CN101072760B - 作为γ-分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的丙二酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的通式(I)化合物及其可药用的酸加成盐和其所有形式的旋光纯对映体、外消旋体或非对映体及非对映体混合物，其中R是卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R1是氢、低级烷基或被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是低级链烯基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-COR’，或者是任选地被卤素取代的苄基，或者是-(CH2)n-吗啉基；R’是低级烷氧基、羟基或氨基；R2是氢、低级烷基或二-低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是苄基或环烷基；R3是低级烷基或被卤素取代的低级烷基，或者是任选地被两个卤素原子取代的苄基，或者是-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-吡啶基；X是-CR4R4’-或-CR4R4’-O-；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或-CH2-2-[1，3]二氧戊环-；n是0、1或2。
Description
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐和其所有形式的旋光纯对映体、外消旋体或非对映体及非对映体混合物
其中
R是卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢、低级烷基或被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是低级链烯基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-COR’，或者是任选地被卤素取代的苄基，或者是-(CH2)n-吗啉基；
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R3是低级烷基或被卤素取代的低级烷基，或者是任选地被两个卤素原子取代的苄基，或者是-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-吡啶基；
X是-CR4R4’-或-CR4R4’-O-；
R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或-CH2-2-[1，3]二氧戊环-；
n是0、1或2。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是含有1至4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级链烯基”指含有2至6个碳原子和至少一个双键的饱和直链或支链基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子所取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“被羟基取代的低级烷基”是指以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基所取代，例如-(CH2)2OH。
术语“环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和碳环基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”是指其中烷基残基如上定义且通过氧原子连接的基团。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
已经发现，通式I化合物是γ-分泌酶抑制剂，并且相关化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病或常见的癌症，包括但不限于宫颈癌(cervicalcarcinomas)和乳癌以及造血系统的恶性疾病。
阿尔茨海默氏病(AD)是老年人痴呆的最常见的病因。在病理学上，AD的特征在于淀粉样物质在脑内以细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结的形式沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(A-β肽)组成，所述淀粉样肽由β-淀粉样前体蛋白(APP)通过一系列蛋白水解步骤生成。已经鉴定出了多种形式的APP，其中含量最多的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均由单一的基因通过不同的剪接而产生。各种A-β肽均来自于APP的同一结构域，但它们的N和C末端有所不同，主要的类型是40和42个氨基酸长度的肽。
A-β肽通过被称为β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续的作用由APP产生。β-分泌酶首先刚好在跨膜结构域(TM)的外侧将APP的胞外结构域裂解而产生含有TM结构域和胞质结构域的APP的C末端片断(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，该酶裂解TM内的多个相邻的位置而产生A-β肽和胞质片段。大部分的A-β肽具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少量物质在其C-末端载有两个额外的氨基酸。推测后者是致病性更强的淀粉样肽。
β-分泌酶是一种典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有由几种蛋白质组成的蛋白水解活性，其确切组成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是这种活性的必要成分并且可以代表一组新的非典型性天冬氨酰蛋白酶，它们在其底物的TM内切割且自身为多来源膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以为早老素、nicastrin以及aph1和pen-2基因的产物。经证实的γ-分泌酶底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性且可以切割与APP和Notch无关的其它膜蛋白。通过遗传方式(即早老素1和2基因或nicastrin基因切除)已经证实，γ-分泌酶对于Notch信号传导是绝对需要的。这随后可以通过用特异性γ-分泌酶抑制剂进行的治疗来证实。
Notch受体不仅在胚胎发育中是必要的，而且在继续经历增殖和分化的成年生物的多种组织(例如造血细胞以及消化道和皮肤的上皮)中起关键作用。Notch受体的信号传导通过一系列有序的事件发生：与Delta或Jagged组的配体结合，通过ADAM蛋白酶(TACE)的胞外结构域的裂解，以及Notch跨膜结构域内通过γ-分泌酶的随后裂解。后一裂解导致胞浆结构域释放，其然后易位至细胞核，在那里它作为特定组基因的调节剂与其它蛋白质一起作用。
Notch在人肿瘤形成中的作用在急性T细胞型淋巴母细胞白血病(T-ALL)中得到了最为清楚的证实。T-ALL的一些罕见病例显示(7:9)染色体易位，其导致Notch1的组成型激活。近来有人报道，所有T-ALL病例中约有50％在Notch1受体中具有点突变，它也引起过度激活。已经表明，一些来自这种白血病的细胞系的生长对用γ-分泌酶抑制剂进行的治疗敏感，这证明了Notch1信号传导的重要作用。
Notch在肿瘤形成中的广泛作用在多篇最新的文章中有讨论，这些文章述及，Notch信号传导是维持ras-转化细胞中的肿瘤表型所需要的。Ras-信号传导途径的失调在多种常见癌症、包括宫颈癌和乳癌中均有发现。
γ-分泌酶活性对于产生Aβ肽类而言是绝对需要的。通过遗传方式即早老素基因切除和低分子量抑制性化合物均已经证实了这一点。因为按照AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的产生和沉积是该病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可用于预防和治疗AD。
因此，本发明的化合物可通过阻断γ-分泌酶活性和减少或阻止多种致淀粉样变性的Aβ肽的形成来用于治疗AD。此外，本发明化合物还可用于治疗肿瘤和增殖性病症。
大量文献描述了γ-分泌酶抑制的现有知识，例如下述出版物：
The EMBO Journal(2204)，23，483-488，
Biochemistry(2004)，43(30)，9774-9789，
Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月/281，
Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷，第4部分，
Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，
Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106，
Drug Development Research，56，211-227，2002，
Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462，
FEBS Letters，483，(2000)，6-10，
Science，第297卷，353-356，2002年7月，
Journ.of Medicinal Chemistry，第44卷，第13期，2001，2039-2060，
Nature Cell Biology 2，461-462，2000，
Nature 398，518-522，1999，
Nature Cell Biology 3，1129-1132，2001，
PNAS 98，7487-7491，2001，
Cancer Cell 1，75-87，2002，
Science 306，269-271，2004，
Mol Cell Biol 23，655-664，2003，
Nature Medicine 8，979-986，2002，和
Oncogene 22，6598-6608，2003。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制有关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物及它们的生产，以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默氏疾病或常见癌症、包括但不限于宫颈癌和乳癌中的用途。
本发明的另一目的是式I化合物的所有形式的旋光纯的对映异构体、外消旋体或非对映体和非对映体混合物。
该化合物的优选的组是其中的X是-CH2-、-CHCH3-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH3)(OH)-、-C(CH3)2-O-、-CH(OCH3)-或-C(F)(CH2CH2CH3)-的化合物。
详细地讲，优选的化合物是其中X是-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-的那些化合物。
该组化合物中，其中R3是被卤素取代的低级烷基的化合物是下列化合物：
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
2-甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-乙基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
进一步优选的是其中的X是-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-且R3是被两个卤素原子取代的苄基的化合物，例如下列化合物：
N-(3，5-二氟-苄基)-2-甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺。
进一步优选的是其中的X是-C(低级烷基)(羟基)且R3是被卤素取代的低级烷基的化合物，例如下列化合物：
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
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(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
进一步优选的化合物是其中的X是-C(CH3)2的化合物。该组化合物中，其中的R3是被卤素取代的低级烷基的化合物是下列化合物：
N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
{(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸甲酯、
N-((6R，7S)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
进一步优选的是其中的X是-C(F)(CH2CH2CH3)-的化合物。该组化合物中，其中的R3是被两个卤素原子取代的苄基的化合物是下列化合物：N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-丙基-丙二酰胺或
N-(3，5-二氟-苄基)-N′-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-氟-2-丙基-丙二酰胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：
a)将式II化合物
与式III化合物反应
以得到式IA化合物
其中R、R1、R2、R3、R4/R4’和n如上所述。
或者
b)将式IV化合物
与式V化合物反应
NH2R3 V
以得到式IA化合物
其中R、R1、R2、R3、R4/R4’和n如上所述。
c)将式VI化合物
与式V化合物反应
NH2R3 V
以得到式IB化合物
其中R、R1、R2、R3、R4/R4’和n如上所述。
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可按照以下方案1-6制得：
式III、V、VII、VIII、XII、XIII和XIV的原料是已知的化合物，或者可通过本领域众所周知的方法来制备。
使用下列缩写词：
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| EDC | N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐 |
| HOBT | 1-羟基苯并三唑水合物， |
| DIPEA | 二异丙基乙基胺 |
| THF | 四氢呋喃 |
| LDA | 二异丙基氨化锂 |
方案1
其中R、R1、R2和n如上所述。
按照方案1，式II化合物可按照以下方法制得：
将式VII化合物、例如2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸的二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到氢化钠的二甲基甲酰胺悬浮液中。将该悬浮液搅拌约1小时，然后加入式VHI化合物、例如2，5-二氟-硝基苯。在0℃下继续搅拌3小时后，将该混合物倒在冰/水上然后纯化。得到式IX化合物，然后将该化合物用Pd(10％)/C氢化。将得到的式X化合物用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐的二甲基甲酰胺溶液处理并在室温下搅拌过夜。得到式XI化合物，将该化合物用式R1Hal或R1O-三氟甲磺酸酯的化合物处理以得到式XH化合物。相应的式II化合物可通过用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理约3小时来得到。
方案2
其中R、R1、R2和n如上所述。
制备式II化合物的另一种方法可按照方案2进行。
方案3
其中R、R1、R2、R3、R4、R4’和n如上所述。
式IA化合物可按照以下方法得到：
向式II化合物的四氢呋喃溶液中加入式III化合物、例如2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸、1-羟基苯并三唑水合物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和二异丙基乙基胺。在室温下搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂并将残余物纯化。
方案4
其中的取代基如上所述。
式III化合物可按照以下方法进行制备：
向氢氧化钾的乙醇溶液中加入式XVI化合物、例如甲基-丙二酸二乙酯并将该混合物回流约4小时。冷却后，将反应混合物浓缩并纯化。然后向甲基-丙二酸单乙酯的四氢呋喃溶液中加入式V化合物、例如2，2，3，3，3-五氟丙基胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑水合物和N，N-二异丙基-乙基胺。将该混合物在室温下搅拌约18小时并纯化。向式XVIII化合物的四氢呋喃溶液中加入水和氢氧化锂并将该混合物在室温下搅拌过夜。
所有形式的旋光纯的对映异构体、外消旋体或非对映异构混合物可按照常规方式或按照实施例1-85所述的方法制得。
方案5
其中取代基如上所述。
方案6
取代基的含义如上所述。
式IB可按照以下方法制得：
向式II化合物、例如7-氨基-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的四氢呋喃溶液中加入L-(+)-乳酸、1-羟基苯并三唑水合物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和二异丙基乙基胺。在室温下搅拌过夜后，将该混合物加入到盐酸水溶液中，萃取并纯化。然后将得到的式XX化合物用4-硝基苯基氯甲酸酯和式V化合物、例如2，2，3，3，3-五氟丙基胺处理以得到式IB化合物。
详细描述可参见实施例1-85。
某些式I化合物可转化成相应的酸加成盐，例如含有胺基团的化合物。
转化可通过用至少化学计算量的适当的酸处理来完成，所述的酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且所加入的酸也溶于类似的溶剂中。温度维持在0℃至50℃之间。所得的盐自发形成沉淀，或者可用较低极性的溶剂从溶液中析出。
式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算当量的适宜碱转化为相应的游离碱，所述的碱例如有氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
两种异构体的分离可按照常规方式进行，例如通过硅胶快速色谱进行纯化，用100％∶0％-50％∶50％-庚烷和乙酸乙酯的混合物的梯度作为洗脱剂。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明的化合物可抑制γ-分泌酶。
化合物按照下文给出的试验进行研究。
γ-分泌酶试验的描述
在测量γ-分泌酶活性对合适底物进行蛋白酶剪切的试验中可以评价测试化合物的活性。这些试验可以为细胞试验，其中例如将γ-分泌酶的底物在其胞质结构域中融合至转录因子。用这种融合基因和报道基因例如萤火虫萤光素酶转染细胞，所述萤火虫萤光素酶的表达被所述转录因子增强。γ-分泌酶裂解融合的底物使得报道基因得到表达，这种表达可以在合适的试验中监测。γ-分泌酶的活性还可以在无细胞的体外试验中测定，其中例如将含有γ-分泌酶复合物的细胞裂解物与适合的APP-衍生的底物一起孵育，所述APP-衍生的底物被裂解为Aβ肽。所产生的肽量可以使用特异性ELISA试验测定。神经元来源的细胞系分泌Aβ肽，其可以用特异性ELISA试验测定。用抑制γ-分泌酶的化合物处理导致所分泌的Aβ减少，由此提供了抑制的量度。
γ-分泌酶活性的体外试验使用作为γ-分泌酶来源的HEK293膜部分和重组APP底物。后者由人APP的C-末端的100个氨基酸组成，所述人APP与在大肠杆菌中的可调节表达载体例如pEt15中表达的纯化用6xHistidin尾融合。该重组蛋白相当于γ-分泌酶切割胞外结构域后产生的构成了γ-分泌酶底物的截短APP片段。该试验原理描述在Li YM等，PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。将Hek293细胞以机械方式破碎并通过差速离心分离微粒体部分。将膜溶于洗涤剂(0.25％CHAPSO)并与APP底物一起孵育。通过所述的特异性ELISA试验检测底物被γ-分泌酶裂解产生的Aβ肽(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998))。
优选化合物的IC50＜200nM。下述列表描述了有关γ-分泌酶抑制的某些数据：
| 实施例序号 | 体外IC50 | 实施例序号 | 体外IC50 |
| 3 | 172 | 51 | 29 |
| 12a | 177 | 52 | 110 |
| 15 | 70 | 53 | 90 |
| 17 | 190 | 56 | 140 |
| 18 | 150 | 63b | 15 |
| 21 | 160 | 65b | 160 |
| 22 | 23 | 66b | 30 |
| 23 | 30 | 69a | 10 |
| 28 | 100 | 70a | 7 |
| 31 | 110 | 71a | 28 |
| 33 | 90 | 73a | 130 |
| 34 | 80 | 74 | 25 |
| 36 | 40 | 78a | 19 |
| 37 | 70 | 78b | 130 |
| 38 | 35 | 79a | 14 |
| 39 | 170 | 79b | 90 |
| 42 | 110 |
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)进行。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于γ-分泌酶抑制的疾病，例如阿尔茨海默氏病或常见的癌症，包括但不限于宫颈癌和乳癌。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当需要时也可超出该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项目 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式I化合物 5 25 100 500
2.DTG无水乳糖 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶纤维素 30 30 30 150
5.硬脂酸镁 1 1 1 1
总计 167 167 167 831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜的压片机压制。
胶囊制剂
项目 成分 mg/胶囊
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式IA或IB的化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石粉 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
总计 200 200 300 600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊壳中。
下列实施例解释了本发明而没有限制本发明。所述的实施例是非对映异构混合物、外消旋体或旋光纯化合物形式的化合物。
实施例1
2-甲基-N-((S)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)2-甲基-丙二酸单乙酯
向6.44g(115mmol)氢氧化钾的200ml乙醇溶液中加入20.0g甲基-丙二酸二乙酯(115mmol)并将该混合物回流4小时。冷却后，将反应混合物通过蒸馏浓缩，加入50ml水并将混合物用乙醚萃取(2×50ml)。将水溶液用4M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩，然后不经进一步纯化即可使用，MS m/e(％)：101.1(100)，147.1(M+H+，8)。
b)2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸乙酯
向1.56g(10.6mmol)甲基-丙二酸单乙酯的20ml四氢呋喃溶液中加入1.58g(10.6mmol)2，2，3，3，3-五氟丙基胺、2.05g(10.6mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.44g(10.6mmol)1-羟基苯并三唑水合物和2.75g(21.2mmol)N，N-二异丙基-乙基胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒在0.5N HCl(50ml)上，然后用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层用0.5N NaHCO3水溶液萃取，干燥(MgSO4)并通过蒸馏除去溶剂。将残余物通过柱过滤纯化(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)得到2.38g(81％)白色结晶固体状标题化合物，MS m/e(％)：276.1(M-H+，100)。
c)2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸
向1.8g(6.5mmol)2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸乙酯的40ml四氢呋喃溶液中加入20ml水和1.09g(26mmol)氢氧化锂并将该混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后加入水(50ml)并将该混合物用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将水相用8N盐酸酸化并用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将两次萃取的合并的有机层干燥(MgSO4)并真空蒸发得到1.62g(94％)白色固体状标题化合物，MS m/e(％)：247.9(M-H+，100)。
d)2-甲基-N-((S)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
向0.07g(0.37mmol)(S)-7-氧基-6，7-二氢-9H-5-氧杂9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的7ml四氢呋喃溶液中加入0.15g(0.59mmol)2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸、0.09g(0.59mmol)1-羟基苯并三唑水合物、0.12g(0.59mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和1.0ml(5.9mmol)二异丙基乙基胺。在室温下搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(梯度0-80/100-20)洗脱得到0.06g(23％)2-甲基-N-((S)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为浅黄色固体，MS m/e(％)：410.3(M+H+，100)。
