JP2007512387A - 抗炎症剤 - Google Patents
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Abstract
Description
−日本特許出願第09087331号は、3−アミノカプロラクタムアミド誘導体(ここで、アミドアルキル側鎖は2〜30個の炭素原子を含む)を記載する。これらの化合物は、油脂ゲル化剤として提供された。
−WO6395282号は、グラム陰性菌の自動誘発因子と結合した担体分子を含む、免疫原性複合体(ここで、前記自動誘発物質は、アミドアルキル側鎖が34個までの炭素原子を含む、3−アミノカプロラクタムアミド誘導体でありうる)を記載する。しかし、治療的使用は、複合体に対してのみであって、単離されたアミド誘導体について開示されていない。
−Weissらによる論文(「心理学、精神医学及び挙動におけるリサーチ・コミュニケーション(Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior)」(1992年)17巻(3〜4)、153〜159頁)は、一系列の3−アミノカプロラクタムアミド誘導体、及び中でも、3−ヘキサンアミド−DL−ε−カプロラクタム及び3−ドデカンアミド−DL−ε−カプロラクタムを開示する。これらの化合物は、インビトロでの活性を有するのみであり、顕著なインビボ効果を有さないものとして提供される。
Xは、−CO−R1又はSO2−R2であり、R1は、4〜20個の炭素原子(例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり;
R2は、4〜20個の炭素原子の(例えば、5〜20個の炭素原子の、8〜20個の炭素原子の、9〜20個の炭素原子の、10〜18個の炭素原子の、12〜18個の炭素原子の、13〜18個の炭素原子の、14〜18個の炭素原子、及び13〜17個の炭素原子の)アルキル基であり;又は
R1及びR2は、個別に、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
で表わされる化合物である。
Xは、−CO−R1又はSO2−R2であり、R1は、4〜20個の炭素原子(例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり;
R2は、4〜20個の炭素原子の(例えば、5〜20個の炭素原子の、8〜20個の炭素原子の、9〜20個の炭素原子の、10〜18個の炭素原子の、12〜18個の炭素原子の、13〜18個の炭素原子の、14〜18個の炭素原子、及び13〜17個の炭素原子の)アルキル基であり;又は
R1及びR2は、個別に、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む医薬組成物を提供する。
で表わされる化合物である。
Xは、−CO−R1又はSO2−R2であり、R1は、4〜20個の炭素原子(例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり;
R2は、4〜20個の炭素原子の(例えば、5〜20個の炭素原子の、8〜20個の炭素原子の、9〜20個の炭素原子の、10〜18個の炭素原子の、12〜18個の炭素原子の、13〜18個の炭素原子の、14〜18個の炭素原子、及び13〜17個の炭素原子の)アルキル基であり;又は
R1及びR2は、個別に、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされるの化合物及びそれらの塩を提供する。
で表わされるの化合物である。
(S)−3−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム、
(S)−3−ウンデカノイルアミノ−カプロラクタム、
(S)−3−(ウンデス−10−エノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−3−(ウンデス−10−イノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−3−テトラデカノイルアミノ−カプロラクタム、
(R)−3−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム、
(S)−3−オクタデカノイルアミノ−カプロラクタム、
(S)−(Z)−3−(ヘキサデス−9−エノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−(Z)−3−(オクタデス−9−エノイル)アミノ−カプロラクタム、
(R)−(Z)−3−(オクタデス−9−エノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデカノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−3−(デシルオキシカルボニル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−(E)−3−(ドデス−2−エノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−3−(デス−9−エニルアミノカルボニル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−3−(デシルアミノカルボニル)アミノ−カプロラクタム、及びそれらの塩。
−例えば多発性硬化症のような、自己免疫疾患;
−脳卒中、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症又は脈管炎(例えばベゲット(Beget)症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、ウエゲナー(Wegener)肉芽腫症、チャーグ・シュトラウス(Churg-Strauss)症候群脈管炎、ヘノッホ・シェーンライン(Henoch-Schoenlein)紫斑病及び川崎病)を含む血管障害;
−ウイルス感染又は複製、例えばポックスウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、Herpesvirus samiri)、サイトメガロウイルス(CMV)又はレンチウイルスを含むウイルスによる感染症、又は、その複製、
−喘息、
−骨粗鬆症(低骨塩密度)、
−腫瘍増殖、
−慢性関節リウマチ、
−臓器移植拒絶及び/又は、例えば腎臓移植患者における後発性移植片又は臓器機能、
−高くなったTNF−α濃度によって特徴付けられる障害、
−乾癬、
−皮膚創傷、
−マラリア又は結核のような細胞内寄生虫に起因する障害、
−アレルギー、及び
−アルツハイマー病、
を含む。
−ALS、
−線維症(特に肺線維症、しかし肺における繊維症に限定されない)、
−(特に腹膜と骨盤領域における)癒着の生成、
−原誘発記憶力反応、
−免疫反応抑制、
を含む。
一般式(I)又は(I’)の全化合物は、当業者に既知の一般的な方法によって容易に調製される。なお、以下の好ましい合成ルートが提案される。
*3−アミノ−カプロラクタムは、一般式R1−CO−Cl(ここでR1はアルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニル基である)の酸塩化物によって処理され、一般式(I)(ここで、Xは−CO−R1であり、R1はアルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニル基である)の化合物を生成する、又は、
*3−アミノ−カプロラクタムは、一般式R’−NCO(ここで、R’はアルキルである)のイソシアネートによって処理され、一般式(I)(ここで、Xは−CO−R’であり、R’はアルキルアミノ基である)の化合物を生成する、
*3−アミノ−カプロラクタムは、一般式R2−SO2Cl(ここでR2はアルキルである)のスルホクロリドによって処理され、一般式(I)(ここで、Xは−SO2−R2であり、R2はアルキル基である)の化合物を生成する、
*3−アミノ−カプロラクタムは、一般式R’−O−CO−Cl(ここで、R’はアルキルである)のクロロ炭酸塩によって処理され、一般式(I)(ここで、Xは−CO−R1であり、R1はアルコキシラジカルである)の化合物を生成する。
用語「約(about)」は、考えられる数値の周辺の範囲を指す。本特許出願で使用される「約X」は、XからXの10%を差し引いた値からXにXの10%を加えた値の範囲、好ましくは、XからXの5%を指し引いた値からXにXの5%を加えた値の範囲を意味する。
(R)及び(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩、及び(R,R)及び(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレートを、文献に従って合成した(Boyleら、J. Org. Chem. (1979)44,4841-4847; Rezlerら、J. Med. Chem.,1997,40, 3508-3515を参照)に従って合成した。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(5mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(15mmol)を、周囲温度でヘキサデカノイルクロリド(5mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を、更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(1.41g、77%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+32.0。
IR:νmax(cm-1):3325,3272(NH),1666,1655,1631(CO),1524(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J 5.5,CHNH),6.72(1H,br s,CH2NH),4.49(1H,ddd,J 11,6,1,CHNH),3.29〜3.16(2H,m,CH2NH),2.17(2H,t,J 7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J 13.5,環CH),1.98〜1.89(1H,m,環CH),1.85〜1.73(2H,m,環CH),1.58(2H,br qn,J 7.0,CH2CH2CONH),1.43(1H,br qd,J 14,3,環CH),1.38〜1.29(1H,br m,環CH),1.29〜1.14(24H,m,(CH2)12)及び0.83(3H,t,J 6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),52.0(NHCHCO),42.1(NCH2),36.6,31.9,31.7,29.6(×6),29.4,29.3(×2),29.2,28.8,27.9,25.6,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C22H42N2O2Na):389.31450(計算値:389.3144)。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を、周囲温度でウンデカノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(397mg、67%)を得た。
[α]25 D(c=1、CHCl3)=+30.2。
IR:νmax(cm-1):3342,3313(NH),1676,1638(CO),1519(NH);3342,3292(NH),1671,1639(CO),1513(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6−DMSO):7.76(1H,t,J 6,CH2NH),7.68(1H,d,J 7,CHNH),4.38(1H,dd,J 10,7,CHNH),3.15(1H,ddd,J 15.5,11,5,CHHNH),3.04(1H,dt,J 13,6,CHHNH),2.19〜2.06(2H,m,CH2CONH),1.85(1H,dt,J 10.5,3,C−5H),1.77〜1.68(2H,m,C−4H,C−6H),1.60(1H,qt,J 12,3.5,C−5H),1.46(2H,br qn,J 6.5,CH2CH2CONH),1.35(1H,qd,J 12.5,3,C−4H),1.31〜1.13(15H,m,(CH2)7+C−6H)及び0.85(3H,t,J 7.0,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,d6−DMSO):174.4(CO−環),171.3(CO−鎖),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.2,31.4,31.3,29.1,29.0(×2),28.9,28.8,28.7,27.8,25.4,22.2(CH2)及び14.0(CH3)。
