JPH07267939A - 光学活性な４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 - Google Patents
光学活性な４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途Info
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- JPH07267939A JPH07267939A JP1897295A JP1897295A JPH07267939A JP H07267939 A JPH07267939 A JP H07267939A JP 1897295 A JP1897295 A JP 1897295A JP 1897295 A JP1897295 A JP 1897295A JP H07267939 A JPH07267939 A JP H07267939A
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- benzoxazepine
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】スクアレン合成酵素阻害作用物質およびその製
剤の提供。 【構成】式（I） 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｘは水素または金属イ
オンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、環
Ｂは低級アルコキシで置換されたフェニル基を示す〕で
表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２
−オン誘導体又はその塩、それらの製造法及び当該化合
物又はその塩を有効成分として含有するスクアレン合成
酵素阻害剤。 【効果】式（I）の化合物はスクアレン合成酵素を阻害
することにより血中コレステロール値を低下させるの
で、虚血性心疾患や冠動脈硬化症の予防・治療に有用で
ある。又スクアレン合成酵素を阻害することにより真菌
の生育も阻害する。
剤の提供。 【構成】式（I） 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｘは水素または金属イ
オンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、環
Ｂは低級アルコキシで置換されたフェニル基を示す〕で
表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２
−オン誘導体又はその塩、それらの製造法及び当該化合
物又はその塩を有効成分として含有するスクアレン合成
酵素阻害剤。 【効果】式（I）の化合物はスクアレン合成酵素を阻害
することにより血中コレステロール値を低下させるの
で、虚血性心疾患や冠動脈硬化症の予防・治療に有用で
ある。又スクアレン合成酵素を阻害することにより真菌
の生育も阻害する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性な４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩、及びこ
れらを有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害
剤または抗真菌剤に関する。
ンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩、及びこ
れらを有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害
剤または抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症は、高血圧、喫煙
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールは、こ
の虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の
予防又は治療に極めて重要である。血中コレステロール
値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Choles
tyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸
を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第
４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）
（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡ
Ｔ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するも
の等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注
目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、
特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイ
ムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチ
ン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開
示）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４
４４４７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastati
n）（米国特許第４３４６２２７号に開示）等が医薬に
供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害
するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ド
リコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の
生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸
念されている。スクアレン合成酵素は、新たなコレステ
ロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。こ
の酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量
化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールは、こ
の虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の
予防又は治療に極めて重要である。血中コレステロール
値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Choles
tyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸
を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第
４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）
（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡ
Ｔ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するも
の等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注
目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、
特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイ
ムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチ
ン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開
示）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４
４４４７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastati
n）（米国特許第４３４６２２７号に開示）等が医薬に
供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害
するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ド
リコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の
生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸
念されている。スクアレン合成酵素は、新たなコレステ
ロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。こ
の酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量
化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
【０００３】一方、スクアレン合成酵素を阻害すること
によるコレステロールの生合成阻害が期待される化合物
としては、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー，第５１(10)巻，第1869〜1871頁，1988年（Journa
l of Medicinal Chemistry,Vol.51, No.10, 1869〜1871
（1988））、特開平１−２１３２８８号公報、特開平２
−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公
報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２
２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−
１４８２８８号公報及び米国特許第５,０１９,３９０
号、米国特許第５,１３５,９３５号、ＷＯ９２１５５７
９号、特開平６−９６６８号、ＷＯ９３１８０３９号、
ＷＯ９３１８０４０号に開示されている。また、抗真菌
剤としては、現在まで種々の化合物が知られているが、
スクアレン合成を阻害することによって、抗真菌作用を
示す化合物としては、特開平４−２７９５８９号、ＥＰ
４７５７０６号、ＥＰ４９４６２２号、ＥＰ５０３５２
０号に記載されている。４,１−ベンゾオキサゼピン誘
導体のうち、２位にケトン基の置換した４,１−ベンゾ
オキサゼピン−２−オン誘導体において、３位の１つの
水素原子が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭
５７−３５５７６号公報及びケミカル・ファーム・ブ
ル，第34巻，第140頁（1986）（Chem. Pharm. Bull., 3
4, 140（１９８６））に開示されている。また、ＥＰ５
６７０２６号公報には、４,１−ベンゾオキサゼピン−
２−オン誘導体が開示されている。
によるコレステロールの生合成阻害が期待される化合物
としては、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー，第５１(10)巻，第1869〜1871頁，1988年（Journa
l of Medicinal Chemistry,Vol.51, No.10, 1869〜1871
（1988））、特開平１−２１３２８８号公報、特開平２
−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公
報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２
２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−
１４８２８８号公報及び米国特許第５,０１９,３９０
号、米国特許第５,１３５,９３５号、ＷＯ９２１５５７
９号、特開平６−９６６８号、ＷＯ９３１８０３９号、
ＷＯ９３１８０４０号に開示されている。また、抗真菌
剤としては、現在まで種々の化合物が知られているが、
スクアレン合成を阻害することによって、抗真菌作用を
示す化合物としては、特開平４−２７９５８９号、ＥＰ
４７５７０６号、ＥＰ４９４６２２号、ＥＰ５０３５２
０号に記載されている。４,１−ベンゾオキサゼピン誘
導体のうち、２位にケトン基の置換した４,１−ベンゾ
オキサゼピン−２−オン誘導体において、３位の１つの
水素原子が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭
５７−３５５７６号公報及びケミカル・ファーム・ブ
ル，第34巻，第140頁（1986）（Chem. Pharm. Bull., 3
4, 140（１９８６））に開示されている。また、ＥＰ５
６７０２６号公報には、４,１−ベンゾオキサゼピン−
２−オン誘導体が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ユビキノン、ドリコー
ル、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を
阻害することが望ましい。
ル、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を
阻害することが望ましい。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、光学活性な４,１−ベン
ゾオキサゼピン−２−オン誘導体が優れたスクアレン合
成酵素阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、（１）式（I）
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、光学活性な４,１−ベン
ゾオキサゼピン−２−オン誘導体が優れたスクアレン合
成酵素阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、（１）式（I）
【化５】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｘは水素または金属
イオンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、
環Ｂは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を示
す〕で表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン誘導体又はその塩、（２）式（I）で表わ
される光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オ
ン誘導体又はその塩を有効成分として含有してなるスク
アレン合成酵素阻害剤、（３）式（I）で表わされる光
学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体
又はその塩を有効成分として含有してなる抗真菌剤、
（４）式（II）
イオンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、
環Ｂは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を示
す〕で表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン誘導体又はその塩、（２）式（I）で表わ
される光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オ
ン誘導体又はその塩を有効成分として含有してなるスク
アレン合成酵素阻害剤、（３）式（I）で表わされる光
学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体
又はその塩を有効成分として含有してなる抗真菌剤、
（４）式（II）
【化６】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を、環Ａはハロゲンで置
換されたフェニル基を、環Ｂは低級アルコキシ基で置換
されたフェニル基を示す〕で表される化合物を光学分割
し、必要により得られた化合物とアルカリ金属水酸化物
とをアルコール性溶媒に溶解させることを特徴とする上
記（１）記載の光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン誘導体又はその塩の製造法、および（５）式
（II）で表される化合物を光学活性なアミンと反応させ
ることを特徴とする上記（４）記載の製造法である。更
に本発明は、式（I）で表わされる新規化合物の製造法
を提供するものである。本発明の式（I）においては、
７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向
いているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。
換されたフェニル基を、環Ｂは低級アルコキシ基で置換
されたフェニル基を示す〕で表される化合物を光学分割
し、必要により得られた化合物とアルカリ金属水酸化物
とをアルコール性溶媒に溶解させることを特徴とする上
記（１）記載の光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン誘導体又はその塩の製造法、および（５）式
（II）で表される化合物を光学活性なアミンと反応させ
ることを特徴とする上記（４）記載の製造法である。更
に本発明は、式（I）で表わされる新規化合物の製造法
を提供するものである。本発明の式（I）においては、
７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向
いているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。
【０００６】上記式（I）において、Ｒ1で示される低級
アルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−
ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，tert
−ペンチル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１，１−
ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジ
メチルブチル，２−エチルブチル，１−エチルプロピル
などの炭素数１〜７個の直鎖状または分枝状のＣ1-7ア
ルキルが挙げられるが、なかでも炭素数４〜５個のＣ
4-5アルキルが好ましく、さらに好ましくはイソブチ
ル，ネオペンチルである。Ｘで示される金属イオンとし
