组合使用，降血压药包括例如(1)利尿药(如利尿磺胺、螺内酯等)、(2)交感神经抑制剂(如阿替洛尔等)、(3)血管紧张素II受体拮抗体(如洛沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦等)、(4)血管紧张素I转换酶抑制剂(如马来酸依那普利、盐酸地拉普利等)、(5)钙拮抗剂(如硝苯吡啶、盐酸马尼地平、苯磺酸盐等)等。
另外，还可能与慢性心力衰竭治疗药物组合使用，慢性心力衰竭治疗药物包括例如(1)β受体阻断剂、(2)ACE抑制剂[如马来酸依纳普利(renivace)、赖诺普利(longes、zestril等)]、(3)血管紧张素II受体拮抗体[如坎地沙坦酯(blopress)、缬沙坦、洛沙坦等]、(4)醛甾酮拮抗剂(螺内酯、依普利酮)、(5)内皮缩血管肽拮抗剂、(6)Na-H交换抑制剂、(7)Na-Ca交换抑制剂、(8)MCC-135等。
化合物(I)具有优异的骨骼肌保护活性。也就是说，化合物(I)表现出针对其中由多种因素如缺血、尽力(effort)、过度锻炼、外伤(瘀伤、骨骼肌出血、电击)、烧伤、恶性高热、恶性综合症、代谢性肌病、炎性肌病、肌营养不良、感染、中毒、代谢异常和高温引起的骨骼肌发生坏死或溶解的状况的预防作用。更具体地，化合物(I)保护骨骼肌免受上述因素引起的细胞紊乱。另外，化合物(I)对由其它药物(如HMG-CoA还原酶抑制剂、环胞霉素、苯氧乙酸酯类药物等)的细胞毒性产生的肌痛有治疗或预防作用，并且另外对严重病例中的横纹肌溶解等有治疗或预防作用。
具体地，化合物(I)表现出对由HMG-CoA还原酶抑制剂诱导的肌痛有优异的治疗或预防作用，并且对严重的横纹肌溶解有优异的治疗或预防作用，并且抑制由HMG-CoA还原酶抑制剂(如阿伐他汀、洛伐他汀、辛找他汀、普伐他丁、罗伐他汀、伊伐他汀、氟伐他丁、西立伐他汀、匹伐他汀等)诱导的肌肉细胞中香叶基香叶基焦磷酸(geranylgeranylpyrophosphate)的降低。
化合物(I)具有优异的骨骼肌保护活性并且毒性低。因此，本发明的药物可以安全地用作例如预防或治疗哺乳动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴、人等)中的横纹肌溶解、与横纹肌溶解相关的肌红蛋白尿、或肌痛的药物。
化合物(I)具有优异的辅酶Q增加活性，和对器官机能失调和器官衰竭的进展有预防或治疗作用和抑制作用，因此可用作预防或治疗基于这种药理学活性的疾病和用于抑制这些疾病的药物。在本文中，器官机能失调包括多种器官的机能减退及其并发症，特别地，优选缺血性器官机能失调。也就是说，本发明的化合物可以预防由缺血等引起的细胞死亡并且可以保护细胞和器官的功能，因此，其还可以用作保持器官功能的药物、保护器官的药物、器官细胞死亡的抑制剂等。具体地，本发明的化合物可以预防或治疗由多种因素(特别是基于缺血)引起的心脏机能减退(包括心肌损伤)、脑机能减退和胰腺机能减退和各个器官的衰竭，并且可以抑制它们向死亡的进展。
另外，器官机能失调可为由疾病如动脉硬化疾病(心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑出血等)引起的器官机能失调，包括缺血性心脏病，或者可为在手术或器官移植过程中或之后出现的器官机能失调。另外，本发明的药物还可用于抑制引起上述器官机能失调的疾病的进展、改善引起上述器官机能失调的疾病的预后、和预防引起上述器官机能失调的疾病的继发性疾病的形成和重复发病(特别是，缺血性疾病如缺血性心脏病或脑梗塞)。
在本文中，器官包括例如脑、肝、肾、心、脾、胰腺、眼(视网膜)、和神经组织(中枢神经组织、周围神经组织等)；优选周围神经组织，特别优选心脏和神经组织。
同时具有角鲨烯合成酶抑制活性和辅酶Q增加活性使得药物可以用于脑、心、肾、神经组织、胰腺等中的缺血性疾病等的预后。例如，在脑(神经组织)的情况中，抑制向昏迷的进展、保持知觉或延长寿命变得可能，并且可治疗由中枢神经变性疾病引起的帕金森氏病或阿尔茨海墨氏病。另外，对由周围神经病引起的手脚麻痹、无感觉、疼痛、热敏度异常、溃疡、或神经反射减退的治疗变得可能。在心脏的情况中，对心力衰竭或心律不齐的治疗、或延长寿命变得可能。在肾的情况中，抑制向透渗析或肾移植术的进展、或延长寿命变得可能。
本发明的化合物具有优异的辅酶Q增加活性并对器官机能失调或器官衰竭具有预防或治疗作用，并且是低毒性的。因此，除了作为预防或治疗器官机能失调或器官衰竭的药物和用于抑制器官机能失调或器官衰竭的进展的药物之外，本发明的化合物可以安全地用作预防或治疗心肌梗塞、动脉硬化疾病、高脂血症、脑梗塞、脑出血、神经变性疾病或糖尿病、或糖尿病并发症的药物。
化合物(I)可用于治疗或预防动脉硬化、高脂血症、混合型脂质异常、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、心律不齐、末端血管疾病、血栓形成、胰腺疾病、缺血性心脏病、CHD(冠心病)、脑缺血、心肌梗塞、心肌梗塞的后遗症、心脏辨膜疾病、或阿尔茨海墨氏病。另外，除了心力衰竭和肾衰竭之外，化合物(I)可用于预防或治疗脑梗塞；脑出血；尿频、尿失禁或基于神经病的膀胱排泄退化；基于神经变性疾病的帕金森氏病；和脑血管痴呆。化合物(I)还可用于抑制由这些疾病引起的死亡或用于延长寿命。
此外，已经报道了辅酶Q活化UCP(解偶联蛋白质)功能。因此，化合物(I)可用于预防或治疗肥胖症并适合于预防或治疗与肥胖症相关的削弱的葡萄糖耐量、糖尿病、胰岛素耐受性、高血压、高脂血症等。
化合物(I)除了具有脂类代谢改善活性如胆固醇降低活性、甘油三酯降低活性和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL)升高活性之外还同时具有角鲨烯合成酶抑制活性和辅酶Q增加活性，其可以非常有利地用于预防或治疗器官机能失调或器官衰竭，特别是由疾病如包括缺血性心脏病的动脉硬化疾病(心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑出血等)引起的器官机能失调或器官衰竭。另外，因为除了具有脂质降低活性之外，化合物(I)还具有辅酶Q增加活性，其可以例如治疗缺血性心脏病、预防或治疗严重的心力衰竭、和抑制心力衰竭到死亡的进展，因此其与没有辅酶Q增加活性的脂质降低剂相比非常有用。另外，关于其它器官如脑、肾、和神经组织，具有除脂质降低活性之外还有辅酶Q增加活性的化合物(I)在能够预防或治疗除器官机能失调之外的器官或组织衰竭、以及延长寿命作用方面也很出色。
当化合物(I)用于上述多种疾病时，其可与生物制品(如抗体、疫苗制剂等)组合使用。选择性地，化合物(I)用作与遗传学治疗组合的联合治疗。抗体和疫苗制剂包括针对血管紧张素II的疫苗制剂、针对CETP的疫苗制剂、CETP抗体、TNFα抗体和针对其它细胞因子的抗体、淀粉样物质β疫苗制剂、和1型糖尿病疫苗(Peptor Company的DIAPEP-277等)，以及针对细胞因子、肾素-血管紧张素酶及其产物的抗体或疫苗制剂、针对血脂代谢中涉及的酶或蛋白质的抗体或疫苗制剂、与血液中凝固或纤维蛋白原分解系统中涉及的酶或蛋白质有关的抗体或疫苗、和针对葡萄糖代谢或胰岛素耐受性中涉及的蛋白质的抗体或疫苗制剂。遗传学治疗包括使用与细胞因子、肾素-血管紧张素酶及其产物相关的基因的治疗、使用DNA引诱(decoy)如NFκB引诱的治疗、使用反义的治疗、使用与血脂代谢中涉及的酶或蛋白质相关的基因(如与胆固醇、甘油三酯、HDL-胆固醇或血液磷脂的代谢、排泄或吸收相关的基因)的治疗、使用与外周血管阻塞的血管化治疗中涉及的酶或蛋白质(如生长因子如HGF、VEGF等)相关的基因的治疗、使用与葡萄糖代谢或胰岛素耐受性和细胞因子如TNF的反义中涉及的蛋白质相关的基因的治疗。选择性地，化合物(I)可用于与多种器官再生方法如心脏再生、肾再生、胰腺再生、或血管再生、或利用骨髓细胞(骨髓单核细胞、骨髓干细胞等)移植的血管再生治疗组合。
当化合物(I)在用于上述相应的疾病而与其它药物组合时，这些活性成分可作为通过将它们配制在一个制剂中得到的组合药物给药。
化合物(I)可口服给药或通过注射、输注、吸入、直肠或局部给药，并且可按照原样使用或作为药学组合物(如粉末、颗粒、片、丸剂、胶囊、注射剂、糖浆、乳剂、酏剂、悬浮液、溶液等)使用。也就是说，至少一种化合物(I)可单独使用或作为与药学可接受的载体(辅剂、赋形剂、添加剂和/或稀释剂)的混合物使用。
对于本发明的药物，作为活性成分的化合物(I)可作为散装粉末给药，但是通常，其在通过适当地使用适当量的常规药学载体的常规方法制备的剂型中给药，常规药学载体例如赋形剂(如碳酸钙、高岭土、碳酸氢钠、乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑石、砂糖、多孔性物质等)、粘合剂(如糊精、树胶、醇化淀粉、凝胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉等)、崩解剂(如羧甲基纤维素钾、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、部分α-淀粉等)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉、苯甲酸钠等)、着色剂(如焦油染料(tar dye)、焦糖、三氧化二铁、二氧化钛、核黄素)、矫味剂(如甜味剂、香料等)、稳定剂(如亚硫酸钠等)、和防腐剂(如对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等)。包括上述物质的本发明的药物通常包含治疗和预防疾病有效量的化合物(I)。本发明的药物中式(I)的化合物的含量通常为总制剂的0.1到100重量％。用于本发明的药物可包含不同于化合物(I)的药物组分作为活性成分，只要实现本发明的目的，对所述组分没有具体限制，并且其可以以适当的组合比使用。剂型的具体例子包括片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸剂、胶囊、颗粒、微粒剂、粉末、酏剂、乳剂、悬浮液、注射剂、持续释放注射剂、吸入剂、和软膏。这种制剂根据常规方法(如日本药典中所述的方法)制备。
具体地，片剂的生产可以通过适合的方法将单独的化合物(I)或化合物(I)与赋形剂、粘合剂、崩解剂或另一种适合的添加剂的均匀混合物造粒，随后加入润滑剂等，然后压缩得到的颗粒；直接压缩单独的化合物(I)或化合物(I)与赋形剂、粘合剂、崩解剂或另一种适合的添加剂的均匀混合物；或压缩预先单独制备的颗粒或颗粒与适合的添加剂的均匀混合物。如果需要，本发明的片剂可包含着色剂、矫味剂等。本发明的片剂还可包有适合的包衣剂。注射剂的制备可以通过将一定量的化合物(I)在注射用水、生理盐水、林格液等含水溶剂中、或在常规的植物油等非水溶剂中溶解、悬浮或乳化，以得到一定量的注射剂，或通过将一定量的化合物(I)置于注射用容器中然后将其密封。
用于口服制剂的载体包括通常用于药物制剂领域中的物质，如淀粉、甘露醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠等。注射用载体包括蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液和输注用溶液。另外，可适当地加入用于常规制剂的其它添加剂。
本发明的药物还可以用作持续释放制剂。持续制剂可为通过从水中干燥的方法(drying-in-water method)(o/w方法、w/o/w方法等)、相分离方法、喷雾干燥或与其类似的方式制备的微胶囊(如微球微胶囊、微粒等)，或通过将球形、针状、粒状、膜状、或膏状的微胶囊或药学组合物作为原料配制为不同剂型得到的制剂。剂型包括非肠道制剂(如注射剂或用于肌内注射、皮下注射、器官的植入物等；用于鼻腔、直肠、子宫等粘膜内药物等)、和口服制剂(如硬胶囊、软胶囊、颗粒、粉末、悬浮液等)。
当持续释放制剂为注射剂时，通过将微胶囊分散在分散剂(如表面活性剂如吐温80、HCO-60等；多糖如羧甲基纤维素、海藻酸钠(sodium arginate)、透明质酸钠等；硫酸鱼精蛋白、聚乙二醇等)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、等渗剂(如氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖等)、局部麻醉剂(如盐酸昔罗卡因、三氯叔丁醇)等中以得到水悬浮液、或通过将微胶囊分散在植物油(如芝麻油、玉米油等)或其与磷脂(如卵磷脂等)或中链脂肪酸甘油三酯(如Miglyol 812等)的混合物中以得到油性悬浮液制备持续释放的注射剂。
当持续释放制剂为微胶囊时，其平均粒径为约0.1到约300μm，优选约1到约150μm，进一步优选约2到约100μm。
当将微胶囊配制为无菌制剂时，有对所有制备步骤灭菌的方法、使用γ射线灭菌的方法、加入防腐剂的方法，但是对方法没有具体限制。
可以通过常规方法将本发明的药物配制为制剂。通常可以通过将活性成分与添加剂如赋形剂、稀释剂或载体混合/混炼制备这种制剂。用于本文中时，“非肠道”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内注射、和输注。可以通过本领域中已知的方法使用适合的分散剂或润湿剂和适合的助悬剂制备注射用制剂如注射用无菌的水性或油性悬浮液。无菌的注射用制剂可为无毒并且其可以非肠道给药的稀释剂或溶剂如水溶液中的无菌的注射用溶液或悬浮液。可使用的可接受的介质或溶剂包括水、林格液、和等渗氯化钠溶液。通常还可使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮溶剂。为此，可使用任何不挥发性油或脂肪酸，包括合成或半合成的脂油或脂肪酸，和天然的或合成或半合成的甘油单酯或二酯或三酯。
可以通过将药物与适当的非刺激性添加剂混合制备用于直肠给药的栓剂，例如在常温为固体但是在肠道温度为液体的添加剂在直肠中熔化并释放药物，如可可脂或聚乙二醇。
用于口服给药的固体剂型的例子包括上述的粉末、颗粒、片剂、丸剂和胶囊等。可以通过将活性成分化合物与至少一种添加剂混合和/或混炼制备这种剂型的制剂，添加剂如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇(D-甘露醇)、麦芽糖醇、右旋糖酐、淀粉(如玉米淀粉)、微晶纤维素、琼脂、海藻酸盐、壳多糖、脱乙酰壳多糖、果胶、黄蓍胶、树胶、阿拉伯树胶、凝胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、和合成或半合成的聚合物或甘油酯。这种剂型可象往常一样包含另外的添加剂，所述添加剂包括惰性稀释剂；润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁；防腐剂如对羟苯甲酸酯和山梨酸；抗氧化剂如抗坏血酸、α-生育酚和半胱氨酸；崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠)；粘合剂(如羟丙基纤维素)；增稠剂；缓冲液；甜味剂；香料；和芳香剂。可通过进一步包肠溶衣制备片剂和丸剂。用于口服的溶液包括药学可接受的乳剂、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液。它们可包含通常用于本领域中的惰性稀释剂如水、和如果需要的添加剂。这些口服的溶液可根据常规方法制备，例如通过将活性成分化合物和惰性稀释剂和如果需要的其它添加剂混合。
取决于剂型，口服制剂通常可包含约0.09到99重量％，优选约0.1到90重量％，通常约0.5到50重量％的本发明的活性成分化合物。
对于具体患者的剂量取决于待治疗患者的年龄、体重、常规健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、分泌率(secretion rate)、药物组合、和症状的程度决定，或考虑它们和其它因素进行决定。
本发明的化合物具有角鲨烯合成酶抑制活性、胆固醇降低活性和甘油三酯降低活性，并且具有向目标器官转移的高选择性和具有宽的安全域。因此，本发明的化合物可作为脂质降低剂用于预防或治疗高脂血症，并且还可用于预防或治疗动脉硬化。
包含本发明的化合物(I)的药物为低毒性的，并且可以安全地使用。药物的日剂量取决于患者的状况和体重、化合物的种类和给药途径等改变。例如，当药物用作高脂血症的预防或治疗剂时，成年人(体重约60kg)的日剂量在口服制剂的情况中为约1到500mg，优选约10到200mg的活性成分[化合物(I)]，在非肠道制剂的情况中为约0.1到100mg，优选约1到50mg，通常为约1到20mg的活性成分。在这种范围内没有发现毒性。
以下实施例、制备例、和实验例可进一步详细地说明本发明，但是本发明不限于此。
通过使用Varian Gemini 200(200MHz)型或300(300MHz)型光谱仪，使用四甲基甲硅烷作为内标物测量1H-NMR光谱。所有的δ值都表示为ppm。除非另外说明，表示混合溶剂的数值为以体积计的相应溶剂的混合比例。除非另外说明，％是指重量％。除非另外说明，用于硅胶色谱法的洗脱溶剂比值以体积计。如本文中使用的，室温(常温)为约20℃到约30℃。
实施例中的相应符号具有以下含义：
Ac：乙酰基；Pr：正丙基；Me：甲基；Bu：正丁基；Et：乙基；iPr：异丙基；Et2O：乙醚；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；THF：四氢呋喃；s：单峰；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；dd：双二重峰；dt：双三重峰；m：多重峰；br：宽峰；J：耦合常数
实施例1
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200461
(1)将羰基二咪唑(10.2g，63.1mmol)加入到2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(10g，57.1mmol)在THF(100ml)中的悬浮液中，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入氯化镁(5.4g，57.1mmol)和丙二酸单乙酯钾(9.7g，57.1mmol)并将混合物在60℃搅拌1小时。将混合物过滤以除去不溶性物质。将滤液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯(11.9g，48.5mmol，85％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(2H，s)，3.87(2H，s)，3.96(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.39(9H，s)，3.49(2H，s)，4.14(2H，d，J＝5.8Hz)，4.21(2H，q，J＝7.4Hz)，5.15-5.24(1H，br)。
(2)将4N的HCl-乙酸乙酯溶液(50ml)加入到实施例1-(1)中得到的4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯(11g，44.8mmol)的乙酸(6ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩并将残余物从乙酸乙酯结晶，得到4-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐(7.9g，43.5mmol，97％)，为无色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，s)，4.124(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)。
(3)在0℃下将新戊酰氯(0.51g，4.23mmol)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(2g，3.85mmol)和三乙胺(0.41g，4.04mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃下向反应溶液中加入在实施例1-(2)中得到的4-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐(0.84g，4.62mmol)，然后滴加三乙胺(0.58g，5.77mmol)的乙腈(2ml)溶液。
在室温下搅拌30分钟之后，反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用0.1N盐酸、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶3)]，得到4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-3-氧代丁酸乙酯(1.8g，2.75mmol，71％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.6，14.8Hz)，2.79(1H，dd，J＝7.4，14.8Hz)，3.48(2H，s)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.14-4.25(4H，m)，4.37(1H，dd，J＝5.6，7.4Hz)，4.55(1H，d，J＝14.2Hz)，6.26(1H，s)，6.58-6.62(1H，br)，6.63(1H，s)，6.96-7.33(5H，m)。
(4)将在THF(5ml)中的在实施例1-(3)中得到的4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-3-氧代丁酸乙酯(0.5g，0.773mmol)和Lawesson′s试剂(0.46g，1.16mmol)在70℃下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.41g，0.635mmol，82％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.55(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.58(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.80(2H，s)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(1H，dd，J＝6.9，7.2Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，t，J＝2.1Hz)，6.96-7.34(5H，m)，7.43(1H，s).
