ES2390272T3 - Agentes antiinflamatorios - Google Patents

Agentes antiinflamatorios Download PDF

Info

Publication number
ES2390272T3
ES2390272T3 ES04798708T ES04798708T ES2390272T3 ES 2390272 T3 ES2390272 T3 ES 2390272T3 ES 04798708 T ES04798708 T ES 04798708T ES 04798708 T ES04798708 T ES 04798708T ES 2390272 T3 ES2390272 T3 ES 2390272T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
caprolactam
amino
mmol
carbon atoms
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04798708T
Other languages
English (en)
Inventor
David John Grainger
David John Fox
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cambridge Enterprise Ltd
Original Assignee
Cambridge Enterprise Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0327775A external-priority patent/GB0327775D0/en
Priority claimed from GB0417436A external-priority patent/GB0417436D0/en
Priority claimed from GB0417734A external-priority patent/GB0417734D0/en
Application filed by Cambridge Enterprise Ltd filed Critical Cambridge Enterprise Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2390272T3 publication Critical patent/ES2390272T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Uso de un compuesto de formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacionde un medicamento para el tratamiento de una alteracion inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosismultiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis,vasculitis, infeccion o replicacion virica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en eltransplante de organos, retraso funcional en injertos u organos, psoriasis, heridas cutaneas, malaria, tuberculosis,alergias, enfermedad de Alzheimer, supresion de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis:en la queX es -CO-R1 o -SO2-R2,R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 atomos de carbono que esta di-sustituido en elcarbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionadosentre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a20 atomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 atomos de carbono.

Description

Agentes antiinflamatorios
5 La invención se refiere al uso de derivados de 3-aminocaprolactama para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar alteraciones inflamatorias.
La inflamación es un componente importante de la defensa fisiológica del hospedador. Sin embargo, cada vez está claro más que las respuestas inflamatorias inapropiadas en el tiempo o en el espacio juegan un papel en un amplio abanico de enfermedades, incluyendo aquellas con un obvio componente leucocítico (tal como enfermedades autoinmunes, asma o aterosclerosis), pero también en enfermedades en las que adicionalmente no se han considerado implicados los leucocitos (tales como osteoporosis o enfermedad de Alzheimer).
Las quimiocinas son una gran familia de moléculas de señalización con homología con la interleucina-8 que se han
15 implicado en la regulación del tráfico de leucocitos tanto en estados fisiológicos como patológicos. Con más de 50 ligandos y 20 receptores implicados en la señalización de las quimiocinas, el sistema tiene la densidad de información necesaria para dirigir a los leucocitos a través del los complejos procesos reguladores inmunitarios desde la médula ósea, hacia la periferia, después de nuevo a través de órganos linfáticos secundarios. Sin embargo, esta complejidad del sistema de quimiocinas tiene, para empezar, metodologías farmacológicas obstaculizadas para modular las respuestas inflamatorias mediante el bloqueo de receptores de quimiocinas. Ha resultado difícil determinar qué receptor(es) de quimiocinas deberían inhibirse para producir un beneficio terapéutico en una enfermedad inflamatoria dada.
Más recientemente se ha descrito una familia de agentes que bloquean la señalización mediante un amplio abanico
25 de quimiocinas simultáneamente: Reckless y col., Biochem J. (1999) 340: 803 -811. Se encontró que el primero de dichos agentes, un péptido denominado "Péptido 3", inhibía la migración de leucocitos inducida por 5 quimiocinas diferentes, dejando inalterada la migración en respuesta a otros factores quimiotácticos (tales como fMLP o TGFbeta). Este péptido, y sus análogos tales como el NR58-3.14.3 (es decir, la ID de secuencia nº1 c(DCys-DGIn-DlleDTrp-DLys-DGIn-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2), se denominan colectivamente "inhibidores de quimiocinas de amplio espectro" ("Broad Spectrum Chemokine inhibitors", BSCIs). Grainger y col., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 han demostrado subsiguientemente que los BSCIs tienen una actividad antiinflamatoria potencialmente útil en un abanico de modelos animales de enfermedades. Interesantemente, el bloqueo simultáneo de múltiples quimiocinas no está asociado aparentemente con una toxicidad aguda o crónica, lo que sugiere que esta metodología puede ser una estrategia útil para desarrollar nuevas medicaciones antiinflamatorias con beneficios
35 similares a los esteroides, pero con efectos secundarios reducidos.
Sin embargo, los péptidos y los derivados peptídicos tales como el NR58-3.14.3, pueden no ser óptimos para su uso in vivo. Son bastante caros de sintetizar y tienen unas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas relativamente desfavorables. Por ejemplo, el NR58-3.14.3 no es biodisponible por vía oral y es aclarado del plasma con un período de semivida de menos de 30 minutos después de su inyección intravenosa.
Se han adoptado dos estrategias paralelas para identificar nuevas preparaciones que conservan las propiedades antiinflamatorias del péptido 3 y del NR58-3.14.3, pero con unas características mejoradas para su uso como productos farmacéuticos. En primer lugar, se ha desarrollado una serie de análogos peptídicos, algunos de los
45 cuales tienen semividas plasmáticas más largas que el NR58-3.14.3 y que son considerablemente más baratos de sintetizar. En segundo lugar, una estructura detallada: se ha llevado a cabo un análisis de la actividad de los péptidos para identificar los farmacóforos clave y diseñar pequeñas estructuras no peptídicas que conserven las propiedades beneficiosas del péptido original.
Esta segunda metodología produjo diversas series estructuralmente distintas de compuestos que conservaban las propiedades antiinflamatorias de los péptidos, incluyendo los derivados 16-amino y 16-aminoalquilo del alcaloide yohimbina, así como un abanico de 3-aminoglutarimidas N-sustituidas. (Referencia: Fox y col., J Med Chem 45 (2002) 360 -370: documentos WO 99/12968 y WO 00/42071.) Todos estos compuestos son inhibidores de quimiocinas de amplio espectro que conservan la selectividad sobre factores quimiotácticos que no son quimiocinas,
55 y se ha demostrado que varios de ellos bloquean la inflamación aguda in vivo.
El más potente y selectivo de estos compuestos era la (S)-3-(undec-10-enoil)-aminoglutarimida (NR58.4), que inhibió la migración inducida por quimiocinas in vitro con una DE50 de 5 nM. Sin embargo, estudios adicionales revelaron que el anillo de aminoglutarimida era susceptible a una apertura enzimática del anillo en el suero. Consecuentemente, para algunas aplicaciones (por ejemplo, cuando la inflamación en tratamiento es crónica, tal como enfermedades autoinmunes) estos compuestos pueden no tener propiedades óptimas, y puede ser superior un compuesto más estable con unas propiedades antiinflamatorias similares.
Como metodología para identificar dichos análogos estables, se han ensayado varios derivados de la (S)-3-(undec
65 10-enoil)-aminoglutarimida para comprobar su estabilidad en suero. Uno de dichos derivados, el análogo 6-desoxo de la (S)-3-(undec-10-enoil)-tetrahidropiridin-2-ona, es completamente estable en el suero humano durante al menos
7 días a 37°C, pero tiene una potencia considerablemente reducida en comparación con la molécula parental.
Los derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama ya se han descrito en la materia. Por ejemplo:
5 − la Solicitud de Patente Japonesa nº 09087331 describe derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama en los que la cadena lateral alquílica de amida puede contener desde 2 hasta 30 átomos de carbono. Estos compuestos se han presentado como agentes gelificantes de aceite.
− la patente de EE.UU. nº 6.395.282 describe conjugados inmunógenos que comprenden una molécula portadora acoplada a un autoinductor de una bacteria gramnegativa, en los que dicho autoinductor puede ser un derivado
10 amídico de la 3-aminocaprolactama en el que la cadena lateral alquílica de amida puede contener hasta 34 átomos de carbono. Sin embargo, sólo se desvela un uso terapéutico para los conjugados, y no para el derivado amídico aislado.
− un artículo de Weiss y col. (Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior (1992), 17 (3 4), 153 -159) desvela una serie de derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama, y entre otros, la 315 hexanamido-DL-ε-caprolactama y la 3-dodecanamido-DL-ε-caprolactama. Estos compuestos se presentan como
portadores únicamente de una actividad in vitro pero sin un efecto significativo in vivo.
En otras palabras, aunque ciertamente se conocen en la materia algunos derivados amidoalquílicos de la 3aminocaprolactama, no se ha descrito un uso farmacéutico real para los derivados amídicos de la 3
20 aminocaprolactama.
La invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho
25 inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante de órganos, retraso funcional en injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias, enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis:
30 en la que X es -CO-R1 o -SO2-R1, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a
35 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
El átomo de carbono en la posición 3 del anillo de caprolactama es asimétrico y, por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen dos formas enantioméricas posibles, es decir, las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantioméricas y todas las combinaciones de estas formas,
40 incluyendo las mezclas racémicas "RS". Con motivos de simplicidad, cuando no se muestra una configuración específica en las fórmulas estructurales, debe apreciarse que se representan las dos formas enantioméricas y sus mezclas.
Las solicitudes de prioridad del Reino Unido 0327775.3 y 0417436.3 del mismo Solicitante acerca de los compuestos
45 de 3-amino-caprolactama han indicado correctamente que se prefieren los compuestos de configuración "S"; estas solicitudes ilustran erróneamente una Fórmula general (I') que muestra la configuración "R".
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos usados de acuerdo con este aspecto de la invención serán compuestos de fórmula general (I') en la que X tiene el mismo significado que anteriormente.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2,
10 R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono,
15 Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos usados de acuerdo con este aspecto de la invención serán compuestos de fórmula general (I')
en la que X tiene el mismo significado que anteriormente.
20 Por sal farmacéuticamente aceptable se refiere en particular a las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato, o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato y estearato. Están también dentro del alcance de la presente invención, cuando pueden usarse, las sales formadas a partir de bases, tales como hidróxido sódico o potásico. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, puede
25 hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201 -217.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas de gelatina, liposomas o supositorios. Soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa,
30 carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidina y cera. Otros excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados se conocerán por los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden presentarse de forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo,
35 agua, disolventes orgánicos, tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variables, en agua.
La invención también proporciona compuestos y sales de los mismos de fórmula general (I) en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el
5 carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) o sales de los mismos usados de acuerdo con este aspecto 10 de la invención serán compuestos de fórmula general (I')
en la que X tiene el mismo significado que anteriormente.
En particular, los compuestos preferidos de fórmula general (I) o (I') y sus sales de acuerdo con cualquier aspecto de 15 la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en:
-(S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama; -(R)-3-(2',2'-Dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2'-Dimetil-pentanoil)amino-caprolactama;
20 -(S)-3-(2',2'-Dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2'-Dimetil-propionil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2'-Dimetil-butiril)amino-caprolactama; -(S,£)-3-(2',2'-Dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama;
25 -(S')-3-(2',2',5'-Trimetil-hexanoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Decanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Dodecanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Tetradecanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Hexadecanosulfonil)amino-caprolactama;
30 -(S)-3-(Octadecanosalfonil)amino-caprolactama ; -(S)-(3'-Cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Los compuestos más preferidos se seleccionaran entre el grupo que consiste en:
35 (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama y (S)-3-(2',2'-dimetil-propionil)amino-caprolactama y sales de las mismas.
En los compuestos de fórmula general (I) o (I') de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, los 4 a 20
40 átomos de carbono comprenden de 5 a 20 átomos de carbono, de 8 a 20 átomos de carbono, de 9 a 20 átomos de carbono, de 10 a 18 átomos de carbono, de 12 a 18 átomos de carbono, de 13 a 18 átomos de carbono, de 14 a 18 átomos de carbono, o de 13 a 17 átomos de carbono.
La invención incluye compuestos, composiciones y usos de los mismos según se define, en los que el compuesto 45 está en forma de hidrato o de solvato.
Los derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama aquí descritos son BSCIs funcionales. Son relativamente baratos de sintetizar usando vías sintéticas fáciles proporcionadas en este documento; son estables en el suero humano y consecuentemente tienen excelentes propiedades farmacocinéticas; son biodisponibles por vía oral; son inhibidores de las quimiocinas de amplio espectro muy potentes in vitro con una excelente selectividad sobre los factores quimiotácticos que no son quimiocinas; son agentes antiinflamatorios muy potentes y eficaces in vivo en modelos de inflamación de roedores; su administración está asociada con una toxicidad aguda significativa a las dosis
5 necesarias para conseguir el efecto terapéutico máximo. Tomadas en conjunto, estas propiedades sugieren que los derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama representan medicaciones antiinflamatorias con ventajas sobre los compuestos descritos previamente.
En comparación con la técnica anterior, la mejora de la presente invención yace en la introducción de la fracción aminocaprolactama. Sin embargo, la estructura química de la cadena lateral (tanto alquilamida como alquilsulfonamida) también puede afectar significativamente a las propiedades de la molécula, de forma que los sustituyentes alquilo con la sustitución en la posición 2 (relativa a la carbonilamida) o 1 (relativa al grupo sulfonamidasulfonilo) son significativamente superiores a los compuestos con cadenas alquílicas lineales (tanto alquilamidas como alquilsulfonamidas).
15 Los péptidos de la técnica anterior (tales como el NR58-3.14.3) tienen los inconvenientes de que: (a) son caros y requieren una síntesis en fase sólida (al menos para los más grandes) y (b) son aclarados muy rápidamente a través de los riñones, y (c) generalmente son menos potentes.
Las aminoglutarimidas de la técnica anterior son baratas, no son rápidamente aclaradas por los riñones y más potentes, PERO no muestran estabilidad metabólica.
La mejora descrita aquí, las aminocaprolactamas, son baratas, no son aclaradas por el riñón y son incluso más potentes, y también son metabólicamente estables.
25 Las alteraciones inflamatorias que pueden evitarse o tratarse con los compuestos de fórmula general (I) o (I') o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o las composiciones farmacéuticas o medicamentos que los contienen como principios activos incluyen notablemente:
− enfermedades autoinmunes, por ejemplo, tales como esclerosis múltiple;
− alteraciones vasculares que incluyen infarto, enfermedades arteriales coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis o vasculitis, por ejemplo, síndrome de Behcet, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática, granulomatosis de Wegener, vasculitis del síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch-Schonlein y enfermedad de Kawasaki;
35 − infección o replicación vírica, por ejemplo, infecciones debidas a, o replicaciones de virus que incluyen, poxvirus,
virus herpes (por ejemplo, Herpesvirus samiri), citomegalovirus (CMV) o lentivirus; − asma; − osteoporosis; (baja densidad mineral ósea); − crecimiento tumoral; − artritis reumatoide; − rechazo en el transplante de órganos y/o retraso funcional en injertos u órganos, por ejemplo, en pacientes con
transplante renal; − una alteración caracterizada por un elevado nivel de TNF-α; − psoriasis;
45 − heridas cutáneas; − alteraciones causadas por parásitos intracelulares tales como malaria o tuberculosis; − alergias; o − enfermedad de Alzheimer.
Según esta invención, algunas alteraciones inflamatorias adicionales incluyen:
− ALS; − fibrosis (particularmente fibrosis pulmonar, pero no limitada a la fibrosis de pulmón); − la formación de adhesiones (particularmente en el peritoneo y en la región pélvica).
55 − efecto de memoria inducida por antígeno − supresión de la respuesta inmunitaria
Estas indicaciones clínicas entran en la definición general de alteraciones inflamatorias como alteraciones caracterizadas por elevados niveles de TNF-α.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula general (I) o (I') según se define en este documento para su uso en el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo consistente en esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante 65 de órganos, retraso funcional en injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias,
enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis.
