JPH1059953A

JPH1059953A - スクアレンシンセターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH1059953A
Application number: JP9162353A
Authority: JP
Inventors: Andrew Simon Bell; アンドリュー・サイモン・ベル; Ernest Seiichi Hamanaka; アーネスト・セイイチ・ハマナカ; Cheryl Myers Hayward; シェリル・マイアーズ・ヘイワード; Douglas Alan Scully; ダグラス・アラン・スカリー; Blanda Luzia Christa Stammen; ブランダ・ルツィア・クリスタ・シュタンメン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 1998-03-03
Also published as: EP0814080A1; US5965553A; CA2208174A1

Abstract

(57)【要約】【課題】スクアレンシンセターゼ阻害剤を提供するこ
と。【解決手段】本発明は抗高コレステロール血症剤、抗
高トリグリセリド血症剤、抗アテローム硬化症剤、抗真
菌剤、アルツハイマー病治療剤又は抗アクネ剤として有
用な、ある一定のベンゾキサゼピノン類及びベンゾチア
ゼピノン類に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明はスクアレンシンセタ
ーゼ阻害剤と、このような阻害剤を含有する薬剤組成物
と、ヒトを包含する哺乳動物における高コレステロール
血症、高トリグセリド血症、アテローム硬化症、真菌感
染症、アクネ及びアルツハイマー病を治療するためのこ
のような阻害剤の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】血漿コレステロールレベルは冠動脈性心
臓病（ＣＨＤ）に関連した臨床イベントの発生と明確に
相互に関連づけられている。哺乳動物におけるコレステ
ロールレベルを減ずる薬理学的関与はＣＨＤに有益な効
果を及ぼす。特に、血漿低密度リポタンパク質（ＬＤ
Ｌ）コレステロールレベルの低下はアテローム硬化症の
減少及びＣＨＤの危険性の低下と関連し、単独療法又は
複合療法のいずれかで用いられる抗高脂血症剤(hypolip
idemic agent)は血漿ＬＤＬコレステロールレベルとそ
の結果のＣＨＤの危険性との低下に効果的である。

【０００３】哺乳動物におけるコレステロール代謝は、
小腸におけるコレステロール吸収、多くの組織（主とし
て肝臓と小腸）におけるコレステロール生合成、肝臓に
おける胆汁酸の生合成と小腸における再吸収、コレステ
ロール含有血漿リポタンパク質の肝臓と肝臓外組織とに
よる異化、及び肝臓によるコレステロールと胆汁酸の分
泌を包含する一連の経路を含む。

【０００４】コレステロール合成は多重の組織で生ずる
が、主として肝臓と腸とにおいておこなわれる。これ
は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ）レダクターゼ、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ、スク
アレンシンセターゼ、スクアレンエポキシダーゼ、スク
アレンシクラーゼ及びラノステロールデメチラーゼを包
含する一連の酵素によって触媒される、アセチル補酵素
Ａから出発する多段階プロセスである。これらの酵素の
触媒作用の阻害又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子
発現の阻止はコレステロール生合成を減ずるための有効
な手段として認められており（したがって、これらの阻
害剤はコレステロール合成阻害剤と呼ばれる）、コレス
テロールレベルを低下させることができる。例えば、高
コレステロール血症の治療に用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シムバス
タチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバス
タチン又はリバスタチン）が知られている。

【０００５】最近、採択されたＮａｔｉｏｎａｌＣｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒ
ａｍガイドラインは、既往の心血管系疾患を有する患者
又は、患者の危険性を高める多重の要素を有する患者に
対して積極的な脂質低下療法を薦めている。

【０００６】スクアレンシンセターゼ阻害剤なる用語
は、スクアレンを形成するための２分子のファルネシル
ピロホスフェートの縮合、即ち、酵素スクアレンシンセ
ターゼによって触媒される反応を阻害する化合物を意味
する。このような阻害は標準分析にしたがって当業者に
よって容易に評価される（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．
１９６９，１５：３９３〜４５４とＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙ
ｍｏｌ．１９８５，１１０：３５９〜３７３、及びこれ
らに含有される参考文献）。スクアレンシンセターゼ阻
害剤の要約が編集されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅ
ｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１〜４）。ヨーロ
ッパ特許公開第０５６７０２６Ａ１号はスクアレンシン
セターゼ阻害剤としてのある一定の４，１−ベンゾキサ
ゼピン誘導体と高コレステロール血症の治療における及
び殺真菌剤としてのそれらの使用とを開示する。ヨーロ
ッパ特許公開第０６４５３７８Ａ１号はスクアレンシン
セターゼ阻害剤としての縮合した七員又は八員の複素環
と高コレステロール血症及び真菌感染症の治療と予防に
おけるそれらの使用とを開示する。ヨーロッパ特許公開
第０６４５３７７Ａ１号は、高コレステロール血症又は
冠動脈性硬化症の治療に有用なスクアレンシンセターゼ
阻害剤としてのある種のベンゾキサゼピン誘導体を開示
する。ヨーロッパ特許公開第０６１１７４９Ａ１号は、
アテローム性動脈硬化症の治療に有用なある種の置換ア
ミド酸誘導体を開示する。ヨーロッパ特許公開第０７０
５６０７Ａ２号は抗高トリグリセリド血症剤として有用
な、ある種の縮合した七員又は八員の複素環式化合物を
開示する。ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０９８２７はベンゾキ
サゼピン誘導体とベンゾチアゼピン誘導体とを包含する
コレステロール吸収阻害剤とコレステロール合成阻害剤
とのある種の組合せを開示する。ヨーロッパ特許公開第
０７１０７２５Ａ１号は、血漿コレステロール及びトリ
グリセリド低下活性を有する、ベンゾキサゼピン化合物
を包含するある種の光学活性化合物の製造方法を開示す
る。

【０００７】このように、種々な高コレステロール血症
療法が存在するが、この技術分野において代替え療法が
絶えず必要とされ、絶えず求められている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、高コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化
症、真菌感染症、アルツハイマー病及びアクネの治療に
有用な、式Ｉのコレステロール合成阻害剤化合物に関す
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、式
Ｉ：

【化９】［式中、Ｘはオキシ、チオ、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ
（Ｏ）₂−であり；Ｙはカルボニル又はメチレンであ
り；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉はそれぞれ独立的に水
素、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、フッ素１〜９個を有するフッ素化
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フッ
素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスル
フィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、フェニ
ル、アミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，
Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルカノイルアミノ、フッ素１〜９個を有するフッ素化
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルスルホニルアミノ、フッ素１〜９個を有するフッ素化
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ピラゾリル又はイソチアゾリルであり、前記先行複
素環は炭素結合しているか又はＲ₁とＲ₂は一緒になって
五員炭素環、六員炭素環若しくは七員炭素環を形成する
か又は一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ若しくはプロピレンジオキシを形成し、Ｒ₁とＲ₂とが
一緒になって形成されるこのような環は７位置若しくは
８位置において縮合する；Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルケニ
ルであるか又はＲ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ
₇）アルケニル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメ
チルであり、前記（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）
アルケニル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメチル
は一置換、二置換若しくは三置換され、この場合に置換
基はヒドロキシル、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ア
ミノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、
モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノカルボニル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ
ーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルから
独立的に選択される；又はＲ₄はフッ素１〜１５個によ
って置換された（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル若しくはフッ素１
〜９個によって置換された（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキル
メチルである；又はＲ₄はｈｅｔ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
である、この場合にｈｅｔは独立的に１〜３個のＯ、Ｎ
若しくはＳを含有する四員〜七員飽和若しくは不飽和複
素環であり、前記ｈｅｔは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ又は
モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノによって任意に一置換される；Ｚはカルボキシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、モノ−Ｎ−若
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカ
ルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ₂Ｒ₅、テトラゾル−
５−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４
−オキサジアゾル−３−イル、テトラゾル−５−イル−
アミノカルボニル、３−オキソイソキサゾリジン−４−
イル−アミノカルボニル、Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、
Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｎ（Ｒ₁₂）Ｃ
ＯＲ₁₅、

【化１０】であり；Ｒ₁₂、Ｒ₁₃及びＲ₁₄はそれぞれ独立的にＨ又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ₁₅は（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルであり；Ｒ₅はアミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであるか；又はＲ
₅はフッ素１〜９個で任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシカルボニル、カルバモイル又はモノ−Ｎ−若
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル
であるか；又はメチル、メトキシル、フルオロ、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
カルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチル
スルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ又
はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルアミノスルホニルによって独立的に一置換又は二置換
されるフェニルであるか；又はＲ₅はチアゾリル、イソ
チアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル又は、任意
にカルボキシルによって一置換される或いはメチルによ
って任意に一置換若しくは二置換される前記複素環のい
ずれかであり；Ｔは四員〜七員モノ−アザ飽和環を形成
し、前記環は任意にチオを含有し、前記環は炭素上でヒ
ドロキシルによって任意に一置換される；Ｕは三員〜七
員飽和炭素環を形成する；Ｖは−ＣＯ₂Ｒ₇、アミノカル
ボニル、シアノ、テトラゾル−５−イル、４，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾル−３−
イル、テトラゾル−５−イル−アミノカルボニル又は３
−オキソイソキサゾリジン−４−イル−アミノカルボニ
ルであり；Ｖ₁はＨ、−ＣＯ₂Ｒ₇、ヒドロキシル又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシであり；Ｒ₇は水素又は（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルであり；ｐは１、２、３又は４であり；
Ｒ₈はヒドロキシル、チオ−ル、カルボキシル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、
スルファモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フッ素１〜
９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、モノ−Ｎ−若
しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイ
ル、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、
フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
スルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、
フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノ
イルアミノ、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ウレイド、モノ−Ｎ
−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ウレイド、イミダ
ゾリル又はピリジルであり；Ｗはピリジル、ピリミジ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、チアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又
はオキサゾリルである］で示される化合物、又はその医
薬として受容されるカチオン塩とアニオン塩、プロドラ
ッグ及び立体異性体である。

【００１０】“Ａ群”と呼ばれる好ましい化合物群は、
上記式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであ
り；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂
が一緒になってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、
Ｒ₂₀及びＲ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがカル
ボニルであり；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｖ₁がＨであ
り；Ｚがカルボキシル、テトラゾル−５−イル、

【化１１】であるような化合物を含有する。

【００１１】“Ｂ群”と呼ばれる“Ａ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ⁵置換基が１−ナ
フチルであり；Ｔがピペリジン−１−イル環を形成し；
Ｒ₈がカルボキシル又はアルキルチオであるような化合
物である。

【００１２】“Ｃ群”と呼ばれる“Ｂ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｒ₄が２，２−ジメ
チル−３−ヒドロキシプロピルであり；Ｒ₁が７−クロ
ロであり；Ｒ₂がＨであり；Ｚがカルボキシルであるよ
うな化合物を含有する。

【００１３】“Ｄ群”と呼ばれる“Ｂ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｒ₄が２，２−ジ−
（ヒドロキシメチル）プロピルであり；Ｒ₁が７−クロ
ロであり；Ｒ₂がＨであり；Ｚがカルボキシルであるよ
うな化合物を含有する。

【００１４】“Ｅ群”と呼ばれる“Ｂ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｒ₄が３−カルボキ
シ−２，２−ジメチルプロピルであり；Ｒ₁が７−クロ
ロであり；Ｒ₂がＨであり；Ｚがカルボキシルであるよ
うな化合物を含有する。

【００１５】“Ｆ群”と呼ばれる好ましい化合物群は、
上記式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであ
り；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂
が一緒になってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、
Ｒ₂₀及びＲ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがメチ
レンであり；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｖ₁がＨであり；
Ｚがカルボキシル、テトラゾル−５−イル、

【化１２】であるような化合物を含有する。

【００１６】“Ｇ群”と呼ばれる“Ｆ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ⁵置換基が１−ナ
フチルであり；Ｚが

【化１３】であり；Ｔがピペリジン−１−イル環を形成するような
化合物を含有する。

【００１７】“Ｈ群”と呼ばれる好ましい化合物群は、
式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；Ｒ
₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜
９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがチオであり；Ｙがカルボニルであ
り；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇又はテトラゾル−５−イルであり；
Ｖ₁がＨであり；Ｚがカルボキシル、テトラゾル−５−
イル、

【化１４】であるような化合物を含有する。

【００１８】“Ｉ群”と呼ばれる“Ｈ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ⁵置換基が１−ナ
フチルであり；Ｔがピペリジン−イル環を形成するよう
な化合物を含有する。

【００１９】“Ｊ群”と呼ばれる“Ｉ群”化合物中で好
ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｒ₄が２，２−ジメ
チル−３−ヒドロキシプロピルであり；Ｒ₁が７−クロ
ロであり；Ｒ₂がＨであり；Ｚが４−カルボキシルピペ
リジン−１−イル−カルボニルであるような化合物を含
有する。

【００２０】“Ｊ群”化合物の中で特に好ましい化合物
は、式Ｉにおいて、Ｃ³とＣ⁵の炭素がそれぞれ（Ｒ）配
置であるような化合物である。

【００２１】“Ｋ群”と呼ばれる、好ましい化合物群
は、式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであ
り；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂
が一緒になってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、
Ｒ₂₀及びＲ₉がそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜
９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイル、フェニル、アミノ、モノ−Ｎ−
若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カ
ルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルであ
り；Ｘがオキシ又はチオであり；Ｙがカルボニル又はメ
チレンであり；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇又はテトラゾル−５−イ
ルであり；Ｖ₁がＨであり；Ｚがカルボキシル、テトラ
ゾル−５−イル、

【化１５】であるような化合物を含有する。

【００２２】“Ｌ群”と呼ばれる、好ましい化合物群
は、式Ｉにおいて、Ｚが

【化１６】であるような上記式Ｉを有する化合物を含有する。

【００２３】“Ｍ群”と呼ばれる“Ｌ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであ
り；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂
が一緒になってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、
Ｒ₂₀及びＲ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがカル
ボニルであるような化合物を含有する。

【００２４】“Ｎ群”と呼ばれる“Ｍ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであ
り；Ｔがピペリジン−１−イル環を形成するような化合
物を含有する。

【００２５】“Ｏ群”と呼ばれる“Ｌ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基
がトランスであり；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、
ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルチオ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルである
か、又はＲ₁とＲ₂が一緒になってエチレンジオキシ環を
形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉がＨであり；Ｘがオキシで
あり；Ｙがメチレンであるような化合物を含有する。

【００２６】“Ｐ群”と呼ばれる“Ｏ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ⁵置換基が１−
ナフチルであり；Ｔがピペリジン−１−イル環を形成す
るような化合物を含有する。

【００２７】“Ｑ群”と呼ばれる“Ｌ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基
がトランスであり；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、
ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルチオ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルである
か、又はＲ₁とＲ₂が一緒になってエチレンジオキシ環を
形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉がＨであり；Ｘがチオであ
り；Ｙがカルボニルであるような化合物を含有する。

【００２８】“Ｒ群”と呼ばれる“Ｑ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ⁵置換基が１−
ナフチルであり、Ｔがピペリジン−１−イル環を形成す
るような化合物を含有する。

【００２９】“Ｓ群”と呼ばれる“Ｌ群”化合物の中で
好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ｃ³及びＣ⁵置換基
がトランスであり；Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、
ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルチオ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルである
か、又はＲ₁とＲ₂が一緒になってエチレンジオキシ環を
形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉がそれぞれ独立的にハロ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチ
オ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、フェニル、アミ
ノ、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカ
ルボニルであり；Ｘがオキシ又はチオであり；Ｙがカル
ボニル又はメチレンであるような化合物を含有する。

【００３０】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体の高コレステロール
血症治療量、高トリグリセリド血症治療量、アテローム
硬化症治療量、真菌感染症治療量、アルツハイマー病治
療量又はアクネ治療量を、高コレステロール血症、高ト
リグリセリド血症、アテローム硬化症、真菌感染症、ア
ルツハイマー病又はアクネに罹患した哺乳動物に投与す
ることによる、哺乳動物（ヒトを包含する）における高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテロー
ム硬化症、真菌感染症、アルツハイマー病及びアクネの
治療方法に関する。

【００３１】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体の高コレステロール
血症治療量を高コレステロール血症に罹患した哺乳動物
に投与することによる、哺乳動物（ヒトを包含する）に
おける高コレステロール血症の治療方法に関する本発明
のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又はその医薬として受
容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ
又は立体異性体の高トリグリセリド血症治療量をこのよ
うな治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、
高トリグリセリド血症の治療方法に関する。

【００３２】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体のアテローム硬化症
治療量をアテローム硬化症に罹患した哺乳動物に投与す
ることによる、哺乳動物（ヒトを包含する）におけるア
テローム硬化症の治療方法に関する。

【００３３】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体の抗真菌治療量を真
菌感染症に罹患した哺乳動物に投与することによる、哺
乳動物（ヒトを包含する）における真菌感染症の治療方
法に関する。

【００３４】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体のアルツハイマー病
治療量をアルツハイマー病に罹患した哺乳動物に投与す
ることによる、哺乳動物（ヒトを包含する）におけるア
ルツハイマー病の治療方法に関する。

【００３５】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体のアクネ治療量をア
クネに罹患した哺乳動物に投与することによる、哺乳動
物（ヒトを包含する）におけるアクネの治療方法に関す
る。

【００３６】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の治療有効量と、医薬として受容
されるキャリヤーとを含む薬剤組成物にも関する。