(5)将实施例1-(4)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.3g，0.465mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1ml)和乙醇(3ml)的混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物从乙醇-己烷(1∶5)重结晶，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(0.23g，0.400mmol，86％)，为无色的棱柱形结晶。
m.p.：219-222℃(分解)(EtOH-己烷)。
[α]D 22-209.2°(c＝0.34，MeOH)。
IRνmax(KBr)cm-1：3500-2400，1724，1658。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，3.19(1H，d，J＝12.3Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.59(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝12.3Hz)，3.82(2H，s)，3.88(3H，s)，4.35(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.36(5H，m)，7.48(1H，s)。
元素分析C28H31N2O7ClS：C，58.48；H，5.43；N，4.87。实测值：C，58.32；H，5.30；N，4.68。
实施例2
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200491
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.641(3H，s)，1.05(3H，s)，2.29(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.3Hz)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝12.3Hz)，3.73(2H，s)，3.88(3H，s)，4.29(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.47(1H，d，J＝13.8Hz)，6.19(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
实施例3
2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基丙酸
Figure A20048002220200492
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.67(3H，s)，1.04(3H，s)，1.65(6H，s)，3.15(1H，d，J＝11.6Hz)，3.41(1H，dd，J＝7.2，14.8Hz)，3.41(1H，dd，J＝14.4Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.6Hz)，3.89(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝6.2，7.2Hz)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.55(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)，7.46(1H，s)。
实施例4
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)乙酸
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝12.0Hz)，3.74(2H，s)，3.88(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.19(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.36(5H，m)。
实施例5
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220200511
(1)将羰基二咪唑(9.7g，60mmol)加入到琥珀酸单乙酯(7.3g，50mmol)的THF(70ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入氯化镁(4.8g，50mmol)和丙二酸单乙酯钾(8.5g，50mmol)并将混合物在60℃搅拌1小时。将混合物过滤以除去不溶性物质，滤液减压浓缩。残余物用水稀释，酸化，然后用乙酸乙酯(70ml)萃取两次。将该萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-氧代己烷二羧酸二乙酯(8.9g，41.2mmol，82％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50(97/100×2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，5.02(3/100×1H，s)。
(2)在冰冷却下将亚硝酸钠(3.3g，48mmol)的水(40ml)溶液滴加到实施例5-(1)中得到的3-氧代己烷二羧酸二乙酯(8.7g，40.2mmol)的乙酸(20ml)溶液中。另外，加入水(60ml)并将混合物搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将该萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到2-羟基亚胺基-3-氧代己烷二羧酸二乙酯(9.3g，37.9mmol，94％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，2.68(2H，t，J＝6.6Hz)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.38(2H，q，J＝7.4Hz)。
(3)在室温下将锌粉(18.7g，0.286mol)加入到在实施例5-(2)中得到的2-羟基亚胺基-3-氧代己烷二羧酸二乙酯(9g，36.7mmol)和乙酸酐(26g，0.220mol)的乙酸(120ml)溶液中，并将混合物搅拌24小时。将混合物过滤以除去不溶性物质并将不溶性物质用乙酸乙酯(50ml)洗。将滤液和洗涤液合并，然后减压浓缩，得到2-乙酰基氨基-3-氧代己烷二羧酸二乙酯(9.0g，32.9mmol，90％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，2.62-2.67(2H，m)，2.95(1H，dt，J＝18.6，6.6Hz)，3.11(1H，dt，J＝18.6，6.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.68(1H，d，J＝6.6Hz)。
(4)将实施例5-(3)中得到的2-乙酰基氨基-3-氧代己烷二羧酸二乙酯(8.8g，32.2mmol)加入到4N的HCl-乙酸乙酯(90ml)溶液中并将混合物加热回流4小时。将反应溶液在减压下浓缩并将残余物从乙酸乙酯-乙醚结晶，得到5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐(4.4g，26.3mmol，82％)，为无色针状结晶。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.65(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，4.02(2H，s)。
(5)在0℃下将新戊酰氯(0.51g，4.23mmol)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(2g，3.85mmol)和三乙胺(0.41g，4.04mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃下向反应溶液中加入在实施例5-(4)中得到的5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐(0.77g，4.62mmol)，然后滴加三乙胺(0.58g，5.77mmol)的乙腈(2ml)溶液。
在室温下搅拌30分钟之后，反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用0.1N盐酸、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于DMF(30ml)中，加入碳酸钾(0.65g，4.69mmol)和碘甲烷(0.67g，4.69mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶3)]，得到5-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-4-氧代戊酸甲酯(1.2g，1.85mmol，44％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.60-2.76(5H，m)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.68(3H，s)，3.71(1H，d，J＝12.0Hz)，3.86(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，4.17(2H，d，J＝4.6Hz)，4.38(1H，dd，J＝6.8，7.0Hz)，4.55(1H，d，J＝14.4Hz)，6.26(1H，s)，6.58(1H，t，J＝4.6Hz)，6.63(1H，s)，6.96-7.32(5H，m)。
(6)根据与实施例1-(4)到(5)相似的方法，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.0Hz)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17(1H，d，J＝11.8Hz)，3.38(1H，d，J＝14.2Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.57(1H，dd，J＝5.8，15.4Hz)，3.62(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.89(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.48(1H，d，J＝14.2Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，s)，6.97-7.37(6H，m)。
实施例6
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸
根据与实施例5相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.96(2H，quintet，J＝7.0Hz)，2.41(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17(1H，d，J＝11.8Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝7.0，15.0Hz)，3.57(1H，dd，J＝5.8，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.89(3H，s)，4.35(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.38(6H，m)。
实施例7
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200542
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.34(1H，d，J＝13.5Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.57(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.84(2H，s)，3.88(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.5Hz)，6.31(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.1Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，d，J＝2.1，8.7Hz)，7.47(1H，s)。
实施例8
2-{2-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-{[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸
Figure A20048002220200551
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.55(2H，m)，1.76-1.94(3H，m)，1.96-2.12(1H，m)，3.41-3.78(9H，m)，3.83(2H，s)，3.87(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝6.0，6.9Hz)，4.58(1H，d，J＝14.4Hz)，6.08(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.48(1H，s)。
实施例9
3-{2-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-{[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}丙酸
Figure A20048002220200561
根据与实施例5相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.55(2H，m)，1.77-1.95(3H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.50-3.82(7H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.41Hz)，4.58(1H，d，J＝14.32Hz)，6.09(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35-7.43(3H，m)。
实施例10
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-丙基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200562
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57-1.81(2H，m)，3.43-3.63(6H，m)，3.84(2H，s)，3.87(3H，s)，4.30-4.52(2H，m)，6.11(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91-7.36(5H，m)，7.49(1H，s)
实施例11
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200571
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.95-2.08(1H，m)，3.32-3.62(6H，m)，3.82(2H，s)，3.87(3H，s)，4.31-4.40(2H，m)，6.21(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，6.92-7.35(5H，m)，7.49(1H，s)。
实施例12
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200572
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.43-3.64(6H，m)，3.84(2H，s)，3.87(3H，s)，4.33(1H，t，J＝6.0Hz)，4.49-4.62(1H，m)，6.08(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91-7.36(5H，m)，7.48(1H，s)。
实施例13
(4-苄基-2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200581
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，3.15(1H，d，J＝11.7Hz)，3.32(1H，d，J＝14.4Hz)，3.41(1H，dd，J＝7.5，14.7Hz)，3.53(1H，dd，J＝6.3，14.7Hz)，3.60(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.7Hz)，3.76(2H，s)，3.87(3H，s)，4.00(2H，s)，4.32-4.38(1H，m)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，6.17(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)，7.02-7.30(8H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)。
实施例14
3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
在室温下向在实施例5中得到的3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸(0.5g，0.849mmol)的THF(10ml)溶液中加入吡啶(0.34ml，4.24mol)，然后滴加乙酰氯(0.18ml，2.55mmol)。将混合物搅拌2.5小时。在加入水(5ml)之后，将混合物在室温下搅拌19小时，并将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸(0.5g，0.792mmol，93％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.23(3H，s)，2.02(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.53(1H，d，J＝14.1Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.3，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝6.3，7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.29(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.06-7.26(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.35(1H，s)。
实施例15
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
Figure A20048002220200601
(1)将DMF(0.01ml)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(3g，6.49mmol)和二氯亚砜(2.3g，19.5mmol)的THF(10ml)溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于THF(10ml)中并滴加到硫化氢的吡啶(30ml)溶液中。将反应溶液在0℃搅拌1小时，然后用2.5M硫酸稀释。产物用乙酸乙酯(50ml)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]硫基-S-乙酸(6.53g)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，3.11(1H，dd，J＝6.2，16.4Hz)，3.33(1H，dd，J＝7.0，16.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.85(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝6.2，7.0Hz)，4.56(1H，d，J＝14.0Hz)，6.25(1H，s)，6.64(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
(2)将实施例15-(1)中得到的[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]硫基-S-乙酸(1g，1.87mmol)、三乙胺(0.41g，4.04mmol)和2-氯代乙酰乙酸甲酯(0.31g，2.06mmol)的乙醚(10ml)溶液加热回流2小时。在向反应溶液中加入水之后，混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到2-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}硫基)-3-氧代丁酸甲酯(0.9g，1.38mmol，74％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，2.18(3H，s)，3.14-3.26(2H，m)，3.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝12.0Hz)，3.74(9/10×3H，s)，3.78(1/10×3H，s)，3.85(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.4Hz)，5.50(1/10×3H，s)，6.26(1H，s)，6.62(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
(3)将实施例15-(2)中得到的2-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}硫基)-3-氧代丁酸甲酯(0.8g，1.23mmol)和乙酸铵(0.33g，4.32mmol)的乙酸(5ml)溶液加热回流1小时。反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.62g，0.982mmol，80％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，3.421(1H，dd，J＝7.0，14.8Hz)，3.53(1H，d，J＝14.0Hz)，3.56(1H，dd，J＝6.0，14.8Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(3H，s)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝6.0，7.0Hz)，4.56(1H，d，J＝14.0Hz)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.37(5H，m)。
(4)将实施例15-(3)中得到的2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.4g，0.634mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2ml)和乙醇(4ml)在60℃搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将该萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物从乙醇-己烷(1∶1)重结晶，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(0.15g，0.261mmol，41％)，为无色的棱柱形晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，2.65(3H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(1H，d，J＝14.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.9，14.4Hz)，3.55(1H，dd，J＝5.7，14.1Hz)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝5.7，6.9Hz)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，6.21(1H，s)，6.59(1H，s)，6.99-7.38(5H，m)。
实施例16
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸
Figure A20048002220200621
(1)向2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(10g，19.2mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(4.1g，26.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.16g，26.9mmol)。将混合物在室温下搅拌13小时之后，加入水(50ml)并将混合物用乙酸乙酯(350ml)稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.0g)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝5.7，14.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝7.5，14.7Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝5.7，7.5Hz)，4.56(1H，d，J＝13.8Hz)，5.46(1H，br)，5.95(1H，br)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91-7.01(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)。
(2)在搅拌下将在实施例16-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.8g，20.8mmol)和Lawesson′s试剂(10.1g，24.8mmol)的THF(100ml)溶液加热回流1小时。在静置冷却到室温之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)并搅拌混合物30分钟。反应溶液用乙酸乙酯(800ml)萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-硫基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(5.14g)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝5.4，13.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.46(1H，dd，J＝5.4，7.5Hz)，4.53(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91-7.01(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.49(1H，br)，7.64(1H，br)
(3)将乙酸(0.13ml，2.34mmol)加入到2-氯代-3-氧代丙酸钾盐(0.42g，2.24mmol)的异丙醇(10ml)悬浮液中并搅拌混合物30分钟。向其中加入在实施例16-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-硫基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(1.0g，1.87mmol)，并在搅拌下将混合物加热回流30小时。在静置冷却之后，向反应溶液中加入水(5ml)，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(7∶3-65∶35)]，得到2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.6g)，为无色的非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝5.7，16.8Hz)，2.92(1H，dd，J＝7.5，16.8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.87(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.19(1H，dd，J＝5.7，7.5Hz)，4.57(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.53-6.55(1H，m)，6.89-7.40(5H，m)，8.70(1H，s)。
(4)将碳酸钾(0.26g，1.91mmol)加入到在实施例16-(3)中得到的2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.6g，0.95mmol)的甲醇(6ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水(3ml)，随后用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(67∶33-3∶2)]，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.3g)，为无色的非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，3.07-3.21(1H，m)，3.38(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58-3.70(1H，m)，3.61(3H，s)，3.73(2H，d，J＝6.6Hz)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.53(1H，t，J＝6.6Hz)，6.17(1H，s)，6.52-6.55(1H，m)，6.90-7.10(2H，m)，7.07-7.20(1H，m)，7.26-7.40(2H，m)，8.71(1H，s)。
(5)将在实施例16-(4)中得到的2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.3g，0.52mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1ml)和乙醇(5ml)在室温下搅拌8小时。然后，将混合物用1N盐酸(1.2ml)酸化，向其中加入乙酸乙酯(70ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的晶体用己烷洗，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸(0.19g)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.19(1H，d，J＝12.3Hz)，3.40(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58-3.78(3H，m)，3.61(3H，s)，3.87(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.57(1H，t，J＝6.0Hz)，6.18(1H，s)，6.56(1H，s)，6.90-7.01(2H，m)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(2H，m)，8.76(1H，s)。
实施例17
2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸
在室温下将吡啶(0.9ml，8.91mol)加入到在实施例16中得到的2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-乙酸(1.0g，1.78mmol)的THF(10ml)溶液中之后，滴加乙酰氯(0.38ml，5.35mmol)并将混合物搅拌1小时。向其中加入吡啶(0.3ml，3.71mmol)，然后加入乙酰氯(0.1ml，1.41mmol)，并将混合物再搅拌30分钟。在加入水(5ml)之后，将混合物在室温下搅拌19小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到2-{[(3R，SS)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸(0.76g)，为浅褐色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，3.42-3.63(3H，m)，3.63(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.70-3.90(1H，m)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.55(1H，d，J＝14.1Hz)，4.50-4.60(1H，m)，6.29(1H，s)，6.63(1H，d，J＝2.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.76(1H，s)。
实施例18
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丙酸
Figure A20048002220200671
(1)在室温下将1，1′-羰基二咪唑(0.24g，1.49mol)加入到在实施例17中得到的2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸(0.75g，1.24mmol)的THF(10ml)溶液中并将混合物搅拌1小时。加入丙二酸单乙酯钾(0.23g，1.37mmol)和氯化镁(0.13g，1.37mmol)并将混合物在55℃搅拌1小时。在静置冷却之后，加入1N盐酸(3ml)并将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(67∶33-1∶1)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.59g，0.88mmol，71％)，为无色的非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.03(3H，s)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58-3.80(2H，m)，3.60(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.84(1H，d，J＝10.8Hz)，3.87(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.9Hz)，4.00(1H，d，J＝15.9Hz)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，4.50(1H，t，J＝6.6Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.56(1H，s)，6.89-7.00(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.34(2H，m)，8.74(1H，s)。
(2)将在实施例18-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代丙酸甲酯(0.59g，0.88mmol)的乙醇(20ml)溶液冷却到-20℃并向其中加入硼氢化钠(36mg，0.96mmol)。在搅拌2小时之后，加入饱和氯化铵水溶液(5ml)并将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(55∶45-35∶65)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丙酸乙酯(0.49g)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，s)，0.97(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.1，15.9Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.0，15.9Hz)，3.05-3.21(2H，m)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，d，J＝11.7Hz)，3.82(1H，d，J＝11.7Hz)，3.89(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42(1H，d，J＝14.1Hz)，4.30-4.52(1H，m)，4.62-4.71(1H，m)，5.62-5.80(1H，m)，6.26(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.10-7.26(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.55(1H，s)。
(3)将在实施例18-(2)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丙酸乙酯(0.06g，0.09mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)和乙醇(1ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N盐酸(0.6ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(40ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的晶体用己烷洗，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丙酸(0.05g)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.00(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝5.1，16.2Hz)，2.81(1H，dd，J＝8.4，16.2Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝5.4，14.1Hz)，3.36(1H，d，J＝14.1Hz)，3.48(1H，dd，J＝7.8，14.1Hz)，3.60(1H，d，J＝12.0Hz)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，4.50(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝5.1，8.4Hz)，6.18(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.59(1H，s)。
实施例19
(2E)-3-(2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸
Figure A20048002220200691
(1)在冰冷却下将三乙胺(0.11ml，0.77mmol)和甲磺酰氯(0.05ml，0.68mmol)加入到在实施例18-(2)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丙酸乙酯(0.4g，0.59mmol)的THF(5ml)溶液中，并将混合物搅拌1小时。向其中另外加入三乙胺(0.11ml，0.77mmol)和甲磺酰氯(0.05ml，0.68mmol)并将混合物搅拌1小时。然后，向其中加入DBU(0.12ml，0.77mmol)并将混合物搅拌1小时。然后，向其中加入水(10ml)并将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(63∶37-52∶48)]，得到(2E)-3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.05g)，为无色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，s)，1.05(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，3.40(2H，d，J＝6.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.86(1H，d，J＝11.0Hz)，3.87(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37(1H，t，J＝6.6Hz)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，d，J＝15.4Hz)，6.28(1H，s)，6.54(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.38(2H，m)，7.92(1H，d，J＝15.4Hz)，8.63(1H，s)。
(2)将在实施例19-(1)中得到的(2E)-3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.34g，0.52mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)和乙醇(7ml)的化合物在40℃搅拌1小时。在静置冷却之后，将混合物用1N盐酸(1.7ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(160ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的晶体用己烷洗，得到(2E)-3-(2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸(0.28g)，为浅黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.06(3H，s)，3.19(1H，d，J＝11.7Hz)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.39-3.45(2H，m)，3.61(3H，s)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.86(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7.2Hz)，4.46(1H，t，J＝13.8Hz)，6.16(1H，d，J＝15.6Hz)，6.16(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.02(1H，d，J＝15.6Hz)，8.66(1H，s)。
实施例20
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸
Figure A20048002220200711
(1)在0℃下将新戊酰氯(0.51g，4.23mmol)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(2g，3.85mmol)和三乙胺(0.41g，4.04mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃下向反应溶液中加入(4S)-4-氨基-5-氧代己酸甲酯盐酸盐(0.83g，4.24mmol)，然后滴加三乙胺(0.58g，5.77mmol)的乙腈(2ml)溶液。
在室温下搅拌30分钟之后，反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用0.1N盐酸、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶2]，得到(4S)-4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-5-氧代己酸甲酯(1.85g，2.80mmol，73％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.78-1.90(1H，m)，2.03(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25-2.42(3H，m)，2.70(1H，dd，J＝5.4，14.4Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.67(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.36(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，4.56-4.65(1H，m)，6.25(1H，s)，6.60-6.64(1H，br)，6.64(1H，s)，6.97-7.32(5H，m)。
(2)将在实施例20-(1)中得到的(4S)-4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-5-氧代己酸甲酯(0.51g，0.773mol)和Lawesson′s试剂(0.40g，1.00mmol)的THF(5ml)溶液在70℃搅拌1小时。反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸甲酯(0.31g，0.470mmol，61％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.34(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.8，15.0Hz)，3.50(1H，dd，J＝6.2，15.0Hz)，3.53(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.63(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.27(1H，dd，J＝6.2，6.8Hz)，4.56(1H，d，J＝14.2Hz)，6.29(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.36(5H，m)。