La administración de un medicamento según la invención puede llevarse a cabo por vía tópica, oral, parenteral, mediante inyección intramuscular, etc.
5 La dosis de administración contemplada para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g dependiendo del tipo de compuesto activo usado. Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) o (I') pueden prepararse usando los procesos descritos a continuación.
10 Preparación de los compuestos de fórmula general (I) o (I')
Todos los compuestos de fórmula general (I') o (I') pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los métodos generales conocidos por el experto en la técnica.
Diagrama 1
De acuerdo con las rutas mostradas en el Diagrama 1: 20
•
3-amino-caprolactama se trata con un cloruro de ácido de fórmula general R1-CO-Cl, en la que R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo para producir los compuestos de fórmula general (I), en la que X es -CO-R1 y R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; o
•
Sólo referencia: 3-amino-caprolactama se trata con un isocianato de fórmula general R'-NCO, en la que R'
25 es alquilo para producir los compuestos de fórmula general (I), en la que X es -CO-R1 y R1 es un radical alquilamino;
• 3-amino-caprolactama se trata con un sulfocloruro de fórmula general R2-SO2Cl, en la que R2 es alquilo para producir los compuestos de fórmula general (I), en la que X es -SO2-R2 y R2 es un radical alquilo; o -Sólo referencia: 3-amino-caprolactama se trata con un cloroformiato de fórmula general R'-O-CO-Cl, en la
30 que R' es alquilo para producir los compuestos de fórmula general (I), en la que X es CO-R1 y R1 es un radical alcoxi.
Las reacciones mostradas en el Diagrama 1 pueden realizarse, por ejemplo, en cloroformo o diclorometano. El disolvente de reacción más preferido es diclorometano. 35 Las reacciones anteriores se realizan preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo Na2CO3.
Todas las reacciones anteriores pueden realizarse a temperatura ambiente (aproximadamente 25 ºC) o más generalmente a una temperatura entre 20 y 50 ºC.
Definiciones
5 El término "aproximadamente" se refiere a un intervalo alrededor del valor considerado. Como se usa en esta solicitud de patente, "aproximadamente X" se refiere a un intervalo de X menos el 10% de X a X más el 10% de X, y preferiblemente un intervalo de X menos el 5% de X a X más el 5% de X.
10 El uso de un intervalo numérico en esta descripción pretende de forma inequívoca incluir dentro del alcance de la invención todos los números enteros individuales dentro del intervalo y todas las combinaciones de números límite superiores e inferiores dentro del alcance más amplio del intervalo proporcionado. Por lo tanto, por ejemplo, el intervalo de 4 a 20 átomos de carbono especificado con respecto (entre otros) a la fórmula I pretende incluir todos los números enteros entre 4 y 20 y todos los subintervalos de cada combinación de números superiores e inferiores,
15 ya se ilustren explícitamente o no.
Como se usa en este documento, la expresión "que comprende" se leerá en el sentido de tanto que comprende como que consiste en. Por consiguiente, cuando la invención se refiere a una "composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo, esta terminología pretende incluir tanto composiciones en las que pueden estar
20 presentes otros ingredientes activos como también composiciones que consisten únicamente en un ingrediente activo como se define.
La expresión "restos peptídicos", usada en este documento, pretende incluir los siguientes 20 restos aminoácidos proteogénicos de origen natural:
SIMBOLO
SIGNIFICADO
Ala
Alanina
Cys
Cisteína
Asp
Ácido aspártico
Glu
Ácido glutámico
Phe
Fenilalanina
Gly
Glicina
His
Histidina
He
Isoleucina
Lys
Lisina
Leu
Leucina
Met
Metionina
Asn
Asparagina
Pro
Prolina
Gin
Glutamina
Arg
Arginina
Ser
Serina
Thr
Treonina
Val
Valina
Trp
Triptófano
Tyr
Tirosina
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende generalmente por un experto en el campo al que pertenece esta invención.
30 Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar los procedimientos anteriores.
Figuras
La figura 1 proporciona una comparación de los enantiómeros (R) y (S) de derivados de amida de 35 aminocaprolactama como inhibidores de la migración inducida por MCP-1.
Ejemplos
Procedimiento general para la síntesis de los compuestos de partida
40 Los clorhidratos de (R)-y (S)-3-amino-caprolactama, y los hidro-pirrolidin-5-carboxilatos de (R,R)-y (S,S)-3-aminocaprolactama se sintetizaron de acuerdo con la bibliografía (véase, Boyle y col., J. Org. Chem., (1979), 44, 48414847; Rezler y col., J. Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515).
Ejemplo de Referencia 1: (S)-3-hexadecanoilamino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de hexadecanoílo (5 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se
5 agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (1,41 g; 77%). Punto de fusión: 99-100 ºC.
[ ]25
α
D (c = 1, CHCl3) = +32,0.
10 IR: vmáx (cm-1): 3325, 3272 (NH), 1666, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,88 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,72 (1H, s a, CH2NH), 4,49 (1H, ddd, J 11, 6, 1, CHNH), 3,29-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,17 (2H, t, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, d a, J 13,5, anillo CH), 1,98-1,89 (1H, m, anillo CH), 1,85-1,73 (2H, m, anillo CH), 1,58 (2H, cn a J 7,0, CH2CH2CONH), 1,43 (1H, cd a, J 14, 3, anillo CH), 1,38-1,29 (1H, m a, anillo CH), 1,29-1,14 (24H, m, (CH2)12) y 0,83 (3H, t, J 6,5, CH3).
15 13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH2), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (x 6), 29,4, 29,3 (x 2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3). m/z (C22H42N2O2Na): 389,31450 (calculado: 389,3144).
Ejemplo de Referencia 2: (S)-3-undecanoilamino-caprolactama
20 Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de undecanoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El
25 residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (397 mg, 67%). Punto de fusión: 91-92 ºC.
[ ]25
α D (c = 1, CHCl3) = +30,2. IR: vmáx (cm-1): 3342, 3313 (NH), 1676, 1638 (CO), 1519 (NH); 3342, 3292 (NH), 1671, 1639 (CO), 1513 (NH). 1H RMN (δH, 500 MHz, d6-DMSO): 7,76 (1H, t, J 6, CH2NH), 7,68 (1H, d, J 7, CHNH), 4,38 (1H, dd, J 10, 7, CHNH),
30 3,15 (1H, ddd, J 15,5, 11, 5, CHHNH), 3,04 (1H, dt, J 13, 6, CHHNH), 2,19-2,06 (2H, m, CH2CONH), 1,85 (1H, dt, J 10,5, 3, C-5 H), 1,77-1,68 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, ct, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, cn a J 6,5, CH2CH2CONH), 1,35 (1H, cd, J 12,5, 3, C-4 H), 1,31-1,13 (15H, m, (CH2)7 + C-6 H) y 0,85 (3H, t, J 7,0, CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, d6-DMSO): 174,4 (CO-anillo), 171,3 (CO-cadena), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,2, 31,4, 31,3, 29,1, 29,0 (x 2), 28,9, 28,8, 28,7, 27,8, 25,4, 22,2 (CH2) y 14,0 (CH3).
35 m/z (C17H32N2O2Na): 319,23540 (calculado: 319,2361).
Ejemplo de Referencia 3: (S)-3-(undec-10-enoil)amino-caprolactama:
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución
40 de cloruro de undec-10-enoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (423 mg; 72%). Punto de fusión: 83-84 ºC.
[ ]25
α
45 D (c = 1, CHCl3) = +40,1. IR: vmáx (cm-1): 3327, 3273 (NH), 1655, 1630 (CO), 1521 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, d6-DMSO): 7,75 (1H, t, J 6, CH2NH), 7,66 (1H, d, J 7, CHNH), 5,76 (1H, ddt, J 17, 10, 6,5 CH2=CH), 4,96 (1H, dc, J 17, 2, CHH=CH), 4,96 (1H, ddt, J 17, 2, 1, CHH=CH), 4,36 (1H, dd, J 10, 7, CHNH), 3,14 (1H, ddd, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,03 (1H, dt a, J 13, 5,5, CHHNH), 2,16-2,06 (2H, m, CH2CONH), 1,98 (2H, c a, J
50 7, CH2=CHCH2), 1,85 (1H, dt, J 10,5, 3, C-5 H), 1,75-1,67 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, ct, J 13, 3,5, C-5 H), 1,44 (2H, cn a, J 7, CH2CH2CONH), 1,39-1,27 (3H, m, CH2=CHCH2CH2 + C-4 H) y 1,31-1,13 (9H, m, (CH2)4 + C-6 H). 13C RMN (δC, 125 MHz, d6-DMSO): 174,4 (CO-anillo), 171,3 (CO-cadena), 138,9 (CH2=CH), 114,7 (CH2=CH), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 33,3, 31,3, 29,0, 28,9 (x 2) 28,7, 28,6, 28,4, 27,8 y 25,4 (CH2). m/z (C17H30N2O2Na): 317,21970 (calculado: 317,2205).
Ejemplo de Referencia 4: (S)-3-(undec-10-inoil)amino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de undec-10-inoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se
60 agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (362 mg; 62%).
Punto de fusión: 73-75 ºC.
[ ]25
α D (c = 1, CHCl3) = +42,1. IR: vmáx (cm-1): 3332, 3295 (NH), 1667, 1633 (CO), 1523 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, d6-DMSO): 7,76 (1H, t, J 5,5, CH2NH), 7,68 (1H, d, J 7, CHNH), 4,36 (1H, dd, J 11, 7, CHNH),
5 3,16 (1H, ddd, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,03 (1H, dt a, J 14, 7, CHHNH), 2,17-2,07 (4H, m, CH2CONH + CH2CCH), 1,85 (1H, m, C-5 H), 1,77-1,67 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, ct a, J 13, 3,0, C-5 H), 1,50-1,28 (5H, m, CH2CH2CONH+HCCCH2CH2 + C-4 H) y 1,28-1,13 (9H, m, (CH2)4 + C-6 H). 13C RMN (δC, 125 MHz, d6-DMSO): 174,4 (CO-anillo), 171,3 (CO-cadena), 84,6 (CH2CCH), 71,1 (CH2CCH), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,2, 31,3, 29,0, 28,8, 28,7, 28,5, 28,2, 28,0, 27,8, 25,4 y 17,8 (CH2).
10 m/z (C17H28N2O2Na): 317,20470 (calculado: 315,2048).
Ejemplo de Referencia 5: (S)-3-dodecanoilamino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución
15 de cloruro de dodecanoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (439 mg, 71%). Punto de fusión: 93-94 ºC.
[ ]25
α
20 D (c = 1, CHCl3) = +35,5. IR: vmáx (cm-1): 3324, 3267 (NH), 1666, 1630 (CO), 1521 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, d6-DMSO): 7,76 (1H, s a, CH2NH), 7,67 (1H, d, J 7, CHNH), 4,38 (1H, dd, J 10,5, 7,5, CHNH), 3,15 (1H, ddd, J 15,5, 11,5, 5, CHNH), 3,05 (1H, dt, J 14,5, 5,5, CHHNH), 2,17-2,07 (2H, m, CH2CONH), 1,90-1,80 (1H, m, C-5 H), 1,77-1,68 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, ct a, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, cn a J 6,0,
25 CH2CH2CONH), 1,36 (1H, cd, J 12,5, 2,5, C-4 H), 1,31-1,13 (17H, m, (CH2)8 + C-6 H) y 0,85 (3H, t, J 6,5, CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, d6-DMSO): 174,4 (CO-anillo), 171,2 (CO-cadena), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 31,4, 31,3, 29,1 (x 3), 29,0 (x 2), 28,8, 28,7, 27,8, 25,4, 22,2 (CH2) y 14,0 (CH3). m/z (C18H34N2O2Na): 333,25150 (calculado: 333,2518).
30 Ejemplo de Referencia 6: (S)-3-tetradecanoilamino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de tetradecanoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de
35 diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (412 mg; 61%). Punto de fusión: 97-98 ºC.
[ ]25
α
D (c = 1, CHCl3) = +33,2. IR: vmáx (cm-1): 3326, 3273 (NH), 1666, 1655, 1631 (CO), 1523 (NH).
40 1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,87 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,66-6,48 (1H, m a, CH2NH), 4,50 (1H, dd, J 11, 6, CHNH), 3,30-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,18 (2H, t, J 7,5, CH2CONH), 2,04 (1H, d a, J 13,5, anillo CH), 2,00-1,92 (1H, m, anillo CH), 1,86-1,74 (2H, m, anillo CH), 1,59 (2H, cn a J 7,0, CH2CH2CONH), 1,43 (1H, c a, J 12,5, anillo CH), 1,31 (1H, c a, J 13, anillo CH), 1,31-1,13 (20H, m, (CH2)10) y 0,85 (3H, t, J 6,5, CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH2), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (x 4), 29,4,
45 29,3 (x 2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH) y 14,1 (CH3). m/z (C20H38N2O2Na): 361,28270 (calculado: 361,2831).
Ejemplo de Referencia 7: (R)-3-hexadecanoilamino-caprolactama
50 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (R,R)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de hexadecanoílo (5 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (1,23 g; 67%).
55 Punto de fusión: 99-100 ºC.
[ ]25
α
D (c = 1, CHCl3) = -32,0.
Ejemplo de Referencia 8: (S)-3-octadecanoilamino-caprolactama
60 Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de octadecanoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de
diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar el compuesto del título (648 mg; 82%). Punto de fusión: 87-88 ºC.
[ ]25
α D (c = 1, CHCl3) = +31,9.
5 IR: vmáx (cm-1): 3327, 3272 (NH), 1667, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,88 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,72-6,58 (1H, m a, CH2NH), 4,50 (1H, dd, J 11, 6, CHNH), 3,29-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,17 (2H, t, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, d a, J 13, anillo CH), 1,99-1,90 (1H, m, anillo CH), 1,86-1,73 (2H, m, anillo CH), 1,58 (2H, cn a J 7,0, CH2CH2CONH), 1,42 (1H, cd a, J 14, 3, anillo CH), 1,38-1,30 (1H, m a, anillo CH), 1,30-1,14 (28H, m, (CH2)14) y 0,84 (3H, t, J 6,5, CH3).
10 13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH2), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (x 8), 29,4, 29,3 (x 2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3). m/z (C24H46N2O2Na): 417,34460 (calculado: 417,3457).
Ejemplo de Referencia 9: (S)-(Z)-3-(hexadec-9-enoil)amino-caprolactama
15 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de (Z)-hexadec-9-enoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se
20 redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (406 mg; 56%). Punto de fusión: 67-68 ºC.
[ ]25
α
D (c = 1, CHCl3) = +33,2. IR: vmáx (cm-1): 3324, 3268 (NH), 1655, 1630 (CO), 1524 (NH).
25 1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,88 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,67 (1H, s a, CH2NH), 5,33-5,25 (2H, m, CH=CH), 4,50 (1H, ddd, J 11, 6, 1, CHNH), 3,29-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,17 (2H, t, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, d a, J 13, anillo CH), 1,99-1,90 (5H, m, anillo CH + CH2CH=CHCH2), 1,84-1,72 (2H, m, anillo CH), 1,58 (2H, cn a J 7,0, CH2CH2CONH), 1,43 (1H, cd a, J 14, 3, anillo CH), 1,38-1,30 (1H, m a, anillo CH), 1,30-1,14 (16H, m, (CH2)4CH2CH=CHCH2(CH2)4) y 0,84 (3H, t, J 7, CH3).