m/z(C17H32N2O2Na):319.23540(計算値:319.2361)。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及びNa2CO3(6mmol)の水(25ml)溶液を周囲温度でウンデス−10−エノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機相を分離し、水層を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機相をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(423mg、72%)を得た。
[α]25 D(c=1、CHCl3)=+40.1。
IR:νmax(cm-1):3327,3273(NH),1655,1630(CO),1521(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6−DMSO):7.75(1H,t,J 6,CH2NH),7.66(1H,d,J 7,CHNH),5.76(1H,ddt,J 17,10,6.5CH2=CH),4.96(1H,dq,J 17,2,CHH=CH),4.96(1H,ddt,J 17,2,1,CHH=CH),4.36(1H,dd,J 10,7,CHNH),3.14(1H,ddd,J 15.5,11.5,5,CHHNH),3.03(1H,br dt,J 13,5.5,CHHNH),2.16〜2.06(2H,m,CH2CONH),1.98(2H,br q,J 7,CH2=CHCH2),1.85(1H,dt,J 10.5,3,C−5H),1.75〜1.67(2H,m,C−4H,C−6H),1.60(1H,qt,J 13,3.5,C−5H),1.44(2H,br qn,J 7,CH2CH2CONH),1.39〜1.27(3H,m,CH2=CHCH2CH2+C−4H)及び1.31〜1.13(9H,m,(CH2)4+C−6H)。
13C NMR(δC,125MHz,d6−DMSO):174.4(CO−環),171.3(CO−鎖),138.9(CH2=CH),114.7(CH2=CH),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.3,33.3,31.3,29.0,28.9(×2),28.7,28.6,28.4,27.8及び25.4(CH2)。
m/z(C17H30N2O2Na):317.21970(計算値:317.2205)。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を、周囲温度でウンデス−10−イノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(362mg、62%)を得た。
[α]25 D(c=1、CHCl3)=+42.1。
IR:νmax(cm-1):3332,3295(NH),1667,1633(CO),1523(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6−DMSO):7.76(1H,t,J 5.5,CH2NH),7.68(1H,d,J 7,CHNH),4.36(1H,dd,J 11,7,CHNH),3.16(1H,ddd,J 15.5,11.5,5,CHHNH),3.03(1H,br dt,J 14,7,CHHNH),2.17〜2.07(4H,m,CH2CONH+CH2CCH),1.85(1H,m,C−5H),1.77〜1.67(2H,m,C−4H,C−6H),1.62(1H,br qt,J 13,3.0,C−5H),1.50〜1.28(5H,m,CH2CH2CONH+HCCCH2CH2+C−4H)及び1.28〜1.13(9H,m,(CH2)4+C−6H)。
13C NMR(δC,125MHz,d6−DMSO):174.4(CO−環),171.3(CO−鎖),84.6(CH2CCH),71.1(CH2CCH),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.2,31.3,29.0,28.8,28.7,28.5,28.2,28.0,27.8,25.4及び17.8(CH2)。
m/z(C17H28N2O2Na):317.20470(計算値:315.2048)。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でドデカノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣を、EtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(439mg、71%)を得た。
[α]25 D(c=1、CHCl3)=+35.5。
IR:νmax(cm-1):3324,3267(NH),1666,1630(CO),1521(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6−DMSO):7.76(1H,br s,CH2NH),7.67(1H,d,J 7,CHNH),4.38(1H,dd,J 10.5,7.5,CHNH),3.15(1H,ddd,J 15.5,11.5,5,CHHNH),3.05(1H,dt,J 14.5,5.5,CHHNH),2.17〜2.07(2H,m,CH2CONH),1.90〜1.80(1H,m,C−5H),1.77〜1.68(2H,m,C−4H,C−6H),1.62(1H,br qt,J 12,3.5,C−5H),1.46(2H,br qn,J 6.0,CH2CH2CONH),1.36(1H,qd,J 12.5,2.5,C−4H),1.31〜1.13(17H,m,(CH2)8+C−6H)及び0.85(3H,t,J 6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,d6−DMSO):174.4(CO−環),171.2(CO−鎖),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.3,31.4,31.3,29.1(×3),29.0(×2),28.8,28.7,27.8,25.4,22.2(CH2)及び14.0(CH3)。
m/z(C18H34N2O2Na):333.25150(計算値:333.2518)。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でテトラデカノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(412mg、61%)を得た。
[α]25 D(c=1、CHCl3)=+33.2。
IR:νmax(cm-1):3326,3273(NH),1666,1655,1631(CO),1523(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.87(1H,d,J 5.5,CHNH),6.66〜6.48(1H,br m,CH2NH),4.50(1H,dd,J 11,6,CHNH),3.30〜3.16(2H,m,CH2NH),2.18(2H,t,J 7.5,CH2CONH),2.04(1H,br d,J 13.5,環CH),2.00〜1.92(1H,m,環CH),1.86〜1.74(2H,m,環CH),1.59(2H,br qn、J 7.0,CH2CH2CONH),1.43(1H,br q,J 12.5,環CH),1.31(lH,br q,J 13,環CH),1.31〜1.13(20H,m,(CH2)10)及び0.85(3H,t,J 6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),52.0(NHCHCO),42.1(NCH2),36.6,31.9,31.7,29.6(×4),29.4,29.3(×2),29.2,28.8,27.9,25.6,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C20H38N2O2Na):361.28270(計算値:361.2831)。
(R,R)−3−アミノ−カプロラクタムヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(5mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(15mmol)を周囲温度でヘキサデカノイルクロリド(5mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣を、EtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(1.23g、67%)を得た。
融点:99〜100℃。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=−32.0。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でオクタデカノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、標題化合物(648mg、82%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+31.9。
IR:νmax(cm-1):3327,3272(NH),1667,1655,1631(CO),1524(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J 5.5,CHNH),6.72〜6.58(1H,br m,CH2NH),4.50(1H,dd,J 11,6,CHNH),3.29〜3.16(2H,m,CH2NH),2.17(2H,t,J 7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J 13,環CH),1.99〜1.90(1H,m,環CH),1.86〜1.73(2H,m,環CH),1.58(2H,br qn、J 7.0,CH2CH2CONH),1.42(1H,br qd,J 14,3,環CH),1.38〜1.30(1H,br m,環CH),1.30〜1.14(28H,m,(CH2)14)及び0.84(3H,t,J 6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),52.0(NHCHCO),42.1(NCH2),36.6,31.9,31.7,29.6(×8),29.4,29.3(×2),29.2,28.8,27.9,25.6,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C24H46N2O2Na):417.34460(計算値:417.3457)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度で(Z)−ジクロロメタン−ヘキサデス−9−エノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(406mg、56%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+33.2。
IR:νmax(cm-1):3324,3268(NH),1655,1630(CO),1524(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J 5.5,CHNH),6.67(1H,br s,CH2NH),5.33〜5.25(2H,m,CH=CH),4.50(1H,ddd,J 11,6,1,CHNH),3.29〜3.16(2H,m,CH2NH),2.17(2H,t,J 7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J 13,環CH),1.99〜1.90(5H,m,環CH+CH2CH=CHCH2),1.84〜1.72(2H,m,環CH),1.58(2H,br qn,J 7.0,CH2CH2CONH),1.43(1H,br qd,J 14,3,環CH),1.38〜1.30(1H,br m,環CH),1.30〜1.14(16H,m,(CH2)4CH2CH=CHCH2(CH2)4)及び0.84(3H,t,J 7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),129.8(×2)(CH=CH),52.0(NHCHCO),42.0(NCH2),36.6,31.7(×2),29.7(×2),29.2(×2),29.1,29.0,28.8,27.9,27.2,27.1,25.6,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C22H40N2O2Na):387.29700(計算値:387.2987)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を、周囲温度で(Z)−オクタデス−9−エノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(514mg、66%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+30.9.