实施例2
N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸
按照关于2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸(参见实施例1)所述的方法在步骤a)中用丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯以可比收率得到该化合物，MS m/e(％)：234.1(M-H+，100)。
b)N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
向0.06g(0.31mmol)(S)-7-氨基-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的5ml四氢呋喃溶液中加入0.07g(0.31mmol) N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸、0.04g(0.31mmol) 1-羟基苯并三唑水合物、0.06g(0.31mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和0.1ml(0.62mmol)二异丙基乙基胺。在室温下搅拌过夜后，将该混合物加入到1N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥，然后进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷洗脱得到0.05g(39％)N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体，MS m/e(％)：410.3(M+H+，100)。
实施例3
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸代替N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸以可比收率得到该化合物，MS m/e(％)：424.4(M+H+，100)。
实施例4
2，2-二甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸
按照关于2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸(参见实施例1)所述的方法在步骤a)中用二甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯以可比收率得到该化合物，MS m/e(％)：262.1(M-H+，100)。
b)2，2-二甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸代替N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸以可比收率得到该标题化合物，MS m/e(％)：436.5(M-H+，100)。
实施例5
N-((S)-2-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丙酸
将5.00g(24.4mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸的5ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到2.25g(51.7mmol)氢化钠(55％)的5ml二甲基甲酰胺悬浮液中。将悬浮液搅拌1小时，然后加入4.5ml(26.8mmol)2，5-二氟-硝基苯。在0℃下继续搅拌3小时后，将混合物倒在冰/水上。通过加入7ml 25％盐酸水溶液将pH调节至1。用乙酸乙酯萃取并进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱得到4.35g(52％)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丙酸，为黄色固体，MS m/e(％)：343.0(M-H+，100)。
b)(S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
将4.35g(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丙酸的80ml甲醇溶液用0.14g Pd(10％)/C氢化。进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱得到2.08g(52％)(S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸，为浅棕色固体，MS m/e(％)：313.0(M-H+，100)。
c)((S)-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸 叔丁酯
将1.96g(6.24mmol)(S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸和1.20g(6.24mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐的25ml二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌过夜。用水/乙酸乙酯萃取，通过蒸馏除去溶剂得到1.58g(86％)((S)-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：314(M+NH4 +，13)，297(M+H+，40)，241(100)，197(63)。
d)((S)-2-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)- 氨基甲酸叔丁酯
向1.62g(5.46mmol)((S)-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的20ml四氢呋喃溶液中于-75℃下加入4.57g(5.46mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(20％的四氢呋喃溶液)，10分钟后加入0.34ml(6.55mmol)甲基碘。继续搅拌过夜，同时将该混合物升温至室温。通过蒸馏除去溶剂并加入300ml饱和硫酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷2∶8洗脱得到0.87g(51％)((S)-2-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，MS m/e(％)：333(M+Na+，15)，311(M+H+，70)，255(100)。
e)(S)-7-氨基-2-氟-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将0.85g(2.74mmol)((S)-2-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液用21ml三氟乙酸处理3小时。用碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，然后除去溶剂得到0.52g(90％)(S)-7-氨基-2-氟-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，为白色固体，MS m/e(％)：211.3(M+H+，100)。
f)N-((S)-2-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-2-氟-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以71％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：442.3(M-H+，100)。
实施例6
N-((S)-3-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-硝基-苯氧基)-丙酸
按照实施例5a所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸和4-氯-2-氟硝基苯以57％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：359.0(M-H+，100)。
b)(S)-3-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-硝基-苯氧基)-丙酸以50％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：331.0(M+H+，100)。
c)((S)-3-氯-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸 叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(S)-3-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以85％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：311.0(M-H+，100)。
d)((S)-3-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)- 氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((S)-3-氯-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以65％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：327.1(M+H+，100)。
e)(S)-7-氨基-3-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((S)-3-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以类似收率得到标题化合物，MS m/e(％)：227.3(M+H+，100)。
f)N-((S)-3-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-3-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以66％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：458.1(M+H+，100)。
实施例7
N-((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(5-甲基-2-硝基-苯氧基)-丙酸
按照实施例5a所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸和3-氟-4-硝基甲苯以61％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：339.0(M-H+)。
b)(S)-3-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(5-甲基-2-硝基-苯氧基)-丙酸以44％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：311.0(M+H+，100)。
c)((S)-3-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲 酸叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(S)-3-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以38％的收率得到标题化合物，MS m/e：293.4(M+H+)，237.1(M-tBu)，193.1(M-BOC)。
d)((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨 基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((S)-3-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以76％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：307.3(M+H+，100)。
e)(S)-7-氨基-3，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以84％的收率得到标题化合物，1H-NMR(ppm，CDCl3)：1.59(s，2H)，2.32(s，3H)，3.38(s，3H)，3.70-3.78(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，4.35-4.44(m，1H)，6.95-7.60(m，3H)。
f)N-((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-3，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以90％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：438.3(M+H+，100)。
实施例8a
N-((S)-4-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和
实施例8b
N-((S)-4-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟-6-硝基-苯氧基)-丙酸苄基酯
将3.00g(19mmol)2-氟-6-硝基苯酚和7.26g(28mmol)三苯基膦的20ml四氢呋喃溶液在-3℃下用4.34ml(28mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理10分钟。然后加入5.44g(18mmol)N-叔丁氧基羰基-L-丝氨酸苄基酯，在室温下搅拌16小时后，通过蒸馏除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(梯度0-100-50∶50)洗脱得到2.40g(30％)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟-6-硝基-苯氧基)-丙酸苄基酯，为黄色油，MS m/e(％)：452.1(M+NH4 +，100)。
b)(S)-3-(2-氨基-6-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟6-硝基-苯氧基)-丙酸以定量收率得到标题化合物，MS m/e(％)：314.9(M+H+，100)。
c)((S)-4-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸 叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(S)-3-(2-氨基-6-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以53％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：297.0(M+H+，100)。
d)((S)-4-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)- 氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((S)-4-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以86％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：311.1(M+H+，100)。
e)(S)-7-氨基-4-氟-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((S)-4-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以68％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：210.9(M+H+，100)。
f)N-((S)-4-氟-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-4-氟-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以66％的收率得到标题化合物。差向异构体通过硅胶色谱用庚烷/乙酸乙酯洗脱得到，差向异构体-1：MS m/e(％)：440.1(M-H+，100)，[α]589＝-131°(0.28％的MeOH溶液)，差向异构体-2：MS m/e(％)：440.2M-H+，100)，[α]589＝-161°(0.23％的MeOH溶液)。
实施例9a
N-((S)-4-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和
实施例9b
N-((S)-4-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-6-硝基-苯氧基)-丙酸苄基酯
在惰性气氛下，将6.5g(25mmol)三苯基膦的20ml四氢呋喃溶液在0℃下用3.9ml(25mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理。然后加入3.0g(17mmol)2-氯-6-硝基苯酚并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。最后加入4.93g(17mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸苄基酯并将反应混合物升温至室温。搅拌18小时后，为了后处理，减压蒸发溶剂，将残余物在乙醚中于0℃下研制。将沉淀析出的三苯基氧化膦过滤并用乙醚洗涤。将合并的滤液蒸发得到12.8g粗产物，为棕-黄色油。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。得到3.9g(50％)黄色油状标题化合物，[α]589＝-5.96°(c＝1.0％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：468.1(M+NH4 +，100)。
b)(S)-3-(2-氨基-6-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照与实施例5b)所述的相类似的方式，用阮内镍代替钯作为催化剂氢化(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-6-硝基-苯氧基)-丙酸苄基酯得到(91％)浅棕色泡沫状标题化合物，MS m/e(％)：329.3(M-H+，100)。
c)((S)-4-氯-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸 叔丁酯
按照实施例5c)所述的方法通过分子内缩合(S)-3-(2-氨基-6-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以63％的收率得到标题化合物，为白色固体，[α]589＝-85.7°(c＝1.0％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：330.0(M+NH4 +，100)。
d)((S)-4-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)- 氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d)所述的方法，通过用碘甲烷烷基化((S)-4-氯-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以97％的收率得到标题化合物，为黄色油，[α]589＝-83.2°(c＝0.9％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：327.1(M+H+，100)。
e)(S)-7-氨基-4-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((S)-4-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以92％的收率得到标题化合物，为米白色固体，[α]589＝-178.0°(c＝1.0％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：227.1(M+H+，100)。
f)N-((S)-4-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和 N-((S)-4-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2- 甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
该标题化合物按照实施例2b)所述的方法通过缩合(S)-7-氨基-4-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸(实施例1c)来得到。
两种异构体的分离通过硅胶快速色谱来进行，用100％∶0％-0％∶100％-庚烷和乙酸乙酯的混合物的梯度作为洗脱剂。以19％理论值得到无色泡沫状的第一洗脱异构体，[α]589＝-29.5°(c＝0.4％的MeOH溶液)，MSm/e(％)：456.3(M-H+，100)，并且以7％理论值得到无色泡沫状的后洗脱的异构体，[α]589＝-53.6°(c＝0.2％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：456.4(M-H+，100)。
实施例10a
N-((S)-4，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和
实施例10b
N-((S)-4，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
a)(S)-2，2-二氧代-2λ 6 -[1，2，3]噁噻唑烷-3，4-二甲酸4-苄基酯3-叔丁酯
在惰性气氛及排除水分的条件下，于0℃下将6.9g(102mmol)咪唑的80ml二氯甲烷溶液用2.2ml(30mmol)亚硫酰氯的30ml二氯甲烷溶液滴加处理15分钟。完成加入后，将反应混合物升温至室温并继续搅拌30分钟。然后在-78℃下滴加5.0g(17mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸苄基酯的20ml二氯甲烷溶液。在-78℃下1小时后，将反应混合物升温至室温并继续搅拌过夜。为了后处理，将反应混合物用150ml柠檬酸的溶液(10％)终止反应。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物(5.5g无色油)溶于50ml乙酸乙酯并冷却至0℃。然后加入冷却至0℃的9.0g(29mmol)偏高碘酸钠的水溶液(10％)和0.36g(2mmol)氧化钌(IV)水合物。在0℃下搅拌30分钟后，分离出有机层，用Dicalit和硅胶过滤，最后减压蒸发。得到4.0g(66％)灰色固体状的(S)-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噁噻唑烷-3，4-二甲酸4-苄基酯3-叔丁酯，[α]589＝-21.51°(c＝1.0％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：356.0(M-H+，100)。
b)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-甲基-6-硝基-苯氧基)-丙酸苄基酯
在惰性气氛及排除水分的条件下，于0℃下将1.5g(10mmol)2-甲基-6-硝基-苯酚[Ger.Offen.3536192]的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液用0.42g(18mmol)氢化钠(55％的矿物油分散液)分批处理。完成加入后，在0℃下继续搅拌1小时。然后加入3.85g(11mmol)(S)-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噁噻唑烷-3，4-二甲酸4-苄基酯3-叔丁酯并在0℃下继续搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。为了后处理，减压蒸发溶剂，将残余物用100ml盐酸(1N)处理，然后用150ml乙酸乙酯萃取3次。得到深棕色油状粗产物(4.0g)，将该粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用100％∶0％-50％∶50％-庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。得到1.4g(33％)黄色油状标题化合物，[α]589＝-1.45°(c＝1.0％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：431.4(M+H+，13)。
c)(S)-3-(2-氨基-6-甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b)所述的方法通过氢化(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-甲基-6-硝基-苯氧基)-丙酸苄基酯以93％的收率得到标题化合物，为浅棕色泡沫，[α]589＝-7.63°(c＝1.0％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：309.3(M-H+，100)。
d)((S)-4-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲 酸叔丁酯
按照实施例5c)所述的方法通过分子内缩合(S)-3-(2-氨基-6-甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以73％的收率得到标题化合物，为白色固体，[α]589＝-137.82°(c＝0.792％的MeOH溶液)，m.p.：179℃，MS m/e(％)：293.3(M+H+，100)。
e)((S)-4，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨 基甲酸叔丁酯
按照实施例5d)所述的方法通过用碘甲烷烷基化((S)-4-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以28％的收率得到标题化合物，为粘稠状棕色油，[α]589＝-83.36°(c＝0.615％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：307.3(M+H+，65)。