【００３７】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の治療有効量と医薬として受容さ
れるキャリヤーとを含む、哺乳動物（ヒトを包含する）
における高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、アテローム硬化症、真菌感染症、アルツハイマー病
又はアクネを治療するための薬剤組成物にも関する。

【００３８】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の高コレステロール血症治療量と
医薬として受容されるキャリヤーとを含む、哺乳動物
（ヒトを包含する）における高コレステロール血症を治
療するための薬剤組成物にも関する。

【００３９】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の高トリグリセリド血症治療量と
医薬として受容されるキャリヤーとを含む、哺乳動物
（ヒトを包含する）における高トリグリセリド血症を治
療するための薬剤組成物にも関する。

【００４０】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体のアテローム硬化症治療量と医薬
として受容されるキャリヤーとを含む、哺乳動物（ヒト
を包含する）におけるアテローム硬化症を治療するため
の薬剤組成物にも関する。

【００４１】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の抗真菌治療量と医薬として受容
されるキャリヤーとを含む、哺乳動物（ヒトを包含す
る）における真菌感染症を治療するための薬剤組成物に
も関する。

【００４２】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体のアルツハイマー病治療量と医薬
として受容されるキャリヤーとを含む、哺乳動物（ヒト
を包含する）におけるアルツハイマー病を治療するため
の薬剤組成物にも関する。

【００４３】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体のアクネ治療量と医薬として受容
されるキャリヤーとを含む、哺乳動物（ヒトを包含す
る）におけるアクネを治療するための薬剤組成物にも関
する。

【００４４】本発明の他の態様は、式Ｉ化合物又はその
医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、
プロドラッグ又は立体異性体、又はその一定量を含む、
薬剤として、特に抗真菌剤、抗高コレステロール血症剤
(hypocholesterolemic agent)、抗高トリグリセリド血
症剤(hypotriglyceridemic agent)、抗アテローム硬化
症剤、抗アルツハイマー病剤又は抗アクネ剤として用い
るための組成物である。

【００４５】本発明のさらに他の態様は、式Ｉ化合物又
はその医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオ
ン塩、プロドラッグ又は立体異性体、又はその一定量を
含む組成物の、抗真菌剤、抗高コレステロール血症剤、
抗高トリグリセリド血症剤、抗アテローム硬化症剤、抗
アルツハイマー病剤又は抗アクネ剤の製造のための使用
である。

【００４６】本発明はまた、ａ．式Ｉ化合物又はその医薬として受容されるカチオン
塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立体異性体で
ある第１化合物の治療有効量と；ｂ．コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻
害剤（式Ｉ化合物以外）、フィブレート(fibrate)、ナ
イアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害
剤又は胆汁酸封鎖剤である第２化合物の治療有効量と；ｃ．医薬として受容されるキャリヤーとを含む、高コレ
ステロール血症を治療するための薬剤複合組成物に関す
る。

【００４７】第２化合物の中では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、スクアレ
ンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害
剤、ラノステロールデメチラーゼ阻害剤、フィブレー
ト、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡ
Ｔ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤が好ましい。

【００４８】特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤はロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチ
ン、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン
(atorvastatin)又はリバスタチンである。

【００４９】特に好ましいラノステロールデメチラーゼ
阻害剤はフルコナゾール又はボリコナゾールである。

【００５０】本発明の他の態様は、高コレステロール血
症に罹患した哺乳動物に、ａ．式Ｉ化合物又はその医薬として受容されるカチオン
塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立体異性体で
ある第１化合物の治療有効量と；ｂ．コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻
害剤（式Ｉ化合物以外）、フィブレート、ナイアシン、
イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁
酸封鎖剤である第２化合物の治療有効量とを投与するこ
とを含む、哺乳動物における高コレステロール血症の治
療方法である。

【００５１】上記方法の好ましい態様では、第２化合物
はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ
シンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子
発現阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクア
レンシクラーゼ阻害剤、ラノステロールデメチラーゼ阻
害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸
化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤である。

【００５２】上記方法の特に好ましい態様では、ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、シムバス
タチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバス
タチン又はリバスタチンである。

【００５３】本発明のさらに他の態様は、ａ．第１単位投与量形の、式Ｉ化合物又はその医薬とし
て受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラ
ッグ又は立体異性体である第１化合物の治療有効量及び
医薬として受容されるキャリヤーと；ｂ．第２単位投与量形の、コレステロール吸収阻害剤、
コレステロール合成阻害剤（式Ｉ化合物以外）、フィブ
レート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、Ａ
ＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤の治療有効量及び医薬と
して受容されるキャリヤーと；ｃ．前記第１単位投与量形と第２単位投与量形とを含有
するためのコンテナー手段とを含む、高コレステロール
血症の治療薬含有キットである。

【００５４】好ましい第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、スクアレ
ンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害
剤、ラノステロールデメチラーゼ阻害剤、フィブレー
ト、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡ
Ｔ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤である。

【００５５】特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤はロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチ
ン、フルラスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチ
ンである。

【００５６】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の治療有効量と、ラノステロール
デメチラーゼ阻害剤の治療有効量と、製薬的キャリヤー
とを含む真菌感染症を治療するための薬剤複合組成物に
も関する。

【００５７】特に好ましいラノステロールデメチラーゼ
阻害剤はフルコナゾールである。

【００５８】他の特に好ましいラノステロールデメチラ
ーゼ阻害剤はボリコナゾールである。

【００５９】本発明の他の態様は、真菌感染症に罹患し
た哺乳動物に、式Ｉ化合物又はその医薬として受容され
るカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立
体異性体の治療有効量と、ラノステロールデメチラーゼ
阻害剤の治療有効量とを投与することを含む、哺乳動物
における真菌感染症の治療方法である。

【００６０】上記方法の特に好ましい態様では、ラノス
テロールデメチラーゼ阻害剤はフルコナゾールである。

【００６１】上記方法の他の特に好ましい態様では、ラ
ノステロールデメチラーゼ阻害剤はボリコナゾールであ
る。

【００６２】本発明のさらに他の態様は、ａ．第１単位投与量形の、式Ｉ化合物又はその医薬とし
て受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラ
ッグ又は立体異性体の治療有効量及び医薬として受容さ
れるキャリヤーと；ｂ．第２単位投与量形の、ラノステロールデメチラーゼ
阻害剤の治療有効量及び医薬として受容されるキャリヤ
ーと；ｃ．前記第１単位投与量形と第２単位投与量形とを含有
するためのコンテナー手段とを含む、真菌感染症の治療
薬含有キットである。

【００６３】上記キットの特に好ましい態様では、ラノ
ステロールデメチラーゼ阻害剤はフルコナゾールであ
る。

【００６４】上記キットの他の特に好ましい態様では、
ラノステロールデメチラーゼ阻害剤はボリコナゾールで
ある。

【００６５】本発明はまた、式Ｉ化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の治療有効量と；抗菌剤の治療有
効量と；医薬として受容されるキャリヤーとを含む、ア
クネを治療するための薬剤複合組成物に関する。

【００６６】本発明の他の態様は、アクネに罹患した哺
乳動物に、式Ｉ化合物又はその医薬として受容されるカ
チオン塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立体異
性体の治療有効量と；抗菌剤の治療有効量とを投与する
ことを含む、哺乳動物におけるアクネの治療方法であ
る。

【００６７】本発明のさらに他の態様は、ａ．第１単位投与量形の、式Ｉ化合物又はその医薬とし
て受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラ
ッグ又は立体異性体の治療有効量及び医薬として受容さ
れるキャリヤーと；ｂ．第２単位投与量形の、抗菌剤の治療有効量及び医薬
として受容されるキャリヤーと；ｃ．前記第１単位投与量形と第２単位投与量形とを含有
するためのコンテナー手段とを含む、アクネの治療薬含
有キットである。

【００６８】本明細書で用いる“治療する(treating)”
又は“治療(treat or treatment)”なる用語は、予防的
治療（例えば、予防法）及び緩和的治療を包含する。

【００６９】ナフチル置換基Ｒ₃、Ｒ₉及びＲ₂₀はナフチ
ル環の特定の側に結合するように式Ｉに示されるが、各
置換基はそれぞれ独立的にナフチル環のいずれかの側に
置換することができる。

【００７０】具体的なＴ環はピペリジン−１−イル、ピ
ロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、アゼチ
ジン−１−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４
−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル
及びテトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イルであ
る。

【００７１】具体的なＵ環はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。

【００７２】具体的なｈｅｔ環はピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル又はモルホリノである。

【００７３】ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフ
ルオロを意味する。

【００７４】アルキルとは、直鎖又は分枝飽和炭化水素
を意味する。

【００７５】“医薬として受容されるアニオン塩”なる
表現とは、例えば（非限定的に）塩化物、臭化物、ヨウ
化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩及び４−トルエンスルホン酸塩の
ような、アニオンを含有する無毒なアニオン塩を意味す
る。

【００７６】“医薬として受容されるカチオン塩”なる
表現とは、例えば（非限定的に）ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロ
トン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、
メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン
（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はト
ロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール）のような、無毒なカチオン塩を
意味する。これは（Ｒ）−α−メチルベンジルアンモニ
ウムを包含するような意味である。

【００７７】“プロドラッグ”なる表現は、投与された
後に、幾つかの化学的又は物理的プロセスによってイン
ビボにおいて薬物を放出する薬物先駆体である化合物を
意味する（例えば、プロドラッグは生理的ｐＨになった
ときに所望の薬物形に転化される）。具体的なプロドラ
ッグは開裂時に対応する遊離酸を放出し、式Ｉ化合物の
このような加水分解可能なエステル形成残基は、非限定
的に、Ｚ、Ｖ又はＶ₁部分が独立的にカルボキシルであ
り、遊離水素が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）ア
ルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９の１−（アルカ
ノイルオキシ）エチル、炭素数５〜１０の１−メチル−
１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数３〜６のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−
（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜８
の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エ
チル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）ア
ミノメチル、炭素数４〜１０の１−（Ｎ−（アルコキシ
カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−ク
ロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ
ーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₂−Ｃ₃）ア
ルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバ
モイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキルカルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル及
びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ₂−
Ｃ₃）アルキルによって置換されている置換基を包含す
る。

【００７８】本明細書で用いるかぎり、“反応に不活性
な溶媒”及び”不活性な溶媒”は出発物質、試薬、中間
体又は生成物と、所望の生成物の収量に不利な影響を与
えるように、相互作用しない溶媒を意味する。

【００７９】本明細書中の用語法で用いる挿入句の負又
は正の符号は、平面偏光が特定の立体異性体によって回
転される方向を意味する。

【００８０】通常に熟練した化学者は、本発明のある種
の化合物が特定の立体化学又はジオメトリー配置にある
１個以上の原子を含有し、立体異性体及び配置異性体(c
onfigurational isomer)を生じることを認識するであろ
う。このような異性体類とそれらの混合物の全てが本発
明に包含される。本発明の化合物の水和物も本発明の態
様として包含される。

【００８１】通常に熟練した化学者は、本発明において
挙げたヘテロ原子含有置換基のある種の組合せが生理的
条件下であまり安定でない化合物（例えば、アセタール
及びアミナール(aminal)結合を含有する化合物）を定義
することを認識するであろう。したがって、このような
化合物はあまり好ましくない。

【００８２】本明細書で用いるかぎり、モノ−Ｎ−若し
くはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ_x）アルキル・・・なる用語
は、それがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ_x）アルキル・・・
（ｘは整数を意味する）である場合に、独立的に採用さ
れる（Ｃ₁−Ｃ_x）部分を意味する。

【００８３】他の特徴と利点とは、本発明を説明する明
細書と特許請求の範囲とから明らかになるであろう。

【００８４】一般に、本発明の化合物は化学分野で周知
の方法を包含する方法によって、特に本明細書に含まれ
る説明を考慮して、製造されることができる。本発明の
化合物を製造するためのある種の方法は、本発明の他の
態様として提供され、次の反応スキームによって説明さ
れる。

【００８５】反応スキーム１

【化１７】

【００８６】反応スキーム２

【化１８】

【００８７】予備的な注意として、幾つかの置換基（例
えば、Ｒ₄）は、合成シーケンスの後方の時点で置換基
（例えば式ＶＩ及びＶＩＩにおけるＲ₄）の導入のため
に、他の官能基の転化によって最も良く調製されること
ができる。これらの転化方法を用いる時点は、置換基の
性質と、反応条件に対する化合物の安定性とに依存して
変化するが、当業者によって容易に決定されることがで
きる。調製方法も当業者によって有機合成の慣用的な方
法を用いて容易に決定されることができる。

【００８８】また、本明細書に述べる幾つかの調製方法
は離れた官能基（即ち、カルボキシル、ヒドロキシル）
の保護を必要とする。これらの保護基の必要性は離れた
官能基の性質と、調製方法の条件とに依存して変化す
る。この必要性は当業者によって容易に判定される。保
護基（例えば、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシメチル、アリールメチル及びトリ（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルシリル）の一般的な説明とそれらの使
用とに関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ，ニューヨーク，１９９１を参照のこと。

【００８９】反応スキーム１によると、Ｒ₁、Ｒ₂、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉は上述したとおりであり、Ｘが
オキシであり、Ｙがカルボニル又はメチレンであり、Ｚ
が置換アミドである所望の式Ｉ化合物（式ＩＩ化合物と
して示す）は適当なアミンを、Ｐが水素である対応する
式ＩＩＩ化合物（式ＩＩ化合物においてＺはカルボキシ
ル）によってアシル化することによって製造することが
できる。Ｐが水素である式ＩＩＩ化合物は、Ｐが既知の
カルボキシル保護基である対応する式ＩＩＩ化合物から
加水分解によって製造することができる。或いは、加水
分解工程を省略して、Ｚがカルボキシルである式ＩＩ化
合物の所望のプロトラッグを得ることができる。

【００９０】一般に、Ｐが既知のカルボキシル保護基で
ある式ＩＩＩ化合物は例えばメタノール／水のような水
性アルコール溶媒中で例えば炭酸カリウムのような塩基
によって約４０℃〜約８０℃の温度において、好ましく
は還流温度において約２時間〜約１８時間で加水分解さ
れて、Ｚがカルボキシルである式ＩＩ化合物を生じる。
次に、この酸を例えばジメチルホルムアミドのような非
プロトン性溶媒中で例えばトリエチルアミンのようなア
ミン塩基の存在下かつ例えばジエチルシアノホスホネー
ト又はプロピルホスホン酸無水物のようなカップリング
剤の存在下で、適当なアミンと約０℃〜約４０℃の温度
において約１〜約６時間結合させる。

【００９１】或いは、この酸を例えば塩化メチレンのよ
うな反応に不活性な溶媒中、カルボジイミド（例えば、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸）の存在下で適当なアミンと、約１０℃
〜４０℃の温度において約２〜約２４時間結合させる。

【００９２】Ｚ又はＶがテトラゾル−５−イルである所
望の式Ｉ化合物は、Ｚ又はＶがカルボキシルである対応
する式Ｉ化合物からカルボキシル基をカルボキサミド基
（Ｚ又はＶがＣＯＮＨ₂である）に転化させ、カルボキ
サミドを脱水して、ニトリル（Ｚ又はＶがＣＮである）
にして、このニトリルを適当なアジドと反応させて、所
望のテトラゾール環を形成することによって製造するこ
とができる。

【００９３】一般に、この酸を例えば塩化メチレンのよ
うな非プロトン性溶媒中でのカルボジイミダゾールとの
１５℃〜約４０℃の温度における約３０分間〜約４時間
の反応、便利には室温における１時間の反応によって、
イミダゾリドに転化させる。得られたイミダゾリドを、
反応混合物中にアンモニアガスを１０℃〜約４０℃の温
度において約３分間〜約３０分間、好ましくは室温にお
いて約５分間又はＴＬＣ分析によって反応が完成したこ
とが分かるまでバブルさせることによって、対応するア
ミドに転化させる。このアミドを例えば塩化メチレンの
ような不活性溶媒中での０℃における約２５分間〜２時
間、好ましくは３０分間のトリフルオロ酢酸無水物とト
リエチレアミンとによる処理によってニトリルに転化さ
せる。このニトリルをジメチルホルムアミド中で約９０
℃〜約１３０℃の温度において約７時間〜約６０時間、
好ましくは１２０℃において約２４時間、アジ化ナトリ
ウムと塩化アンモニウムとによって処理して、所望のテ
トラゾールを得る。

【００９４】Ｚ又はＶが４，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルである所望の
式Ｉ化合物は、Ｚ又はＶがＣＮである対応する式Ｉ化合
物から、このニトリルをアミドオキシムに転化させ、こ
のアミドオキシムをカルボニル化剤と反応させて、対応
する４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール誘導体を形成することによって製造するこ
とができる。

【００９５】一般に、このニトリルをアルコール性溶媒
中で例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下でのヒド
ロキシルアミン塩酸との反応によって約６０℃〜約１１
０℃の温度において約５〜２４時間、好ましくは還流エ
タノール中で約１８時間反応させることによって、アミ
ドオキシムに転化させる。このアミドオキシムを還流酢
酸エチル中でカルボニルジイミダゾール及びトリエチル
アミンと２４時間反応させることによって、対応する
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジ
アゾール誘導体に転化させる。