ては、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウム
イオン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なか
でもナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。環
Ａで示されるハロゲンで置換されたフェニル基における
ハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素などが
挙げられるが、なかでも塩素が好ましい。環Ｂで示され
る低級アルコキシ基で置換されたフェニル基における低
級アルコキシ基としては、メトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec
−ブトキシ，tert−ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペ
ンチルオキシ，ネオペンチルオキシ，ヘキシルオキシな
どの炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状のＣ1-6アル
コキシが挙げられるが、なかでもＣ1-4アルコキシが好
ましく、さらに好ましくはメトキシ，エトキシである。
本発明の化合物としては、例えば、次のようなものが挙
げられる。（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３
−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム塩、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸またはそのナトリウム塩、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸またはそのナトリウム塩など。式（I）の化合物のう
ち、式（Iａ）
アルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−
ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，tert
−ペンチル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１，１−
ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジ
メチルブチル，２−エチルブチル，１−エチルプロピル
などの炭素数１〜７個の直鎖状または分枝状のＣ1-7ア
ルキルが挙げられるが、なかでも炭素数４〜５個のＣ
4-5アルキルが好ましく、さらに好ましくはイソブチ
ル，ネオペンチルである。Ｘで示される金属イオンとし
ては、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウム
イオン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なか
でもナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。環
Ａで示されるハロゲンで置換されたフェニル基における
ハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素などが
挙げられるが、なかでも塩素が好ましい。環Ｂで示され
る低級アルコキシ基で置換されたフェニル基における低
級アルコキシ基としては、メトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec
−ブトキシ，tert−ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペ
ンチルオキシ，ネオペンチルオキシ，ヘキシルオキシな
どの炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状のＣ1-6アル
コキシが挙げられるが、なかでもＣ1-4アルコキシが好
ましく、さらに好ましくはメトキシ，エトキシである。
本発明の化合物としては、例えば、次のようなものが挙
げられる。（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３
−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム塩、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸またはそのナトリウム塩、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸またはそのナトリウム塩など。式（I）の化合物のう
ち、式（Iａ）
【化７】 〔式中、Ｒ1，環Ａ，環Ｂは前記と同意義〕で表わされ
る化合物は、式（II）
る化合物は、式（II）
【化８】 〔式中、記号は前記と同意義〕で表される化合物を光学
分割することによって製造することができる。式（II）
で表される化合物は、ＥＰ５６７０２６号に記載された
以下の方法によって製造することができる。なお、原料
となる２−アミノベンゾフェノンは、Ｄ.Ａ.Ｗalsh，シ
ンセシス（Synthesis.）６７７，１９８０年に記載の方
法、または該文献に引用された方法、またはそれに準じ
る方法で合成することができる。
分割することによって製造することができる。式（II）
で表される化合物は、ＥＰ５６７０２６号に記載された
以下の方法によって製造することができる。なお、原料
となる２−アミノベンゾフェノンは、Ｄ.Ａ.Ｗalsh，シ
ンセシス（Synthesis.）６７７，１９８０年に記載の方
法、または該文献に引用された方法、またはそれに準じ
る方法で合成することができる。
【化９】 〔式中、Ｒ2は炭素数１〜８個のアルキル基又はアラル
キル基を示し、他の記号は前記と同意義〕。
キル基を示し、他の記号は前記と同意義〕。
【０００７】式（III）から式（IV）又は式（VIII）か
ら式（VI）への反応は、それ自体公知のアシル化反応を
利用して行うことができる。例えば本発明においてアシ
ル化反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエ
チレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有
機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、
水素化カリウム）等の存在下に行なうことができる。式
（III）または（VIII）で表わされる化合物１モルに対
して、塩化フマル酸モノアルキルエステルまたはアラル
キルエステルは通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３
モル量程度用いられる。また反応時間は、通常約１〜４
８時間、好ましくは５〜１０時間程度である。反応温度
は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度であ
る。式（III）から式（VII）又は式（V）から式（VI）
への反応は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等）、もしくは非
プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物
（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナ
トリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）で処理すること
により製造することができる。このような金属水素錯化
合物は、式（III）または式（V）で示される化合物１モ
ルに対し、通常０．３〜５モル当量、好ましくは０．５
〜２モル当量用いる。反応温度は−２０〜１００℃、好
ましくは２０〜５０℃の温度である。
ら式（VI）への反応は、それ自体公知のアシル化反応を
利用して行うことができる。例えば本発明においてアシ
ル化反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエ
チレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有
機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、
水素化カリウム）等の存在下に行なうことができる。式
（III）または（VIII）で表わされる化合物１モルに対
して、塩化フマル酸モノアルキルエステルまたはアラル
キルエステルは通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３
モル量程度用いられる。また反応時間は、通常約１〜４
８時間、好ましくは５〜１０時間程度である。反応温度
は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度であ
る。式（III）から式（VII）又は式（V）から式（VI）
への反応は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等）、もしくは非
プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物
（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナ
トリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）で処理すること
により製造することができる。このような金属水素錯化
合物は、式（III）または式（V）で示される化合物１モ
ルに対し、通常０．３〜５モル当量、好ましくは０．５
〜２モル当量用いる。反応温度は−２０〜１００℃、好
ましくは２０〜５０℃の温度である。
【０００８】式（VII）から式（VIII）又は式（IV）か
ら式（V）への反応は、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶
媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下、
式（VII）、式（IV）で示される化合物とハロゲン化ア
ルキル（例えば、塩化ネオペンチル、臭化ネオペンチ
ル、ヨウ化ネオペンチル、塩化イソブチル、臭化イソブ
チル、ヨウ化イソブチル等）とを反応させることにより
製造することができる。式（VII）または式（IV）で表
わされる化合物１モルに対して、ハロゲン化アルキル
は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度
用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好まし
くは３〜１０時間程度である。また式（VII）から式（V
III）への反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアル
コール系溶媒中、式（VII）で示される化合物とトリメ
チルアセトアルデヒド、イソブチルアルデヒドとの間で
接触還元法や、水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化
ホウ素ナトリウムを用いて還元アミノ化することによっ
ても製造することができる。式（VII）で示される化合
物１モルに対し、アルデヒドは通常１〜１０モル量、好
ましくは１〜２モル量、還元剤は０．３〜５モル量、好
ましくは０．５〜１モル量用いる。反応温度は０〜１０
０℃、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は通常
１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
ら式（V）への反応は、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶
媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下、
式（VII）、式（IV）で示される化合物とハロゲン化ア
ルキル（例えば、塩化ネオペンチル、臭化ネオペンチ
ル、ヨウ化ネオペンチル、塩化イソブチル、臭化イソブ
チル、ヨウ化イソブチル等）とを反応させることにより
製造することができる。式（VII）または式（IV）で表
わされる化合物１モルに対して、ハロゲン化アルキル
は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度
用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好まし
くは３〜１０時間程度である。また式（VII）から式（V
III）への反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアル
コール系溶媒中、式（VII）で示される化合物とトリメ
チルアセトアルデヒド、イソブチルアルデヒドとの間で
接触還元法や、水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化
ホウ素ナトリウムを用いて還元アミノ化することによっ
ても製造することができる。式（VII）で示される化合
物１モルに対し、アルデヒドは通常１〜１０モル量、好
ましくは１〜２モル量、還元剤は０．３〜５モル量、好
ましくは０．５〜１モル量用いる。反応温度は０〜１０
０℃、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は通常
１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
【０００９】式（VI）から式（IX）の反応は、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘ
プタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩
基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式
（VI）で表わされる化合物１モルに対して、これら塩基
は通常１〜５モル、好ましくは１〜２モル程度用いる。
反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１
００℃である。反応時間は通常１〜２０時間、好ましく
は２〜５時間である。式（IX）から式（II）の反応は、
例えば、式（IX）で示される化合物を酸又は塩基で処理
することにより製造することができる。すなわち式（I
X）で表わされる化合物を、鉱酸（例えば、硝酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）又はアルカリ金属
水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水溶液中、
０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０℃で行なうことが
できる。酸及び塩基の強さとしては、１〜１０規定前後
がよく、好ましくは４〜１０規定である。反応時間は、
反応温度にもよるが、通常１〜２４時間、好ましくは２
〜１０時間程度である。
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘ
プタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩
基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式
（VI）で表わされる化合物１モルに対して、これら塩基
は通常１〜５モル、好ましくは１〜２モル程度用いる。
反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１
００℃である。反応時間は通常１〜２０時間、好ましく
は２〜５時間である。式（IX）から式（II）の反応は、
例えば、式（IX）で示される化合物を酸又は塩基で処理
することにより製造することができる。すなわち式（I
X）で表わされる化合物を、鉱酸（例えば、硝酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）又はアルカリ金属
水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水溶液中、
０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０℃で行なうことが
できる。酸及び塩基の強さとしては、１〜１０規定前後
がよく、好ましくは４〜１０規定である。反応時間は、
反応温度にもよるが、通常１〜２４時間、好ましくは２
〜１０時間程度である。
【００１０】式（II）で示された化合物を光学分割する
方法としては、例えば、 式（II）で示される化合物と、
光学活性なアミン、例えば、カルボン酸が炭素数１〜８
のアルキル又はアラルキル基でエステル化されたアミノ
酸（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、スレオニン、リジン、フェニルアラニン、
チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、メチオニン等）とを反応させアミド
結合を生成させた後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等を用い光学異性体を分離精製し、その後、ア
ミド結合を再度切断することによって、目的物（Iａ）
を製造することができる。アミド結合を生成するには、
式（II）で示される化合物と、エステル化されたアミノ
酸とを、溶媒中必要であれば塩基存在下、縮合剤を用い
ることにより製造することができる。用いる溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等が挙げられる。式（II）で示される化合物
１モルに対し、エステル化されたアミノ酸は０．５〜２
モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量用い、縮合剤
は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用い
る。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０
℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時
間程度である。
方法としては、例えば、 式（II）で示される化合物と、
光学活性なアミン、例えば、カルボン酸が炭素数１〜８
のアルキル又はアラルキル基でエステル化されたアミノ
酸（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、スレオニン、リジン、フェニルアラニン、
チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、メチオニン等）とを反応させアミド
結合を生成させた後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等を用い光学異性体を分離精製し、その後、ア
ミド結合を再度切断することによって、目的物（Iａ）