30 13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 129,8 (x 2) (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 36,6, 31,7 (x 2), 29,7 (x 2), 29,2 (x 2), 29,1, 29,0, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3). m/z (C22H40N2O2Na): 387,29700 (calculado: 387,2987).
Ejemplo de Referencia 10: (S)-(Z)-3-(octadec-9-enoil)amino-caprolactama
35 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de (Z)-octadec-9-enoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se
40 redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (514 mg; 66%). Punto de fusión: 66-67 ºC.
[ ]25
α D (c = 1, CHCl3) = +30,9. IR: vmáx (cm-1): 3327, 3268 (NH), 1655, 1631 (CO), 1523 (NH).
45 1H RMN (δH, 500 M, CDCl3): 6,88 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,74 (1H, t a, J 5, CH2NH), 5,33-5,24 (2H, m, CH=CH), 4,49 (1H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,29-3,14 (2H, m, CH2NH), 2,16 (2H, t, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, d a, J 13,5, anillo CH), 1,99-1,89 (5H, m, anillo CH + CH2CH=CHCH2), 1,84-1,72 (2H, m, anillo CH), 1,58 (2H, cn a J 7,0, CH2CH2CONH), 1,42 (1H, cd a, J 14, 3, anillo CH), 1,38-1,30 (1H, m a, anillo CH), 1,30-1,14 (20H, m, (CH2)6CH2CH=CHCH2(CH2)4) y 0,83 (3H, t, J 7, CH3).
50 13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 129,9, 129,7 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 36,6, 31,8, 31,7, 29,7 (x 2), 29,5, 29,3 (x 3), 29,2, 29,1, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3). m/z (C24H44N2O2Na): 415,32820 (calculado: 415,3300).
Ejemplo de Referencia 11: (R)-(Z-3-(octadec-9-enoil)amino-caprolactama
55 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (R,R)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de (Z)-octadec-9-enoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se
60 redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (574 mg; 73%). Punto de fusión: 66-67 ºC.
[ ]21
α
D (c = 1, CHCl3) = -31,4.
Ejemplo 1: (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama
5 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-dodecanoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de
10 EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (543 mg; 80%). Punto de fusión: 41-42 ºC.
[ ]25
α D (c = 1, CHCl3) = +28,0. IR: vmáx (cm-1): 3403, 3265 (NH), 1673, 1641 (CO), 1497 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 7,08 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,67 (1H, s a, CH2NH), 4,44 (1H, dd, J 11, 5,5, CHNH),
15 3,28-3,15 (2H, m, CH2NH), 2,01 (1H, d a, J 13, anillo CH), 1,98-1,89 (1H, m, anillo CH), 1,84-1,72 (2H, m, anillo CH), 1,47-1,30 (3H, m a, anillo CH + CH2CMe2CONH), 1,27-1,15 (17H, m a, anillo CH+(CH2)8) 1,13 (3H, s, CMeMe), 1,12 (3H, s, CMeMe) y 0,82 (3H, t, J 7, CH2CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 177,1, 176,0 (CO), 52,0 (NHCHCO), 41,9 (CMe2), 42,1, 41,3, 31,8, 31,5, 30,1, 29,6, 29,5 (x 2), 29,3, 28,9, 27,9 (CH2), 25,3, 25,2 (CH3), 24,8, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3).
20 m/z (C20H38N2O2Na): 361,28350 (calculado: 361,2831). El compuesto 12 se volvió a sintetizar posteriormente a mayor escala, y este lote de material tenía las siguientes
[ ]25 [ ]25
α α
propiedades: punto de fusión 51-52 ºC. D (c = 1, CHCl3) + 28,0; D (c = 0,87, MeOH) + 13,3.
Ejemplo de Referencia 12: (S)-3-(deciloxicarbonil)amino-caprolactama
25 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloroformiato de decilo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al
30 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (459 mg; 74%). Punto de fusión: 40-41 ºC.
[ ]25
α
D (c = 1, CHCl3) = +31,4. IR: vmáx (cm<->): 3352, 3300 (NH), 1682, 1657, 1637 (CO), 1513 (NH).
35 1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,86 (1H, s a, CH2NH), 6,72 (1H, d, J 6 CHNH), 4,49 (1H, dd, J 11, 6, CHNH), 3,99 (2H, t, J 6, OCH2), 3,26-3,14 (2H, m, CH2NH), 2,04 (1H, d a, J 13,5, anillo CH), 2,00-1,91 (1H, m, anillo CH), 1,821,68 (2H, m, anillo CH), 1,55 (2H, cn a J 7,0, CH2CH2O), 1,48 (1H, cd a, J 14, 2,5, anillo CH), 1,38-1,31 (1H, m a, anillo CH), 1,29-1,17 (14H, m, (CH2)7) y 0,83 (3H, t, J 7, CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,8, 155,9 (CO), 65,0 (OCH2), 53,5 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 32,1, 31,8, 29,5 (x
40 2), 29,2 (x 2), 29,0, 28,8, 28,0, 25,8, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3). m/z (C17H32N2O3Na): 335,23190 (calculado: 335,2311).
Ejemplo de Referencia 13: (S)-(E)-3-(dodec-2-enoil)amino-caprolactama
45 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) se añadieron a una solución de cloruro de dodec-2-enoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de
50 EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (472 mg; 77%). Punto de fusión: 87-88 ºC.
[ ]25
α
D (c = 1, CHCl3) = +44,7. IR: vmáx (cm-1): 3382, 3331 (NH), 1660, 1616 (CO), 1520 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,94 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,84 (1H, s a, CH2NH), 6,78 (1H, dt, J 15,5, 7,
55 CH2CH=CH), 5,80 (1H, d, J 15,5, CH2CH=CH), 4,56 (1H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,29-3,15 (2H, m, CH2NH), 2,11 (2H, c, J 7, CH2CH=CH), 2,07 (1H, d a, J 13,5, anillo CH), 1,98-1,90 (1H, m, anillo CH), 1,86-1,73 (2H, m, anillo CH), 1,44 (1H, cd a, J 14, 2,5, anillo CH), 1,41-1,29 (3H, m a, anillo CH + CH2CH2CH=CH), 1,29-1,14 (12H, m, (CH2)6) y 0,82 (3H, t, J 6,5, CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 175,9, 165,0 (CO), 144,8, 123,5 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 32,0,
60 31,8, 31,6, 29,4 (x 2), 29,2, 29,1, 28,8, 28,2, 27,9, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3). m/z (C18H32N2O2Na): 331,23570 (calculado: 331,2361).
Ejemplo de Referencia 14: (S)-3-(dec-9-enilaminocarbonil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de isocianato de dec-9-enilo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la
5 mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (347 mg; 56%). Punto de fusión: 98-99 ºC.
[ ]25
α
10 D (c = 1, CHCl3) = +27,3. IR: vmáx (cm-1): 3365, 3327, 3276 (NH), 1619, (CO), 1551 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,64 (1H, s a, anillo CH2NH), 6,12 (1H, d, J 6 CHNH), 5,75 (1H, ddtd, J 17, 10, 6,5, 1,5, CH2=CH), 5,21-5,12 (1H, m a, urea CH2NH), 4,93 (1H, dc, J 17, 1,5, CHH=CH), 4,87 (1H, d a, J 10, CHH=CH), 4,49 (1H, dd, J 11, 6, NHCHCO), 3,25 (1H, ddd, J 15,5, 12, 4, anillo CH2N), 3,17 (1H, dt, J 14, 6, anillo CH2N), 3,11
15 3,02 (2H, m, urea NHCH2), 2,05-1,87 (4H, m a, anillo CH x 2 + CH2CH=CH), 1,82-1,70 (2H, m, anillo CH), 1,48-1,36 (3H, m a, cadena CH2CH2NH, + anillo CH), 1,36-1,27 (3H, m, anillo CH + cadena CH2) y 1,27-1,17 (8H, m, cadena (CH2)4).13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 177,2, 157,6 (CO), 139,1, 114,1 (CH=CH), 52,7 (NHCHCO), 42,1, 40,3 (NCH2), 33,7, 32,9, 30,3, 29,4, 29,3, 29,0, 28,8 (x 2), 27,9 y 26,9 (CH2).
20 m/z (C17H31N3O2Na): 332,23150 (calculado: 332,2314).
Ejemplo de Referencia 15: (S)-3-(decilaminocarbonil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25
25 ml) a una solución de isocianato de decilo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: EtOAc a 9:1 de EtOAc:MeOH) para dar el compuesto del título (401 mg, 64%).
30 Punto de fusión: 97-98 ºC.
[ ]25
α D (c = 1, CHCl3) = +27,7. IR: vmáx (cm-1): 3359, 3316 (NH), 1621, (CO), 1558 (NH).1H RMN (δH, 500 MHz, CDCl3): 6,62 (1H, s a, anillo CH2NH), 6,09 (1H, d, J 6 CHNH), 5,16 (1H, t a, J 5, urea CH2NH), 4,48 (1H, ddd, J 11, 6, 1, NHCHCO), 3,26 (1H, ddd, J 16, 11, 5, anillo CH2N), 3,17 (1H, dt, J 15, 7, anillo
35 CH2N), 3,11-3,02 (2H, m, urea NHCH2), 2,02 (1H, d a, J 14, anillo CH), 1,96-1,87 (1H, m, anillo CH), 1,83-1,70 (2H, m, anillo CH), 1,48-1,27 (4H, m a, anillo CH x 2 + cadena CH2), 1,27-1,14 (14H, m, (CH2)7) y 0,82 (3H, t, J 7, CH3).13C RMN (δC, 125 MHz, CDCl3): 177,2, 157,6 (CO), 52,7 (NHCHCO), 42,1, 40,4 (NCH2), 32,9, 31,8, 30,2, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 28,8, 27,9, 26,9, 22,6 (CH2) y 14,1. m/z (C17H33N3O2Na): 334,24880 (calculado: 334,2470).
Ejemplo 2: (R)-3-(2',2'-Dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (R,R)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-dodecanoílo (2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente 45 y la reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (1:3 de EtOAc:hexanos a EtOAc) para dar
[ ]25 [ ]25
α α
(R)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama (515 mg, 76%); p.f. 48-49 ºC; D (c = 1, CHCl3) -25,7; D (c = 0,5, MeOH) -12,2.
50 El compuesto 17 se volvió a sintetizar posteriormente a mayor escala, y este lote de material tenía las siguientes propiedades: punto de fusión 50-51 ºC.
Ejemplo 3: (S)-3-(2',2'-Dimetil-pentanoil)amino-caprolactama
55 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (20 mmol) y Na2CO3 (60 mmol) en agua (50 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-pentanoílo (20 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se
60 redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc/hexano para dar (S)-3-(2',2'-dimetil-pentanoil)amino
[ ]25
α
caprolactama (3,50 g, 77%); p.f. 84-85 ºC; D (c = 1, CHCl3) +30,7; vmáx/cm-1 3387, 3239 (NH), 1655, 1634 (CO), 1507 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7,08 (1H, d, J 5, CHNH), 6,53 (1H, s a, CH2NH), 4,45 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,29-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,00 (1H, d a, J 13, anillo CH), 1,98-1,92 (1H, m, anillo CH), 1,84-1,73 (2H, m, anillo CH), 1,47-1,30 (4H, m a, anillo CH x 2 + CH2CMe2CONH), 1,23-1,15 (2H, m, CH2CH3) 1,14 (3H, s, CMeMe), 1,13 (3H, s, CMeMe) y 0,84 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 177,0, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 43,6, 42,0 (x 2, uno de los cuales es CMe2), 31,5, 28,9, 27,9 (CH2), 25,3, 25,2 (CH3), 18,0 (CH2) y 14,5 (CH3); m/z (M+
5 C13H24N2O2 requiere 240,18378) 240,18437.
Ejemplo 4: (S)-3-(2',2'-Dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (20 mmol) y Na2CO3 (60 mmol) en agua (50 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-pent-4-enoílo (20 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (1:1 de EtOAc:hexano a EtOAc)
[ ]25
α
para dar (S)-3-(2',2'-dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama (1,43 g, 32%); p.f. 71-72 ºC; D (c = 1, CHCl3)
15 +27,7; vmáx/cm-1 3395, 3304 (NH), 1675, 1633 (CO), 1534 (NH); δH (500 z, CDCl3) 7,10 (1H, d, J 4,5, CHNH), 6,48 (1H, s a, CH2NH), 5,68 (1H, ddt, J 17, 10, 7,5, CH=CH2), 5,02 (1H, d a, J 17 CH=CHH), 5,00 (1H, d a, J 10, CH=CHH), 4,45 (1H, dd, J 11, 5,5, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,27 (1H, J 14, 7,5, CHHCH=CH2), 2,22 (1H, dd, J 14, 7,5, CHHCH=CH2), 2,01 (1H, d a, J 13, anillo CH), 1,98-1,92 (1H, m, anillo CH), 1,85-1,73 (2H, m, anillo CH), 1,47-1,30 (2H, m a, anillo CH x 2), 1,16 (3H, s, CMeMe) y 1,15 (3H, s, CMeMe); δC (125 MHz, CDCl3) 176,4, 175,9 (CO), 134,2 (CH=CH2), 117,8 (CH=CH2), 52,1 (NHCHCO), 45,2, 42,1 (CH2), 41,9 (CMe2), 31,5, 28,9, 27,9 (CH2), 25,0 y 24,9 (CH3); m/z (M+ C13H22N2O2 requiere 238,16813) 238,16834.
Ejemplo 5: (S)-3-(2',2'-Dimetil-propionil)amino-caprolactama
25 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc/hexano para dar (S)-3-(2',2'-dimetil-propionil)amino
[ ]25
α
caprolactama (645 mg, 61%); p.f. 126-127 ºC; D (c = 1, CHCl3) +39,5; vmáx/cm-1 3381, 3255 (NH, 1680, 1632 (CO), 1506 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7,10 (1H, d, J 5,0, CHNH), 6,75 (1H, s a, CH2NH), 4,42 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,27-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,03-1,89 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,83-1,71 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,45-1,28 (2H, m, 2 x anillo CH) y 1,15 (9H, s, 3 x CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 177,7, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 42,0 (CH2N), 40,5 (CCO), 31,5, 28,9, 27,9 (CH2 lactama), 27,4 (3 x CH3).
35 m/z (MNa+ C11H20N2O2Na requiere 235,141699) 235,142237; (MH+ C11H21N2O2 requiere 213,1597543) 213,160246.
Ejemplo 6: (S)-3-(2',2'-Dimetil-butiril)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-butirilo (5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc/hexano para dar (S)-3-(2',2'-dimetil-propionil)amino-caprolactama (562 mg,
[ ]25
α D
50%); p.f. 106-107 ºC; (c = 1, CHCl3) +33,6; vmáx/cm-1 3400, 3278 (NH), 1677, 1630 (CO), 1500 (NH); δH (500
45 MHz, CDCl3) 7,08 (1H, d, J 5,0, CHNH), 6,72 (1H, s a, CH2NH), 4,44 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,28-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,04-1,90 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,83-1,72 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,57-1,44 (2H, m, CH2CH3), 1,44-1,30 (2H, m, 2 x anillo CH) 1,12 (3H, s, CH3) 1,11 (3H, s, CH3) y 0,78 (3H, t, J 7,5, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 177,0, 176,0 (CO), 52,1 (NHCHCO), 42,2 (CCO), 42,0 (CH2N), 33,7 (CH2CH3), 31,6, 28,9, 27,9 (CH2 lactama), 24,8, 24,7 (CCH3) y 9,1 (CH2CH3); m/z (MH+ C12H23N2O2 requiere 227,1760) 227,1767.