【００９６】Ｚがアミノカルボニル又は（ジ）アルキル
アミノカルボニルである所望の式Ｉ化合物は、Ｐがアル
キルである対応する式ＩＩＩ化合物から、例えばトルエ
ンのような不活性溶媒中での約２５℃〜１１０℃の温度
における約２〜２４時間のアミン塩とトリメチルアルミ
ニウムとの錯体との反応によって製造することができ
る。アミンがアンモニアであるときに、この反応はニト
リル又はカルボキサミドを生じることができる。ニトリ
ルを例えばエタノール又はジメチルスルホキシドような
共通溶媒(cosolvent)中の炭酸カリウムのような塩基の
存在下での１０℃〜１００℃の温度における約２〜２４
時間の水性過酸化水素による処理によって加水分解し
て、第１カルボキサミド（Ｚ又はＶ＝ＣＯＮＨ₂）にす
ることができる。或いは、Ｚがアミノカルボニル又は
（ジ）アルキルアミノカルボニルである所望の式Ｉ化合
物は、該酸をそのイミダゾリドに転化させ、次に、Ｚ又
はＶがテトラゾル−５−イルである式Ｉ化合物の製造に
関して上述したようにアミドに転化させることによって
製造することができる。

【００９７】カルボキシル基を有する式Ｉ化合物のプロ
ドラッグは、該酸を例えばジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下で
約１５℃〜約１００℃の温度において約１〜約２４時
間、適当なアルキルハライドと結合させることによって
製造することができる。

【００９８】或いは、該酸を例えば濃硫酸のような酸の
触媒量の存在下で約２０℃〜約１２０℃の温度において
（好ましくは還流温度において）約１〜約２４時間、溶
媒としての適当なアルコールと結合させる。

【００９９】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりであり、Ｘがオキシであり、Ｙがカルボニル
又はメチレンであり、Ｐが既知のカルボキシル保護基
（上記参考文献を参照のこと）である所望の式ＩＩＩ化
合物は、対応する式ＩＶ化合物から環化によって製造す
ることができる。

【０１００】一般に、式ＩＶ化合物を例えばエタノール
のようなアルコール性溶媒中で約１０℃〜約４０℃の温
度において（好ましくは周囲温度において）約２〜約１
８時間、例えば炭酸カリウムのような塩基と結合させ
る。

【０１０１】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりであり、Ｘがオキシであり、Ｙがカルボニル
又はメチレンであり、Ｐが既知のカルボキシル保護基
（上記参考文献を参照のこと）である所望の式ＩＶ化合
物は、適当な対応する式Ｖ化合物から必要に応じてアシ
ル化又はアルキル化によって製造することができる。

【０１０２】一般に、Ｙがカルボニルである化合物に関
しては、適当な式Ｖ化合物を例えばフマリルクロリドモ
ノアルキルエステル(fumaryl chloride monoalkyl este
r)のような適当なフマリルクロリド保護一酸と、例えば
塩化メチレンのような、反応に不活性な溶媒中で約１０
℃〜約５０℃の温度において（典型的には周囲温度にお
いて）約６〜約１８時間結合させる。一般に、Ｙがメチ
レンであるような化合物に関しては、適当な式Ｖ化合物
を例えばアルキル４−ハロクロトネートのような、適
当な保護４−ハロクロトン酸と、例えばジメチルホルム
アミドのような極性非プロトン性溶媒中で例えば炭酸カ
リウムのような塩基の存在下において、約１０℃〜約５
０℃の温度において（典型的には周囲温度において）約
１２〜約７２時間結合させる。

【０１０３】Ｒ₄置換基は式ＶＩ又は式Ｖ化合物のいず
れかに下記３種類の選択可能な方法によって加えること
ができる。

【０１０４】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりである所望の式Ｖ化合物は適当な対応する式
ＶＩ化合物からヒドロキシアルキル化（改良Ｆｒｉｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応）によって製造することができ
る。

【０１０５】一般には、式ＶＩ化合物を例えば三塩化ホ
ウ素のようなルイス酸と、例えばベンゼン又はトルエン
のような、反応に不活性な溶媒中でほぼ周囲温度からほ
ぼ還流温度までの温度において約１〜約６時間、窒素雰
囲気下で結合させて、中間体の錯体(complex)を形成す
る。得られた錯体を適当に置換されたナフタアルデヒド
(naphthaldehyde)と、例えばベンゼンのような反応に不
活性な溶媒中の例えばトリエチルアミンのようなアミン
塩基の存在下で約０℃〜約４０℃の温度（典型的には、
周囲温度）において約３０分間〜約１８時間結合させ
て、その後にホウ素部分を水性酸開裂させる。

【０１０６】或いは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ
₉が上述したとおりである所望の式Ｖ化合物は，Ｒ₄が上
述したように任意に置換されたアルカノイルである対応
式ＶＩ化合物を過剰な強塩基（好ましくは、ｎ−ブチル
リチウムの２．５当量）によって、無水エーテル性溶媒
(ethereal solvent)（好ましくは、テトラヒドロフラ
ン）中で処理することによって製造することができる。
この反応を０℃〜約５０℃の温度において約１時間〜約
３時間実施し、得られたジアニオンを適当なナフタアル
デヒドと反応させる。得られた置換フェニルナフタレニ
ルメタノールを次に例えばボラン−ジメチルスルフィド
錯体のような還元剤と、例えばテトラヒドロフランのよ
うな、エーテル性溶媒中で高温（典型的には、還流温
度）において反応させて、対応するアミン（Ｒ₄に関し
て上述したように任意に置換される）を得る。

【０１０７】さらに他の選択可能な方法では、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述したとおりである式
Ｖ化合物は，Ｒ₄がアルコキシカルボニルである式ＶＩ
化合物を過剰な強塩基（好ましくは、ｔ−ブチルリチウ
ムの２．４当量）によって、約−８０℃〜約０℃の温度
において処理することによって製造することができる。
この反応を約２時間〜約４時間実施し、得られたジアニ
オンを適当なナフタアルデヒドと反応させる。得られた
置換フェニルナフタレニルメタノール化合物を酸水溶液
によって処理し、それによって、式Ｖ化合物（Ｒ₄が水
素である）に転化させる。この化合物を式ＶＩ化合物の
製造に関して述べる（以下で）条件と同様な条件下での
還元性アミノ化によって、Ｒ₄がアルキル（上述したよ
うに任意に置換される）である式Ｖ化合物に変換させ
る。

【０１０８】Ｒ₁とＲ₂が上述したとおりであり、Ｒ₄が
アルコキシカルボニルである所望の式ＶＩ化合物は、Ｙ
がカルボニルである式ＩＶ化合物の製造に用いた方法と
同様な方法で、対応アニリンを適当なアルキルクロロ
ホルメートによってアシル化することによって製造する
ことができる。

【０１０９】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄が上述したとおりである
所望の式ＶＩ化合物は適当な対応アニリンから還元性ア
ミノ化によって製造することができる。

【０１１０】一般に、該アニリンを適当なアルキルアル
デヒドと、例えば濃酢酸のようなプロトン性酸性溶媒中
で約１０℃〜約５０℃の温度（好ましくは、周囲温度）
において約３０分間〜約４時間反応させた後に、例えば
水素化ホウ素ナトリウムを用いて約０℃〜約２０℃の温
度において約１５分間〜約４時間還元する。

【０１１１】或いは、該アニリンを適当なアルキルアル
デヒドと、例えば１，２−ジクロロエタンのような非プ
ロトン性溶媒中の例えば酢酸のような酸の存在下で約１
５℃〜約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）におい
て約１時間〜約２０時間の期間反応させる。得られた化
合物を例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを
用いて約−２０℃〜ほぼ周囲温度において約１時間〜約
２０時間の期間還元する。

【０１１２】或いは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ
₉が上述したとおりであり、Ｘがオキシであり、Ｙがカ
ルボニルであり、Ｐが既知のカルボキシル保護基（以下
の参考文献を参照のこと）である所望の式ＩＩＩ化合物
は、対応する式ＶＩＩ化合物から、還元とその後の環化
とによって製造することができる。

【０１１３】一般に、式ＩＩＶ化合物を例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤と、メタノール中で０℃
〜３０℃の温度において約１５分間〜約１時間と結合さ
せる。得られた化合物を例えば炭酸カリウムのような塩
基によって、例えばエタノールのようなアルコール性溶
媒中で、約１０℃〜約４０℃の温度（好ましくは、周囲
温度）において約２時間〜約１８時間環化させる。

【０１１４】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりであり、Ｘがオキシであり、Ｙがカルボニル
であり、Ｐが既知のカルボキシル保護基（以下の参考文
献を参照のこと）である所望の式ＶＩＩ化合物は、適当
な対応する式ＶＩＩＩ化合物から、アルキル化によって
製造することができる。

【０１１５】一般に、式ＶＩＩＩ化合物を例えば水素化
ナトリウムのような塩基によって、例えばジメチルホル
ムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で窒素雰囲気
下、約０℃〜約５０℃の温度において約３０分間〜約２
時間反応させる。次に、適当なアルキルハライド（例え
ば、Ｒ₄ハライド）を約０℃〜約６０℃の温度（典型的
には、周囲温度）において加え、約３０分間〜約２４時
間反応させる。

【０１１６】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述したと
おりであり、Ｘがオキシであり、Ｙがカルボニルであ
り、Ｐが既知のカルボキシル保護基（以下の参考文献を
参照のこと）である所望の式ＶＩＩＩ化合物は、適当な
対応する式ＩＸ化合物から、アシル化によって製造する
ことができる。

【０１１７】一般に、適当な式ＩＸ化合物を、例えばフ
マリルクロリドモノアルキルエステルのような、適当な
フマリルクロリド保護一酸と、例えば塩化メチレンのよ
うな反応に不活性な溶媒中で約１０℃〜約５０℃の温度
（典型的には、周囲温度）において約６時間〜約１８時
間結合させる。

【０１１８】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述したと
おりである所望の式ＩＸ化合物は、Ｒ₄がアルコキシカ
ルボニルである、適当な対応する式ＶＩ化合物から、方
向性オルトリチウム化とその後の該アミドの加水分解と
によって製造することができる。

【０１１９】一般に、Ｒ₄がアルコキシカルボニルであ
る適当な式ＶＩ化合物を過剰な強塩基によって、好まし
くは２当量を越えるｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔ−ブ
チルリチウムによって、無水エーテル性溶媒（好ましく
は、テトラヒドロフラン）中で窒素雰囲気下、−４０℃
〜１０℃の温度（好ましくは、０℃）において約１時間
〜約５時間処理する。得られたジアニオンを次に適当な
ナフトエ酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドと、約−１００℃〜
０℃、好ましくは−７８℃の温度において、約３０分間
〜約２４時間、徐々に周囲温度まで加温しながら反応さ
せる。得られたナフトフェノンを例えば塩酸のような酸
水溶液によって、例えばテトラヒドロフラン又はジメト
キシエタンのような共通溶媒中で、２５℃〜１００℃の
温度（好ましくは、還流温度）において約５時間〜約４
８時間反応させる。

【０１２０】或いは、所望の式ＩＸ化合物は対応するイ
サト酸無水物から、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドへ転化させ、
これを適当な金属化ナフタレン誘導体と縮合させること
によって製造することができる。

【０１２１】一般には、イサト酸無水物をＯ，Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸と、水及び例えばジオキサ
ン又はエタノールのような共通溶媒中で例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下、５０℃〜１００℃の温
度（好ましくは、還流温度）において約１〜５時間反応
させる。このＷｅｉｎｒｅｂアミドを例えばブチルリチ
ウムのような強塩基によって、例えばテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中で窒素雰囲気下、−７８℃〜−
４０℃の温度において約０．５〜２時間脱プロトンし、
次に、例えばジエチルエーテルのような不活性溶媒中の
適当な金属化（典型的には、リチウム化）ナフチル誘導
体の溶液によって−１００℃〜０℃（好ましくは、−７
８℃）の温度において約０．５〜約２４時間（徐々に２
５℃に加温しながら）処理する。

【０１２２】反応スキーム２によって、Ｒ₁、Ｒ₂、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述したとおりであり、Ｘが
チオであり、Ｙがカルボニル又はメチレンであり、Ｚが
置換アミドである所望の式Ｘ化合物は、適当なアミンを
対応する式ＸＩ又はＸＩＩ化合物によってアシル化する
ことによって製造することができる。一般には、この反
応は式ＩＩ化合物に関して上述したように実施すること
ができる。

【０１２３】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりであり、Ｘがチオであり、Ｙがメチレンであ
る所望の式ＸＩ化合物は、Ｙがカルボニルである適当な
対応式ＸＩＩ化合物から、順次還元／酸化方法によって
製造することができる。

【０１２４】一般に、式ＸＩＩ化合物は例えばボラン−
メチルスルフィド錯体を用いて例えばテトラヒドロフラ
ンのような反応に不活性な溶媒中で約２０℃〜８０℃の
温度（好ましくは、周囲温度）において約１〜約２４時
間、完全に還元させる。得られたアルコールを次に、最
初のＳｗｅｍ酸化とその後のアセトニトリル及び過酸化
水素水溶液中での約−１０℃〜約２５℃の温度における
約３０分間〜約４時間の緩衝化(buffered)塩素酸ナトリ
ウムによる酸化とを含む二段階方法を用いて酸化して式
ＸＩ化合物にする。

【０１２５】或いは、該アルコールを水性混合物中のｔ
−ブチルヒドロペルオキシドと硫酸セチルトリメチルア
ンモニウムとを用いて、１３を越えるｐＨにおいて直接
酸化して該酸を得る。

【０１２６】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりである所望の式ＸＩＩ化合物は、適当な対応
する式ＸＩＩＩ化合物から、アルキル化とその後のエピ
マー化と最後の加水分解とによって製造することができ
る。

【０１２７】一般に、式ＸＩＩＩ化合物を例えばリチウ
ムジイソプロピルアミドのような塩基と、例えばシクロ
ヘキサン／テトラヒドロフランのような反応に不活性な
溶媒中で、約−１００℃〜約−２０℃の温度において約
３０分間〜約３時間結合させ、次に、例えばｔ−ブチル
ブロモアセテートのような、適当なアルキルハロアセテ
ートを添加し、約１０℃〜約４０℃の温度（好ましく
は、周囲温度）において約２〜約２４時間混合する。ア
ルキル化生成物を例えばメタノールのようなアルコール
性溶媒中で例えば炭酸カリウム塩基を用いて、約４０℃
〜約８０℃（好ましくは、６０℃）の温度において１〜
６時間エピマー化して、排他的にトランス異性体にす
る。得られたアルキルエステルを例えばジクロロメタン
のような反応に不活性な溶媒中で例えばトリフルオロ酢
酸のような酸による処理によって加水分解することがで
きる。

【０１２８】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりである所望の式ＸＩＩＩ化合物は、適当な対
応する式ＸＩＶ化合物から、カルボジイミド条件下での
カップリングによって製造することができる。

【０１２９】一般に、式ＸＩＶ化合物を例えば１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸のような適当なカルボジイミドと、例えばジクロ
ロメタンのような反応に不活性な溶媒中、約１０℃〜約
５０℃の温度（便利には、周囲温度）において約５時間
〜約２４時間結合させる。

【０１３０】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ₉が上述
したとおりである所望の式ＸＩＶ化合物は、適当な対応
する式Ｖ化合物から、加溶媒分解性の置換反応(solvoly
ticdisplacement reaction)によって製造することがで
きる。

【０１３１】一般に、式Ｖ化合物をメルカプト酢酸と水
性酸性条件下で約６０℃〜約１２０℃の温度（便利に
は、還流温度）において約２時間〜約６時間結合させる
ことができる。

【０１３２】或いは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₂₀及びＲ
₉が上述したとおりである所望の式ＸＩＩ化合物は、適
当な対応式Ｖ化合物から、メルカプトコハク酸による加
溶媒分解性置換反応と、ラクタムへの環化と、エピマー
化とによって製造することができる。

【０１３３】一般的には、式Ｖ化合物とメルカプトコハ
ク酸とを、反応器のヘッドスペースを横切る窒素スイー
プ(nitrogen sweep)のような、水を除去する手段によっ
て例えばプロピオン酸のようなカルボン酸中で結合さ
せ、約１００℃〜約１４０℃に約１２〜７２時間加熱す
る。環化生成物を例えばテトラヒドロフランのような不
活性溶媒中で、例えば対応するアルコール溶媒中の金属
アルコキシド塩基のような塩基（好ましくは、メタノー
ル中のナトリウムメトキシド）によってほぼ周囲温度〜
還流温度において約１時間〜約２４時間の期間処理する
ことによってトランス異性体にエピマー化する。

【０１３４】ある種の置換基（例えば、Ｒ₄）が合成シ
ーケンスの後方の時点において置換基（例えば、式ＶＩ
とＶＩＩにおけるＲ₄）を導入するための他の置換基の
転化によって最も良く調製されることが再び言われる。
これらの転化方法を用いる時点は、置換基の性質と、反
応条件に対する化合物の安定性とに依存して変化し、当
業者によって容易に決定されることができる。製造方法
も当業者によって有機合成の慣用的方法を用いて容易に
決定されることができる。

【０１３５】或いは、本発明の化合物は以下で一般的
に、実施例においてさらに詳しく述べるようなバイオト
ランスフォーメーション(biotransformation)によって
製造することができる。