を製造することができる。アミド結合を生成するには、
式（II）で示される化合物と、エステル化されたアミノ
酸とを、溶媒中必要であれば塩基存在下、縮合剤を用い
ることにより製造することができる。用いる溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等が挙げられる。式（II）で示される化合物
１モルに対し、エステル化されたアミノ酸は０．５〜２
モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量用い、縮合剤
は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用い
る。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０
℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時
間程度である。
【００１１】アミド結合を切断する方法としては、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
の溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチ
ウム等）や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、又は鉱酸（例
えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ酸、硫酸等）の存
在下１０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃で行なう
ことができる。反応時間は反応温度にもよるが、通常１
〜２４時間、好ましくは２〜１０時間程度である。ま
た、式（II）で表される化合物は、光学活性なアミン
（例、キニーネ，シンコニジン，ブルシン，デヒドロア
ビエチルアミン，ニコチンなど）と塩を形成した後、分
別結晶することにより、目的物（Ia）を製造することが
できる。また、式（Iａ）で表される化合物は、式（VI
I）または式（VIII）で示される化合物を光学分割して
から製造することもできる。
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
の溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチ
ウム等）や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、又は鉱酸（例
えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ酸、硫酸等）の存
在下１０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃で行なう
ことができる。反応時間は反応温度にもよるが、通常１
〜２４時間、好ましくは２〜１０時間程度である。ま
た、式（II）で表される化合物は、光学活性なアミン
（例、キニーネ，シンコニジン，ブルシン，デヒドロア
ビエチルアミン，ニコチンなど）と塩を形成した後、分
別結晶することにより、目的物（Ia）を製造することが
できる。また、式（Iａ）で表される化合物は、式（VI
I）または式（VIII）で示される化合物を光学分割して
から製造することもできる。
【００１２】式（I）の化合物のうち、式（Iｂ）
【化１０】 〔式中、Ｘ′は金属イオンを示し、他は前記と同意義〕
で表わされる化合物は、式（Iａ）で示される化合物
と、等モルのアルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウムなど）とをメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール性溶媒に
溶解させることにより製造することができる。本発明の
一般式（I）で表わされる化合物は、スクアレン合成酵
素阻害作用を有するが、本発明で使用される化合物の中
には、コレステロール生合成経路の他の酵素をも抑制す
るものもある。いずれにしても本発明の一般式（I）で
表わされる化合物は、コレステロール生合成を抑制する
ので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネ
コ、牛、豚、ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈
硬化症の予防又は治療に有用である。かかる化合物を人
に投与する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれの
ルートによってもよい。経口投与のための組成物として
は、固体又は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤等が挙げられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造でき、製剤分野において通常用いら
れる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば、錠剤用の担体もしくは賦形剤としては、乳糖、でん
ぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。
で表わされる化合物は、式（Iａ）で示される化合物
と、等モルのアルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウムなど）とをメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール性溶媒に
溶解させることにより製造することができる。本発明の
一般式（I）で表わされる化合物は、スクアレン合成酵
素阻害作用を有するが、本発明で使用される化合物の中
には、コレステロール生合成経路の他の酵素をも抑制す
るものもある。いずれにしても本発明の一般式（I）で
表わされる化合物は、コレステロール生合成を抑制する
ので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネ
コ、牛、豚、ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈
硬化症の予防又は治療に有用である。かかる化合物を人
に投与する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれの
ルートによってもよい。経口投与のための組成物として
は、固体又は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤等が挙げられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造でき、製剤分野において通常用いら
れる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば、錠剤用の担体もしくは賦形剤としては、乳糖、でん
ぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。
【００１３】非経口投与のための組成物としては、例え
ば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、
皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注
射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要によ
り適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解
補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。一般式（I）で表わされる化合物
又はその塩は、低毒性で安全に使用することができ、そ
の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投
与経路等によって異なるが、例えば、高コレステロール
血症治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与
量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約
１０〜２００mgであり、非経口投与（例、注射剤，坐剤
など）の場合、約０.１〜１００ｍｇ，好ましくは１〜
２０ｍｇであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
さらに、一般式（I）で表される化合物は、ブロスまた
は寒天希釈法によって決定されるように広範囲の抗菌活
性を示す。一般式（I）で表される化合物は、真菌治療
の目的で哺乳動物（例，ヒトなど）に投与される場合、
成人１日あたりの有効な投与量は、経口投与の場合、約
０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇであ
り、非経口投与（例、注射剤，坐剤など）の場合、約
０.１〜１００ｍｇ，好ましくは１〜５０ｍｇである。
また、真菌感染を治療する目的で使用する場合、単位投
与量として一般に２〜５ｍｇ／ｋｇを使用すればよい。
ば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、
皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注
射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要によ
り適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解
補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。一般式（I）で表わされる化合物
又はその塩は、低毒性で安全に使用することができ、そ
の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投
与経路等によって異なるが、例えば、高コレステロール
血症治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与
量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約
１０〜２００mgであり、非経口投与（例、注射剤，坐剤
など）の場合、約０.１〜１００ｍｇ，好ましくは１〜
２０ｍｇであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
さらに、一般式（I）で表される化合物は、ブロスまた
は寒天希釈法によって決定されるように広範囲の抗菌活
性を示す。一般式（I）で表される化合物は、真菌治療
の目的で哺乳動物（例，ヒトなど）に投与される場合、
成人１日あたりの有効な投与量は、経口投与の場合、約
０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇであ
り、非経口投与（例、注射剤，坐剤など）の場合、約
０.１〜１００ｍｇ，好ましくは１〜５０ｍｇである。
また、真菌感染を治療する目的で使用する場合、単位投
与量として一般に２〜５ｍｇ／ｋｇを使用すればよい。
【００１４】
【実施例】以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発
明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れないことはいうまでもない。 実施例１ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（Ｉ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（II） （１）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルおよびＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（３．０ｇ）とＬ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル 塩酸塩（１．５１ｇ）のジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液を０°Ｃに冷却し、シアノりん酸ジエチル
（１．４３ｇ）とトリエチルアミン（２．４２ｍｌ）を
加えた。３０分間室温で撹拌したのち、反応液を水で希
釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽出した。抽
出液を１規定塩酸（２０ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ×２）で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグライフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン、酢酸エチルエステル＝３：１−１：１）で分離精製
し、第１留分としてＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル、無色結晶１．５５ｇ（融点
９４−９７°Ｃ）を得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ6として 計算値 Ｃ，６４．５５；Ｈ，７．０３；Ｎ，５．０１ 実験値 Ｃ，６４．０５；Ｈ，７．２７；Ｎ，４．７２ 第２留分としてＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル、油状化合物１．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９
Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．
７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．
２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．６２（３Ｈ，ｓ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），
４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．２７
（１Ｈ，ｓ），６．３−６．４（１Ｈ，ｂｒｄ），６．
６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８−７．７（６Ｈ，ｍ）
明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れないことはいうまでもない。 実施例１ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（Ｉ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（II） （１）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルおよびＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（３．０ｇ）とＬ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル 塩酸塩（１．５１ｇ）のジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液を０°Ｃに冷却し、シアノりん酸ジエチル
（１．４３ｇ）とトリエチルアミン（２．４２ｍｌ）を
加えた。３０分間室温で撹拌したのち、反応液を水で希
釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽出した。抽
出液を１規定塩酸（２０ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ×２）で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグライフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン、酢酸エチルエステル＝３：１−１：１）で分離精製
し、第１留分としてＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル、無色結晶１．５５ｇ（融点
９４−９７°Ｃ）を得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ6として 計算値 Ｃ，６４．５５；Ｈ，７．０３；Ｎ，５．０１ 実験値 Ｃ，６４．０５；Ｈ，７．２７；Ｎ，４．７２ 第２留分としてＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル、油状化合物１．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９
Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．
７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．
２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．６２（３Ｈ，ｓ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），
４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．２７
（１Ｈ，ｓ），６．３−６．４（１Ｈ，ｂｒｄ），６．
６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８−７．７（６Ｈ，ｍ）
【００１５】（２）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン （１）で得たＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を４規定塩化水素のジ
オキサン溶液（２０ｍｌ）に溶かし、室温で５時間撹拌
した。反応液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルエ
ステル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することによ
り非結晶性固体Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５
−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（１．
２０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ５．５Ｈｚ），２．９３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ７．６Ｈｚ），３．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，