IR:νmax(cm-1):3327,3268(NH),1655,1631(CO),1523(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J 5.5,CHNH),6.74(1H,br t,J 5,CH2NH),5.33〜5.24(2H,m,CH=CH),4.49(1H,ddd,J 11,6,1.5,CHNH),3.29〜3.14(2H,m,CH2NH),2.16(2H,t,J 7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J 13.5,環CH),1.99〜1.89(5H,m,環CH+CH2CH=CHCH2),1.84〜1.72(2H,m,環CH),1.58(2H,br qn,J 7.0,CH2CH2CONH),1.42(1H,br qd,J 14,3,環CH),1.38〜1.30(1H,br m,環CH),1.30〜1.14(20H,m,(CH2)6CH2CH=CHCH2(CH2)4)及び0.83(3H,t,J 7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),129.9.129.7(CH=CH),52.0(NHCHCO),42.0(NCH2),36.6,31.8,31.7,29.7(×2),29.5,29.3(×3),29.2,29.1,28.8,27.9,27.2,27.1,25.6,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C24H44N2O2Na):415.32820(計算値:415.3300)。
(R,R)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度で(Z)−オクタデス−9−エノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(574mg、73%)を得た。
融点:66〜67℃。
[α]25 D(c=1、CHCl3)=−31.4。
(S、S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度で2、2−ジメチル−ドデカノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(543mg、80%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+28.0。
IR:νmax(cm-1):3403,3265(NH),1673,1641(CO),1497(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):7.08(1H,d,J 5.5,CHNH),6.67(1H,br s,CH2NH),4.44(1H,dd,J 11,5.5,CHNH),3.28〜3.15(2H,m,CH2NH),2.01(1H,br d,J 13,環CH),1.98〜1.89(1H,m,環CH),1.84〜1.72(2H,m,環CH),1.47〜1.30(3H,br m,環CH+CH2CMe2CONH),1.27〜1.15(17H,br m,環CH+(CH2)8)1.13(3H,s,CMeMe),1.12(3H,s,CMeMe)及び0.82(3H,t,J 7,CH2CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):177.1,176.0(CO),52.0(NHCHCO),41.9(CMe2),42.1,41.3,31.8,31.5,30.1,29.6,29.5(×2),29.3,28.9,27.9(CH2),25.3,25.2(CH3),24.8,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C20H38N2O2Na):361.28350(計算値:361.2831)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でデシルクロロギ酸塩(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(459mg、74%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+31.4。
IR:νmax(cm-1):3352,3300(NH),1682,1657,1637(CO),1513(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.86(1H,br s,CH2NH),6.72(1H,d,J 6CHNH),4.49(1H,dd,J 11,6,CHNH),3.99(2H,t,J 6,OCH2),3.26−3.14(2H,m,CH2NH),2.04(1H,br d,J 13.5,環CH),2.00〜1.91(1H,m,環CH),1.82〜1.68(2H,m,環CH),1.55(2H,br qn,J 7.0,CH2CH2O),1.48(1H,br qd,J 14,2.5,環CH),1.38〜1.31(1H,br m,環CH),1.29〜1.17(14H,m,(CH2)7)及び0.83(3H,t,J 7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.8,155.9(CO),65.0(OCH2),53.5(NHCHCO),42.0(NCH2),32.1,31.8,29.5(×2),29.2(×2),29.0,28.8,28.0,25.8,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C17H32N2O3Na):335.23190(計算値:335.2311)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でドデス−2−エノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(472mg、77%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+44.7。
IR:νmax,(cm-1):3382,3331(NH),1660,1616(CO),1520(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.94(1H,d,J 5.5,CHNH),6.84(1H,br s,CH2NH),6.78(1H,dt,J 15.5,7,CH2CH=CH),5.80(1H,d,J 15.5,CH2CH=CH),4.56(1H,ddd,J 11,6,1.5,CHNH),3.29〜3.15(2H,m,CH2NH),2.11(2H,q,J 7,CH2CH=CH),2.07(1H,br d,J 13.5,環CH),1.98〜1.90(1H,m,環CH),1.86〜1.73(2H,m,環CH),1.44(1H,br qd,J 14,2.5,環CH),1.41〜1.29(3H,br m,環CH+CH2CH2CH=CH),1.29〜1.14(12H,m,(CH2)6)及び0.82(3H,t,J 6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,165.0(CO),144.8,123.5(CH=CH),52.0(NHCHCO),42.0(NCH2),32.0,31.8,31.6,29.4(×2),29.2,29.1,28.8,28.2,27.9,22.6(CH2)及び14.1(CH3)。
m/z(C18H32N2O2Na):331.23570(計算値:331.2361)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を、周囲温度でイソシアン酸デス−9−エニル(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(347mg、56%)を得た。
[α]25 D,(c=1、CHCl3)=+27.3。
IR:νmax(cm-1):3365,3327,3276(NH),1619,(CO),1551(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.64(1H,br s,環CH2NH),6.12(1H,d,J 6,CHNH),5.75(1H,ddtd,J 17,10,6.5,1.5,CH2=CH),5.21〜5.12(1H,br m,尿素CH2NH),4.93(1H,dq,J 17,1.5,CHH=CH),4.87(1H,br d,J 10,CHH=CH),4.49(1H,dd,J 11,6,NHCHCO),3.25(1H,ddd,J 15.5,12,4,環CH2N),3.17(1H,dt,J 14,6,環CH2N),3.11〜3.02(2H,m,尿素NHCH2),2.05〜1.87(4H,br m,環CH×2+CH2CH=CH),1.82〜1.70(2H,m,環CH),1.48〜1.36(3H,br m,鎖CH2CH2NH+環CH),1.36〜1.27(3H,m,環CH+鎖CH2)及び1.27〜1.17(8H,m,鎖(CH2)4)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):177.2,157.6(CO),139.1,114.1(CH=CH),52.7(NHCHCO),42.1,40.3(NCH2),33.7,32.9,30.3,29.4,29.3,29.0,28.8(×2),27.9及び26.9(CH2)。
m/z(C17H31N3O2Na):332.23150(計算値:332.2314)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を、周囲温度でイソシアン酸デシル(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応混合液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜EtOAc:MeOH=9:1)によって精製し、標題化合物(401mg、64%)を得た。
[α]25 D(c=1,CHCl3)=+27.7。
IR:νmax(cm-1):3359,3316(NH),1621,(CO),1558(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.62(1H,br s,環CH2NH),6.09(1H,d,J 6,CHNH),5.16(1H,br t,J 5,尿素CH2NH),4.48(1H,ddd,J 11,6,1,NHCHCO),3.26(1H,ddd,J 16,11,5,環CH2N),3.17(1H,dt,J 15,7,環CH2N),3.11〜3.02(2H,m,尿素NHCH2),2.02(1H,br d,J 14,環CH),1.96〜1.87(1H,m,環CH),1.83〜1.70(2H,m,環CH),1.48〜1.27(4H,br m,環CH×2+鎖CH2),1.27〜1.14(14H,m,(CH2)及び0.82(3H,t,J 7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):177.2,157.6(CO),52.7(NHCHCO),42.1,40.4(NCH2),32.9,31.8,30.2,29.6,29.5,29.4,29.3,28.8,27.9,26.9,22.6(CH2)及び14.1.