【０１３６】一般に、本発明の化合物は、変換すべき物
質と他の必要な反応物とを多様な生存生物体(living or
ganism)に由来する酵素と、化学的相互作用を起こさせ
るために適した条件下で接触させることによって製造す
ることができる。続いて、反応生成物を分離させ、問題
の反応生成物をそれらの化学構造と物理的及び生物学的
性質との解明のために精製する。酵素は精製済み製品と
して又は未加工抽出物若しくは溶解物(lysate)中に又は
完全な細胞中に存在することができ、溶液中若しくは懸
濁液中（例えば、完全な細胞）に存在するか、又は支持
面(supportingsurface)に共有結合するか、又は浸透さ
れうるマトリックス（例えば、アガロース又はアルギネ
ートビーズ(alginate beads)）中に埋封されることがで
きる。基質と他の必要な反応物（例えば、水、空気）は
化学ディクテート(dictate)として供給される。一般
に、この反応は反応物と生成物との物質移動を促進させ
るために１つ以上の液体相（水性及び／又は有機）の存
在下で実施される。この反応は無菌的に実施することも
無菌的に実施しないこともできる。反応の進行と反応生
成物の単離とをモニターするための条件は反応系の物理
的性質と、反応物及び生成物の化学とに応じて変化す
る。

【０１３７】本発明の化合物を製造するための一般的な
具体的方法を次に述べる。１個以上の培養器（例えば、
発酵管又はフラスコ）に栄養培地（例えば、ＩＯＷＡ培
地：デキストロース、酵母エキス、リン酸水素二カリウ
ム、塩化ナトリウム、大豆粉、水；中性ｐＨに調節）を
加えて、次にスチーム滅菌する。各容器に寒天培養から
の増殖物(growth from agar culture)、洗浄済み細胞若
しくは胞子の懸濁液、又はバイオトランスフォーミング
微生物(biotransforming microorganism)の液体栄養培
地からのブロス(broth)を無菌的に接種する。これらの
容器を発酵用に設定されたシェーカー上に装着し、適当
な集団サイズにまで微生物増殖を促進するために充分な
期間（例えば、１〜３日間）適当な温度（例えば、２０
〜４０℃）において振とうする（例えば、１００〜３０
０ｒｐｍ）。変換させるべき基質を適当な水混和性溶媒
（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、エチルアルコール）中に溶解して、膜濾過によって
滅菌する。各バイオトランスフォーメーション容器に、
得られた溶液を無菌的に加えて、基質の望ましい濃度
（例えば、１００〜２００ｍｃｇ／ｍｌ）を得る。供給
済み容器をシェーカー上に装着し、基質が微生物代謝に
よって生成物（単数又は複数種類）に転化されるまで
（例えば、１〜１０日間）上記のように振とうする。バ
イオトランスフォーメーション容器の内容物を適当な水
不混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、塩
化メチレン）によって抽出する。抽出からの溶媒層を回
収し、一緒にし、減圧下で乾固するまで濃縮する。乾燥
した粗生成物(crude)を精製方法と適合する溶媒（例え
ば、アセトニトリル、メタノール、又はＨＰＬＣ方法の
可動相）中に再溶解して、逆相高性能液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって精製する。クロマトグラフ
ィー分離中にバイオトランスフォーメーション生成物
（単数又は複数種類）をＵＶ吸光度とフォトダイオード
アレイプロフィル(photodiode array profile)とによっ
てモニターする。問題の生成物（単数又は複数種類）を
含有するＨＰＬＣ可動相の画分を保留し、生成物（単数
又は複数種類）を可動相から適当な水不混和性溶媒（例
えば、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン）によ
って抽出する。抽出からの溶媒層を回収し、無水硫酸ナ
トリウム又は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して固体を除去し、減圧下で濃縮して、乾燥した精製バ
イオトランスフォーメーション生成物（単数又は複数種
類）を得る。単離した生成物（単数又は複数種類）の化
学構造を質量分光法と¹Ｈ−ＮＭＲとに由来するデータ
から決定する。

【０１３８】上記反応スキームの出発物質及び試薬（例
えば、４−ハロアニリン、１−ナフタアルデヒド、フマ
ル酸モノエチルエステル(furmaric acid monoethyl est
er)、アミノ酸エステル、プロドラッグ残基、保護され
た形）は容易に入手可能であるか又は当業者によって有
機合成の慣用的方法を用いて容易に合成されることがで
きる。ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０９８２７に開示されたあ
る一定の化合物の製造方法をある一定の出発物質の製造
に補助手段として用いることができる。さらに、本発明
の化合物を製造するために本発明で用いる中間体の幾つ
かは自然界に見い出されるアミノ酸であるか、このよう
なアミノ酸に関係するか又はこのようなアミノ酸から誘
導される、このようなアミノ酸には大きな化学的関心が
持たれ、商業的必要性がある、したがって、多くのこの
ような中間体は商業的に入手可能であり、文献に報告さ
れており、他の通常入手可能な物質から、文献に報告さ
れる周知の方法によって容易に製造される。

【０１３９】上記方法は本発明の化合物の製造に有用で
あり、他の方法は実験の項において説明する。

【０１４０】式Ｉ化合物は不斉炭素原子を有するので、
エナンチオマー又はジアステレオマーである。ジアステ
レオマー混合物をそれらの物理的化学的差異に基づいて
それ自体公知の方法によって、例えばクロマトグラフィ
ー及び／又は分別結晶によってそれらの個々のジアステ
レオマーに分離することができる。エナンチオマーはエ
ナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えば、
アルコール又はアミン）との反応によってジアステレオ
マー混合物（例えば、エステル又は塩）に転化させ、こ
れらのジアステレオマーを分離させ、個々のジアステレ
オマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化させる
（例えば、加水分解又は酸性化させる）ことによって分
離することができる。全てのこのような異性体（ジアス
テレオマーとエナンチオマーとを包含する）は本発明の
一部と見なされる。

【０１４１】例えばＺが酸基を含有する、本発明の化合
物の幾つかは酸性であり、医薬として受容されるカチオ
ンと塩を形成する。このような塩の全ては本発明の範囲
内であり、このような塩は慣用的な方法によって製造す
ることができる。例えば、これらは簡単には酸エンティ
ティ(entity)と塩基エンティティとを通常は化学量論比
で、必要に応じて水性又は非水性又は部分的水性媒質中
で接触させることによって製造することができる。塩は
濾過によって若しくは非溶媒による沈殿とその後の濾過
によって若しくは溶媒の蒸発によって、又は水溶液の場
合には、凍結乾燥によって、必要に応じて回収される。

【０１４２】例えばＹがメチレンであり、Ｚがアミン基
を含有する、本発明の化合物の幾つかは塩基性であり、
医薬として受容されるアニオンと塩を形成する。このよ
うな塩の全ては本発明の範囲内であり、このような塩は
慣用的な方法によって製造することができる。例えば、
これらは簡単には酸エンティティと塩基エンティティと
を通常は化学量論比で、必要に応じて水性又は非水性又
は部分的水性媒質中で接触させることによって製造する
ことができる。塩は濾過によって若しくは非溶媒による
沈殿とその後の濾過によって若しくは溶媒の蒸発によっ
て、又は水溶液の場合には、凍結乾燥によって、必要に
応じて回収される。

【０１４３】さらに、本発明の化合物が水和物又は溶媒
和物を形成する場合には、これらも本発明の範囲内であ
る。

【０１４４】哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患
（例えば、本明細書に詳述するような）の治療への薬剤
としての本発明の化合物の有用性は以下で述べるよう
な、慣用的分析とインビトロ及びインビボ分析における
本発明の化合物の活性によって実証される。このような
分析は、本発明の化合物の活性を他の既知化合物の活性
と比較することができる手段をも提供する。これらの比
較の結果はこのような疾患の治療のための哺乳動物（ヒ
トを包含する）における投与量レベルを決定するために
有用である。

【０１４５】本発明の化合物は全て、哺乳動物、特にヒ
トにおける血漿ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ
る作用剤として治療用途に適用される。血液中のコレス
テロール濃度は心血管系障害、脳血管系障害又は末梢血
管系障害と密接に関係するので、これらの化合物はこれ
らの抗高コレステロール血症作用(hypocholesterolemic
action)のために、アテローム硬化症を予防し、停止さ
せ及び／又は退行させる。

【０１４６】これらの化合物の抗高コレステロール血症
活性は、本質的にＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１０，
３５９，１９８５に既述されているような、［１−
³Ｈ］ファルネシルピロホスフェート（［³Ｈ］ＦＰＰ）
から［³Ｈ］スクアレンへの総転化を、Ａｎａｌｙｔ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０３，３１０，１９９２に述べられ
ている嫌気性雰囲気発生酸素消費系を用いて、既知対照
（例えば、ザラゴジン酸(zaragozic acid)Ａ）と比較し
て測定することによって、スクアレンシンセターゼの作
用に対するこれらの化合物の効果を評価することによっ
て判定することができる。

【０１４７】簡単には、３μｌ量のＤＭＳＯ（対照）又
は化合物含有ＤＭＳＯに、４７μｌのスクアレンシンセ
ターゼ補因子／基質溶液（ＳＱＳ補因子／基質溶液は５
０ｍＭＫ_xＰＯ₄（ｐＨ７．４）、５．０ｍＭＭｇＣ
ｌ₂、４１１μＭＮＡＤＰ⁺、３．４ｍＭグルコース−
６−ホスフェート、２０Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホ
スフェートデヒドロゲナーゼ、１５ｍＭＮａＦ、７
８．１ｍＭアスコルビン酸ナトリウム、３１．３Ｕ／
ｍｌのアスコルベートオキシダーゼ、及び［³Ｈ］ＦＰ
Ｐの指示最終濃度（比活性３８０／ｐｍｏｌ）の１．５
６倍を含有する）と、１ｍｇ／ｍｌのミクロソームタン
パク質を含有する、２５μｌのＰＭＥＤ緩衝剤（ＰＭＥ
Ｂ緩衝剤は５０ｍＭＫ_xＰＯ₄（ｐＨ７．４）、５ｍＭ
ＭｇＣｌ₂、１．０ｍＭＥＤＴＡ、５．０ｍＭジ
チオトレイトールを含有する）とを加える［最終分析濃
度：４８ｍＭＫ_xＰＯ₄（ｐＨ７．４）、４．８ｍＭ
ＭｇＣｌ₂、０．３３ｍＭＥＤＴＡ、１．６７ｍＭ
ＤＴＴ、２５８μＭＮＡＤＰ⁺、２．１ｍＭグルコ
ース−６−ホスフェート、０．９５Ｕグルコース−６−
ホスフェートデヒドロゲナーゼ、９．５ｍＭＮａＦ、
５０ｍＭアスコルビン酸ナトリウム、１．５Ｕアス
コルベートオキシダーゼ、４％ＤＭＳＯ、及び５．１μ
Ｍ［³Ｈ］ファルネシルピロホスフェート］。３７℃に
おける３０分間のインキュベーション後に、４０μｌの
１０ＭＮａＯＨと、１０μｌの２ｍｇ／ｍｌクロロホ
ルム中スクアレンとの連続的添加によって酵素反応を停
止させる。けん化（９０分、３７℃）後に、アリコート
をシリカゲルＴＬＣに供給し、新たに形成されたスクア
レンを未反応基質からトルエン−酢酸エチル（９：１）
中でのクロマトグラフィーによって分離する。スクアレ
ン帯をヨウ素蒸気によって可視化し、取り出し、Ａｑｕ
ｑｌｓｏｌ−２液体シンチレーション流体中に浸漬す
る。スクアレンシンセターゼ活性は、２モルの［³Ｈ］
ファルネシルピロホスフェートが反応して１モルの［³
Ｈ］スクアレンを形成する反応の化学量論に基づいてミ
クロソームタンパク質１ｍｇ当たりの３７℃におけるイ
ンキュベーション１分間につきファルネシルピロホスフ
ェートから形成されるスクアレンのｐｍｏｌとして表現
される、放射能標識の１／２はプレニル基含有(prenyla
ting)［³Ｈ］ファルネシルピロホスフェートのＣ−１位
置から１−プローＳ水素放出のために失われる。スクア
レンシンセターゼ活性の供給源としては、Ｈａｒｗｏｏ
ｄ等（Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．３４，３７７，１９９
３）が述べているように、ラット肝臓ミクロソームを用
いる。簡単には、肝臓組織をリン酸塩緩衝化生理的食塩
水中ですすぎ洗いし、直ちに４℃においてＤｏｕｎｃｅ
組織ホモジナイザーを用いてＰＭＥＤ緩衝剤中で均質化
する。ホモジネートを１０，０００ｘｇにおいて４℃で
２０分間遠心分離して、得られた上清を１７８，０００
ｘｇにおいて４℃で９０分間遠心分離する。ミクロソー
ムペレットをＰＭＥＤ緩衝剤中でＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖ
ｅｈｊｅｍ乳棒によって再懸濁させ、使用するまで液体
Ｎ₂中で冷凍保存する。このような製剤(preparation)に
関しては、３か月以内に酵素活性の注目すべき低下は存
在しない。

【０１４８】これらの化合物の高コレステロール血症治
療活性は標準操作に基づく方法によって実証することが
できる。例えば、コレステロール生合成の阻害における
これらの化合物のインビボ活性はＨｕｇｈｅｓ等の１９
７７Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：５４８の手段
によって評価することができる。

【０１４９】これらの化合物の活性は雄ＣＤ１マウスに
おける肝臓コレステロール生合成を対照に比べて低下さ
せる、抗高コレステロール血症剤の量によって測定する
ことができる。雄ＣＤ１マウスはコレステロールを含ま
ない食餌で１２時間明／１２時間暗サイクルにおいて維
持される。明サイクルの中間で、動物に０．２５％メチ
ルセルロースと０．６％Ｔｗｅｅｎ８０と１０％エタノ
ールとを含有する生理的食塩水の０．５ｍｌ経口ボラス
（対照動物）又は、この他に所望の濃度の供試化合物を
含有する経口ボラスを投与する。ボラス投与の１時間後
に、動物は水中に溶解した［¹⁴Ｃ］メバロノラクトンの
腹腔内注入（０．１５ｍｌ）（０．５μＣｉ／動物）を
受ける。放射能を注入した後１時間に、動物を殺し、肝
臓を摘出し、けん化し［（２．５ＭＫＯＨ，２時間）
６０℃］、石油エーテルとエタノールとによって抽出す
る。けん化後に、放射能を測定する。測定した肝臓重量
に基づいて総肝臓放射能を算出する。コレステロール生
合成の阻害度は処置動物の対照動物に対する総放射能の
％として表現する。ある範囲の投与量の試験化合物によ
って実施した上記分析は肝臓コレステロール生合成のイ
ンビボ低下のＥＤ₅₀の測定を可能にする。

【０１５０】これらの化合物の高コレステロール血症及
び高トリグリセリド血症治療活性も、コレステロールレ
ベル及び／又はトリグリセリドレベルを減ずるために必
要な作用剤量を測定することによって実証することがで
きる。例えば、ＬＤＬコレステロールレベルはある種の
哺乳動物の血漿中で、例えば、ヒトの血漿リポタンパク
質プロフィルに似た血漿リポタンパク質プロフィルを有
するマーモセットの血漿中で測定することができる（Ｃ
ｒｏｏｋ等，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１
０，６２５，１９９０）。コレステロール合成阻害剤、
例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とスクアレン
シンセターゼ阻害剤ザラゴジン酸Ａはこの種における血
漿コレステロール濃度を低下させる（Ｂａｘｔｅｒ等，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１１７０５，１９９
２）。成体マーモセットを、各群が総血漿コレステロー
ル濃度の同様な平均値±ＳＤを有するように処置群に割
り当てる。群に割り当てた後に、マーモセットに食餌ミ
ックスとして又は胃内挿管法によって１〜８週間毎日、
化合物を投与する。対照マーモセットは投与用ビヒクル
のみを摂取する。血漿総ＬＤＬ及びＨＤＬコレステロー
ル値は、試験中の任意の時点において、肘前静脈から血
液を採取し、密度勾配遠心分離によって血漿リポタンパ
ク質をそれらの個々のサブクラスに分離し、既述したよ
うにコレステロール濃度を測定することによって知るこ
とができる（Ｃｒｏｏｋ等，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ
ｏｓｉｓ１０，６２５，１９９０）。例えば酵素分析
キット（ＷａｋｏＰｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＩｎ
ｄｕｓｔｒｉｅｓ）を用いて、トリグリセリドを同様に
測定して、高トリグリセリド血症に対する効果を知るこ
とができる。

【０１５１】化合物の抗アテローム硬化症効果は、ウサ
ギ大動脈中の脂質沈着(deposition)を減ずるために必要
な作用剤量を測定することによって実証されることがで
きる。雄ニュージーランド白ウサギに０．４コレステロ
ールと５％落花生油とを含有する食餌を４日間投与する
（１日１回ミール供給）。ウサギの周縁耳静脈から採血
し、これらのサンプルから総血漿コレステロール値を測
定する。次に、ウサギを、各群が総血漿コレステロール
濃度の同様な平均値±ＳＤを有するように処置群に割り
当てる。群に割り当てた後に、マーモセットに食餌ミッ
クスとして又はゼラチンベースコンフェクション(gelat
in based confection)の小片上で与えられる化合物を毎
日投与する。対照ウサギは投与用ビヒクルのみを食餌又
はゼラチンコンフェクションとして摂取する。コレステ
ロール／落花生油食餌は試験を通して化合物投与と共に
続けられる。血漿コレステロール値を試験中の任意の時
点において周縁耳静脈から採血することによって測定す
ることができる。５か月後に、ウサギを殺し、大動脈を
胸大動脈弓(thoracic arch)から腸骨動脈の分枝まで取
り出す。大動脈から外膜を除去し、長軸方向に開き、次
に、Ｈｏｌｍａｎ等（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５
８，７，４２〜４７）が述べているように、Ｓｕｄａｎ
ＩＶによって染色する。染色された表面積の割合をＯ
ｐｔｉｍａｓＩｍａｇｅＡｎａｌｙｚｉｎｇＳｙｓ
ｔｅｍ（ＩｍａｇｅＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＳｙｓｔ
ｅｍｓ）を用いてデンシトメトリーによって定量する。
脂質沈着の減少は、対照ウサギに比較した、薬物群にお
ける染色された表面積％の減少によって示される。