f)(S)-7-氨基-4，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((S)-4，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以定量收率得到标题化合物，为粘稠状棕色油，[α]589＝-148.44°(c＝0.754％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：207.2(M+H+，100)。
g)N-((S)-4，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和 N-((S)-4，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2- 甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
该标题化合物按照实施例2b)所述的方法通过缩合(S)-7-氨基-4-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]来得到。
两种异构体的分离通过硅胶快速色谱来进行，用100％∶0％-50％∶50％-庚烷和乙酸乙酯的混合物的梯度作为洗脱剂。以21％的收率得到白色固体状的第一洗脱异构体，[α]589＝-58.1°(c＝0.269％的MeOH溶液)，m.p.：107℃，MS m/e(％)：496.1(M+OAc-，100)，并且以9％的收率得到白色固体状的后洗脱的异构体，MS m/e(％)：438.3(M+H+，100)。
实施例11a
N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和
实施例11b
N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氯-2-硝基-6-三氟甲基-苯氧基)-丙酸
按照实施例5a所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸和5-氯-2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-苯以54％的收率得到标题化合物，MSm/e(％)：446.0(M+NH4 +，100)。
b)(S)-3-(2-氨基-4-氯-6-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氯-2-硝基-6-三氟甲基-苯氧基)-丙酸以96％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：397.3(M-H+，100)。
c)((S)-2-氯-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(S)-3-(2-氨基-4-氯-6-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-氨基-丙酸以62％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：379.1(M-H+，100)。
d)((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((S)-2-氯-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以65％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：395.0(M+H+，100)。
e)(S)-7-氨基-2-氯-9-甲基-4-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以74％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：295.1(M+H+，100)。
f)N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并
环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和
N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环
庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-2-氯-9-甲基-4-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以75％的收率得到。差向异构体通过硅胶色谱用庚烷/乙酸乙酯来得到，差向异构体-1：MS m/e(％)：523.8(M-H+，100)，差向异构体-2：MS m/e(％)：523.8(M-H+，100)。
实施例12a
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和
实施例12b
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
a)5-溴-2-氟-1-硝基-3-三氟甲基-苯和1-溴-4-氟-2-硝基-5-三氟甲基-苯
将12.2g(49mmol)5-溴-2-氟三氟甲基苯于15℃下加入到3.06ml(73mmol)硝酸(99.5％)在29.4ml发烟硫酸中的混合物中。温度升至30℃。将该多相混合物剧烈搅拌4小时，然后倒在冰/水混合物上。将有机物质用二乙醚萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1/10洗脱得到9.70g 5-溴-2-氟-1-硝基-3-三氟甲基-苯和1-溴-4-氟-2-硝基-5-三氟甲基-苯的2/1混合物。将少量样品在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷1/19进行分离。5-溴-2-氟-1-硝基-3-三氟甲基-苯，1H-NMR(ppm，CDCl3)：8.010-8.038(m，1H)和8.368-8.390(m，1H)；MS m/e(％)：288.8(79)，286.9(78)，242.9(19)，240.0(22)，161.9(100)。1-溴-4-氟-2-硝基-5-三氟甲基-苯，1H-NMR(ppm，CDCl3)：δ7.709-7.731(m，1H)和8.008-8.024(m，1H)；MS m/e(％)：289(48)，286.8(50)，242.8(27)，240.8(30)，161.9(100)。
b)(S)-3-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5a所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸和5-溴-2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-苯(与1-溴-2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-苯的2/1混合物)以64％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：490.1和492.2(M+NH4 +，100)。
c)(S)-3-(2-氨基-6-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b所述的方法利用(S)-3-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-氨基-丙酸以定量收率得到标题化合物，MS m/e(％)：365.1(M+H+，100)。
d)((S)-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨 基甲酸叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(S)-3-(2-氨基-6-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以62％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：347.4(M+H+，56)，291.0(100)，247.1(32)。
e)((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((S)-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以79％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：721.5(2M+H+，100)。
f)(S)-7-氨基-9-甲基-4-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
按照实施例5e所述的方法利用((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以73％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：261.1(M+H+，100)。
g)2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1和2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体2
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-9-甲基-4-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以77％的收率得到。差向异构体通过进行硅胶色谱用庚烷/乙酸乙酯来得到，差向异构体-1：MSm/e(％)：492.1(M+H+，100)，差向异构体-2：MS m/e(％)：492.1(M+H+，100)。
实施例13
N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-丙酸
按照实施例5a所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸和5-氯-2-氟硝基苯以38％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：359.1(M-H+，100)。
b)(S)-3-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
按照实施例5b所述的方法利用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-丙酸以69％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：331.1(M+H+，100)。
c)((S)-2-氯-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸 叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(S)-3-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以15％的收率得到标题化合物，MS m/e：311.0(M-H+)。
d)((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)- 氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((S)-2-氯-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以32％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：327.1(M+H+，100)。
e)(S)-7-氨基-2-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以86％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：227.0(M+H+，100)。
f)N-((S)-2-氯-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-2-氯-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以84％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：458.0(M+H+，100)。
实施例14
N-((S)-9-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((S)-9-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲 酸叔丁酯
按照与实施例5d)所述的相类似的方式用碘乙烷烷基化(S)-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯[Chem.Pharm.Bull.1986，34(3)，1128-47]得到(87％理论值)白色固体状标题化合物，m.p.：112℃，MS m/e(％)：307.1(M+H+，93)。
b)(S)-7-氨基-9-乙基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((S)-9-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以36％的收率得到标题化合物，为白色固体，m.p.：97℃，MS m/e(％)：207.3(M+H+，72)。
c)N-((S)-9-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲 基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(S)-7-氨基-9-乙基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]以74％的收率得到标题化合物，m.p.：152℃，MS m/e(％)：438.3(M+H+，100)。
实施例15
N-(3，5-二氟-苄基)-2-甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
a)(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-苯氧基)-丁酸
按照实施例5a所述的方法利用N-叔丁氧基羰基-L-苏氨酸和1-氟-2-硝基苯以73％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：339.3(M-H+，100)。
b)(2S，3R)-3-(2-氨基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸
按照实施例5b所述的方法利用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-苯氧基)-丁酸以58％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：311(M+H+，81)，255(100)，211(71)。
c)((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨 基甲酸叔丁酯
按照实施例5c所述的方法利用(2S，3R)-3-(2-氨基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸以32％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：293.1(M+H+，26)，236.9(100)，192.8(90)。
d)(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以20％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：193.3(M+H+，100)。
e)N-(3，5-二氟-苄基)-2-甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-(3，5-二氟-苄基)-2-甲基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以83％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：418.3(M+H+，100)。
实施例16
N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
a)2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙二酸单甲酯
向1.03g(18mmol)氢氧化钾的15ml甲醇溶液中加入4.00g(18mmol)(1，3-二氧戊环-2-基甲基)丙二酸二甲酯。在85℃下搅拌过夜后蒸出溶剂。将残余物用水/乙酸乙酯萃取。然后将水相用浓盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取得到2.11g(56％)2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙二酸单甲酯，为浅黄色油，1H-NMR(ppm，CDCl3)δ2.38-2.42(m，2H)，3.65(t，1H，J＝6.9Hz)，3.77(s，3H)，3.79-3.97(m，4H)，5.03(t，1H，J＝3.6Hz)。
b)N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙酰胺酸甲酯
按照实施例1b所述的方法利用2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙二酸单甲酯和3，5-二氟苄基胺以64％的收率得到标题化合物，1H-NMR(ppm，CDCl3)δ2.37-2.41(m，2H)，3.51(t，1H，J＝6.8Hz)，3.76(s，3H)，3.84-3.95(m，4H)，4.42-4.47(m，2H)，4.97(t，1H，J＝4.0Hz)，6.67-6.83(m，3H)。
c)N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙酰胺酸
按照实施例1c所述的方法利用N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙酰胺酸甲酯以90％的收率得到标题化合物，NMR(ppm，DMSO-d6)δ2.05-2.08(m，2H)，3.43(t，1H，J＝6.9Hz)，3.73-3.90(m，4H)，4.27-4.36(m，2H)，4.79(t，1H，J＝4.6Hz)，6.98-7.12(m，3H)，8.75(t，1H，J＝6.0Hz)，12.71(s，宽峰，1H)。
d)N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代 -6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以60％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：490.5(M+H+，100)。
实施例17
N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-丙基-丙二酰胺
a)2-氟-2-丙基-丙二酸单乙酯
按照实施例1a所述的方法利用氟丙基-丙二酸二乙酯以64％的收率得到标题化合物，1H-NMR(ppm，CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.4Hz)，1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，1.46-1.51(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，4.33(q，2H，J＝7.1Hz)。
b)2-(3，5-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-氟-戊酸乙酯
按照实施例1b所述的方法利用2-氟-2-丙基-丙二酸单乙酯和3，5-二氟苄基胺以49％的收率得到标题化合物，1H-NMR(ppm，CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.4Hz)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，1.34-1.53(m，2H)，4.25-4.34(m，2H)，4.38-4.58(m，2H)，6.69-6.85(m，4H)。
c)2-(3，5-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-氟-戊酸
按照实施例1c所述的方法利用2-(3，5-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-氟-戊酸乙酯以70％的收率得到标题化合物，1H-NMR(ppm，DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7.4Hz)，1.90-2.10(m，2H)，4.24-4.40(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，9.02(t，宽峰，1H)，13.79(s，宽峰，1H)。
d)N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-丙基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-(3，5-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-氟-戊酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以66％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：464.2(M+H+，100)。
实施例18
2-甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯8-酮以82％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：424.3(M+H+，100)。
实施例19
2，2-二甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以60％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：238.3(M+H+，100)。
实施例20
2-甲基-N-((6S，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(6S，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照与实施例15中关于合成(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的反应顺序相类似的方式，用L-(+)-别-苏氨酸代替L-苏氨酸得到标题化合物，MS m/e(％)：193.4(M+H+，100)。
b)2-甲基-N-((6S，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6S，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]来得到，MS m/e(％)：424.3(M+H+，100)。
实施例21
N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-丁酸
按照与实施例5a)所述的相类似的方式将(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸与2，6-二氟-硝基苯反应得到(78％理论值)棕色油状标题化合物，MS m/e(％)：357.3(M-H+，100)。
b)(2S，3R)-3-(2-氨基-3-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸
按照实施例5b)所述的方法通过氢化(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-丁酸以91％的收率得到标题化合物，为浅棕色固体，m.p.：158-160℃，MS m/e(％)：327.4(M-H+，100)。
c)((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c)所述的方法通过分子内缩合(2S，3R)-3-(2-氨基-3-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸以54％的收率得到标题化合物，为浅黄色油，MS m/e(％)：311.1(M+H+，12)。
d)(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以69％的收率得到标题化合物，为白色泡沫，MS m/e(％)：211.1(M+H+，100)。
e)N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例4a)]以77％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：456.4(M+H+，100)。
实施例22
N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]以76％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：442.3(M+H+，100)。
实施例23
N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丁酸
按照与实施例5a)所述的相类似的方式，将(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸与2，5-二氟-硝基苯反应得到(72％理论值)棕色油状标题化合物，MS m/e(％)：357.1(M-H+，100)。
b)(2S，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸
按照实施例5b)所述的方法通过氢化(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丁酸以定量收率得到标题化合物，为棕色泡沫，MS m/e(％)：329.1(M+H+，100)。
c)((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c)所述的方法通过分子内缩合(2S，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸以36％的收率得到标题化合物，为浅黄色固体，m.p.：141-148℃，[α]589＝-180.47°(c＝0.483％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：311(M+H+，38)。
d)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以64％的收率得到标题化合物，为浅棕色固体，m.p.：173-177℃，MS m/e(％)：210.9(M+H+，100)。
e)N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]以77％的收率得到标题化合物，为米白色固体，m.p.：215-216℃，MS m/e(％)：442.3(M+H+，14)。