ｓ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．４−４．６
（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８−７．７（６Ｈ，ｍ） 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ6として 計算値 Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．５７ 実験値 Ｃ，６２．３８；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．３４
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン （１）で得たＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を４規定塩化水素のジ
オキサン溶液（２０ｍｌ）に溶かし、室温で５時間撹拌
した。反応液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルエ
ステル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することによ
り非結晶性固体Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５
−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（１．
２０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ５．５Ｈｚ），２．９３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ７．６Ｈｚ），３．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，
ｓ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．４−４．６
（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８−７．７（６Ｈ，ｍ） 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ6として 計算値 Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．５７ 実験値 Ｃ，６２．３８；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．３４
【００１６】（３）Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン （１）で得たＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）を（２）と同様な操作
により非結晶性固体Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
（１．３５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６， ５．８Ｈｚ），２．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．８Ｈｚ），３．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，
ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４
５−４．６（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．
５５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８−７．７（６Ｈ，
ｍ） 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ6として 計算値 Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．５７ 実験値 Ｃ，６１．９６；Ｈ，６．２３；Ｎ，５．３８
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン （１）で得たＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）を（２）と同様な操作
により非結晶性固体Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
（１．３５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６， ５．８Ｈｚ），２．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．８Ｈｚ），３．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，
ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４
５−４．６（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．
５５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８−７．７（６Ｈ，
ｍ） 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ6として 計算値 Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．５７ 実験値 Ｃ，６１．９６；Ｈ，６．２３；Ｎ，５．３８
【００１７】（４）（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（Ｉ） （２）で得たＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（１．０
ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍ
ｌ）を加え、２４時間加熱還流させた。反応液を水で希
釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。 残留物のジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）溶液に、ヨウ化メチル（０．１９ｍｌ）、炭酸カリ
ウム（０．５５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を水で希釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で
抽出した。抽出液を１規定塩酸（２０ｍｌ×２）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×２）で洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１で分離精製
し、（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−メトキシ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸メチルエステル（０．５１ｇ）を得た。これを
水（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に
溶かし、炭酸カリウム（０．３２ｇ）を加え２．５時間
加熱還流した。反応液を１規定塩酸（２０ｍｌ）で酸性
にし、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグライフィー（展開溶媒、ヘキ
サン：酢酸エチルエステル＝２：１−ジクロロメタン：
メタノール＝２：１）で分離精製し無色結晶の（３Ｓ，
５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０．
４６ｇ（融点、１７９−１８３°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 5 ＋２４８．７°（ｃ＝０．４５，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ5・Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．２７；Ｎ，３．１１ 実験値 Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．９９；Ｎ，３．２８
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（Ｉ） （２）で得たＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（１．０
ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍ
ｌ）を加え、２４時間加熱還流させた。反応液を水で希
釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。 残留物のジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）溶液に、ヨウ化メチル（０．１９ｍｌ）、炭酸カリ
ウム（０．５５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を水で希釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で
抽出した。抽出液を１規定塩酸（２０ｍｌ×２）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×２）で洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１で分離精製
し、（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−メトキシ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸メチルエステル（０．５１ｇ）を得た。これを
水（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に
溶かし、炭酸カリウム（０．３２ｇ）を加え２．５時間
加熱還流した。反応液を１規定塩酸（２０ｍｌ）で酸性
にし、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグライフィー（展開溶媒、ヘキ
サン：酢酸エチルエステル＝２：１−ジクロロメタン：
メタノール＝２：１）で分離精製し無色結晶の（３Ｓ，
５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０．
４６ｇ（融点、１７９−１８３°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 5 ＋２４８．７°（ｃ＝０．４５，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ5・Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．２７；Ｎ，３．１１ 実験値 Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．９９；Ｎ，３．２８
【００１８】（５）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） （３）で得たＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（１．０
ｇ）を（４）と同様な操作により無色結晶の（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０．３
２ｇ（融点、１７６−１８０°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 5 −２４６．２°（ｃ＝０．４２，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ5・１．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．３７；Ｎ，３．０５ 実験値 Ｃ，６０．０５；Ｈ，５．８８；Ｎ，３．２２
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） （３）で得たＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（１．０
ｇ）を（４）と同様な操作により無色結晶の（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０．３
２ｇ（融点、１７６−１８０°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 5 −２４６．２°（ｃ＝０．４２，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ5・１．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．３７；Ｎ，３．０５ 実験値 Ｃ，６０．０５；Ｈ，５．８８；Ｎ，３．２２
【００１９】実施例２ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（Ｉ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） トランス−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸を用い、実施例１と同様にして合成した。
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（Ｉ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） トランス−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸を用い、実施例１と同様にして合成した。
【００２０】（１）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ア
ラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無色結晶（融点、１２０−１２２°Ｃ） 元素分析値 Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６２．２５；Ｈ，７．０８；Ｎ，４．６８ 実験値 Ｃ，６２．４５；Ｈ，６．８９；Ｎ，４．６８ （２）Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル 無色結晶（融点、１３６−１３７°Ｃ） 元素分析値 Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ7・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．６９；Ｈ，７．１１；Ｎ，４．６４ 実験値 Ｃ，６１．６０；Ｈ，７．４５；Ｎ，４．５８ （３）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン 無色結晶（融点、１８２−１８５°Ｃ） 元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ7として 計算値 Ｃ，６０．８４；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．２６ 実験値 Ｃ，６０．７８；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．９９
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ア
ラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無色結晶（融点、１２０−１２２°Ｃ） 元素分析値 Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６２．２５；Ｈ，７．０８；Ｎ，４．６８ 実験値 Ｃ，６２．４５；Ｈ，６．８９；Ｎ，４．６８ （２）Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル 無色結晶（融点、１３６−１３７°Ｃ） 元素分析値 Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ7・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．６９；Ｈ，７．１１；Ｎ，４．６４ 実験値 Ｃ，６１．６０；Ｈ，７．４５；Ｎ，４．５８ （３）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン 無色結晶（融点、１８２−１８５°Ｃ） 元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ7として 計算値 Ｃ，６０．８４；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．２６ 実験値 Ｃ，６０．７８；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．９９
【００２１】（４）Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ア
ラニン 無色結晶（融点、１３７−１４０°Ｃ） 元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ7・０．３Ｃ6Ｈ14・
０．３Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．１１；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．９５ 実験値 Ｃ，６１．２１；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．０５ （５）（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（Ｉ） 無色結晶（融点、２２７−２３０°Ｃ） ［α］D 2 5 ＋２４２．７°（ｃ＝０．４１，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．２１；Ｈ，６．２１；Ｎ，２．９７ 実験値 Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．０７；Ｎ，２．９１ （６）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（ＩＩ） 無色結晶（融点、２１８−２２２°Ｃ） ［α］D 2 5 −２４６．８°（ｃ＝０．４３，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6・０．７５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６０．６３；Ｈ，６．２５；Ｎ，２．９５ 実験値 Ｃ，６０．５８；Ｈ，６．０５；Ｎ，２．９５