【０１５２】高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症又はアテローム硬化症の治療のための本発明の化合
物の投与は、腸と肝臓とに化合物を投与する任意の方法
によっておこなうことができる。これらの方法は経口ル
ート、非経口ルート、十二指腸内ルート等を包含する。

【０１５３】したがって、例えば、１投与形式では、本
発明の化合物を夜間に１回、睡眠前に投与することがで
きる。或いは、該化合物を１日２回〜３回、ミールと共
に又はミールなしに投与することができる。いずれにせ
よ、化合物（単数又は複数種類）の投与量と投与時間は
もちろん、治療される対象、病気の重症度、投与方法及
び処方医師の判断に依存する。したがって、患者毎の変
化のために、以下に記載する投与量はガイドラインであ
り、医師は、医師が患者のために適当と考える、血漿コ
レステロールを低下させる化合物量を決定することがで
きる。望ましい抗高コレステロール血症活性度を考える
場合に、医師は例えば出発コレステロールレベル、他の
心血管系危険要素、既往症の存在、患者の年齢及び医師
の動機(motivation)を含めた多様な要素のバランスを取
らなければならない。当業者は高コレステロール血症の
治療のためのＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏ
ｌＥｄｕｃａｔｉｏｎプログラム指針（Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ，１９９１，８３：２１５４）について知って
いると考えられる。

【０１５４】一般に、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症又はアテローム硬化症の治療のための上記
化合物の有効投与量は０．０００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、最も
好ましくは０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であ
る。平均７０ｋｇのヒトに対しては、この有効投与量は
０．００００３５〜３．５ｇ／日、好ましくは０．００
００７〜１．７５ｇ／日、最も好ましくは０．０００３
５〜０．３５ｇ／日になると考えられる。

【０１５５】本発明の化合物は抗真菌剤としても有効で
あり、例えば哺乳動物（ヒトを包含する）のような動物
における真菌感染症の治療的又は予防的処置に有用であ
る。例えば、これらの化合物は特に微生物、Ｃａｎｄｉ
ｄａ属、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属、Ｍｉｃｒｏｓｐ
ｏｒｕｍ属又はＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ属の菌種
によって生ずるヒトにおける表在真菌感染症の治療又は
Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓによって生ずる粘膜
感染症（例えば、鵞口瘡及び膣カンジダ症）の治療に有
用である。これらの化合物はまた、例えば、Ｃａｎｄｉ
ｄａ属菌種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎ
ｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎ
ｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉ
ｏｉｄｅｓ属、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ属、
Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ属又はＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ
属の菌種によって生ずる全身性真菌感染症の治療に用い
ることもできる。

【０１５６】本発明の化合物の抗真菌活性のインビトロ
評価は、適当な培地中の、特定の微生物の増殖が生ずる
ことができない試験化合物濃度である最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）を測定することによっておこなうことができる。
実際には、各々が特定濃度で混入された試験化合物を含
む、一連の寒天プレート又はマイクロタイタープレート
中の液体培地に例えばＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅ
ｏｆｏｒｍａｎｓの標準培養物を接種して、各プレート
を次に３７℃において４８時間インキュベートする。こ
れらのプレートを次に真菌の増殖の有無に関して検査し
て、適当なＭＩＣ値を記録する。このような試験に用い
られる他の微生物は、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎ
ｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属菌種、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕ
ｍ属菌種又はＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃ
ｃｏｓｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｉｍｍｉｔｉ
ｓ及びＴｏｒｕｌｏｐｓｉｓｇｌａｂｒａｔａを包含
することができる。

【０１５７】これらの化合物の抗真菌剤としてのインビ
ボ評価は一連の投与量レベルにおいて、例えばＣａｎｄ
ｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ又はＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎ
ｅｏｆｏｒｍａｎｓの菌株を接種したマウス又はラット
に腹腔内若しくは静脈内注入、又は経口投与することに
よっておこなうことができる。活性は、非処置群のマウ
スが死亡した後に処置群からの生存マウス数に基づいて
評価することができる。

【０１５８】Ｃａｎｄｉｄａ属菌種感染モデルに関して
は、感染症の致死効果に対して化合物が５０％保護を与
える投与量レベル（ＰＤ₅₀）も評価する。

【０１５９】Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属菌種感染モデル
に関しては、所定投与量を投与した後に感染症から治癒
したマウス数が活性のさらなる評価を可能にする。

【０１６０】Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属菌種感染モデ
ルに関しては、所定投与量を投与した後のコロニー形成
単位数を評価し、対照と比較して、化合物の効力を測定
する。可能な肝臓毒性の予備評価も対照に比べた肝臓重
量の増加に基づいておこなうことができる。

【０１６１】抗真菌治療法として、本発明の化合物は慣
用的方法によって哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され
る。

【０１６２】ヒトの抗真菌使用のために、本発明の化合
物は単独で投与されることができるが、一般には予定の
投与ルート及び標準製薬法(standard pharmaceutical p
ractice)に関して選択される製薬的キャリヤーとの混合
物として投与される。例えば、これらの化合物は例えば
澱粉若しくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤
として、又は単独で若しくは賦形剤との混合物としての
カプセル剤若しくはオブール剤(ovule)として、又はフ
レーバー若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液
若しくは懸濁液として経口投与されることができる。こ
れらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に注
射されることができる。非経口的投与のためには、これ
らの化合物は他の物質、例えば溶液を血液と等張性にす
るために充分な塩又はグルコースを含有しうる無菌水溶
液として最も良く用いられることができる。

【０１６３】ヒト患者への経口的又は非経口的抗真菌性
投与のためには、抗真菌性治療のための本発明の化合物
の一日投与量レベルは、経口的又は非経口的のいずれの
ルートで投与されるとしても、０．０１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇ（単回量又は分割
量として）である。したがって、本発明の化合物の錠剤
又はカプセル剤は、必要に応じて、一度に１個又は２個
以上投与するために５ｍｇ〜０．５ｇの活性化合物を含
有する。いずれにせよ、医師が個々の患者に最も適した
実際の投与量を決定し、この量は特定の患者の年齢、重
量及び反応によって変化する。上記投与量は平均的なケ
ースの例示であり；もちろん、個々の場合に、これより
高い又は低い範囲も有効であり、このような範囲も本発
明の範囲内である。

【０１６４】或いは、本発明の抗真菌性化合物は座薬ペ
ッサリーとして投与されることができる、又はこれらは
ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくはダスティン
グ(dusting)パウダーとして局所施用されることができ
る。例えば、これらの化合物はポリエチレングリコール
若しくは液体パラフィンの水性エマルジョンから成るク
リーム中に混入することができる；又は白色ワックス若
しくは白色軟質パラフィンベース中に１〜１０％の濃度
で、必要に応じての安定剤若しくは防腐剤と共に、混入
することができる。

【０１６５】本発明の化合物はコレステロール生合成阻
害剤であるので、血流中を循環するアポリポタンパク質
Ｅアイソフォーム(isoform)４のレベルを低下させるこ
ともできる。脳の中で製造されるアポリポタンパク質Ｅ
イソフォーム４は中枢神経系を通っても循環し、脳脊髄
液中に存在する。本発明の化合物はアルツハイマー病の
治療に有用である。

【０１６６】アポリポタンパク質Ｅアイソフォーム４
（“ＡｐｏＥアイソフォーム４”）は、アポリポタンパ
ク質Ｅ型４対立遺伝子の遺伝子産物(gene product)であ
るアポリポタンパク質であり、ＬＤＬを包含するリポタ
ンパク質上で血流中を運搬される。アポリポタンパク質
Ｅ型４対立遺伝子の１個又は２個のコピーを有すること
は、アルツハイマー病を発現する非常に大きな危険性に
関連づけられている。肝臓では、低密度リポタンパク質
受容体（ＬＤＬ受容体）が血流からＡｐｏＥアイソフォ
ーム４を含有するリポタンパク質の幾つかを包含する種
々なリポタンパク質を吸収し、取り入れる役割を果た
す。ＬＤＬ受容体は、ＬＤＬ受容体の転写を抑制する、
コレステロールに由来する遺伝子リプレッサーによって
調節される。コレステロール生合成の阻害はこれらのコ
レステロール由来ＬＤＬ遺伝子リプレッサーの存在を減
ずる。これはＬＤＬ受容体産生の抑制を緩和し、肝臓に
おいて付加的なＬＤＬ受容体産生をもたらし、次には、
血流からＡｐｏＥアイソフォーム４含有リポタンパク質
を含めたリポタンパク質の追加量を取り出すことにな
る。これらの化合物のアルツハイマー病治療活性は、本
質的にＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１０，３５９，１
９８５に既述されているような、［１−³Ｈ］ファルネ
シルピロホスフェート（［³Ｈ］ＦＰＰ）から［³Ｈ］ス
クアレンへの総転化を、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．２０３，３１０，１９９２に述べられている嫌気性
雰囲気発生酸素消費系を用いて、既知対照（例えば、ザ
ラゴジン酸Ａ）と比較して測定することによって、スク
アレンシンセターゼの作用に対するこれらの化合物の効
果を評価することによって判定することができる。この
分析は上記にさらに詳しく説明される。

【０１６７】これらの化合物のアルツハイマー病治療活
性も、ある種の哺乳動物の血漿中で、例えば、ヒトの血
漿リポタンパク質プロフィルに似た血漿リポタンパク質
プロフィルを有するマーモセットの血漿中でコレステロ
ールレベル、例えば、ＬＤＬコレステロールレベルを低
下させるために必要な作用剤量を測定することによって
実証することができる（Ｃｒｏｏｋ等，Ａｒｔｅｒｉｏ
ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１０，６２５，１９９０）。コレス
テロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤とスクアレンシンセターゼ阻害剤ザラゴジン酸
Ａはこの種における血漿コレステロール濃度を低下させ
る（Ｂａｘｔｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６
７，１１７０５，１９９２）。この分析は、上記でさら
に詳しく説明される。

【０１６８】本発明の化合物はアルツハイマー病を治療
するための慣用的な方法を用いて投与することができ
る。一般に、アルツハイマー病を治療するための本発明
のスクアレンシンセターゼ阻害剤の有効投与量は成人に
対して約１ｍｇ〜１０００ｍｇ（好ましくは、５〜１０
０ｍｇ）の範囲内であり、この投与量は単回量として投
与することも、２〜４回分割量として投与することもで
きる。必要に応じて、これより大きい投与量が有利に用
いられることある。

【０１６９】本発明の化合物はスクアレンシンセターゼ
阻害剤であるので、尋常性アクネの治療に有効である。
スクアレンは皮脂の主要成分であり、成人の皮脂の約１
２％を占める。尋常性アクネの重症度は皮脂分泌率(seb
um secretion rate)と直接関係し、皮脂分泌率を低下さ
せる数種類の化合物がアクネを改善することが判明して
いる。本発明の化合物は、スクアレンを阻害することに
よって、皮脂分泌率を低下させ、それによってアクネを
治療することができる。

【０１７０】皮脂中のスクアレン濃度は青春期後に４倍
に増加する、スクアレン濃度のこの増加が、単独で又は
皮脂組成若しくは皮脂分泌率の他の変化と関連して、ア
クネの発現を促進すると考えられる。本発明の化合物は
皮脂中のスクアレンの割合と総量とを減ずることによっ
てアクネを予防又は軽減することに有用である。

【０１７１】皮脂中のスクアレンレベルを減ずることの
他に、エポキシドの産生を制限することによって、皮脂
は弱炎症性になる（常に存在するＰ．ａｃｎｅの代謝作
用によって）。それ故、本発明の化合物はアクネを撲滅
し(combat)、現在の角質溶解療法及び抗男性ホルモン療
法よりも良好な、新しいアクネ治療法を確立するという
二重の効果を提供することができる。

【０１７２】本発明の化合物の抗アクネ活性は、ＦＥＢ
ＳＬｅｔｔｅｒｓ２００（１），１７３〜１７６（１
９８６）とＪ．ＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅ９５，１２
５〜１３６（１９９０）に述べられている条件と同様な
条件を用いてヒト脂腺培養における該化合物のインビト
ロ効果を試験することによって実証することができる。
したがって、ヒト脂腺培養物を試験化合物と共にインキ
ュベートして、その後の皮脂産生と、皮脂組成の質的変
化とを短期間測定して、対照及びその他のアクティブ(a
ctive)と比較することができる。

【０１７３】アクネの治療のためには、本発明の化合物
を慣用的な方法によって投与することができる。アクネ
の治療のための各投与量単位は好ましくは０．００１ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ、有利には０．０１ｍｇ〜４００ｍｇ
の有効成分を含有する。成人の治療に用いられる１日量
は好ましくは０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの有効成
分、最も好ましくは０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの有効
成分の範囲であり、この量を例えば投与ルート及び患者
の症状に依存して１〜４回量／日として投与することが
できる。

【０１７４】本発明の化合物は他の薬剤と組合せて用い
ることもできる。例えば、本発明の化合物を以下で述べ
るような、他のコレステロール合成阻害剤及びコレステ
ロール吸収阻害剤と、また例えば、フィブレート、ナイ
アシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤
及び胆汁酸封鎖剤のような他のコレステロール低下剤と
組合せて、血漿コレステロールを低下させる手段として
及びアテローム硬化症を治療するための手段として用い
ることもできる。或いは、本発明の化合物は真菌感染症
の治療のために当該技術分野で周知の抗真菌剤（例え
ば、ラノステロールデメチラーゼ阻害剤）のような抗
真菌剤と組合せることができる。或いは、本発明の化合
物を他の抗アクネ剤（例えば、両方とも製薬業界で慣用
的であるような、局所及び経口抗菌剤）と組合せて用い
ることもできる。複合治療法処置では、本発明のスクア
レンシンセターゼ阻害剤と他の薬物治療法との両方を慣
用的方法によって哺乳動物（例えば、ヒト）に投与す
る。

【０１７５】特に、他のコレステロール吸収阻害剤とコ
レステロール合成阻害剤とを以下でさらに詳しく説明す
る。

【０１７６】他のコレステロール吸収阻害剤は例えばＰ
ＣＴＷＯ９４／００４８０に述べられている。

【０１７７】任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を本発明の組合せ態様における第２化合物として用いる
ことができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる
用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒
される、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａからメバ
ロン酸への生物変換反応(bioconversion)を阻害する化
合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準
分析方法に従って容易に知られる（例えば、Ｍｅｔｈ．
Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１，７１：４５５〜５０９と、
これに記載される参考文献）。多様なこれらの化合物は
以下で説明し、参照するが、この他のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤は当業者に周知である。米国特許第
４，２３１，９３８号（この開示は本明細書に援用され
る）は例えばロバスタチンのような、Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ属に属する微生物の培養後に単離されるある種の
化合物を開示する。また、米国特許第４，４４４，７８
４号（この開示は本明細書に援用される）は、例えばシ
ムバスタチンのような、上記化合物の合成誘導体を開示
する。また、米国特許第４，７３９，０７３号（この開
示は本明細書に援用される）は、例えばフルバスタチン
のような、ある種の置換インドールを開示する。また、
米国特許第４，３４６，２２７号（この開示は本明細書
に援用される）は、例えばプラバスタチンのような、Ｍ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体を開示する。また、ＥＰ−４９１２
２６Ａ（この開示は本明細書に援用される）は、例えば
リバスタチンのような、ある種のピリジルジヒドロキシ
ヘプテン酸を開示する。さらに、米国特許第４，６４
７，５７６号（この開示は本明細書に援用される）は、
例えばアトルバスタチンのような、ある種の６−［２−
（置換ピロル−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン
類を開示する。

【０１７８】任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を
本発明の組合せ態様における第２化合物として用いるこ
とができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤なる用語
は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒され
る、アセチル補酵素Ａとアセトアセチル補酵素Ａとから
のヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害
する化合物を意味する。このような阻害は当業者によっ
て標準分析方法に従って容易に知られる（例えば、Ｍｅ
ｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５，３５：１５５〜１６
０と；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１０：
１９〜２６と、これらに記載される参考文献）。多様な
これらの化合物は以下で説明し、参照するが、この他の
ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は当業者に周知であ
る。米国特許第５，１２０，７２９号（この開示は本明
細書に援用される）はある種のβ−ラクタム誘導体を開
示する。米国特許第５，０６４，８５６号（この開示は
本明細書に援用される）は、微生物（ＭＦ５２５３）を
培養することによって製造されるある種のスピロ−ラク
トン誘導体を開示する。米国特許第４，８４７，２７１
号（この開示は本明細書に援用される）は、例えば１１
−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタ
リル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−
ジエン酸誘導体を開示する。