实施例24
N-丁基-2，2-二甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
a)N-丁基-2，2-二甲基-丙酰胺酸
将1.72g(10mmol)2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮和1.02ml丁基胺在7mlN，N-二异丙基-乙基胺中于室温下搅拌18小时。倾析出过量的N，N-二异丙基-乙基胺并将残余物用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相用1N盐酸水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并用二氯甲烷/庚烷重结晶得到60％N-丁基-2，2-二甲基-丙酰胺酸，为白色固体，MSm/e(％)：188.4(M+H+，100)。
b)N-丁基-2，2-二甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-丁基-2，2-二甲基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以83％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：362.3(M+H+，100)。
实施例25
2，2-二甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-戊基-丙二酰胺
a)2，2-二甲基-N-戊基-丙酰胺酸
按照实施例24a所述的方法利用2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮和戊基胺以60％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：202.3(M+H+，100)。
b)2，2-二甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基)-N′-戊基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-戊基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以89％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：376.4(M+H+，100)。
实施例26
N-己基-2，2-二甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
a)N-己基-2，2-二甲基-丙酰胺酸
按照实施例24a所述的方法利用2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮和己基胺以59％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：216.3(M+H+，100)。
b)N-己基-2，2-二甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-己基-2，2-二甲基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以86％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：390.3(M+H+，100)。
实施例27
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d所述的方法利用((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以69％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：307.2(M+H+，100)。
b)(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以52％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：207.0(M+H+，100)。
c)N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以89％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：424.3(M+H+，100)。
实施例28
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以79％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：436.1(M-H+，100)。
实施例29：
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以97％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：452.0(M+H+，100)。
实施例30
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-异丙基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)3-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯
按照实施例1b所述的方法利用1-甲基乙基-丙二酸单乙酯和2，2，3，3，3-五氟丙基-胺以类似收率得到标题化合物，MS m/e(％)：306.3(M+H+，100)。
b)3-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸
按照实施例1c所述的方法利用3-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯以定量收率得到标题化合物，MS m/e(％)：276.0(M-H+，100)。
c)N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-异丙基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用3-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以96％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：466.3(M+H+，100)。
实施例31
N-(3，5-二氟-苄基)-N′-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-(3，5-二氟-苄基)-2-甲基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以59％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：432.4(M+H+，100)。
实施例32
N-(3，5-二氟-苄基)-N′-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-(3，5-二氟-苄基)-2-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以42％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：504.4(M+H+，100)。
实施例33
N-(3，5-二氟-苄基)-N′-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-氟-2-丙基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-(3，5-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-氟-戊酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以71％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：478.4(M+H+，100)。
实施例34
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-乙基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯
按照实施例1b所述的方法利用乙基丙二酸单乙酯和2，2，3，3，3-五氟丙基-胺以类似收率得到标题化合物，MS m/e(％)：292.0(M+H+，100)。
b)2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸
按照实施例1c所述的方法利用2-(3，5-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-氟-戊酸乙酯以定量收率得到标题化合物，MS m/e(％)：261.9(M-H+，100)。
c)N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-乙基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以99％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：452.3(M+H+，100)。
实施例35
N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.10g(342mmol)((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的1ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下在20分钟内加入到0.015g(342mmol)氢化钠(55％)的2ml二甲基甲酰胺悬浮液中。30分钟后加入0.056g(342mmol)4-氯苄基氯并在0℃下继续搅拌3小时。用水/乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷洗脱得到0.12g(84％)[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，MS m/e(％)：417.2(M+H+，69)，361.2(100)，317.1(91)。
b)(6R，7S)-7-氨基-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-8-酮
按照实施例5e所述的方法利用[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯以91％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：317.1(M+H+，100)。
c)N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以85％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：562.3(M+H+，100)。
实施例36
N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以87％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：548.3(M+H+，100)。
实施例37
N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d)所述的方法通过用碘甲烷烷基化((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例21c)]以96％的收率得到标题化合物，为浅棕色固体，m.p.：130-138℃，[α]589＝-121.8°(c＝0.827％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：325.4(M+H+，62)。
b)(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -8-酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以定量收率得到米白色固体状标题化合物，m.p.：185-188℃，[α]589＝-141.9°(c＝0.692％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：225.1(M+H+，100)。
c)N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(RO4922693)
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]以86％的收率得到标题化合物，m.p.：126-134℃，[α]589＝-91.73°(c＝0.964％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：456.4(M+H+，100)。
实施例38
N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d)所述的方法通过用碘甲烷烷基化((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例23c)]以83％的收率得到标题化合物，为浅黄色固体，m.p.：129-133℃，[α]589＝-210.45°(c＝0.790％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：325(M+H+，79)。
b)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -8-酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以99％的收率得到标题化合物，为深棕色油，MS m/e(％)：225.4(M+H+，100)。
c)N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-2-甲基-N′(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例1c)]以89％的收率得到标题化合物，为浅棕色泡沫，m.p.：126-134℃，[α]589＝-148.18°(c＝0.803％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：456.4(M+H+，100)。
实施例39
N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例37b)]和2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例4a)]以69％的收率得到标题化合物，[α]589＝-79.75°(c＝1.036％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：470.3(M+H+，29)。
实施例40
N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例38b)]和2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例4a)]以74％的收率得到标题化合物；[α]589＝-151.23°(c＝0.969％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：470.1(M+H+，66)。
实施例41
N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸
按照关于2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸(参见实施例1)所述的方法在步骤a)中用2-甲氧基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯以可比收率得到该标题化合物，MS m/e(％)：266.0(M+H+，69)。
b)N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例23]和2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸以86％的收率得到标题化合物，为米白色固体，[α]589＝-172.79°(c＝0.795％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：458.4(M+H+，100)。
实施例42
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯
向0.50g(1.61mmol)((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的5ml二甲基甲酰胺溶液中于室温下加入0.57g(2.42mmol)2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯和0.80g(2.43mmol)碳酸铯。继续搅拌5小时。用乙酸乙酯/水萃取并进行硅胶色谱，用庚烷-乙酸乙酯/庚烷2∶8洗脱得到0.55g(87％)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：415.3(M+Na+，100)，393.2(M+H+，8)，293.1(43)。
b)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-8-酮
向0.50g(1.27mmol)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯的5ml四氢呋喃溶液中加入1.89g磷酸。将该混合物在室温下搅拌2天。用乙酸乙酯/水萃取，进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脱得到0.31g(83％)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，MS m/e(％)：293.1(M+H+，100)。
c)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以91％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：538.3(M+H+，100)。
实施例43
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮(实施例27b)和L-(+)-乳酸以78％的收率得到标题化合物，为白色固体，MS m/e(％)：279(M+H+，100)。
b)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9- 四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
在惰性气氛及排除水分的条件下，将95mg(0.34mmol)(S)-N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺的1ml甲苯溶液用0.57ml(0.41mmol)三乙基胺和70.9mg(0.34mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯在室温下处理。在室温下搅拌一个周末后，加入0.374ml(0.34mmol)2，2，3，3，3-五氟丙基胺并继续搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂并将粗产物进行硅胶色谱，用1∶3-3∶1-乙酸乙酯和庚烷的混合物的梯度作为洗脱剂。得到28mg(18％理论值)无色油状标题化合物，MS m/e(％)：454.4(M+H+，100)。
实施例44
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-N-((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2-羟基-丙酰胺
该标题化合物按照实施例2b)所述的方法通过缩合(S)-7-氨基-3，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例7e)]和L-(+)-乳酸来得到，MS m/e(％)：279.3(M+H+，98)；粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
b)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢 -5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
按照实施例43d)所述的方法通过依次用4-硝基苯基氯甲酸酯和2，2，3，3，3-五氟丙基胺处理(S)-N-((S)-3，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺以6％的收率得到标题化合物，为白色固体，MS m/e(％)：452.5(M-H+，90)。
实施例45
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-2-羟基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-7-基)-丙酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮(实施例15d)和L-(+)-乳酸以定量收率得到标题化合物，为浅棕色固体，MS m/e(％)：265.0(M+H+，100)。
b)碳酸(S)-1-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯
将290mg(1.1mmol)(S)-2-羟基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙酰胺和0.177ml(2.19mmol)吡啶的10ml二氯甲烷混合物用274mg(1.32mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯处理并在室温下搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂，将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯的庚烷溶液的上升梯度洗脱得到220mg(理论值的47％)白色固体状标题化合物，MS m/e(％)：430.3(M+H+，100)。
c)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢 -5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
将60mg(0.14mmol)碳酸(S)-1-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯和0.304ml(2.8mmol)2，2，3，3，3-五氟丙基胺的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯的庚烷溶液的上升梯度洗脱得到60mg(理论值的98％)白色固体状标题化合物，MS m/e(％)：440.3(M+H+，100)。
实施例46
(3，5-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
按照实施例45c)所述的方法将碳酸(S)-1-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯与3，5-二氟苄基胺反应以87％的收率得到标题化合物，为白色固体，MS m/e(％)：434.4(M+H+，95)。
实施例47
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-1-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例21d)]和L-(+)-乳酸以92％的收率得到标题化合物，为米白色固体，m.p.：221-225℃，MS m/e(％)：283.0(M+H+，100)。
b)碳酸(S)-1-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯
按照实施例45b)所述的方法通过将(S)-N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺与4-硝基苯基氯甲酸酯反应以85％的收率得到标题化合物，为白色固体，m.p.：140-145℃，MS m/e(％)：448.1(M+H+，83)。
c)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9- 四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
按照实施例45c)所述的方法通过将碳酸(S)-1-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯与2，2，3，3，3-五氟丙基胺反应以89％的收率得到白色泡沫状标题化合物，MS m/e(％)：458.3(M+H+，100)。
实施例48
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6，9-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例38b)]和L-(+)-乳酸以99％的收率得到标题化合物，为浅棕色油，MS m/e(％)：297.1(M+H+，36)。
b)碳酸(S)-1-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂- 苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯
按照实施例45b)所述的方法通过将(S)-N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺与4-硝基苯基氯甲酸酯反应以81％的收率得到浅棕色油状标题化合物，MS m/e(％)：462.3(M+H+，89)。
c)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代 -6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
按照实施例45c)所述的方法通过将碳酸(S)-1-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯基酯与2，2，3，3，3-五氟丙基胺反应以84％的收率得到标题化合物，为浅黄色固体，m.p.：148-150℃，[α]589＝-165.41°(c＝0.98％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：472.1(M+H+，100)。
实施例49
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6S，7S)-2-氟-8-氧代-6-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)外消旋(2S，3S和2R，3R)-2-二苄基氨基-4，4，4-三氟-3-(4-氟-2-硝基-苯氧 基)-丁酸