m/z(C17H33N3O2Na):334.24880(計算値:334.2470)。
(R,R)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレートアミノ−カプロラクタム(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度で2,2−ジメチル−ドデカノイルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3〜EtOAc)によって精製し、(R)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデカノイル)アミノ−カプロラクタム(515mg、76%)を得た。
融点 48〜49℃;[α]25 D(c=1,CHCl3)−25.7;[α]25 D(c=0.5,MeOH)−12.2。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(20mmol)及び水(50ml)に溶かしたNa2CO3(60mmol)を、周囲温度で2,2−ジメチル−ペンタノイルクロリド(20mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ペンタノイル)アミノ−カプロラクタム(3.50g、77%)を得た。
(S、S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(20mmol)及び水(50ml)に溶かしたNa2CO3(60mmol)を、周囲温度で2,2−ジメチル−ペント−4−エノイルクロリド(20mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に添加し、反応液をは2時間撹拌された。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1〜ヘキサン)によって精製し、(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ペント−4−エノイル)アミノ−カプロラクタム(1.43g、32%)を得た。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(5mmol)及び水(15ml)に溶かしたNa2CO3(15mmol)を周囲温度で2,2−ジメチル−プロピオン酸クロリド(5mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、(S)−3−(2’,2’−ジメチル−プロピオニル)アミノ−カプロラクタム(645mg、61%)を得た。
m/z(MNa+ C11H20N2O2Naは235.141699)235.142237;(MH+ C11H21N2O2は213.1597543)213.160246。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(5mmol)及び水(15ml)に溶かしたNa2CO3(15mmol)を周囲温度で2、2−ジメチル−ブチリルクロリド(5mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、EtOAc/ヘキサンから再結晶し、(S)−3−(2’,2’−ジメチル−プロピオニル)アミノ−カプロラクタム(562mg、50%)を得た。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(10mmol)及び水(30ml)に溶かしたNa2CO3(30mmol)を、周囲温度で2、2−ジメチル−ドデス−2−エノイルクロリド(上記の反応から、粗製品)(10mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1〜EtOAc)によって精製し、(S,E)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデス−4’−エノイル)アミノ−カプロラクタムを無色の油(2.12g、63%)として得た。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(4.11g、16mmol)及び水(50ml)に溶かしたNa2CO3(5.09g、48mmol)を、周囲温度で2、2、5−トリメチル−ヘキス−4−エノイルクロリド(16mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5〜EtOAc)によって精製し、(S)−3−(2’,2’,5’−トリメチル−ヘキス−4’−エノイル)アミノ−カプロラクタムをロウ様の固体(3.58g(84%))として得た。
(S)−3−(2’,2’,5’−トリメチル−ヘキス−4’−エノイル)、アミノ−カプロラクタム(400mg)をEtOAc(25ml)に溶解し、炭素上に付けた水酸化パラジウム(20%(ca 100mg))を添加し、混合物を、14時間水素の雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次いで、反応液を、セライト(Celite)パッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去して(S)−3−(2’,2’,5−トリメチル−ヘキサノイル)アミノ−カプロラクタムをろう様固体(400mg、98%)として得た。
水(3ml)に溶かした亜硫酸ナトリウム(630mg、5mmol)を、エタノール(2ml)に溶かした(S)−3−(11−ブロモ−ウンデカノイル)アミノ−カプロラクタム(375mg、1mmol)に添加し、その混合液を14時間逆流で加熱した。次いで、冷却した反応混合液物をエタノール(25ml)に添加し、反応液を濾過した。次いで、溶媒を真空中で除去し、(S)−3−(ウンデカノイル)アミノ−カプロラクタム11’−スルホン酸ナトリウム四水和物(456mg、97%)を得た。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(3mmol)及び水(20ml)に溶かしたNa2CO3(9mmol)を周囲温度でデカンスルホニルクロリド(3mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に添加し、反応液を10時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAc/ヘキサンからの再結晶によって精製し、(S)−3−(デカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム(481mg、48%)を得た。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(20ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でドデカンスルホニルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に添加し、反応液を10時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1〜EtOAc100%)によって、次いでヘプタンからの再結晶によって精製し、(S)−3−(ドデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム(302mg、42%)を得た;融点 100〜101℃;[α]25 D(c=1、MeOH)+22.4;νmax/cm-1 3366,3247(NH),1657(CO),1324,1143(SO2N);δH(500MHz,CDCl3)6.66(1H,t,J 6,CH2NH),5.78(1H,d,J 6,CHNH),4.10(1H,ddd,J 11,6,2,CHNH),3.29〜3.17(2H,m,CH2NH),2.97〜2.90(2H,m,CH2SO2),2.12〜2.03(1H,m,環CH),2.03〜1.96(1H,m,環CH),1.88〜1.59(5H,m,CH2CH2SO2+3環CH),1.43〜1.32(3H,m,環CH+鎖CH2),1.32〜1.18(16H,m)及び0.85(3H,m,CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.0(CO)55.5(NHCHCO),53.5(CH2SO2),42.1(NCH2),33.8,31.8,29.6(×2),29.5,29.3(×2),29.1,28.6,28.3,27.9,23.5,22.6(CH2)及び14.1(CH3);m/z(MNa+C18H36N2O3SNaは383.2339)383.2351;分析(C18H36N2O3Sは、C,60.0、H,10.1、N,7.8)C,59.9、H,10.2、N,7.7。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(20ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でテトラデカンスルホニルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に添加し、反応液を10時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層を、Na2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1〜EtOAc100%)によって、次いで、ヘプタンからの再結晶によって精製し、(S)−3−(テトラデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム(373mg、48%)を得た。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(20ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でヘキサデカンスルホニルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に添加し、反応液を10時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1〜EtOAc100%)によって、次いでヘプタンからの再結晶によって精製し、(S)−3−(ヘキサデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム(553mg、66%)を得た。
(S)−3−アミノ−カプロラクタム塩酸塩(2mmol)及び水(25ml)に溶かしたNa2CO3(6mmol)を周囲温度でオクタデカンスルホニルクロリド(2mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に添加し、反応混合液を10時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1〜100%EtOAc)によって、次いでヘプタンからの再結晶によって、精製し、(S)−3−(オクタデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム(545mg、61%)を得た。
このトリペプチドは、最終的ペプチドカップリング工程のために(S)−アミノカプロラクタムを使用して、固相自動化ペプチドシンセサイザーで作製した。分子量(計算値)=471.5110。質量分析法による実測値 471.6。純度(分子イオンピークにおけるTIC%)=90%。
このトリペプチドは、最終のペプチドカップリングステップのために(S)−アミノカプロラクタムを用いて、固相オートメーション化ペプチドシンセサイザーで作った。分子量(計算値)=398.4600。質量分析法による実測値 398.3。純度(分子イオンピークにおけるTIC%)=96%。
中間体
(E)−メチル 2,2−ジメチル−4−ドデス−エノン酸
ブチルリチウム(3.8M、10mmol)を、−78℃でN2下、ジイソプロピルアミン(1.42ml、10mmol)の乾燥THF溶液に添加した。反応液を−78℃で20分間撹拌し、次いで、イソ酪酸メチル(1.15ml、10mmol)を添加した。反応液を−78℃で1時間撹拌し、次いで、(E)−デス−2−エニルブロミド(2.19g、10mmol)を添加し、反応液を14時間にわたって周囲温度まで昇温した。次いで、反応溶媒を真空中で除去し、残渣を、pH2の水性緩衝液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)(100ml)とヘキサン(3×100ml)に分配した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ヘキサン溶媒を真空中で除去し、粗((E)メチル 2,2−ジメチル−4−ドデス−エノアート)(純度>90%)(2.27g)を無色の油として得た。