【０１７９】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を
低下させる任意の化合物を本発明の組合せ態様の第２化
合物として用いることができる。これらの作用剤は、Ｄ
ＮＡの転写を阻止するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写
阻害剤又はタンパク質中へのＨＮＧ−ＣｏＡレダクター
ゼをコードするｍＲＮＡの翻訳を妨害する翻訳阻害剤で
ありうる。このような化合物は転写又は翻訳に直接影響
を与えることができるか、又は上記活性を有する化合物
に、コレステロール生合成カスケード中の１種以上の酵
素によってバイオトランスフォームされることができる
か、又は上記活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積を
もたらすことができる。このような調節は当業者によっ
て標準分析法に従って容易に判定される（Ｍｅｔｈ．Ｅ
ｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１０：９〜１９）。幾つか
の化合物を以下で説明し、参照するが、ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤は当業者に周知で
ある。米国特許第５，０４１，４３２号（この開示は本
明細書に援用される）は、ある種の１５−置換ラノステ
ロール誘導体を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
の合成を抑制する他の酸素化ステロールはＥ．Ｉ．Ｍｅ
ｒｃｅｒによって考察されている（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．
Ｒｅｓ．１９９３，３２：３５７〜４１６）。

【０１８０】任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を
本発明の組合せ態様に第２化合物として用いることがで
きる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤なる用語は、酵
素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スク
アレンと分子状酸素とのスクアレン−２，３−エポキシ
ドへの生物変換反応を阻害する化合物を意味する。この
ような阻害は当業者によって標準分析法に従って容易に
判定される（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ
ａ１９８４，７９４：４６６〜４７１）。多様なこれ
らの化合物は以下で説明し、参照するが、他のスクアレ
ンエポキシダーゼ阻害剤も当業者に周知である。米国特
許第５，０１１，８５９号と第５，０６４，８６４号と
（これらの開示は本明細書に援用される）はスクアレン
のある種のフルオロ類似体を開示する。ＥＰ公開３９
５，７６８Ａ（この開示は本明細書に援用される）はあ
る種の置換アリルアミン誘導体を開示する。ＰＣＴ公開
ＷＯ９３１２０６９Ａ（この開示は本明細書に援用され
る）はある種のアミノアルコール誘導体を開示する。米
国特許第５，０５１，５３４号（この開示は本明細書に
援用される）はある種のシクロプロピルオキシ−スクア
レン誘導体を開示する。

【０１８１】任意のスクアレンシクラーゼ阻害剤を本発
明の組合せ態様に第２成分として用いることができる。
スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレ
ンシクラーゼによって触媒される、スクアレン−２，３
−エポキシドからラノステロールへの生物変換反応を阻
害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によ
って標準分析法に従って容易に判定される（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．１９８９，２４４：３４７〜３５０）。さら
に、以下で説明し、参照する化合物はスクアレンシクラ
ーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤
も当業者に周知であろう。ＰＣＴ公開９４１０１５０
（これの開示は本明細書に援用される）は例えばＮ−ト
リフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８
α−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８α（ベー
タ）−トリメチル−６（ベータ）−イソキノリンアミン
のような、ある種の１，２，３，５，６，７，８，８α
−オクタヒドロ−５，５，８α（ベータ）−トリメチル
−６−イソキノリンアミン誘導体を開示する。フランス
特許公開２６９７２５０（この開示は本明細書に援用さ
れる）は、例えば１−（１，５，９−トリメチルデシ
ル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールの
ような、ある種のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエ
タノール誘導体を開示する。

【０１８２】任意の複合スクアレンエポキシダーゼ／ス
クアレンシクラーゼ阻害剤を本発明の組合せ態様の第２
成分として用いることができる。複合スクアレンエポキ
シダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、ス
クアレン−２，３−エポキシド中間体を介したスクアレ
ンからラノステロールへの生物変換反応を阻害する化合
物を意味する。幾つかの分析（ある一定の実験条件）で
は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンシク
ラーゼ阻害剤とを識別することが不可能である、しか
し、これらの分析（実験条件）は当業者によって認識さ
れている。したがって、複合スクアレンエポキシダーゼ
／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は当業者によ
ってスクアレンシクラーゼ阻害剤又はスクアレンエポキ
シダーゼ阻害剤の上記標準分析法に従って容易に判定さ
れる。多様なこれらの化合物を以下で説明し、参照する
が、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラ
ーゼ阻害剤も当業者に周知であろう。米国特許第５，０
８４，４６１号と第５，２７８，１７１号（これらの開
示は本明細書に援用される）はある種のアザデカリン誘
導体を開示する。ＥＰ公開４６８，４３４（この開示は
本明細書に援用される）はある種のピペリジルエーテル
と、例えば２−（１−ピペリジル）フェニルイソペンチ
ルスルホキシド及び２−（１−ピペリジル）エチルエチ
ルスルフィドのようなチオエーテル誘導体とを開示す
る。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（この開示は本明細
書に援用される）は、例えば１−（１−オキソペンチル
−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メ
チル）−エチル）ピペリジンのような、ある種のアシル
−ピペリジンを開示する。米国特許第５，１０２，９１
５号（この開示は本明細書に援用される）は、ある種の
シクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示する。

【０１８３】任意のラノステロールデメチラーゼ阻害剤
を本発明の組合せ態様の第２成分として用いることがで
きる。ラノステロールデメチラーゼ阻害剤なる用語は、
酵素ラノステロールデメチラーゼによって触媒される、
ラノステロールの１，４−脱メチルを阻害する化合物を
意味する。このような阻害はこのような阻害は当業者に
よって上記標準分析法に従って容易に判定される（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３３：４７０２〜４
７１３と、これに含まれる参考文献）。多様なこれらの
化合物を以下で説明し、参照するが、例えばフルコナゾ
ール及びボリコナゾールのような、他のラノステロール
デメチラーゼ阻害剤も当業者に周知であろう。ボリコナ
ゾールは米国特許第５，２７８，１７５号（この開示は
本明細書に援用される）に例示されており、（２Ｒ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５
−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１，２，４
−トリアゾル−１−イル）ブタン−２−オールである。
米国特許第４，７８２，０５９号と第４，８９４，３７
５号と（これらの開示は本明細書に援用される）は、例
えばシス−１−アセチル４−（４−（（２−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イルメチル）１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シ）フェニル）ピペラジン（ケトコナゾール）のよう
な、ある種のアゾールを開示する。ＥＰ公開４９２４７
４Ａ（この開示は本明細書に援用される）は例えば（２
Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）
エチル）−２−イミダゾル−１−イル）メチル−４−
（４−アミノフェニル−チオ）メチル−１，３−ジオキ
ソランのような、ある種のジオキソランを開示する。米
国特許第５，０４１，４３２号（この開示は本明細書に
援用される）は、ある種の１５−置換ラノステロール誘
導体を開示する。

【０１８４】本発明の化合物類は個々に投与すること
も、例えばカプセル剤、錠剤、粉末、カシェー剤、懸濁
液又は溶液のような、任意の慣用的経口又は非経口投与
形で一緒に投与することもできる。好ましい経口投与の
ためには、薬剤組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カ
プセル剤、粉末等の形態をとることができる。

【０１８５】予定の投与形式に依存して、薬剤組成物は
固体、半固体又は液体の投与形、例えば錠剤、ピル、カ
プセル剤、粉末、液体、懸濁液等の形態、好ましくは、
正確な投与量の単回投与のために適した単位投与形で存
在することができる。薬剤組成物は慣用的な医薬用キャ
リヤー又は賦形剤及び有効成分としての本発明による化
合物（単数又は複数種類）を包含する。さらに、薬剤組
成物は他の医薬又は薬剤、キャリヤー、アジュバント等
を包含する事ができる。本発明による薬剤組成物は０．
１％〜８５％、好ましくは１〜７０％のの本発明の化合
物を含有することができる。いずれにせよ、投与される
べき組成物又は製剤は、治療されるべき対象の症状、即
ち、高コレステロール血症、アテローム硬化症、アルツ
ハイマー病又は真菌感染症を治療するための有効量で本
発明の化合物の量を含有する。

【０１８６】固体の薬剤組成物に関しては、慣用的な無
毒の固体キャリヤーは例えば医薬等級のマンニトール、
ラクトース、澱粉、セテアリン酸マグネシウム、ナトリ
ウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、ス
クロース、炭酸マグネシウム等を包含する。

【０１８７】液体の医薬として投与可能な組成物は、例
えば水、生理的食塩水、水性デキストロース、グリセロ
ール、エタノール等のようなキャリヤー中に本発明の化
合物を溶解若しくは分散させ、又は他のやり方で用意
し、任意に医薬用アジュバントと混合して、溶液若しく
は分散液を形成することによって製造することができ
る。

【０１８８】ある一定量の有効成分を含む種々な薬剤組
成物の製造方法は周知であり、この開示を考慮するなら
ば当業者に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃ
ｅ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎ
ｙ、ペンシルバニア州、イースター、第１５版（１９７
５）を参照のこと。

【０１８９】本発明は、別々に投与されることができる
有効成分の組合せによる高コレステロール血症、真菌感
染症又はアクネの治療に関係する態様を有するので、本
発明は分離した薬剤組成物をキット形に一緒にすること
にも関する。このキットは２種類の別々の薬剤組成物、
式Ｉ化合物と上述したような第２化合物とを含む。この
キットは別々の組成物を含有するための、例えば分割式
ボトル又は分割式ホイルパケットのようなコンテナー手
段を含む。典型的には、キットは別々の成分の投与に関
する指示を含む。別々の成分を異なる投与形態（例え
ば、経口と非経口）で投与する場合、又は別々の成分を
異なる投与間隔で投与する場合又は組合せの個々の成分
の滴定を処方医師が望む場合に、このキット形は特に有
利である。

【０１９０】このようなキットの例はいわゆるブリスタ
ーパックである。ブリスターパックはパッケージング業
界で周知であり、医薬の単位投与形（錠剤、カプセル剤
等）のパッケージングに現在広範囲に用いられている。
ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチ
ック物質のホイルで覆われた比較的硬質の物質のシート
から成る。パッケージングプロセス中に、プラスチック
ホイルに凹みが形成される。これらの凹みはパックされ
るべき錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。
次に、錠剤又はカプセル剤をこれらの凹みに入れ、比較
的硬質の物質のシートをプラスチックホイルに対して、
凹みが形成された方向とは反対であるホイル面において
シールする。この結果、錠剤又はカプセル剤はプラスチ
ックホイルとシートの間で凹みに入って密封される。シ
ートの強度が、凹みに手動で加圧すると錠剤又はカプセ
ル剤がブリスターパックから取り出され、それによって
シートの凹みの位置には開口が形成されるような強度で
あることが好ましい。錠剤又はカプセル剤を次に開口か
ら取り出すことができる。

【０１９１】例えば、錠剤又はカプセル剤に隣接して数
字として、キットにメモリー手段(memory aid)を与え、
数字がこのように指定された錠剤又はカプセル剤が服用
されるべきレジメン(regimen)の日に一致するようにす
ることが望ましい。このようなメモリー手段の他の例
は、例えば“第１週、月曜日、火曜日・・・等、第２
週、月曜日、火曜日・・”等のような、カード上に印刷
されたカレンダーである。メモリー手段の他の変更態様
は容易に明らかであろう。“１日量”は所定日に服用さ
れるべき１個の錠剤若しくはカプセル剤であることも、
数個のピル若しくはカプセル剤であることもできる。ま
た、式Ｉ化合物の１日量が１個の錠剤若しくはカプセル
剤から成り、第２化合物の１日量が数個の錠剤若しくは
カプセル剤から成ることも、この逆であることもでき
る。メモリー手段はこのことを反映すべきである。

【０１９２】本発明の他の特定の実施態様では、１日量
をそれらの予定の使用順序で一度に１個分配するように
設計されたディスペンサーを備える。好ましくは、レジ
メンにさらに従い易くするために、ディスペンサーにメ
モリー手段を備える。このようなメモリー手段の例は、
既に分配された１日量の数を表示する機械的カウンター
である。このようなメモリー手段の他の例は、例えば、
最後の１日量が服用された日付を読み取る及び／又は次
の用量を服用すべきであるときを人に思い出させる液晶
リードアウト(readout)又は可聴式リマインダーシグナ
ル(reminder signal)を備えた電池式マイクロチップメ
モリーである。

【０１９３】以下の実施例では、プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（¹ＨＮＭＲ）と核磁気共鳴スペクトル（Ｃ
¹³ＮＭＲ）を重水素化溶媒中の溶液に関して測定した。
他に指定しないかぎり、３００ＭＨｚ機器においてＮＭ
Ｒスペクトルを記録した。ピーク形状は次のような意味
である：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四
重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い；ｃ、複雑。

【０１９４】

【実施例】実施例１Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−
１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾチアゼピン−３−アセチル］イソニペコチン酸２５ｍｌのＩＯＷＡＭｅｄｉｕｍ（無水デキストロー
ス，２０ｇ；酵母エキス，５ｇ；リン酸水素二カリウ
ム，５ｇ；塩化ナトリウム，５ｇ；大豆粉，５ｇ；蒸留
水，１リットル；１Ｎ硫酸によってｐＨ７．２に調節）
をＭｏｒｔｏｎクロージャーを備えた６個の１２５ｍｌ
Ｄｅｌｏｎｇフラスコの各々に加え、得られた組合せ
を１５ｐｓｉｇ、１２１℃において３０分間、スチーム
滅菌した。１つのフラスコに酵母マルトエキス寒天（Ａ
ＴＣＣＭｅｄｉｕｍ１９６）上で増殖させたＳｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ菌
株１３２７３）の純粋培養物の寒天斜面培養からのルー
プフル増殖物(a loopful of growth)を無菌的に接種し
た。この接種原(inoculum)フラスコを回転シェーカー
（２インチスロー(throw)）上に垂直に装着し、２１
０ｒｐｍ、２８℃において２日間振とうした。次に、Ｉ
ＯＷＡＭｅｄｉｕｍｗｏ含有する他の５個のフラスコ
の各々に、接種原フラスコから採取した０．１２５ｍｌ
の栄養培養物（細胞と増殖培地）を無菌的に接種した。
得られた５個のバイオトランスフォーメーションフラス
コを回転シェーカー上に垂直に装着し、２１０ｒｐｍ、
２８℃において２日間振とうした。（−）−Ｎ−［トラ
ンス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル］イソニペコ
チン酸をジメチルホルムアミド中に溶解し（２０ｍｇ／
ｍｌ）、膜濾過（０．２ミクロン孔度）によって滅菌し
た。５個のバイオトランスフォーメーションフラスコの
各々に、得られた溶液の０．２５ｍｌを無菌的に加え、
２００ｍｃｇ／ｍｌの初期基質濃度を得た。供給済みフ
ラスコ(dosedflask)を回転シェーカー上に垂直に装着
し、２１０ｒｐｍ、２８℃において７日間振とうした。
バイオトランスフォーメーションフラスコの内容物をク
ロロホルム（３ｘ；１５０ｍｌ総量／フラスコ）で抽出
した。クロロホルム抽出層を回収し、一緒にし、無水硫
酸マグネシウム（０．５〜１ｇ）上で乾燥させ、濾過し
て、固体を除去し、減圧下で濃縮乾固させた。乾燥した
粗生成物(crude)（８５．１ｍｇ）をメタノール（４０
０ｍｌ）中に再溶解し、遠心して（１６，０００ｘｇ，
５分間）、不溶物を除去し、逆相高性能液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ方法＃１）によって精製した。

【０１９５】ＨＰＬＣ方法＃１カラム：Ｎｏｖａ−ＰａｋＣ１８，７．８ｘ３００ｍｍ可動相：６０％アセトニトリル：４０％水性緩衝剤（０．０５Ｍリン酸水素一ナトリウム、リン酸によってｐＨ３．５に調節）流速度：アイソクラチック(isocratic)、５．０ｍｌ／分モニター：２２１ｎｍにおけるＵＶ吸光度；１９５〜４００ｎｍにおけるフォトダイオードアレイラン時間：１２分間

【０１９６】標題化合物は２．４分間の保持時間と、２
１９ｎｍと２６６ｎｍにおける最大吸光度とを有した。
標題化合物を含有するＨＰＬＣ可動相画分（３４ｍｌ）
を保留させ、クロロホルム（２ｘ；１４０ｍｌ総量）に
よって抽出した。クロロホルム抽出層を回収し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、固体を除去
し、減圧下で濃縮乾固させて、２．７ｍｇの標題化合物
を得た。総プロセス収率は１１％であった。

【０１９７】ＭＳ（ＦＡＢ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）．¹ Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，
２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１
Ｈ），２．７７（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｍ．２Ｈ），
３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７
４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．２０
（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，
１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），
７．４８（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８
２（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）．

