KR101228268B1 - 항-염증제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증 질환을 예방 또는 치료하기 위해 의도된 약제를 제조하기 위한 3-아미노카프로락탐 유도체의 용도에 관한 것이고, 일반식 (Ⅰ) 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 사용한다; 여기서 X는 -CO-R1 또는 -SO2-R2이고, R1 및 R2는 탄소포함 치환체이다.
Figure 112006038883640-pct00084
염증, 케모카인

Description

항-염증제{ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
본 발명은 염증 질환을 예방 또는 치료하기 위해 의도된 약제를 제조하기 위한 3-아미노카프로락탐 유도체의 용도에 관한 것이다.
염증은 생리적 숙주 방어의 중요한 요소이다. 하지만, 더욱 더, 일시적으로 또는 공간적으로 부적절한 염증 반응이, 분명한 백혈구 요소를 가진 것들(자가면역 질환, 천식 또는 죽상동맥경화증과 같은)을 포함하여, 넓은 범위의 질병들에서 역할을 하지만 또한 전통적으로 백혈구를 포함한다고 생각되지 않았던 질환들에서도(골다공증 또는 알츠하이머 질환과 같은) 역할을 한다는 것이 명백하다.
케모카인은 생리적이고 병리적인 조건 둘 다에서 트래픽킹(trafficking)하는 백혈구를 조절하는데 관련된 인터루킨-8에 상동성을 가진 신호 분자의 큰 패밀리(large family)이다. 50개 이상의 리간드와 20개 이상의 수용체가 케모카인 신호화에 관련되어 있고, 그 시스템은 2차 림프모양 기관을 통해 골수로부터 주변부로, 그 후에 등으로 복합 면역 조절 과정을 통해 백혈구를 처리하기에 필요한 정보 밀도를 갖는다. 하지만, 이러한 케모카인 시스템의 복잡성은 처음에 케모카인 수용체 차단을 통해 조절 염증 반응으로의 방해받는 약리적 접근을 갖는다. 주어진 염증 질환에서 어떤 케모카인 수용체(들)이 치료상의 혜택을 생성하도록 억제되어야 하 는지를 결정하는 것은 어렵다는 것이 판명되었다.
더 최근에, 넓은 범위의 케모카인에 의해 신호화를 차단하는 하나의 패밀리의 제제가 동시에 기술되었다: Reckless et al., Biochem J.(1999) 340:803-811. 첫 번째 그러한 제제, "펩티드 3"라는 이름의 펩티드는 변경되지 않은 다른 화학유인물질(fMLP 또는 TGF-베타와 같은)에 대한 반응으로 이동을 이탈하는 동안, 5개의 다른 케모카인에 의해 유발된 백혈구 이동을 억제한다는 것이 발견되었다. 이 펩티드 및 NR58-3.14.3(즉, 서열 ID 1c번(DCys-DGln-Dlle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)과 같은 그것의 유사체는 "넓은 스펙트럼 케모카인 억제제"라고 집합적으로 불린다. Grainger et al., Biochem. Pharm. 65(2003) 1027-1034는 연이어서 질환의 동물 모델의 범위에서 잠재적으로 유용한 항-염증 활성을 갖는 BSCIs를 보여주었다. 재미있게도, 다중 케모카인의 동시 차단은 급성 또는 만성 독성과 분명히 관련되어 있지 않고, 이러한 접근은 스테로이드와 유사한 이익을 가지지만 감소된 부작용을 갖는 신규한 항-염증 약제를 개발하기 위한 유용한 전략일 수 있다는 것을 시사한다.
하지만, NR58-3.14.3과 같은 펩티드 및 펩토이드 유도체들은 생체 내에서의 사용에 최적이 아닐 수 있다. 그것들은 합성하는데 꽤 값이 비싸고 상대적으로 불리한 약동학적이고 약역학적인 특성을 갖는다. 예를 들면, NR58-3.14.3은 경구로는 생체이용가능하지 않고 정맥내 주사 후 30분 미만의 반감기로 혈장으로부터 제거된다.
두 개의 유사한 전략이 펩티드 3 및 NR58-3.14.3의 항-염증 특성을 보유하는 신규한 제조물을 확인하기 위해 채택되었지만, 제약으로써의 사용을 위해 특성들이 개선되었다. 첫째로, 일련의 펩티드 유사체들이 개발되었는데, 그것의 일부는 NR58-3.14.3보다 긴 혈장 반감기를 갖고 합성하는 것이 상당히 더 싸다. 둘째로, 상세한 구조: 펩티드의 활성 분석이 주요한 약물작용발생단(pharmacophores)을 확인하고 원래 펩티드의 유익한 특성을 보유하는 작은 비-펩티드 구조를 설계하기 위해 수행되었다.
이 두 번째 접근은 N-치환된 3-아미노글루타리미드의 범위뿐만 아니라 알칼로이드 요힘빈의 16-아미노 및 16-아미노알킬 유도체를 포함하는, 펩티드의 항-염증 특성을 보유하는 구조적으로 다른 여러 시리즈의 화합물을 산출했다(참조: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370: WO 99/12968 및 WO 00/42071.). 이들 화합물 모두는 비-케모카인 화학유인물질에 대해 선택성을 보유하는 넓은-스펙트럼 케모카인 억제제이고, 그것들 중의 많은 것이 생체 내에서 급성 염증을 차단하는 것이 보여졌다.
이들 화합물 중 가장 효력이 있고 선택성이 있는 것은 (S)-3-(운데크-10-엔오일)-아미노글루타리미드(NR58,4)이었고, 그것은 5nM의 ED50으로 생체 내 케모카인-유발 이동을 억제했다. 하지만, 추가적인 연구로 아미노글루타리미드 고리는 혈청에서 효소적 고리 개방에 민감하다는 것이 밝혀졌다. 결과적으로, 몇몇 적용들에 대해(예를 들면, 자가면역 질환에서와 같이, 치료 중의 염증이 만성적인 경우) 이 들 화합물은 최적의 특성들을 갖지 못할 수 있고, 유사한 항-염증 특성을 갖는 더 안정한 화합물이 더 나을 수 있다.
그러한 안정한 유사체를 확인하기 위한 접근으로써, (S)-3-(운테크-10-엔오일)-아미노글루타리미드의 다양한 유도체가 혈청에서 그것들의 안정성을 위해 시험되었다. 하나의 그러한 유도체, 6-데옥소 유사체 (S)-3-(운데크-10-엔오일)-테트라하이드로피리딘-2-온은 37℃에서 7일 이상 동안 인간 혈청에서 완전히 안정하지만 어버이(parental) 분자와 비교하여 상당히 감소된 효능을 갖는다.
3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체는 이미 당업계에서 공개되었다.
예를 들면:
- 일본 특허 출원 번호 09087331은 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체를 기술하는데 여기서 아미드 알킬 곁사슬은 2~30개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이들 화합물은 유-겔화(oil-gelating) 제제로서 나타내졌다.
- 미국 특허 번호 6,395,282는 그람 음성 박테리아의 자가유도체(autoinducer)에 짝지워진 담체 분자를 포함하는 면역원성 컨쥬게이트를 기술하는데, 여기서 상기 자가유도체는 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체일 수 있고 여기서 아미드 알킬 곁사슬은 34개의 탄소 원자까지 함유할 수 있다. 하지만, 치료상의 용도는 단리된 아미드 유도체가 아니라 컨쥬게이트에 대해서만 공개된다.
- Weiss et al.에 의한 논문(Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior(1992), 17(3-4), 153-159)은 일련의 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체 및 다른 것들 중에서 3-헥산아미도-DL-ε-카프로락탐 및 3-도데칸아 미도-DL-ε-카프로락탐을 개시한다. 이들 화합물은 생체 외에만 활성을 가지고 생체 내에서는 상당한 효과를 가지지 않는 것으로서 나타내진다.
다른 말로, 3-아미노카프로락탐의 일부 알킬 아미드 유도체는 당업계에 확실히 알려져 있지만, 실제 약제적 사용은 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체에 대해 기술되어 있지 않았다.
본 발명은 염증 질환을 치료하기 위해 의도된 약제의 제조를 위한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염의 용도를 제공한다:
Figure 112006038883640-pct00001
여기서 X는 -CO-R1 또는 -SO2-R2이고,
R1은 4~20의 탄소 원자(예를 들면 5~20의 탄소 원자의, 8~20의 탄소 원자의, 9~20의 탄소 원자의, 10~18의 탄소 원자의, 12~18 탄소 원자의, 13~18의 탄소 원자의, 14~18 탄소 원자의, 13~17 탄소 원자의)의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일 또는 알킬아미노 라디칼이고;
R2는 4~20의 탄소 원자(예를 들면 5~20의 탄소 원자의, 8~20의 탄소 원자의, 9~20의 탄소 원자의, 10~18의 탄소 원자의, 12~18의 탄소 원자의, 13~18의 탄소 원자의, 14~18의 탄소 원자의, 13~17의 탄소 원자의)의 알킬 라디칼이다.
대안으로 R1 및 R2는 예를 들면 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 1~4의 펩티드 모이어티를 갖는 펩티도 라디칼(예를 들면 1~4의 아미노산 잔기의 펩티도 라디칼)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
카프로락탐 고리의 위치 3의 탄소 원자는 비대칭적이고 결과적으로 본 발명에 따른 화합물은 두 개의 가능한 거울상이성질체 형태, 즉 "R" 과 "S" 배치를 갖는다. 본 발명은 두 거울상이성질체 형태와 라세미 "RS" 혼합물을 포함하는, 이러한 형태의 모든 조합을 포함한다. 단순성이라는 견지에서, 구체적인 배치가 구조식에서 보여지지 않으면, 두 거울상이성질체와 그것들의 혼합물이 나타내진 것이리고 이해되어야 한다.