Ejemplo 7: (S,E)-3-(2',2'-Dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (10 mmol) y Na2CO3 (30 mmol) en agua (30 ml) a una solución de cloruro de 2,2-dimetil-dodec-2-enoílo (en bruto, de la reacción anterior) (10 mmol) en 55 diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice
(1:1 de EtOAc:hexanos a EtOAc) para dar (S,E)-3-(2',2'-dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama en forma de un
[ ]25
α D
aceite incoloro (2,12 g, 63%); (c = 1, CHCl3) +21,6; vmáx/cm-1 3264 (NH), 1639 (CO), 1497 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7,09 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,67-6,32 (1H, m a, CH2NH), 5,42 (1H, dt, J 15, 6,5, CH=CH), 5,28 (1H, dt, J 15, 7, CH=CH), 4,44 (1H, dd, J 11, 5,5, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,20 (1H, dd, 13,5, 7, CH=CHCH2), 2,14 (1H, dd, 13,5, 7, CH=CHCH2), 2,01-1,87 (4H, m a, anillo CH x 2, + CH2CH=CH), 1,87-1,74 (2H, m, anillo CH), 1,47-1,32 (2H, m, anillo CH), 1,27-1,15 (10H, m a, (CH2)5) 1,13 (3H, s, CMeMe), 1,12 (3H, s, CMeMe) y 0,83 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 176,8, 176,0 (CO), 134,2, 125,2 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 43,9 (CH2), 42,1 (x 2) (CH2 + CMe2), 32,6, 31,8, 31,5, 30,1, 29,4, 29,1 (x 2), 28,9, 27-9 (CH2), 25,0, 24,8 (CH3) y 22,6 (CH3); m/z (MH+ C20H37N2O2 requiere 337,2855) 337,2858.
Ejemplo 8: (S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (4,11 g, 16 mmol) y Na2CO3 (5,09 g, 48 mmol) en agua (50 ml) a una solución de cloruro de 2,2,5-trimetil-hex-4-enoílo (16 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (1:5 de EtOAc:hexanos a EtOAc) para dar (S)-3-(2',2',5'-trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama en forma de un sólido
[ ]25
ceroso (3,58 g, 84%); p.f. 43-44 ºC; α D (c = 1, CHCl3) +23,2; vmáx/cm-1 3394, 3251 (NH), 1674, 1633 (CO), 1503
15 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7,11 (1H, d, J 5,0, CHNH), 6,65-6,45 (1H, m a, CH2NH), 5,04 (1H, t, J 7,5, CH=C), 4,44 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,24-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,20 (1H, dd, J 14,5, 7,5, C=CHCH2), 2,15 (1H, dd, J, 14,5, 7,5, C=CHCH2), 2,03-1,90 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,84-1,72 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,65 (3H, s, CH3), 1,56 (3H, s, CH3), 1,45-1,28 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,13 (3H, s, CH3) y 1,12 (3H, s, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 176,9, 176,0 (CO), 134,1, 119,9 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 42,5 (CH2CMe2), 42,1 (CH2N), 39,0, 31,5, 28,9, 28,0 (CH, lactama), 26,0, 25,0, 24,9, 17,9 (CH3); m/z (MH+ C15H27N2O2 requiere 267,2073) 267,2063.
Ejemplo 9: (S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hexanoil)amino-caprolactama
Se disolvió (S)-3-(2',2',5'-trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama (400 mg) en EtOAc (25 ml), se añadió hidróxido de
25 paladio sobre carbono (20%, aprox. 100 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. Después, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el disolvente se retiró al vacío para dar (S)-3-(2',2',5'-trimetil-hexanoil)amino-caprolactama en forma de un sólido ceroso (400 mg, 98%); p.f. [ ]25
α D
73-74 ºC; (c = 1, CHCl3) +27,8; vmáx/cm-1 3249 (NH), 1654, 1638 (CO), 1502 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7,08
(1H, d, J 5,0, CHNH), 6,75-6,55 (1H, m a, CH2NH), 4,44 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,29-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,03-1,91 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,84-1,73 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,47-1,28 (5H, m, 2 x anillo CH + CH2 + CH(CH3)2), 1,13 (3H, s, CH3), 1,12 (3H, s, CH3), 1,08-1,02 (2H, m, CH2), 0,82 (3H, s, CH3), 0,80 (3H, s, CH3); δc (125 MHz, CDCl3) 177,1, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 42,1 (CH2N), 41,9 (CH2CMe2), 39,0, 33,7, 31,5, 28,9 (CH2), 28,4 (Me2CH), 27,9 (CH2), 25,3, 25,2, 22,6, 22,5 (CH3); m/z (MH+ C15H29N2O2 requiere 269,2229) 269,2219.
35 Ejemplo de Referencia 16: (S)-3-(11'-bromo-undecanoil)amino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3(15 mmol) en agua (25 ml) a una solución de cloruro de 11-bromo-undecanoílo (5 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 4 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc para dar (S)-3-(11'-bromo-undecanoil)amino-caprolactama (1,49 g,
[ ]25
α D
79%); p.f. (EtOAc) 73-74 ºC; (c = 1, CHCl3) +31,8; vmáx/cm-1 3342, 3287 (NH), 1668, 1634 (CO), 1515 (NH); δH (500 MHz, d6-DMSO) 7,76 (1H, t, J 6,5, CH2NH), 7,67 (1H, d, J 7, CHNH), 4,38 (1H, dd, J 11, 7, CHNH), 3,51 (2H, t, J 6,5, CH2Br), 3,15 (1H, ddd, J 15,5, 10,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, dt, J 14, 7, CHHNH), 2,17-2,06 (2H, m, CH2CONH),
45 1,85 (1H, dt, J 14, 3, C-5 H), 1,82-1,68 (4H, m, C-4 H, C-6 H y CH2CH2Br), 1,62 (1H, ct, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, cn a J 6,5, CH2CH2CONH), 1,41-1,31 (3H, m, C-4 H y cadena CH2) y 1,31-1,13 (11H, m, (CH2), + C-6 H); δC (125 MHz, d6-DMSO) 174,4 (CO-anillo), 171,3 (CO-cadena), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 35,2, 32,4, 31,3, 29,0, 28,9 (x 3), 28,7, 28,2, 27,8, 27,6 y 25,4 (CH2); m/z (MH+ BrC17H32N2O2 requiere 375,1647) 375,1655.
Ejemplo de Referencia 17: (S)-3-(11'-azido-undecanoil)amino-caprolactama
Se añadió azida sódica (650 mg, 10 mmol) a (S)-3-(11-bromo-undecanoil)amino-caprolactama (375 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 14 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. 1 M (2 x 20 55 ml), después se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc
[ ]25
α
para dar (S)-3-(11'-azido-undecanoil)amino-caprolactama (221 mg, 66%); p.f. (EtOAc) 71-72 ºC; D (c = 1, CHCl3) +34,7; vmáx/cm-1 3344, 3289 (NH), 2101 (N3) 1668, 1631 (CO), 1516 (NH); δH (500 MHz, d-DMSO) 7,77 (1H, t, J 6, CH2NH), 7,67 (1H, d, J 7, CHNH), 4,38 (1H, dd, J 11, 7, CHNH), 3,30 (2H, t, J 7, CH2N3), 3,15 (1H, ddd, J 15,5, 10,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, dt, J 14, 5,5, CHHNH), 2,17-2,07 (2H, m, CH2CONH), 1,85 (1H, dt, J 14, 3,5, C-5 H), 1,82-1,68 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, ct, J 13, 3,5, C-5 H), 1,51 (4H, m, CH2CH2CONH y CH2CH2N3), 1,36 (1H, cd, J 13, 3, C-4 H), y 1,33-1,13 (13H, m, (CH2)6 + C-6 H); δC (125 MHz, d6-DMSO) 174,4 (CO-anillo), 171,3 (COcadena), 51,3 (NHCHCO), 50,7 (CH2N3), 40,7 (NCH2), 35,3, 31,3, 29,0 (x 2), 28,9, 28,7, 28,6, 28,3, 27,8, 26,2 y 25,4 (CH2); m/z (MNa+ C17H31N5O2Na requiere 360,2375) 360,2360.
Ejemplo de Referencia 18: Tetrahidrato de 3-(undecanoil)amino-caprolactama 11'-sulfonato (S)-sódico
5 Se añadió sulfito sódico (630 mg, 5 mmol) en agua (3 ml) a (S)-3-(11-bromo-undecanoil)amino-caprolactama (375 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se añadió a etanol (25 ml) y la reacción se filtró. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar tetrahidrato de 3-(undecanoil)amino-caprolactama 11'-sulfonato (S)-sódico (456 mg, 97%); p.f. (EtOAc) 208-210 ºC;
[ ]25
α D
(c = 1, H2O) -15,5; vmáx/cm-1 3430, 3344, 3289 (NH+H2O), 1667, 1643 (CO), 1530 (NH) 1195, 1183 (SO3,
10 asim.), 1064 (SO3, simm.); δH (500 MHz, d6-DMSO) 7,76 (1H, t, J 6, CH2NH), 7,70 (1H, d, J 7, CHNH), 4,35 (1H, dd, J 10, 7,5, CHNH), 3,42 (8H, s, 4*H2O) 3,17-3,00 (2H, m, CH2NH), 2,47-2,38 (2H, m, CH2SO3), 2,17-2,05 (2H, m, CH2CONH), 1,82 (1H, s a, J 13,5, C-5 H), 1,75-1,66 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,65-1,50 (3H, m, C-5 H + cadena CH2), 1,47-1,40 (2H, m, cadena CH2) 1,35 (1H, cd, J 13, 3, C-4 H), y 1,30-1,11 (13H, m, (CH2)6 + C-6 H); δC (125 MHz, d6-DMSO) 174,5 (CO-anillo), 171,5 (CO-cadena), 51,6 (CH2SO3), 51,4 (NHCHCO), 40,8 (NCH2), 35,3, 31,3, 29,1 (x 3),
15 29,0 (x 2), 28,8, 28,6, 27,8, 25,5 y 25,1 (CH2); m/z (MNa+ C17H31N2O5SNa2 requiere 421,1749) 421,1748.
Ejemplo 10: (S)-3-(Decanosulfonil)amino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (3 mmol) y Na2CO3 (9 mmol) en agua (20 ml) a una solución
20 de cloruro de decanosulfonilo (3 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 10 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc/hexanos para dar (S)-3-(decanosulfonil)amino-caprolactama (481 [ ]25
α
mg, 48%); p.f. 98-99 ºC; D (c = 1, MeOH) +22,7; vmáx/cm-1 3365, 3248 (NH), 1657 (CO), 1324, 1142 (SO2N); δH
25 (500 MHz, CDCl3) 6,35-6,18 (1H, m, CH2NH), 5,71 (1H, d, J 6, CHNH), 4,11 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,31-3,18 (2H, m, CH2NH), 2,98-2,92 (2H, m, CH2SO2), 2,09 (1H, d a, J 14, anillo CH), 2,06-1,97 (1H, m, anillo CH), 1,88-1,59 (5H, m, CH2CH2SO2+3 anillo CH), 1,43-1,33 (3H, m, cadena CH2+ anillo CH), 1,32-1,18 (12H, m, CH3(CH2)6) y 0,86 (3H, m, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 174,8 (CO) 55,5 (NHCHCO), 53,5 (CH2SO2), 40,7 (NCH2), 33,9, 31,8, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,6 (CH2), y 14,1 (CH3); m/z (MNa+ C16H32N2O3SNa requiere 355,2031) 355,2054;
30 anál. (C16H32N2O3S requiere C, 57,8; H, 9,7; N, 8,4) C, 57,8; H, 9,7; N, 8,3.
Ejemplo 11: (S)-3-(Dodecanosulfonil)amino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (20 ml) a una solución
35 de cloruro de dodecanosulfonilo (2 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 10 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (3:1 de hexanos:EtOAc a EtOAc al 100%) y después por recristalización en heptano para dar (S)-3-(dodecanosulfonil)amino-caprolactama (302 mg, 42%); p.f. 100-101 [ ]25
α D
40 ºC; (c = 1, MeOH) +22,4; vmáx/cm-1 3366, 3247 (NH), 1657 (CO), 1324, 1143 (SO2N); δH (500 MHz, CDCl3) 6,66 (1H, t, J 6, CH2NH), 5,78 (1H, d, J 6, CHNH), 4,10 (1H, ddd, J 11, 6, 2, CHNH), 3,29-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,97-2,90 (2H, m, CH2SO2), 2,12-2,03 (1H, m, anillo CH), 2,03-1,96 (1H, m, anillo CH), 1,88-1,59 (5H, m, CH2CH2SO2+3 anillo CH), 1,43-1,32 (3H, m, anillo CH + cadena CH), 1,32-1,18 (16H, m) y 0,85 (3H, m, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 175,0 (CO) 55,5 (NHCHCO), 53,5 (CH2SO2), 42,1 (NCH2), 33,8, 31,8, 29,6 (x 2), 29,5, 29,3 (x 2),
45 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,6 (CH2), y 14,1 (CH3); m/z (MNa+ C18H36N2O3SNa requiere 383,2339) 383,2351; anál. (C18H36N2O3S requiere C, 60,0; H, 10,1; N, 7,8) C, 59,9; H, 10,2; N, 7,7.
Ejemplo 12: (S)-3-(Tetradecanosulfonil)amino-caprolactama
50 Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (20 ml) a una solución de cloruro de tetradecanosulfonilo (2 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 10 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (3:1 de hexanos:EtOAc a EtOAc al 100%) y después
55 por recristalización en heptano para dar (S)-3-(tetradecanosulfonil)amino-caprolactama (373 mg, 48%); p.f. 100-101
[ ]25
α D
ºC; (c = 1, CHCl3) +14,4; vmáx/cm-1 3361, 3250 (NH), 1658 (CO), 1324, 1140 (SO2N); δH (500 MHz, CDCl3) 6,64 (1H, t, J 6, CH2NH), 5,74 (1H, d, J 6, CHNH), 4,11 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,97-2,92 (2H, m, CH2SO2), 2,12-2,05 (1H, m, anillo CH), 2,05-1,96 (1H, m, anillo CH), 1,87-1,59 (5H, m, CH2CH2SO2+3 anillo CH), 1,42-1,32 (3H, m, anillo CH + cadena CH2), 1,32-1,18 (20H, m, cadena CH2) y 0,86 (3H,
60 m, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 174,9 (CO) 55,5 (NHCHCO), 53,4 (CH2SO2), 42,2 (NCH2), 33,8, 31,9, 29,6 (x 4), 29,5, 29,3 (x 2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,7 (CH2), y 14,1 (CH3); m/z (MNa+ C20H40N2O3SNa requiere 411,2652) 411,2655; anál. (C20H40N2O3S requiere C, 61,8; H, 10,4; N, 7,2) C, 61,9; H, 10,5; N, 7,2.