【０１９８】実施例２トランス−７−クロロ−５−（ナフタレン−１−イル）
−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−
メチル−プロピル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸２５ｍｌのＩＯＷＡＭｅｄｉｕｍ（無水デキストロー
ス，２０ｇ；酵母エキス，５ｇ；リン酸水素二カリウ
ム，５ｇ；塩化ナトリウム，５ｇ；大豆粉，５ｇ；蒸留
水，１リットル；１Ｎ硫酸によってｐＨ７．２に調節）
をＭｏｒｔｏｎクロージャーを備えた１２５ｍｌＤｅ
ｌｏｎｇフラスコに加え、得られた組合せを１５ｐｓｉ
ｇ、１２１℃において３０分間、スチーム滅菌した。こ
のフラスコにＩＯＷＡＭｅｄｉｕｍ寒天（ＩＯＷＡ
Ｍｅｄｉｕｍに１５ｇの寒天を付加）上で増殖させたＡ
ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ属菌種（ＡｍｅｒｉｃａｎＴ
ｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ菌株５
３７７１）の純粋培養物の寒天斜面培養から採取したル
ープフル増殖物を無菌的に接種した。このフラスコを回
転シェーカー（２インチスロー）上に垂直に装着し、
２１０ｒｐｍ、２８℃において２日間振とうした。次
に、トランス−７−クロロ−５−（ナフテン−１−イ
ル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸
をジメチルスルホキシド中に溶解し（２０ｍｇ／ｍ
ｌ）、膜濾過（０．２ミクロン孔度）によって滅菌し
た。このバイオトランスフォーメーションフラスコに、
得られた溶液の０．２５ｍｌを無菌的に加え、２００ｍ
ｃｇ／ｍｌの初期基質濃度を得た。供給済みフラスコを
回転シェーカー上に垂直に装着し、２１０ｒｐｍ、２８
℃において５日間振とうした。バイオトランスフォーメ
ーションフラスコの内容物を酢酸エチル（３ｘ；１５０
ｍｌ総量／フラスコ）で抽出した。酢酸エチル抽出層を
回収し、一緒にし、減圧下で濃縮乾固させた。乾燥した
粗生成物をメタノール中に再溶解し、逆相高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法＃２）によって精製し
た。

【０１９９】ＨＰＬＣ方法＃２カラム：ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＣ１８，１０ｘ２５０ｍｍ可動相：３５％アセトニトリル：３５％メタノール：４０％水性緩衝剤（０．０１Ｍリン酸水素一ナトリウム）流速度：アイソクラチック、５．０ｍｌ／分モニター：２１４ｎｍにおけるＵＶ吸光度；１９５〜４００ｎｍにおけるフォトダイオードアレイラン時間：３０分間

【０２００】標題化合物は４．１分間の保持時間と、２
２３ｎｍと２５２ｎｍにおける最大吸光度とを有した。
標題化合物を含有するＨＰＬＣ可動相画分を保留させ、
クロロホルムによって抽出した。クロロホルム抽出層を
回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、
固体を除去し、減圧下で濃縮乾固させて、２．０ｍｇの
標題化合物を得た。総プロセス収率は４０％であった。

【０２０１】ＭＳ（サーモスプレイ）：４８４（Ｍ＋
Ｈ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｐｐｍ，
７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６
５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４８
（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，
２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１
Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），
３．７５（ｔ，１Ｈ）３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１０
（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４
（ｔ，１Ｈ），１．２０（３Ｈ）．

【０２０２】実施例３トランス−７−クロロ−５−（ナフタレン−１−イル）
−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピ
ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸２５ｍｌのＩＯＷＡＭｅｄｉｕｍ（無水デキストロー
ス，２０ｇ；酵母エキス，５ｇ；リン酸水素二カリウ
ム，５ｇ；塩化ナトリウム，５ｇ；大豆粉，５ｇ；蒸留
水，１リットル；１Ｎ硫酸によってｐＨ７．２に調節）
をＭｏｒｔｏｎクロージャーを備えた３個の１２５ｍｌ
Ｄｅｌｏｎｇフラスコの各々に加え、得られた組合せ
を１５ｐｓｉｇ、１２１℃において３０分間、スチーム
滅菌した。３個のフラスコの各々に、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ
リン酸塩緩衝化生理的食塩水中のＡｂｓｉｄｉａｐｓ
ｅｕｄｏｃｙｃｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒａ（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
菌株２４１６９）の胞子の純粋懸濁液の０．２５ｍｌを
無菌的に接種した。これらのフラスコを回転シェーカー
（２インチスロー）上に垂直に装着し、２１０ｒｐ
ｍ、２８℃において２日間振とうした。次に、トランス
−７−クロロ−５−（ナフテン−１−イル）−１−ネオ
ペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸をジメチルスル
ホキシド中に溶解し（２０ｍｇ／ｍｌ）、膜濾過（０．
２ミクロン孔度）によって滅菌した。これらの３個のバ
イオトランスフォーメーションフラスコの各々に、得ら
れた溶液の０．２５ｍｌを無菌的に加え、２００ｍｃｇ
／ｍｌの初期基質濃度を得た。供給済みフラスコを回転
シェーカー上に垂直に装着し、２１０ｒｐｍ、２８℃に
おいて５日間振とうした。バイオトランスフォーメーシ
ョンフラスコの内容物を酢酸エチル（３ｘ；１５０ｍｌ
総量／フラスコ）で抽出した。酢酸エチル抽出層を回収
し、一緒にし、減圧下で濃縮乾固させた。乾燥した粗生
成物をヘキサンで抽出し、得られたデフエイテッド(def
fated)粗生成物をメタノール中に再溶解し、逆相高性能
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法＃３）によって
精製した。

【０２０３】ＨＰＬＣ方法＃３カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌＣ４，１０ｘ２５０ｍｍ可動相：３５％アセトニトリル：３５％メタノール：４０％水性緩衝剤（０．０１Ｍリン酸水素一ナトリウム）流速度：アイソクラチック、５．０ｍｌ／分モニター：２１４ｎｍにおけるＵＶ吸光度；１９５〜４００ｎｍにおけるフォトダイオードアレイラン時間：３０分間

【０２０４】標題化合物は５．５分間の保持時間と、２
２３ｎｍと２５２ｎｍにおける最大吸光度とを有した。
標題化合物を含有するＨＰＬＣ可動相画分を保留させ、
クロロホルムによって抽出した。クロロホルム抽出層を
回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、
固体を除去し、減圧下で濃縮乾固させて、２．７ｍｇの
標題化合物を得た。総プロセス収率は１８％であった。

【０２０５】ＭＳ（サーモスプレイ）：４６８（Ｍ＋
Ｈ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｐｐｍ，
８．３５（ｄ，１Ｈ），７．７０（１Ｈ），７．５０
（ｔ，１Ｈ），７．４８−，７．３０（ｍ，５Ｈ），
６．９５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．６
１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ１Ｈ），３．４８（ｄ，
１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１
Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．

【０２０６】実施例４３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，２
−ジメチルプロパナール３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパナール（５．
１ｇ，５０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル
シリルクロリド（１５．１０ｇ，５５ｍｍｏｌ）とをジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解した。イミダ
ゾール（３．７４ｇ，５５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。
１８時間撹拌した後に、混合物を水によって加水分解
し、エーテルによって数回抽出した。一緒にした抽出層
をＭｇＳＯ₄によって乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル１５：１）によって精製して、標題化合物
（９．５５ｇ，５６％）を無色油状物として得た。

【０２０７】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，４
Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），
１．０８（ｓ，１５Ｈ）．

【０２０８】実施例５ α−（１−ナフチル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２，２−ジメチルプロピル）ア
ミノ−５−クロロベンジルアルコール水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ，４５．８ｍｍｏ
ｌ）を０℃において酢酸（１０５ｍｌ）中のα−（１−
ナフチル）−２−アミノ−５−クロロベンジルアルコー
ル（９．７６ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）と３−ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ−２，２−ジメチルプロ
パナール（１２．８９ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）との溶液
に滴加した。反応混合物を室温に温度上昇させ、撹拌を
４５分間続けた。水による加水分解後に、この混合物を
酢酸エチルによって繰り返し抽出した。一緒にした有機
層を１Ｎ水酸化ナトリウムによって洗浄し、ＭｇＳＯ₄
によって乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
９：１）によって精製して、標題化合物（１２．０１
ｇ，５７％）を無色油状物として得た。

【０２０９】ＭＳ（ＴＳＰ）：６０８（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．８５
（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，
１２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８ｓ，１
Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），
３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）．

【０２１０】実施例６エチルトランス−３−｛Ｎ−［４−クロロ−２−（α
−ヒドロキシ−１−ナフチルメチル）フェニル］−Ｎ−
［３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，
２−ジメチルプロピル］−Ｎ−カルバモイル｝アクリレ
ート α−（１−ナフチル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２，２−ジメチルプロピル）ア
ミノ−５−クロロベンジルアルコール（１２．０ｇ，１
９．７ｍｍｏｌ）とモノエチルフマレートクロリド(mon
oethyl fumarate chloride)（４．１７ｇ，２５．７ｍ
ｍｏｌ）とをジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し
た後に、室温において炭酸水素ナトリウム（３．３２
ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８
時間撹拌し、次に、水によって加水分解し、ジクロロメ
タンによって数回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳ
Ｏ₄によって乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、標
題化合物を無色油状物（１４．４９ｇ）として得て、こ
れ以上精製せずに用いた。

【０２１１】ＭＳ（ＴＳＰ）：７３５（Ｍ＋Ｈ⁺）．

【０２１２】実施例７エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３
−アセテートエチルトランス−３−｛Ｎ−［４−クロロ−２−（α
−ヒドロキシ−１−ナフチルメチル）フェニル］−Ｎ−
［３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，
２−ジメチルプロピル］−Ｎ−カルバモイル｝アクリレ
ート（１４．４９ｇ）と炭酸カリウム（５．４５ｇ，３
９．５ｍｍｏｌ）とをエタノール（１５０ｍｌ）中に溶
解し、室温において３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチル
によってさらに抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄
によって乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル
６０：１）によって精製して、標題化合物（７．３２
ｇ，２段階として５０％収率）を得た。

【０２１３】ＭＳ（ＴＳＰ）：７３５（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．８９
（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，
３Ｈ），７．２７（ｍ，１３Ｈ），６．５２（ｍ，２
Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），
３．８９（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｈ），２．
９５（ｄｄｄ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．０
９（ｓ，１２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．

【０２１４】実施例８エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾキサゼピン−３−アセテートエチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３
−アセテート（８．５２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解した。水中ＨＦの
溶液（５０％，５０ｍｌ）を室温において加えた。１８
時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウムによって加
水分解し、ジクロロメタンによって水層を繰り返して抽
出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥さ
せた。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：
１）によって精製して、標題化合物（４．６４ｇ，８１
％）を無色固体として得た。

【０２１５】ＭＳ（ＴＳＰ）：４９６（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．９１
（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，
１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），
４．１５（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６
５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２４
（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，２Ｈ），１．２６
（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，
３Ｈ）．

【０２１６】実施例９エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（２−ホルミル−２−メチルプロピル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
キサゼピン−３−アセテート −６０℃においてジクロロメタン（７５ｍｌ）中の塩化
オキサリル（１．３１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジメチルスルホキシド（１．６１ｇ，２０．６ｍｍ
ｏｌ）を滴加した。ガス発生が停止するまで、混合物を
撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解したエ
チルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−
１−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾキサゼピン−３−アセテート（４．６ｇ，９．４
ｍｍｏｌ）を−６０℃において５分間かけて滴加し、撹
拌をさらに１５分間続けた。この混合物をトリエチルア
ミン（４．７３ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）によって反応停
止させて(quenched)から、室温に温度上昇させた。水を
添加し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンによっ
て反復抽出した後に、一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄に
よって乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール９９：１）によって精製して、標題化合物（４．６
２ｇ，９９％）を得た。

【０２１７】ＭＳ（ＴＳＰ）：４９４（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ９．６２
（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１
Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），
６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６
９（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），４．１５
（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ
ｄ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３
Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．

【０２１８】実施例１０エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ−プロ
ピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセテート室温においてチタンテトライソプロポキシド（３．４５
ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）中のエチルトランス−７−
クロロ−５−（１−ナフチル）−１−（２−ホルミル−
２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセテ
ート（２．０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミ
ン（０．１８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹
拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム（sodium c
yanoborohydride)（０．３８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とエ
タノール（２０ｍｌ）とを加えた。混合物をさらに１８
時間撹拌してから、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。混
合物をジクロロメタンによって数回抽出し、一緒にした
有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥させた。濾液を減圧下
で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液９９：
１：０．１〜９８：２：０．２）によって精製して、標
題化合物（１．２３ｇ，５８％）を黄色油状物として得
た。

【０２１９】ＭＳ（ＴＳＰ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．９０
（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，
１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｓ，１
Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），
４．１７（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），２．９
７（ｄｄｄ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．２６
（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，
３Ｈ）．

【０２２０】実施例１１エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノ）−
プロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセテート１当量のモルホリンを用いたことと、混合物を５時間撹
拌したこと以外は、実施例１０に述べた方法と同様な方
法で、標題化合物を調製した。

【０２２１】５４％収率ＭＳ（ＴＳＰ）：５６５（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．９２
（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，
１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，１
Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），
４．１７（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６
５（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ），３．１０
（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，２Ｈ），２．４５
（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，
３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．

【０２２２】実施例１２トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾキサゼピン−３−酢酸エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノ）−
プロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセテート（２１
２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１２ｍ
ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（８ｍｌ）と水
（２．５ｍｌ）との混合物中で６０℃において１８時間
撹拌した。混合物を室温に冷却し、２ＮＨＣｌによっ
てｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルによって数回抽出し
た。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥させ
た。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１５６ｍ
ｇ，７６％収率）を得た。

【０２２３】ＭＳ（ＴＳＰ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．９０
（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，
１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３
Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），
６．４５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．５
０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），３．３３
（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．０３（ｍ，
１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３
Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．

【０２２４】実施例１３トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノ）−プロピ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸実施例１１の化合物を用いて、実施例１２に述べた方法
と同様な方法を用いて、標題化合物を製造した。

【０２２５】９９％収率．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．９３
（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，
１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｓ，１
Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），
４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．５
７（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），３．１５
（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，２Ｈ），１．１２
（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．

【０２２６】実施例１４トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ− プロピ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミドトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノ）−プロピ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸（１１．６ｇ，
２．３５ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール（１．９１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）とをジメチルホ
ルムアミド（７５ｍｌ）中に溶解した。室温において１
時間撹拌した後に、炭酸水素アンモニウム（１．８６
ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加し、
室温においてさらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で
濃縮し、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィーした
（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液９
９：１：０．１〜９８：２：０．２）。固体をジクロロ
メタン中に入れ、エーテル中の化学量論量の１ＮＨＣ
ｌを加えた。溶媒を除去して固体を得、これをエタノー
ル中に溶解し、エーテルによって沈殿させて、標題化合
物（０．４２ｇ，３６％）を無色固体として得た。

【０２２７】ＭＳ（ＴＳＰ）：４９４（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．
８９（ｂｒ．．ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），
７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６
４（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９
（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ．．ｓ，１Ｈ），６．４
２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．４６
（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．１７
（ｍ），２．８５（ｂｒ．．ｓ，６Ｈ），２．６５（ｄ
ｄｄ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，
３Ｈ）．

【０２２８】実施例１５トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノ）− プロ
ピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセトアミド実施例１３の化合物を用いて、実施例１４に述べた方法
と同様な方法を用いて、標題化合物を製造した。

【０２２９】１２％収率ＭＳ（ＴＳＰ）：５３６（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．９２
（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｔ，
１Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，１
Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ．．ｓ，
１Ｈ），５．３３（ｂｒ．．ｓ，１Ｈ），４．５５
（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｄｄ
ｄ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３
Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．

【０２３０】実施例１６エチルトランス−３−｛Ｎ−［４−クロロ−２−（１
−ナフトイル）フェニル］−Ｎ−カルバモイル｝アクリ
レートジクロロメタン（２００ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム
（５．０ｇ，５９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−クロロ
フェニル−（１−ナフチル）ケトン（１０．０ｇ，３５
ｍｍｏｌ）との懸濁液に、モノエチルフマレートクロリ
ド（６．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を
室温において１８時間撹拌し、次に、水（１００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ
て、黄色油状物を得た。この油状物をエーテル（５０ｍ
ｌ）中に溶解し、次に標題化合物（１３．３ｇ，９２
％）を無色固体として沈着させた。

【０２３１】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１１．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８７
（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ
ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），７．４４
（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，
１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３
Ｈ）．

【０２３２】実施例１７エチルトランス−３−｛Ｎ−［４−クロロ−２−（１
−ナフトイル）フェニル］−Ｎ−［４−ヨードブチル］
−Ｎ−カルバモイル｝アクリレート窒素雰囲気下、氷浴温度において、ＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）中のエチルトランス−３−｛Ｎ−［４−クロロ−
２−（１−ナフトイル）フェニル］−Ｎ−カルバモイ
ル｝アクリレート（１０．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の
溶液に水素化ナトリウム（６０％，９８１ｍｇ，２４．
５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をこの温度におい
て１時間撹拌した後に、１，４−ジヨードブタン（８．
１ｍｌ，６１．２５ｍｍｏｌ）を１アリコート(aliquo
t)として加えた。得られた溶液を２５℃において１８時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジ
エチルエーテル中に溶解し、水（４ｘ）で洗浄した。有
機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン１：９→１：４）によって精製して標題化合物
（８．０ｇ，５５％）を淡黄色油状物としてを得た。

【０２３３】ＭＳ（ＴＳＰ）：５９０（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．５８
（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，
１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４０
（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，
Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１５．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．０４
（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．０７（ｍ，３Ｈ），１．
７６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２８
（ｔ，３Ｈ）．

【０２３４】実施例１８エチルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）
−１−（４−ヨードブチル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３
−アセテート２５℃においてメタノール（１００ｍｌ）中のエチル
トランス−３−｛Ｎ−［４−クロロ−２−（１−ナフト
イル）フェニル］−Ｎ−［４−ヨードブチル］−Ｎ−カ
ルバモイル｝アクリレート（８．０ｇ，１３．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ，
１０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１．
５時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸によって酸性化し、
減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水
（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物を得た。