동일 출원인에 의한 3-아미노-카프로락탐 화합물에 대한 GB 우선권 출원 0327775.3 및 0417436.3은 'S'-배치 화합물이 바람직하다는 것을 바르게 나타냈다- 이 출원들은 'R'-배치를 보여주는 일반식 (I')을 그릇되게 설명한다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 양상에 따라 사용된 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염은 일반식 (I')의 화합물일 것이다.
Figure 112006038883640-pct00002
여기서 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
R1 및 R2에서의 탄소 원자는 선형이거나 분지될 수 있다.
일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1 라디칼의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일 또는 알킬아미노 부분이 선형이거나 분지되어 있지만 8 이상 또는 10 이상의 탄소 원자의 직쇄를 함유한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 일반식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure 112006038883640-pct00003
여기서
X는 -CO-R1 또는 -SO2-R2이고,
R1은 4~20의 탄소 원자(예를 들면 5~20의 탄소 원자의, 8~20의 탄소 원자의, 9~20의 탄소 원자의, 10~18의 탄소 원자의, 12~18의 탄소 원자의, 13~18의 탄소 원자의, 14~18의 탄소 원자의, 13~17의 탄소 원자의)의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일 또는 알킬아미노 라디칼이고;
R2는 4~20의 탄소 원자(예를 들면 5~20의 탄소 원자의, 8~20의 탄소 원자의, 9~20의 탄소 원자의, 10~18의 탄소 원자의, 12~18의 탄소 원자의, 13~18의 탄소 원자의, 14~18의 탄소 원자의, 13~17의 탄소 원자의)의 알킬 라디칼이다.
대안으로 R1 및 R2는 예를 들면 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 1~4의 펩티드 모이어티를 갖는 펩티도 라디칼(예를 들면 1~4의 아미노산 잔기의 펩티도 라디칼)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 양상에 따라 사용된 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염은 일반식 (I')의 화합물일 것이다.
Figure 112006038883640-pct00004
여기서 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
약제학적으로 허용가능한 염은 특히 염화수소, 염화브롬, 염화요오드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 질산염과 같은 무기산의 첨가 염 및 아세테이트, 말레이트, 퓨마레이트, 타트레이트, 수시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 팔모에이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 첨가 염을 의미한다. 또한 본 발명의 범위 내에서, 그것들이 사용될 때, 소디움 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 염기로부터 형성된 염들이다. 약제학적으로 허용가능한 염들의 다른 예들에 대해, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217이 참조될 수 있다.
약제학적 조성물은 고체의 형태, 예를 들면 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌약일 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 다른 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체는 당업자에게 알려져 있을 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 액체의 형태, 예를 들면, 용액, 유제, 현탁액 또는 시럽으로 제공될 수 있다. 적절한 액체 지지체로는 예를 들면, 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매 뿐만 아니라 물 중에서, 다양한 비율로, 그것들의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 그것의 염을 제공한다.
Figure 112006038883640-pct00005
여기서
X는 -CO-R1 또는 -SO2-R2이고,
R1은 4~20의 탄소 원자(예를 들면 5~20의 탄소 원자의, 8~20의 탄소 원자의, 9~20의 탄소 원자의, 10~18의 탄소 원자의, 12~18의 탄소 원자의, 13~18의 탄소 원자의, 14~18의 탄소 원자의, 13~17의 탄소 원자의)의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일 또는 알킬아미노 라디칼이고;
R2는 4~20의 탄소 원자(예를 들면 5~20의 탄소 원자의, 8~20의 탄소 원자의, 9~20의 탄소 원자의, 10~18의 탄소 원자의, 12~18의 탄소 원자의, 13~18의 탄소 원자의, 14~18의 탄소 원자의, 13~17의 탄소 원자의)의 알킬 라디칼이다.
대안으로 R1 및 R2는 예를 들면 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 1~4의 펩티드 모이어티를 갖는 펩티도 라디칼(예를 들면 1~4의 아미노산 잔기의 펩티도 라디칼)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 양상에 따라 사용된 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염은 일반식 (I')의 화합물일 것이다.
Figure 112006038883640-pct00006
여기서 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용될 때, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 그것들의 염은, R1 라디칼의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일 또는 알킬아미노 부분이 선형이거나 분지되어 있지만 8 또는 10 이상의 탄소 원자의 직쇄를 함유할 것이다.
특히, 본 발명의 어느 양상에 따른 일반식 (I) 또는 (I')의 바람직한 화합물 및 그것들의 염은
- (S)-3-헥사데카노일아미노-카프로락탐;
- (S)-3-운데카노일아미노-카프로락탐;
- (S)-3-(운데크-10-에노일)아미노-카프로락탐;
- (S)-3-(운데크-10-이노일)아미노-카프로락탐;
- (S)-3-테트라데카노일아미노-카프로락탐;
- (R)-3-헥사데카노일아미노-카프로락탐;
- (S)-3-옥타데카노일아미노-카프로락탐;
- (S)-(Z)-3-(헥사데크-9-에노일)아미노-카프로락탐;
- (S)-(Z)-3-(옥타데크-9-에노일)아미노-카프로락탐;
- (R)-(Z)-3-(옥타데크-9-에노일)아미노-카프로락탐;
- (S)-3-(2',2'-디메틸-도데카노일)아미노-카프로락탐;
- (S)-3-(데시클로옥시카르보닐)아미노-카프로락탐;
- (S)-(E)-3-(도데크-2-에노일)아미노-카프로락탐;
- (S)-3-(데크-9-엔일아미노카르보닐)아미노-카프로락탐;
- (S)-3-(데실아미노카르보닐)아미노-카프로락탐;
및 그것의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다: (S)-3-헥사데카노일아미노-카프로락탐(즉, 일반식 (Ⅰ')의 화합물, 여기서 R1은 헥사데칸일), (S)-3-(2',2'-디메틸-도데카노일)아미노-카프로락탐 (S)-3-(2',2'-디메틸-프로피온일)아미노-카프로락탐 및 그것의 염.
상기 종래 기술의 논의에서 언급했듯이, 3-아미노 카프로락탐의 알킬 아미드 유도체는 자체 화합물로서 알려질 수 있다(그것은 현재 어떤 것이 약제학적 조성물로써 또는 항-염증 정황에서의 의료적 사용을 위해 기술되었다고 알려져 있지 않지만). 3-아미노 카프로락탐의 직쇄 알킬 아미드 유도체의 개시가 종래의 기술에서 있을 수 있다. 어떤 화합물이 그와 같이 알려져 있는 한에 있어서는, 이 화합물은 본 발명에서 그 자체로 청구된 화합물이라고 의도된 것이 아니므로, 여기서 청구되지 않는다. 결과적으로 출원인은 여기에 일반식 (I) 및 (I')의 정의에 의해 포함된 직쇄 알킬 유도체와, 여기에 식 (I) 및 (I')의 분지쇄 알킬 유도체를 뚜렷하게 구별한다. 여기서 화합물 자체에 관하여 사용된 R1의 정의는 모든 알킬 유도체를 포함할 수 있다; 대안으로 R1은 명기된 직쇄 알킬 유도체 외에 모든 알킬 유도체를 포함할 수 있다; 대안으로 R1은 모든 분지쇄 알킬 유도체를 포함할 수 있다; 그리고 추가적인 대안으로서 R1의 정의는 3-아미노 카프로락탐의 모든 알킬 아미드 유도체를 제외할 수 있다.
본 발명은 정의된 것과 같이 화합물, 조성물 및 그것의 용도를 포함하는데, 여기서 상기 화합물은 수화되거나 용매화된 형태이다.
도입부에 나타냈듯이, 어떤 알킬 아미노카프로락탐 화합물 자체 및 그것들을 함유한 조성물/컨쥬게이트는 당업계에 이미 알려져 있을 수 있다. 어떤 그러한 알려진 화합물 또는 조성물은 특정한 비청구(disclaimer)에 의해 또는 화합물/조성물의 부류의 일반적인 비청구에 의해 본 발명으로부터 청구되지 않을 것이다.
여기에 기술된 3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체는 기능적 BSCIs이다. 그것들은 여기에 제공된 손쉬운 합성 경로를 사용하여, 합성하기에 상대적으로 비용이 많이 들지 않는다; 그것들은 인간 혈청에서 안정하고 결과적으로 우수한 약동학적 특성을 가진다; 그것들은 경구로 생체이용가능하다; 그것들은 비-케모카인 화학유인물질에 대해 우수한 선택성을 가진 생체 외에서 크게 효력이 있는 넓은-스펙트럼 케모카인 억제제이다; 그것들은 염증의 설치류 모델에서 생체 내에서 꽤 효력이 있고 효과적인 항-염증제이다; 그것들의 투여는 최대의 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 용량에서 어떤 상당한 급성 독성과 연관되지 않는다. 모두 합쳐서, 이러한 특성은 3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체가 이전에 기술된 화합물에 대한 장점들을 갖는 항-염증 약제를 나타낸다는 것을 시사한다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 개선은 아미노카프로락탐 모이어티의 도입에 있다. 하지만, 측쇄의 화학 구조(알킬 아미드, 알킬 술폰아미드 또는 펩티도)는 또한 분자의 특성에 상당히 영향을 끼칠 수 있어서, 2-위치(아미드 카르보닐에 관련하여) 또는 1-위치(술폰아미드 술폰일 기에 관련하여)에서 치환이 있는 알킬 치환체가 선형 알킬 사슬(알킬 아미드 또는 알킬 술폰아미드)을 가진 화합물보다 상당히 우월하다.
이전의 당업의 펩티드(NR58-3.14.3과 같은)는 하기와 같은 단점을 갖는다: (a)그것들은 값비싸고 고체상 합성(적어도 더 긴 것에 대해)을 필요로 하고 (b)그것들은 신장을 통해 매우 빠르게 제거되고 (c)그것들은 일반적으로 덜 효력이 있다.
이전의 당업의 아미노글루타르이미드는 값싸고, 신장을 통해 빨리 제거되지 않고 더 효력이 있지만 그것들은 대사 안정성을 보여주지 못한다.