向15.4g(43.6mmol)DL-4，4，4-三氟-N，N-二(苯基甲基)-苏氨酸的60ml二甲基甲酰胺溶液中于0℃下分批加入4.03g(92.4mmol)氢化钠(55％)。将悬浮液搅拌2小时，然后加入10.5ml(95.9mmol)2，5-二氟-硝基苯。在0℃下搅拌过夜后，将该混合物倒在冰/水上。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱(在前5个250ml的级分之后加入30％甲醇)得到11.7g(55％)外消旋(2S，3S和2R，3R)-2-二苄基氨基-4，4，4-三氟-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丁酸，为黄色油，MS m/e(％)：491.1(M-H+，100)。
b)外消旋(2S，3S和2R，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4，4，4-三 氟-丁酸
将5.00g(10.2mmol)(2S，3S和2R，3R)-2-二苄基氨基-4，4，4-三氟-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丁酸的300ml甲醇溶液用1.19g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到4.19g(89％)外消旋(2S，3S和2R，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4，4，4-三氟-丁酸，为浅黄色油，MS m/e(％)：461.2(M-H+，100)。
c)外消旋(6S，7S和6R，7R)-7-二苄基氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5- 氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2S，3S和2R，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4，4，4-三氟-丁酸以类似收率得到标题化合物，MS m/e(％)：445.2(M+H+，100)。
d)(-)-(6S，7S)-7-二苄基氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂- 苯并环庚烯-8-酮(RO4963779)和(+)-(6R，7R)-7-二苄基氨基-2-氟-6-三氟甲 基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
外消旋(2S，3S和2R，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4，4，4-三氟-丁酸通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用乙酸乙酯/庚烷1/9洗脱得到标题化合物。
e)(6S，7S)-7-氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -8-酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(6S，7S)-7-二苄基氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯8-酮的甲醇溶液来制得，MS m/e(％)：265.2(M+H+，100)。
f)(S)-N-((6S，7S)-2-氟-8-氧代-6-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6S，7S)-7-氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和L-(+)-乳酸以89％的收率得到标题化合物，为白色固体，MS m/e(％)：337.2(M+H+，100)。
g)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((6S，7S)-2-氟-8-氧代-6-三氟甲基 -6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基氨基甲酰基)-乙酯
按照与实施例43d所述的相类似的方法通过用4-硝基苯基氯甲酸酯处理(S)-N-((6S，7S)-2-氟-8-氧代-6-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-丙酰胺、将形成的碳酸酯进行硅胶色谱、用庚烷/乙酸乙酯洗脱并用2，2，3，3，3-五氟丙基胺处理以类似收率得到标题化合物，为白色固体，MS m/e(％)：512.3(M+H+，100)。
实施例50
外消旋N-((6S，7S和6R，7R)-2-氟-8-氧代-6-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
外消旋(6S，7S和6R，7R)-7-氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮可按照实施例49e所述的方法通过用Pd/C(10％)氢化外消旋(6S，7S和6R，7R)-7-二苄基氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来制得。标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和外消旋(6S，7S和6R，7R)-7-氨基-2-氟-6-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：508.2(M-H+，100)。
实施例51
N-((6R，7S)-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((6R，7S)-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂- 苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例42a所述的方法从((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯和(溴甲基)-环丙烷以88％的收率得到标题化合物，为无色油，MS m/e(％)：365.1(M+H+，21)，309.5(34)，265.2(100)。
b)(6R，7S)-7-氨基-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂- 苯并环庚烯-8-酮
按照实施例42b所述的方法从((6R，7S)-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以13％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：265.3(M+H+，100)。
c)N-((6R，7S)-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂 -苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以87％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：510.5(M+H+，100)。
实施例52
N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
向0.28g(6.44mmol)氢化钠的40ml二甲基甲酰胺悬浮液中于0℃下加入2.0g(6.44mmol)((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的20ml二甲基甲酰胺溶液。30分钟后加入0.55ml(6.44mmol)烯丙基溴。继续搅拌3小时。用乙酸乙酯/水萃取，进行硅胶色谱，用庚烷-乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱得到2.24g(99％)((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：351.2(M+H+，80)，295.3(100)，251.1(82)。
b)(6R，7S)-9-烯丙基-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-8-酮
按照实施例42b所述的方法从((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯以定量收率得到标题化合物(粗品)，MS m/e(％)：251.2(M+H+，100)。
c)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-9-烯丙基-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以63％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：496.4(M+H+，100)。
实施例53
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂 -苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯
将2.20g(6.28mmol)((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的120ml二氯甲烷溶液用臭氧在-75℃下处理20分钟。加入甲基硫化物2.27g(30.6mmol)并将该溶液在室温下搅拌4.5小时。真空蒸出溶剂并将残余物用乙酸乙酯/水萃取得到2.05g粗产物[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：353.2(M+H+，11)，297.3(60)，253.2(100)。
b)[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂 -苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.10g(0.28mmol)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯的4ml四氢呋喃溶液用0.02g(0.34mmol)硼氢化钠还原。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷8∶2洗脱得到0.06g(56％)[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：377.3(M+Na+，86)，355.2(M+H+，14)，255.3(100)。
c)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂- 苯并环庚烯-8-酮
按照实施例42b所述的方法从[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯以50％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：255.3(M+H+，100)。
d)N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以49％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：517.3(M+NH4 +，100)，500.2(M+H+，63)。
实施例54
N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-环丙基甲基-2，2-二甲基-丙二酰胺
a)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基丙二酸单乙酯和(6R，7S)-9-烯丙基-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以78％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：491.2(M-H+，100)。
b)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸
将0.72g(1.84mmol)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯的10ml四氢呋喃溶液用0.08g(1.84mmol)氢氧化锂一水合物的3ml水溶液在室温下处理5小时。蒸出四氢呋喃并将水相用二乙醚萃取。将水相用1.84ml 1N盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取得到482mg(72％)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸，为白色固体，MS m/e(％)：365.0(M+H+，100)。
c)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-N′-环丙基甲基-2，2-二甲基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸和环丙烷甲基胺以定量收率得到标题化合物，MS m/e(％)：416.6(M-H+，100)。
实施例55
N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-吡啶-3-基甲基-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸和3-(氨基甲基)吡啶以66％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：455.1(M+H+，100)。
实施例56
{(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸甲酯
a)((6R，7S)-7-叔丁氧基羰基氨基-2-氟-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酸甲酯
将0.30g(0.97mmol)((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的8ml二甲基甲酰胺溶液与0.14ml(1.45mmol)溴乙酸甲酯和0.48g(1.45mmol)碳酸铯一起搅拌过夜。用水/乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1∶4洗脱得到0.37g(定量)((6R，7S)-7-叔丁氧基羰基氨基-2-氟-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酸甲酯，MS m/e(％)：383.1(M+H+，14)，327.3(24)，283.4(199)。
b)((6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-9-基)-乙酸甲酯
按照实施例5e所述的方法利用((6R，7S)-7-叔丁氧基羰基氨基-2-氟-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酸甲酯以77％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：283.2(M+H+，100)。
c){(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰 基氨基]-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸甲酯
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和((6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酸甲酯以92％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：528.2(M+H+，100)。
实施例57
{(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸
将0.10g(0.19mmol){(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-8-氧代-7，8-二-氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸甲酯的4ml四氢呋喃溶液与0.005g(0.21mmol)氢氧化锂的1ml水和0.15ml甲醇溶液一起搅拌3小时。加入1N盐酸水溶液(2ml)。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇8∶2洗脱得到0.08g(78％){(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸，MS m/e(％)：514.4(M+H+，100)。
实施例58
N-((6R，7S)-9-氨基甲酰基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)((6R，7S)-9-氨基甲酰基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例56a所述的方法用((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-溴乙酰胺以59％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：368.1(M+H+，26)，312.2(48)，268(100)。
b)N-((6R，7S)-9-氨基甲酰基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
将((6R，7S)-9-氨基甲酰基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯按照实施例42b所述的方法进行脱保护。将形成的2-((6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酰胺与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸按照类似于实施例2b所述的方法反应以得到N-((6R，7S)-9-氨基甲酰基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，MS m/e(％)：511.3(M-H+，100)。
实施例59
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.10mg(0.28mmol)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯的4ml甲醇溶液与0.036ml(0.40mmol)吗啉、0.07ml乙酸和0.03g氰基硼氢化钠在室温下反应。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱得到0.09g(73％)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：424.3(M+H+，100)。
b)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
将[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯按照实施例42b所述的方法进行脱保护。将形成的(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸按照类似于实施例2b所述的方法反应得到N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，MSm/e(％)：569.3(M+H+，100)。
实施例60
N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮[实施例23]和2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸(实施例4a)以69％的收率得到标题化合物，为米白色固体，MS m/e(％)：456.4(M+H+，100)。
实施例61
2，2-二甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-3-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-丁酸
按照与实施例5a)所述的相类似的方式将(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸和1-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯反应以定量得到棕色油状标题化合物，MS m/e(％)：426.4(M+NH4 +，85)。
b)(2S，3R)-3-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸
按照实施例5b)所述的方法通过氢化(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-丁酸以88％的收率得到标题化合物，为浅棕色固体，MS m/e(％)：379.1(M+H+，64)。
c)((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-3-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c)所述的方法通过分子内缩合(2S，3R)-3-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸以96％的收率得到标题化合物，为米白色固体，MS m/e(％)：361.4(M+H+，39)。
d)(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-8-酮
按照实施例5e)所述的方法通过裂解((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-3-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基以60％的收率得到标题化合物，为米白色固体，MS m/e(％)：261.3(M+H+，56)。
e)2，2-二甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-3-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例4a)]以90％的收率得到标题化合物，为浅黄色固体，[α]589＝-97.17°(c＝0.92％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：506.4(M+H+，100)。
实施例62
2-甲氧基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-3-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b)所述的方法通过缩合(6R，7S)-7-氨基-6-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮(实施例61d)和2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[实施例41]以87％的收率得到标题化合物，为浅黄色固体，[α]589＝-107.05°(c＝0.81％的MeOH溶液)，MS m/e(％)：508.5(M+H+，100)。
实施例63a
N-((6S，7R)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和
实施例63b
N-((6R，7S)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸乙酯和 外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸乙酯
将20g(70.6mmol)二苄基氨基-乙酸乙酯的240ml四氢呋喃溶液在-78℃下与38.8ml(77.6mmol)二异丙基氨化锂(2M的庚烷溶液)一起搅拌30分钟。加入17.4ml(77.6mmol)苯乙醛并继续搅拌过夜。将该混合物升温至室温，加入水，通过蒸馏除去大部分有机溶剂。将约20g柠檬酸溶于含水残余物。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1/5洗脱得到第一洗脱级分5.4g(19％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸乙酯，MS m/e(％)：404.3(M+H+，100)和第二洗脱级分4.1g(15％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸乙酯，MSm/e(％)：404.3(M+H+，100)。
b)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸
向5.43g(13.5mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的75ml四氢呋喃溶液中加入溶于13.5ml水的2.28g(53.8mmol)氢氧化锂一水合物。将该混合物在60℃下搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将水相用1N盐酸水溶液调节至pH1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱得到3.50g(69％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸，MS m/e(％)：376.5(M+H+，100)。
c)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-4-苯基- 丁酸
将3.50g(9.32mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸的14ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到0.86g(19.8mmol)氢化钠(55％)的2ml二甲基甲酰胺溶液中。将悬浮液搅拌2小时，然后加入2.25ml(20.5mmol)2，5-二氟-硝基苯的3.4ml二甲基甲酰胺溶液。在0℃下搅拌过夜后，将该混合物倒在冰/水上。将pH通过加入盐酸水溶液调节至1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-95∶5)洗脱得到2.95g(62％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-4-苯基-丁酸，为黄色油，MS m/e(％)：515.3(M+H+，100)。
d)外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4-苯基- 丁酸