Ejemplo 13: (S)-3-(Hexadecanosulfonil)amino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (20 ml) a una solución de cloruro de hexadecanosulfonilo (2 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó 5 durante 10 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (3:1 de hexanos:EtOAc a EtOAc al 100%) y después por recristalización en heptano para dar (S)-3-(hexadecanosulfonil)amino-caprolactama (553 mg, 66%); p.f. 100-101
[ ]25
α D
ºC; (c = 1, CHCl3) +14,1; vmáx/cm-1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (SO2N); δH (500 MHz, CDCl3)
10 6,55 (1H, t, J 6, CH2NH), 5,76 (1H, d, J 6, CHNH), 4,11 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,94 (2H, t, J 8, CH2SO2), 2,12-2,04 (1H, m, anillo CH), 2,04-1,97 (1H, m, anillo CH), 1,87-1,58 (5H, m, CH2CH2SO2+3 anillo CH), 1,42-1,32 (3H, m, anillo CH + cadena CH2), 1,32-1,18 (24H, m, cadena CH) y 0,86 (3H, m, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 174,9 (CO) 55,5 (NHCHCO), 53,5 (CH2SO2), 42,1 (NCH2), 33,8, 31,9, 29,7 (x 2), 29,6 (x 4), 29,5, 29,3 (x 2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,7 (CH2), y 14,1 (CH3); m/z (MNa+ C20H40N2O3SNa requiere
15 439,2965) 439,2980; anál. (C22H44N2O3S requiere C, 63,4; H, 10,6; N, 6,7) C, 63,1; H, 10,6; N, 6,6.
Ejemplo 14: (S)-3-(Octadecanosulfonil)amino-caprolactama
Se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (20 ml) a una solución
20 de cloruro de octadecanosulfonilo (2 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 10 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (3:1 de hexanos:EtOAc a EtOAc al 100%) y después por recristalización en heptano para dar (S)-3-(octadecanosulfonil)amino-caprolactama (545 mg, 61%); p.f. 99-100
25 ºC; vmáx/cm-1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (SO2N); δH (500 MHz, CDCl3) 6,15 (1H, t, J 6, CH2NH), 5,69 (1H, d, J 6, CHNH), 4,12 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,18 (2H, m, CH2NH), 2,97-2,92 (2H, m, CH2SO2), 2,122,07 (1H, m, anillo CH), 2,06-1,97 (1H, m, anillo CH), 1,87-1,56 (5H, m, CH2CH2SO2 + 3 anillo CH), 1,42-1,32 (3H, m, anillo CH + cadena CH2), 1,32-1,18 (28H, m, cadena CH2) y 0,86 (3H, m, CH3); m/z (MNa+ C24H48N2O3SNa requiere 467,3277852) 467,330047.
Ejemplo de Referencia 19: (S)-aminocaprolactama-Glicin-(L)-N(Boc)-Triptófano
Este tripéptido se hizo en un sintetizador peptídico automatizado de fase sólida usando (S)-aminocaprolactama para la etapa de acoplamiento peptídico final. Mr(Calc.) = 471,5110. Mr observado por espectrometría de masas 471,6.
35 Pureza (% de TIC en pico de ión molecular) = 90%
Ejemplo de Referencia 20: (S)-aminocaprolactama-(L)-valin-(L)-Desaminotriptófano
Este tripéptido se hizo en un sintetizador peptídico automatizado de fase sólida usando (S)-aminocaprolactama para
40 la etapa de acoplamiento peptídico final. Mr(Calc.) = 398,4600. Mr observado por espectrometría de masas 398,3. Pureza (% de TIC en pico de ión molecular) = 96%
Ejemplos de Referencia 21-24 de Compuestos Intermedios útiles en la síntesis de compuestos de la invención:
Ejemplo de Referencia 21:
Intermedio
50 2,2-dimetil-dodec-4-enoato de (E)-metilo
Se añadió butil litio (3,8 M, 10 mmol) a una solución de diisopropilamina (1,42 ml, 10 mmol) en THF seco a -78 ºC en una atmósfera de N2. La reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos y después se añadió isobutirato de metilo (1,15 ml, 10 mmol). La reacción se agitó a -78 ºC durante 1 hora, después se añadió bromuro de (E)-dec-2-enilo 55 (2,19 g, 10 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, el disolvente de reacción se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre un tampón acuoso a pH 2 (NaHSO4 0,5 M/Na2SO4 0,5 M) (100 ml) y hexano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente de hexano se retiró al vacío para dar 2,2-dimetil-dodec-4-enoato de (E)-metilo en bruto (puro >90%) (2,27 g) en forma de un aceite incoloro; vmáx/cm-1 1734 (CO); δH (400 MHz, CDCl3) 5,42 (1H, dt a, J 15, 6,5, CH=CH), 5,30 (1H, dtt, J
60 15, 7, 1, CH=CH), 3,64 (3H, s, OCH3), 2,18 (2H, dd, J 7, 1, CH2CMe2), 1,96 (2H, c a, J 6,5, CH2CH2CH=CH), 1,351,20 (10H, m, (CH2)5CH3), 1,14 (6H, s, C(CH3)2), 0,87 (3H, t, J 6,5, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 178,2 (CO), 134,1, 125,2 (HC=CH), 51,5 (OCH3), 43,6 (CH2), 42,6 (Me2CCO), 32,6, 31,8, 29,5, 29,1, 29,0 (CH2), 24,7 (C(CH3)x 2), 22,6 (CH2), 14,1 (CH2CH3); m/z (MH+ C15H29N2O2 requiere 241,2168) 241,2169.
Ejemplo de Referencia 22:
Intermedio
5 Cloruro de (E)-2,2-dimetil-dodec-4-enoílo
Después, todo el producto de la reacción anterior se disolvió en etanol (50 ml) y se añadió a una solución de NaOH (2,0 g, 50 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se dejó enfriar y después los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre un tampón acuoso a pH 2 (NaHSO4 0,5 M/Na2SO4 0,5 M) (100 ml) y éter dietílico (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente de éter se retiró al vacío para dar ácido (E)-2,2-dimetil-dodec-4-enoico en bruto (puro >90%) en forma de un aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3) 5,46 (1H, dt a, J 15, 6,5, CH=CH), 5,35 (1H, dtt, J 15, 7, 1, CH=CH), 2,22 (2H, dd, J 7, 1, CH2CMe2), 1,98 (2H, c a, J 6,5, CH2CH2CH=CH), 1,37-1,21 (10H, m, (CH2)5CH3), 1,17 (6H, s, C(CH3)2), 0,87 (3H, t, J 6,5, CH2CH3). El ácido en bruto se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (3 ml) junto
15 con una gota de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora y el disolvente se retiró al vacío para dar cloruro de (E)2,2-dimetil-dodec-4-enoílo en bruto que se usó en su totalidad sin purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo de Referencia 23:
Intermedio
2,2,5-trimetil-hex-4-enoato de metilo
Se añadió butil litio (2,9 M, 50 mmol) a una solución de diisopropilamina (7,2 ml, 50 mmol) en THF seco (200 ml) a
25 78 ºC en una atmósfera de N2. La reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos y después se añadió isobutirato de metilo (5,7 ml, 50 mmol). La reacción se agitó a -78 ºC durante 1 hora, después se añadió cloruro de 3-metil-but-2enilo (5,8 ml, 50 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, el disolvente de reacción se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre un tampón acuoso a pH 2 (NaHSO4 0,5 M/Na2SO4 0,5 M) y hexano (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente de hexano se retiró al vacío para dar 2,2,5-trimetil-hex-4-enoato de metilo en forma de un aceite incoloro (6,93 g 81%); vmáx/cm-1 1732 (CO); δH (400 MHz, CDCl3) 5,04 (1H, tsept, J 7,5, 1,5, CH=C), 3,63 (3H, s, OCH3), 2,20 (2H, d, J 7,5, CHCH2), 1,68 (3H, s a, CH=CMeMe), 1,58 (3H, s a, CH=CMeMe), 1,14 (6H, s, (CH3)2CO); δC (125 MHz, CDCl3) 178,4 (CO), 134,1 (Me2C=CH), 119,8 (Me2C=CH), 51,6 (OCH3), 42,8 (Me2CCO), 38,7 (CH2), 25,9, 24,7 (x 2), 17,8 (CCH3); m/z (MH+ C10H19O2 requiere 171,1385) 171,1388.
Ejemplo de Referencia 24:
Intermedio
Cloruro de 2,2,5-trimetil-hex-4-enoílo
Se disolvió 2,2,5-trimetil-hex-4-enoato de metilo (2,74 g, 16 mmol) en etanol (50 ml) y se añadió a una solución de NaOH (3,0 g, 75 mmol) en agua (35 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se dejó enfriar y después los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre un tampón acuoso a pH 2 (NaHSO4 0,5 M/Na2SO4
45 0,5 M) y éter dietílico (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente de éter se retiró al vacío para dar ácido 2,2,5-trimetil-hex-4-enoico en bruto (puro >95%) en forma de un aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3) 5,12 (1H, tsept, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,25 (2H, d, J 7,5, CHCH2), 1,71 (3H, s a, CH=CMeMe), 1,60 (3H, s a, CH=CMeMe), 1,18 (6H, s, (CH3)2CO). El ácido en bruto se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (3 ml) junto con una gota de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora y el disolvente se retiró al vacío para dar cloruro de 2,2,5-trimetil-hex-4-enoílo en bruto que se usó en su totalidad sin purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo de Referencia 25:
55 Este compuesto tiene dos grupos principales en cualquier lado de un ácido 2,2,6,6-tetrametil heptanoico. Es en efecto un dímero del compuesto 2,2-dimetilo correspondiente de la invención:
(S,S) N,N-bis-(2'-oxo-azepan-3'-il) 2,2,6,6-tetrametilheptadiamida: Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (25 ml) a una solución de dicloruro de 2,2,6,6tetrametil-heptandioílo (1 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2CO3 y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por
[ ]25
α
recristalización en EtOAc para dar el dímero (S,S) (199 mg, 46%); p.f. 234-236 ºC; D (c = 1, CHCl3) +29,4; vmáx/cm-1 3379, 3255 (NH), 1683, 1637 (CO), 1507, 1497 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7,07 (2H, d, J 5,5, CHNH), 6,42 65 (2H, s a, CH2NH), 4,44 (2H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,31-3,17 (4H, m, CH2NH), 2,04-1,94 (4H, m, anillo CH),
1,86-1,73 (4H, m, anillo CH), 1,51-1,31 (8H, m a, 2 x anillo CH + CH2CMe2) y 1,12 (14H, m, cadena CH2CH2CH2 + CMe2); δC (125 MHz, CDCl3) 176,9, 175,9 (CO), 52,1 (NHCH), 42,0 (CMe2), 42,1, 41,5, 31,5, 28,9, 28,0 (CH2), 25,3, 25,1 (CH3) y 20,0 (CH2); m/z (M+ C23H40N4O4 requiere 436,30496) 436,30437.
5 Ejemplo 15: (S)-3-(1',1'-dimetilundecanosulfonil)amino-caprolactama
Este compuesto es el análogo de la sulfonamida del Ejemplo 1.
Ejemplo de Referencia 26: (S)-3-(2'-Propilpentanoil)amino-caprolactama
10 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de 2-propilpentanoílo (5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al
15 vacío. El residuo se recristalizó en hexano para dar (S)-3-(2'-propilpentanoil)amino-caprolactama (1,02 g, 80%); p.f.
[ ]25
(hexanos) 114-118 ºC; α D (c = 1, CHCl3) +29,4; vmáx/cm-1 3303 (NH), 1686, 1633 (CO), 1537 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 6,88 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,52 (1H, s a, CH2NH), 4,52 (1H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,30-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,13-2,02 (2H, m, (CH2)2CHCO y lactama anillo CH), 2,02-1,92 (1H, m, lactama anillo CH), 1,86-1,74 (2H, m, lactama anillo CH x 2), 1,57-1,50 (2H, m, cadena lateral CH2), 1,42 (1H, cd a, J 13,5, 3,5, lactama anillo CH),
20 1,38-1,29 (2H, m, lactama anillo CH + cadena lateral CH2), 1,29-1,19 (4H, m, cadena lateral CH x 4), 0,85 (3H, t, J 7,5, CH3) y 0,84 (3H, t, J 7,5, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 175,8, 175,2 (CO), 51,9 (NHCHCO), 47,2 (CH), 42,1, 35,3, 35,1, 31,7, 28,9, 27,9, 20,7 (x 2) (CH2) y 14,1 (x 2) (CH3); m/z (MH+ C14H27N2O2 requiere 255,2073) 255,2083.
Ejemplo de Referencia 27(a): (3S,2'R) y Ejemplo de Referencia 27(b): (3S,2'S)-3-(2'-Etilhexanoil)amino25 caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de (+/-) 2-etilhexanoílo (5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más 30 cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en hexano para dar una mezcla de (3S,2'R) y (3S,2'S)-3-(2'-etilhexanoil)aminocaprolactama (328 mg, 26%); vmáx/cm-1 3306 (NH), 1686, 1633 (CO), 1537 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 6,89 (2H, d, J 5, CHNH, ambos isómeros), 6,53 (2H, s a, CH2NH, ambos isómeros), 4,52 (2H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH, ambos isómeros), 3,30-3,16 (4H, m, CH2NH, ambos isómeros), 2,06 (2H, d a, J 13,5, lactama CH x 2, ambos isómeros), 35 2,02-1,92 (4H, m, (CH2)2CHCO x 2 y lactama anillo CH x 2, ambos isómeros), 1,86-1,74 (4H, m, lactama anillo CH x 4, ambos isómeros), 1,63-1,50 (4H, m, cadena lateral CH2), 1,50-1,30 (8H, m, lactama anillo CH x 4+ cadena lateral CH2 x 4, ambos isómeros), 1,30-1,14 (8H, m, cadena lateral CH2 x 8, ambos isómeros), 0,85 (3H, t, J 7,5, CH3, un isómero) y 0,82 (3H, t, J 7,5, CH3, un isómero); δC (125 MHz, CDCl3) 175,8, 175,1 (CO), 52,0, 51,9 (NHCHCO), 49,3 (x 2) (CH), 42,0 (x 2), 32,5, 32,3, 31,7 (x 2), 29,7 (x 2), 28,8 (x 2), 27,9 (x 2), 26,1, 25,9, 22,7 (x 2), 14,0, 13,9 (CH3) y
40 12,0 (x 2) (CH3); m/z (M+ C14H26N2O2 requiere 254,1994) 254,1995.
Ejemplo de Referencia 28: Ácido 3,3-dimetildodecanoico (Intermedio)
Se enfrió CuI (2 mmol), cloruro de trimetilsililo (24 mmol) y 3,3-dimetilacrilato de metilo (20 mmol) en THF (25 mmol)
45 a -15 ºC, y se añadió una solución de bromuro de nonilmagnesio (24 mmol) en THF (80 ml) durante una hora. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y después se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. El THF se retiró al vacío y el residuo se repartió entre hexanos y agua. La capa orgánica se redujo al vacío y el 3,3-dimetildodecanoato de metilo en bruto se disolvió en etanol (50 ml). Se añadió KOH (100 mmol) en agua (100 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la reacción
50 se dejó enfriar, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre hexano y agua. Después, la capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter se secó sobre Na2SO4, y después la solución se redujo al vacío para dar ácido 3,3-dimetildodecanoico en forma de un aceite (3,47 g, 76%); vmáx/cm-1 1702 (CO); δH (500 MHz, CDCl3) 11,12 (1H, s a, OH), 2,21 (2H, s, CH2CO); 1,32-1,20 (16H, m, (CH2)8), 1,00 (6H, s, C(CH3)2) y 0,87 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 179,1 (CO), 45,9, 42,3 (CH2), 33,2 (C(CH3)2), 31,9, 30,3,
55 29,6 (x 2), 29,3, 27,1 (x 2) (C(CH3)2), 24,0, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3); m/z (M+ C14H28O2 requiere 228,2089) 228,2082.