中間体
(E)−2,2−ジメチル−ドデス−4−エノイルクロリド
次いで、上記の反応からの全生成物をエタノール(50ml)に溶解し、NaOH(2.0g、50mmol)の水(25ml)溶液に添加した。混合物を6時間還流状態で加熱し、冷却し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、pH2の水性緩衝液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)(100ml)とジエチルエーテル(3×100ml)に分配した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、エーテル溶媒を真空中で除去し、粗(E)−2,2−ジメチル−ドデス−4−エン酸(純度>90%)を無色の油として得た。
中間体
メチル2,2,5−トリメチル−ヘキス−4−エノアート
ブチルリチウム(2.9M、50mmol)を、−78℃でN2下、ジイソプロピルアミン(7.2ml、50mmol)の乾燥THF(200ml)溶液に添加した。反応液を、−78℃で20分間撹拌し、次いでイソ酪酸メチル(5.7ml、50mmol)を添加した。反応液を−78℃で1時間撹拌し、次いで、3−メチル−ブト−2−エニルブロミド(5.8ml、50mmol)を添加し、反応液を、14時間にわたって周囲温度まで昇温した。次いで、反応溶媒を真空中で除去し、残渣を、pH2の水性緩衝液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)とヘキサン(3×250ml)に分配した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ヘキサン溶媒を真空中で乾燥し、メチル 2,2,5−トリメチル−4−ヘキス−エノアートを無色の油(6.93g(81%))として得た。
中間体
2,2,5−トリメチル−ヘキス−4−エノイルクロリド
メチル 2,2,5−トリメチル−ヘキス−4−エノアート(2.74g、16mmol)を、エタノール(50ml)に溶解し、NaOH(3.0g、75mmol)の水(35ml)溶液に添加した。混合物を6時間還流状態で加熱して、冷却し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、pH2の水性緩衝液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)とジエチルエーテル(3×150ml)に分配した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、エーテル溶媒を真空中で除去し、粗2,2,5,−トリメチル−4−ヘキス−エン酸(>95%純度)を無色の油として得た。
この化合物は、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン酸の両側に2つのヘッド基を有する。それは、実際上、本発明の、対応する2,2−ジメチル化合物の二量体である:(S,S)−N,N’−ビス−(2’−オキソ−アゼパン−3’−イル)2,2,6,6−テトラメチルヘプタジアミド:(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(2mmol)及び水(25ml)に溶解したNa2CO3(6mmol)を、周囲温度で2、2,6,6−テトラメチル−ヘプタンジオイルジクロリド(1mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液に添加し、反応液を2時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をEtOAcからの再結晶によって精製し、(S,S)−二量体(199mg、46%)を得た。
この化合物は、実施例12のスルホンアミド類縁体である。
(S,S)−3−アミノカプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート(5mmol)及び水(15ml)に溶解したNa2CO3(15mmol)を周囲温度で2−プロピルペンタノイルクロリド(5mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し(S)−3−(2’−プロピルペンタノイル)アミノカプロラクタム(1.02g、80%)を得た。
(S,S)−3−アミノカプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボ(5mmol)及び水(15ml)に溶解したNa2CO3(15mmol)を周囲温度で(+/−)2−エチルヘキサノイルクロリド(5mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し、(3S,2’R)と(3S,2’S)−3−(2’−エチルヘキサノイル)アミノ−カプロラクタムの混合物(328mg、26%)を得た。
THF(25mmol)に溶かしたCul(2mmol)、トリメチルシリルクロリド(24mmol)及び3,3−ジメチルアクリル酸メチル(20mmol)を−15℃に冷却し、ノニルマグネシウムブロミド(24mmol)のTHF(80ml)溶液を1時間かけて添加した。反応液を一晩かけて室温まで昇温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって急冷した。THFを真空中で除去し、残渣をヘキサンと水に分配した。有機層を真空中で減量し、粗メチル3,3−ジメチルドデカノアートをエタノール(50ml)に溶解した。水(10ml)に溶かしたKOH(100mmol)を添加し、反応液を18時間逆流で加熱した。次いで反応液を冷却しh、溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンと水に分配した。次いで、水性層をHCl水でpH2に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をNa2SO4上で乾燥し、次いで、溶液を真空中で減量し、3,3−ジメチルドデカン酸を油(3.47g、76%)として得た。
3,3−ジメチルドデカン酸(5mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解し、塩化オキサリル(1ml)及びジメチルホルムアミド(1滴)を添加した。1時間後、反応液を真空中で減量して、粗3,3−ジメチルドデカノイルクロリドを得、そのまま、(S)−3−(3’,3’−ジメチルドデカノイル)アミノカプロラクタムの合成に使用した。
デカナール(5mmol)及び(カルベトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(10mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解し、反応液を18時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン中5%のジエチルエーテルの助けによりシリカゲルのプラグを通して濾過した。収集した溶離液を真空中で減量し、(E)−エチル2−メチルドデス−2−エノアートを油(1.02g、88%)として得た。
δC(125MHz,CDCl3)168.3(CO),142.4(CH=C),127.6(CH=C),60.3(OCH2),31.8,29.5,29.4(×2),29.3,28.6,28.5,22.6(CH2),14.3,14.1及び12.3(CH3);m/z(MH+ C15H29O2は241.2168)241.2165。
(E)−エチル2−メチルドデス−2−エノアート(1.43mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、水(5ml)に溶かしたKOH(10mmol)を添加した。反応液を18時間還流で加熱し、次いで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とヘキサンに分配した。水層をHCl水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量して、(E)−2−メチルドデス−2−エン酸を固体(308mg、>95%)として得た。
(E)−2−メチルドデス−2−エン酸(1.43mmol)をCH2Cl2(20ml)塩化オキサリル(1ml)に溶解し、ジメチルホルムアミド(1滴)を添加した。1時間後に反応液を真空中で減量し、粗(E)−2−メチルドデス−2−エノイルクロリドを得、それを直接(S)−(E)−3−(2’−メチルドデス−2’−エノイル)アミノカプロラクタムの合成に使用した。
(S,S)−3−アミノカプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート2(2mmol)及び水(15ml)に溶解したNa2CO3(6mmol)を、周囲温度で(E)−2−メチルドデス−2−エノイルクロリド(1.43mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し、(S)−(E)−3−(2’−メチルドデス−2’−エノイル)アミノ−カプロラクタム(297mg、65%)を得た。
(S)−(E)−3−(2’−メチルドデス−2’−エノイル)アミノカプロラクタム(0.5mmol)及びPd(OH)2(炭素上20%)をメタノール(10ml)に添加し、混合液を、周囲温度で水素の雰囲気下18時間撹拌した。次いで、反応液を濾過し、溶媒を真空中で除去して(3S,2’R)及び(3S,2’S)−3−(2’−メチルドデカノイル)アミノカプロラクタムを固体(160mg、>95%)として得た。
公知の方法によってアルドール反応を行った(M.T.クリミンス(Crimmins, M. T);J.シー(She, J.);「シンレット(Synlett)」2004年,1371〜1374頁)。(S)−4−ベンジル−3−プロピオニル−オキサゾリジン−2−オン(5mmol)(エヴァンズ(Evans)ら「テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」1987年、28巻、1123頁の方法によって合成した)をCH2Cl2(25ml)に溶解し、その溶液を乾燥窒素雰囲気下で−20℃まで冷却し、TiCl4(5.25mmol)を添加した。15分後に、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mmol)を添加した。更に40分後に、Nメチルピロリジン−2−オン(5.25mmol)を添加した。更なる10分後に、デカナール(5.5mmol)を添加し、反応液を1時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合液をpH2の緩衝液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン中に酢酸エチル10%〜33%)上でクロマトグラフィーに付し、(4S,2’S,3’R)−4−ベンジル−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)−オキサゾリジン−2−オンを油(1.34g、69%)として得た。
(R)−4−ベンジル−3−プロピオニル−オキサゾリジン−2−オンを、上記の方法によって(4R,2’R,3’S)−4−ベンジル−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)−オキサゾリジン−2−オンに変換した。NMRデータは同一である;m/z(MH+ C23H36NO4は390.2644)390.2638。
(4S,2’S,3’R)−4−ベンジル−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)−オキサゾリジン−2−オン(1.42mmol)をTHF(10ml)に溶解した。水(2ml)、過酸化水素水(8M、0.5mmol)及びLiOH・H2O(3mmol)を添加し、反応液を18時間撹拌した。Na2SO3(10mmol)を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出した。次いで、水層をpH2の緩衝液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をNa2S04上で乾燥し、真空中で減量して、粗(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカン酸を得た。