将2.95g(5.73mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-4-苯基-丁酸的59ml甲醇溶液用1.76g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到2.26g(81％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4-苯基-丁酸，为浅黄色油，MS m/e(％)：485.5(M+H+，100)。
e)外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4-苯基-丁酸以类似收率得到标题化合物，MSm/e(％)：467.1(M+H+，100)。
f)(+)-(6S，7R)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-8-酮和(-)-(6R，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷1/9洗脱得到标题化合物。
g)(6S，7R)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(+)-(6S，7R)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来得到，MS m/e(％)：287.1(M+H+，100)。
h)(6R，7S)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(6R，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来得到，MS m/e(％)：287.1(M+H+，100)。
i)N-((6S，7R)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6S，7R)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：532.0(M+H+，100)。
j)N-((6R，7S)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：532.0(M+H+，100)。
实施例64a
N-((6R，7R或6S，7S)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例64b
N-((6S，7S或6R，7R)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸
向4.12g(10.2mmol)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的57ml四氢呋喃溶液中加入溶于10ml水的1.73g(40.8mmol)氢氧化锂一水合物。将该混合物在60℃下搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将水相用1N盐酸水溶液调节至pH 1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱得到3.40g(89％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基3-羟基-4-苯基-丁酸，MS m/e(％)：376.5(M+H+，100)。
b)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-4-苯基- 丁酸
将4.20g(11.2mmol)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-4-苯基-丁酸的14ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到1.04g(23.7mmol)氢化钠(55％)的2.5ml二甲基甲酰胺溶液中。将悬浮液搅拌2小时，然后加入2.69ml(24.6mmol)2，5-二氟-硝基苯的3.5ml二甲基甲酰胺溶液。在0℃下搅拌过夜后，将该混合物倒在冰/水上。将pH通过加入盐酸水溶液而调节至1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-95∶5)洗脱得到4.02g(70％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-4-苯基-丁酸，为黄色油，1H-NMR(ppm，CDCl3)：2.55-2.63(m，1H)；3.54-3.69(m，2H)；3.61，3.66，3.92，3.97(AB，4H)；4.73-4.80(m，1H)；6.14-6.19(m，1H)；6.79-6.84(m，1H)；7.01-7.03(m，2H)；7.14-7.16(m，3H)；7.2-7.4(m，11H)。
c)外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4-苯基- 丁酸
将4.02g(7.81mmol)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-4-苯基-丁酸的80ml甲醇溶液用2.40g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到3.36g(89％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4-苯基-丁酸，为浅黄色油，MS m/e(％)：485.5(M+H+，100)。
d)外消旋(6R，7R和6S，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-4-苯基-丁酸以类似收率得到标题化合物，MSm/e(％)：467.5(M+H+，100)。
e)(+)-(6R，7R或6S，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-8-酮和(-)-(6S，7S或6R，7R)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7- 二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋(6R，7R和6S，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷1/9洗脱得到标题化合物。
f)(6R，7R或6S，7S)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环
庚烯-8-酮，实体A
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(+)-(6R，7R或6S，7S)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来制得，MS m/e(％)：287.1(M+H+，100)。
g)(6S，7S或6R，7R)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-8-酮，实体B
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(6S，7S或6R，7R)-6-苄基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来制得，MS m/e(％)：287.1(M+H+，100)。
h)N-((6R，7R或6S，7S)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7R或6S，7S)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，实体A来得到，MS m/e(％)：532.0(M+H+，100)。
i)N-((6S，7S或6R，7R)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3 ，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6S，7S或6R，7R)-7-氨基-6-苄基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，实体B来得到。MS m/e(％)：532.0(M+H+，100)。
实施例65a
N-((6S，7R)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
和实施例65b
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸乙酯和 外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸乙酯
将44.2g(156mmol)二苄基氨基-乙酸乙酯的300ml四氢呋喃溶液在-70℃下与92.0ml(184mmol)二异丙基氨化锂(2M的庚烷溶液)一起搅拌60分钟。加入14.0ml(184mmol)环丙烷甲醛并继续搅拌过夜。将该混合物升温至室温并倒在饱和氯化铵水溶液上。用二乙醚萃取，进行硅胶色谱，用二乙醚/庚烷1/2洗脱得到第一洗脱级分17.1g(31％)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸乙酯，MS m/e(％)：354.1(M+H+，100)和第二洗脱级分20.1g(36％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸乙酯，MS m/e(％)：354.3(M+H+，100)。
b)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸
向17.1g(48.5mmol)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸乙酯的446ml四氢呋喃溶液中加入溶于74ml水的8.22g(194mmol)氢氧化锂一水合物。将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过蒸馏除去有机溶剂。加入磷酸二氢钠，然后用乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用二乙醚/庚烷(1∶1-1∶0)洗脱得到9.03g(57％)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸，MS m/e(％)：326.1(M+H+，100)。
c)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧 基)-丙酸
将1.30g(4.00mmol)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸的4ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到0.37g(8.48mmol)氢化钠(55％)的4ml二甲基甲酰胺溶液中。将悬浮液搅拌2小时，然后加入0.96ml(8.8mmol)2，5-二氟-硝基苯的3.4ml二甲基甲酰胺溶液。搅拌过夜后，将该混合物倒在冰/水上。将pH通过加入盐酸水溶液而调节至1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二乙醚/庚烷(25∶75-100∶0)洗脱得到1.57g(85％)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丙酸，为浅黄色泡沫，MS m/e(％)：465.0(M+H+，100)。
d)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-3-环丙基-2-二苄基氨基 -丙酸
将1.47g(3.17mmol)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-环丙基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-丙酸的50ml甲醇溶液用0.37g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到1.22g(89％)外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-3-环丙基-2-二苄基氨基-丙酸，为浅灰色泡沫，MS m/e(％)：435.1(M+H+，100)。
e)外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-环丙基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2R，3S和2S，3R)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-3-环丙基-2-二苄基氨基-丙酸以49％的收率得到标题化合物，MS m/e(％)：415.0(M+H+，100)。
f)(+)-(6S，7R)-6-环丙基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-8-酮和(-)-(6R，7S)-6-环丙基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-环丙基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷1/9洗脱得到标题化合物。
g)(6S，7R)-7-氨基-6-环丙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -8-酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(+)-(6S，7R)-6-环丙基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来制得，MS m/e(％)：235.1(M-H，100)。
h)(6R，7S)-7-氨基-6-环丙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -8-酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(6R，7S)-6-环丙基-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来制得，MS m/e(％)：235.1(M+H+，100)。
i)N-((6S，7R)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6S，7R)-7-氨基-6-环丙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：482.5(M+H+，100)。
j)N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-环丙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：482.0(M+H+，100)。
实施例65c
(+)-N-((6S，7S或6R，7R)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例65d
(-)-N-((6R，7R或6S，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
实施例65c和65d的化合物按照类似于实施例65a和65b的方法从外消旋(2R，3R和2S，3S)3-环丙基-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸乙酯来制得，MSm/e(％)：482.5(M+H+，100)。
实施例66a
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例66b
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)2-羟基-2-甲基-丙二酸单乙酯
向3.52g(20mmol)甲基丙二酸二乙酯的40ml二甲基甲酰胺溶液中加入13.1g(40mmol)碳酸铯，将该悬浮液在室温下搅拌并用空气鼓泡1小时。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。在pH 1下用乙酸乙酯萃取得到2.28g(70％)2-羟基-2-甲基-丙二酸单乙酯，为浅黄色液体，MS m/e(％)：161.0(M-H，100)。
b)2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸乙酯
向2.08g(12.8mmol)2-羟基-2-甲基-丙二酸单乙酯的50ml四氢呋喃溶液中加入1.39g(12.8mmol)2，2，3，3，3-五氟丙基胺、2.51g(12.8mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.77g(12.8mmol)1-羟基苯并三唑水合物和4.48ml(25.7mmol)N，N-二异丙基-乙基胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。加入硅胶，通过蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷＝0∶100-50∶50)得到3.01g(80％)标题化合物，为白色固体，MS m/e(％)：292.1M-H+，100)。
c)2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸
向2.91g(9.93mmol)2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸乙酯的50ml四氢呋喃溶液中加入0.42g(9，92mmol)氢氧化锂的20ml水溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后加入水(50ml)并将该混合物酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取得到2.46g(94％)固体状标题化合物，MSm/e(％)：263.9(M-H，100)。
d)N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚 烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A和实体 B
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用外消旋2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-环丙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物的形式得到。差向异构体通过Chiralpak AD色谱用异丙醇/庚烷15∶85分离得到(-)-N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：484.5(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：484.5(M+H+，100)。
实施例67
外消旋N-((6R，7S和6S，7R)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(3，5-二氟-苄基)-2，2-二甲基-丙二酰胺
a)N-(3，5-二氟-苄基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸
按照关于2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸(参见实施例1)所述的方法在步骤a)中用二乙基-2，2-二甲基-丙二酸酯代替甲基-丙二酸二乙酯并且在步骤b)中用3，5-二氟苄基胺代替2，2，3，3，3-五氟丙基胺以可比收率得到该化合物，MS m/e(％)：258.1(M+H+，100)。
b)外消旋N-((6R，7S和6S，7R)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(3，5-二氟-苄基)-2，2-二甲基-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用N-(3，5-二氟-苄基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸和外消旋(6R，7S和6S，7R)-7-氨基-6-环丙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：476.1(M+H+，100)。
实施例68a
N-((S)-2-氟-6，6-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
和实施例68b
N-((R)-2-氟-6，6-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)2-二苄基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸乙酯
将11.3g(40.0mmol)二苄基氨基-乙酸乙酯的107ml四氢呋喃和107ml甲苯溶液在-70℃下与22ml(44mmol)二异丙基氨化锂(2M的庚烷溶液)一起搅拌30分钟。加入3.40ml(46mmol)丙酮并继续搅拌过夜。将该混合物升温至室温，加入氯化铵水溶液。用二乙醚萃取，进行硅胶色谱，用二乙醚/庚烷1/2洗脱得到7.16g(52％)2-二苄基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸乙酯，MS m/e(％)：342.3(M+H+，100)。
b)2-二苄基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸
向2.90g(8.49mmol)2-二苄基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸乙酯的300ml甲醇溶液中加入溶于100ml水的3.21g(51.0mmol)氢氧化钾。将该混合物在60℃下搅拌过夜。加入500ml饱和磷酸二氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷(50∶50-100∶0)洗脱得到1.41g(53％)2-二苄基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸，MS m/e(％)：312.3(M-H，100)。
c)2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-3-甲基-丁酸
将1.41g(4.51mmol)2-二苄基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸和0.54ml(4.95mmol)2，5-二氟硝基苯的46ml四氢呋喃溶液在0℃下用19.8ml(9.9mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液)处理。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后倒在冰/水上。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用二乙醚/庚烷(30∶70-75∶25)洗脱得到0.40g(20％)2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-3-甲基-丁酸，为黄色固体，MS m/e(％)：453.4(M+H+，100)。
d)3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-3-甲基-丁酸
将0.10g(0.22mmol)2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-3-甲基-丁酸的3.4ml甲醇溶液用0.03g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到0.09g(93％)3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-3-甲基-丁酸，为无色固体，MS m/e(％)：423.3(M+H+，100)。
e)7-二苄基氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -8-酮
按照实施例5c所述的方法利用3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-3-甲基-丁酸以类似收率得到标题化合物，MS m/e(％)：405.5(M+H+，100)。
f)(-)-(S)-7-二苄基氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-8-酮和(+)-(R)-7-二苄基氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋7-二苄基氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷20∶80洗脱得到标题化合物。
g)(S)-7-氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(S)-7-二苄基氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来得到，MS m/e(％)：225.3(M+H+，100)。
h)(R)-7-氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(+)-(R)-7-二苄基氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液来得到，MS m/e(％)：225.3(M+H+，100)。
i)N-((S)-2-氟-6，6-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(S)-7-氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：470.5(M+H+，100)。
j)N-((R)-2-氟-6，6-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯 -7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(R)-7-氨基-2-氟-6，6-二甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：470.5(M+H+，100)。
实施例69a
N-((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
和实施例69b
N-((6S，7R)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-苯氧基)-戊酸
将7.05g(30.2mmol)2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-戊酸的7ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到2.80g(64.1mmol)氢化钠(55％)的56ml二甲基甲酰胺溶液中。将悬浮液搅拌2小时，然后加入3.54ml(33.2mmol)1-氟-2-硝基苯。搅拌2天后，将该混合物倒在冰/水上并用二乙醚萃取。将pH通过加入盐酸水溶液而调节至1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1/1洗脱得到6.03g(56％)2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-苯氧基)-戊酸，为橙色油，MS m/e(％)：353.4(M-H，100)。