(3)将在实施例20-(2)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸甲酯(0.2g，0.303mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到3-((2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸(0.18g，0.298mmol，98％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.33(3H，s)，2.66-2.72(2H，m)，2.83-2.89(2H，m)，3.16(1H，d，J＝11.8Hz)，3.37(1H，dd，J＝6.2，15.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝11.8Hz)，3.90(3H，s)，4.30(1H，dd，J＝6.2，6.6Hz)，4.46(1H，d，J＝14.6Hz)，6.20(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97-7.39(5H，m)。
实施例21
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
Figure A20048002220200731
根据与实施例16相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.17(1H，d，J＝11.9Hz)，3.41(1H，d，J＝14.5Hz)，3.48(1H，dd，J＝6.5，15.4Hz)，3.60-3.71(5H，m)，3.80(2H，s)，3.90(3H，s)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.46(1H，d，J＝14.5Hz)，6.21(1H，s)，6.60(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.1，7.7Hz)，7.05(1H，s)，7.11-7.22(2H，m)，7.33-7.40(2H，m)。
实施例22
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
(1)在搅拌下将在实施例16-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(3.0g，5.61mmol)和3-溴代-2-氧代丙酸乙酯(0.79ml，6.28mmol)的乙醇(30ml)溶液加热回流2小时。在静置冷却之后，向反应溶液中加入水(15ml)，随后用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶2-1∶1)]，从第一洗脱级分得到2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(1.1g)，为无色非结晶粉末；和从第二洗脱级分得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(2.0g)，为无色粉末。
第一洗脱级分
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，3.41-3.62(3H，m)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.96(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.27-4.40(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.55(1H，d，J＝14.0Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.40(2H，m)，8.09(1H，s)。
第二洗脱级分
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.16(1H，t，J＝11.8Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.45-3.72(3H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.35(1H，t，J＝7.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.21(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.09(1H，s)。
(2)将在实施例22-(1)中得到的2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.34g，0.52mmol)和2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(2.0g，3.40mmol)、1N氢氧化钠水溶液(14.0ml)和乙醇(60ml)的混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用1N盐酸(14.5ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(380ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向得到的残余物中加入乙醚(30ml)、1N的氢氧化钠水溶液(14ml)和水(100m)。将水层用乙醚(50ml)洗，然后用1N盐酸(14.5ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(380ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸(2.9g)，为浅黄色非结晶的粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.38(1H，d，J＝13.8Hz)，3.54(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，3.56-3.68(1H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.46(1H，d，J＝13.8Hz)，6.21(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.18(1H，s)。
实施例23
2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
根据与实施例17相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，3.45-3.66(3H，m)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.8Hz)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.18(1H，s)。
实施例24
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)-3-羟基丙酸
Figure A20048002220200771
根据与实施例18相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.78-3.04(2H，m)，3.16(1H，d，J＝11.4Hz)，3.39(1H，d，J＝14.1Hz)，3.40-3.70(3H，m)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.31(1H，t，J＝6.6Hz)，4.46(1H，d，J＝14.1Hz)，5.11-5.21(1H，m)，6.20(1H，s)，6.59(1H，s)，6.96-7.02(1H，m)，7.08-7.20(3H，m)，7.29-7.41(2H，m)
实施例25
(2E)-3-{2-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}丙烯酸
Figure A20048002220200772
根据与实施例19相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.06(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝13.8Hz)，3.49(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.58-3.70(2H，m)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(1H，t，J＝6.6Hz)，4.48(1H，d，J＝13.8Hz)，6.23(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.62(1H，d，J＝15.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.30-7.41(3H，m)，7.62(1H，d，J＝15.3Hz)。
实施例26
4-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(1)在室温下将羰基二咪唑(3.7g)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(10g)的THF(100ml)悬浮液中并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入氯化镁(2.2g)和丙二酸单乙酯钾(4.0g)并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]}-3-氧代丁酸乙酯(10.2g)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，1.27(3H，s)，2.02(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝5.0，17.2Hz)，3.27(1H，dd，J＝7.8，17.0Hz)，3.42-3.57(3H，m)，3.61(3H，s)，3.69-3.82(2H，m)，3.89(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.4Hz)，4.41-4.57(2H，m)，6.24(1H，s)，6.63(1H，s)，6.95-7.02(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.33-7.34(4H，m)
(2)将磺酰氯(0.23ml)加入到在实施例26-(1)中得到的4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]}-3-氧代丁酸乙酯(1.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液倾入到水中，并用氯仿萃取。将有机层减压浓缩。向残余物中加入硫基乙酰胺(0.21g)和乙醇(30ml)并将混合物回流过夜。将反应溶液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.80g)，为无色的无定形晶体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.93(3H，s)，1.23(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.64(3H，s)，3.51-3.57(1H，m)，3.60(3H，s)，3.67-3.85(4H，m)，3.87(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37-4.44(2H，m)，6.26(1H，s)，6.53(1H，s)，6.87-6.99(2H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.32-7.37(2H，m)。
(3)将在实施例26-(2)中得到的4-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.7g)、2N氢氧化钠水溶液(2ml)和乙醇(10ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，用氯仿(50ml)萃取两次。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到4-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(0.19g)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.12(3H，s)，1.14(3H，s)，2.62(3H，s)，3.12-3.16(1H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.53(3H，s)，3.62-3.68(3H，m)，3.87(3H，s)，4.41-4.50(2H，m)，6.16(1H，s)，6.53(1H，s)，6.93-6.97(2H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.26-7.33(2H，m)
实施例27
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸钙盐
Figure A20048002220200801
(1)将三氯氧化磷(0.35g，2.33mmol)加入到在实施例1-(3)中得到的4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-3-氧代丁酸乙酯(1g，1.55mmol)的DMF(3ml)溶液中并将混合物在70℃搅拌1小时。将反应溶液在冰浴中冷却并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)。产物用乙酸乙酯(50ml)萃取两次，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.57g，0.906mmol，58％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，3.24(1H，dd，J＝7.4，15.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.68(2H，s)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.85(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝6.6，7.4Hz)，4.58(1H，d，J＝14.0Hz)，6.30(1H，s)，6.60(1H，s)，6.85(1H，s)，6.94-7.33(5H，m)。
(2)将在实施例27-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.47g，0.747mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2mmol)和乙醇(5ml)的混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物用水(5ml)稀释，酸化，并用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸(0.42g)。将其溶解于乙醇(6ml)中并向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.75ml)。然后将有混合物减压浓缩。将残余物溶解于水(2ml)中并加入氯化钙(42mg，0.378mmol)的水(0.5ml)溶液。将产生的沉淀物过滤，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸钙盐(0.29g，0.247mmol，66％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-D3OD(1∶2))δ：0.81(3H，s)，0.97(3H，s)，3.19(1H，d，J＝11.8Hz)，3.22-3.29(2H，m)，3.50(1H，d，J＝11.8Hz)，3.55(2H，s)，3.60(3H，s)，3.62(1H，d，J＝13.4Hz)，3.90(3H，s)，4.40-4.47(2H，m)，6.21(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，s)，7.02-7.37(5H，m)。
实施例28
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)乙酸钙盐
根据与实施例27相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD(1∶2))δ：0.83(3H，s)，0.95(3H，s)，2.05(3H，s)，3.18-3.26(3H，m)，3.44-3.68(4H，m)，3.59(3H，s)，3.89(3H，s)，4.38-4.46(2H，m)，6.20(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02-7.59(5H，m)。
实施例29
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220200822
(1)根据与实施例27-(1)相似的方法，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.33(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.61(3H，s)，3.69(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.41(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，4.58(1H，d，J＝14.2Hz)，6.30(1H，s)，6.60(1H，s)，6.65(1H，s)，6.95-7.33(5H，m)。
(2)将在实施例29-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸乙酯(0.11g，0.175mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃搅拌30分钟。将其用水(50ml)稀释，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将其用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过从乙醇-己烷(1∶1)重结晶纯化，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸(50mg，0.0873mmol，50％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(1H，d，J＝12.8Hz)，3.22(1H，dd，J＝7.0，15.8Hz)，3.37(1H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.39(1H，d，J＝15.4Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.8Hz)，3.89(3H，s)，4.44(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，4.48(1H，d，J＝15.4Hz)，6.19(1H，s)，6.59(1H，s)，6.68(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)
实施例30
4-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丁酸
Figure A20048002220200841
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.95(2H，quintet，J＝7.4Hz)，2.38(2H，t，J＝7.4Hz)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.16(1H，d，J＝12.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.6，15.6Hz)，3.38(1H，dd，J＝7.0，15.6Hz)，3.40(1H，d，J＝15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.89(3H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.19(1H，s)，6.58(1H，s)，6.66(1H，s)，6.95-7.36(5H，m)。
实施例31
2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)-2-甲基丙酸
Figure A20048002220200842
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.037(3H，s)，1.56(6H，s)，3.17(1H，d，J＝11.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝7.0，15.8Hz)，3.38(3H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.39(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.6Hz)，3.88(3H，s)，4.41(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，4.47(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，s)，6.57(1H，s)，6.80(1H，s)，6.95-7.53(5H，m)。
实施例32
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-乙基-1，3-噁唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200851
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(2H，q，J＝7.6Hz)，3.17(1H，d，J＝12.0Hz)，3.26-3.30(2H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.62(2H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3H，s)，4.39-4.50(2H，m)，6.17(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93-7.39(5H，m)。
实施例33
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200861
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，3.27(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.0，15.6Hz)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.71(2H，s)，3.87(3H，s)，4.44(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.56(1H，s)，6.88(1H，s)，6.94(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.34(2H，m)。
实施例34
2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200862
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.9Hz)，1.95-2.09(1H，m)，3.32-3.41(3H，m)，3.57(3H，s)，3.69(2H，s)，3.87(3H，s)，4.37(1H，t，J＝7.8，13.8Hz)，4.46(1H，t，J＝6.3Hz)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90(1H，s)，6.92-7.36(5H，m)。
实施例35
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-丙基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200871
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.56-1.84(2H，m)，3.23-3.54(3H，m)，3.56(3H，s)，3.69(2H，s)，3.86(3H，s)，4.40-4.52(2H，m)，6.09(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.90(1H，s)，6.93-7.37(5H，m)。
实施例36
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200872
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.28(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.50-3.66(4H，m)，3.69(2H，s)，3.86(3H，s)，4.45(1H，t，J＝6.3Hz)，4.48-4.62(1H，m)，6.06(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90(1H，s)，6.92-7.37(5H，m)。
实施例37
(4-苄基-2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220200881
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，3.15(1H，d，J＝12.6Hz)，3.26(2H，dd，J＝4.5，7.2Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.51(2H，d，J＝1.8Hz)，3.59(3H，s)，3.60(1H，d，J＝12.6Hz)，3.79(2H，s)，3.86(3H，s)，4.41(1H，t，J＝7.2Hz)，4.43(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.13-7.26(5H，m)，7.28(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)。
实施例38
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸
Figure A20048002220200891
(1)将三氯氧化磷(0.35g，2.33mmol)加入到在实施例20-(1)中得到的(4S)-4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-5-氧代己酸甲酯(1g，1.55mmol)的DMF(3ml)溶液中并将混合物在80℃搅拌1小时。将反应溶液在冰浴中冷却并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)。产物用乙酸乙酯(50ml)萃取两次，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸甲酯(0.83g，1.29mmol，83％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.22(3H，s)，2.57-2.62(2H，m)，2.66-2.71(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝6.0，15.6Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.64(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.84(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.36(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.57(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.34(5H，m)。
(2)将在实施例38-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸甲酯(0.67g，1.04mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)和乙醇(7ml)的混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸(0.47g，0.801mmol，77％)，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.22(3H，s)，2.62-2.72(4H，m)，3.12-3.19(2H，m)，3.67-3.46(2H，m)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.3Hz)，3.89(3H，s)，4.39-4.48(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.47(5H，m)。
实施例39
3-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]吡唑-4-羧酸
(1)将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.41ml)加入到在实施例26-(1)中得到的4-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)]-3-氧代丁酸乙酯(1.5g)的甲苯(30ml)溶液中并将混合物回流过夜。在将反应溶液浓缩之后，向残余物中加入乙醇(30ml)和水合肼(0.14g)并将混合物回流3小时。将反应溶液浓缩并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到3-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]吡唑-4-羧酸乙酯(0.90g)，为褐色油状物。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.62(3H，s)，3.71-3.88(2H，m)，3.89(3H，s)，4.08-4.15(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，6.27(1H，s)，6.61(1H，s)，6.96-6.99(1H，m)，7.10-7.33(4H，m)，7.87(1H，s)。
(2)将在实施例39-(1)中得到的3-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)]甲基]吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)、2N氢氧化钠水溶液(3.3ml)和乙醇(20ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，然后用氯仿(50ml)萃取两次。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到3-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)甲基]吡唑-4-羧酸(0.18g)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，3.18(1H，d，J＝11.7Hz)，3.37(1H，d，J＝15.0Hz)，3.56-3.61(3H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.14(1H，t，J＝6.9Hz)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97-7.00(1H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.16-7.36(5H，m)，7.94(1H，s)。
实施例40
1-(3-羧基丙基)-3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20048002220200921
(1)将碳酸钾(0.741g)加入到在实施例39-(1)中得到的5-{[(3R，5S)-1-(3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.00g)和4-溴代丁酸乙酯(0.794ml)的DMF(30ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，从第一洗脱级分得到3-{[(3R，5S)-1-(3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.98g)和从第二洗脱级分得到5-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.78g)。
(2)向在实施例40-(1)中得到的3-{[(3R，5S)-1-(3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.8g)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(157mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，2.10-2.21(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.1Hz)，3.28-3.45(2H，m)，3.52-3.69(5H，m)，3.86(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.22Hz)，4.41-4.52(2H，m)，6.17(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.07Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.05-7.17(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.85(1H，s)。
实施例41
1-(3-羧基丙基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
将1N氢氧化钠水溶液(4ml)加入到在实施例40-(1)中得到的5-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.75g)的乙醇(20ml)溶液中并将混合物搅拌2天。将反应溶液用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(590mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(3H，s)，0.87(3H，s)，1.83-1.96(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.3Hz)，3.03-3.20(2H，m)，3.23-3.43(2H，m)，3.50(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.1Hz)，3.83(3H，s)，4.07-4.25(3H，m)，4.35(1H，d，J＝14.1Hz)，4.57(1H，s)，6.10(1H，s)，6.26(1H，d，J＝2.6Hz)，6.59(1H，d，J＝3.3，5.9Hz)，7.09-7.18(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.70(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)。
实施例42
1-(羧基甲基)-3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
根据与实施例40相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.76(3H，s)，0.84(3H，s)，3.00-3.21(2H，m)，3.22-3.57(5H，m)，3.65(1H，d，J＝14.0Hz)，3.82(3H，s)，4.23-4.40(2H，m)，4.50(2H，s)，6.06(1H，s)，6.31(1H，d，J＝2.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.0Hz)，7.05-7.22(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，s)。
实施例43
1-(羧基甲基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20048002220200951
根据与实施例41相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75(3H，s)，0.87(3H，s)，3.03-3.20(2H，m)，3.24-3.41(2H，m)，3.51(3H，s)，3.66(1H，d，J＝14.1Hz)，3.84(3H，s)，4.10-4.18(1H，m)，4.33(1H，d，J＝14.1Hz)，4.51-4.60(1H，m)，5.00(2H，s)，6.11(1H，s)，6.28(1H，d，J＝2.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)。
实施例44
2-[5-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸
Figure A20048002220200952
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(0.598ml)加入到4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-3-氧代丁酸乙酯(2g)的甲苯(20ml)溶液中并将混合物回流过夜。在将混合物减压浓缩之后，将乙醇(20ml)和2-肼基苯甲酸(0.567g)加入到残余物中并将混合物回流3小时。在减压浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.83g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.83-0.87(6H，m)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89(3H，s)，3.18-3.31(2H，m)，3.45(3H，s)，3.56-3.71(3H，m)，3.83(3H，s)，3.99-4.16(3H，m)，4.26(1H，d，J＝14.3Hz)，6.00(1H，s)，6.25(1H，d，J＝2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝1.4，7.3Hz)，7.09-7.21(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.46-7.64(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，s)。
实施例45
3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
Figure A20048002220200961
根据与实施例44相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H，s)，0.87(3H，s)，1.04-1.11(3H，m)，1.87(3H，s)，3.28-3.38(1H，m)，3.45(3H，s)，3.46-3.75(4H，m)，3.82(3H，s)，4.10(3H，m)，4.32(1H，d，J＝14.3Hz)，6.01(1H，s)，6.20(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.6，6.6Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.47-7.59(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.02(1H，t，J＝1.8Hz)，8.10(1H，s)。
实施例46
4-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
Figure A20048002220200971
根据与实施例44相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(s，6H)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.87(3H，s)，3.38(1H，d，J＝4.0Hz)，3.44(3H，s)，3.53-3.74(4H，m)，3.82(3H，s)，4.03-4.15(3H，m)，4.32(1H，d，J＝14.3Hz)，5.99(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.1，7.0Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.58-7.69(3H，m)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，s)。
实施例47
1-(2-羧基苯基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20048002220200981
将1N氢氧化钠水溶液(3.4ml)加入到在实施例44中得到的2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(0.5g)的乙醇(5ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将这些萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.28)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.70(3H，s)，0.79(3H，s)，2.96-3.12(2H，m)，3.22-3.37(2H，m)，3.46(3H，s)，3.56(1H，d，J＝14.0Hz)，3.83(3H，s)，4.21(1H，d，J＝14.0Hz)，4.50(1H，t，J＝5.2Hz)，5.95(1H，s)，6.24(1H，d，J＝2.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.6，7.4Hz)，7.08-7.23(2H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.44-7.58(4H，m)，7.76-7.85(1H，m)，7.91(1H，s)。
实施例48
1-(3-羧基苯基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
根据与实施例47相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.70(3H，s)，0.81(3H，s)，2.98-3.14(2H，m)，3.46(3H，s)，3.48-3.66(2H，m)，3.82(3H，s)，4.20(1H，dd，J＝3.9，9.6Hz)，4.28(1H，d，J＝14.1Hz)，5.96(1H，s)，6.19(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.5，6.7Hz)，7.10(2H，m)，7.43-7.65(4H，m)，7.71-7.78(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02-8.06(2H，m)。
实施例49
1-(4-羧基苯基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20048002220200992
根据与实施例47相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.70(3H，s)，0.80(3H，s)，2.97-3.13(2H，m)，3.45(3H，s)，3.56-3.70(2H，m)，3.82(3H，s)，4.07(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，4.23-4.32(1H，m)，4.51(1H，t，J＝4.9Hz)，5.93(1H，s)，6.20(1H，d，J＝2.5Hz)，6.47(1H，dd，J＝1.8，7.1Hz)，7.07-7.20(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.54-7.64(3H，m)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，8.06(1H，s)。
实施例50
1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸
(1)[将(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(10g，19.2mmol)溶解于THF(80ml)中并在冰冷却下向其中滴加N-甲基吗啉(2.2ml，23.1mmol)和氯甲酸乙酯(2.54ml，23.1mmol)。在相同的温度搅拌1小时之后，将混合物冷却到-30℃并向其中加入硼氢化钠(2.18g，58.0mmol)。另外逐渐地滴加MeOH(80ml)并将混合物搅拌1小时。在相同的温度下，向其中加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用AcOEt(480ml)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(2∶3)]，得到(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-乙醇(9.3g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05-2.30(2H，m)，3.57(1H，d，J＝13.8Hz)，3.63(3H，s)，3.70-3.93(7H，m)，4.10(1H，t，J＝6.2Hz)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，6.28(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.2Hz)，6.93-7.05(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.31(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)。