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカン酸を上記の方法によって(4R,2’R,3’S)−4−ベンジル−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)−オキサゾリジン−2−オンから調製した。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカン酸(1.40mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、(S)−3−アミノカプロラクタム塩酸塩(1.50mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)を添加した。反応液を0℃に冷却し、4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(1.40mmol)を添加した。反応液を4時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を、希HCl水溶液及び希NaOH水溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して(3S,2’S,3’R)−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)アミノカプロラクタムを固体(341mg、72%)として得た。
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカン酸(1.40mmol)、(S)−3−アミノカプロラクタム塩酸塩(1.50mmol)、トリエチルアミン(2mmol)及び4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(1.40mmol)を一緒に反応させ、上記のように(3S,2’R,3’S)−3−(3’−ヒドロキシ−2’−エチルデカノイル)アミノ−カプロラクタムを生成させ、それを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した(86mg、18%)。
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、50mmol)を、乾燥窒素の雰囲気下−78℃でジイソプロピルアミン(50mmol)の乾燥THF(200ml)溶液に添加した。反応液を30分間撹拌し、次いでイソ酪酸メチル(50mmol)を添加した。45分後に、デカナール(50mmol)を添加し、反応液を18時間にわたって周囲温度にまで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)の添加の後、反応溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンとpH2の緩衝液(0.5M−Na2SO4/0.5M−NaHSO4)に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を除去して、2,2−ジメチル−3−ヒドロキシデカン酸メチルを油(9.98g、77%)として得た。
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシデカン酸メチル(20mmol)をEtOH(80ml)に溶解し、KOH(40mmol)の水(20ml)溶液を添加した。反応液を18時間還流加熱し,次いで、反応液を冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。次いで、水層をpH2の緩衝液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量して2,2−ジメチル−3−ヒドロキシデカン酸(放置中に固化)を得た。
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシデカン酸(1.77mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.77mmol)をTHF(10ml)に溶解した。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.77mmol)を添加し、反応液を4時間周囲温度で撹拌した。(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボン酸エステル2(2mmol)及びNa2CO3(6mmol)の水(15ml)溶液を添加し、反応液を18時間撹拌した。次いで、反応溶媒を真空中で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層をpH2の緩衝液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)及び希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で減量した。残渣をシリカゲル(25%酢酸エチルのヘキサン〜酢酸エチル100%)上でクロマトグラフィーに付し、(3S,3’R)及び(3S,3’S)−3−(3’−ヒドロキシ−2’−2’−ジメチルデカノイル)アミノカプロラクタム(557mg、88%)の混合物を得た。
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸(100mmol)及び3,4−ジヒドロー2H−ピラン(210mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、p‐トルエンスルホン酸(10mg)を添加し、そして、反応液を周囲温度で3時間撹拌した。次いで、反応溶媒を除去し、残渣をエタノール(100ml)に溶解した。KOH(120mmol)の水(30ml)溶液を添加し、反応液を18時間還流状態で加熱した。反応溶媒を真空中で除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。水層をpH2の緩衝液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)で酸性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。次いで、ジエチルエーテル層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して2,2−ジメチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロピオン酸を油(20.0g、>95%)として得た。
2,2−ジメチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロピオン酸(4.65mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.65mmol)及びカルボニルジイミダゾール(4.50mmol)をTHF(30ml)に溶解し、反応液を4時間還流加熱した。反応液が周囲温度まで冷却した後、(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレート2(5mmol)及びNa2CO3(15mmol)の水(30ml)溶液を添加し、反応液を18時間撹拌した。次いで、そのTHFを真空蒸留によって反応液から除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をMeOHに溶解し、塩化アセチル(1ml)を添加した。反応液を周囲温度で18時間撹拌し、次いで真空で減量して(S)−(2’−ジメチル−3’−ヒドロキシプロピオニル)アミノカプロラクタムを固体(854mg、83%)として得た。
[α]25 D(c=0.5,CHCl3)+30.0;δH(400MHz,CDCl3)7.24(1H,d,J 5.0,CHNH),6.38(1H,br s,CH2NH),4.49(1H,dd,J 10,6,CHNH),3.54(1H,d,J 11,CHHOH),3.49(1H,d,J 11,CHHOH),3.33〜3.20(2H,m,CH2NH),2.03〜1.96(2H,m,2×環CH),1.87〜1.72(2H,m,2×環CH),1.50〜1.30(2H,m,2×環CH),1.20(3H,s,CH3)及び1.18(3H,s,CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.2,176.0(CO),69.9(CHOH),52.1(NHCHCO),43.2(CCO),41.9(CH2N),31.1,28.8,27.9(CH2ラクタム),22.4及び22.3(CH3)。
(S,S)−3−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−5−カルボキシレ−トル2(5mmol)及び水(15ml)に溶解したNa2CO3(15mmol)を、周囲温度で3,3’−ジクロロピバロイルクロリド(5mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加し、反応液を12時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶して、(S)−(3’−クロロ−2’−(クロロメチル)−2’−メチルプロピオニル)アミノ−カプロラクタム(973mg、69%)を得た。
MCP−1誘発性白血球遊走の抑制
アッセイ原理
本発明の化合物の生物活性は、in vitroで、白血球遊走の多様な機能的分析のいずれか(ボイデンチャンバー及び関連するトランスウェル遊走試験、低アガロース遊走試験、及びダンチャンバー(Dunn Chamber)のような直接視角化チャンバー(direct visualization chamber)を含むが、それらに限定されない)を使用して証明した。
トランスウェル遊走システムは、ニューロプローブ社(Neuroprobe)(ゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国)により製造されている。使用したプレートは、ChemoTxプレート(Neuroprobe 101〜8)及び30μl透明プレート(Neuroprobe MP30)である。ゲイ緩衝塩類溶液(Gey’s Balanced Salt Solution)は、シグマ社(Sigma)から購入することができる(Sigma G−9779)。脂肪酸を含まないBSAは、シグマ社から購入される(Sigma A−8806)。MTT、すなわち3−(4、5−ジメチルチアゾール−2−イル)2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドは、シグマ社から購入される(Sigma M−5655)。フェノールレッドを含まないRPMI−1640は、シグマ社から購入される(シグマ R−8755)。THP−1細胞系(ヨーロッパ細胞培養株保存機関(European Cell culture Collection))を白血球細胞集団として使用した。
発明化合物のMCP−1誘発性白血球遊走を試験するために以下の方法を使用した。
実施例1〜7、9〜34、39、41、42、45、49,50、55、56、61及び62の化合物を試験し、この試験において100nm以下のED50を有することが示された。
生物的活性がエナンチオ選択性を示すかを決定するために、アミノカプロラクタムシリーズの3つの異なるメンバーの(S)−及び(R)−エナンチオマーを合成した。
本発明の化合物の抗炎症性活性を、亜致死性LPS誘発エンドトキシン血症モデルを使用して、インビボで測定した。成熟した雄のCD−1マウス(1群につきn=6)を、種々の薬剤(ビヒクル、本発明の化合物、又はステロイドデキサメタゾンのような陽性対照薬剤)を用いて、腹腔内ルートによる細菌のリポ多糖体(大腸菌0111:B4;シグマ社カタログ #L−4130から)750μgを用いる急性炎症性チャレンジの30分前の皮下注射によって、前もって処理した。各々の場合のビヒクルは、0.6%DMSO、1%カルボキシメチルセルロース、又は代わりに1%カルボキシメチルセルロース単独であった。化合物によっては、この調合は、透明な溶液よりもむしろ微粉化した懸濁液又はスラリーとなった。LPSチャレンジ2時間後に、動物を屠殺し、心臓穿刺によって血液を抜いた。炎症誘発性サイトカインTNF−αの濃度を、ネズミのTNF−αに対してQuantikine M ELISA(R&Dシステムズ社(R&D Systems))を使用して測定し、各々の群に対する平均標準誤差として報告した。