여기에 기술된 개선인, 아미노카프로락탐은 값싸고 신장에 의해 제거되지 않고 훨씬 더 효력이 있고 또한 대사적으로 안정하다.
본 발명에 따라, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 약제학적 조성물 또는 활성 성분으로서 그것들을 함유하는 약제에 의해 예방되거나 치료되도록 의도된 염증 질환은 명백하게 하기를 포함한다:
- 자가면역 질환, 예를 들면 다발경화증;
- 뇌졸중, 관상동맥 질환, 심근경색, 불안정 협심증, 죽상동맥경화증 또는 혈관염, 예를 들면 베체트 증후군, 거세포동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 베게너육아종증, 초그-스토라우스 증후군 혈관염, 헤노호-쉔라인자색반 및 가와사키병을 포함하는 혈관 질환;
- 바이러스 감염 또는 복제, 예를 들면 폭스바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들면 헤르페스바이러스 사미리) 시토메갈로바이러스(CMV) 또는 렌티바이러스를 포함하는 바이러스의 복제에 기인한 감염;
- 천식;
- 골다공증; (낮은 골 광물 밀도);
- 종양 성장;
- 류마티스성 관절염;
- 예를 들면 신장 이식 환자에서 장기 이식 거부 및/또는 지연된 이식(delayed graft) 또는 장기 기능;
- 상승된 TNF-α 수준에 의해 특성이 지워지는 질환;
- 건선;
- 피부 손상;
- 말라리아 또는 결핵과 같은 세포 내 기생충에 의해 일어나는 질환;
- 알러지; 또는
- 알츠하이머 병.
본 발명에 따라, 추가적인 염증 질환은 하기를 포함한다;
- ALS;
- 섬유증(특히 폐 섬유증, 그러나 폐에서의 섬유증에 한정되지 않는다);
- 유착의 형성(특히 복막 및 골반 영역에서)
- 항원 유도 리콜 반응
- 면역 반응 억제
이러한 임상적 징후는 염증 질환이나 상승된 TNFα 수준에 의해 특성이 부여된 질환의 일반적 정의에 해당한다.
합법적으로 허용가능한 경우, 본 발명은 또한 여기에 주장되었듯이 화합물, 조성물 또는 약제의 항-염증 량을 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 염증 질환(어떤 제제에 대한 역 염증 반응을 포함함)의 증상의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제의 투여는 국소, 경구, 비경구적 경로, 근육내 주사 등에 의해 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 약제에 대해 직면되는 투여량은 사용되는 활성 화합물의 종류에 따라 0.1mg~10g이 포함된다.
본 발명에 따라, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물은 이후에 기술된 처리를 사용하여 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물의 제조
일반식 (Ⅰ') 또는 (Ⅰ')의 모든 화합물은 당업자에게 알려진 일반적 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
그럼에도 불구하고, 하기 바람직한 합성 경로가 제안된다:
Figure 112006038883640-pct00007
도식 1
도식 1에 도시된 경로에 따라:
◆3-아미노-카프로락탐은 일반식 R1-CO-Cl의 산 염화물에 의해 처리되는데 여기서 R1은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위한 알킬, 할로알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이고 여기서 X는 -CO-R1이고 R1은 알킬, 할로알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이고; 또는
◆3-아미노-카프로락탐은 일반식 R'-NCO의 이소시아네이트에 의해 처리되는데 여기서 R'은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하는 알킬이고 여기서 X는 -CO-R1이고 R1은 알킬아미노 라디칼이다;
◆3-아미노-카프로락탐은 일반식 R2-SO2Cl의 술포클로라이드에 의해 처리되는데 여기서 R2는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하는 알킬이고 여기서 X는 -SO2-R2이고 R2는 알킬 라디칼이다; 또는
◆3-아미노-카프로락탐은 일반식 R'-O-CO-Cl의 클로로포르메이트에 의해 처리되는데 여기서 R'은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하는 알킬이고 여기서 X는 -CO-R1이고 R1은 알콕시 라디칼이다.
도식 1에 도시된 반응이 예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 반응 용매는 디클로로메탄이다. 상기 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면 Na2CO3의 존재하에 수행된다.
모든 상기 반응은 주위 온도(약 25℃) 또는 더 일반적으로는 20~50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
정의
"약"이라는 용어는 고려되는 값 가까이의 간격을 일컫는다. 본 특허 출원에서 사용되듯이, "약 X"는 X의 X 마이너스 10%에서 X의 X 플러스 10%까지의 간격을 의미하고, 바람직하게는 X의 X의 X 마이너스 5%에서 X의 X 플러스 5%까지의 간격을 의미한다.
이 설명에서 수적인 범위의 사용은 범위 내의 모든 개별의 정수와 주어진 범위의 가장 넓은 영역 내의 상위 및 하위 제한 숫자들의 모든 조합을 본 발명의 영역 내에 포함하도록 명확하게 의도된다. 그러므로, 명백히 예시되든 아니든, 예를 들면 (특히) 식 Ⅰ에 대하여 명시된 4~20의 탄소 원자의 범위는 4~20의 모든 정수와 상위 및 하위 숫자들의 각 조합의 모든 하위-범위를 포함하도록 의도된다.
여기에 사용되듯이, "포함하는"이라는 용어는 포함하는 및 이루어지는 둘 다를 의미하는 것으로써 읽혀져야 한다. 결과적으로, 본 발명이 화합물을 "활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물"에 관한 것인 경우에, 이 용어는 다른 활성 성분이 존재할 수 있는 조성물 및 또한 정의된 것과 같이 하나의 활성 성분만으로 이루어진 조성물 둘 다를 포함하는 것이 의도된다.
여기서 사용되는 "펩티드 모이어티"라는 용어는 하기 20의 자연적으로-발생하는 단백질을 생성할 수 있는 아미노산 잔기를 포함하는 것이 의도된다:
Figure 112006038883640-pct00008
펩티도-모방체(mimetics) 뿐만 아니라 변형되고 드문 아미노산 잔여물은 또한 "펩티드 모이어티"의 정의 내에 포함되도록 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 여기서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 통상의 전문가에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 유사하게, 모든 공개, 특허 출원, 모든 특허 및 여기에 언급된 모든 다른 참조는 참조로서 편입된다(법적으로 허용가능한 경우).
하기 실시예는 상기 절차를 설명하기 위해 제공되고 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.
도 1은 MCP-1 유발 이동의 억제제로서 아미노카프로락탐의 아미드 유도체의 (R)- 및 (S)- 거울상이성질체의 비교를 제공한다.
시작 화합물의 합성을 위한 일반 절차
(R) 및 (S)-3-아미노-카프로락탐의 염산염, 및 (R,R) 및 (S,S)-3-아미노-카프로락탐의 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트는 논문(cf. Boyle et al., J. Org. Chem., (1979), 44, 4841-4847; Rezler et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515)에 따라 합성되었다.
실시예 1 : (S)-3- 헥사데카노일아미노 -카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 헥사데카노일 클로라이드 (5mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된(combined) 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스(reduced)되었다. 잔여물은 표제 화합물(1.41g; 77%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 99-100℃.
Figure 112006038883640-pct00009
Figure 112006038883640-pct00010
실시예 2 : (S)-3- 운데카노일아미노 -카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 운데카노일 클로라이드 (2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(397mg, 67%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 91-92℃.
Figure 112006038883640-pct00011
실시예 3 : (S)-3-( 운데크 -10- 에노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 운데크-10-에노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(423mg, 72%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 83-84℃.
Figure 112006038883640-pct00012
실시예 4 : (S)-3-( 운데크 -10- 이노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 운데크-10-이노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(362mg; 62%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 73-75℃.
Figure 112006038883640-pct00013
Figure 112006038883640-pct00014
실시예 5 : (S)-3- 도데카노일아미노 -카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 도데카노일 클로라이드 (2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(439mg, 71%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 93-94℃.
Figure 112006038883640-pct00015
실시예 6 : (S)-3- 테트라데카노일아미노 -카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 테트라데카노일 클로라이드 (2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(412mg, 61%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 97-98℃.
Figure 112006038883640-pct00016
실시예 7 : (R)-3- 헥사데카노일아미노 -카프로락탐:
물(25ml) 중의 (R,R)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 헥사데카노일 클로라이드 (5mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(1.23g, 67%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 99-100℃.
Figure 112006038883640-pct00017
실시예 8 : (S)-3- 옥타데카노일아미노 -카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 옥타데카노일 클로라이드 (2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(648mg, 82%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다.
녹는점: 87-88℃.
Figure 112006038883640-pct00018
실시예 9 : (S)-(Z)-3-( 헥사데크 -9- 에노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 (Z)-헥사데크-9-에노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(406mg; 56%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 67-68℃.
Figure 112006038883640-pct00019
Figure 112006038883640-pct00020
실시예 10 : (S)-(Z)-3-( 옥타데크 -9- 에노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레 이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 (Z)-옥타데크-9-에노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(514mg; 66%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 66-67℃.
Figure 112006038883640-pct00021
실시예 11 : (R)-(Z)-3-( 옥타데크 -9- 에노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (R,R)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 (Z)-옥타 데크-9-에노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(574mg; 73%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 66-67℃.
Figure 112006038883640-pct00022
실시예 12 : (S)-3-(2',2'-디메틸- 도데카노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 2,2-디메틸-도데카노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(543mg; 80%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 41-42℃.
Figure 112006038883640-pct00023
화합물 12는 나중에 더 큰 규모로 재합성되고, 물질의 이러한 이러한 배치(batch)는 하기 특성을 갖는다: 녹는점 51-52℃.
Figure 112006038883640-pct00024
실시예 13 : (S)-3-( 데실르옥시카르보닐 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 데실 클로로포르메이트(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(459mg; 74%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리 액: EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 40-41℃.