(2)在氮气氛下，将三正丁基膦(0.74ml，2.96mmol)和1，1′-二羰基二哌啶(0.75g，2.96mmol)加入到在实施例50-(1)中得到的(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-乙醇(1.0g，1.98mmol)、1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.25g，1.98mmol)的甲苯(20ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌8小时。在向其中加入己烷(10ml)之后，将混合物搅拌30分钟，然后过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(70∶30-65∶35)]，从第一洗脱级分得到1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.81g)，为无色非结晶粉末；和从第二洗脱级分得到1-{2-[(3R，5S)-(1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.17g)，为无色粉末。
第一洗脱级分
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，2.30-2.41(2H，m)，3.50(1H，d，J＝14.1Hz)，3.60(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.77(1H，t，J＝6.6Hz)，3.82(3H，s)，3.84(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(3H，s)，4.55(1H，d，J＝14.1Hz)，4.65-4.75(2H，m)，6.24(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.10-7.27(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.1Hz)。
第二洗脱级分
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，2.02(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.1Hz)，3.78(1H，t，J＝6.9Hz)，3.84(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(6H，s)，4.28-4.50(2H，m)，4.51(1H，d，J＝14.1Hz)，6.24(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)
(3)将在实施例50-(2)中得到的1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.72g，1.17mmol)、1N氢氧化钠水溶液(4.0ml)和乙醇(14ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用1N盐酸(5.0ml)酸化和向其中加入乙酸乙酯(150ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的晶体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸(0.63g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.28-2.50(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.3Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.3Hz)，3.79(1H，t，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.43(1H，d，J＝14.4Hz)，4.59-4.81(2H，m)，6.12(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.40(1H，d，J＝2.1Hz)。
实施例51
1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20048002220201031
将在实施例50-(2)中得到的1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.17g，0.28mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.0ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌3小时。另外，加入1N的氢氧化钠水溶液(1.5ml)并将混合物搅拌3小时。将混合物用1N盐酸(2.8ml)酸化，然后向其中加入乙酸乙酯(80ml)。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的晶体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-{2-[(3R，3S)-7-氯代-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，3-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酸(0.12g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.05(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，3.15(1H，d，J＝11.1Hz)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.61(3H，s)，3.82(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，4.30-4.50(3H，m)，6.15(1H，s)，6.61(1H，s)，6.75-6.87(1H，m)，7.15-7.50(5H，m)。
实施例52
(2E)-3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}丙烯酸
Figure A20048002220201041
根据与实施例19相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.29-2.45(2H，m)，3.15(1H，d，J＝11.8Hz)，3.36(1H，d，J＝14.2Hz)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.36(1H，d，J＝14.2Hz)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.65(3H，s)，3.85(1H，t，J＝6.2Hz)，3.90(3H，s)，4.21-4.40(2H，m)，4.44(1H，d，J＝14.2Hz)，6.15(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，6.41(1H，d，J＝2.2Hz)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.10(1H，m)，7.16-7.30(2H，m)，7.26-7.41(3H，m)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz)。
实施例53
1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-咪唑-5-羧酸
Figure A20048002220201042
根据与实施例50相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.29-2.40(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.36(1H，d，J＝14.1Hz)，3.60(1H，d，J＝12.0Hz)，3.61(3H，s)，3.85(1H，t，J＝7.5Hz)，3.89(3H，s)，4.44(1H，d，J＝14.1Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.13-7.26(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)。
实施例54
1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A20048002220201051
根据与实施例50相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.21-2.39(2H，m)，3.14(1H，d，J＝11.4Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.4Hz)，3.61(3H，s)，3.75(1H，t，J＝6.9Hz)，3.89(3H，s)，4.30-4.61(2H，m)，4.44(1H，d，J＝14.4Hz)，6.05-6.10(1H，m)，6.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.81-6.90(1H，m)，6.94-7.03(2H，m)，7.15-7.30(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
实施例55
(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸
(1)在0℃下将新戊酰氯(2.8ml)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(10g)和三乙胺(3.2ml)的THF(100ml)溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃向反应溶液中加入3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(3.5g)，然后端滴加三乙胺(3.2ml)。混合物在室温下搅拌2小时并将反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释。将萃取液用1N盐酸、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-3-氧代丙酸乙酯(2.5g)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.70-2.77(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.39(2H，s)，3.53(1H，d，J＝14.2Hz)，3.60(3H，s)，3.69-3.87(2H，m)，3.88(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22-4.39(1H，m)，4.54(1H，d，J＝14.4Hz)，6.25(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-6.99(1H，s)，7.15-7.24(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
(2)将三氯氧化磷(0.8ml)加入到在实施例55-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-3-氧代丙酸乙酯(3.7g)的DMF(50ml)溶液中并将混合物回流过夜。将反应溶液减压浓缩，倾入到碳酸钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(1.2g)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.03(3H，s)，3.31-3.57(3H，m)，3.61(3H，s)，3.75-3.87(2H，m)，3.88(3H，s)，3.91(2H，s)，4.17(2H，q，J＝6.9Hz)，4.46-4.57(2H，m)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.05-7.19(2H，m)，7.33-7.34(2H，m)。
(3)将在实施例55-(2)中得到的5-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(1.1g)、1N氢氧化钠水溶液(9.35ml)的甲醇(20ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，用氯仿(50ml)萃取两次。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸(0.19g)，为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.63(3H，s)，0.92(3H，s)，3.12-3.16(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.56(3H，s)，3.61-3.79(2H，m)，3.85(3H，s)，4.24-4.50(3H，m)，6.14(1H，s)，6.55(1H，s)，6.92-6.95(1H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.31-7.37(2H，m)。
实施例56
(5-{(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸
Figure A20048002220201081
(1)将在实施例55-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}肼基))-3-氧代丙酸乙酯(1.0g)和Lawesson′s试剂(0.96g)的THF(50ml)溶液在80℃搅拌1小时。将反应溶液倾入到水中，随后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯(0.8g)，为白色无定形晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，3.51-3.58(1H，m)，3.62(3H，s)，3.66-3.87(4H，m)，3.89(3H，s)，4.11-4.16(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.55(1H，d，J＝14.3Hz)，6.32(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3，7.5Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)。
(2)将在实施例56-(1)中得到的2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯(0.9g)、1N氢氧化钠水溶液(8.0ml)和甲醇(20ml)在室温下搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，用氯仿(50ml)萃取两次。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸(0.19g)，为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.76(3H，s)，0.84(3H，s)，3.06-3.18(2H，m)，3.35-3.49(2H，m)，3.52(3H，s)，3.66-3.71(1H，m)，3.78(2H，s)，3.84(3H，s)，4.26-4.35(2H，m)，6.14(1H，s)，6.38(1H，d，J＝2.3Hz)，7.06-7.22(3H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例57
3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸
Figure A20048002220201091
(1)在0℃下将新戊酰氯(2.8ml)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(10g)和三乙胺(3.2ml)的THF(100ml)溶液中并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃下向反应溶液中加入4-肼基-4-氧代丁酸乙酯(3.7g)，然后滴加三乙胺(3.2ml)。在室温下搅拌2小时之后，将反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释。将稀溶液用0.1N盐酸、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-4-氧代丁酸乙酯(3.6g)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.54(3H，t，J＝6.4Hz)，2.66-2.75(3H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.54(1H，d，J＝14.3Hz)，3.61(3H，s)，3.69-3.88(2H，m)，3.89(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33-4.38(1H，m)，4.54(1H，d，J＝13.9Hz)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝1.9Hz)，6.97-7.00(1H，s)，7.16-7.23(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，8.11(1H，brd)，8.31(1H，brd)。
(2)将在实施例57-(1)中得到的4-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-4-氧代丁酸乙酯(1.0g)和Lawesson′s试剂(0.92g)和THF(50ml)溶液在80℃搅拌1小时。将反应溶液倾入到水中，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸乙酯(0.7g)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，3.37(3H，t，J＝7.4Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.62(3H，s)，3.65-3.87(2H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.3Hz)，6.31(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98-7.01(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
(3)将在实施例57-(2)中得到的3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸乙酯(0.7g)、1N氢氧化钠水溶液(8.0ml)和甲醇(20ml)在室温下搅拌30分钟。将混合物用水(50ml)稀释，酸化，用氯仿(50ml)萃取两次。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基1-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸(0.19g)，为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.78(3H，s)，0.88(3H，s)，2.75(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08-3.20(2H，m)3.26(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49-3.52(1H，m)，3.53(3H，s)，3.67-3.81(1H，m)，3.85(3H，s)，4.27-4.37(2H，m)4.58(1H，brs)，6.16(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.02-7.05(1H，m)，7.14-7.26(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)。
实施例58
(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)乙酸
Figure A20048002220201111
(1)将三乙胺(10.0ml，0.0717mol)加入到羟胺盐酸盐(4.98g，0.0717mol)的DMSO悬浮液中，并将混合物搅拌30分钟。将反应溶液过滤并向滤液中加入3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(氰基甲基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(7.18g，0.0143mol)。将混合物在80℃搅拌18小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液连续地洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(7.9g)，为含酮的无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝6.1，14.4Hz)，2.72-2.80(1H，m)，3.50-3.66(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.82-3.88(1H，m)，3.89(3H，s)，4.05-4.16(1H，m)，4.54(1H，d，J＝14.2Hz)，4.94(2H，s)，6.25(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
(2)将CDI(1.34g，8.24mmol)和DBU(1.23ml，8.24mmol)加入到在实施例58-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(4.0g，7.49mmol)的THF(40ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取，用连续地用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶2-2∶3)]，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-[(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.53g)，为的无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，s)，1.00(3H，s)，2.05(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝4.0，15.0Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.53(1H，d，J＝14.2Hz)，3.65(3H，s)，3.68(1H，d，J＝11.2Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，d，J＝11.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝4.2，6.8Hz)，4.58(1H，d，J＝14.2Hz)，6.24(1H，s)，6.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.29-7.40(2H，m)。
(3)在冰冷却下将氢化钠(46mg，1.16mmol)加入到在实施例58-(2)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-[(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.6g，0.893mmol)的DMF溶液中并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入溴乙酸叔丁酯并将混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌30分钟。在向反应溶液中加入1N盐酸之后，将混合物用乙酸乙酯萃取，连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后硫酸镁干燥。在减压浓度之后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶1-2∶1))，得到(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基乙酸叔丁酯(0.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，1.47(9H，s)，2.03(3H，s)，2.94-3.09(2H，m)，3.55(1H，d，J＝14.2Hz)，3.61(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.2Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.34-4.39(3H，m)，4.51(1H，d，J＝14.2Hz)，6.28(1H，s)，6.63(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.39(2H，m)。
(4)在冰冷却下将三氟乙酸(5ml)加入到在实施例58-(3)中得到的(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基乙酸叔丁酯(0.42g，0.616mmol)中并将混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌50分钟。将反应溶液减压浓缩，得到[3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基]乙酸(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，s)，0.98(3H，s)，2.05(3H，s)，3.05-3.08(2H，m)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85-3.95(4H，m)，4.34(1H，t，J＝11.0Hz)，4.47-4.54(3H，m)，6.27(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98-7.39(6H，m)。
实施例59
[3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基]乙酸
将1N氢氧化钠水溶液(1.21ml，1.21mmol)加入到在实施例58中得到的(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)乙酸(0.25g，0.405mmol)在乙醇-THF(1∶1)(3ml)中的混合物中并将混合物搅拌2小时。反应溶液用1N(1.5ml)酸化，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后硫酸镁干燥。在减压浓缩之后，残余物通过制备HPLC纯化，得到[3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基]乙酸(0.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.09(2H，d，J＝7.4Hz)，3.24(1H，d，J＝12.1Hz)，3.42(1H，d，J＝14.6Hz)，3.58-3.65(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，4.34(1H，t，J＝6.7Hz)，4.41(1H，d，J＝14.6Hz)，4.46(2H，s)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.43(3H，m)。
实施例60
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
在冰冷却下将三乙胺(0.44ml，3.18mmol)和4-氯代-4-氧代丁酸乙酯(0.29ml，2.06mmol)加入到在实施例58-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(1.0g，1.87mmol)的THF(10ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时。在将反应溶液减压浓缩之后，加入水(10ml)并将混合物加热回流22小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥。在减压浓缩之后，将残余物溶解于乙醇(10ml)中并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(3.74ml，7.48mmol)。然后将混合物搅拌2小时。将反应溶液用水稀释，然后用乙醚萃取。将萃取液用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。在将残余物溶解于中之后，向其中加入活性炭并将混合物搅拌10分钟。滤掉不溶性物质并将滤液减压浓缩，得到3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(0.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.89(2H，d，J＝7.2Hz)，3.12-3.27(4H，m)，3.34-3.43(2H，m)，3.58-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.39-4.52(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96-7.40(5H，m)。
实施例61
2-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220201161
根据与实施例60相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.17-3.44(4H，m)，3.60-3.67(4H，m)，3.88(3H，s)，3.99(2H，s)，4.43-4.50(2H，m)，6.18(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96-7.41(4H，m)。
实施例62
3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸
将碘甲烷(0.2ml)加入到在实施例16-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-硫基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2g)的丙酮(20ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。在减压浓缩之后，向残余物中加入丁醇(20ml)和肼基(氧代)乙酸乙酯(0.317g)，并将混合物回流2小时。在减压浓缩，向残余物中加入乙醇(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(4ml)，并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(3H，s)，0.86(3H，s)，3.05-3.22(3H，m)，3.51(3H，s)，3.67(1H，d，J＝14.1Hz)，3.83(3H，s)，4.25-4.42(2H，m)，4.56(1H，s)，6.11(1H，s)，6.35(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，s)，7.10-7.18(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.9Hz)。
实施例63
(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220201171
根据与实施例62相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(3H，s)，0.86(3H，s)，3.04-3.19(4H，m)，3.50(3H，s)，3.65-3.72(3H，m)，3.83(3H，s)，4.28-4.40(2H，m)，6.10(1H，s)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.3，7.0Hz)，7.09-7.20(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.9Hz)。
实施例64
3-[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸
将在实施例26-(1)中得到的4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]}-3-氧代丁酸乙酯(2g)的乙醇(20ml)溶液中加入3-肼基苯甲酸(0.567g)并将混合物回流过夜。在减压浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(1.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92(6H，s)，1.99(3H，s)，2.79-3.07(2H，m)，3.52(3H，s)，3.61-3.80(3H，m)，3.85(3H，s)，4.19(1H，t，J＝6.5Hz)，4.36(1H，d，J＝14.3Hz)，5.42(1H，s)，6.13(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.24(3H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.75(2H，t，J＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.28(1H，s)。
实施例65
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
Figure A20048002220201182
将1N氢氧化钠水溶液(3.4ml)加入到在实施例64中得到的3-[3-({(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(0.9g)的乙醇(4.5ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.586g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.78(3H，s)，0.86(3H，s)，2.78-3.24(4H，m)，3.53(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，4.18(1H，t，J＝6.5Hz)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1H，t，J＝4.9Hz)，5.42(1H，s)，6.12(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.07-7.26(3H，m)，7.47-7.60(2H，m)，7.67-7.81(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，s)。
实施例66
4-[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸
Figure A20048002220201191
根据与实施例64相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，1.99(3H，s)，2.80-3.05(2H，m)，3.52(3H，s)，3.61-3.81(3H，m)，3.85(3H，s)，4.17(1H，t，J＝6.4Hz)，4.36(1H，d，J＝14.1Hz)，5.43(1H，s)，6.13(1H，s)，7.10-7.23(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.75(d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(d，J＝8.6Hz)，8.32(1H，s)。
实施例67
4-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
根据与实施例65相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.78(3H，s)，0.87(3H，s)，2.80-3.25(4H，m)，3.53(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，4.16(1H，t，J＝6.5Hz)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1H，t，J＝4.8Hz)，5.43(1H，s)，6.12(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09-7.24(3H，m)7.53(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94-8.04(2H，m)。
实施例68
(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure A20048002220201211
(1)将吡啶(0.3ml)加入到在实施例26-(1)中得到的4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-3-氧代丁酸乙酯(2g)与肼基乙酸乙酯盐酸盐(0.577g)的乙醇(20ml)溶液中并将混合物回流3小时。减压浓缩之后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，从第一洗脱级分得到(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.62g)，从第二洗脱级分得到[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(1.2g)。
(2)将1N氢氧化钠水溶液(3.3ml)加入到在实施例68-(1)中得到的(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.45g)的乙醇(4.5ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用氯仿萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，3.02(1H，dd，J＝6.3，14.8Hz)，3.11-3.26(2H，m)，3.37(1H，d，J＝14.3Hz)，3.57-3.70(4H，m)，3.89(3H，s)，4.05-4.23(3H，m)，4.45(1H，d，J＝14.3Hz)，4.63(2H，s)，5.49(1H，s)，6.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.1Hz)，7.11-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)。
实施例69
(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-羟基-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure A20048002220201221
将1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)加入到在实施例68-(1)中得到的[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(0.1g)的乙醇(1ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用氯仿-甲醇萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.042g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，2.84-3.05(2H，m)，3.11-3.23(2H，m)，3.32-3.44(2H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.26(1H，t，J＝6.5Hz)，4.34-4.49(2H，m)，4.53-4.63(1H，m)，6.16(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.08-7.25(3H，m)，7.30-7.43(3H，m)。
实施例70
[5-(羧基甲氧基)-3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-1-基]乙酸
Figure A20048002220201231
将溴代乙酸甲酯(0.459g)和碳酸钾(0.441g)加入到在实施例68-(1)中得到的[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}甲基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(0.5g)的乙腈(5ml)溶液中并将混合物搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向残余物中加入乙醇(5ml)和1N氢氧化钠水溶液(2.78ml)并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和并用氯仿萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.116g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.76(3H，s)，0.85(3H，s)，2.83(2H，m)，3.12(2H，m)，3.51(3H，s)，3.65(1H，m)，3.84(3H，s)，4.01(1H，m)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.58(2H，s)，4.66(2H，s)，5.47(1H，s)，6.09(1H，s)，6.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例71
(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸
(1)将草酰氯(10ml)加入到(2E)-4-(溴代苯基)-4-氧代-2-丁酸(24.5g)在THF(200ml)和DMF(3滴)的混合物的溶液中并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯(120ml)中。在冰冷却下将得到的溶液中滴加到3-({4-氯代-2-[(S)-(2，3-二甲氧基苯基)(羟基)甲基]苯基}氨基)-2，2-二甲基-1-丙醇(24.5g)在乙酸乙酯(300ml)和1N氢氧化钠水溶液(130ml)混合溶剂的溶液中，并将混合物在0℃搅拌1小时。将有机层连续地用饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物溶解于乙醇(240ml)中，加入DBU(11ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中逐渐地加入水(60ml)并将混合物搅拌1小时。将沉淀的晶体过滤并用乙醇/水＝2/1的混合溶液洗，得到(3R，5S)-3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(24.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.32(1H，dd，J＝4.5Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.64(1H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.48(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，q，J＝4.2Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.4Hz，7.5Hz)，7.15(2H，m)，7.41(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)。
(2)将乙酸钯(338mg)、三苯膦(788mg)、丙烯酸乙酯(2.2ml)和三乙胺(3.3ml)加入到在实施例71-(1)中得到的(3R，5S)-3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(6.0g)的DMF(60ml)溶液中并将混合物在氮气氛下在100℃加热回流20小时。向反应溶液中加入1N盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸乙酯(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，m)，3.36(1H，m)，3.43(1H，m)，3.63(3H，s)，3.64(1H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.48(1H，d，J＝13.2Hz)，4.61(1H，q，J＝3.6Hz)，6.20(1H，s)，6.53(1H，d，J＝16.5Hz)，6.64(1H，m)，6.99(1H，m)，7.16(2H，m)，7.41(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.5Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)。
(3)将2N氢氧化钠水溶液(25ml)加入到在实施例71-(2)中得到的(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2，-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸乙酯(3.1g)在THF(100ml)和乙醇(100ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌10小时。在将反应溶液减压浓缩之后，将残余物溶解于水中并用乙醚洗。将水层用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)-丙烯酸(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝3.9Hz，17.1Hz)，3.43(1H，d，J＝15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.82(1H，t，J＝9.3Hz)，3.89(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(1H，q，J＝3.9Hz)，6.19(1H，s)，6.52(1H，d，J＝15.9Hz)，6.63(1H，s)，6.98(1H，m)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝15.9Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)。