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ア
ラニン 無色結晶（融点、１３７−１４０°Ｃ） 元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ7・０．３Ｃ6Ｈ14・
０．３Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．１１；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．９５ 実験値 Ｃ，６１．２１；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．０５ （５）（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（Ｉ） 無色結晶（融点、２２７−２３０°Ｃ） ［α］D 2 5 ＋２４２．７°（ｃ＝０．４１，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６１．２１；Ｈ，６．２１；Ｎ，２．９７ 実験値 Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．０７；Ｎ，２．９１ （６）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（ＩＩ） 無色結晶（融点、２１８−２２２°Ｃ） ［α］D 2 5 −２４６．８°（ｃ＝０．４３，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6・０．７５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６０．６３；Ｈ，６．２５；Ｎ，２．９５ 実験値 Ｃ，６０．５８；Ｈ，６．０５；Ｎ，２．９５
【００２２】実施例３ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（Ｉ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） （１）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，
４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン メチル
エステルおよびＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル トランス−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（１１．０ｇ）とＬ−ロイシン メチルエステル
塩酸塩（５．２ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）溶液を０°Ｃに冷却し、シアノりん酸ジエチル
（４．９ｇ）とトリエチルアミン（８．３ｍｌ）を加え
た。３０分間室温で撹拌したのち、反応液を水（２００
ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルエステル（３００ｍｌ）で
抽出した。抽出液を１規定塩酸（１００ｍｌ×２）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２）で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除
き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグライフィー
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１−
１：１）で分離精製し、第１留分としてＮ−［（３Ｒ，
５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］−Ｌ−ロイシン メチルエステル、無色結晶
６．７ｇ（融点 ９３−９６°Ｃ）を得た。 元素分析値 Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６２．２５；Ｈ，７．０８；Ｎ，４．６８ 実験値 Ｃ，６２．３８；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．４３ 第２留分としてＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５
−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル、油状化合物６．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８−１．１（１５
Ｈ，ｍ），１．５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ６．０Ｈｚ），２．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４ ６．６Ｈｚ），３．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，
ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，
ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．７（４
Ｈ，ｍ），７．２−７．６（３Ｈ，ｍ）．
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（Ｉ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） （１）Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，
４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン メチル
エステルおよびＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル トランス−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（１１．０ｇ）とＬ−ロイシン メチルエステル
塩酸塩（５．２ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）溶液を０°Ｃに冷却し、シアノりん酸ジエチル
（４．９ｇ）とトリエチルアミン（８．３ｍｌ）を加え
た。３０分間室温で撹拌したのち、反応液を水（２００
ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルエステル（３００ｍｌ）で
抽出した。抽出液を１規定塩酸（１００ｍｌ×２）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２）で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除
き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグライフィー
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１−
１：１）で分離精製し、第１留分としてＮ−［（３Ｒ，
５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］−Ｌ−ロイシン メチルエステル、無色結晶
６．７ｇ（融点 ９３−９６°Ｃ）を得た。 元素分析値 Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，６２．２５；Ｈ，７．０８；Ｎ，４．６８ 実験値 Ｃ，６２．３８；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．４３ 第２留分としてＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５
−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル、油状化合物６．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８−１．１（１５
Ｈ，ｍ），１．５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ６．０Ｈｚ），２．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４ ６．６Ｈｚ），３．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，
ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，
ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．７（４
Ｈ，ｍ），７．２−７．６（３Ｈ，ｍ）．
【００２３】（２）（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（Ｉ） （１）で得たＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）
溶液に濃硫酸（４ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流させ
た。反応液を水で希釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍ
ｌ）で抽出した。 抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグライフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸
エチルエステル＝５：１で分離精製し、（３Ｓ，５Ｒ）
−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 メ
チルエステル（０．２２ｇ）を得た。これを水（１０ｍ
ｌ）とメタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、炭酸カリウム（０．１
３ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応液を１規定塩酸
で酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を除去することにより、
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸の無色結晶０．２０ｇ（融点、２３３−２
３４°Ｃ）を得た。［α］D 2 2 ＋２２８．１°（ｃ＝
０．５１，ＭｅＯＨ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6として 計算値 Ｃ，６２．４０；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．０３ 実験値 Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．８９
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（Ｉ） （１）で得たＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）
溶液に濃硫酸（４ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流させ
た。反応液を水で希釈し、酢酸エチルエステル（５０ｍ
ｌ）で抽出した。 抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグライフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸
エチルエステル＝５：１で分離精製し、（３Ｓ，５Ｒ）
−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 メ
チルエステル（０．２２ｇ）を得た。これを水（１０ｍ
ｌ）とメタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、炭酸カリウム（０．１
３ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応液を１規定塩酸
で酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を除去することにより、
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸の無色結晶０．２０ｇ（融点、２３３−２
３４°Ｃ）を得た。［α］D 2 2 ＋２２８．１°（ｃ＝
０．５１，ＭｅＯＨ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6として 計算値 Ｃ，６２．４０；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．０３ 実験値 Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．８９
【００２４】（３）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） （１）で得たＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル（６．０ｇ）を（２）と同様な操作によ
り無色結晶の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸０．７ｇ（融点、２３４−２３
５°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 5 −２３２．５°（ｃ＝０．４１，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6として 計算値 Ｃ，６２．４０；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．０３ 実験値 Ｃ，６２．３９；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．８１
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（ＩＩ） （１）で得たＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−ロイシン
メチルエステル（６．０ｇ）を（２）と同様な操作によ
り無色結晶の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸０．７ｇ（融点、２３４−２３
５°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 5 −２３２．５°（ｃ＝０．４１，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ6として 計算値 Ｃ，６２．４０；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．０３ 実験値 Ｃ，６２．３９；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．８１
【００２５】実施例４ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸 ナトリウム塩 実施例１で得た、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（１２ｇ）をメタノール（２５
０ｍｌ）に懸濁し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２
７．７ｍｌ）を加えて溶解させた。 溶媒を減圧留去し
たのち、残留物に酢酸エチルエステル（２００ｍｌ）を
加えて減圧留去した。 再度この操作を行ったのち、析
出した結晶に酢酸エチルエステルを加えて濾取して、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸 ナトリウム塩の無色結晶１１．８ｇ（融点 ＞３
００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 2 −２６３．６°（ｃ＝０．６４，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮＯ5Ｎａ・０．７５Ｈ2Ｏと
して 計算値 Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．７１；Ｎ，３．００ 実験値 Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．９７；Ｎ，２．７５
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸 ナトリウム塩 実施例１で得た、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（１２ｇ）をメタノール（２５
０ｍｌ）に懸濁し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２
７．７ｍｌ）を加えて溶解させた。 溶媒を減圧留去し
たのち、残留物に酢酸エチルエステル（２００ｍｌ）を
加えて減圧留去した。 再度この操作を行ったのち、析
出した結晶に酢酸エチルエステルを加えて濾取して、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸 ナトリウム塩の無色結晶１１．８ｇ（融点 ＞３
００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 2 −２６３．６°（ｃ＝０．６４，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮＯ5Ｎａ・０．７５Ｈ2Ｏと
して 計算値 Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．７１；Ｎ，３．００ 実験値 Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．９７；Ｎ，２．７５
【００２６】実施例５ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（３０ｇ）を実施例４と同様の操作によ
り、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩の無色結晶３１．９ｇ
（融点＞３００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 3 −２３５．１°（ｃ＝０．６０，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮＯ6Ｎａ・１．５Ｈ2Ｏとし