Claims (26)
- 炎症性疾患を治療する医薬を製造するための、下記一般式(I):
Xは、−CO−R1又はSO2−R2であり、R1は、4〜20個の炭素原子(例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり;
R2は、4〜20個の炭素原子の(例えば、5〜20個の炭素原子の、8〜20個の炭素原子の、9〜20個の炭素原子の、10〜18個の炭素原子の、12〜18個の炭素原子の、13〜18個の炭素原子の、14〜18個の炭素原子、及び13〜17個の炭素原子の)アルキル基であり;又は
R1及びR2は、個別に、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 下記式(I):
Xは、−CO−R1又はSO2−R2であり、R1は、4〜20個の炭素原子(例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり;
R2は、4〜20個の炭素原子の(例えば、5〜20個の炭素原子の、8〜20個の炭素原子の、9〜20個の炭素原子の、10〜18個の炭素原子の、12〜18個の炭素原子の、13〜18個の炭素原子の、14〜18個の炭素原子、及び13〜17個の炭素原子の)アルキル基であり;又は
R1及びR2は、個別に、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む、医薬組成物。 - 下記一般式(I):
Xは、−CO−R1又はSO2−R2であり、R1は、4〜20個の炭素原子(例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり;
R2は、4〜20個の炭素原子の(例えば、5〜20個の炭素原子の、8〜20個の炭素原子の、9〜20個の炭素原子の、10〜18個の炭素原子の、12〜18個の炭素原子の、13〜18個の炭素原子の、14〜18個の炭素原子、及び13〜17個の炭素原子の)アルキル基であり;又は
R1及びR2は、個別に、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物。 - 前記R1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が直鎖状である、請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)又は(I’)の化合物、組成物、及び当該化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記R1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が分枝鎖状である、請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)又は(I’)の化合物、組成物、及び当該化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 前記R1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が直鎖状又は分枝鎖状であって、少なくとも8個又は10個の炭素原子の直鎖を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の一般式(I)又は(I’)の化合物、組成物及び当該化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 前記R1基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル及びアルキルアミノ基から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されるα−炭素原子(Xの2位)を有する、請求項8又は9記載の化合物、組成物及び使用。
- 前記R1基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル及びアルキルアミノ基から選択される同一の又は異なる基で二置換されるα−炭素原子(Xの2位)を有する、請求項8、9又は10記載の化合物、組成物及び使用。
- 前記α−炭素原子がキラルである、請求項10又は11記載の化合物、組成物及び使用。
- 前記α−炭素原子がsp3混成結合を有する、請求項12記載の化合物、組成物及び使用。
- 前記α−炭素原子が基本的に四面体の結合角を有する、請求項12記載の化合物、組成物及び使用。
- 前記化合物が、
(S)−3−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム;
(S)−3−ウンデカノイルアミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(ウンデス−10−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(ウンデス−10−イノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−ドデカノイルアミノ−カプロラクタム;
(S)−3−テトラデカノイルアミノ−カプロラクタム;
(R)−3−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム;
(S)−3−オクタデカノイルアミノ−カプロラクタム;
(S)−(Z)−3−(ヘキサデス−9−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−(Z)−3−(オクタデス−9−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(R)−(Z)−3−(オクタデス−9−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデカノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(デシルオキシカルボニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−(E)−3−(ドデス−2−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(10−9−エニルアミノカルボニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(デシルアミノカルボニル)アミノ−カプロラクタム
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物又は請求項5記載の化合物。 - 前記化合物が、
(R)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデカノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ペンタノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ペント−4−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’−ジメチル−プロピオニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ブチリル)アミノ−カプロラクタム;
(S,E)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデス−4’−エノイル)アミノカプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’,5’−トリメチル−ヘキス−4’−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(2’,2’,5−トリメチル−ヘキサノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(11’−ブロモ−ウンデカノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(11’−アジド−ウンデカノイル)アミノカプロラクタム;
(S)−3−(ウンデカノイル)アミノカプロラクタム 11’−スルホン酸ナトリウム四水和物;
(S)−3−(セカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(ドデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(テトラデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(ヘキサデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(オクタデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物又は請求項5記載の化合物。 - 前記化合物が(S)−3−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム、(S)−3−(2’,2’−ジメチル−ドデカノイル)アミノ−カプロラクタム、(S)−3−(2’−2’−ジメチル−プロピオニル)アミノ−カプロラクタム及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物又は請求項5記載の化合物。
- 前記化合物が、
(S)−3−(2’−プロピルペンタノイル)アミノ−カプロラクタム;
(3S、2’R)及び(3S,2’S)−3−(2’−エチルヘキサノイル)アミノ−カプロラクタム;
(S)−3−(3’,3’−ジメチルドデカノイル)アミノ−カプロラクタム、
(S)−(E)−3−(2’−メチルドデス−2’−エノイル)アミノ−カプロラクタム;
(3S、2’R)及び(3S,2’S)−3−(2’−メチルドデカノイル)アミノ−カプロラクタム;
(3S、2’S,3’R)−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)アミノ−カプロラクタム;
(3S、2’R,3’S)−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)アミノ−カプロラクタム;
(3S,3’R)及び(3S,3’S)−3−(3’−ヒドロキシ−2’,2’−ジメチルデカノイル)アミノカプロラクタム;
(S)−(2’,2’−ジメチル−3’−ヒドロキシ−プロピオニル)アミノカプロラクタム;
(S)−(3’−クロロ−2’−(クロロメチル)−2’−メチルプロピオニル)アミノカプロラクタム
及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物又は請求項5記載の化合物。 - 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患、血管障害、ウイルス性感染症又は複製、喘息、骨粗鬆症(低骨塩密度)、腫瘍増殖、慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶及び/又は後発性移植又は臓器機能、高TNF−α濃度によって特徴づけられる障害、乾癬、皮膚創傷、細胞内寄生虫に起因する障害、アレルギー、アルツハイマー病、抗原誘発性記憶反応、免疫反応抑制、多発性硬化症、ALS、線維症及び癒着の形成からなる群から選択される、請求項1、2、15、16、17及び18のいずれか1項記載の式(I)又は(I’)の化合物の使用。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、組成物又は医薬の抗炎症量を患者に投与することによる、(任意の薬剤に対する有害炎症反応を含む)炎症性疾患の症状の治療、改善又は予防方法。
- 一般式(I)又は(I’)の化合物、組成物及び当該化合物又は薬学的に許容される塩の使用、或いは、請求項7を除く請求項1〜20のいずれか1項記載の治療方法(但し、置換基R1は直鎖のアルキル基ではない)。