Ejemplo de Referencia 29: Cloruro de 3,3-dimetildodecanoílo (Intermedio)
Se disolvió ácido 3,3-dimetildodecanoico (5 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (1 ml) y dimetil
60 formamida (1 gota). Después de 1 hora, la reacción se redujo al vacío para dar cloruro de 3,3-dimetildodecanoílo en bruto que se usó directamente en la síntesis de (S)-3-(3',3'-dimetildodecanoil)amino-caprolactama.
Ejemplo de Referencia 30: (S)-3-(3',3'-Dimetildodecanoil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama 2 (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de 3,3-dimetildodecanoílo (5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura 5 ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en hexano para dar (S)-3-(3',3'-dimetildodecanoil)amino-caprolactama
[ ]25
α D
(1,14 g, 68%); p.f. (hexanos) 123-125 ºC; (c = 1, CHCl3) +28,6; vmáx/cm-1 3279 (NH), 1646 (CO), 1498 (NH);
δH (500 MHz, CDCl3) 6,81 (1H, d, J 5,5, CHNH), 6,59-6,42 (1H, m a, CH2NH), 4,50 (1H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH),
10 3,30-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,08-2,02 (3H, m, CH2CO+lactama anillo CH), 2,00-1,90 (1H, m, lactama anillo CH), 1,861,75 (2H, m, lactama anillo CH x 2), 1,47-1,31 (2H, m a, lactama anillo CH x 2), 1,30-1,17 (16H, m, (CH2)8), 0,89 (6H, s, C(CH3)2) y 0,84 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 175,8, 170,9 (CO), 52,0 (NHCH), 48,4, 42,6, 41,1 (CH2), 33,3 (CMe2), 31,9, 31,7, 30,4, 29,7, 29,6, 29,3, 28,9, 27,9 (CH2), 27,3 (x 2) (CH3), 24,1, 22,6 (CH2) y 14,1 (CH3); m/z (M+ C20H38N2O2 requiere 338,2933) 338,2928.
Ejemplo de Referencia 31: 2-metildodec-2-enoato de (E)-etilo (intermedio)
Se disolvieron decanal (5 mmol) y (carbetoxietilideno)trifenilfosforano (10 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se filtró a través de un lecho de gel de 20 sílice con la ayuda de éter dietílico al 5% en hexanos. El eluyente recogido se redujo al vacío para dar 2-metildodec2-enoato de (E)-etilo en forma de un aceite (1,02 g, 88%); vmáx/cm-1 1709 (CO), 1651 (C-C); δH (500 MHz, CDCl3) 6,73 (1H, tc, J 7,5, 1,5, CH=C), 4,16 (2H, c, J 7, OCH2), 2,13 (2H, c a, J 7,5, CH2CH=C), 1,80 (3H, d, J 1,5, CH3C=CH), 1,45-1,37 (2H, m, cadena CH2), 1,32-1,19 (15H, m, (CH2)6 + OCH2CH3) y 0,85 (3H, t, J 7, (CH2)8CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 168,3 (CO), 142,4 (CH=C), 127,6 (CH=C), 60,3 (OCH2), 31,8, 29,5, 29,4 (x 2), 29,3, 28,6, 28,5,
25 22,6 (CH2), 14,3, 14,1 y 12,3 (CH3); m/z (MH+ C15H29O2 requiere 241,2168) 241,2165.
Ejemplo de Referencia 32: Ácido (E)-2-metildodec-2-enoico (Intermedio)
Se disolvió 2-metildodec-2-enoato de (E)-etilo (1,43 mmol) en etanol (10 ml), y se añadió KOH (10 mmol) en agua (5
30 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y hexano. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso, y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter dietílico se secó sobre Na2SO4 y se redujo al vacío para dar ácido (E)-2-metildodec-2-enoico en forma de un sólido (308 mg, >95%); p.f. 28-31 ºC; δH (400 M, CDCl3) 6,91 (1H, tc, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,18 (2H, c a, J 7,5, CH2CH=C), 1,82 (3H, d, J 1,5, CH3C=CH), 1,48-1,39 (2H, m, cadena CH2), 1,36-1,19 (12H, m, (CH2)6) y 0,88 (3H, t,
35 J 7, (CH2)8CH3) (no se observó pico de OH).
Ejemplo de Referencia 33: Cloruro de (E)-2-metildodec-2-enoílo (Intermedio)
Se disolvió ácido (E)-2-metildodec-2-enoico (1,43 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (1 ml) y 40 dimetil formamida (1 gota). Después de 1 hora, la reacción se redujo al vacío para dar cloruro de (E)-2-metildodec-2enoílo en bruto que se usó directamente en la síntesis de (S)-(E)-3-(2'-metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama.
Ejemplo de Referencia 34: (S)-(E)-3-(2'-Metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama
45 Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama 2 (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de (E)-2-metildodec-2-enoílo (1,43 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en hexano para dar (S)-(E)-3-(2'-metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama
[ ]25
α D
50 (297 mg, 65%); p.f. (hexanos) 99-100 ºC; vmáx/cm-1 3282 (NH), 1656, 1622 (CO y C-C), 1497 (NH); (c = 1, CHCl3) +38,2; δH (500 M, CDCl3) 7,15 (1H, d, J 5,5, NHCH), 6,48-6,35 (2H, m, NHCH2 + CH=C), 4,54 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, NHCH), 3,33-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,14-2,05 (3H, m, CH2CH=C + lactama anillo CH), 2,02-1,93 (1H, m, lactama anillo CH), 1,88-1,77 (5H, m, lactama anillo CH x 2 + CH3C=CH), 1,47-1,31 (4H, m a, lactama anillo CH x 2
+ cadena CH2), 1,31-1,17 (12H, m, (CH2)6) y 0,85 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 175,9, 168,2 (CO),
55 136,9 (CH=C), 130,2 (CH=C), 52,3 (NHCH), 42,2 (NHCH2), 31,8, 31,6, 29,5, 29,4 (x 2), 29,3, 28,9, 28,7, 28,3, 27,9, 22,6 (CH2), 14,1 y 12,4 (CH3).
Ejemplo de Referencia 35(a): (3S,2'R) y Ejemplo de Referencia 35(b): (3S,2'S)-3-(2'-Metildodecanoil)amino-caprolactama
60 Se añadieron (S)-(E)-3-(2'-metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama (0,5 mmol) y Pd(OH)2 (20% sobre carbono) a metanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después, la reacción se filtró, y el disolvente se retiró al vacío para dar (3S,2'R) y (3S,2'S)-3-(2'metildodecanoil)amino-caprolactama en forma de un sólido (160 mg, >95%); vmáx/cm-1 3313 (NH), 1671, 1636 (CO), 1515 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 6,91 (2H, d, J 5,5, CHNH, ambos isómeros), 6,55 (2H, s a, CH2NH, ambos isómeros), 4,57-4,47 (2H, m, CHNH, ambos isómeros), 3,34-3,18 (4H, m, CH2NH, ambos isómeros), 2,29-2,14 (2H, CH3CHCO, ambos isómeros), 2,07 (2H, d a, J 13,5, lactama anillo CH, ambos isómeros), 2,02-1,94 (2H, m, lactama
5 anillo CH, ambos isómeros), 1,89-1,76 (4H, m, lactama anillo CH x 2, ambos isómeros), 1,67-1,57 (2H, m, cadena CH, ambos isómeros), 1,51-1,33 (6H, m, lactama anillo CH x 2+cadena lateral CH2, ambos isómeros), 1,32-1,18 (32H, m, (CH2)8, ambos isómeros), 1,13 (3H, d, J 7, CHCH3, un isómero), 1,11 (3H, d, J 7, CHCH3, un isómero) y 0,87 (6H, t, J 7,5, CH3, ambos isómeros); δC (125 MHz, CDCl3) 175,9 (x 2), 175,8 (x 2) (CO, ambos isómeros), 52,0, 51,9 (NCH), 42,1 (x 2) (NCH2, ambos isómeros), 41,3, 41,2 (CHCH3), 34,5, 34,1, 31,9 (x 2), 31,8, 31,7, 29,6 (x 6), 29,5 (x 2), 29,3 (x 2), 28,9 (x 2), 28,0, 27,9, 27,4 (x 2), 22,6 (x 2) (CH2) 17,8, 17,6 y 14,1 (x 2) (CH3); m/z (MH+ C19H37N2O2 requiere 325,2855) 325,2858.
Ejemplo de Referencia 36: (4S,2'S,3'R)-4-Bencil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona (Intermedio)
15 Esta reacción de aldol se realizó de acuerdo con el método publicado (Crimmins, M. T; She, J.; Synlett,2004, 13711374). Se disolvió (S)-4-bencil-3-propionil-oxazolidin-2-ona (5 mmol) (sintetizada de acuerdo con el método de Evans y col. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1123) en CH2Cl2 (25 ml) y la solución se enfrió a -20 ºC en una atmósfera de nitrógeno seco y se añadió TiCl4 (5,25 mmol). Después de 15 minutos, se añadió diisopropiletilamina (5,5 mmol). Después de 40 minutos más, se añadió N-metil-pirrolidin-2-ona (5,25 mmol). Después de 10 minutos más, se añadió decanal (5,5 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se lavó con un tampón a pH 2 (Na2SO4 0,5 M/NaHSO4 0,5 M). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se redujo al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 10% al 33% en hexano) para dar (4S,2'S,3'R)-4-bencil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona en forma de un aceite (1,34 g, 69%); vmáx/cm-1 1778 (NCO2), 1697 (CON); δH (500 MHz, CDCl3) 7,35-7,30 (2H, m, meta-Ph), 7,29-7,24 (1H,
25 m, para-Ph), 7,21-7,17 (2H, m, orto-Ph), 4,69 (1H, ddt, J 9,5, 7,5, 3,5, CHN), 4,21 (1H, t, J 9, OCHH), 4,17 (1H, dd, J 9, 3, OCHH), 3,93 (1H, ddd, J 7, 4,5, 3, CHOH), 3,75 (1H, cd, J 7, 2,5, CHCH3), 3,24 (1H, dd, J 13,5, 3,5, CHHPh), 2,87 (1H, s a, CHOH), 2,78 (1H, dd, J 13,5, 9,5, CHHPh), 1,56-1,20 (19H, m, (CH2)8 + CHCH3) y 0,86 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 177,6 (CCO), 153,0 (OCO), 135,0 (ipso-Ph), 129,4, 129,0 (orto-+meta-Ph), 127,4 (para-Ph), 71,5 (CHOH), 66,1 (OCH2), 55,1 (NCH), 42,1 (CHCH3), 37,8, 33,8, 31,9, 29,6 (x 3), 29,3, 26,0, 22,7 (CH2), 14,1 y 10,3 (CH3); m/z (MH+ C23H36NO4 requiere 390,2644) 390,2641.
Ejemplo de Referencia 37: (4R,2'R,3'S)-4-Bencil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona (Intermedio)
Se convirtió (R)-4-bencil-3-propionil-oxazolidin-2-ona en (4R,2'R,3'S)-4-bencil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)
35 oxazolidin-2-ona de acuerdo con el procedimiento anterior. Los datos espectroscópicos de RMN son idénticos; m/z (MH+ C23H36NO4 requiere 390,2644) 390,2638.
Ejemplo de Referencia 38: Ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metildecanoico (Intermedio)
Se disolvió (4S,2'S,3'R)-4-bencil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona (1,42 mmol) en THF (10 ml). Se añadieron agua (2 ml), peróxido de hidrógeno acuoso (8 M, 0,5 mmol) y LiOH·H2O (3 mmol), y la reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió Na2SO3 (10 mmol) y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se acidificó con un tampón a pH 2 (Na2SO4 0,5 M/NaHSO4 0,5 M), y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter dietílico se secó sobre Na2SO4 y se redujo al vacío para dar ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metildecanoico en bruto;
45 δH (400 z, CDCl3) 3,96-3,89 (1H, m, CHOH), 2,59 (1H, dc, J 7, 3, CHCH3), 1,54-1,36 (2H, m, CH2), 1,36-1,22 (14H, m, (CH2)7) y 1,20 (3H, d, J 7, CHCH3). Este material se usó directamente en la síntesis de (3S,2'S,3'R)-3-(3'-hidroxi2'-metildecanoil)amino-caprolactama.
Ejemplo de Referencia 39: Ácido (2R,3S)-3-hidroxi-2-metildecanoico (Intermedio)
Se preparó ácido (2R,3S)-3-hidroxi-2-metildecanoico a partir de (4R,2'R,3'S)-4-bencil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)oxazolidin-2-ona de acuerdo con el procedimiento anterior.
Ejemplo de Referencia 40: (3S,2'S,3'R)-3-(3'-Hidroxi-2'-metildecanoil)amino-caprolactama
55 Se disolvió ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metildecanoico (1,40 mmol) en MeOH (10 ml), y se añadieron clorhidrato de (S)-3-amino-caprolactama (1,50 mmol) y trietilamina (2 mmol). La reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió cloruro de 4(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolinio (1,40 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con HCl acuoso diluido y NaOH acuoso diluido, y después se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar (3S,2'S,3'R)-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)aminocaprolactama en forma de un sólido (341 mg, 72%) p.f. (hexanos) 88-91 ºC; vmáx/cm-1 3313 (NH), 1628 (CO), 1480
[ ]25
α
(NH); D (c = 0,5, CHCl3) +40,8; δH (500 MHz, CDCl3) 7,08 (1H, d J 5,5, NHCH), 6,51 (1H, s a, NHCH2), 4,57 (1H, ddd, J 11, 6,5, 1, NCH), 3,83 (1H, dt, J 8, 4, CHOH), 3,36-3,21 (2H, m, NCH2), 2,40 (1H, dc, J 7, 3, CHCH3), 65 2,12-1,96 (2H, m, lactama CH x 2), 1,90-1,76 (2H, m, lactama CH x 2), 1,55-1,34 (4H, m, lactama CH x 2 + cadena
CH2), 1,34-1,21 (14H, m, (CH2)7), 1,17 (3H, d, J 7, CHCH3) y 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3) (no se observó OH); δC (125 MHz, CDCl3) 175,8, 175,7 (CO), 72,1 (CHOH), 52,0 (NCH), 44,6 (CHCH3), 42,1 (NCH2), 33,4, 31,9, 31,3, 29,6 (x 2), 29,5, 29,3, 28,8, 27,9, 26,1, 22,7 (CH2), 14,1 y 11,2 (CH3); m/z (MH+ C19H37N2O3 requiere 341,2804) 341,2776.