て 計算値 Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．９２；Ｎ，２．７４ 実験値 Ｃ，５６．４９；Ｈ，６．０２；Ｎ，２．７５
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（３０ｇ）を実施例４と同様の操作によ
り、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩の無色結晶３１．９ｇ
（融点＞３００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 3 −２３５．１°（ｃ＝０．６０，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮＯ6Ｎａ・１．５Ｈ2Ｏとし
て 計算値 Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．９２；Ｎ，２．７４ 実験値 Ｃ，５６．４９；Ｈ，６．０２；Ｎ，２．７５
【００２７】実施例６ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２４ｇ）を実施例４と同様の操作によ
り、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩の無色結晶２４．７ｇ
（融点 ＞３００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 3 −２３１．１°（ｃ＝０．７０，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮＯ6Ｎａ・０．７５Ｈ2Ｏと
して 計算値 Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．８２ 実験値 Ｃ，５７．８６；Ｈ，６．０８；Ｎ，２．８１
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２４ｇ）を実施例４と同様の操作によ
り、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩の無色結晶２４．７ｇ
（融点 ＞３００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 3 −２３１．１°（ｃ＝０．７０，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮＯ6Ｎａ・０．７５Ｈ2Ｏと
して 計算値 Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．８２ 実験値 Ｃ，５７．８６；Ｈ，６．０８；Ｎ，２．８１
【００２８】実施例７ トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メト
キシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 （１）２−アミノ−４’−ベンジルオキシ−５−クロロ
−２’−メトキシベンゾフェノン ４−ブロモ−３−メトキシフェノール（２１ｇ）、臭化
ベンジル（１３．５ｍｌ）、炭酸カリウム（２１．４
ｇ）とアセトン（２００ｍｌ）の混合物を室温で２４時
間撹拌した。不溶物を濾過して除去し、濾液を減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２０：
１）で精製して４−ベンジルオキシ−２−メトキシブロ
モベンゼン（２５ｇ）を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８５（３Ｈ，
ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），
６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３−７．
５（８Ｈ，ｍ）．本化合物を出発原料として、Ｌ．Ｈ．
Ｓｔｅｒｎｂａｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
７，３７８（１９６２）に記載された方法に従って、２
−アミノ−４’−ベンジルオキシ−５−クロロ−２’−
メトキシベンゾフェノン２０．４ｇの淡黄色結晶（融点
９７−９８℃）を得た。 元素分析値 Ｃ2 1 Ｈ1 8 ＣｌＮＯ3 として 計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．８１ 実験値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．６５
キシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 （１）２−アミノ−４’−ベンジルオキシ−５−クロロ
−２’−メトキシベンゾフェノン ４−ブロモ−３−メトキシフェノール（２１ｇ）、臭化
ベンジル（１３．５ｍｌ）、炭酸カリウム（２１．４
ｇ）とアセトン（２００ｍｌ）の混合物を室温で２４時
間撹拌した。不溶物を濾過して除去し、濾液を減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２０：
１）で精製して４−ベンジルオキシ−２−メトキシブロ
モベンゼン（２５ｇ）を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８５（３Ｈ，
ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），
６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３−７．
５（８Ｈ，ｍ）．本化合物を出発原料として、Ｌ．Ｈ．
Ｓｔｅｒｎｂａｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
７，３７８（１９６２）に記載された方法に従って、２
−アミノ−４’−ベンジルオキシ−５−クロロ−２’−
メトキシベンゾフェノン２０．４ｇの淡黄色結晶（融点
９７−９８℃）を得た。 元素分析値 Ｃ2 1 Ｈ1 8 ＣｌＮＯ3 として 計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．８１ 実験値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．６５
【００２９】（２） ２−アミノ−α−（４−ベンジル
オキシ−２−メトキシフェニル）−５−クロロベンジル
アルコール ２−アミノ−４’−ベンジルオキシ−５−クロロ−２’
−メトキシベンゾフェノン（１０ｇ）のメタノール（１
００ｍｌ）溶液に水素化ほう素ナトリウム（１．４ｇ）
を加えて２４時間撹拌した。 溶媒を減圧留去したの
ち、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル（３
００ｍｌ）で抽出した。 抽出液を水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢
酸エチルエステル＝４：１−２：１）で精製して、２−
アミノ−α−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェ
ニル）−５−クロロベンジル アルコール９．５ｇを無
色結晶（融点１０１−１０３℃）として得た。 元素分析値 Ｃ2 1 Ｈ2 0 ＣｌＮＯ3 として 計算値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，５．４１；Ｎ，３．７９ 実験値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．５８
オキシ−２−メトキシフェニル）−５−クロロベンジル
アルコール ２−アミノ−４’−ベンジルオキシ−５−クロロ−２’
−メトキシベンゾフェノン（１０ｇ）のメタノール（１
００ｍｌ）溶液に水素化ほう素ナトリウム（１．４ｇ）
を加えて２４時間撹拌した。 溶媒を減圧留去したの
ち、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル（３
００ｍｌ）で抽出した。 抽出液を水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢
酸エチルエステル＝４：１−２：１）で精製して、２−
アミノ−α−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェ
ニル）−５−クロロベンジル アルコール９．５ｇを無
色結晶（融点１０１−１０３℃）として得た。 元素分析値 Ｃ2 1 Ｈ2 0 ＣｌＮＯ3 として 計算値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，５．４１；Ｎ，３．７９ 実験値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．５８
【００３０】（３） α−（４−ベンジルオキシ−２−
メトキシフェニル）−２−ネオペンチルアミノ−５−ク
ロロベンジル アルコール ２−アミノ−α−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ
フェニル）−５−クロロベンジル アルコール（９．５
ｇ）、ピバルアルデヒド（３．３５ｍｌ）、酢酸（１．
８５ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を室温で３０
分間撹拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム（２．
３３ｇ）を加えて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し
たのち、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル
（２００ｍｌ）で抽出した。 抽出液を水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサ
ン：酢酸エチルエステル＝５：１）で精製して、α−
（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−２−
ネオペンチルアミノ−５−クロロベンジル アルコール
（１０ｇ）を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（９Ｈ，
ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），
６．４５−６．７（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．５（７
Ｈ，ｍ）．
メトキシフェニル）−２−ネオペンチルアミノ−５−ク
ロロベンジル アルコール ２−アミノ−α−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ
フェニル）−５−クロロベンジル アルコール（９．５
ｇ）、ピバルアルデヒド（３．３５ｍｌ）、酢酸（１．
８５ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を室温で３０
分間撹拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム（２．
３３ｇ）を加えて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し
たのち、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル
（２００ｍｌ）で抽出した。 抽出液を水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサ
ン：酢酸エチルエステル＝５：１）で精製して、α−
（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−２−
ネオペンチルアミノ−５−クロロベンジル アルコール
（１０ｇ）を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（９Ｈ，
ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），
６．４５−６．７（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．５（７
Ｈ，ｍ）．
【００３１】（４） ３−［Ｎ−［４−クロロ−２−
（４−ベンジルオキシ−α−ヒドロキシ−２−メトキシ
ベンジル）フェニル］−Ｎ−ネオペンチルカルバモイ
ル］アクリル酸 エチルエステル α−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
２−ネオペンチルアミノ−５−クロロベンジル アルコ
ール（１０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液
に、炭酸水素ナトリウム（６．３ｇ）を加え、撹拌しな
がらフマル酸クロリドモノエチルエステル（４．４３
ｇ）を滴下した。室温で３０分間撹拌した後、反応液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１−
２：１）で精製して、３−［Ｎ−［４−クロロ−２−
（４−ベンジルオキシ−α−ヒドロキシ−２−メトキシ
ベンジル）フェニル］−Ｎ−ネオペンチルカルバモイ
ル］アクリル酸 エチルエステル（１２ｇ）を無色油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７−１．０（９
Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），２．５−３．
１５（２Ｈ，ｍ），３．６９，３．７７（３Ｈ，ｅａｃ
ｈ ｓ），３．９−４．５（３Ｈ，ｍ），４．９５，
５．０７（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），５．９−６．８５
（５Ｈ，ｍ），６．９５−７．９（１０Ｈ，ｍ）．
（４−ベンジルオキシ−α−ヒドロキシ−２−メトキシ
ベンジル）フェニル］−Ｎ−ネオペンチルカルバモイ
ル］アクリル酸 エチルエステル α−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
２−ネオペンチルアミノ−５−クロロベンジル アルコ
ール（１０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液
に、炭酸水素ナトリウム（６．３ｇ）を加え、撹拌しな
がらフマル酸クロリドモノエチルエステル（４．４３
ｇ）を滴下した。室温で３０分間撹拌した後、反応液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１−
２：１）で精製して、３−［Ｎ−［４−クロロ−２−
（４−ベンジルオキシ−α−ヒドロキシ−２−メトキシ
ベンジル）フェニル］−Ｎ−ネオペンチルカルバモイ
ル］アクリル酸 エチルエステル（１２ｇ）を無色油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７−１．０（９
Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），２．５−３．
１５（２Ｈ，ｍ），３．６９，３．７７（３Ｈ，ｅａｃ
ｈ ｓ），３．９−４．５（３Ｈ，ｍ），４．９５，
５．０７（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），５．９−６．８５
（５Ｈ，ｍ），６．９５−７．９（１０Ｈ，ｍ）．
【００３２】（５） トランス−７−クロロ−５−（４
−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル ３−［Ｎ−［４−クロロ−２−（４−ベンジルオキシ−
α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）フェニル］−
Ｎ−ネオペンチルカルバモイル］アクリル酸エチルエス
テル（１２ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（５．９ｇ）を加えて２４時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エ
チルエステル（２００ｍｌ）で抽出した。 抽出液を水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１）で精製し
て、トランス−７−クロロ−５−（４−ベンジルオキシ
−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル９．８ｇを無
色結晶（融点１３０−１３１℃）として得た。 元素分析値 Ｃ3 2 Ｈ3 6 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．４７ 実験値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．３
３．
−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル ３−［Ｎ−［４−クロロ−２−（４−ベンジルオキシ−
α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）フェニル］−
Ｎ−ネオペンチルカルバモイル］アクリル酸エチルエス
テル（１２ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（５．９ｇ）を加えて２４時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エ
チルエステル（２００ｍｌ）で抽出した。 抽出液を水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１）で精製し
て、トランス−７−クロロ−５−（４−ベンジルオキシ
−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル９．８ｇを無
色結晶（融点１３０−１３１℃）として得た。 元素分析値 Ｃ3 2 Ｈ3 6 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．４７ 実験値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．３
３．
【００３３】（６） トランス−７−クロロ−５−（４
−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ル トランス−７−クロロ−５−（４−ベンジルオキシ−２
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 エチルエステル（７．０ｇ）を酢
酸エチルエステル（１５０ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸
（０．１ｍｌ）と１０％ パラジウム炭素（５０％含
水、１．０ｇ）を加えて常温常圧下に接触還元した。
計算量の水素を吸収させた後、パラジウム炭素を濾去
し、濾液を減圧留去して、トランス−７−クロロ−５−
（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル５．６ｇを無色結晶（融点１９７−１９９℃）とし