Figure 112006038883640-pct00025
실시예 14 : (S)-(E)-3-( 도데크 -2- 에노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 도데크-2-에노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(472mg; 77%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 87-88℃.
Figure 112006038883640-pct00026
실시예 15 : (S)-3-( 데크 -9- 엔일아미노카르보닐 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 데크-9-엔일 이소시아네이트(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(347mg; 56%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 98-99℃.
Figure 112006038883640-pct00027
Figure 112006038883640-pct00028
실시예 16 : (S)-3-( 데실아미노카르보닐 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 데실 이소시아네이트(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 표제 화합물(401mg; 64%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc to 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제되었다.
녹는점: 97-98℃.
Figure 112006038883640-pct00029
실시예 17 : (R)-3-(2',2'-디메틸- 도데카노일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (R,R)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 2,2-디메틸-도데카노일 클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (R)-3-(2',2'-디메틸-도데카노일)아미노-카프로락탐(515mg, 76%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:3 to EtOAc)에 의해 정제되었다; m.p. 48-49℃;
Figure 112006038883640-pct00030
화합물 17은 나중에 대규모로 재합성되었고, 이 물질의 배치(batch)는 하기 특성을 가졌다: 녹는점 50-51℃.
실시예 18 : (S)-3-(2',2'-디메틸- 펜탄오일 )아미노-카프로락탐:
물(50ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(20mmol) 및 Na2CO3(60mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(50ml) 중의 2,2-디메틸-펜탄오일 클로라이드(20mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(2',2'-디메틸- 펜탄오일 )아미노-카프로락탐(3.50g, 77%)을 제공하도록 EtOAc/헥산으로부터 재결정화되었다; m.p. 84-85℃;
Figure 112006038883640-pct00031
실시예 19 : (S)-3-(2',2'-디메틸- 펜트 -4- 엔오일 )아미노-카프로락탐:
물(50ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(20mmol) 및 Na2CO3(60mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(50ml) 중의 2,2-디 메틸-펜트-4-엔오일 클로라이드(20mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(2',2'-디메틸- 펜트 -4- 엔오일 )아미노- 카프로락 탐(1.43g, 32%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산 to EtOAc)에 의해 정제되었다; m.p. 71-72℃;
Figure 112006038883640-pct00032
실시예 20 : (S)-3-(2',2'-디메틸- 프로피온일 )아미노-카프로락탐:
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 2,2-디메틸-프로핀오일 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었 다. 잔여물은 (S)-3-(2',2'-디메틸- 프로피온일 )아미노-카프로락탐(645mg, 61%)을 제공하도록 EtOAc/헥산으로부터 재결정화되었다; m.p. 126-127℃;
Figure 112006038883640-pct00033
Figure 112006038883640-pct00034
실시예 21 : (S)-3-(2',2'-디메틸- 부티릴 )아미노-카프로락탐:
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 2,2-디메틸-부티릴 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(2',2'-디메틸- 프로피온일 )아미노-카프로락탐(562mg, 50%)을 제공하도록 EtOAc/헥산으로부터 재결정화되었다; m.p. 106-107℃;
Figure 112006038883640-pct00035
실시예 22 : (S,E)-3-(2',2'-디메틸- 도데크 -4'- 엔오일 )아미노-카프로락탐:
물(30ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(10mmol) 및 Na2CO3(30mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(30ml) 중의 2,2-디메틸-도데크-2-엔오일 클로라이드(조(crude), 상기 반응으로부터)(10mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 무색의 기름으로서 (S,E)-3-(2',2'-디메틸- 도데크 -4'- 엔오일 )아미노-카프로락탐(2.12g, 63%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산 to EtOAc)에 의해 정제되었다;
Figure 112006038883640-pct00036
Figure 112006038883640-pct00037
실시예 23 : (S)-3-(2',2',5'- 트리메틸 - 헥스 -4'- 엔오일 )아미노-카프로락탐:
물(50ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(4.11g, 16mmol) 및 Na2CO3(5.09g, 48mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(50ml) 중의 2,2,5-트리메틸-헥스-4-엔오일 클로라이드(16mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×50ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 밀랍의 고체로서 (S)-3-(2',2',5'-트리메틸-헥스-4'-엔오일)아미노-카프로락탐(3.58g, 84%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(1:5 EtOAc:헥산 to EtOAc)에 의해 정제되었다; m.p. 43-44℃;
Figure 112006038883640-pct00038
실시예 24 : (S)-3-(2',2',5'- 트리메틸 - 헥산오일 )아미노-카프로락탐:
(S)-3-(2',2',5'-트리메틸-헥스-4'-엔오일)아미노-카프로락탐(400mg)이 EtOAc(25ml) 중에 용해되었고, 팔라듐 하이드록사이드-온-카본(20%, ca 100mg)이 첨가되었고 혼합물은 주위 온도에서 14시간 동안 수소 환경 하에 교반되었다. 반응물은 그 후 Celite? 패드를 통해 여과되었고 용매는 밀랍의 고체로서 (S)-3-(2',2',5'-이리메틸-헥산오일)아미노-카프로락탐(400mg, 98%)을 제공하도록 진공 중에서 제거되었다; m.p. 73-74℃;
Figure 112006038883640-pct00039
실시예 25 : (S)-3-(11'- 브로모 - 운데칸오일 )아미노-카프로락탐:
물(25ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 11-브로모-운데칸오일 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 4시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(11'-브로모- 운데칸오일 )아미노-카프로락탐(1.49g, 79%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다; m.p. (EtOAc) 73-74℃;
Figure 112006038883640-pct00040
실시예 26 : (S)-3-(11'- 아지도 - 운데칸오일 )아미노-카프로락탐:
소디움 아지드(650mg, 10mmol)이 DMF(2ml) 중의 (S)-3-(11-브로모-운데칸오일)아미노-카프로락탐(375mg, 1mmol)에 첨가되었고 혼합물은 14시간 동안 60℃에서 가열되었다. 용매는 그 후 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 물(20ml)과 EtOAc(3× 20ml) 사이에 분할되었다. 조합된 유기층은 1M HClaq(2×20ml)로 세척되었고 그 후 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(11'- 아지도 - 운데칸오일 )아미노-카프로락탐(221mg, 66%)을 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다; m.p. (EtOAc) 71-72℃;
Figure 112006038883640-pct00041
실시예 27 : (S) 소디움 3-( 운데칸오일 )아미노-카프로락탐 11'- 술폰에이트 테트라하이드레이트 :
물(3ml) 중의 소디움 술피트(630mg, 5mmol)이 에탄올(2ml) 중의 (S)-3-(11-브로모-운데칸오일)아미노-카프로락탐(375mg, 1mmol)에 첨가되었고 혼합물은 14시간 동안 환류로 가열되었다. 냉각된 반응 혼합물이 그 후 에탄올(25ml)에 첨가되었고 반응물은 여과되었다. 용매는 그 후 (S) 소디움 3-( 운데칸오일 )아미노-카프로락탐 11'-술 폰에 이트 테트라하이드레이트(456mg, 97%)를 제공하도록 진공 중에서 제거되었다; m.p. (EtOAc) 208-210℃;
Figure 112006038883640-pct00042
Figure 112006038883640-pct00043
실시예 28 : (S)-3-( 데칸술폰일 )아미노-카프로락탐:
물(20ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(3mmol) 및 Na2CO3(9mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(20ml) 중의 데칸술폰일클로라이드(3mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 10시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-( 데칸술폰일 )아미노-카프로락탐(481mg, 48%)을 제공하도록 EtOAc/헥산으로부터 재결정화에 의해 정제되었다; m.p. 98-99℃;
Figure 112006038883640-pct00044
실시예 29 : (S)-3-( 도데칸술폰일 )아미노-카프로락탐:
물(20ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(20ml) 중의 도데칸술폰일클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 10시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-( 도데칸술 폰일)아미노-카프로락탐(302mg, 42%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1 to 100% EtOAc)에 의해서 및 그 후에 재결정화에 의해 헵탄으로부터 정제되었다; m.p. 100-101℃;
Figure 112006038883640-pct00045
Figure 112006038883640-pct00046
실시예 30 : (S)-3-( 테트라데칸술폰일 )아미노-카프로락탐:
물(20ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(20ml) 중의 테트라데칸술폰일클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 10시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-( 테트라데 칸술폰일)아미노-카프로락탐(373mg, 48%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1 to 100% EtOAc)에 의해서 및 그 후에 재결정화에 의해 헵탄으로부터 정제되었다; m.p. 100-101℃;
Figure 112006038883640-pct00047
실시예 31 : (S)-3-( 헥사데칸술폰일 )아미노-카프로락탐:
물(20ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(20ml) 중의 헥사데칸술폰일클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 10시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-( 헤사데칸 술폰일)아미노-카프로락탐(553mg, 66%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1 to 100% EtOAc)에 의해서 및 그 후에 재결정화에 의해 헵탄으로부터 정제되었다; m.p. 100-101℃;
Figure 112006038883640-pct00048
실시예 32 : (S)-3-( 옥타데칸술폰일 )아미노-카프로락탐:
물(20ml) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(20ml) 중의 옥타데칸술폰일클로라이드(2mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 10시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-( 옥타데칸 술폰일)아미노-카프로락탐(545mg, 61%)을 제공하도록 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1 to 100% EtOAc)에 의해서 및 그 후에 재결정화에 의해 헵탄으로부터 정제되었다; m.p. 99-100℃;
Figure 112006038883640-pct00049
실시예 33 : (S)-아미노카프로락탐-글리신-(L)-N( Boc )-트립토판:
이 트리펩티드는 최종 펩티드 연결 단계를 위해 (S)-아미노카프로락탐을 사용하여 고체-상 자동화된 펩티드 합성기 상에서 만들어졌다. Mr(Calc)=471.5110. 질량분석에 의해 관찰된 Mr 471.6. 순도(분자 이온 피크에서 %TIC)=90%
실시예 34 : (S)-아미노카프로락탐-(L)-발린-(L)- 데스아미노트립토판 :
이 트리펩티드는 최종 펩티드 연결 단계를 위해 (S)-아미노카프로락탐을 사용하여 고체-상 자동화된 펩티드 합성기 상에서 만들어졌다. Mr(Calc)=398.4600. 질량분석에 의해 관찰된 Mr 398.3. 순도(분자 이온 피크에서 %TIC)=96%
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물의 실시예 35-38:
실시예 35 :
중간체
(E)- 메틸 2,2-디메틸- 도데크 -4- 엔오에이트 :
부틸리튬(3.8M, 10mmol)이 N2 하에 -78℃에서 건조 THF 중의 디이소프로필아민(1.42ml, 10mmol) 용액에 첨가되었다. 반응물은 -78℃에서 20분 동안 교반되었고 그 후에 메틸 이소부티레이트(1.15ml, 10mmol)이 첨가되었다. 반응물은 -78℃에서 1시간 동안 교반되었고, 그 후에 (E)-데크-2-엔일 브로마이드(2.19g, 10mmol)이 첨가되었고 반응물은 14시간에 걸쳐 주위 온도로 데워지도록 허용되었다. 반응물 용매는 그 후에 진공 중에서 제거되었고, 잔여물은 pH 2 수성 완충액(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)(100ml)와 헥산(3×100ml) 사이에 분할되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 헥산 용매를 진공 중에서 제거하여 무색의 기름으로서 조(crude) (E)-메틸 2,2-디메틸-도데크-4-엔오에이트(＞90% 순도)를 제공하였다;
Figure 112006038883640-pct00050
실시예 36 :
중간체
(E)-2,2-디메틸- 도데크 -4- 엔오일 클로라이드:
상기 반응으로부터의 전체 생성물이 그 후에 에탄올(50ml)에 용해되었고 물(25ml) 중의 NaOH(2.0g, 50mmol) 용액에 첨가되었다. 혼합물은 6시간 동안 환류로 교반되고, 냉각이 허용되었고 용매는 그 후에 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 pH 2 수성 완충액(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)(100ml)와 디에틸 에테르(3×100ml) 사이에 분할되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 에테르 용매를 진공 중에서 제거하여 무색의 기름으로서 조 (E)-2,2-디메틸-도데크-4-엔오익산(＞90% 순도)을 제공하였다;
Figure 112006038883640-pct00051
조 산은 디클로로메탄(50ml)에 용해되었고 옥살릴 클로라이드(3ml)이 DMF의 적하와 함께 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 교반되었고 용매는 다음 단계에서 정제 없이 모두 사용되는 조 (E)-2,2-디메틸-도데크-4-엔오일 클로라이드를 제공하도록 진공 중에서 제거되었다.