实施例72
3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
Figure A20048002220201261
(1)将兰尼镍加入到在实施例71-(2)中得到的(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸乙酯(6.2g)在THF(100ml)和乙醇(50ml)的混合物的溶液中，并将混合物在氢气氛下在室温搅拌过夜。通过Celite滤掉催化剂并将滤液减压浓缩，得到3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(6.6g)，为粗的晶体，其不经纯化用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.63(2H，t，J＝8.4Hz)，3.00(2H，t，J＝8.4Hz)，3.13(1H，m)，3.33(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14.6Hz)，3.62(3H，s)，3.75(2H，m)，3.89(3H，s)，4.21(1H，m)，4.48(1H，d，J＝14.6Hz)，4.62(1H，q，J＝4.2Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，m)，6.98(1H，t，J＝5.0Hz)，7.18(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)。
(2)将2N氢氧化钠水溶液(15ml)加入到在实施例72-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(3.5g)在THF(50ml)和乙醇(50ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。在将反应溶液减压浓缩之后，将残余物溶解于水中，然后用乙醚洗。将水层用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)，3.01(2H，t，J＝7.8Hz)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.33(1H，dd，J＝4.5Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝17.4Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.82(1H，t，J＝8.7Hz)，3.89(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(1H，q，J＝4.2Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，m)，6.99(1H，t，J＝5.1Hz)，7.18(2H，d，J＝5.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，m)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)。
实施例73
(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸
Figure A20048002220201271
根据与实施例71相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.31(1H，dd，J＝17.1，4.8Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.63(3H，s)，3.80(1H，t，J＝9.0Hz)，3.90(3H，s)，4.51(1H，d，J＝14.1Hz)，4.67(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，6.31(1H，s)，6.52(1H，d，J＝16.2Hz)，6.63(1H，m)，6.98(1H，t，J＝4.8Hz)，7.16(2H，d，J＝4.5Hz)，7.37(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝16.2Hz)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)。
实施例74
(2E)-3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸
Figure A20048002220201281
根据与实施例71相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(9H，s)，3.37(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.64(3H，s)，3.82(1H，t，J＝8.1Hz)，3.89(3H，s)，4.52(1H，d，J＝14.1Hz)，4.67(1H，dd，J＝7.8，4.5Hz)，6.32(1H，s)，6.50(1H，d，J＝16.2Hz)，6.64(1H，m)，6.98(1H，m)，7.13(2H，m)，7.36(2H，m)，7.49(1H，t，J＝7.5Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝16.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz)，8.17(1H，s)。
实施例75
(2E)-3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸
Figure A20048002220201291
根据与实施例71相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.39(1H，m)，3.44(1H，d，J＝14.4Hz)，3.63(3H，s)，3.66(1H，m)，3.82(1H，m)，3.90(3H，s)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，4.64(1H，q，J＝4.5Hz)，6.20(1H，s)，6.52(1H，d，J＝15.9Hz)，6.65(1H，s)，7.00(1H，m)，7.19(2H，m)，7.42(2H，m)，7.51(1H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，m)，7.79(1H，d，J＝15.9Hz)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，s)。
实施例76
3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
根据与实施例72相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，2.99(2H，t，J＝7.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝17.4Hz，4.5Hz)，3.40(1H，d，J＝13.8Hz)，3.81(1H，m)，3.89(3H，s)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，4.65(1H，q，J＝4.8Hz)，6.31(1H，s)，6.63(1H，m)，6.97(1H，m)，7.15(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，m)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)。
实施例77
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
根据与实施例72相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.03(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.2Hz，16.8Hz)，3.44(1H，d，J＝17.4Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.86(1H，t，J＝9.6Hz)，3.88(3H，s)，4.47(1H，d，J＝12.0Hz)，4.63(1H，q，J＝4.5Hz)，6.19(1H，s)，6.64(1H，m)，6.98(1H，m)，7.18(2H，m)，7.41(4H，m)，7.78(2H，m)。
实施例78
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
根据与实施例72相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝17.1Hz，4.8Hz)，3.40(1H，d，J＝14.1Hz)，3.63(3H，s)，3.65(1H，m)，3.78(1H，t，J＝7.8Hz)，3.88(3H，s)，4.52(1H，d，J＝14.1Hz)，4.65(1H，q，J＝3.9Hz)，6.31(1H，s)，6.63(1H，m)，6.98(1H，m)，7.17(2H，m)，7.38(4H，m)，7.83(2H，m)。
实施例79
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
根据与实施例72相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，2.66(2H，m)，3.08(2H，m)，3.20(1H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝4.5Hz，17.7Hz)，3.45(1H，d，J＝17.4Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.87(3H，s)，4.47(1H，d，J＝12.0Hz)，4.63(1H，q，J＝4.2Hz)，6.18(1H，s)，6.65(1H，m)，6.98(1H，m)，7.18(2H，m)，7.29(2H，m)，7.38(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例80
4-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丁酸
根据与实施例72相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.96(2H，m)，2.35(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71(2H，t，J＝7.8Hz)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝4.5Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，m)，3.81(1H，t，J＝8.7Hz)，3.88(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，q，J＝3.9Hz)，6.18(1H，s)，6.62(1H，m)，6.97(1H，m)，7.17(2H，m)，7.29(2H，m)，7.39(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)。
实施例81
3-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}苯基)丙酸
(1)将乙酰氯(0.4ml)加入到在实施例72-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(3.0g)在THF(50ml)和吡啶(0.8ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层连续地用稀盐酸、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(2.7g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz)，2.99(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(1H，dd，J＝4.8，17.4Hz)，3.60(1H，m)，3.61(3H，s)，3.76(2H，m)，3.89(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(1H，q，J＝4.8Hz)，6.28(1H，s)，6.65(1H，m)，6.97(1H，m)，7.16(2H，m)，7.26(2H，m)，7.36(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)。
(2)将硼氢化钠(40mg)和甲醇(2ml)连续地加入到在实施例81-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(0.2g)的THF(5ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入1N盐酸后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层连续地用稀盐酸和水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。在将得到的残余物溶解于THF(5ml)和乙醇(5ml)中之后，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(2.5ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}苯基)丙酸(83mg)，为粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.27(2H，m)，2.64(2H，m)，2.93(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(2H，m)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.14(1H，m)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.83(1H，m)，6.18(1H，s)，6.64(1H，m)，7.00(1H，m)，7.1-7.4(8H，m)。
实施例82
3-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}苯基)丙酸
Figure A20048002220201341
将二氯亚砜(0.2ml)加入到在实施例81-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(1.2g)在二氯甲烷(30ml)和吡啶(0.5ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入稀盐酸之后，将反应溶液用二氯甲烷萃取。将有机层连续地用稀盐酸、饱和NaHCO3水溶液、和水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙酸(10ml)中，向其中加入锌粉(2.5g)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用Celite过滤并将滤液减压浓缩。向得到的残余物中加入NaHCO3水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化。将得到的油状物溶解于THF(10ml)和乙醇(10ml)中，向其中加入2N的NaOH水溶液(2.10ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}苯基)丙酸(115mg)，为粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.19(2H，m)，2.63(2H，m)，2.90(2H，m)，3.15(1H，d，J＝11.7Hz)，3.37(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(4H，m)，3.63(3H，s)，3.81(2H，m)，3.90(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，6.18(1H，s)，6.64(1H，m)，7.00(1H，m)，7.1-7.4(8H，m)。
实施例83
4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯甲酸
Figure A20048002220201351
将乙酸钯(655mg)、1，1′-双(二苯膦)二茂铁(1.6g)和三乙胺(4.0ml)加入到在实施例71-(1)中得到的(3R，5S)-3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2-(3H)-酮(6.0g)在DMF(60ml)和甲醇(30ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在一氧化碳气氛下在60℃加热20小时。在加入1N盐酸之后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并将得到的油状物溶解于THF(100ml)和乙醇(100ml)的混合物中。向其中加入2N的NaOH水溶液(25ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯甲酸(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.39(1H，dd，J＝3.9Hz，17.7Hz)，3.43(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.65(1H，m)，3.85(1H，t，J＝7.8Hz)，3.89(3H，s)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，4.63(1H，q，J＝4.5Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，m)，6.98(1H，m)，7.16(2H，m)，7.41(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(2H，d，J＝8.4Hz)。
实施例84
3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯甲酸
Figure A20048002220201361
根据与实施例83相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.06(3H，s)，3.17(1H，d，J＝11.7Hz)，3.42(1H，m)，3.63(3H，s)，3.67(1H，m)，3.90(3H，s)，3.93(1H，m)，4.50(1H，d，J＝14.7Hz)，4.66(1H，q，J＝4.5Hz)，6.21(1H，s)，6.65(1H，m)，7.00(1H，m)，7.19(2H，m)，7.42(2H，m)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，8.20(1H，m)，8.30(1H，m)，8.71(1H，m)。
实施例85
(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯氧基)乙酸
(1)根据与实施例71-(1)相似的方法，使用(2E)-4-(乙酰氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸作为起始原料合成(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.17(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝4.5Hz，16.8Hz)，3.43(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.65(1H，m)，3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，m)，6.18(1H，s)，6.62(1H，m)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，t，J＝4.5Hz)，7.17(2H，m)，7.39(2H，m)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)。
(2)将K2CO3(0.5g)和溴代乙酸乙酯加入到在实施例85-(1)中得到的(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(1.0g)的DMF(20ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。在加入1N盐酸之后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。在将得到的残余物溶解于THF(10ml)和乙醇(10ml)的混合物中之后，向其中加入2N的NaOH水溶液(5ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯氧基)乙酸(0.82g)，为粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.20(1H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝3.9Hz，17.1Hz)，3.42(1H，d，J＝15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.7Hz)，4.61(1H，m)，4.71(2H，s)，6.17(1H，s)，6.63(1H，m)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，m)，7.17(2H，m)，7.40(2H，m)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)。
实施例86
(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)乙酸
Figure A20048002220201381
(1)根据与实施例71-(1)相似的方法，使用(2E)-4-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基]-4-氧代-2-丁酸作为起始原料合成(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，m)，3.35(1H，m)，3.43(1H，d，J＝15.3Hz)，3.65(3H，s)，3.65(3H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.49(1H，d，J＝15.3Hz)，4.63(1H，m)，6.20(1H，s)，6.64(1H，m)，6.99(1H，m)，7.18(2H，m)，7.40(4H，m)，7.90(2H，m)。
(2)将2N氢氧化钠水溶液(30ml)加入到在实施例86-(1)中得到的(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)乙酸乙酯(7.1g)在THF(50ml)和乙醇(100ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)乙酸(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.34(1H，dd，J＝4.2Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.65(1H，m)，3.69(2H，s)，3.81(1H，m)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，m)，6.18(1H，s)，6.64(1H，m)，6.99(1H，m)，7.17(2H，m)，7.45(4H，m)，7.89(2H，m)。
实施例87
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-3-呋喃羧酸
Figure A20048002220201391
将4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-3-氧代丁酸乙酯(1.2g)溶解于甲苯(5ml)中，然后向其中加入DBU(0.3ml)。然后，在冰冷却下加入40％的氯代乙醛水溶液(0.4ml)之后，将混合物在室温下搅拌1小时。在加入水之后，将反应溶液用甲苯萃取。将得到的有机层减压浓缩。将得到的残余物溶解于甲苯(20ml)酯，加入催化量的对甲苯磺酸，并将混合物在100℃加热2小时。将反应溶液浓缩，然后通过硅胶柱纯化。将得到的残余物溶解于THF(5ml)和甲醇(20ml)的混合物中，向其中加入2N的NaOH水溶液(5ml)并将混合物室温下搅拌过夜。将反应溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-3-呋喃甲酸(26mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.40(1H，d，J＝14.7Hz)，3.57(3H，m)，3.60(3H，s)，3.87(3H，s)，4.29(1H，m)，4.50(1H，d，J＝14.7Hz)，6.17(1H，s)，6.53(1H，s)，6.70(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12(1H，t，J＝8.1Hz)，7.31(3H，m)。
实施例88
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸
(1)在氮气氛下将10％的Pd-炭(47mg)加入到如实施例19-(1)中得到的(2E)-3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(0.47g，0.72mmol)的THF(5ml)溶液中，然后引入氢气。混合物在室温下搅拌48小时，然后在40℃搅拌12小时。用Celite滤掉催化剂并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(73∶27-65∶35)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸乙酯(0.38g，0.58mmol，81％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.4Hz)，3.56(1H，dd，J＝5.7，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.4Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)。
(2)将在实施例88-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸乙酯(0.35g，0.53mmol)、1N氢氧化钠水溶液(3.0ml)和乙醇(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N盐酸(3.5ml)酸化，然后向其中加入乙酸乙酯(80ml)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸(0.3g，0.51mmol，96％)，为无色的非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.69-2.80(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.7Hz)，3.48(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.59-3.70(2H，m)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.33(1H，t，J＝6.6Hz)，4.47(1H，d，J＝14.7Hz)，6.21(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.7Hz)，6.89(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.4，7.8Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.38-8.01(2H，m)。
实施例89
[2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-(2-苯基乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸
Figure A20048002220201421
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.81-2.92(4H，m)，3.17(1H，d，J＝11.4Hz)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.40-3.70(3H，m)，3.46(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.87(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.9Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90-7.06(3H，m)，7.09-7.38(7H，m)。
实施例90
[2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-(2-苯基乙基)-1，3-噁唑-5-基]乙酸
Figure A20048002220201431
根据与实施例27相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.20-3.42(3H，m)，3.36(2H，s)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3H，s)，4.40-4.51(2H，m)，6.18(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.02-7.29(8H，m)，7.37(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)。
实施例91
1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸
根据与实施例50相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.29-2.50(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.607(1H，d，J＝12.3Hz)，3.61(3H，s)，3.78(1H，t，J＝7.5Hz)，3.89(3H，s)，4.25-4.43(2H，m)，4.45(1H，d，J＝13.8Hz)，6.15(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.15-7.26(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.85(1H，s)，7.88(1H，s)。
实施例92
3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-基)丙酸
根据与实施例88相似的方法，使用在实施例50中得到的1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.20-2.43(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，2.87-2.98(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.3Hz)，3.35(1H，d，J＝14.1Hz)，3.605(3H，s)，3.613(1H，d，J＝12.3Hz)，3.88(1H，t，J＝6.3Hz)，3.89(3H，s)，4.20-4.30(2H，m)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，5.97(1H，d，J＝1.8Hz)，6.13(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.17-7.40(5H，m)。
实施例93
3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)丙酸
Figure A20048002220201451
根据与实施例92相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.23-2.40(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15(1H，d，J＝11.7Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.607(1H，d，J＝11.7Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，4.18-4.37(2H，m)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96-7.03(1H，m)，7.15-7.30(5H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
实施例94
1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸
根据与实施例14相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，3.86(1H，d，J＝10.8Hz)，3.90(3H，s)，4.25-4.43(2H，m)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.7Hz)，6.97-7.05(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.86(1H，s)，7.90(1H，s)。
实施例95
3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-3-羟基丙酸
根据与实施例18相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.28-2.40(2H，m)，2.63-2.80(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.35(1H，d，J＝14.1Hz)，3.55-3.62(1H，m)，3.61(3H，s)，3.76-3.82(1H，m)，3.90(3H，s)，4.19-4.44(3H，m)，5.00-5.09(1H，m)，6.13(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.19-7.22(6H，m)。
实施例96
3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-基)-3-羟基丙酸
Figure A20048002220201471
根据与实施例18相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.62(3/2H，s)，0.63(3/2H，s)，1.02(3/2H，s)，1.03(3/2H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.21-2.43(1H，m)，2.79-3.03(2H，m)，3.148(1/2H，d，J＝12.0Hz)，3.158(1/2H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.35(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.50-3.63(1H，m)，3.59(3/2H，s)，3.60(3/2H，s)，3.88(3H，s)，3.91-4.03(1H，m)，4.20-4.51(3H，m)，5.18-5.28(1H，m)，6.09(1/2H，s)，6.11(1/2H，s)，6.139(1/2H，s)，6.144(1/sH，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.15-7.40(5H，m)。
实施例97
(2E)-3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)丙烯酸
根据与实施例19相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.29-2.49(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.5Hz)，3.61(1H，d，J＝12.3Hz)，3.62(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，3.90(3H，s)，4.28-4.40(2H，m)，4.46(1H，d，J＝13.5Hz)，6.09(1H，d，J＝15.9Hz)，6.16(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)，7.18-7.24(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.62(1H，s)。
实施例98
4-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸
根据与实施例56相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.15(2H，quintet，J＝7.2Hz)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.10-3.20(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.8Hz)，3.53(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.58-3.70(2H，m)，3.62(3H，s)，4.39(1H，t，J＝6.6Hz)，4.45(1H，d，J＝13.8Hz)，6.20(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)。
实施例99
2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸
Figure A20048002220201491
(1)将浓硫酸(0.1ml)加入到在实施例1中得到的(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(7.5g，13.0mmol)的乙醇(75ml)溶液中并在搅拌下将混合物加热回流24小时。在静置冷却到室温之后，将混合物减压浓缩，并向残余物中加入乙酸乙酯(400ml)。将有机层用饱和碳酸钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物溶解于DMF(70ml)中。向其中加入咪唑(1.06g，15.7mmol)和叔丁基二甲基氯代甲硅烷(2.36g，15.7mmol)并将混合物搅拌14小时。在加入水(50ml)之后，反应溶液用乙酸乙酯(350ml)萃取，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(7.97g，11.1mmol，85％)，为浅黄色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(3H，s)，0.11(3H，s)，0.96(3H，s)，0.98(9H，s)，1.10(3H，s)，1.39(3H，t，J＝6.9Hz)，3.29(1H，d，J＝9.9Hz)，3.34(1H，d，J＝9.9Hz)，3.55(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.72(3H，s)，3.78(1H，d，J＝13.8Hz)，3.89(2H，s)，3.99(3H，s)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，4.43(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，6.38(1H，s)，6.65-6.68(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝2.4，6.9Hz)，7.20-7.31(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)。
(2)在氮气氛下在-78℃将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.63ml，0.7mmol)滴加到在实施例99-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.5g，0.70mmol)的THF(5ml)溶液中。在相同温度搅拌1小时之后，向其中滴加苄基溴(0.08ml，0.7mmol)并将混合物在-50℃搅拌5小时。在加入饱和氯化铵水溶液(3ml)之后，混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(4∶1-73∶27)]，得到2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.33g，0.41mmol，59％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.85(3H，s)，0.88(9H，s)，1.00(3H，s)，1.15(3/2H，t，J＝6.9Hz)，1.16(3/2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(1/2H，dd，J＝4.8，6.9Hz)，3.10(1/2H，dd，J＝4.8，6.9Hz)，3.19(1H，d，J＝9.6Hz)，3.24(1H，d，J＝9.6Hz)，3.32(1/2H，dd，J＝3.3，8.4Hz)，3.37(1/2H，dd，J＝3.3，8.4Hz)，3.44(1H，dd，J＝7.5，15.0Hz)，3.53(1H，dd，J＝5.7，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.1Hz)，3.89(3H，s)，4.02-4.16(3H，m)，4.25-4.34(1H，m)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.57(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.08-7.33(9H，m)，7.37(1H，s)。
(3)将三氟化硼乙醚络合物(0.16ml，1.22mmol)滴加到在实施例99-(2)中得到的2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.33g，0.41mmol)的乙腈(5ml)溶液中。在相同的温度搅拌1.5小时之后，向其中加入水(2ml)并将混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1-2∶3)]，得到2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.24g，0.35mmol，85％)，为无色的非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，3.00-3.21(2H，m)，3.29-3.50(3H，m)，3.55(1H，dd，J＝5.7，15.3Hz)，3.59-3.70(1H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.00-4.21(4H，m)，4.27-4.39(1H，m)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.5Hz)，6.94-7.01(1H，m)，7.03-7.35(9H，m)，7.37(1H，s)。
(4)将在实施例99-(3)中得到的2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.2g，0.29mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用1N盐酸(2.3ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸(0.19g，0.29mmol，定量)，为无色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3/2H，s)，1.05(3/2H，s)，3.06(1H，dd，J＝7.5，13.8Hz)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝14.7Hz)，3.30-3.63(3H，m)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3/2H，s)，3.88(3/2H，s)，4.05-4.17(1H，m)，4.27-4.37(1H，m)，4.46(1H，d，J＝14.7Hz)，6.19(1H，s)，6.55-6.60(1H，m)，6.92-7.00(1H，m)，7.05-7.41(10H，m)。
实施例100
(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
根据与实施例14相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，3.39-3.62(3H，m)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.82(2H，s)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.88(3H，s)，4.33(1H，t，J＝6.9Hz)，4.56(1H，d，J＝13.8Hz)，6.30(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝3.3，6.6Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.47(1H，s)。
实施例101
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸钙盐