b)3-(2-氨基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸
将6.03g(17.0mmol)2-叔丁氧基羰基氨基3-(2-硝基-苯氧基)-戊酸的110ml甲醇溶液用0.21g 10％钯碳氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到5.22g(95％)3-(2-氨基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸，为红色油，MS m/e(％)：325.3(M+H+，100)。
c)((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨 基甲酸叔丁酯和((6S，7R)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
将5.22g(16.0mmol)3-(2-氨基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸和3.12g(15.9mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐的71ml二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脱，然后进行Chiralpak AD色谱，用庚烷/乙醇80∶20洗脱得到0.46g(-)-((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯，[1H-NMR(ppm，CDCl3)：1.11(t，3H)，1.42(s，9H)，1.5-1.9(m，2H)，4.53-4.62(m，1H)，4.76(mc，1H)，5.57(d，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.1-7.18(m，2H)，8.08(宽峰，1H)]，和590mg(+)-((6S，7R)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯，[1H-NMR(ppm，CDCl3)：1.11(t，3H)，1.42(s，9H)，1.5-1.9(m，2H)，4.53-4.62(m，1H)，4.76(mc，1H)，5.57(d，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.1-7.18(m，2H)，7.39(宽峰，1H)]。
d)(6S，7R)-7-氨基-6-乙基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
该标题化合物通过将590mg(1.93mmol)((6S，7R)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯与2.86g(29mmol)磷酸在6ml四氢呋喃中反应以定量收率得到，MS m/e(％)：207.1(M+H+，100)。
e)(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
该标题化合物通过将460mg(1.50mmol)((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯与2.23g(22.5mmol)磷酸在4ml四氢呋喃中反应以81％的收率得到，MS m/e(％)：207.1(M+H+，100)。
f)N-((6S，7R)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6S，7R)-7-氨基-6-乙基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：452.1(M+H+，100)。
g)N-((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7- 基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：452.1(M+H+，100)。
实施例70a
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例70b
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-9-烯丙基-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：498.5(M+H+，100)。
b)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
将1.30g(3mmol)(6R，7S)-9-烯丙基-7-氨基-2-氟-6-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的60ml二氯甲烷溶液用臭氧在-75℃下处理60分钟。加入甲基硫化物0.81g(13mmol)并将该溶液在室温下搅拌16小时。真空蒸出溶剂，将残余物进行硅胶色谱，用正庚烷/乙酸乙酯100∶0-0∶100洗脱得到1.07g(82％)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，MS m/e(％)：500.3(M+H+，100)。
c)N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
将1.00g(2.0mmol)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2-氧代-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺的30ml四氢呋喃溶液用0.09g(2.0mmol)硼氢化钠还原。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷0∶100-100∶0洗脱得到0.33g(34％)N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，MS m/e(％)：502.0(M+H+，100)。
d)N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二 酰胺，实体A和
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂
-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰
胺，实体B
将0.31g(1.0mmol)N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用异丙醇/庚烷15∶85洗脱得到0.11g N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：502.3(M+H+，100)和0.08g N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，MS m/e(％)：502.1(M+H+，100)。
实施例71a
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例71b
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯
将3.00g(10.0mmol)((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-氨基甲酸叔丁酯和3.37g(15.0mmol)2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的30ml二甲基甲酰胺溶液用4.73g(15.0mmol)碳酸铯处理6小时。低压蒸出溶剂并将残余物用水/乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯100∶0-0∶100洗脱得到3.79g(99％)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，MS m/e(％)：393.3(M+H+，100)。
b)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-8-酮
该标题化合物通过将3.70g(9.0mmol)[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯与18ml三氟乙酸在75ml二氯甲烷中反应以75％的收率得到，MS m/e(％)：293.1(M+H+，100)。
c)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰 胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用外消旋2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物的形式得到，MS m/e(％)：504.0(M+H+，100)。
d)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)- 丙二酰胺，实体A
和
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-
氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙
二酰胺，实体B
差向异构的N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺通过Chiralpak AD色谱分离得到，用乙醇/庚烷10∶90洗脱得到(-)-N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：540.3(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：540.3(M+H+，100)。
实施例72a
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N’-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例72b
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B
a)2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯RO5026120
向31.5g(15.5mmol)2-羟基-2-甲基-丙二酸单乙酯的400ml四氢呋喃溶液中加入16.9g(17.1mmol)2，2，2-三氟乙基胺、32.7g(17.1mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、23.1g(17.1mmol)1-羟基苯并三唑水合物和58.1ml(34.2mmol)N，N-二异丙基-乙基胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。通过蒸馏除去溶剂，将残余物用水/乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱得到25.4g(67％)2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，MS m/e(％)：242.1(M-H，100)。
b)(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，实体A和(S 或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，实体B
将外消旋2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯通过Chiralpak AD色谱分离，用庚烷/乙醇洗脱得到(-)-(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，实体A，MS m/e(％)：242.3(M-H，100)，为第一洗脱级分，和(+)-(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，实体B，MS m/e(％)：242.4(M-H，100)，为第二洗脱级分。
c)(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体A
向3.60g(15.0mmol)(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，实体A的50ml四氢呋喃溶液中加入0.65g(16mmol)氢氧化锂的25ml水溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。通过蒸馏除去有机溶剂后，将混合物酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取得到2.70g(85％)油状标题化合物，MS m/e(％)：214.3(M-H，100)。
d)(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体B
向3.680g(16.0mmol)(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯，实体B的50ml四氢呋喃溶液中加入0.69g(16mmol)氢氧化锂的25ml水溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。通过蒸馏除去有机溶剂后，将混合物酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取得到3.00g(89％)油状标题化合物，MS m/e(％)：213.9(M-H，100)。
e)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺， 差向异构体A
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体B和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：490.0(M+H+，100)。
f)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺， 差向异构体B
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体A和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：490.0(M+H+，100)。
实施例73a
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例73b
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)2-羟基-2-甲基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙酰胺酸乙酯
向2.00g(8.51mmol)2-羟基-2-甲基-丙二酸单乙酯的60ml四氢呋喃溶液中加入1.27g(8.51mmol)3，3，3-三氟丙基胺盐酸盐、1.67g(8.51mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.17g(8.51mmol)1-羟基苯并三唑水合物和4.46ml(25.5mmol)N，N-二异丙基-乙基胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。加入硅胶并通过蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇7∶3洗脱得到2.33g(94％)标题化合物，MS m/e(％)：258.1(M+H+，100)。
b)2-羟基-2-甲基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙酰胺酸
向2.30g(7.87mmol)2-羟基-2-甲基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙酰胺酸乙酯的40ml四氢呋喃溶液中加入0.33g(7.87mmol)氢氧化锂的20ml水溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后加入水(50ml)并将混合物酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取得到1.46g(81％)固体状标题化合物，MS m/e(％)：228.1(M-H，100)。
c)N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙 二酰胺，实体A和实体B
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用外消旋2-羟基-2-甲基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物的形式得到。将差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用乙醇/庚烷15∶85洗脱得到(-)-N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]2-(R或S)-羟基-2-甲基N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：504.0(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：504.0(M+H+，100)。
实施例74
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯和外消旋(2R，3R 和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯
将20g(70.6mmol)二苄基氨基-乙酸乙酯的240ml四氢呋喃溶液在-78℃下与38.8ml(77.6mmol)二异丙基氨化锂(2M的庚烷溶液)一起搅拌30分钟。加入5.83ml(77.6mmol)丙醛的5ml四氢呋喃溶液并继续搅拌过夜。将该混合物升温至室温，加入水并通过蒸馏除去大部分有机溶剂。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷1/5洗脱得到第一洗脱级分6.85g(28％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯，MS m/e(％)：342.3(M+H+，100)和第二洗脱级分6.15g(26％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯，MS m/e(％)：342.2(M+H+，100)。
b)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸
向17.7g(51.9mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯的245ml四氢呋喃溶液中加入溶于44ml水的8.80g(208mmol)氢氧化锂一水合物。将该混合物在60℃下搅拌2.5天，通过蒸馏除去有机溶剂。加入水，然后用二乙醚萃取。将水相调节至pH 1。用乙酸乙酯萃取得到14.8g(91％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸，MS m/e(％)：314.1(M+H+，100)。
c)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-戊酸
向14.8g(47.3mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸的90ml二甲基甲酰胺溶液中于0℃下加入8.26g(189mmol)氢化钠(55％)。将悬浮液搅拌2小时，然后加入10.4ml(94.6mmol)2，5-二氟-硝基苯的10ml二甲基甲酰胺溶液。搅拌过夜后，将混合物在冷却下倒在2M柠檬酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷(3∶7)洗脱得到12.9g(61％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟2-硝基-苯氧基)-戊酸，为橙色固体，MS m/e(％)：453.0(M+H+，100)。
d)外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-戊酸
将4.30g(9.50mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-戊酸的30ml甲醇溶液用1.12g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到3.95g(98％)泡沫状的(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-戊酸，MS m/e(％)：423.1(M+H+，100)。
e)外消旋(6S，7R和6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-2-二苄基氨基-戊酸以类似收率得到标题化合物，MS m/e(％)：405.2(M+H+，100)。
f)(+)-(6S，7R)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并 环庚烯-8-酮和(-)-(6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋(6S，7R和6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷20/80洗脱得到标题化合物。
g)(6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将0.50g(1.24mmol)(-)-(6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和0.44g(1.85mmol)2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.61g(1.85mmol)碳酸铯处理18小时。将混合物用水/乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯70∶30洗脱得到0.34g(57％)(6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，MS m/e(％)：487.4(M+H+，100)。
h)(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-8-酮
该标题化合物可通过用Pd/C(10％)氢化(6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液以66％的收率得到，MS m/e(％)：307.1(M+H+，100)。
i)N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂 -9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到。MS m/e(％)：552.2(M+H+，100)。
实施例75a
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例75b
(S或R)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B
a)(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8- 酮
该标题化合物可通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(6R，7S)-7-二苄基氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液以定量收率得到，MS m/e(％)：225.3(M+H+，100)。
b)2-乙基-2-羟基-丙二酸单乙酯
该标题化合物按照类似于实施例66a所述的方法用乙基丙二酸二乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：175.1(M-H，100)。
c)2-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯
该标题化合物按照类似于实施例72a所述的方法用2-乙基-2-羟基-丙二酸单乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：256.3(M-H，100)。
d)2-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁酸
该标题化合物按照类似于实施例72c所述的方法用2-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：228.2(M-H，100)。
e)(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A和实体 B
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物形式以74％的收率得到。将差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用异丙醇/庚烷15∶85洗脱得到(-)-(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：436.1(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：436.1(M+H+，100)。
实施例76a
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例76b
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯
该标题化合物按照类似于实施例66b所述的方法用2-乙基-2-羟基-丙二酸单乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：306.2(M-H，100)。
b)2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸
该标题化合物按照类似于实施例实施例66c所述的方法用2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：278.1(M-H，100)。
c)(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A和 实体B
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物形式以66％的收率得到。将差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用异丙醇/庚烷10∶90洗脱得到(-)-(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：486.2(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：486.2(M+H+，100)。