- 一般式(I)又は(I’)の化合物、組成物及び当該化合物又は薬学的に許容される塩の使用、或いは、請求項7を除く請求項1〜21のいずれか1項記載の治療方法(但し、置換基R1は分枝鎖のアルキル基である)。
- 一般式(I)又は(I’)の化合物、、組成物及び当該化合物又は薬学的に許容される塩の使用、或いは、請求項7を除く請求項1〜22のいずれか1項記載の治療方法(但し、置換基R1はアルキル基でない)。
- (S,S)N,N’−ビス−(2’−オキソ−アゼパン−3’−イル)2,2,6,6−テトラメチルヘプタジアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む、炎症性疾患の治療のための医薬組成物。
- (E)−メチル 2,2−ジメチル−ドデス−4−エノアート;
(E)−2,2−ジメチル−ドデス−4−エノイルクロリド;
メチル 2,2,5−トリメチル−4−ヘキス−エノアート;
2,2,5−トリメチル−4−ヘキス−エノイルクロリド;
3,3−ジメチルドデカン酸;
3,3−ジメチルドデカノイルクロリド;
(E)−エチル 2−メチルドデス−2−エノアート;
(E)−2−メチルドデス−2−エン酸;
(E)−2−メチルドデス−2−エノイルクロリド;
(4S、2’S、3’R)−4−ベンジル−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)−オキサゾリジン−2−オン;
(4R,2’R,3’S)−4−ベンジル−3−(3’−ヒドロキシ−2’−メチルデカノイル)−オキサゾリジン−2−オン;
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカン酸;
(2R、3S)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカン酸;
メチル 2,2−ジメチル−3−ヒドロキシデカノアート;
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシデカン酸;
2,2−ジメチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロピオン酸、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、一般式(I)又は(I’)の化合物の合成に有用な合成中間体。 - 前記化合物が、(S)−3−(1’,1’−ジメチルウンデカンスルホニル)アミノ−カプロラクタム又はその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物又は請求項5記載の化合物。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013151529A (ja) * | 2005-06-15 | 2013-08-08 | Cambridge Enterprise Ltd | 抗炎症剤 |
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GB2455539B (en) * | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0347188A (ja) * | 1988-07-22 | 1991-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾロ[5,4―b]アゼピン誘導体 |
WO1996026183A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Novartis Ag | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists |
US5821231A (en) * | 1993-12-06 | 1998-10-13 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same |
JP2001503387A (ja) * | 1996-08-22 | 2001-03-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Nk1およびnk2アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 |
WO2001068655A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Caprolactam derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB327775A (en) | 1929-01-21 | 1930-04-17 | John Harry Grayson | Improvements in thermostats |
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US3646153A (en) * | 1969-10-17 | 1972-02-29 | Allied Chem | Synthetic fibers having improved soil and stain repellency |
JPS53121781A (en) * | 1977-03-30 | 1978-10-24 | Torii Yakuhin Kk | Caprolactum derivatives |
JPS625994A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Toray Ind Inc | リジン誘導体の製造法 |
EP0312157A3 (en) * | 1987-10-13 | 1990-07-25 | Merck & Co. Inc. | Tetrapeptide renin inhibitors having a novel c-terminal amino acid |
DK316989D0 (da) | 1989-06-26 | 1989-06-26 | Novo Nordisk As | Enzymer |
US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
IT1247698B (it) * | 1990-06-21 | 1994-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1-alchil-3-(acilammino)-e-caprolattami quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
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SG64939A1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-02-19 | Mitsui Chemicals Inc | Olefin polymerization catalyst, process for preparing olefin polymer, and olefin polymer |
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US5817757A (en) * | 1995-10-30 | 1998-10-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of peptide binding to MHO class II proteins |
ES2293651T3 (es) * | 1995-11-28 | 2008-03-16 | Cephalon, Inc. | Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d. |
GB9621836D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Zeneca Ltd | Peptide compounds |
IL129820A0 (en) * | 1996-12-23 | 2000-02-29 | Elan Pharm Inc | Cycloalkyl lactam lactone and related compounds as beta-amyloid peptide release inhibitors |
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US6506782B1 (en) * | 1998-02-27 | 2003-01-14 | Athena Neurosciences, Inc. | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
ES2255251T3 (es) * | 1998-03-20 | 2006-06-16 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Inhibidores de nf-kb que contienen derivados de benzoquinona. |
US6395282B1 (en) | 1998-04-16 | 2002-05-28 | University Of Rochester | Immunogenic conjugates of Gram-negative bacterial autoinducer molecules |
HRP990246A2 (en) * | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
US6117870A (en) * | 1998-11-12 | 2000-09-12 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Cyclic amide derivatives |
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US6344450B1 (en) * | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
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---|---|---|---|---|
JPH0347188A (ja) * | 1988-07-22 | 1991-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾロ[5,4―b]アゼピン誘導体 |
US5821231A (en) * | 1993-12-06 | 1998-10-13 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same |
WO1996026183A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Novartis Ag | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists |
JP2001503387A (ja) * | 1996-08-22 | 2001-03-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Nk1およびnk2アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 |
WO2001068655A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Caprolactam derivatives and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6011011219; Tetrahedron 49(30), 1993, 6569-6574 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013151529A (ja) * | 2005-06-15 | 2013-08-08 | Cambridge Enterprise Ltd | 抗炎症剤 |
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