실시예 37 :
중간체
메틸 2,2,5- 트리메틸 - 헥스 -4- 엔오에이트 :
부틸리튬(2.9M, 50mmol)이 N2 하에 -78℃에서 건조 THF(200ml) 중의 디이소프로필아민(7.2ml, 50mmol) 용액에 첨가되었다. 반응물은 -78℃에서 20분 동안 교반되었고 그 후에 메틸 이소부티레이트(5.7ml, 50mmol)가 첨가되었다. 반응물은 -78℃에서 1시간 동안 교반되었고, 그 후에 3-메틸-but-2-엔일 브로마이드(5.8ml, 50mmol)이 첨가되었고 반응물은 14시간에 걸쳐 주위 온도로 데워지도록 허용되었다. 반응물 용매는 그 후에 진공 중에서 제거되었고, 잔여물은 pH 2 수성 완충액(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)와 헥산(3×250ml) 사이에 분할되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 헥산 용매를 진공 중에서 제거하여 무색의 기름으로서 메틸 2,2,5-트리메틸-헥스-4-엔오에이트(6.93g 81%)를 제공하였다;
Figure 112006038883640-pct00052
Figure 112006038883640-pct00053
실시예 38 :
중간체
2,2,5- 트리메틸 - 헥스 -4- 엔오일 클로라이드:
메틸 2,2,5-트리메틸-헥스-4-엔오에이트(2.74g, 16mmol)이 에탄올(50ml)에 용해되었고 물(35ml) 중의 NaOH(3.0g, 75mmol) 용액에 첨가되었다. 혼합물은 6시간 동안 환류로 교반되었고, 냉각이 허용되었고 용매는 그 후 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 pH 2 수성 완충액(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)와 디에틸 에테르(3×150ml) 사이에 분할되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 에테르 용매를 진공 중에서 제거하여 무색의 기름으로서 조 2,2,5-트리메틸-헥스-4-엔오익산(＞95% 순도)을 제공하였다;
Figure 112006038883640-pct00054
조산은 디클로로메탄(50ml)에 용해되었고 옥살릴 클로라이드(3ml)가 DMF의 적하와 함께 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 교반되었고 용매는 다음 단계에서 정제 없이 모두 사용되는 조 2,2,5-트리메틸-헥스-4-엔오일 클로라이드를 제공하도록 진공 중에서 제거되었다.
실시예 39 :
이 화합물은 2,2,6,6 테트라메틸 헵타노익산의 양쪽에 두 개의 헤드 그룹을 갖는다. 그것은 본 발명의 상응하는 2,2-디메틸 화합물의 사실상 이량체(dimer)이다.
(S,S)N, N' - 비스 -(2'-옥소- 아제판 -3'-일)2,2,6,6- 테트라메틸헵타디아미드 :
물(25ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 2,2,6,6-테트라메틸-헵타디온일 디클로라이드(1mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 2시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2CO3 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S,S)-이량체(199mg, 46%)를 제공하도록 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제되었다; m.p. 234-236℃;
Figure 112006038883640-pct00055
Figure 112006038883640-pct00056
실시예 40: (S)-3-(1',1'- 디메틸운데칸술폰일 )아미노-카프로락탐
이 화합물은 실시예 12의 술폰아미드 유사체이다.
실시예 41 : (S)-3-(2'- 프로필펜탄오일 )아미노-카프로락탐:
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 2-프로필펜탄오일 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(2'- 프로필펜탄오일 )아미노-카프로락탐(1.02g, 80%)을 제공하도록 헥산로부터 재결정화되었다; m.p. (헥산) 114-118℃;
Figure 112006038883640-pct00057
실시예 42(a) : (3S,2'R) 및 실시예 42(b) : (3S,2'S)3-(2'- 에틸헥산오일 )아미노-카프로락탐:
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 (+/-)2-에틸헥산오일 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (3S,2'R) 및 (3S, 2'S)-3-(2'- 에틸헥산오일 )아미노-카프로락탐(328mg, 26%)을 제공하도록 헥산으로부터 재결정화되었다;
Figure 112006038883640-pct00058
실시예 43 : 3,3- 디메틸도데칸오익산 (중간체)
THF(25mmol) 중의 CuI(2mmol), 트리메틸실릴 클로라이드(24mmol) 및 메틸 3,3-디메틸아크릴레이트(20mmol)이 -15℃로 냉각되었고, THF(80ml) 중의 논일마그네슘 브로마이드(24mmol)가 한 시간에 걸쳐 첨가되었다. 반응물은 밤새 실온으로 데워지는 것이 허용되었고 그것은 그 후에 포화된 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 식혀졌다. THF는 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 헥산과 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 진공 중에서 리듀스되었고 조 메틸 3,3-디메틸도데칸오에이트는 에탄올(50ml)에 용해되었다. 물(10ml) 중의 KOH(100mmol)가 첨가되었고 반응물은 18시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물은 그 후 냉각되었고 용매는 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 헥산과 물 사이에 분할되었다. 수성 층은 그 후에 수성 HCl에 의해 pH 2로 산성화되었고 디에틸 에테르로 추출되었다. 에테르 층은 Na2SO4 상에서 건조되고 용액은 그 후 기름으로서 3,3-디메틸도데칸오익산을 제공하도록 진공 중 에서 리듀스되었다(3.47g, 76%);
Figure 112006038883640-pct00059
실시예 44 : 3,3- 디메틸도데칸오일 클로라이드(중간체)
3,3-디메틸도데칸오익산(5mmol)이 CH2Cl2(20ml)에 용해되었고 옥살릴 클로라이드(1ml) 및 디메틸 포름아미드(1 방울)가 첨가되었다. 1시간 후에 반응물은 (S)-3-(3',3'-디메틸도데칸오일)아미노-카프로락탐의 합성에 직접 사용되는 조 3,3-디메틸도데칸오일 클로라이드를 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다.
실시예 45 : (S)-3-(3',3'- 디메틸도데칸오일 )아미노-카프로락탐:
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 3,3-디메틸도데칸오일 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-3-(3',3'- 디메틸도데칸오일 )아미노-카프로락탐(1.14g, 68%)을 제공하도록 헥산으로부터 재결정화되었다; m.p. (헥산) 123-125℃;
Figure 112006038883640-pct00060
실시예 46 : (E)-에틸 2- 메틸도데크 -2- 엔오에이트 (중간체)
데카날(5mmol)과 (카르베트옥시에틸리드엔)트리펜일포스포르안(10mmol)이 CH2Cl2(20ml)에 용해되었고 반응물은 18시간 동안 교반되었다. 용매는 그 후 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 헥산 중의 5% 디에틸 에테르의 도움으로 실리카 겔의 플러그를 통해 여과되었다. 수집된 용리액은 기름으로서 (E)-에틸 2-메틸도데크-2-엔오에이트(1.02g, 88%)를 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다;
Figure 112006038883640-pct00061
Figure 112006038883640-pct00062
실시예 47 : (E)-2- 메틸도데크 -2- 엔오익산 (중간체)
(E)-에틸 2-메틸도데크-2-엔오에이트(1.43mmol)이 에탄올(10ml)에 용해되었 고, 물(5ml) 중의 KOH(10mmol)가 첨가되었다. 반응물은 18시간 동안 환류로 가열되었고 그 후 냉각되었다. 용매는 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 물과 헥산 사이에 분할되었다. 수성 층은 수성 HCl로 산성화되었고, 디에틸 에테르에 의해 추출되었다. 디에틸 에테르 층은 Na2SO4 상에서 건조되고 고체로서 (E)-2-메틸도데크-2-엔오익산(308mg, ＞95%)을 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다. m.p. 28-31℃;
Figure 112006038883640-pct00063
실시예 48 : (E)-2- 메틸도데크 -2- 엔오일 클로라이드(중간체)
(E)-2-메틸도데크-2-엔오익산(1.43mmol)이 CH2Cl2(20ml)에 용해되었고 옥살릴 클로라이드(1ml) 및 디메틸 포름아미드(1 방울)이 첨가되었다. 1시간 후에 반응물은 (S)-(E)-3-(2'-메틸도데크-2'-엔오일)아미노-카프로락탐의 합성에 직접 사용되는 조 (E)-2-메틸도데크-2-엔오일 클로라이드를 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다.