实施例77a
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例77b
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)2-羟基-2-(3，3，3-三氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯
该标题化合物按照类似于实施例73a所述的方法用2-乙基-2-羟基-丙二酸单乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：270.3(M-H，100)。
b)2-羟基-2-(3，3，3-三氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸
该标题化合物按照类似于实施例73b所述的方法用2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸乙酯作为原料以类似收率得到，MS m/e(％)：242.1(M-H，100)。
c)(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体A和实体 B
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-羟基-2-(3，3，3-三氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体混合物的形式以43％的收率得到。将差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用异丙醇/庚烷10∶90洗脱得到(-)-(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：450.1(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：450.1(M+H+，100)。
实施例78a
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例78b
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物形式以70％的收率得到。将差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用异丙醇/庚烷15∶85洗脱得到(-)-(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：518.2(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：518.3(M+H+，100)。
实施例79a
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例79b
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例2b所述的方法利用2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丁酸和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮以差向异构体的混合物形式以62％的收率得到。将差向异构体通过Chiralpak AD色谱分离，用异丙醇/庚烷15∶85洗脱得到(-)-(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A，MS m/e(％)：568.2(M+H+，100)，为第一洗脱级分，和(-)-(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B，为第二洗脱级分，MS m/e(％)：568.2(M+H+，100)。
实施例80
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯和外 消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯
将42g(148mmol)二苄基氨基-乙酸乙酯的1升四氢呋喃溶液在-70℃下与87ml(77.6mmol)二异丙基氨化锂(2M的四氢呋喃溶液)一起搅拌60分钟。加入28.7g(175mmol)3-(苄氧基)丙醛并继续搅拌过夜。将该混合物升温至室温并加入200ml饱和氯化铵水溶液。用二乙醚萃取，进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/庚烷0∶100-100∶0洗脱得到第一洗脱级分，13.0g(20％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯，MS m/e(％)：448.1(M+H+，100)和第二洗脱级分，11.0g(17％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯，MS m/e(％)：448.1(M+H+，100)。
b)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸
向13.0g(29mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯的150ml四氢呋喃溶液中加入溶于41ml水的4.88g(116mmol)氢氧化锂一水合物。将该混合物在60℃下搅拌16小时。加入1M磷酸二氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1洗脱得到8.57g(70％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸，MS m/e(％)：420.1(M+H+，100)。
c)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧 基)-戊酸
将8.00g(19mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸的25ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到1.83g(42mmol)氢化钠(55％)的25ml二甲基甲酰胺悬浮液中。将悬浮液搅拌3小时，然后加入6.67g(42mmol)2，5-二氟-硝基苯的10ml二甲基甲酰胺溶液。搅拌过夜后，将该混合物倒在冰水上并将pH调节至1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱得到9.1g(85％)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-戊酸，为黄色油，MS m/e(％)：559.3(M+H+，100)。
d)外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-5-苄氧基-2-二苄基氨基 -戊酸
将9.30g(17mmol)外消旋(2S，3R和2R，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-戊酸的100ml甲醇溶液用1.5g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到5.30g(60％)泡沫状的(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-戊酸，MS m/e(％)：529.0(M+H+，100)。
e)外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢 -9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2S，3R和2R，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-戊酸以类似收率得到标题化合物，MSm/e(％)：511.5(M+H+，100)。
f)(+)-(6S，7R)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-8-酮和(-)-(6R，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟 -6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷10/90洗脱得到标题化合物。
g)(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-8-酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(6R，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液以96％的收率得到，MS m/e(％)：241.3(M+H+，100)。
h)N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：486.1(M+H+，100)。
实施例81
N-[(6S，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(6S，7R)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环 庚烯-8-酮
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(6S，7R)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液以96％的收率得到，MS m/e(％)：241.3(M+H+，100)。
b)N-[(6S，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯 并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6S，7R)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮得到标题化合物，MS m/e(％)：486.4(M+H+，100)。
实施例82a
N-[(6S，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例82b
N-[(6S，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B
N-[(6S，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体B(实施例72)和(6S，7R)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：438.3(M+H+，100)。
N-[(6S，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体A(实施例72)和(6S，7R)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：438.4(M+H+，100)。
实施例83a
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例83b
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体B(实施例72)和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：438.4(M+H+，100)。
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体A(实施例72)和(6R，7S)-7-氨基-2-氟-6-甲基-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：438.3(M+H+，100)。
实施例84a
N-[(6R，7R或6S，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例84b
N-[(6S，7S或6R，7R)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实体B
a)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸
向11.0g(25mmol)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸乙酯的150ml四氢呋喃溶液中加入溶于35ml水的4.13g(98mmol)氢氧化锂一水合物。将该混合物在60℃下搅拌过夜。加入1M磷酸二氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1洗脱得到6.60g(64％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸，MS m/e(％)：420.1(M+H+，100)。
b)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧 基)-戊酸
将6.00g(14mmol)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-羟基-戊酸的20ml二甲基甲酰胺溶液于0℃下加入到1.37g(31mmol)氢化钠(55％)的25ml二甲基甲酰胺悬浮液中。将悬浮液搅拌3小时，然后加入5.01g(31mmol)2，5-二氟-硝基苯的10ml二甲基甲酰胺溶液。搅拌过夜后，将该混合物倒在冰水上并将pH调节至1。用乙酸乙酯萃取，进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脱得到6.00g(75％)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-戊酸，为黄色油，MS m/e(％)：559.3(M+H+，100)。
c)外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-5-苄氧基-2-二苄基氨基 -戊酸
将6.00g(11mmol)外消旋(2R，3R和2S，3S)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-3-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-戊酸的100ml甲醇溶液用1.5g阮内镍氢化。过滤，通过蒸馏除去溶剂得到5.57g(98％)泡沫状的(2R，3R和2S，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-戊酸，MS m/e(％)：529.5(M+H+，100)。
d)外消旋(6R，7R和6S，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢 -9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
按照实施例5c所述的方法利用外消旋(2R，3R和2S，3S)-3-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-5-苄氧基-2-二苄基氨基-戊酸以类似收率得到标题化合物，MSm/e(％)：511.5(M+H+，100)。
e)(+)-(6R，7R或6S，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢 -9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮和(-)-(6S，7S或6R，7R)-6-(2-苄氧基-乙 基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
将外消旋(6S，7R和6R，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮通过手性HPLC在Chiralpak AD上分离，用异丙醇/庚烷10/90洗脱得到标题化合物。
f)(6R，7R或6S，7S)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-8-酮，实体A
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(+)-(6R，7R或6S，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液以96％的收率得到，MS m/e(％)：241.3(M+H+，100)。
g)(6R，7R或6S，7S)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮 杂-苯并环庚烯-8-酮，实体B
该标题化合物通过用Pd/C(10％)氢化(-)-(6R，7R或6S，7S)-6-(2-苄氧基-乙基)-7-二苄基氨基-2-氟-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮的甲醇溶液以96％的收率得到，MS m/e(％)：241.3(M+H+，100)。
h)N-[(6R，7R或6S，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实 体A
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7R或6S，7S)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，实体A来得到，MS m/e(％)：486.3(M+H+，100)。
h)N-[(6R，7R或6S，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9- 氮杂-苯并环庚烯7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，实 体B
该标题化合物按照实施例2b所述的方法利用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸和(6R，7R或6S，7S)-7-氨基-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮，实体B来得到，MS m/e(％)：486.1(M+H+，100)。
实施例85a
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A
和实施例85b
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体A按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体B(实施例72)和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：504.0(M+H+，100)。N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，实体B按照实施例2b所述的方法利用(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸，实体A(实施例72)和(6R，7S)-7-氨基-6-乙基-2-氟-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮来得到，MS m/e(％)：504.0(M+H+，100)。
Claims (24)
1.旋光纯对映体、外消旋体或非对映体及非对映体混合物形式的通式I化合物及其可药用的酸加成盐
其中
R是卤素、C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢、C1-7烷基或被卤素或羟基取代的C1-7烷基，或者是C2-6链烯基、-(CH2)n-C3-7环烷基、-(CH2)n-COR’，或者是任选地被卤素取代的苄基，或者是-(CH2)n-吗啉基；
R’是C1-7烷氧基、羟基或氨基；
R2是氢、C1-7烷基或二-C1-7烷基、被卤素或羟基取代的C1-7烷基，或者是苄基或C3-7环烷基；
R3是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基，或者是未取代或被两个卤素原子取代的苄基，或者是-(CH2)n-C3-7环烷基或-(CH2)n-吡啶基；
X是-CR4R4’-或-CR4R4’-O-；
R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基或-CH2-2-[1，3]二氧戊环-；
n是0、1或2。
2.按照权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH2-
3.按照权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-。
4.按照权利要求3所述的化合物，其中R3是被卤素取代的C1-7烷基。
5.按照权利要求4所述的化合物，所述的化合物是
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
2-甲基-N-((S)-9-甲基-8-氧代-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺-差向异构体1、
2-甲基-N-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-乙基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
N-((6R，7S)-2-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
6.按照权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-。
7.按照权利要求6所述的化合物，其中R3是被两个卤素原子取代的苄基。
8.按照权利要求7所述的化合物，该化合物是
N-(3，5-二氟-苄基)-2-甲基-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-丙二酰胺。
9.按照权利要求1所述的式I化合物，其中X是-C(CH3)2-。
10.按照权利要求9所述的化合物，其中R3是被卤素取代的C1-7烷基。
11.按照权利要求10所述的化合物，所述的化合物是
N-((6R，7S)-1-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-9-(4-氯-苄基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-1-氟-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-9-环丙基甲基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-9-烯丙基-2-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
{(6R，7S)-2-氟-6-甲基-7-[2-甲基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基}-乙酸甲酯、
N-((6R，7S)-6-苄基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-((6R，7S)-6-乙基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
12.按照权利要求1所述的化合物，其中X是-C(C1-7烷基)(羟基)-。
13.按照权利要求12所述的化合物，其中R3是被卤素取代的C1-7烷基。
14.按照权利要求13所述的化合物，其中该化合物是
N-((6R，7S)-6-环丙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-9-(2-羟基-乙基)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-甲基-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
(S或R)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-((6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-羟基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-2-氟-6-(2-羟基-乙基)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-(R或S)-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺、
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺或
(R或S)-2-乙基-N-[(6R，7S)-6-乙基-2-氟-8-氧代-9-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-2-羟基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
15.按照权利要求1所述的式I化合物，其中X是-C(CH3)2-O-。
16.按照权利要求1所述的式I化合物，其中X是-C(F)(CH2CH2CH3)-。
17.按照权利要求16所述的化合物，其中R3是被两个卤素原子取代的苄基。
18.按照权利要求17所述的化合物，所述的化合物是
N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N′-((6R，7S)-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-丙基-丙二酰胺或
N-(3，5-二氟-苄基)-N′-((6R，7S)-6，9-二甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-2-氟-2-丙基-丙二酰胺。
19.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物反应
以得到式IA化合物
其中R、R1、R2、R3、R4/R4’和n如上所述，或者
b)将式IV化合物
与式V化合物反应
NH2R3V
以得到式IA化合物
其中R、R1、R2、R3、R4/R4’和n如上所述，
c)将式VI化合物
与式V化合物反应
NH2R3V
以得到式IB化合物
其中R、R1、R2、R3、R4/R4’和n如上所述，并且
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
20.含有一种或多种权利要求1-18中的任一项所述的化合物以及可药用赋形剂的药物。
21.权利要求1-18中的任一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
22.权利要求1-18中的任一项所述的化合物在制备用于控制或预防常见的癌症的药物中的用途。
23.权利要求1-18中的任一项所述的化合物在制备控制或预防宫颈癌的药物中的用途。
24.权利要求1-18中的任一项所述的化合物在制备控制或预防乳癌的药物中的用途。
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