て得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ3 0 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．９４ 実験値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，６．５７；Ｎ，２．８
１．
−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ル トランス−７−クロロ−５−（４−ベンジルオキシ−２
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 エチルエステル（７．０ｇ）を酢
酸エチルエステル（１５０ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸
（０．１ｍｌ）と１０％ パラジウム炭素（５０％含
水、１．０ｇ）を加えて常温常圧下に接触還元した。
計算量の水素を吸収させた後、パラジウム炭素を濾去
し、濾液を減圧留去して、トランス−７−クロロ−５−
（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル５．６ｇを無色結晶（融点１９７−１９９℃）とし
て得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ3 0 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．９４ 実験値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，６．５７；Ｎ，２．８
１．
【００３４】（７） トランス−７−クロロ−５−（４
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル トランス−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０．２５ｇ）、よ
う化エチル（０．０６ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１５
ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混
合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を水（５０ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチルエステル（１００ｍｌ）で抽
出した。 抽出液を１規定塩酸（３０ｍｌ×２）と飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去してトランス−７−クロロ−５
−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル０．２４ｇを無色結晶（融点１６４−１６６℃）と
して得た。 元素分析値 Ｃ2 7 Ｈ3 4 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．８０；Ｎ，２．７８ 実験値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，６．７０；Ｎ，２．７
４．
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル トランス−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０．２５ｇ）、よ
う化エチル（０．０６ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１５
ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混
合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を水（５０ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチルエステル（１００ｍｌ）で抽
出した。 抽出液を１規定塩酸（３０ｍｌ×２）と飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去してトランス−７−クロロ−５
−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル０．２４ｇを無色結晶（融点１６４−１６６℃）と
して得た。 元素分析値 Ｃ2 7 Ｈ3 4 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．８０；Ｎ，２．７８ 実験値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，６．７０；Ｎ，２．７
４．
【００３５】（８） トランス−７−クロロ−５−（４
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メト
キシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 エチルエステル（０．１８ｇ）、炭酸カ
リウム（０．１ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）、テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を１．５時間
加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、１規定塩酸（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽
出した。 抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去してトランス−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０．１５ｇを無色結晶
（融点２３０−２３２℃）として得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ3 0 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．９４ 実験値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．６０；Ｎ，３．０１
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メト
キシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 エチルエステル（０．１８ｇ）、炭酸カ
リウム（０．１ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）、テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を１．５時間
加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、１規定塩酸（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル（５０ｍｌ）で抽
出した。 抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去してトランス−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０．１５ｇを無色結晶
（融点２３０−２３２℃）として得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ3 0 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．９４ 実験値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．６０；Ｎ，３．０１
【００３６】実施例８ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メト
キシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２．２ｇ）を実施例１と同様にして、Ｌ
−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
して、Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）とＮ−［（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１．１ｇ）を得た。Ｎ−［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（０．８ｇ）を実施例１（２）と同様の方法で反応
させて、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エト
キシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸０．３３ｇを無色結晶（融
点１６２−１６５°Ｃ）として得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ3 0 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．９４ 実験値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．６
６． ［α］D 2 3 −２１２．０°（ｃ＝０．９４，ＭｅＯ
Ｈ）．
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メト
キシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２．２ｇ）を実施例１と同様にして、Ｌ
−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
して、Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）とＮ−［（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１．１ｇ）を得た。Ｎ−［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（０．８ｇ）を実施例１（２）と同様の方法で反応
させて、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エト
キシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸０．３３ｇを無色結晶（融
点１６２−１６５°Ｃ）として得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ3 0 ＣｌＮＯ6 として 計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．９４ 実験値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．６
６． ［α］D 2 3 −２１２．０°（ｃ＝０．９４，ＭｅＯ
Ｈ）．
【００３７】実施例９ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸（３．６５ｇ）を実施例４と同様の
操作により、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩３．５
４ｇの無色結晶（２３０−２５０°Ｃ、分解）を得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ2 9 ＣｌＮＯ6 Ｎａ・０．７Ｈ2
Ｏとして 計算値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，６．００；Ｎ，２．７４ 実験値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．７
１． ［α］D 22−２１８．８°（ｃ＝０．４８，ＭｅＯ
Ｈ）．
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２
−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸（３．６５ｇ）を実施例４と同様の
操作により、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩３．５
４ｇの無色結晶（２３０−２５０°Ｃ、分解）を得た。 元素分析値 Ｃ2 5 Ｈ2 9 ＣｌＮＯ6 Ｎａ・０．７Ｈ2
Ｏとして 計算値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，６．００；Ｎ，２．７４ 実験値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．７
１． ［α］D 22−２１８．８°（ｃ＝０．４８，ＭｅＯ
Ｈ）．
【００３８】参考例１ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 ナトリウム塩 ＥＰ５６７０２６号の実施例１１８に記載の（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（１．２
ｇ）を実施例４と同様の操作により、（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩
の無色結晶１．１ｇ（融点＞３００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 2 −２３７．１°（ｃ＝０．５７，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2ＮＯ4Ｎａ・Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，５５．４７；Ｈ，５．０８；Ｎ，２．９４ 実験値 Ｃ，５５．４１；Ｈ，５．２６；Ｎ，２．８３
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 ナトリウム塩 ＥＰ５６７０２６号の実施例１１８に記載の（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（１．２
ｇ）を実施例４と同様の操作により、（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩
の無色結晶１．１ｇ（融点＞３００°Ｃ）を得た。 ［α］D 2 2 −２３７．１°（ｃ＝０．５７，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2ＮＯ4Ｎａ・Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，５５．４７；Ｈ，５．０８；Ｎ，２．９４ 実験値 Ｃ，５５．４１；Ｈ，５．２６；Ｎ，２．８３
【００３９】スクアレン合成酵素阻害活性の測定法 スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例１及び実験
例２で示した酵素液を使用して次のように測定される。
すなわち、５μＭ〔１−3Ｈ〕ファルネシルピロリン酸
（比活性２５μＣｉ／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還
元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、
５mＭのＭgＣl2、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）及び被験薬剤（水溶
液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０
μl）に、実験例１及び実験例２で調製した酵素液（蛋
白量０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させ
る。１５０μlのクロロホルム・メタノール（１：２）
混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μlのクロ
ロホルム及び５０μlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添
加する。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むク
ロロホルム層（下層）５０μlとトルエン系液体シンチ
レータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンター
でその放射活性を測定する。スクアレン合成酵素阻害活
性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％
阻害する濃度（ＩＣ50、モル濃度（Ｍ））で示した。
例２で示した酵素液を使用して次のように測定される。
すなわち、５μＭ〔１−3Ｈ〕ファルネシルピロリン酸
（比活性２５μＣｉ／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還
元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、
５mＭのＭgＣl2、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）及び被験薬剤（水溶
液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０
μl）に、実験例１及び実験例２で調製した酵素液（蛋
白量０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させ
る。１５０μlのクロロホルム・メタノール（１：２）
混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μlのクロ
ロホルム及び５０μlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添
加する。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むク
ロロホルム層（下層）５０μlとトルエン系液体シンチ
レータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンター
でその放射活性を測定する。スクアレン合成酵素阻害活
性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％
阻害する濃度（ＩＣ50、モル濃度（Ｍ））で示した。
【００４０】実験例１ ラット酵素の調製 ＳＤ系雄性ラット（６週令）を放血致死させた後、肝臓
を摘出する。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、
１５ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム（ｐＨ７.