실시예 49 : (S)-(E)-3-(2'- 메틸도데크 -2'- 엔오일 )아미노-카프로락탐:
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 (E)-2-메틸도데크-2-엔오일 클로라이드(1.43mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2 ×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-(E)-3-(2'- 메틸도데크 -2'- 엔오일 )아미노-카프로락탐(297mg, 65%)을 제공하도록 헥산으로부터 재결정화되었다; m.p. (헥산) 99-100℃;
Figure 112006038883640-pct00064
Figure 112006038883640-pct00065
실시예 50(a) : (3S,2'R) 및
실시예 50(b) : (3S,2'S)-3-(2'- 메틸도데칸오일 )아미노-카프로락탐:
(S)-(E)-3-(2'-메틸도데크-2'-엔오일)아미노-카프로락탐(0.5mmol)과 Pd(OH)2(탄소에 대해 20%)가 메탄올(10ml)에 첨가되었고 혼합물은 수소 환경 하에서 주위 온도로 18시간 동안 교반되었다. 반응물은 그 후 여과되었고, 용매는 고체로서 (3S,2'R) 및 (3S,2'S)-3-(2'-메틸도데칸오일)아미노-카프로락탐을 제공하도록 진공 중에서 제거되었다;
Figure 112006038883640-pct00066
실시예 51 : (4S,2'S,3'R)-4-벤질-3-(3'- 하이드록시 -2'- 메틸데칸오일 )- 옥사졸리딘 -2-온(중간체)
이 알돌 반응은 공개된 방법(Crimmins, M.T; She, J.; Synlett, 2004, 1371-1374)에 따라 수행되었다. (S)-4-벤질-3-프로피온일-옥사졸리딘-2-온(5mmol)(Evans et al. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1123의 방법에 따라 합성됨)은 CH2Cl2(25ml)에 용해되었고 용액은 건조 질소의 환경 하에서 -20℃로 냉각되었고 TiCl4(5.25mmol)이 첨가되었다. 15분 후에, 디이소프로필에틸아민(5.5mmol)이 첨가되었다. 추가적으로 40분 후에 N-메틸-피롤리딘-2-온(5.25mmol)이 첨가되었다. 추가적으로 10분 후에, 데카날(5.5mmol)이 첨가되었고 반응물은 1시간 동안 교반되었다. 염화암모늄 용액이 첨가되었고 반응 혼합물은 pH 2 완충액(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 조 생성물은 기름으로서 (4S,2'S,3'R)-4-벤질-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)-옥사졸리딘-2-온(1.34g, 69%)을 제공하도록 실리카 겔(헥산 중의 10%~33% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피 처리되었다.
Figure 112006038883640-pct00067
실시예 52 : (4R,2'R,3'S)-4-벤질-3-(3'- 하이드록시 -2'- 메틸데칸오일 )- 옥사졸리딘 -2-온(중간체)
(R)-4-벤질-3-프로피온일-옥사졸리딘-2-온이 상기 절차에 따라 (4R,2'R,3'S)-4-벤질-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)-옥사졸리딘-2-온으로 변환되었다. NMR 분광 데이터는 동일하다; m/z(MH+ C23H36NO4는 390.2644를 필요로 한다)390.2638.
실시예 53 : (2S,3R)-3- 하이드록시 -2- 메틸데칸오익산 (중간체)
(4S,2'S,3'R)-4-벤질-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)-옥사졸리딘-2-온( 1.42mmol)이 THF(10ml) 중에 용해되었다. 물(2ml), 수성 과산화수소(8M, 0.5mmol) 및 LiOH.H2O(3mmol)이 첨가되었고 반응물은 18시간 동안 교반되었다. Na2SO3(10mmol)이 첨가되었고 반응물은 에틸 아세테이트에 의해 추출되었다. 수성 층은 그 후 pH 2 완충액(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)으로 산성화되었고, 디에틸 에테르로 추출되었다. 디에틸에테르 층은 Na2SO4 상에서 건조되고 조 (2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸데칸오익산을 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다; δH(400MHz, CDCl3)3.96-3.89(1H, m, CHOH), 2.59(1H, dq, J7,3, CHCH3), 1.54-1.36(2H, m, CH2), 1.36-1.22(14H, m, (CH2)7) 및 1.20(3H, d, J7, CHCH3). 이 물질은 (3S,2'S,3'R)-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)아미노-카프로락탐의 합성에 직접 사용되었다.
실시예 54 : (2R,3S)-3- 하이드록시 -2- 메틸데칸오익산 (중간체)
(2R,3S)-3-하이드록시-2-메틸데칸오익산은 상기 절차에 따라 (4R,2'R,3'S)-4-벤질-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조되었다.
실시예 55 : (3S,2'S,3'R)-3-(3'- 하이드록시 -2'- 메틸데칸오일 )아미노-카프로락탐:
(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸데칸오익산(1.40mmol)이 MeOH(10ml)에 용해되었고, (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(1.50mmol) 및 트리에틸아민(2mmol)이 첨가되었다. 반응물은 0℃로 냉각되었고 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리 아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(1.40mmol)이 첨가되었다. 반응물은 4시간 동안 교반되었고, 그 후 용매는 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할되었다. 에틸 아세테이트 층은 희석 수성 HCl 및 희석 수성 NaOH로 세척되었고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공 중에서 리듀스되었고 잔여물은 고체로서 (3S,2'S,3'R)-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)아미노-카프로락탐(341mg, 72%)을 제공하도록 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화되었다; m.p.(헥산) 88-91℃;
Figure 112006038883640-pct00068
실시예 56 : (3S,2'R,3'S)-3-(3'- 하이드록시 -2'- 메틸데칸오일 )아미노-카프로락탐:
(2R,3S)-3-하이드록시-2-메틸데칸오익산(1.40mmol), (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드(1.50mmol), 트리에틸아민(2mmol), 및 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(1.40mmol)가, 에틸 아세테이트/헥산(86mg, 18%)로부터 재결정화된 (3S,2'R,3'S)-3-(3'-하이드록시-2'-메틸데칸오일)아미노-카프로락탐을 생성하기 위해 상기에서와 같이, 함께 반응되었다; m.p.(헥산) 118-121℃;
Figure 112006038883640-pct00069
Figure 112006038883640-pct00070
Figure 112006038883640-pct00071
실시예 57 : 메틸 2,2-디메틸-3- 하이드록시 데칸오에이트 (중간체)
부틸리튬(헥산 중에 2.5M, 50mmol)이 건조 질소의 환경 하에 -78℃에서 건조 THF(200ml) 중의 디이소프로필아민(50mmol) 용액에 첨가되었다. 반응물은 30분 동안 교반되었고 그 후에 메틸 이소부티레이트(50mmol)가 첨가되었다. 45분 후에, 데카날(50mmol)이 첨가되었고 반응물은 18시간에 걸쳐 주위 온도로 데워지도록 허용되었다. 포화 수성 염화암모늄(10ml)의 첨가 후에, 반응물 용매는 진공 중에서 제거되었고, 잔여물은 헥산과 pH 2 완충액(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4) 사이에 분할되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 용매는 기름으로서 메틸 2,2-디메틸-3-하이드록시 데칸오에이트(9.98g 77%)를 제공하도록 제거되었다;
Figure 112006038883640-pct00072
실시예 58 : 2,2-디메틸-3- 하이드록시 데카노익산 (중간체)
메틸 2,2-디메틸-3-하이드록시 데칸오에이트(20mmol)이 EtOH(80ml)에 용해되었고, 물(20ml) 중의 KOH(40mmol) 용액이 첨가되었다. 반응물은 18시간 동안 환류로 가열되었고, 그 후 반응물은 냉각되었다. 용매는 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 물과 디에틸 에테르 사이에 분할되었다. 수성 층은 pH 2 완충액(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)로 산성화되었고, 디에틸 에테르에 의해 추출되었다. 용액은 Na2SO4 상에서 건조되고 정체 상(on standing)에서 응고된 2,2-디메틸-3-하이드록시 데칸오익산을 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다; m.p. 39-41℃;
Figure 112006038883640-pct00073
실시예 59(a) : (3S,3'R) 및
실시예 59(b) : (3S,3'S)-3-(3'- 하이드록시 -2',2'- 디메틸데칸오일 )아미노-카프로락탐:
2,2-디메틸-3-하이드록시 데칸오익산(1.77mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트(1.77mmol)이 THF(10ml)에 용해되었다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.77mmol)이 첨가되었고 반응물은 4시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2(2mmol) 및 Na2CO3(6mmol)이 첨가되었고 반응물은 18시간 동안 교반되었다. 반응 용매는 그 후 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할되었다. 에틸 아세테이트 층은 pH 2 완충 액(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4) 및 희석 수성 수산화나트륨으로 세척되었고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (3S,3'R) 및 (3S,3'S)-3-(3'-하이드록시-2',2'-디메틸데칸오일)아미노-카프로락탐(557mg, 88%)을 제공하도록 실리카 겔(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로) 상에서 크로마토그래피 처리되었다;
Figure 112006038883640-pct00074
실시예 60 : 2,2-디메틸-3-( 테트라하이드로피란 -2- 일옥시 )-프로피온산(중간체)
2,2-디메틸-3-하이드록시 프로피온산(100mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(210mmol)이 디클로로메탄(50ml)에 용해되었고, 파라-톨루엔술폰산(10mg)이 첨가되었고 반응물은 3시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 반응 용매는 그 후 제거되었고 잔여물은 에탄올(100ml)에 용해되었다. 물(30ml) 중의 KOH(120mmol) 용액이 첨가되었고 반응물은 18시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물 용매는 진공 중에서 제거되었고 잔여물은 물과 디에틸 에테르 사이에 분할되었다. 수성 층은 pH 2 완충액(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)로 산성화되었고 그 후 디에틸 에테르로 추출되었다. 디에틸 에테르 층은 그 후 Na2SO4 상에서 건조되고 용매는 기름으로서 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로피온산(20.0g, ＞95%)을 제공하도록 진공 중에서 제거되었다;
Figure 112006038883640-pct00075
실시예 61 : (S)-(2',2'-디메틸-3'- 하이드록시 - 프로피온일 )아미노-카프로락탐
2,2-디메틸-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로피온산(4.65mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트(4.65mmol) 및 카르보닐 디이미다졸(4.50mmol)이 THF(30ml)에 용해되었고 반응물은 4시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물이 주위 온도로 냉각된 후, 물(30ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)이 첨가되었고 반응물은 18시간 동안 교반되었다. THF는 그 후 진공 중에서 증류에 의해 반응물로부터 제거되었고 수성 층은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 에틸 아세테이트 층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 MeOH에 용해되었고, 아세틸 클로라이드(1ml)가 첨가되었다. 반응물은 18시간 동안 주위 온도로 교반되었고, 그 후 고체로서 (S)-(2'-디메틸-3'-하이드록시-프로피온일)아미노-카프로락탐(854mg, 83%)을 제공하도록 진공 중에서 리듀스되었다; m.p. 97-99℃;
Figure 112006038883640-pct00076
실시예 62 : (S)-(3'- 클로로 -2'-( 클로로메틸 )-2'- 메틸프로피온일 )아미노-카프로락탐
물(15ml) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2(5mmol) 및 Na2CO3(15mmol)가 주위 온도에서 디클로로메탄(15ml) 중의 3,3'-디클로로피발오일 클로라이드(5mmol) 용액에 첨가되었고 반응물은 12시간 동안 교반되었다. 유기층은 그 후에 분리되었고 수성 상은 추가적인 디클로로메탄(2×25ml)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 중에서 리듀스되었다. 잔여물은 (S)-(3'-클로로-2'-(클로로메틸)-2'-메틸프로피온일)아미노-카프로락탐(973mg, 69%)를 제공하도록 헥산으로부터 재결정화되었다; m.p. (헥산) 95-96℃;
Figure 112006038883640-pct00077
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
MCP -1 유발 백혈구 이동의 억제
분석 원리
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 Boyden 체임버 및 관련된 트랜스웰 이동 분석, 언더-아가로오스 이동 분석 및 Dunn 체임버와 같은 직접 시각화 체임버를 포함하지만 한정되지는 않는, 폭넓은 범위의 생체 외에서의 백혈구 이동의 기능 분석들 중의 어떤 것을 사용하여 설명될 수 있다.
예를 들면, 케모카인(하지만 다른 화학유인물질이 아닌)에 대한 응답으로 백혈구 이동의 억제를 설명하기 위해 Neuroprobe(Gaithersburg, MD, USA)로부터의 96-웰 포맷 마이크로 트랜스웰 분석 시스템이 사용되었다. 원칙적으로, 이 분석은 다공성 멤브레인에 의해 분리된 두 개의 체임버로 이루어진다. 화학유인물질은 하위 구획에 넣고 세포는 상위 구획에 넣는다. 37℃에서 일정 기간 동안 배양 후 세포는 화학유인물질 쪽으로 이동하고, 하위 구획에 세포의 수는 화학유인물질 활성에 비례한다(일련의 조절에 관련하여).
이 분석은 어떤 범위의 다른 백혈구 집단(populations)에 의해 사용될 수 있다. 예를 들면, 새롭게 제조된 인간 말초혈 백혈구가 사용될 수 있다. 대안으로, 밀도 구배 원심분리 또는 자기 비드 분리(magnetic bead separtions)와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 다형핵 세포 또는 림프구 또는 단핵구를 포함하는, 백혈구 아집단(subset)이 제조될 수 있다.
대안으로, 단핵구의 모델로서의 THP-1 세포 또는 나이브(naive) T 세포의 모델로서의 Jurkat 세포를 포함하지만 그것에 한정되지는 않는, 인간 말초혈 백혈구의 모델로서 널리 확인된 불멸 세포주가 사용될 수 있다.
분석을 위한 일정 범위의 조건들이 케모카인-유발 백혈구 이동의 억제를 설명하기 위해 수용될 수 있지만, 특정한 예가 여기에 제공된다.
재료
트랜스웰 이동 시스템은 Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USA.에 의해 제조된다.
사용되는 플레이트는 ChemoTx 플레이트(Neuroprobe 101-8) 및 30㎕ 투명 플레이트(Neuroprobe MP30)이다.
Gey's Balanced 염 용액은 Sigma(Sigma G-9779)로부터 구매되었다.
무-지방산 BSA는 Sigma(Sigma A-8806)로부터 구매되었다.
MTT, 즉, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디펜일테트라졸리움 브로마이드는 Sigma(Sigma M-5655)로부터 구매되었다.
페놀 레드가 없는 RPMI-1640은 Sigma(Sigma R-8755)로부터 구매되었다.
THP-1 세포주(European Cell culture Collection)은 백혈구 세포 집단으로서 사용되었다.
시험 프로토콜
하기 절차가 MCP-1 유발 백혈구 이동을 위한 본 발명 화합물을 시험하기 위해 사용된다:
첫 번째로, 상위 구획에 넣어질 세포 현탁액이 준비된다. THP-1 세포는 원심분리(770xg; 4분)에 의해 펠레트되고 1mg/ml BSA와 함께 Geys Balanced Salt Solution(GBSS+BSA)으로 세척된다. 이 세척은 그 후 반복되고, 계수를 위해, 예를 들면 표준 혈구 계산기를 사용하여 작은 부피의 GBSS+BSA에서 재현탁되기전에 재펠레트되었다.
GBSS+BSA의 부피는 그 후 세포가 GBSS+BSA의 ml 당 4.45×106 세포의 최종 밀도로 세포가 존재하도록 세포수에 의존하여 조절된다. 이것은 플레이트의 상위 체임버에 넣어질 각각의 25㎕의 용액에 100,000 THP-1 세포가 있도록 보증한다.
MCP-1 유발 이동을 억제하는 능력에 대해 단일 화합물을 시험하기 위해, 두 로트의 세포를 준비하는 것이 필요하다. 4.45×106 세포/ml의 THP-1 세포의 현탁액은 두 포트로 나눠진다. 한 포트로는 시험 하의 억제제가 적절한 비히클에 적절한 최종 농도로 첨가된다(예를 들면 1% 미만의 DMSO 중에 1μM로). 반면에 나머지 포트로는 같은 부피의 GBSS+BSA와 비히클(예를 들면, 1% 미만의 DMSO)이 대조구로서 작용하도록 첨가된다.
다음에, 하위 구획에 넣을 화학유인물질 용액이 준비된다. MCP-1은 25ng/ml의 최종 농도가 되도록 GBSS+BSA에서 희석된다. 이것은 세포 현탁액에 관하여, 두 포트로 나눠진다. 다른 포트로 동일한 부피의 GBSS+BSA와 비히클(예를 들면 1% 미만의 DMSO)이 적절히 첨가되는 동안, 한 포트로는 시험 화합물이 세포 현탁액에 첨가된 것과 동일한 최종 농도로 첨가된다.
제목 화합물의 첨가를 하기 위해 첨가될 필요가 있는 액체의 부피가, 하위 구획을 위한 용액에 MCP-1의 최종 농도 및 상위 구획의 세포의 최종 농도를 수립할 때, 고려될 필요가 있다는 것을 유념해야 한다.
일단 하위 웰을 위한 화학유인물질 및 상위 체임버를 위한 세포 용액이 준비되면, 이동 체임버가 모아져야 된다. 체임버의 하위 웰로 적절한 화학유인물질 용액 29㎕를 넣는다. 분석은 각 조건의 3중 이상의 측정으로 수행해야 한다. 모든 하위 체임버가 채워지면, 제조사의 지침에 따라 체임버에 다공성 체임버를 적용한다. 최종적으로, 각 상위 체임버에 적절한 세포 용액 25㎕를 적용시킨다. 플라스틱 뚜껑은 증발을 막기 위해 전체 기구 상에 놓인다.
모여진 체임버는 37℃, 5% CO2로 2시간 동안 배양된다. GBSS+BSA 중의 세포의 현탁액은 또한 동일한 조건 하에서 튜브에서 배양된다: 이들 세포는 각 조건 하에 하위 체임버로 이동한 세포의 수를 측정하기 위해 표준 곡선을 구성하도록 사용될 것이다.
배양의 마지막에, 액체 세포 현탁액은 상위 체임버로부터 서서히 제거되고, PBS 중의 20㎕의 얼음-저온 20mM EDTA가 상위 체임버로 첨가되고, 기구는 15분 동안 4℃로 배양된다. 이 절차는 하위 체임버로 떨어뜨릴 멤브레인의 아래쪽에 세포들이 부착되는 것을 일으킨다.
이 배양 후 필터는 EDTA를 씻어내도록 주의깊게 GBSS+BSA로 흘러내려지고(flushed), 그 후 필터는 제거된다.