【０２３５】２５℃においてエタノール（１００ｍｌ）
中の上記油状物の溶液に、炭酸カリウム（９３７ｍｇ，
６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にお
いて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、得ら
れた残渣を酢酸エチル中に溶解し、水（３ｘ５０ｍｌ）
によって洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、
減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この油状物を
エタノール中に溶解し、標題化合物（５．０９ｇ，６３
％）を無色固体として沈着させた。

【０２３６】ＭＳ（ＴＳＰ）：５９２（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３−
７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４
７−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），
６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１
７（ｑ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２９
（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），
１．９７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．

【０２３７】実施例１９トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（４−ヨードブチル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセト
ニトリル窒素雰囲気下、氷浴温度において、トルエン（２５ｍ
ｌ）中の塩化アンモニウム（１．６ｇ，３０．１ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中
２Ｍ，１５．０ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。
得られた溶液を１時間撹拌した。エチルトランス−７
−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−（４−ヨードブ
チル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセテート（５．１
ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を固体として加え、この溶液を６
５℃において１８時間加熱した。この溶液を冷却し、２
Ｎ塩酸によって注意深く酸性化した。酢酸エチル（１０
０ｍｌ）を加え、層を分離させた。有機層を２Ｎ塩酸で
洗浄した。一緒にした酸性層を酢酸エチルによって１回
再抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（２ｘ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４→２：
３）によって精製して、固体を得て、これを酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して、標題化合物（１．５８ｇ，
３４％）をピンク色固体としてを得た。

【０２３８】Ｍ．ｐ．＝１７４〜１７６℃ ＭＳ（ＴＳＰ）：５６２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９６−
７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５
０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），
７．２３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４
７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ
ｄ，Ｊ＝６＋８ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），
３．２９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６＋
１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６＋
１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４
Ｈ）．

【０２３９】実施例２０トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（４−（２−メチルイミダゾル−１−イル）ブチル）−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾキサゼピン−３−アセトニトリルトランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（４−ヨードブチル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセト
ニトリル（５７５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と、２−メ
チルイミダゾール（８７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と、
炭酸カリウム（１４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とをＤ
ＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２５℃にお
いて７２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を水
（４ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ジエチルアミン９５：５）によ
って精製して、標題化合物（２５０ｍｇ，４７％）を無
色泡状物としてを得た。

【０２４０】ＭＳ（ＰＣＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９８−
７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５
０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，
３Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１
Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３５
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，
１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．
８２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）．

【０２４１】実施例２１トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−
（４−（２−メチルイミダゾル−１−イル）ブチル）−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾキサゼピン−３−アセトアミドエタノール（１０ｍｌ）中のトランス−７−クロロ−５
−（１−ナフチル）−１−（４−（２−メチルイミダゾ
ル−１−イル）ブチル）−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセ
トニトリル（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリ
ウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）との懸濁液に、過酸
化水素溶液（水中３０％ｗ／ｖ，４ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を６０℃において１８時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去して、得られた残渣をジクロロメタン中に溶
解し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア溶液９７：３：１）によって精製して、無色油状
物を得た。この油状物に熱酢酸エチル／ジエチルエーテ
ル／ヘキサンを加えて磨砕し、標題化合物（９８ｍｇ，
３８％）を無色固体としてを得た。

【０２４２】Ｍ．ｐ．＝２２２℃ ＭＳ（ＴＳＰ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺）．¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３−
７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６
０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１
９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．５４
（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５
６（ｄｄ，Ｊ＝４．６＋８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８
−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５
＋１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．
７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１＋１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．
０５（ｍ，４Ｈ）．

【０２４３】本明細書に示し、説明した特定の実施態様
に本発明が限定されず、特許請求の範囲によって定義さ
れる本発明の新規な概念の要旨及び範囲から逸脱せず
に、種々な変化及び修正がなされうることを理解すべき
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＮＡ６１Ｋ 31/55 ＡＤＮＡＤＺＡＤＺＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 281/10 Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｃ 413/06 ２３３ 413/06 ２３３ // Ａ６１Ｋ 9/06 Ａ６１Ｋ 9/06 Ｋ 31/35 31/35 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者アーネスト・セイイチ・ハマナカアメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲールズ・フェリー，イーグル・リッジ・ドライブ 40 (72)発明者シェリル・マイアーズ・ヘイワードアメリカ合衆国ロード・アイランド州 02904，ノース・プロヴィデンス，ダグラス・テラス 22 (72)発明者ダグラス・アラン・スカリーアメリカ合衆国コネチカット州06340，ノーアンク，ウィリアムズ・ストリート 50 (72)発明者ブランダ・ルツィア・クリスタ・シュタンメンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｘはオキシ、チオ、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ
（Ｏ）₂−であり；Ｙはカルボニル又はメチレンであ
り；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₂₀及びＲ₉はそれぞれ独立的に水
素、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、フッ素１〜９個を有するフッ素化
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フッ
素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスル
フィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、フェニ
ル、アミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，
Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルカノイルアミノ、フッ素１〜９個を有するフッ素化
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルスルホニルアミノ、フッ素１〜９個を有するフッ素化
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ピラゾリル又はイソチアゾリルであり、前記先行複
素環は炭素結合しているか又はＲ₁とＲ₂は一緒になって
五員炭素環、六員炭素環若しくは七員炭素環を形成する
か又は一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ若しくはプロピレンジオキシを形成し、Ｒ₁とＲ₂とが
一緒になって形成されるこのような環は７位置若しくは
８位置において縮合する；Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルケニ
ルであるか又はＲ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ
₇）アルケニル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメ
チルであり、前記（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）
アルケニル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメチル
は一置換、二置換若しくは三置換され、この場合に置換
基はヒドロキシル、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ア
ミノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、
モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノカルボニル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ
ーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルから
独立的に選択される；又はＲ₄はフッ素１〜１５個によ
って置換された（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル若しくはフッ素１
〜９個によって置換された（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキル
メチルである；又はＲ₄はｈｅｔ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
である、この場合にｈｅｔは独立的に１〜３個のＯ、Ｎ
若しくはＳを含有する四員〜七員飽和若しくは不飽和複
素環であり、前記ｈｅｔは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ又は
モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノによって任意に一置換される；Ｚはカルボキシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、モノ−Ｎ−若
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカ
ルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ₂Ｒ₅、テトラゾル−
５−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４
−オキサジアゾル−３−イル、テトラゾル−５−イル−
アミノカルボニル、３−オキソイソキサゾリジン−４−
イル−アミノカルボニル、Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、
Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｎ（Ｒ₁₂）Ｃ
ＯＲ₁₅、【化２】であり；Ｒ₁₂、Ｒ₁₃及びＲ₁₄はそれぞれ独立的にＨ又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ₁₅はＨ又は（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ₅はアミノ、モノ−Ｎ−若しく
はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであるか；
又はＲ₅はフッ素１〜９個で任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ
₄）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル又はモノ
−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカル
バモイルであるか；又はメチル、メトキシル、フルオ
ロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニ
ルアミノ又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルによって独立的に一置
換又は二置換されるフェニルであるか；又はＲ₅はチア
ゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニ
ル又は、任意にカルボキシルによって一置換される或い
はメチルによって任意に一置換若しくは二置換される前
記複素環のいずれかであり；Ｔは四員〜七員モノ−アザ
飽和環を形成し、前記環は任意にチオを含有し、前記環
は炭素上でヒドロキシルによって任意に一置換される；
Ｕは三員〜七員飽和炭素環を形成する；Ｖは−ＣＯ
₂Ｒ₇、アミノカルボニル、シアノ、テトラゾル−５−イ
ル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾル−３−イル、テトラゾル−５−イル−アミノ
カルボニル又は３−オキソイソキサゾリジン−４−イル
−アミノカルボニルであり；Ｖ₁はＨ、−ＣＯ₂Ｒ₇、ヒ
ドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシであり；Ｒ₇は
水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；ｐは１、２、３
又は４であり；Ｒ₈はヒドロキシル、チオ−ル、カルボ
キシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、アミノ、スルファモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、
モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホ
ニルアミノ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカ
ノイルアミノ、フッ素１〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、モノ−Ｎ−若しくはジー
Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ウレ
イド、モノ−Ｎ−若しくはジーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ウ
レイド、イミダゾリル又はピリジルであり；Ｗはピリジ
ル、ピリミジル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、１，３，４−ト
リアゾリル又はオキサゾリルである］で示される化合
物、又はその医薬として受容されるカチオン塩とアニオ
ン塩、プロドラッグ及び立体異性体。
【請求項２】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；Ｒ
₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜
９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがカルボニルで
あり；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｖ₁がＨであり；Ｚがカ
ルボキシル、テトラゾル−５−イル、【化３】である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであり；Ｔが
ピペリジン−１−イル環を形成し；Ｒ₈がカルボキシル
又はアルキルチオである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₄が２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シプロピルであり；Ｒ₁が７−クロロであり；Ｒ₂がＨで
あり；Ｚがカルボキシルである、請求項３記載の化合
物。
【請求項５】Ｒ₄が２，２−ジ−（ヒドロキシメチ
ル）プロピルであり；Ｒ₁が７−クロロであり；Ｒ₂がＨ
であり；Ｚがカルボキシルである、請求項３記載の化合
物。
【請求項６】Ｒ₄が３−カルボキシ−２，２−ジメチ
ルプロピルであり；Ｒ₁が７−クロロであり；Ｒ₂がＨで
あり；Ｚがカルボキシルである、請求項３記載の化合
物。
【請求項７】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；Ｒ
₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜
９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがメチレンであ
り；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｖ₁がＨであり；Ｚがカル
ボキシル、テトラゾル−５−イル、【化４】である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであり；Ｚが【化５】であり；Ｔがピペリジン−１−イル環を形成する、請求
項７記載の化合物。
【請求項９】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；Ｒ₁
とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜
９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがチオであり；Ｙがカルボニルであ
り；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇又はテトラゾル−５−イルであり；
Ｖ₁がＨであり；Ｚがカルボキシル、テトラゾル−５−
イル、【化６】である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであり；Ｔ
がピペリジン−イル環を形成する、請求項９記載の化合
物。
【請求項１１】Ｒ₄が２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシプロピルであり；Ｒ₁が７−クロロであり；Ｒ₂がＨ
であり；Ｚが４−カルボキシルピペリジン−１−イル−
カルボニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】Ｃ³とＣ⁵の炭素がそれぞれ（Ｒ）配置
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；
Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１
〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜９個を有
するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルカノイル、フェニル、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ
ーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルであり；Ｘがオ
キシ又はチオであり；Ｙがカルボニル又はメチレンであ
り；Ｖが−ＣＯ₂Ｒ₇又はテトラゾル−５−イルであり；
Ｖ₁がＨであり；Ｚがカルボキシル、テトラゾル−５−
イル、【化７】である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】Ｚが【化８】である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；
Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１
〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがカルボニルで
ある、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであり、Ｔがピペリジン−１−イル環を形成する、請求項１５記
載の化合物。
【請求項１７】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；
Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１
〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがオキシであり；Ｙがメチレンであ
る、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであり、Ｔがピペリジン−１−イル環を形成する、請求項１７記
載の化合物。
【請求項１９】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；
Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１
〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がＨであり；Ｘがチオであり；Ｙがカルボニルであ
る、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】Ｃ⁵置換基が１−ナフチルであり、Ｔ
がピペリジン−１−イル環を形成する、請求項１９記載
の化合物。
【請求項２１】Ｃ³及びＣ⁵置換基がトランスであり；
Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ独立的に水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１
〜９個を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイルであるか、又はＲ₁とＲ₂が一緒に
なってエチレンジオキシ環を形成する；Ｒ₃、Ｒ₂₀及び
Ｒ₉がそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フッ素１〜９個を有
するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルカノイル、フェニル、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ
ーＮ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルであり；Ｘがオ
キシ又はチオであり；Ｙがカルボニル又はメチレンであ
る、請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の高コレステロール血症治療量を
このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを
含む、高コレステロール血症の治療方法。
【請求項２３】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の高トリグリセリド血症治療量を
このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを
含む、高トリグリセリド血症の治療方法。
【請求項２４】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体のアテローム硬化症治療量をこの
ような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含
む、アテローム硬化症の治療方法。
【請求項２５】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の抗真菌治療量をこのような治療
を必要とする哺乳動物に投与することを含む、真菌感染
症の治療方法。
【請求項２６】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体のアルツハイマー病治療量をこの
ような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含
む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項２７】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体のアクネ治療量をこのような治療
を必要とする哺乳動物に投与することを含む、アクネの
治療方法。
【請求項２８】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体と、医薬として受容されるキャリ
ヤーとを含む薬剤組成物。
【請求項２９】請求項１記載の化合物又はその医薬と
して受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロド
ラッグ又は立体異性体の抗高コレステロール血症、抗高
トリグリセリド血症、抗アテローム硬化症、抗真菌、抗
アルツハイマー病又は抗アクネ治療量と医薬として受容
されるキャリヤーとを含む、哺乳動物における高コレス
テロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化
症、真菌感染症、アルツハイマー病又はアクネを治療す
るための薬剤組成物。
【請求項３０】下記成分：ａ．請求項１記載の化合物又はその医薬として受容され
るカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立
体異性体である第１化合物の治療有効量と；ｂ．コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、スクアレン
エポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、
ラノステロールデメチラーゼ阻害剤、フィブレート、ナ
イアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害
剤又は胆汁酸封鎖剤である第２化合物の治療有効量と；ｃ．医薬として受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成
物。
【請求項３１】第２化合物がロバスタチン、シムバス
タチン、プラバスタチン、フルラスタチン、アトルバス
タチン又はリバスタチンである、請求項３０記載の薬剤
組成物。
【請求項３２】第２化合物がフルコナゾール又はボリ
コナゾールである、請求項３０記載の薬剤組成物。
【請求項３３】高コレステロール血症を有する哺乳動
物に、ａ．請求項１記載の化合物又はその医薬として受容され
るカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立
体異性体である第１化合物の治療有効量と；ｂ．コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、スクアレン
エポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、
ラノステロールデメチラーゼ阻害剤、フィブレート、ナ
イアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害
剤又は胆汁酸封鎖剤である第２化合物の治療有効量とを
投与することを含む、高コレステロール血症を有する哺
乳動物の治療方法。
【請求項３４】第２化合物がロバスタチン、シムバス
タチン、プラバスタチン、フルラスタチン、アトルバス
タチン又はリバスタチンである、請求項３３記載の哺乳
動物の治療方法。
【請求項３５】下記要素：ａ．第１単位投与量形の、請求項１記載の化合物又はそ
の医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオン
塩、プロドラッグ又は立体異性体の治療有効量及び医薬
として受容されるキャリヤーと；ｂ．第２単位投与量形の、コレステロール吸収阻害剤、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシ
ンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発
現阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレ
ンシクラーゼ阻害剤、ラノステロールデメチラーゼ阻害
剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化
防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤の治療有効量
及び医薬として受容されるキャリヤーと；ｃ．前記第１単位投与量形と第２単位投与量形とを含有
するためのコンテナー手段とを含む、高コレステロール
血症の治療薬含有キット。
【請求項３６】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が
ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フル
ラスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンであ
る、請求項３５記載の高コレステロール血症の治療薬含
有キット。
【請求項３７】真菌感染症を有する哺乳動物に、ａ．請求項１記載の化合物又はその医薬として受容され
るカチオン塩若しくはアニオン塩、プロドラッグ又は立
体異性体である第１化合物の治療有効量と；ｂ．ラノステロールデメチラーゼ阻害剤である第２化合
物の治療有効量とを投与することを含む、真菌感染症を
有する哺乳動物の治療方法。
【請求項３８】第２化合物がフルコナゾール又はボリ
コナゾールである、請求項３７記載の哺乳動物の治療方
法。
【請求項３９】下記要素：ａ．第１単位投与量形の、請求項１記載の化合物又はそ
の医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオン
塩、プロドラッグ又は立体異性体の治療有効量及び医薬
として受容されるキャリヤーと；ｂ．第２単位投与量形の、ラノステロールデメチラーゼ
阻害剤の治療有効量及び医薬として受容されるキャリヤ
ーと；ｃ．前記第１単位投与量形と第２単位投与量形とを含有
するためのコンテナー手段とを含む、真菌感染症の治療
薬含有キット。
【請求項４０】ラノステロールデメチラーゼ阻害剤が
フルコナゾール又はボリコナゾールである、請求項３９
記載の真菌感染症の治療薬含有キット。
【請求項４１】下記成分：ａ．治療有効量の、請求項１記載の化合物又はその医薬
として受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロ
ドラッグ又は立体異性体と；ｂ．治療有効量の抗菌剤と；ｃ．医薬として受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成
物。
【請求項４２】アクネを有する哺乳動物に、ａ．治療有効量の、請求項１記載の化合物又はその医薬
として受容されるカチオン塩若しくはアニオン塩、プロ
ドラッグ又は立体異性体と；ｂ．治療有効量の抗菌剤とを投与することを含む、アク
ネを有する哺乳動物の治療方法。
【請求項４３】下記要素：ａ．第１単位投与量形の、請求項１記載の化合物又はそ
の医薬として受容されるカチオン塩若しくはアニオン
塩、プロドラッグ又は立体異性体の治療有効量及び医薬
として受容されるキャリヤーと；ｂ．第２単位投与量形の、抗菌剤の治療有効量及び医薬
として受容されるキャリヤーと；ｃ．前記第１単位投与量形と第２単位投与量形とを含有
するためのコンテナー手段とを含む、アクネの治療薬含
有キット。