5 Ejemplo de Referencia 41: (3S,2'R,3'S)-3(3'-Hidroxi-2'-metildecanoil)amino-caprolactama
Se hicieron reaccionar ácido (2R,3S)-3-hidroxi-2-metildecanoico (1,40 mmol), clorhidrato de (S)-3-aminocaprolactama (1,50 mmol), trietilamina (2 mmol) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolinio (1,40 mmol), como anteriormente, para producir (3S,2'R,3'S)-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)amino-caprolactama que se recristalizó en acetato de etilo/hexano (86 mg, 18%); p.f. (hexanos) 118-121 ºC; vmáx/cm-1 3294 (NH), 1667, 1613
[ ]25
α
(CO), 1533 (NH); D (c = 0,5, CHCl3) +14,8; δH (500 MHz, CDCl3) 7,11 (1H, d, J 6, NHCH), 6,54 (1H, s a, NHCH2), 4,53 (1H, ddd, J 11, 6,5, 1,5, NCH), 3,87-3,80 (1H, m, CHOH), 3,70 (1H, s a, OH), 3,34-3,20 (2H, m, NCH2), 2,37 (1H, dc, J 7, 3, CHCH3), 2,11-1,96 (2H, m, lactama CH x 2), 1,90-1,76 (2H, m, lactama CH x 2), 1,55-1,21 (18H, m, lactama CH x 2 + cadena (CH2)8), 1,16 (3H, d, J 7, CHCH3) y 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3); δC (125 MHz, CDCl3)
15 175,9, 175,7 (CO), 72,0 (CHOH), 52,1 (NCH), 44,8 (CHCH3), 42,1 (NCH2), 33,7, 31,9, 31,4, 29,6 (x 2), 29,5, 29,3, 28,8, 27,9, 26,0, 22,7 (CH2), 14,1 y 10,7 (CH3); m/z (MH+ C19H37N2O3 requiere 341,2804) 341,2803.
Ejemplo de Referencia 42: 2,2-dimetil-3-hidroxi decanoato de metilo (Intermedio)
Se añadió butil litio (2,5 M en hexanos, 50 mmol) a una solución de diisopropilamina (50 mmol) en THF seco (200 ml) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno seco. La reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió isobutirato de metilo (50 mmol). Después de 45 minutos, se añadió decanal (50 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), el disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se repartió entre hexanos y tampón a pH 2 (Na2SO4 0,5
25 M/NaHSO4 0,5 M). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró para dar 2,2-dimetil-3-hidroxi decanoato de metilo en forma de un aceite (9,98 g, 77%); δH (400 MHz, CDCl3) 3,70 (3H, s, OCH3), 3,69 (1H, dd, J 10, 2, CHOH), 1,68-1,20 (16H, m, (CH2)8), 1,19 (3H, s, CCH3), 1,17 (3H, s, CCH3) y 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3) (no se observó OH).
Ejemplo de Referencia 43: Ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi decanoico (Intermedio)
Se disolvió 2,2-dimetil-3-hidroxi decanoato de metilo (20 mmol) en EtOH (80 ml) y se añadió una solución de KOH (40 mmol) en agua (20 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, y después la reacción se dejó enfriar. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico. Después, la capa acuosa se
35 acidificó con tampón a pH 2 (Na2SO4 0,5 M/NaHSO4 0,5 M) y se extrajo con éter dietílico. La solución se secó sobre Na2SO4 y se redujo al vacío para dar ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi decanoico que solidificó después de un periodo de reposo; p.f. 39-41 ºC; δH (400 MHz, CDCl3) 3,64 (1H, dd, J 10, 2, CHOH), 1,67-1,12 (22H, m, (CH2)8 + C(CH3)2) y 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3).
Ejemplo de Referencia 44(a): (3S,3'R) y
Ejemplo de Referencia 44(b): (3S,3'S)-3-(3'-Hidroxi-2',2'-dimetildecanoil)amino-caprolactama
Se disolvieron ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi decanoico (1,77 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (1,77 mmol) en THF (10 ml). Se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,77 mmol) y la reacción se agitó 45 a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución de hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-aminocaprolactama 2 (2 mmol) y Na2CO3 (6 mmol) en agua (15 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas. Después, el disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con tampón a pH 2 (Na2SO4 0,5 M/NaHSO4 0,5 M) e hidróxido sódico acuoso diluido, y después se secó sobre Na2SO4 y se redujo al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 100%) para dar una mezcla de (3S,3'R) y (3S,3'S)-3-(3'-hidroxi-2',2'dimetildecanoil)amino-caprolactamas (557 mg, 88%); δH (500 MHz, CDCl3) 7,28 (1H, d, J 6, NHCH un isómero), 7,25 (1H, d, J 6, NHCH, un isómero), 6,62-6,48 (1H, m a, NHCH2, ambos isómeros), 4,53-4,42 (1H, m, NCH, ambos isómeros), 3,77 (1H, d a, J, 6, OH, un isómero), 3,63 (1H, d a, J, 6, OH, un isómero), 3,47-3,36 (1H, m, CHOH, ambos isómeros), 3,32-3,17 (2H, m, NCH2, ambos isómeros), 2,07-1,92 (2H, m, lactama CH x 2, ambos isómeros),
55 1,87-1,71 (2H, m, lactama CH x 2, ambos isómeros), 1,60-1,17 (21H, m, lactama CH x 2 + cadena (CH2)8 + CH3, ambos isómeros), 1,14 (3H, s, CCH3, ambos isómeros) y 0,84 (3H, t, J 7, CH2CH3, ambos isómeros); δC (125 MHz, CDCl3) 177,6, 177,2, 175,8 (CO, ambos isómeros), 77,8, 77,4 (CHOH), 52,1 (NCH, ambos isómeros), 45,9, 45,8 (C(CH3)2), 42,1, 42,0 (NCH2), 31,9 (x 2) 31,6, 31,3, 30,9, 29,6 (x 4), 29,3, 28,8, 27,9, 26,7, 26,6, 22,6 (CH2), 23,7, 23,5, 21,1, 20,4 y 14,1 (CH3);
Ejemplo de Referencia 45: Ácido 2,2-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propiónico (Intermedio)
Se disolvieron ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi propiónico (100 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (210 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico (10 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Después, el disolvente de reacción se retiró y el residuo se disolvió en etanol (100 ml). Se añadió una solución de KOH (120 mmol) en agua (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con tampón a pH 2 (Na2SO4 0,5 M/NaHSO4 0,5 M) y después se extrajo con éter dietílico. Después, la capa de éter dietílico se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío para dar ácido 2,2-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)propiónico en forma de un aceite (20,0 g, >95%); δH (400 M, CDCl3) 4,62 (1H, t, J 3,5, CHO), 3,82 (1H, ddd, J 12, 9, 3, anillo CH2O), 3,75 (1H, d, J 12, cadena CH2O), 3,55-3,46 (1H, m, anillo CH2O), 3,40 (1H, d, J 12, cadena CH2O), 1,90-1,45 (6H, m, (CH2)3), 1,25 (3H, s, CH3) y 1,23 (3H, s, CH3).
Ejemplo de Referencia 46: (S)-(2',2'-Dimetil-3'-hidroxi-propionil)amino-caprolactama
Se disolvieron ácido 2,2-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propiónico (4,65 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (4,65 mmol) y carbonil diimidazol (4,50 mmol) en THF (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, una solución de hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3amino-caprolactama 2 (5 mmol), se añadió Na2CO3 (15 mmol) en agua (30 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas. Después, el THF se retiró de la reacción por destilación al vacío y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4 y se redujo al vacío. El residuo se disolvió en MeOH, y se añadió cloruro de acetilo (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se redujo al vacío para dar (S)-(2'-dimetil-3'-hidroxi propionil)amino-caprolactama en forma de un sólido (854 mg, 83%); p.f. 97
[ ]25
α
99 ºC; D (c = 0,5, CHCl3) +30,0; δH (400 M, CDCl3) 7,24 (1H, d, J 5,0, CHNH), 6,38 (11H, s a, CH2NH), 4,49 (1H, dd, J 10, 6, CHNH), 3,54 (1H, d, J 11, CHHOH), 3,49 (1H, d, J 11, CHHOH), 3,33-3,20 (2H, m, CH2NH), 2,031,96 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,87-1,72 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,50-1,30 (2H, m, 2 x anillo CH), 1,20 (3H, s, CH3) y 1,18 (3H, s, CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 177,2, 176,0 (CO), 69,9 (CHOH), 52,1 (NHCHCO), 43,2 (CCO), 41,9 (CH2N), 31,1, 28,8, 27,9 (CH2 lactama), 22,4 y 22,3 (CH3);
Ejemplo de Referencia 16: (S)-(3'-Cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama
Se añadieron hidro-pirrolidin-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama 2 (5 mmol) y Na2CO3 (15 mmol) en agua (15 ml) a una solución de cloruro de 3,3'-dicloropivaloílo (5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 12 horas. Después, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El residuo se recristalizó en hexano para dar (S)-(3'-cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama
[ ]25 (973 mg, 69%); p.f. (hexanos) 95-96 ºC; α D (c = 0,5, CHCl3) +16,4; δH (500 MHz, CDCl3) 7,33 (1H, d, J 5,0, CHNH), 6,82-6,62 (1H, m a, CH2NH), 4,49 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,78 (1H, d, J 11, CHHCl), 3,74 (1H, d, J 11, CHHCl), 3,69 (1H, d, J 11, CHHCl), 3,66 (1H, d, J 11, CHHCl), 3,29-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,05 (1H, s a, J 13,5, anillo CH), 2,01-1,93 (1H, m, anillo CH), 1,87-1,71 (2H, m, 2 x anillo CH) y 1,49-1,31 (5H, m, 2 x anillo CH + CH3); δC (125 MHz, CDCl3) 175,4, 170,6 (CO), 52,6 (NHCHCO), 49,1 (CCO), 48,7, 48,6 (CH2Cl), 42,1 (CH2N), 31,1, 28,8, 27,9 (CH2 lactama) y 18,9 (CH3).
Estudio farmacológico de los productos de la invención
Inhibición de la migración de leucocitos inducida por la MCP-1
Principios del ensayo
La actividad biológica de los compuestos de la actual invención puede ser demostrada usando cualquiera del amplio abanico de ensayos funcionales de migración de leucocitos in vitro, incluyendo, pero no limitándose a, la cámara de Boyden y los ensayos de migración transpocillo relacionados, ensayos de migración con agarosa y cámaras de visualización directa, tales como la cámara de Dunn.
Por ejemplo, para demostrar la inhibición de la migración de leucocitos en respuesta a quimiocinas (pero no a otros factores quimiotácticos) se ha usado el sistema de ensayo transmicropocillo de 96 pocillos de Neuroprobe (Gaithersburg, MD, EE.UU.). En principio, este ensayo consiste en dos cámaras separadas por una membrana porosa. Se coloca al factor quimiotáctico en el compartimento inferior y las células se colocan en el compartimento superior. Después de la incubación durante un periodo a 37°C las células se mueven hacia el factor quimiotáctico, y el número de células en el compartimento inferior es proporcional a la actividad del factor quimiotáctico (con respecto a una serie de control).
Este ensayo puede usarse con un abanico de diferentes poblaciones de leucocitos. Por ejemplo, pueden usarse leucocitos de sangre periférica humana recién preparados. Alternativamente pueden prepararse subconjuntos de leucocitos, incluyendo células polimorfonucleares o linfocitos o monocitos, usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como una centrifugación en gradiente de densidad o separaciones con perlas magnéticas.
Alternativamente, pueden usarse líneas celulares inmortales que han sido ampliamente validadas como modelos de leucocitos de sangre periférica humana, incluyendo, pero no limitándose a, células THP-1 como un modelo de monocitos, o células Jurkat como un modelo de linfocitos T indiferenciados.
5 Aunque es aceptable un abanico de condiciones para el ensayo para demostrar la inhibición de la migración de leucocitos inducida por quimiocinas, aquí se proporciona un ejemplo específico.
Materiales
Los sistemas de migración transpocillo son elaborados por Neuroprobe, Gaithersburg, MD, EE.UU. Las placas usadas son placas ChemoTx (Neuroprobe 101-8) y placas transparentes de 30 μl (Neuroprobe MP30). La disolución salina equilibrada de Gey se adquirió en Sigma (Sigma G-9779). La BSA exenta de ácidos grasos se adquirió en Sigma (Sigma A-8806). El MTT, es decir, el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, se adquirió en Sigma (Sigma M-5655).
15 El RPMI-1640 sin rojo fenol se adquirió en Sigma (Sigma R-8755). Se usó la línea celular THP-1 (European Cell culture Collection) como población de células leucocitarias.
Protocolo de la prueba
Se usa el siguiente procedimiento para probar los compuestos de la invención en una migración de leucocitos inducida por la MCP-1:
En primer lugar se prepara la suspensión celular que se va a colocar el compartimento superior. Las células THP-1 son sedimentadas mediante centrifugación (770 x g; 4 min) y lavadas con disolución salina equilibrada de
25 Gey con 1 mg/ml de BSA (GBSS + BSA). Después se repite este lavado y las células se vuelven a sedimentar antes de ser resuspendidas en un pequeño volumen de GBSS + BSA para su recuento, usando, por ejemplo, un hemocitómetro estándar.
Entonces se ajusta el volumen de GBSS + BSA dependiendo del número de células presentes, de forma que las células estén a una densidad final de 4,45 x 106 células por ml de GBSS + BSA. Esto asegura que hay 100.000 células THP-1 en cada 25 μl de la disolución que se colocará en la cámara superior de la placa.
Para probar la capacidad de un único compuesto para inhibir la migración inducida por MCP-1, es necesario preparar dos lotes de células. La suspensión de células THP-1 a 4,45 x 106 células/ml se divide en dos recipientes. A
35 un recipiente se añade el inhibidor en prueba a una concentración final apropiada, en un vehículo apropiado (por ejemplo a 1 μM en no más de un 1% de DMSO). Al segundo recipiente se añade un volumen igual de GBSS + BSA más vehículo según sea apropiado (por ejemplo, no más de un 1% de DMSO) para que actúe como control.
A continuación se prepara la disolución del factor quimiotáctico que se va a colocar en el compartimento inferior. La MCP-1 se diluye en GBSS + BSA para dar una concentración final de 25 ng/ml. Esto se divide en dos recipientes, igual que para la suspensión celular. A un recipiente se añade el compuesto de prueba a la misma concentración final a la que se añadió a la suspensión celular, mientras que al otro recipiente se añade un volumen igual de GBSS
+ BSA más vehículo según sea apropiado (por ejemplo, no más de un 1% de DMSO).
45 Nótese que debe tenerse en cuenta el volumen de líquido que se necesita añadir para realizar la adición del compuesto de prueba cuando se establece la concentración final de MCP-1 en la disolución del compartimento inferior y la concentración final de las células del compartimento superior.
Una vez preparadas las disoluciones de factor quimiotáctico de los pocillos inferiores y las disoluciones celulares de las cámaras debería ensamblarse la cámara de migración. Colocar 29 μl de la disolución del factor quimiotáctico apropiado en el pocillo inferior de la cámara. Los ensayos deberían realizarse al menos con determinaciones por triplicado para cada condición. Una vez que se hayan llenado todas las cámaras, aplicar la membrana porosa a la cámara según las instrucciones del fabricante. Finalmente, aplicar 25 μl de la disolución celular apropiada en cada cámara superior. Se coloca una tapa de plástico sobre todo el aparato para evitar la evaporación.
55 La cámara ensamblada se incuba a 37°C, con un 5% de CO2, durante 2 horas. También se incuba una suspensión de células en GBSS + BSA en condiciones idénticas en un tubo: estas células se usarán para construir una curva estándar para determinar el número de células que han migrado hacia la cámara inferior en cada condición.
Al final de la incubación la suspensión celular líquida se retira suavemente de la cámara superior y se añaden 20 μl de EDTA 20 mM en PBS enfriado en hielo a la cámara superior, y el aparato se incuba a 4°C durante 15 min. Este procedimiento provoca que cualquier célula adherida a la parte inferior de la membrana caiga en la cámara inferior.