４）、１５mＭニコチンアミド、２mＭのＭgＣl2〕中で
ホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間（４℃）遠
心分離する。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで
９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００
mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁後、再度
１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離する。こ
のようにして得られた沈査（ミクロソーム画分）を氷冷
１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁
（蛋白濃度約４０mg/ml、ピアス社ＢＣＡプロテインア
ッセイキットで測定）し、これを酵素液とした。
を摘出する。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、
１５ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム（ｐＨ７.
４）、１５mＭニコチンアミド、２mＭのＭgＣl2〕中で
ホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間（４℃）遠
心分離する。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで
９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００
mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁後、再度
１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離する。こ
のようにして得られた沈査（ミクロソーム画分）を氷冷
１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁
（蛋白濃度約４０mg/ml、ピアス社ＢＣＡプロテインア
ッセイキットで測定）し、これを酵素液とした。
【００４１】実験例２ ヒト酵素の調製 １０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養（３７℃、５％ＣＯ2存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨepＧ２（約１×１０9 cells）を１０ml氷冷緩
衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）、
３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl2〕に懸濁
後、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕
する。得られたソニケートより、実験例１と同様の操作
によってミクロソーム画分を得る。これを氷冷１００m
Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁（蛋白濃
度約４mg/ml）し、これを酵素液とした。その結果を示
す。
培養（３７℃、５％ＣＯ2存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨepＧ２（約１×１０9 cells）を１０ml氷冷緩
衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）、
３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl2〕に懸濁
後、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕
する。得られたソニケートより、実験例１と同様の操作
によってミクロソーム画分を得る。これを氷冷１００m
Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁（蛋白濃
度約４mg/ml）し、これを酵素液とした。その結果を示
す。
【００４２】
【表１】
【００４３】製剤例 本発明の式（I）で表わされる光学活性な４,１−ベンゾ
オキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩を有効成分と
して含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例え
ば、高コレステロール血症の治療剤として使用する場
合、次のような処方によって製造することができる。 １．カプセル剤 (１)実施例５で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ９０mg (３)微結晶セルロース ７０mg (４)ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した
後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラ
チンカプセルに封入する。 ２．錠 剤 (１)実施例５で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１
／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び
(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
オキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩を有効成分と
して含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例え
ば、高コレステロール血症の治療剤として使用する場
合、次のような処方によって製造することができる。 １．カプセル剤 (１)実施例５で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ９０mg (３)微結晶セルロース ７０mg (４)ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した
後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラ
チンカプセルに封入する。 ２．錠 剤 (１)実施例５で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１
／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び
(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００４４】３．カプセル剤 (１)実施例９で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ９０mg (３)微結晶セルロース ７０mg (４)ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した
後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラ
チンカプセルに封入する。 ２．錠 剤 (１)実施例９で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１
／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び
(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラ
チンカプセルに封入する。 ２．錠 剤 (１)実施例９で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１
／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び
(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００４５】
【発明の効果】本発明の式（I）で表わされる光学活性
な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害
剤は、高コレステロール血症などの治療に有用である。
な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害
剤は、高コレステロール血症などの治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (19)
- 【請求項１】式（I） 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｘは水素または金属
イオンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、
環Ｂは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を示
す〕で表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】低級アルキルがイソブチル基またはネオペ
ンチル基である請求項１記載の光学活性な４,１−ベン
ゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項３】金属イオンがナトリウムイオンまたはカリ
ウムイオンである請求項１記載の光学活性な４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項４】ハロゲンが塩素である請求項１記載の光学
活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又
はその塩。 - 【請求項５】低級アルコキシがメトキシまたはエトキシ
である請求項１記載の光学活性な４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項６】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム塩である
請求項１記載の光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項７】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム塩である
請求項１記載の光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項８】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム
塩である請求項１記載の光学活性な４,１−ベンゾオキ
サゼピン−２−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項９】式（I） 【化２】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｘは水素または金属
イオンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、
環Ｂは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を示
す〕で表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有し
てなるスクアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項１０】低級アルキルがイソブチル基またはネオ
ペンチル基である請求項９記載のスクアレン合成酵素阻
害剤。 - 【請求項１１】金属イオンがナトリウムイオンまたはカ
リウムイオンである請求項９記載のスクアレン合成酵素
阻害剤。 - 【請求項１２】ハロゲンが塩素である請求項９記載のス
クアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項１３】低級アルコキシがメトキシまたはエトキ
シである請求項９記載のスクアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項１４】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム塩
である請求項９記載のスクアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項１５】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウム塩
である請求項９記載のスクアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項１６】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸またはそのナトリウ
ム塩である請求項９記載のスクアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項１７】式（I） 【化３】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を、Ｘは水素または金属
イオンを、環Ａはハロゲンで置換されたフェニル基を、
環Ｂは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を示
す〕で表わされる光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−２−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有し
てなる抗真菌剤。 - 【請求項１８】式（II） 【化４】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を、環Ａはハロゲンで置
換されたフェニル基を、環Ｂは低級アルコキシ基で置換
されたフェニル基を示す〕で表される化合物を光学分割
し、必要により得られた化合物とアルカリ金属水酸化物
とをアルコール性溶媒に溶解させることを特徴とする請
求項１記載の光学活性な４,１−ベンゾオキサゼピン−
２−オン誘導体又はその塩の製造法。 - 【請求項１９】式（II）で表される化合物を光学活性な
アミンと反応させることを特徴とする請求項１８記載の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1897295A JPH07267939A (ja) | 1994-02-09 | 1995-02-07 | 光学活性な４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-15531 | 1994-02-09 | ||
| JP1553194 | 1994-02-09 | ||
| JP1897295A JPH07267939A (ja) | 1994-02-09 | 1995-02-07 | 光学活性な４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267939A true JPH07267939A (ja) | 1995-10-17 |
Family
ID=26351706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1897295A Withdrawn JPH07267939A (ja) | 1994-02-09 | 1995-02-07 | 光学活性な４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07267939A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012272A1 (ja) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ベンズオキサゼピン系化合物 |
-
1995
- 1995-02-07 JP JP1897295A patent/JPH07267939A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012272A1 (ja) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ベンズオキサゼピン系化合物 |
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