根据与实施例27相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.61(3H，s)，0.87(3H，s)，3.04-3.30(3H，m)，3.40-3.65(7H，m)，3.84(3H，s)，4.23-4.50(2H，m)，6.13(1H，s)，6.55(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09-7.38(5H，m)。
实施例102
(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸
Figure A20048002220201531
(1)在氮气氛下在-78℃将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.33ml，1.46mmol)滴加到在实施例99-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1.0g，1.39mmol)的THF(10ml)溶液中。在相同温度搅拌1小时之后，向其中滴加苯甲醛(0.15，1.39mmol)并将混合物在-20℃搅拌5小时。在加入饱和氯化铵水溶液(5ml)之后，混合物用乙酸乙酯(120ml)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(73∶27-62∶38)]，得到2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(0.23g，0.28mmol，20％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.80-1.35(9H，m)，0.87(9H，s)，2.90-3.28(3H，m)，3.30-3.74(6H，m)，3.88(3H，s)，4.00-4.43(4H，m)，5.03-5.12(1/2H，m)，5.17(1/2H，m)，6.25(1/2H，s)，6.27(1/2H，s)，6.56(1H，br)，6.90-7.40(11H，m)。
(2)在冰冷却下将三乙胺(0.06ml，0.43mmol)和甲磺酰氯(0.03ml，0.43mmol)加入到在实施例102-(1)中得到的2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(0.22g，0.27mmol)的THF(5ml)溶液中。在相同温度搅拌1.5小时之后，向其中滴加DBU(0.08ml，0.53mmol)并将混合物搅拌2小时。在加入水(5ml)之后，反应溶液用乙酸乙酯(60ml)萃取，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(67∶33-1∶1)]，得到(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸乙酯(0.09g，0.12mmol，44％)，为无色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.10(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.85(3H，s)，0.88(9H，s)，1.00(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(1H，d，J＝9.9Hz)，3.24(1H，d，J＝9.9Hz)，3.50-3.59(2H，m)，3.62(3H，s)，3.69(1H，d，J＝13.8Hz)，3.88(3H，s)，4.20-4.35(3H，m)，4.42(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.57(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，6.99-7.11(2H，m)，7.14-7.37(4H，m)，7.44(1H，s)，7.93(1H，s)。
(3)在冰冷却下将三氟化硼乙醚络合物(22μl，0.18mmol)滴加到在实施例102-(2)中得到的(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸乙酯(0.09g，0.12mmol)的乙腈(5ml)溶液中。在相同的温度搅拌1.5小时之后，向其中加入水(2ml)并将混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙醇(3ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.6ml)并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液用1N盐酸(1ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸(0.07g，0.11mmol，85％)，为浅黄色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.39(1H，d，J＝14.4Hz)，3.53-3.69(3H，m)，3.61(3H，s)，3.87(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.21(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.02-7.10(2H，m)，7.17-7.40(7H，m)，7.51(1H，s)，8.06(1H，s)。
实施例103
(2R)-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)(羟基)乙酸
Figure A20048002220201551
根据与实施例99相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，3.20(1H，d，J＝12.3Hz)，3.38(1H，d，J＝14.1Hz)，3.48(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.53-3.67(2H，m)，3.60(3H，s)，3.88(3H，s)，4.30-4.40(1H，m)，4.44(1H，d，J＝14.1Hz)，5.33(1H，s)，6.18(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.09-7.21(2H，m)，7.26-7.40(2H，m)，7.66(1H，s)。
实施例104
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸
Figure A20048002220201561
根据与实施例16相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.39(3H，s)，1.41(3H，s)，2.71(2H，s)，3.10-3.21(1H，brs)，3.43(1H，d，J＝14.4Hz)，3.51(1H，dd，J＝6.3，15.6Hz)，3.59-3.71(2H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.32(1H，t，J＝6.3Hz)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.21(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.92(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)。
实施例105
(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220201571
(1)在氮气氛下，向在实施例50-(1)中得到的(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-乙醇(1.0g，1.98mmol)、丙酮氰醇(0.23ml，2.57mmol)和甲苯(20ml)的溶液中加入三正丁基膦(0.74ml，2.96mmol)和1，1′-偶氮二羰基二哌啶(0.75g，2.96mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。在向其中加入己烷(10ml)之后，将混合物搅拌30分钟，然后过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(7∶3-3∶2)]，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(2-氰基乙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.75g，1.46mmol，74％)，为无色的非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，2.03(3H，s)，2.00-2.35(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.90(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝4.8，7.5Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.27(1H，s)，6.66(1H，d，J＝2.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝3.0，7.2Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
(2)将二硫代磷酸-O，O′-二乙酯(0.20ml，1.17mmol)加入到在实施例105-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(2-氰基乙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.5g，0.97mmol)和4N HCl(2.5ml)的溶液中，并将混合物搅拌在室温下16小时。在加入水(5ml)之后，混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶2-1∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.38g，0.69mmol，71％)，为浅黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.20-2.34(2H，m)，2.71-2.94(2H，m)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(1H，d，J＝11.1Hz)，3.90(3H，s)，3.96(1H，t，J＝6.3Hz)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95-7.04(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.48(1H，br)。
(3)根据与实施例16相似的方法，使用在实施例105-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.18-2.42(2H，m)，2.9■0■■■■，■■1■■，(1H，d，J＝14.4Hz)，3.573.3■■■■■■■.■89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.59(1H，s)，6.92-7.02(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.25-7.40(3H，m)。
实施例106
3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201591
根据与实施例105相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.17-2.41(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95-3.21(5H，m)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.607(3H，s)，3.612(1H，d，J＝11.7Hz)，3.88(3H，s)，3.84-3.94(1H，m)，4.44(1H，d，J＝14.4Hz)，6.14(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，6.9Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.26-7.40(3H，m)。
实施例107
2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-羧酸
Figure A20048002220201592
根据与实施例105相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.06(3H，s)，2.20-2.50(2H，m)，3.08-3.32(2H，m)，3.17(1H，d，J＝11.4Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝5.1，7.5Hz)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.0，6.6Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.27(1H，s)。
实施例108
2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-羧酸
根据与实施例105相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.22-2.50(2H，m)，3.06-3.38(2H，m)，3.17(1H，d，J＝11.4Hz)，3.37(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝5.4，7.5Hz)，4.46(1H，d，J＝14.1Hz)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，7.10-7.23(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，8.10(1H，s)。
实施例109
(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
根据与实施例105相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.18-2.45(2H，m)，3.03-3.30(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.618(1H，d，J＝11.7Hz)，3.77(2H，d，J＝1.2Hz)，3.89(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝5.4，7.5Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，t，J＝1.2Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.16-7.23(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)。
实施例110
2-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-羧酸
根据与实施例14相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.98(3H，s)，0.99(3H，s)，1.98(3H，s)，1.90-2.23(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.58(3H，s)，3.60-3.92(3H，m)，3.87(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，4.75-4.90(1H，m)，6.20(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99-7.21(3H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，s)。
实施例111
3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)-3-羟基丙酸
Figure A20048002220201621
根据与实施例18相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.18-2.42(2H，m)，2.73-2.82(1H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.00-3.22(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，4.47(1H，d，J＝13.8Hz)，5.10-5.17(1H，m)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.07(1H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
实施例112
(2E)-3-(2-{2-[3R，5S]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基}乙基)-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸
Figure A20048002220201631
根据与实施例19相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，2.20-2.43(2H，m)，3.05-3.24(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.60-3.69(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.3Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.7，6.6Hz)，7.14-7.29(3H，m)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝15.3Hz)。
实施例113
3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸
Figure A20048002220201632
根据与实施例88相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.20-2.42(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.90-3.25(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.7Hz)，3.619(3H，s)，3.624(1H，d，J＝11.7Hz)，3.89(3H，s)，3.96(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.48(1H，d，J＝14.7Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.80(1H，s)，6.96-7.03(1H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.27-7.40(2H，m)。
实施例114
3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸
Figure A20048002220201641
根据与实施例16相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，1.38(3H，s)，1.39(3H，s)，2.20-2.42(2H，m)，2.67(1H，d，J＝15.0Hz)，3.10-3.35(3H，m)，3.41(1H，d，J＝14.7Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝11.7Hz)，3.90(3H，s)，3.96(1H，t，J＝5.7Hz)，4.48(1H，d，J＝14.7Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，s)，6.90(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)。
实施例115
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
Figure A20048002220201651
(1)将三氧化硫吡啶络合物(5.76g，36.2mmol)的DMSO(18ml)溶液滴加到在实施例50-(1)中得到的(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-乙醇(3.66g，7.23mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中。在室温下搅拌1.5小时之后，加入水(15ml)。在用二氯甲烷(150ml)萃取之后，有机层用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗，然后硫酸镁干燥。在减压浓缩之后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，然后用2-丙醇-己烷洗，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.39g，4.74mmol，66％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.86(1H，ddd，J＝1.2，5.4，17.7Hz)，3.09(1H，ddd，J＝1.2，6.9，17.7Hz)，3.55(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.28-7.40(2H，m)，9.81(1H，br)。
(2)在氮气氛下将在实施例115-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.0g，3.97mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴加到叔丁基二甲基甲硅烷基氰化物(0.59g，4.17mmol)、氰化钾(44mg，0.68mmol)和18-冠醚-6(0.42g，1.59mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷(41∶9-3∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(1.96g，3.04mmol，77％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(3H.s)，0.14(3/2H，s)，0.15(3/2H，s)，0.68(9/2H，s)，0.79(9/2H，s)，0.95(3/2H，s)，0.96(3/2H，s)，2.03(3H，s)，2.18-2.45(2H，m)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1/2H，d，J＝11.1Hz)，3.74(1/2H，d，J＝11.1Hz)，3.98-4.16(1H，m)，4.55(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.61-4.76(1H，m)，6.26(1H，s)，6.99(1/2H，d，J＝2.7Hz)，7.01(1/2H，d，J＝2.7Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.10-7.39(4H，m)。
(3)将二硫代磷酸二苯基酯(0.39g，1.55mmol)加入到在实施例115-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.5g，0.78mmol)的异丙醇(10ml)溶液中并将混合物在60℃搅拌14小时。将混合物冷却到室温，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷(41∶9-3∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.48g，0.71mmol，91％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(3/2H.s)，-0.02(3/2H，s)，0.03(3/2H，s)，0.04(3/2H，s)，0.76(9/2H，s)，0.81(9/2H，s)，0.94(3/2H，s)，0.95(3/2H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.01-2.20(1H，m)，2.39-2.60(1H，m)，3.51(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.52(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.60(3H，s)，3.69-3.78(1H，m)，3.84(1/2H，d，J＝10.8Hz)，3.85(1/2H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.08(1/2H，dd，J＝6.0，10.5Hz)，4.29(1/2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.63(1/2H，t，J＝6.6Hz)，4.72(1/2H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，6.25(1H，s)，6.60-6.67(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，7.14-7.43(5H，m)，7.72-7.82(1H，m)。
(4)将在实施例115-(3)中得到的3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.42g，0.62mmol)和4-氯代-3-氧代丁酸乙酯(84μl，0.62mmol)的乙醇(10ml)溶液在80℃搅拌32小时。在静置冷却之后，向其中加入水(5ml)并将混合物用乙酸乙酯(130ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(41∶9-3∶1)]，得到(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.18g，0.28mmol，45％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25-2.48(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.15(1H，t，J＝11.1Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.54-3.70(1H，m)，3.62(3/2H，s)，3.64(3/2H，s)，3.74(1H，s)，3.75(1H，s)，3.89(3H，s)，3.99(1/2H，dd，J＝4.2，11.1Hz)，4.07(1/2H，dd，J＝4.2，11.1Hz)，4.10-4.30(3H，m)，4.47(1/2H，d，J＝14.4Hz)，4.50(1/2H，d，J＝14.4Hz)，5.11-5.23(1H，m)，6.18(1/2H，s)，6.19(1/2H，s)，6.61(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.63(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.94-7.02(1H，m)，7.095(1/2H，s)，7.103(1/2H，s)，7.14-7.40(4H，m)。
(5)将二氧化锰(0.2g，2.38mmol)加入到在实施例115-(4)中得到的(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.15g，0.24mmol)的THF(5ml)溶液中并将混合物在70℃搅拌4天。在静置冷却后，使用Celite滤掉不溶性物质，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶1-2∶1)]，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(71mg，0.11mmol，48％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，3.14(1H，t，J＝10.5Hz)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.8，18.3Hz)，3.56-3.69(1H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，3.98(1H，dd，J＝8.1，18.3Hz)，4.15(1H，dd，J＝3.9，10.8Hz)，4.20(2H，q，J＝6.9Hz)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，6.18(1H，s)，6.63(1H，s)，6.95-7.01(1H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.36-7.43(2H，m)，7.57(1H，s)。
(6)在搅拌下将在实施例115-(5)中得到的(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(60mg，0.10mmol)和碳酸钾(26mg，0.20mmol)的乙醇(3ml)和水(0.5ml)溶液加热回流5小时。在静置冷却该后，将混合物用1N盐酸(1ml)酸化并用乙酸乙酯(70ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的晶体从乙酸乙酯-己烷洗涤，然后减压干燥，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸(40mg，0.07mmol，70％)，为浅黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.54(1H，dd，J＝4.8，18.3Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.88(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝8.4，18.3Hz)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，6.16(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.55(1H，s)。
实施例116
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
根据与实施例115相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.23(1H，t，J＝7.2Hz)，3.41(1H，d，J＝15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝4.8，18.0Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝8.4，18.0Hz)，4.48(1H，d，J＝15.0Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，6.17(1H，s)，6.62(1H，s)，6.95-7.01(1H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.74(1H，s)。
实施例117
(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
Figure A20048002220201692
将在实施例115-(4)中得到的(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.25g，0.40mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N盐酸(1.2ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸(0.24g，0.40mmol，定量)，为无色非晶体粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，2.30-2.70(2H，m)，3.17(1H，t，J＝11.7Hz)，3.40(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.63(3H，s)，3.79(2H，s)，3.90(3H，s)，4.19-4.32(1H，m)，4.48(1/3H，d，J＝14.4Hz)，4.50(2/3H，d，J＝14.4Hz)，5.20-5.30(1H，m)，6.18(2/3H，s)，6.21(1/3H，s)，6.62(2/3H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1/3H，d，J＝2.4Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.07(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.30-7.42(2H，m)。
实施例118
3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-羟基乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201701
根据与实施例117相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，2.13-2.41(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10-3.10(1H，m)，3.39(1/2H，d，J＝13.8Hz)，3.40(1/2H，d，J＝13.8Hz)，3.57-3.64(1H，m)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.19-4.30(1H，m)，4.466(1/2H，d，J＝13.8Hz)，4.474(1/2H，d，J＝13.8Hz)，5.01-5.20(1H，m)，6.17(1/2H，s)，6.19(1/2H，s)，6.58-6.63(1H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.31-7.43(3H，m)。
实施例119
(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-2-噻吩基)乙酸
在室温下将DMF(1滴)和二氯亚砜(0.42ml，5.77mmol)滴加到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(2.5g，4.81mmol)的THF(25ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷(30ml)中。在冰冷却下向其中加入2-噻吩乙酸乙酯(0.69ml，4.57mmol)和氯化锡(1.24ml，10.6mmol)。将混合物升温到室温并搅拌13小时。将反应溶液倾倒在冰水中并用二氯甲烷萃取(170ml)。将有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(1∶1-3∶7)]，得到(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-2-噻吩基)乙酸乙酯，为具有杂质的混合物。将该混合物溶解于乙醇(7ml)和水(1ml)中，向其中加入碳酸钾(86mg，0.63mmol)，然后在搅拌下将混合物加热回流2小时。在静置冷却该后，将混合物用1N盐酸(1.5ml)酸化然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物通过制备液相层析纯化[展开剂：水-乙腈(9∶1-5∶95)]，得到(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-2-噻吩基)乙酸(52mg，0.09mmol，2％(2步))，为浅黄色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.19(1H，d，J＝11.7Hz)，3.28(1H，dd，J＝4.5，16.8Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.7Hz)，3.70(1H，dd，J＝8.1，16.8Hz)，3.89(5H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.5，8.1Hz)，6.17(1H，s)，6.62(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.66(1H，d，J＝3.6Hz)。
实施例120
4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸
根据与实施例26相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.65(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75(2H，dd，J＝1.5，6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，4.55(1H，t，J＝6.6Hz)，6.18(1H，s)，6.55(1H，s)，6.96(2H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32-7.40(2H，m)，8.71(1H，s)。
实施例121
(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
Figure A20048002220201731
(1)在0℃下将(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(4.76ml，24mmol)滴加到氢化钠(0.88g，22mmol)的THF(108ml)悬浮液中。在搅拌30分钟之后，加入3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.8g，20mmol)。在搅拌1小时之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用和饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-2-丁烯酸乙酯(11.5g，20mmol，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)1.03(3H，s)1.28(3H，t，J＝7.06Hz)2.03(3H，s)2.74(2H，m)3.53(1H，d，J＝14.13Hz)3.62(3H，s)3.86(6H，m)4.18(2H，q，J＝7.16Hz)4.56(1H，d，J＝14.13Hz)5.90(1H，d，J＝15.64Hz)6.26(1H，s)6.64(1H，m，J＝2.26Hz)6.95(2H，m)7.27(4H，m)。
(2)将在实施例121-(1)中得到的(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-2-丁烯酸乙酯(15g，26.1mmol)溶解于甲醇(150ml)中，向其中加入镁(3.17g，131mmol)并将混合物搅拌3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(150ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(52ml)并将混合物搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩之后，将残余物溶解于水中并用乙醚洗。将水层用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，向其中加入吡啶(6.46ml，80mmol)和乙酰氯(4.98ml，70mmol)并将混合物搅拌1小时。在加入水(50ml)之后，将反应溶液搅拌4小时，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法酯化，得到4-[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丁酸(10.9g，19.8mmol，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)1.02(3H，s)1.56-2.00(4H，m)2.03(3H，s)2.37(2H，t，J＝7.16Hz)3.51(1H，d，J＝14.13Hz)3.61(3H，s)3.70-3.92(6H，m)4.56(1H，d，J＝14.13Hz)6.24(1H，s)6.63(1H，d，J＝2.26Hz)6.98(1H，s dd，J＝7.54，2.26Hz)7.15-7.37(4H，m)。
(3)在0℃下将氯甲酸异丁酯(0.55ml，4.20mmol)加入到在实施例121-(2)中得到的4-[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丁酸(2.0g，3.65mmol)和三乙胺(0.53ml，3.83mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中并将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应溶液中加入在实施例1-(2)中得到的4-氨基-3-氧代丁酸盐酸盐(0.71g，4.02mmol)然后滴加吡啶(0.47ml，5.84mmol)。
在室温下搅拌1小时之后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将其用1N盐酸、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于THF(20ml)中，向其中加入Lawesson′s试剂(1.8g，4.44mmol)并将混合物在70℃搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)并将混合物搅拌4小时。将水层用5％硫酸氢钾水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.0g，1.66mmol，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.76(3H，s)0.83(3H，s)1.63-1.86(4H，m)2.90(2H，t，J＝6.78Hz)3.02-3.20(2H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝14.13Hz)3.78-3.87(m，5H)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.53(1H，t，J＝5.09Hz)6.05(1H，s)6.38(1H，d，J＝2.45Hz)7.15(2H，d，J＝7.91Hz)7.21-7.28(1H，m)7.41(1H，s)7.51(1H，dd，J＝8.76，2.54Hz，)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
实施例122
3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201751
根据与实施例121相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75(3H，s)0.83(3H，s)1.59-1.88(4H，m)2.48-2.59(2H，m)2.83-3.20(6H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝14.13Hz)3.78-3.86(4H，m)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.53(1H，t，J＝5.09Hz)6.05(1H，s)6.37(1H，d，J＝2.45Hz)7.11-7.28(m，3H)7.51(1H，dd，J＝8.67，2.45Hz)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
实施例123
(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
Figure A20048002220201761
(1)在0℃下将氰甲基磷酸二乙酯(3.88ml，24mmol)滴加到氢化钠(0.88g，22mmol)的THF(108ml)悬浮液中。在搅拌30分钟之后，加入3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.8g，20mmol)。在搅拌1小时之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用和饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(105ml)中，加入镁(2.4g，100mmol)并将混合物搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(68ml)中，向其中加入三乙胺(3.69ml，26.6mmol)和乙酰氯(1.51ml，21.2mmol)并将混合物搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(3-氰基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(5.5g，10.4mmol，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)1.02(3H，s)1.66-2.41(9H，m)3.47-3.93(10H，m)4.56(1H，d，J＝14.13Hz)6.25(1H，s)6.64(1H，d，J＝2.26Hz)6.99(1H，dd，J＝7.25，2.35Hz)7.14-7.39(4H，m)。
(2)将在实施例123-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(3-氰基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(5.3g，10mmol)溶解于4N盐酸-乙酸乙酯溶液(53ml)中。向其中加入二硫代磷酸-O，O′-二乙酯(2.01ml，12mmol)并将混合物搅拌过夜。将有反应溶液用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-[(3R，5S)-3-(4-氨基-4-硫基丁基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-1，1-二甲基乙基乙酸酯(2.8g，4.97mmol，50％)。