Después de esta incubación el filtro se enjuaga cuidadosamente con GBSS + BSA para eliminar el EDTA, y después 65 se retira el filtro.
Entonces puede determinarse el número de células que han migrado hasta la cámara inferior en cada condición mediante varios métodos, incluyendo el recuento directo, el marcaje con marcadores fluorescentes o radiactivos o mediante el uso de un colorante vital. Típicamente, utilizamos el colorante vital MTT. Se añaden 3 μl de disolución madre de MTT a cada pocillo, y después se incuba la placa a 37°C durante 1 -2 horas, tiempo durante el cual las
5 enzimas deshidrogenasas de las células convierten el MTT soluble en un producto de formazán insoluble azul que puede ser cuantificado espectrofotométricamente.
En paralelo se establece una curva estándar de 8 puntos. Partiendo del número de células añadidas a cada cámara superior (100.000) y disminuyendo en diluciones sucesivas de 2 veces en GBSS + BSA, se añaden las células a una 10 placa en 25 μl, con3 μl de disolución madre de MTT añadidos.
La placa de la curva estándar se incuba al lado de la placa de migración.
Al final de esta incubación se extrae cuidadosamente el líquido de las cámaras inferiores, teniendo cuidado de no
15 alterar el producto de formazán precipitado. Después de dejar secar al aire brevemente, se añaden 20 μl de DMSO a cada cámara inferior para solubilizar el pigmento azul, y se determina la absorbancia a 595 nm usando un lector de placas de 96 pocillos. La absorbancia se interpola entonces a la curva estándar para estimar el número de células en cada cámara inferior.
20 La migración estimulada por la MCP-1 se determina restando el número medio de células que alcanzó el compartimento inferior en los pocillos en los que no se había añadido MCP-1 del número medio de células que alcanzó el compartimento inferior en el que había presente MCP-1 a 25 ng/ml.
El impacto de la sustancia de prueba se calcula comparando la migración inducida por la MCP-1 que se produjo en
25 presencia o ausencia de varias concentraciones de la sustancia de prueba. Típicamente, la inhibición de la migración se expresa como un porcentaje de la migración total inducida por la MCP-1 que fue bloqueada por la presencia del compuesto. Para la mayoría de los compuestos se construyó un gráfico de dosis-respuesta determinando la inhibición de la migración inducida por la MCP-1 que se produce en un abanico de diferentes concentraciones del compuesto (que varía típicamente desde 1 nM hasta 1 μM, o mayor en el caso de compuestos
30 poco activos). Entonces se expresa la actividad inhibidora de cada compuesto como la concentración de compuesto requerida para reducir la migración inducida por la MCP-1 en un 50% (la concentración DE50).
Resultados
35 Se probaron los compuestos de los ejemplos 1 a 14 y 16, y de los ejemplos de referencia 1 a 7, 9 a 20, 25, 26, 27, 30, 34, 35, 40, 41 y 46, y se demostró que tenían una DE50 de 100 nM o menos en esta prueba.
Enantioselectividad
40 Se sintetizaron los enantiómeros (S) y (R) de tres miembros diferentes de la serie de la aminocaprolactama para determinar si la actividad biológica mostraba enantioselectividad.
Se realizó la comparación entre los compuestos de los ejemplos de referencia 1 y 7, entre los compuestos de los ejemplos de referencia 10 y 11, y entre los compuestos de los ejemplos 1 y 2.
45 Se determinaron las curvas de dosis-respuesta para cada uno de los cuatro compuestos de los ejemplos de referencia 1, 7, 10 y 11 como inhibidores de la migración de las células THP-1 inducida por la MCP-1 usando el ensayo de migración transpocillo, y se muestran en la Figura 1. En ambos casos el enantiómero (S) era significativamente (10 -50 veces) más activo que el enantiómero (R).
50 Se obtuvieron datos muy similares usando los compuestos de los ejemplos 1 y 2, de forma que el enantiómero (S) era significativamente (10 -50 veces) más activo que el enantiómero (R).
Estos datos, para los tres miembros ejemplares de la serie de la aminocaprolactama, demuestran que para la
55 aplicación de los compuestos de la presente invención como agentes antiinflamatorios in vivo es preferible usar el enantiómero (S) puro del compuesto, en lugar de la mezcla racémicas de los dos enantiómeros o el enantiómero (R) puro.
Actividad in vivo de los compuestos de la invención:
60 Se determinó la actividad antiinflamatoria de los compuestos de la invención in vivo usando un modelo de endotoxemia subletal inducida por LPS. Se pretrataron ratones macho adultos CD-1 (n = 6 por grupo) con varios agentes (vehículo, compuestos de la invención o agentes de control positivo tales como el esteroide dexametasona) mediante inyección subcutánea 30 minutos antes de una prueba de provocación de una inflamación aguda con 750
65 μg de lipopolisacárido bacteriano (de E. Coli 01111:B4; catálogo de Sigma # L-4130) por vía intraperitoneal. El vehículo fue en cada caso DMSO al 0,6%, carboximetil celulosa al 1%, o alternativamente carboximetil celulosa al 1 % sola. Para algunos de los compuestos, esta formulación da como resultado una suspensión finamente dividida más que una disolución transparente. Dos horas después de la prueba de provocación con LPS, los animales fueron sacrificados y se extrajo sangre mediante función cardíaca. Se determinó el nivel de la citocina proinflamatoria TNF
5 alfa usando el ELISA QuantikineM (R&D Systems) para el TNF-alfa murino, y se presentó como la media ± el error estándar para cada grupo.
Los ratones que no recibieron la prueba de provocación con LPS tenían unos niveles circulantes muy bajos de TNFalfa (típicamente de 10 pg/ml). Unas 2 horas después de la prueba de provocación con LPS, esto había aumentado
10 en más de 1.000 veces hasta una media de 20.000 pg/ml, lo que representa un índice sensible de activación inflamatoria. El pretratamiento con fármacos antiinflamatorios conocidos (tal como el esteroide dexametasona) redujo la estimulación del TNF-alfa en hasta un 85 -95%, dependiendo de la dosis administrada.
En este modelo se probaron todo los compuestos de los ejemplos 1 y 5, y los compuestos de los ejemplos de
15 referencia 7, 9 y 10. Los cinco compuestos eran capaces de bloquear la estimulación del TNF-alfa en un grado similar a la dexametasona, cuando se administraban a una dosis adecuada. Los cinco compuestos eran máximamente activos a una dosis inferior a 1 mg/kg.
En una serie de experimentos por separado, se administraron los compuestos de la invención a animales como una
20 suspensión oral, formulada de la misma forma que para los experimentos de dosificación subcutánea, seguido 1 hora después por la prueba de provocación con LPS exactamente como se describió anteriormente. En este modelo se probaron todos los compuestos de los ejemplos 1 y 5, y los compuestos de los ejemplos de referencia 7, 9 y 10, los cinco compuestos eran capaces de bloquear la estimulación del TNF-alfa cuando se administraban por vía oral a una dosis adecuada. Los cinco compuestos eran máximamente activos a una dosis inferior a 30 mg/kg.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante de órganos, retraso funcional en injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias, enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis:
    10 en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a
    15 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    20 en la que X tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo:
    25 en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados 30 entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto es un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    en la que X tiene el mismo significado que en la reivindicación 3.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula general (I):
    en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados
    10 entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene una fórmula general (I'):
    15 en la que X tiene el mismo significado que en la reivindicación 5.
  7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en los que el compuesto es (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)aminocaprolactama o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en los que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    25 -(R)-3-(2',2'-Dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2' -Dimetil-pentanoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2'-Dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2'-Dimetil-propionil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2'-Dimetil-butiril)amino-caprolactama;
    30 -(S,E)-3-(2',2'-Dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hexanoil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Decanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Dodecanosulfonil)amino-caprolactama;
    35 -(S)-3-(Tetradecanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Hexadecanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-3-(Octadecanosulfonil)amino-caprolactama; -(S)-(3'-Cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama;
    40 y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
  9. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en los que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama, (S')-3-(2',2'-dimetil-propionil)amino-caprolactama y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
  10. 10. Compuestos, composiciones y usos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en los que los 4 a 20 átomos de carbono comprenden de 5 a 20 átomos de carbono, de 8 a 20 átomos de carbono, de 9 a 20 átomos de carbono, de 10 a 18 átomos de carbono, de 12 a 18 átomos de carbono, de 13 a 18 átomos de carbono, de 14 a 18 átomos de carbono, o de 13 a 17 átomos de carbono.
  11. 11. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 -10 para su uso en el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante de órganos, retraso funcional en
    15 injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias, enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis.
ES04798708T 2003-12-01 2004-11-30 Agentes antiinflamatorios Active ES2390272T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0327775A GB0327775D0 (en) 2003-12-01 2003-12-01 Anti-inflammatory agents
GB0327775 2003-12-01
GB0417436A GB0417436D0 (en) 2004-08-05 2004-08-05 Anti-inflammatory agents
GB0417436 2004-08-05
GB0417734A GB0417734D0 (en) 2004-08-10 2004-08-10 Anti-Inflammatory agents
GB0417734 2004-08-10
PCT/GB2004/005030 WO2005053702A2 (en) 2003-12-01 2004-11-30 Anti-inflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2390272T3 true ES2390272T3 (es) 2012-11-08

Family

ID=34657584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04798708T Active ES2390272T3 (es) 2003-12-01 2004-11-30 Agentes antiinflamatorios

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080227724A1 (es)
EP (2) EP2279741A3 (es)
JP (1) JP5248779B2 (es)
KR (1) KR101228268B1 (es)
CN (1) CN103393691A (es)
AR (1) AR047730A1 (es)
CA (1) CA2547651C (es)
CY (1) CY1113171T1 (es)
DK (1) DK1691814T3 (es)
ES (1) ES2390272T3 (es)
HK (1) HK1094680A1 (es)
IL (1) IL175857A0 (es)
PL (1) PL1691814T3 (es)
PT (1) PT1691814E (es)
SI (1) SI1691814T1 (es)
TW (1) TWI356821B (es)
WO (1) WO2005053702A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2418426A (en) 2004-08-18 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Alpha-(acylamino)-bicyclolactam derivatives for treatment of inflammatory disorders
GB2418427A (en) 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
AU2011226837B2 (en) * 2004-09-02 2014-09-18 Cambridge Enterprise Limited Ligands for G-protein coupled receptors
GB0512238D0 (en) * 2005-06-15 2005-07-27 Univ Cambridge Tech Anti-inflammatory agents
GB2452696B (en) 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
US7662967B2 (en) 2007-08-02 2010-02-16 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
GB2455539B (en) * 2007-12-12 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory compositions and combinations
GB201009603D0 (en) * 2010-06-08 2010-07-21 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory agent
EP2814479B1 (en) * 2012-02-15 2019-09-04 Anida Pharma Inc. Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis
EP3570827A1 (en) * 2017-01-18 2019-11-27 Universitat Autònoma de Barcelona Specialized pro-resolving lipid mediators for use in the treatment of neurodegenerative diseases and/or autoimmune diseases

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB327775A (en) 1929-01-21 1930-04-17 John Harry Grayson Improvements in thermostats
NL37108C (es) 1933-06-02
US3646153A (en) * 1969-10-17 1972-02-29 Allied Chem Synthetic fibers having improved soil and stain repellency
JPS53121781A (en) * 1977-03-30 1978-10-24 Torii Yakuhin Kk Caprolactum derivatives
JPS625994A (ja) * 1985-07-02 1987-01-12 Toray Ind Inc リジン誘導体の製造法
EP0312157A3 (en) * 1987-10-13 1990-07-25 Merck & Co. Inc. Tetrapeptide renin inhibitors having a novel c-terminal amino acid
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
DK316989D0 (da) 1989-06-26 1989-06-26 Novo Nordisk As Enzymer
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
IT1247698B (it) * 1990-06-21 1994-12-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti 1-alchil-3-(acilammino)-e-caprolattami quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
IT1254471B (it) * 1992-02-27 1995-09-25 Magis Farmaceutici Derivati ammidici della (r)-glicerofosforil-(s)-serina o del suo diacil derivato, un processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche per il potenziamento dei processi di apprendimento
US5821231A (en) * 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
NZ300942A (en) * 1995-02-22 1998-12-23 Novartis Ag 1-aryl-2-acylamino-ethane derivatives as neurokinin 1 antagonists
SG64939A1 (en) * 1995-07-17 2002-02-19 Mitsui Chemicals Inc Olefin polymerization catalyst, process for preparing olefin polymer, and olefin polymer
JP3633060B2 (ja) 1995-09-22 2005-03-30 Ｊｓｒ株式会社 低結晶性エチレン系ランダム共重合体およびその組成物
US5817757A (en) * 1995-10-30 1998-10-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of peptide binding to MHO class II proteins
WO1997021690A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB9621836D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 Zeneca Ltd Peptide compounds
KR20000069654A (ko) * 1996-12-23 2000-11-25 엘란 파마슈티칼스, 인크. 시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련 화합물, 그의 약제학적 조성물및 그를 사용한 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성억제 방법
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US6506782B1 (en) * 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
HUP0003274A2 (hu) * 1998-03-20 2001-05-28 Suntory Limited Fenil-metil-benzokinon-származékok, és ezeket a vegyületeket tartalmazó NF-kB inhibitor hatású gyógyszerkészítmények
US6395282B1 (en) 1998-04-16 2002-05-28 University Of Rochester Immunogenic conjugates of Gram-negative bacterial autoinducer molecules
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
US6117870A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
CA2363067C (en) 1999-01-12 2012-03-20 David J. Grainger Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US6344450B1 (en) * 1999-02-09 2002-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method
WO2001068655A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Caprolactam derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP5248779B2 (ja) 2013-07-31
TWI356821B (en) 2012-01-21
IL175857A0 (en) 2008-02-09
EP1691814A2 (en) 2006-08-23
PL1691814T3 (pl) 2012-12-31
CA2547651A1 (en) 2005-06-16
EP2279741A3 (en) 2011-06-01
EP2279741A2 (en) 2011-02-02
WO2005053702A3 (en) 2005-09-15
CN103393691A (zh) 2013-11-20
SI1691814T1 (sl) 2012-11-30
DK1691814T3 (da) 2012-10-29
KR20070018807A (ko) 2007-02-14
PT1691814E (pt) 2012-10-16
KR101228268B1 (ko) 2013-01-31
WO2005053702A2 (en) 2005-06-16
EP1691814B1 (en) 2012-07-25
CY1113171T1 (el) 2016-04-13
EP1691814B9 (en) 2013-02-20
CA2547651C (en) 2015-06-23
AR047730A1 (es) 2006-02-15
HK1094680A1 (en) 2007-04-04
TW200526585A (en) 2005-08-16
JP2007512387A (ja) 2007-05-17
US20080227724A1 (en) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100477818B1 (ko) 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
US7462594B2 (en) Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
US8497261B2 (en) 3-aminocaprolactam compounds for treating inflammatory disorders
US8076323B2 (en) Anti-inflammatory agents
PT95947A (pt) Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo
ES2390272T3 (es) Agentes antiinflamatorios
US20140336227A1 (en) 3-amino lactams as anti-inflammatory agents
US20050143319A1 (en) Protease inhibitors
JPH09202761A (ja) 製薬学的に活性なβ−アミノ酸類の許容性の改善
RU2365585C2 (ru) Противовоспалительные средства
MXPA06006218A (es) Agentes anti-inflamatorios
Hughes Synthesis and characterisation of novel drug delivery systems