각 조건 하에서 하위 체임버로 이동된 세포의 수는 그 후 직접 계수, 형광 또는 방사성 표지로 라벨링를 포함하는, 많은 방법들에 의해 또는 생명(vital) 염료의 사용을 통해 측정될 수 있다. 전형적으로, 우리는 생명 염료 MTT를 사용한다. 3㎕의 MTT 원액(stock MTT solution)이 각 웰에 첨가되고, 그 후 플레이트를 1-2시간 동안 37℃로 배양하는데, 이 시간에 세포 내 탈수소효소가 용해가능 MTT를 분광적으로 정량될 수 있는 용해불능 블루 프로마잔 생성물로 변환시킨다.
병행하여, 8-포인트 표준 곡선이 설정된다. 각 상위 체임버(100,000)에 첨가되는 세포의 수로 시작하고 GBSS+BSA에서 2-배 연속 희석을 하고, 세포는 첨가된 3㎕의 MTT 원액이 있는, 25㎕의 플레이트에 첨가된다.
표준 곡선 플레이트는 이동 플레이트를 따라 배양된다.
이 배양의 마지막에, 침전된 포르마잔 생성물을 휘저어 놓지 않도록 조심하면서, 액체가 주의깊게 하위 체임버로부터 제거된다. 짧게 공기 건조를 한 후, 20㎕의 DMSO가 블루 염료를 용해시키도록 각 하위 체임버에 첨가되고, 595nm에서 흡광도가 96-웰 플레이트 리더를 사용하여 측정된다. 각 웰의 흡광도는 그 후 각 하위 체임버에서 세포의 수를 평가하도록 표준 곡선으로 삽입된다.
MCP-1 자극된 이동은 MCP-1이 25ng/ml로 존재하는 하위 구획에 도달하는 세포의 평균 개수로부터 MCP-1이 첨가되지 않은 웰에 하위 구획에 도달하는 세포의 평균 개수를 빼는 것에 의해 측정된다.
시험 물질의 영향은 시험 물질의 여러 농도의 존재 시에 또는 부재 시에 일어나는 MCP-1-유발 이동을 비교함으로서 계산된다. 전형적으로, 이동의 억제는 화합물의 존재에 의해 차단되는 총 MCP-1 유발 이동의 백분율로서 표현된다. 대부분의 화합물에 대해, 용량-반응 그래프는 다른 화합물 농도의 범위에서 일어나는 MCP-1 유발 이동의 억제를 측정함으로서 구성된다(전형적으로 1nM~1μM에 이르는 범위의 또는 빈약하게 활성인 화합물의 경우에는 더 높은). 각 화합물의 억제 활성은 그 후 50% 정도 MCP-1-유발 이동을 리듀스시키는데 필요한 화합물의 농도로서 표현된다(ED50 농도).
결과
실시예 1~7 및 9~34 및 39,41,42,45,49,50,55,56,61 및 62의 화합물이 시험되었고 이 시험에서 100nM 또는 미만의 ED50을 가진다는 것이 보여졌다.
거울상이성질선택성
아미노카프로락탐 시리즈의 세 개의 다른 구성원의 (S)- 및 (R)- 거울상이성질체가 생물학적 활성이 거울상이성질선택성을 보여주는지를 측정하기 위해 합성되었다.
실시예 1과 7, 실시예 10과 11, 및 실시예 12와 17 사이의 비교가 행해졌다.
MCP-1 유발 THP-1 세포 이동의 억제제로써 실시예 1, 7, 10과 11의 네 개의 화합물 각각에 대한 용량-반응 곡선이 트랜스웰 이동 분석을 사용하여 측정되었고 도 1에 도시된다. 두 경우 모두에서, (S)-거울상이성질체는 (R)-거울상이성질체보다 상당히 (10-50배) 더 활성이 있었다.
(S)-거울상이성질체가 및 (R)-거울상이성질체보다 상당히 (10-50배) 더 활성이 되도록, 매우 유사한 데이터가 실시예 12와 17의 화합물을 사용하여 얻어졌다.
일련의 아미노카프로락탐의 세 개의 실례 구성원에 대해, 이들 데이터는, 생체 내 항-염증제로써 본 발명의 화합물의 적용에 대해, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 순수한 (R)-거울상이성질체보다 화합물의 순수한 (S)-거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직하다는 것을 예증한다.
본 발명의 화합물의 생체 내 활성:
본 발명의 화합물의 항-염증 활성은 준치사 LPS-유발 엔도톡세미아 모델을 사용하여 생체 내에서 측정되었다. 어른 수컷 CD-1 마우스(군당 n=6)는 복막내 경로를 통해 750μg의 박테리아의 지질다당류(대장균 0111:B4로부터;Sigma catalog #L-4130)를 가지고 급성 염증 챌리지(challenge)의 30분 전에 피하 주사로 여러 제제(비히클, 본 발명의 화합물 또는 스테로이드 덱사메타손과 같은 양성 조절 제제)로 전처리되었다. 각 경우에 비히클은 0.6% DMSO, 1% 카로복시메틸 셀룰로오스, 또는 대안으로 단지 1% 카르복시메틸셀룰로오스뿐이었다. 화합물의 일부에 대해, 이 제제화는 투명 용액이라기보다는 미세하게 분할된 현탁액 또는 슬러리가 되었다. LPS 챌린지 2시간 후에, 동물은 희생되었고 피가 심장 천자(puncture)에 의해 뽑아 내졌다. 전구-염증 사이토카인 TNF-알파의 수준이 생쥐의 TNF-알파에 대해 Quantikine M ELISA(R&D 시스템즈)를 사용하여 측정되었고, 각 군에 대해 평균±표준 오차로서 보고되었다.
LPS 챌린지를 받지 않은 마우스는 매우 낮은 순환 수준의 TNF-알파(전형적으로 10pg/ml)를 가졌다. LPS 챌리지 2시간 후까지, 이것은 염증 활성화의 민감 지수를 나타내는, 평균 20,000pg/ml 1,000배 이상까지 증가했다. 알려진 항-염증 약물(스테로이드 덱사메타손과 같은)에 의한 전-처리는 주어진 용량에 따라, 85-95%까지 TNF-알파의 자극을 리듀스시켰다.
화합물 7, 9, 10, 12 및 20은 모두 이 모델로 시험되었다. 모든 5개의 화합물은 적절한 용량으로 주어질 때, 덱사메타손과 유사한 범위까지 TNF-알파 자극을 차단할 수 있었다. 모든 5개의 화합물은 1mg/kg 미만의 용량에서 최대로 활성이었다.
별도의 일련의 실험에서, 본 발명의 화합물은 동물에게 피하 투약 실험을 위해서와 동일한 방식으로 제형화된, 경구 현탁액으로서 투여되었고, 상기에 기술된 것과 똑같이 LPS 챌린지가 1시간 후에 뒤따랐다. 화합물 7, 9, 10, 12 및 20은 모두 이 모델로 시험되었고, 모든 5개의 화합물은 적절한 용량으로 경구 경로를 통해 투여될 때 TNF-알파 자극을 차단할 수 있었다. 모든 5개의 화합물은 30mg/kg 미만의 용량에서 최대로 활성이었다.
SEQUENCE LISTING <110> Cambridge University Technical Services Limited Grainger, David J Fox, David J <120> Anti-Inflammatory Agents <130> JMD/CSW/46831.WO01 <150> GB0327775.3 <151> 2003-12-01 <150> GB0417436.3 <151> 2004-08-05 <150> GB0417734.1 <151> 2004-08-10 <160> 1 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Human protein analogue <300> <301> Reckless et al. <302> Identification of oligopeptide sequences which inhibit migration induced by a wide range of chemokines <303> Biochemical Journal <304> 340 <306> 803-811 <307> 1999 <400> 1 Cys Gln Ile Trp Lys Gln Lys Pro Asp Leu Cys 1 5 10

Claims (26)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 식 (I)의 화합물:
    Figure 112012005211275-pct00082
    X는 -CO-R1 또는 -SO2-R2이고,
    R1은 4~20의 탄소 원자의 알킬, 할로알킬, 알켄일, 또는 알킨일 라디칼이고, 상기 R1 라디칼은, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일 및 알킬아미노 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 다른 기로 2(di)-치환된 X의 카보닐 탄소에 직접적으로 결합된 알파-탄소를 갖고,
    R2는 4~20의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬 라디칼이다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 식 (I')을 갖는 것인 화합물:
    Figure 112012005211275-pct00083
    X는 제 5항에서 정의된다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-3-(2',2'-디메틸-도데카노일)아미노-카프로락탐 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    - (R)-3-(2',2'-디메틸-도데칸오일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(2',2'-디메틸-펜탄오일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(2',2'-디메틸-펜트-4-엔오일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(2',2'-디메틸-프로피온일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(2',2'-디메틸-부티릴)아미노-카프로락탐;
    - (S,E)-3-(2',2'-디메틸-도데크-4'-엔오일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(2',2',5'-트리메틸-헥스-4'-엔오일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(2',2',5'-트리메틸-헥산오일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(데칸술폰일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(도데칸술폰일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(테트라데칸술폰일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(헥사데칸술폰일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-3-(옥타데칸술폰일)아미노-카프로락탐;
    - (S)-(3'-클로로-2'-(클로로메틸)-2'-메틸프로피오닐)아미노-카프락탐; 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물: (S)-3-(2',2'-디메틸-도데칸오일)아미노-카프로락탐, (S)-3-(2',2'-디메틸-프로피온일)아미노-카프로락탐 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 5항에 있어서, R1 라디칼은 5~20의 탄소 원자, 8~20의 탄소 원자, 9~20의 탄소 원자, 10~18의 탄소 원자, 12~18의 탄소 원자, 13~18의 탄소 원자, 14~18의 탄소 원자, 또는 13~17의 탄소 원자를 갖는 것인 화합물.
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