MS(ES+)[M+1]563
(3)将在实施例123-(2)中得到的2-[(3R，5S)-3-(4-氨基-4-硫基丁基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-1，1-二甲基乙基乙酸酯(0.563g，1.0mmol)溶解于乙醇(10ml)中。向其中加入4-氯代-3-氧代丁酸乙酯(0.243ml，1.8mmol)并将混合物在90℃搅拌2小时。在将反应溶液冷却到室温之后，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)并将混合物搅拌5小时。将水层用5％硫酸氢钾水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.3g，0.498mmol，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.76(3H，s)0.83(3H，s)1.63-1.86(4H，m)2.90(2H，t，J＝6.78Hz，)3.02-3.20(2H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝14.13Hz)3.78-3.87(5H，m)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.53(1H，t，J＝5.09Hz)6.05(1H，s)6.38(1H，d，J＝2.45Hz)7.15(2H，d，J＝7.91Hz)7.21-7.28(1H，m)7.41(1H，s)7.51(1H，dd，J＝8.76，2.54Hz)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
实施例124
2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure A20048002220201781
根据与实施例123相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75(3H，s)0.83(3H，s)1.67-1.89(4H，m)2.94-3.19(4H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝13.94Hz)3.78-3.88(4H，m)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.52(1H，t，J＝5.27Hz)6.05(1H，s)6.37(1H，d，J＝2.45Hz)7.12-7.28(3H，m)7.50(1H，dd，J＝8.76，2.54Hz，)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
实施例125
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201782
根据与实施例1相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.28(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02(2H，t，J＝7.6Hz)，3.31-3.44(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝15.0，6.0Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.24-4.30(1H，m)，4.51(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝6.6，3.2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.24-7.33(2H，m)。
实施例126
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
Figure A20048002220201791
根据与实施例16相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.68(3H，s)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.47(1H，dd，J＝15.0，6.9Hz)，3.55-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，4.32(1H，t，J＝6.4Hz)，4.52(1H，d，J＝13.9Hz)，6.33(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.5，2.3Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
实施例127
2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
根据与实施例22相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.35(1H，d，J＝13.9Hz)，3.50-3.69(5H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.4Hz)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，6.33(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.35(2H，m)，8.19(1H，s)。
实施例128
(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
根据与实施例16相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.48(1H，dd，J＝15.3，6.6Hz)，3.60-3.72(4H，m)，3.79(2H，s)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.5Hz)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，6.33(1H，s)，6.60(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝6.9，2.9Hz)，7.02(1H，s)，7.13-7.23(2H，m)，7.33(2H，s)。
实施例129
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸
根据与实施例20相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.32(3H，s)，2.66-2.73(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.33-3.44(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝16.2，6.6Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.27(1H，t，J＝6.4Hz)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝5.8，3.8Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.31-7.39(2H，m，J＝1.9Hz)。
实施例130
2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2.3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure A20048002220201812
根据与实施例22相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.22-2.49(2H，m)，3.08-3.32(2H，m)，3.35(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，3.94(1H，dd，J＝7.5，5.3Hz)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，6.28(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.25-7.37(2H，m)，8.11(1H，s)。
实施例131
3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸
Figure A20048002220201821
根据与实施例88相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.18-2.44(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.04-3.27(2H，m)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，3.94(1H，dd，J＝7.3，5.7Hz)，4.52(1H，d，J＝13.9Hz)，6.28(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.80(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)，7.16-7.36(4H，m)。
实施例132
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)丙酸
根据与实施例29相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，2.05(3H，s)，2.63(2H，t)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.16-3.32(2H，m)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.27-7.36(2H，m)。
实施例133
3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸
根据与实施例38相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，2.22(3H，s)，2.59-2.72(4H，m)，3.17(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，3.31-3.45(2H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.40(1H，t，J＝6.8Hz)，4.48(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.42(2H，m)。
实施例134
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201841
根据与实施例60相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.27(4H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.58-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.39-4.51(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.41(2H，m)。
实施例135
4-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
Figure A20048002220201851
根据与实施例60相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.08-2.19(3H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.12-3.28(2H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.59-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.41-4.52(2H，m)，6.20(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.35-7.38(2H，m)。
实施例136
5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸
(1)将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(23.0g，0.120mol)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-甲酸铵(18.26g，0.120mol)加入到[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酸(46.19g，0.100mol)的DMF(500ml)溶液中并将混合物搅拌20小时。将反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗，然后硫酸镁干燥。在减压浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，然后从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰胺(32.43g)，为晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.65-2.73(1H，m)，2.84-2.92(1H，m)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝7.3，5.9Hz)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，5.27(1H，s)，5.86(1H，s)，6.28(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.7，3.1Hz)，7.18-7.23(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)。
(2)将1，1′-羰基双-1H-咪唑(9.85g，0.0607mol)和烯丙基溴(20.7ml，0.243mol)加入到在实施例136-(1)中得到的2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰胺(14.0g，0.0304mol)的乙腈(140ml)溶液中并将混合物加热回流3小时。在静置冷却之后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗，然后硫酸镁干燥。萃取液用硅胶过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙腈(12.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.78-2.88(1H，m)，2.89-2.99(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.21(1H，dd，J＝7.6，5.6Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19-7.41(4H，m)。
(3)在冰冷却下将三乙胺(23.66ml，0.169mol)滴加到羟胺盐酸盐(11.77g，0.169mol)的DMSO(150ml)溶液中，并将混合物搅拌30分钟。滤掉沉淀物。向滤液中加入在实施例136-(2)中得到的[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙腈(15.0g，0.0339mol)并将混合物在80℃搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-N′-羟基乙烷亚胺基酰胺(17.5g)，为无定形物，其不经纯化用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.56-2.64(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝14.4，7.1Hz)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.60-3.65(3H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.14(1H，m)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，4.98(2H，s)，6.25-6.29(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝5.9，3.9Hz)，7.16-7.23(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)。
(4)在冰冷却下将三乙胺(0.83ml，5.95mmol)和6-氯代-6-氧代己酸甲酯(0.69g，3.85mmol)滴加到在实施例136-(3)中得到的2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-N′-羟基乙烷亚胺基酰胺(1.67g，3.5mmol)的THF(15ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水(15ml)并将混合物加热回流11小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥。在减压浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，1.63-1.91(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.20-3.42(3H，m)，3.62(3H，s)，3.67(3H，s)，3.88(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.37(2H，m)。
(5)将2N氢氧化钠水溶液(2.60ml，5.20mmol)加入到在实施例136-(4)中得到的5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.04g，1.73mmol)的乙醇(10ml)溶液中并将混合物搅拌13小时。将反应溶液用水稀释，然后用乙醚洗。将萃取液用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸(0.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，1.66-1.93(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.19-3.41(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.37(2H，m)。
实施例137
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
根据与实施例136相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21-3.40(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.42(1H，t，J＝6.7Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.37(2H，m)。
实施例138
4-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
根据与实施例136相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.08-2.20(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19-3.42(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.44(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.36(2H，m)。
实施例139
3-(3-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201901
根据与实施例60相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.15-2.41(2H，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.07-3.20(3H，m)，3.37(1H，d，J＝14.3Hz)，3.59-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝7.7，5.3Hz)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.17-7.22(2H，m，J＝4.1，4.1Hz)，7.29-7.39(2H，m)。
实施例140
3-(3-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201902
根据与实施例136相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，2.14-2.41(2H，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝7.9，5.1Hz)，4.51(1H，d，J＝13.8Hz)，6.27(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)，7.15-7.24(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)。
实施例141
4-(3-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
Figure A20048002220201911
根据与实施例60相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.02-2.14(3H，m)，2.18-2.42(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77-2.99(4H，m)，3.15(1H，d，J＝12.1Hz)，3.37(1H，d，J＝14.3Hz)，3.58-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.16-7.23(2H，m)，7.29-7.39(2H，m)。
实施例142
3-(3-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220201921
根据与实施例136相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，1.70-2.03(4H，m)，2.66-2.78(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(3H，s)，3.85(1H，dd，J＝7.5，4.8Hz)，3.89(3H，s)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，6.24(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.7，2.1Hz)，7.15-7.36(4H，m)。
实施例143
(3R)-4-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲基丁酸
Figure A20048002220201922
根据与实施例136相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，2.33(1H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，2.41-2.63(2H，m)，2.84(1H，dd，J＝15.3，6.9Hz)，2.96(1H，dd，J＝15.3，6.6Hz)，3.21-3.42(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.45(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.37(2H，m)。
实施例144
{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}乙酸
(1)将硫代乙酸钾(0.76g，5.97mmol)加入到在实施例136合成的(3R，5S)-7-氯代-3-{[5-(氯代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(3.8g，4.98mmol)的DMF(30ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(4∶1)]，得到S-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]乙酸酯(2.45g，4.26mmol，86％)，为白色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.40(3H，s)，3.30(2H，dd，J＝6.7，2.4Hz)，3.37(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.28(2H，s)，4.42(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.8Hz)，6.30(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.37(2H，m)。
(2)将2N氢氧化钠水溶液(1.74ml，3.48mmol)加入到S-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]乙酸酯(1.0g，1.74mmol)的甲醇(10ml)溶液中并将混合物搅拌1.5小时。将反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向残余物的THF(10ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.12ml，1.04mmol)和碳酸钾(0.24g，1.74mmol)并将混合物搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙醇(10ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(1.16ml，2.33mmol)并将混合物搅拌5小时。将反应溶液用水稀释，然后用乙醚洗。萃取液用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}乙酸(413mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.26(1H，dd，J＝15.7，6.7Hz)，3.34-3.44(4H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.00(2H，s)，4.44-4.54(2H，m)，6.31(1H，s)，6.59(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(2H，d，J＝1.3Hz)。
实施例145
2-{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}-2-甲基丙酸
Figure A20048002220201951
根据与实施例144相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，1.54(3H，s)，1.56(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝15.4，6.2Hz)，3.33-3.47(2H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.01(2H，s)，4.44-4.53(2H，m)，6.30(1H，s)，6.60(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝0.9Hz)。
实施例146
{[1-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-甲基乙基]硫基}乙酸
Figure A20048002220201952
根据与实施例144相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(9H，s)，1.78(3H，s)，1.81(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝15.8，5.3Hz)，3.28-3.53(4H，m)，3.64(3H，s)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝13.9Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.7，5.3Hz)，6.30(1H，s)，6.62(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝7.0，2.8Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.36(2H，d，J＝1.3Hz)。
实施例147
{[1-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-甲基乙基]硫基}乙酸
根据与实施例144相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.67(3H，s)，1.04(3H，s)，1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，3.16-3.27(2H，m)，3.35-3.49(4H，m)，3.59-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.41-4.53(2H，m)，6.19(1H，s)，6.61(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34-7.43(2H，m)。
实施例148
{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基}硫基}乙酸
Figure A20048002220201971
根据与实施例144相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.17-3.32(2H，m)，3.34-3.48(4H，m)，3.58-3.68(4H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，s)，4.42-4.53(2H，m)，6.19(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33-7.42(2H，m)。
实施例149
2-{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}-2-甲基丙酸
Figure A20048002220201972
根据与实施例144相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，1.54(3H，s)，1.54(3H，s)，3.14-3.29(2H，m)，3.34-3.47(2H，m)，3.57-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，4.03(2H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.41(2H，m)。
实施例150
[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸
(1)将碘甲烷(0.65ml，10.48mmol)加入到在实施例16-(2)中得到的2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙烷硫基酰胺(1.0g，2.10mmol)的丙酮(10ml)溶液中并将混合物搅拌14小时。在将反应溶液减压浓缩之后，向其中加入乙酸铵(0.81g，10.48mmol)和甲醇(10ml)并将混合物加热回流4小时。在残余物的二氯甲烷溶液中加入全氯代甲硫醇(perchloromethylmercaptan)(0.23ml，2.1mmol)之后，在-10℃下向其中缓慢地滴加氢氧化钠(0.375g，9.38mmol)的水(3ml)溶液。将反应溶液在-10℃搅拌2小时，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(95∶5-85∶15)]，得到(3R，5S)-7-氯代-3-[(5-氯代-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基]-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2，二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(0.46g，0.857mmol，41％)，为白色非结晶固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.33-3.48(2H，m)，3.55-3.66(4H，m)，3.89(2H，s)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，4.58(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.1Hz)，6.93-7.04(2H，m)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.38(2H，m)。
(2)将硫代乙醇酸乙酯(113ml，1.03mmol)和碳酸钾(178mg，1.29mmol)加入到在实施例150-(1)中得到的(3R，5S)-7-氯代-3-[(5-氯代-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基]-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(0.46g，0.857mmol)的THF(10ml)溶液中并将混合物在45℃搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(95∶5-85∶15)]，得到[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸乙酯(0.48g，0.774mmol，90％)，为白色非结晶固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.32-3.43(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝15.6，6.9Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.01(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，4.58(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(2H，d，J＝1.3Hz)。
(3)将2N氢氧化钠水溶液(1.16ml，2.32mmol)加入到在实施例150-(2)中得到的[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸乙酯(0.48g，0.774mmol)的乙醇(5ml)和THF(5ml)混合物的溶液中并将混合物搅拌1小时。将反应溶液用水萃取，然后用乙醚洗。将水层用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物从乙醇-己烷重结晶，得到[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸(374mg，0.632mmol，82％)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，3.34-3.45(2H，m)，3.57-3.68(4H，m)，3.89(3H，s)，3.93(2H，s)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，4.56(1H，dd，J＝7.2，6.2Hz)，6.31(1H，s)，6.61(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.38(2H，m)。
实施例151
2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]-2-甲基丙酸
Figure A20048002220202001
(1)将3-巯基丙酸乙酯(0.28ml，2.2mmol)和碳酸钾(0.21g，1.5mmol)加入到在实施例150-(1)中得到的(3R，5S)-7-氯代-3-[(5-氯代-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基]-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-2(3H)-酮(0.54g，1.0mmol)的THF(10ml)溶液中并将混合物在45℃搅拌13.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙醇中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.836ml，1.67mmol)并将混合物搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向残余物中加入2-溴代-2-甲基丙酸乙酯(0.18ml，1.25mmol)、碳酸钾(0.17g，1.25mmol)和THF(10ml)，将混合物加热回流14小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(85∶15-80∶20)]，得到2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯(0.47g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66(3H，s)，1.68(3H，s)，3.35-3.44(2H，m)，3.55(1H，dd，J＝15.6，6.6Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.06(2H，ddd，J＝14.2，7.1，1.9Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，4.59(1H，t，J＝6.8Hz)，6.30(1H，s)，6.56(1H，d，J＝1.9Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.39(1H，m)。
(2)将2N氢氧化钠水溶液(1.1ml，2.17mmol)加入到在实施例151-(1)中得到的2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯(0.47g，0.725mmol)的乙醇(10ml)溶液中，将混合物搅拌2小时。将反应溶液用水萃取，然后用乙醚洗。将水层用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]2-甲基丙酸(332mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，1.66(3H，s)，1.68(3H，s)，3.34-3.49(2H，m)，3.56-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，4.57(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(2H，dd，J＝7.1，5.9Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.43(2H，m)。
实施例152
4-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]丁酸
Figure A20048002220202021
根据与实施例151相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(9H，s)，2.03-2.15(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.1Hz)，3.29(2H，dt，J＝7.0，2.3Hz)，3.33-3.43(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝15.6，6.9Hz)，3.63(3H，s)，3.88(3H，s)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，4.61(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝1.3Hz)。
实施例153
[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸
Figure A20048002220202022
根据与实施例150相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.20(1H，d，J＝11.9Hz)，3.35(1H，dd，J＝15.9，5.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.3Hz)，3.59-3.71(5H，m)，3.89(3H，s)，3.99(2H，s)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，4.58(1H，dd，J＝7.9，5.5Hz)，6.19(1H，s)，6.62(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.35-7.44(2H，m)。
实施例154
5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸
Figure A20048002220202031
(1)在冰冷却下将三乙胺(1.2ml，8.5mmol)和6-氯代-6-氧代己酸甲酯(0.98g，5.5mmol)加入到在实施例58-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.67g，5.0mmol)的THF(25ml)溶液中，将混合物在冰冷却下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水(25ml)并将混合物加热回流18小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥。在减压浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.65-1.90(4H，m)，2.03(3H，s)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，ddd，J＝30.5，15.6，6.7Hz)，3.55(1H，d，J＝13.9Hz)，3.61(3H，s)，3.67(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(3H，s)，4.42(1H，t，J＝6.7Hz)，4.58(1H，d，J＝14.1Hz)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.38(2H，m)。
(2)将2N氢氧化钠水溶液(5.25ml，10.5mmol)加入到在实施例154-(1)中得到的5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.73g，2.63mmol)的乙醇(17ml)溶液中，将混合物搅拌2小时。将反应溶液用水稀释，然后用乙醚洗。将萃取液用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法出华，然后从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸(1.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.66-1.93(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.12-3.28(2H，m)，3.33-3.44(2H，m)，3.57-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.40-4.53(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.41(2H，m)。
实施例155
4-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
Figure A20048002220202051
根据与实施例14相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07-2.19(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.24(1H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，3.36(1H，dd，J＝15.6，6.6Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.3Hz)，3.88(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.7Hz)，4.57(1H，d，J＝14.1Hz)，6.30(1H，s)，6.62(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.38(2H，m)。
实施例156
5-(3-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸
根据与实施例14相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.67-1.77(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.03(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.20-3.28(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.72-3.77(1H，m)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(3H，s)，4.42(1H，t，J＝6.7Hz)，4.57(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.37(2H，m)。
实施例157
3-(3-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220202061
(1)在0℃下将(二乙氧基磷酰基)乙腈(5.03g，28.4mmol)滴加到氢化钠(1.14g，28.4mmol)的THF(110ml)悬浮液中。在搅拌30分钟之后，向其中加入在实施例115-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(11.01g，21.8mmol)。在搅拌1小时之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用和饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-2-丁烯腈(8.15g，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.64-3.10(2H，m)，3.49-3.76(5H，m)，3.81-4.00(5H，m)，4.56(1H，dd，J＝14.1，5.1Hz)，5.37-5.48(1H，m)，6.26(1H，d，J＝2.6Hz)，6.62-6.80(2H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.12-7.39(4H，m)。
(2)将在实施例157-(1)中得到的(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-2-丁烯腈(8.15g，12.4mmol)溶解于甲醇(80ml)中，加入镁(1.13g，46.4mmol)，将混合物搅拌19小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(40ml)中，向其中加入三乙胺(5.1ml，36mmol)和乙酰氯(2.0ml，29.1mmol)并将混合物搅拌5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丁腈(3.89g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.67-2.06(7H，m)，2.37(2H，t，J＝6.7Hz)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.81-3.88(2H，m)，3.89(3H，s)，4.56(1H，d，J＝13.9Hz)，6.25(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，7.15-7.39(4H，m)。
(3)将三乙胺(5.14ml，36.7mmol)加入到羟胺盐酸盐(2.55g，36.7mmol)的二甲基亚砜(40ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟。滤掉不溶性物质。向滤液中加入在实施例157-(2)中得到的4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丁腈(3.89g，7.35mmol)并将混合物在80℃搅拌6小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-[(3R，5S)-3-[4-氨基-4-(羟基亚胺基)丁基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(4.33g)，为粗的粉末。
(4)根据与实施例60相似的方法，从在实施例157-(3)中得到的3-[(3R，5S)-3-[4-氨基-4-(羟基亚胺基)丁基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯得到标题混合物。得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.70-2.02(4H，m)，2.66-2.78(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.10-3.20(3H，m)，3.36(1H，d，J＝14.3Hz)，3.57-3.66(4H，m)，3.83-3.92(4H，m)，4.45(1H，d，J＝14.3Hz)，6.12(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.4，3.4Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)。
实施例158
4-(3-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
Figure A20048002220202081
根据与实施例157相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.71-2.02(4H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15(1H，d，J＝12.1Hz)，3.36(1H，d，J＝14.3Hz)，3.57-3.66(4H，m)，3.83-3.92(4H，m)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，6.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.8，3.0Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)。
实施例159
3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
(1)将三乙胺(4.05ml，28.9mmol)加入到羟胺盐酸盐(2.0g，5.78mmol)的二甲基亚砜(40ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟。滤掉不溶性物质。向滤液中加入在实施例115-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(3.73g，5.78mmol)并将混合物在80℃搅拌2.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-[(3R，5S)-3-[(3Z)-3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(羟基亚氨基)丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯，为粗的粉末(4.07g，100％)。
(2)在冰冷却下将三乙胺(0.63ml，4.49mmol)和4-氯代-4-氧代丁酸乙酯(0.47ml，3.29mmol)滴加到在实施例159-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(3Z)-3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(羟基亚胺基)丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.03g，2.99mmol)的THF(20ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应溶液减压浓缩，向残余物中加入水(20ml)并将混合物加热回流17.5小时。在反应溶液用乙酸乙酯稀释之后，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-[3-(2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸乙酯(1.65g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.07-0.11(6H，m)，0.69-0.89(9H，m)，1.04(3H，s)，1.09-1.15(3H，m)，1.29-1.38(3H，m)，2.09-2.14(3H，m)，2.32-2.60(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.18-3.29(2H，m)，3.61(1H，d，J＝14.1Hz)，3.68-3.72(3H，m，J＝2.4Hz)，3.80-3.87(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，4.15-4.33(3H，m)，4.66(1H，dd，J＝14.0，8.2Hz)，5.12-5.29(1H，m)，6.34(1H，d，J＝12.1Hz)，6.72(1H，dd，J＝10.3，2.2Hz)，7.03-7.11(1H，m)，7.22-7.44(4H，m)。
(3)在冰冷却下将三氟化硼-乙醚络合物(0.53ml，4.19mmol)加入到在实施例159-(2)中得到的3-[3-(2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸乙酯(1.65g，2.09mmol)的乙腈(20ml)溶液中，将混合物在冰冷却下搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向残余物的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.87ml，6.23ml)，然后滴加预先制备的三氧化硫-吡啶络合物(0.83g，5.19mmol)的DMSO(3.3ml)溶液。将混合物搅拌20小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸乙酯(1.05g，75％)，为粗的粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(2H，t，J＝7.3Hz)，3.42(1H，dd，J＝17.8，5.4Hz)，3.57(1H，d，J＝14.3Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.80-3.93(5H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，dd，J＝8.0，5.4Hz)，6.28(1H，s)，6.65(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝6.4，3.2Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.36(2H，s)。
(4)将2N氢氧化钠水溶液(2.35ml，4.68mmol)加入到在实施例159-(3)中得到的3-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸乙酯(1.05g，1.562mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并将混合物搅拌30分钟。将反应溶液用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过Gilson制备HPLC纯化，得到3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(160mg，17％)，为粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.01-1.07(3H，m)，2.98(2H，t，J＝7.1Hz)，3.16(1H，d，J＝12.1Hz)，3.25(2H，t，J＝7.0Hz)，3.37-3.48(2H，m)，3.56-3.64(4H，m)，3.74(1H，d，J＝19.6Hz)，3.82-3.96(5H，m)，4.43(1H，d，J＝14.3Hz)，4.61(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，6.16(1H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.2，2.6Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.40(2H，s)。
实施例160
4-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸
根据与实施例105相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.93(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.17-2.42(4H，m)，3.616(2H，t，J＝7.5Hz)，3.622(1H，d，J＝12.3Hz)，3.82-3.94(1H，m)，3.89(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，6.15(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.7Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)。
实施例161
4-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸
根据与实施例122相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.75-2.05(6H，m)，2.39(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，J＝7.5Hz)，2.90-3.01(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.80-3.92(1H，m)，3.89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)。
实施例162
4-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丁酸
根据与实施例55相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，2.12(2H，quintet，J＝7.2Hz)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，J＝7.2Hz)，3.17(1H，d，J＝12.3Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.6，15.9Hz)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz)，3.47(1H，dd，J＝6.6，15.9Hz)，3.614(1H，d，J＝12.3Hz)，3.615(3H，s)，3.89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，4.51(1H，t，J＝6.6Hz)，6.21(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.43(2H，m)。
实施例163
3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基丙酸
Figure A20048002220202141
(1)在-10℃下将吡啶(0.067ml，0.83mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.13ml，0.79mmol)加入到在实施例57-(1)中得到的(4S)-4-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-4-氧代丁酸乙酯(0.25g，0.38mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并将混合物搅拌1小时。在0℃另外搅拌1小时之后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)并将混合物用二氯甲烷(80ml)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化[展开剂：己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(0.16g，0.25mmol，66％)，为无色非结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.2，15.9Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.6，15.9Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42-4.93(1H，m)，4.55(1H，d，J＝14.1Hz)，6.31(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.5，8.1)，7.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)
(2)将在实施例163-(1)中得到的3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(0.1g，0.16mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.6ml)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，用水(50ml)稀释，并用乙醚(10ml)洗。将水层用1N盐酸(1ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸(67mg，0.12mmol，75％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(1H，d，J＝11.7Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.3，15.9Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.7Hz)，3.89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，4.44-4.52(1H，m)，6.20(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32-7.42(2H，m)。
实施例164
3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丙酸
Figure A20048002220202151
根据与实施例18相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.01(3/2H，s)，1.04(3/2H，s)，2.67-2.87(2H，m)，3.10-3.22(2H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝7.8，14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.59-3.68(1H，m)，3.88(3/2H，s)，3.89(3/2H，s)，4.37-4.54(2H，m)，5.56(1/2H，t，J＝5.7Hz)，5.65(1/2H，dd，J＝4.5，8.7Hz)，6.18(1H，s)，6.52(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.57(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.86-7.04(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25-7.36(2H，m)，8.58(1/2H，s)，8.61(1/2H，s)。
实施例165
(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸
Figure A20048002220202161
根据与实施例19相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，3.19(1H，d，J＝12.0Hz)，3.32-3.51(3H，m)，3.61(3H，s)，3.67(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3H，s)，4.39(1H，t，J＝6.0Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.169(1H，d，J＝15.6Hz)，6.173(1H，s)，6.54(1H，d，J＝1.8Hz)，6.85-6.97(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8.1Hz)，7.26-7.37(2H，m)，8.03(1H，d，J＝15.6Hz)，8.67(1H，s)
实施例166
3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
Figure A20048002220202171
根据与实施例88相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10-3.40(6H，m)，3.61(3H，s)，3.66(1H，d，J＝12.0Hz)，3.88(3H，s)，4.38-4.46(2H，m)，6.17(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.38(2H，m)，8.52(1H，s)。
实施例167
4-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸
Figure A20048002220202172
根据与实施例115相似的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.43(1H，t，J＝7.2Hz)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.55(1H，dd，J＝4.8，18.3Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝8.4，18.3Hz)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，6.17(1H，s)，6.62(1H，s)，6.95-7.00(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.70(1H，s)。
实施例168
3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}-2-噻吩基)丙酸
根据与类似119的方法实施例，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09-3.21(3H，m)，3.27(1H，dd，J＝4.5，16.5Hz)，3.40(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58-3.74(2H，m)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.18(1H，s)，6.62(1H，s)，6.89(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝3.0，7.2Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.63(1H，d，J＝3.6Hz)。
可通过例如以下制剂生产本发明的高脂血症的预防或治疗剂。
在以下制剂中，不同于活性组分的成分(添加剂)可为列举在Japanese Pharmacopoeia、Japanese Pharmaceutical Codex或JapanesePharmaceutical Excipients中的产品。
制剂例1
胶囊
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
                       10mg
(2)乳糖                90mg
(3)微晶纤维素          70mg
(4)硬脂酸镁            10mg
一个胶囊               180mg
将(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封装在明胶胶囊中。
制剂例2
胶囊
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
                       10mg
(2)乳糖                90mg
(3)微晶纤维素          70mg
(3)硬脂酸镁            10mg
一个胶囊               180mg
将(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封装在明胶胶囊中。
制剂例3
胶囊
(1)3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
                       10mg
(2)乳糖                90mg
(3)微晶纤维素          70mg
(4)硬脂酸镁            10mg
一个胶囊               180mg
将(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封装在明胶胶囊中。
制剂例4
胶囊
(1)(5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸
                       10mg
(2)乳糖                90mg
(3)微晶纤维素          70mg
(4)硬脂酸镁            10mg
一个胶囊               180mg
将(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封装在明胶胶囊中。
制剂例5
片剂
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
                       10mg
(2)乳糖                35mg
(3)玉米淀粉            150mg
(4)微晶纤维素          30mg
(5)硬脂酸镁            5mg
一个片剂               230mg
将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并将混合物压缩为片剂。
制剂例6
片剂
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
                       10mg
(2)乳糖                35mg
(3)玉米淀粉            150mg
(4)微晶纤维素          30mg
(5)硬脂酸镁            5mg
一个片剂               230mg
将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并将混合物压缩为片剂。
制剂例7
片剂
(1)3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
                       10mg
(2)乳糖                35mg
(3)玉米淀粉            150mg
(4)微晶纤维素          30mg
(5)硬脂酸镁            5mg
一个片剂               230mg
将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并将混合物压缩为片剂。
制剂例8
片剂
(1)(5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸
                       10mg
(2)乳糖                35mg
(3)玉米淀粉            150mg
(4)微晶纤维素          30mg
(5)硬脂酸镁            5mg
一个片剂               230mg
将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并将混合物压缩为片剂。
制剂例9
注射剂
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
                       10mg
(2)肌醇                100mg
(3)苄醇                20mg
一个安瓿               130mg
将(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸馏水中，使得总体积为2ml，然后装入到安瓿中。所有的步骤都在无菌的条件下进行。
制剂例10
注射剂
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
                       10mg
(2)肌醇                100mg
(3)苄醇                20mg
一个安瓿               130mg
将(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸馏水中，使得总体积为2ml，然后装入到安瓿中。所有的步骤都在无菌的条件下进行。
制剂例11
注射剂
(1)3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
                       10mg
(2)肌醇                100mg
(3)苄醇                20mg
一个安瓿               130mg
将(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸馏水中，使得总体积为2ml，然后装入到安瓿中。所有的步骤都在无菌的条件下进行。
制剂例12
注射剂
(1)(5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸             10mg
(2)肌醇                100mg
(3)苄醇                20mg
一个安瓿               130mg
将(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸馏水中，使得总体积为2ml，然后装入到安瓿中。所有的步骤都在无菌的条件下进行。
实验例1
角鲨烯合成酶抑制活性
测量方法
使用根据以下制备方法得到的酶溶液测量角鲨烯合成酶抑制活性。
也就是说，将根据以下制备方法制备的酶溶液(蛋白质0.8μg)加入到包含5μM[1-3H]金合欢醇焦磷酸酯(比活度为25μCi/摩尔)、1mMNADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、5mM MgCl2、6mM谷胱甘肽、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)和试验药物(作为水溶液或DMSO溶液加入)的溶液(总量50μl)中并在37℃反应45分钟。在通过加入150μl的氯仿/甲醇(1∶2)混合溶液终止之后，加入50μl的氯仿和50μl的3N氢氧化钠溶液。然后，将50μl的包含主要成分为角鲨烯的反应产物的氯仿层(下层)与3ml的甲苯系液体闪烁体混合并用液体闪烁计数器测量其放射性。
角鲨烯合成酶抑制活性表示为抑制结合到氯仿层中的50％放射性所需的试验药物的浓度(IC50，摩尔浓度(M))。实施例中所述的所有化合物都表现出有效的角鲨烯合成抑制活性，IC50最高为1μM。
人的酶溶液的制备
将通过在包含10％胎牛血清的Dulbecco′s modified Eagle培养基中培养(37℃，在5％CO2的存在下)得到的人肝癌细胞HepG2(约1×109细胞)悬浮在10ml的冰冷却的缓冲液[100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)，30mM烟酰胺，2.5mM MgCl2]中，通过超声处理(30秒，两次)破坏，然后在10000xg离心20分钟(4℃)。将得到的上清液在105000xg进一步离心90分钟(4℃)。将沉淀物悬浮在冰冷却的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中，然后在105000xg离心90分钟(4℃)。将沉淀物悬浮在冰冷却的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中(蛋白质浓度为约4mg/ml)。将该悬浮液用作酶溶液。
从上述结果可见，本发明的化合物具有优异的角鲨烯合成酶抑制活性。
工业实用性
因为本发明的化合物具有角鲨烯合成酶抑制活性、胆固醇降低活性和甘油三酯降低活性，并且具有转移到目标器官的高选择性和具有宽的安全域，其可作为脂质降低剂用作高脂血症的预防或治疗剂，并且还可用于预防或治疗动脉硬化。

Claims (33)

1.下式[1]所示化合物，或其盐：
Figure A2004800222020002C1
其中环A和环B各自表示选择性取代的苯环，环C表示选择性地进一步取代的芳香环，R1表示由选择性取代的羟基选择性地取代的低级烷基，X1a表示键或选择性取代的低级亚烷基，X1b表示键或选择性取代的低级亚烷基，X2表示键、-O-或-S-，X3表示键或选择性取代的二价烃基，并且Y表示被选择性地酯化或酰胺化的羧基。
2.权利要求1的化合物，其中X1b为键，并且Y为被选择性地酯化的羧基。
3.权利要求1的化合物，其中环A为被卤原子取代的苯环。
4.权利要求1的化合物，其中环B为被低级烷氧基取代的苯环。
5.权利要求1的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的单环芳香杂环。
6.权利要求1的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的苯环。
7.权利要求1的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的芳香环，该芳香环没有可脱质子化的氢原子。
8.权利要求1的化合物，其中X1a为C1-3亚烷基。
9.权利要求1的化合物，其中X2为键。
10.权利要求1的化合物，其中X3为C1-4亚烷基。
11.权利要求1的化合物，其中式[I]为下式[Ia]：
Figure A2004800222020003C1
其中相应的符号如权利要求1中的定义。
12.3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、或其盐。
13.3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、或其盐。
14.5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、或其盐。
15.权利要求1的化合物的前药。
16.包括权利要求1的化合物或其前药的药物。
17.包括权利要求1的化合物或其前药与胆固醇降低剂的组合的药物。
18.权利要求16或17的药物，其为角鲨烯合成酶抑制剂。
19.权利要求16或17的药物，其为甘油三酯降低剂。
20.权利要求16或17的药物，其为脂质降低剂。
21.权利要求16或17的药物，其为高脂血症的预防或治疗剂。
22.权利要求16或17的药物，其为高密度脂蛋白-胆固醇升高剂。
23.制备下式[I’]所示化合物、或其盐的方法：
Figure A2004800222020005C1
其中环C’表示选择性地进一步取代的芳香杂环，其它符号如权利要求1中的定义，该方法包括使下式所示化合物或其盐：
其中Z1表示芳香杂环形成反应中涉及的官能团，其它符号如权利要求1中的定义，
与下式所示化合物或其盐反应：
其中Z2表示芳香杂环形成反应中涉及的官能团，其它符号如权利要求1中的定义。
24.抑制哺乳动物的角鲨烯合成酶的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
25.降低哺乳动物的甘油三酯的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
26.降低哺乳动物的脂质的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
27.预防或治疗哺乳动物的高脂血症的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
28.升高哺乳动物的高密度脂蛋白-胆固醇的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
29.权利要求1的化合物或其前药在制备角鲨烯合成酶抑制剂中的应用。
30.权利要求1的化合物或其前药在制备甘油三酯降低剂中的应用。
31.权利要求1的化合物或其前药在制备脂质降低剂中的应用。
32.权利要求1的化合物或其前药在制备高脂血症的预防或治疗剂中的应用。
33.权利要求1的化合物或其前药在制备高密度脂蛋白-胆固醇升高剂中的应用。
CNA2004800222020A 2003-08-01 2004-07-30 苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物 Pending CN1832934A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003285341 2003-08-01
JP285341/2003 2003-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1832934A true CN1832934A (zh) 2006-09-13

Family

ID=34113877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800222020A Pending CN1832934A (zh) 2003-08-01 2004-07-30 苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20080227770A1 (zh)
EP (1) EP1650201A4 (zh)
KR (1) KR20060052906A (zh)
CN (1) CN1832934A (zh)
AU (1) AU2004260757A1 (zh)
BR (1) BRPI0413009A (zh)
CA (1) CA2534464A1 (zh)
IL (1) IL173324A0 (zh)
MX (1) MXPA06001007A (zh)
NO (1) NO20061009L (zh)
RU (1) RU2337100C2 (zh)
TW (1) TW200510356A (zh)
WO (1) WO2005012272A1 (zh)
ZA (1) ZA200600899B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891639A (zh) * 2009-05-20 2010-11-24 上海先导化学有限公司 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法
CN102762576A (zh) * 2009-09-28 2012-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
CN108623555A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 中国医学科学院药物研究所 一种苯并氧杂*类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006115193A1 (ja) * 2005-04-22 2008-12-18 国立大学法人神戸大学 黄色腫治療剤
TW200730503A (en) * 2005-10-21 2007-08-16 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compound
WO2008032696A1 (fr) * 2006-09-12 2008-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent préventif ou thérapeutique pour une maladie respiratoire
JP2010150142A (ja) * 2007-04-25 2010-07-08 Daiichi Sankyo Co Ltd 三環性ヘテロアリール化合物
WO2010041726A1 (ja) * 2008-10-10 2010-04-15 第一三共株式会社 置換三環性ヘテロアリール化合物
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07267939A (ja) * 1994-02-09 1995-10-17 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性な４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途
DE69637603D1 (de) * 1995-09-13 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical 5-(2,3-Dialkoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2-one als anti-hyperlipidämische Mittel
JP3479796B2 (ja) * 1995-09-13 2003-12-15 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサゼピン化合物
US5965553A (en) * 1996-06-20 1999-10-12 Pfizer Inc. Squalene synthetase inhibitors
KR20030048465A (ko) * 2000-11-09 2003-06-19 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제
JP4138299B2 (ja) * 2000-11-09 2008-08-27 武田薬品工業株式会社 高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891639A (zh) * 2009-05-20 2010-11-24 上海先导化学有限公司 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法
CN102762576A (zh) * 2009-09-28 2012-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
CN102762576B (zh) * 2009-09-28 2015-04-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
CN108623555A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 中国医学科学院药物研究所 一种苯并氧杂*类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途
CN108623555B (zh) * 2017-03-17 2021-07-06 中国医学科学院药物研究所 一种苯并氧杂䓬类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06001007A (es) 2006-04-27
EP1650201A4 (en) 2009-02-18
RU2337100C2 (ru) 2008-10-27
CA2534464A1 (en) 2005-02-10
ZA200600899B (en) 2007-04-25
RU2006106281A (ru) 2006-08-10
NO20061009L (no) 2006-05-02
KR20060052906A (ko) 2006-05-19
EP1650201A1 (en) 2006-04-26
US20080227770A1 (en) 2008-09-18
AU2004260757A1 (en) 2005-02-10
BRPI0413009A (pt) 2006-10-03
TW200510356A (en) 2005-03-16
IL173324A0 (en) 2006-06-11
WO2005012272A1 (ja) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1049431C (zh) 吗啉衍生物及其用途和含该衍生物的药物制剂
CN1164574C (zh) 苯氧基丙胺类化合物
CN1062865C (zh) 脒基苯并呋喃衍生物和脒基苯并噻吩衍生物以及它们的盐的制备方法
CN1077886C (zh) 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
CN1130351C (zh) 1,5－苯并二氮杂䓬衍生物
CN1420882A (zh) 取代的氧代氮杂杂环基化合物
CN1863797A (zh) 具有苯甲酰胺取代基的环胺bace－1抑制剂
CN1261880A (zh) 法尼基蛋白转移酶的抑制剂
CN1863770A (zh) 具有杂环取代基的环胺base－1抑制剂
CN1170827C (zh) 苯并呋喃基吡喃酮衍生物
CN1390201A (zh) 作为ccr5拮抗剂的环胺化合物
CN1290254A (zh) 氨磺酰衍生物及其制备和用途
CN1514833A (zh) 新型酪氨酸激酶抑制剂
CN1483024A (zh) Vla-4抑制剂
CN1041941A (zh) 苯并二氮杂衍生物的制备方法
CN1439003A (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1674906A (zh) 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
CN1630655A (zh) 双重作用抗生素
CN1976931A (zh) 用以治疗炎症的β－咔啉
CN1090576A (zh) 苯并杂环化合物
CN1296354C (zh) 具有药物活性的吡咯烷衍生物
CN1585752A (zh) 4,4－二氟－1,2,3,4－四氢－5h－1－苯并氮杂䓬衍生物或其盐
CN1352642A (zh) 法尼基蛋白转移酶抑制剂
CN1079396C (zh) 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物
CN1155599C (zh) 三环三唑并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication