CN103393691A - 抗炎药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3-氨基己内酰胺衍生物用于制备试图预防或治疗炎症病症的药物的用途，以及通式（I）的化合物或其药学可接受盐的用途；其中X为-CO-R1或-SO2-R2，以及R1和R2为含碳的取代基。

Description

抗炎药
本分案申请是基于申请号为200480038968.8，申请日为2004年11月30日，发明名称为“抗炎药”的原始中国专利申请的分案申请。
本发明涉及3-氨基己内酰胺衍生物用于制备试图预防或治疗炎症病症的药物的用途。
炎症为生理学宿主防御的重要组成。然而，愈加明显的是时间或空间不当的炎症反应参与各种疾病，包括那些具有显著的白细胞组分的疾病（例如自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化），但也涉及传统上认为不涉及白细胞的疾病（例如骨质疏松症或阿尔茨海默氏疾病）。
趋化因子为与白介素-8同源的信号分子大家族，其参与调节生理学和病理学情况中的白细胞运输。由于参与趋化因子信号的超过五十个配体和二十个受体，该系统具有必需的信息密度以驱使白细胞穿过来自骨髓的复杂免疫调控过程到达外围，随后返回通过次级淋巴器官。然而，该趋化因子系统的复杂性最初阻碍了通过趋化因子受体阻断调节炎症反应的药理学方法。已证实难以确定哪类趋化因子受体应受抑制以在给定的炎症性疾病中产生治疗益处。
近年来，已描述了通过大量趋化因子同时阻断信号的物质（agent）家族：Reckless等人，Biochem J.(1999)340:803-811。发现第一种所述物质，称为“肽3”的肽，抑制由5种不同的趋化因子诱导的白细胞迁移，而不影响响应于其他化学引诱物（例如fMLP或TGF-β）的迁移。该肽及其类似物例如NR58-3.14.3（即SEQ ID No.1c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2），总称为“广谱趋化因子抑制剂”（BSCI）。Grainger等人，Biochem.Pharm.65(2003)1027-1034已随后表明BSCI在大量的疾病动物模型中具有潜在有效的抗炎活性。有趣的是，多种趋化因子的同时阻断显然与急性或慢性毒性无关，表明该方法可以是用于开发具有和类固醇类似的益处但具有降低的副作用的新抗炎药物的有效策略。
然而，肽和类肽衍生物例如NR58-3.14.3，对于体内使用可能不是最佳的。其合成相当昂贵并且具有相对不利的药物动力学和药效特性。例如，NR58-3.14.3不具有口服生物利用性并且在静脉注射后以小于30分钟的半衰期从血浆清除。
已采用两种平行策略来鉴定保留肽3和NR58-3.14.3抗炎特性，但具有用作药物的改善特征的新制剂。首先，已开发了一系列肽类似物，其中的一些具有比NR58-3.14.3更长的血浆半衰期并且其合成便宜得多。其次，已进行了详细的肽的结构：活性分析以鉴定关键的药效基团并且设计保留原始肽有益特性的小的非肽结构。
该第二种方法产生保留肽的抗炎特性的若干结构不同的化合物系列，包括生物碱育亨宾的16-氨基和16-氨基烷基衍生物以及大量N-取代的3-氨基戊二酰亚胺。（参考文献：Fox等人，J Med Chem45(2002)360-370:WO 99/12968和WO00/42071）所有的这些化合物为广谱的趋化因子抑制剂，其保持超过非趋化因子化学引诱物的选择性，并且已表明其许多阻断体内的急性炎症。
最有效和有选择性的这些化合物为（S）-3-（十一-10-烯酰）-氨基戊二酰亚胺（NR58，4），其以5nM的ED50体外抑制趋化因子-诱导的迁移。然而，进一步的研究揭示氨基戊二酰亚胺环对血清中的酶促开环作用敏感。因此，对于一些应用（例如，治疗的炎症为慢性的，例如在自身免疫疾病中），这些化合物可能不具有最佳的特性，并且具有类似抗炎特性的更稳定的化合物可能是优良的。
作为鉴定所述稳定的类似物的方法，已测试了（S）-3-（十一10-烯酰）-氨基戊二酰亚胺的各种衍生物在血清中的稳定性。一种所述的衍生物，6-脱氧类似物（S）-3-（十一-10-烯酰）-四氢吡啶-2-酮，在人血清中37℃至少7天是完全稳定的，但相比母体分子具有明显降低的功效。
本领域中已公开了3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物。例如：
-日本专利申请No.09087331描述了3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物，其中酰胺烷基侧链可包含2至30个碳原子。这些化合物已作为油-胶凝剂呈现。
-美国专利No.6,395,282描述了包含与革兰氏阴性细菌的自体诱导物偶联的载体分子的免疫原性偶联物，其中所述自体诱导物可以为3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物，其中酰胺烷基侧链可包含至多34个碳原子。然而，仅公开了偶联物的而未公开分离的酰胺衍生物的治疗用途。
-Weiss等人的文章（Research Communications in Psychology,Psychiatry和Behavior(1992),17(3-4),153-159）公开了一系列3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物，以及尤其是3-己酰氨基-DL-ε-己内酰胺和3-十二酰氨基-DL-ε-己内酰胺。这些化合物作为仅具有体外活性而无显著的体内作用而呈现。
换言之，虽然3-氨基己内酰胺的一些烷基酰胺衍生物在本领域确切已知，但尚未描述3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物的实际药物用途。
本发明提供了通式（I）化合物或其药学可接受盐用于制备试图治疗炎症病症的药物的用途：
Figure BDA00003563419900031
其中
X为-CO-R1或-SO2-R2，
R1为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的、13至17个碳原子的）烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基团；和
R2为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的和13至17个碳原子的）烷基基团。
或者R1和R2可以独立选自肽（peptido）基团，例如具有通过肽键连接在一起的1至4个肽部分（例如1至4个氨基酸残基的肽基团）。
己内酰胺环3位上3的碳原子为不对称的，并且因此本发明的化合物具有两种可能的对映异构体形式，即“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映异构体形式以及所有这些形式的组合，包括外消旋的“RS”混合物。考虑到简便，当结构式中无具体的构型呈现时，应当理解为代表两种对映异构体形式和其混合物。
相同申请人关于3-氨基-己内酰胺化合物的GB在先申请0327775.3和0417436.3已正确指出‘S’-构型化合物是优选的-这些申请错误地给出了呈现‘R’-构型的通式（I’）。
优选，根据本发明这方面所用的通式（I）的化合物或其药学可接受盐将是通式（I’）的化合物
Figure BDA00003563419900051
其中X具有如上相同的意义。
R1和R2中的碳原子可以是直链的或支链的。
通式（I）或（I’）化合物或其药学可接受盐，可以是使得R1基团的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分为直链的或支链的，但包含至少8个或者至少10个碳原子的直链。
本发明还提供药物组合物，包含作为活性成分的通式（I）的化合物或其药学可接受盐，以及至少一种药学可接受赋形剂和/或载体：
Figure BDA00003563419900052
其中
X为-CO-R1或-SO2-R2，
R1为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的、13至17个碳原子的）烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基团；和
R2为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的和13至17个碳原子的）烷基基团。
或者R1和R2可以独立选自肽（peptido）基团，例如具有通过肽键连接在一起的1至4个肽部分（例如1至4个氨基酸残基的肽基团）。
优选，根据本发明这方面所用的通式（I）的化合物或其药学可接受盐将是通式（I’）的化合物
Figure BDA00003563419900061
其中X具有如上相同的意义。
药学可接受盐尤其是指无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐或有机酸的加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐。从例如氢氧化钾或钠的碱形成的盐，当可以使用时，也处于本发明的范围内。对于其他药学可接受盐的实例，可参考″Salt selection for basicdrugs″（对于碱性药物盐的选择）,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
药物组合物可以为固体形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、脂质体或栓剂。合适的固相载体可以为，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。其他合适的药学可接受赋形剂和/或载体为本领域技术人员已知。
本发明的药物组合物还可以呈液态形式，例如溶液、乳液、悬浮液或糖浆。合适的液体载体可以为，例如，水、有机溶剂例如甘油或二醇类，以及其在水中以不同比例的混合物。
本发明还提供通式（I）的化合物和其盐
Figure BDA00003563419900071
其中
X为-CO-R1或-SO2-R2，
R1为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的、13至17个碳原子的）烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基团；和
R2为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的和13至17个碳原子的）烷基基团。
或者R1和R2可以独立选自肽（peptido）基团，例如具有通过肽键连接在一起的1至4个肽部分（例如1至4个氨基酸残基的肽基团）。
优选，根据本发明这方面所用的通式（I）的化合物或其盐将是通式（I’）的化合物
Figure BDA00003563419900081
其中X具有如上相同的意义。
优选，当用于本发明时通式（I）或（I’）的化合物或其盐，将使得R1基团的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分为直链的或支链的，但包含至少8个或者至少10个碳原子的直链。
尤其，根据本发明任何方面优选的通式（I）或（I’）的化合物和其盐选自：
-（S）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3–十一烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（十一-10-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（十一-10-炔酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-十四烷酰基氨基-己内酰胺；
-（R）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3-十八烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-（Z）-3-（十六-9-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（Z）-3-（十八-9-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（R）-（Z）-3-（十八-9-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’,2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（癸氧基羰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（E）-3-（十二-2-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（癸-9-烯基氨基羰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（癸基氨基羰基）氨基-己内酰胺；
和其盐。
最优选的化合物将选自：（S）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺（即通式（I’）的化合物，其中R1为十六烷酰基）、（S）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺、（S）-3-（2’，2’-二甲基-丙酰基）氨基-己内酰胺和其盐。
如在以上现有技术的讨论中提及的，3-氨基己内酰胺的某些烷基酰胺衍生物可以被认为是化合物本身（虽然目前还未知作为药物组合物或用于抗炎范围医疗用途的任何描述）。现有技术中可能有3-氨基己内酰胺直链烷基酰胺衍生物的公开。对于已知如那样的任何化合物，该化合物不打算为本发明中本身所要求的化合物，并且因此放弃之。因此此处申请人明确区分由此处通式（I）和（I’）的定义涵盖的直链烷基衍生物和此处通式（I）和（I’）的支链烷基衍生物。此处所用与化合物本身有关的R1的定义可包括所有烷基衍生物；或者R1可包括除某些指定的直链烷基衍生物外的所有烷基衍生物；或者R1可包括所有的支链烷基衍生物；以及作为进一步的选择R1的定义可排除所有3-氨基己内酰胺的烷基酰胺衍生物。
本发明包括所定义的化合物、组合物和其用途，其中化合物为水合物或溶剂化物形式。
如引言中所指出的，某些烷基氨基己内酰胺化合物本身和包含其的组合物/偶联物可能在现有技术已知。任何所述已知的化合物或组合物将通过一类化合物/组合物具体的放弃或一般的放弃而为本发明所放弃。
此处所述3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物为功能性BSCI。利用此处提供的容易的合成途径，其合成相对廉价；其在人血清中稳定并且因此具有优良的药物动力学特性；其为口服生物可利用的；其为具有超过非趋化因子化学引诱物的优良选择性的体外高效广谱的趋化因子抑制剂；其为在啮齿类炎症模型中体内高效和有效的抗炎药；其以实现最大治疗效果所需剂量的给药与任何显著的急性毒性无关。综合起来，这些特性提示3-氨基己内酰胺的酰胺衍生物代表具有超过之前所述化合物的优点的抗炎药物。
与现有技术相比，本发明的改进在于氨基己内酰胺部分的引入。然而，侧链的化学结构（无论烷基酰胺、烷基磺酰胺还是肽）也可能显著影响该分子的特性，使得在2-位（相对于酰胺的羰基）或1-位（相对于磺酰胺的磺酰基）取代的烷基取代基明显优于具有直链烷基链的化合物（无论烷基酰胺还是烷基磺酰胺）。
现有技术的肽（例如NR58-3.14.3）具有下列缺点：（a）其是昂贵的并且需要固相合成（至少对于较长的肽）和（b）其经由肾很快清除以及（c）其通常效力较低。
现有技术的氨基戊二酰亚胺是便宜的、不经由肾快速清除并且更有效，但是其不显示代谢稳定性。
此处所述的改进在于，氨基己内酰胺是便宜的、不经由肾清除并且甚至更有效，以及还是代谢稳定的。
根据本发明，试图通过通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐或包含其作为活性成分的药物组合物或药物预防或治疗的炎症病症主要包括：
-自身免疫疾病，例如多发性硬化；
-包括中风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、动脉粥样硬化或脉管炎的血管病症，例如，Behcet综合征、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛、眶坏死性肉芽肿病、Churg-Strauss综合征血管炎、Henoch-Schoenlein紫癜和Kawasaki病；
-病毒感染或复制，例如包括痘病毒、疱疹病毒（例如，samiri疱疹病毒）、巨细胞病毒（CMV）或慢病毒的病毒的感染或复制；
-哮喘；
-骨质疏松症；（低骨矿物密度）；
-肿瘤生长；
-类风湿性关节炎；
-器官移植排斥和/或延迟的移植物或器官功能，例如在肾移植患者中；
-以提高的TNF-α水平为特征的病症；
-牛皮癣；
-皮肤创伤；
-由细胞内寄生物引起的病症如疟疾或结核；
-过敏；或
-阿尔茨海默氏疾病。
根据本发明，另外的炎症病症包括：
-ALS；
-纤维化（尤其是肺纤维化，但不限于肺中的纤维化）；
-粘连的形成（尤其在腹膜和骨盆区）；
-抗原诱导的回忆应答；
-免疫应答抑制。
这些临床适应症落在炎症病症或以提高的TNFα水平为特征的病症的常规定义下。
当法律上允许时，本发明还提供通过将抗炎量的此处要求保护的化合物、组合物或药物给药于患者治疗、改善或预防炎症疾病的症状（包括对任何物质的有害的炎症反应）的方法。
本发明药物的给药可通过局部的、口服的、肠胃外的途径、通过肌肉注射等等而进行。
取决于所用活性化合物的类型，本发明药物设想的给药剂量介于0.1mg和10g之间。
根据本发明，通式（I）或（I’）的化合物可利用之后所述的方法制备。
通式（I）或（I’）化合物的制备
通式（I）或（I’）的所有化合物可根据本领域技术人员已知的常规方法很容易地制备。
然而，建议下列优选的合成途径：
根据图表1中所示的途径：
Figure BDA00003563419900131
3-氨基-己内酰胺通过通式R1-CO-Cl的酰基氯处理，其中R1为烷基、卤代烷基、烯基或炔基基团以产生通式（I）的化合物，其中X为–CO-R1以及R1为烷基、卤代烷基、烯基或炔基基团；或
Figure BDA00003563419900132
3-氨基-己内酰胺通过通式R’-NCO的异氰酸酯处理，其中R’为烷基以产生通式（I）的化合物，其中X为–CO-R1以及R1为烷基氨基基团；
3-氨基-己内酰胺通过通式R2-SO2Cl的磺酰氯处理，其中R2为烷基以产生通式（I）的化合物，其中X为–SO2-R2以及R2为烷基；或
Figure BDA00003563419900134
3-氨基-己内酰胺通过通式R’-O-CO-Cl的氯甲酸酯处理，其中R’为烷基以产生通式（I）的化合物，其中X为–CO-R1以及R1为烷氧基基团。
可例如在氯仿或二氯甲烷中进行图表1中显示的反应。最优选的反应溶剂为二氯甲烷。
上述反应优选在碱，例如Na2CO3存在下进行。
所有上述反应可在室温（约25℃）或更常见在20和50℃之间的温度下进行。
定义
术语“大约”指所考虑值附近的区间。如本专利申请中所用的，“大约X”指从X减X的10%至X加X的10%的区间，以及优选从X减X的5%至X加X的5%的区间。
该说明书中数值范围的使用意欲清楚地包括本发明范围内的所有值域内的单个整数以及给定值域的最宽范围内上下限数目的所有组合。因此，例如，对于（尤其）通式I规定的4至20个碳原子的值域意欲包括4和20之间的所有整数以及每种上下限数目组合的所有子值域，无论是否明确地例证。
如此处使用的，术语“包含”应理解为指包括和由…组成。因此，当本发明涉及“包含化合物作为活性组分的药物组合物”时，该术语试图涵盖其中其他活性组分可以存在的组合物和仅由一种所定义的活性组分组成的组合物。
此处所用的术语“肽部分”试图包括下列20种天然存在的生成蛋白质的氨基酸残基：
符号 含义
Ala 丙氨酸
Cys 半胱氨酸
Asp 天冬氨酸
Glu 谷氨酸
Phe 苯丙氨酸
Gly 甘氨酸
His 组氨酸
Ile 异亮氨酸
Lys 赖氨酸
Leu 亮氨酸
Met 甲硫氨酸
Asn 天冬酰胺
Pro 脯氨酸
Gln 谷氨酰胺
Arg 精氨酸
Ser 丝氨酸
Thr 苏氨酸
Val 缬氨酸
Trp 色氨酸
Tyr 酪氨酸
经修饰的和稀有的氨基酸残基，以及肽-模拟物也意欲包括在“肽部分”的定义内。
除非另外定义，这里使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的意思。同样，这里提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其他的参考文献并入本文作为参考（只要法律上许可）。
下列实施例为了举例说明上述方法而呈现并且决不应当理解为限制本发明的范围。
附图
图1提供了氨基己内酰胺的酰胺衍生物的（R）-和（S）-对映异构体作为MCP-1诱导的迁移的抑制剂的比较。
实施例
用于起始化合物合成的常规方法
（R）和（S）-3-氨基-己内酰胺的盐酸盐，以及（R，R）和（S，S）-3-氨基-己内酰胺的氢化-吡咯烷-5-羧酸盐根据文献合成（参见Boyle等人,J.Org.Chem.,(1979),44,4841-4847；Rezler等人，J.Med.Chem.(1997),40,3508-3515）。
实施例1：（S）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十六烷酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（1.41g；77%）。
熔点：99-100℃。
Figure BDA00003563419900161
(c=1,CHCl3)=+32.0。
IR:νmax(cm-1):3325,3272(NH),1666,1655,1631(CO),1524(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J5.5,CHNH),6.72(1H,br s,CH2NH),4.49(1H,ddd,J11,6,1,CHNH),3.29-3.16(2H,m,CH2NH),2.17(2H,t,J7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J13.5,环CH),1.98-1.89(1H,m,环CH),1.85-1.73(2H,m,环CH),1.58(2H,br qn J7.0,CH2CH2CONH),1.43(1H,br qd,J14,3,环CH),1.38-1.29(1H,br m,环CH),1.29-1.14(24H,m,(CH2)12)和0.83(3H,t,J6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),52.0(NHCHCO),42.1(NCH2),36.6,31.9,31.7,29.6(×6),29.4,29.3(×2),29.2,28.8,27.9,25.6,22.6(CH2)和
14.1(CH3)。
m/z(C22H42N2O2Na)：389.31450（计算值：389.3144）。
实施例2：（S）-3-十一烷酰基氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十一烷酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（397mg；67%）。
熔点：91-92℃。
Figure BDA00003563419900171
(c=1,CHCl3)=+30.2。
IR:νmax(cm-1):3342,3313(NH),1676,1638(CO),1519(NH);3342,3292(NH),1671,1639(CO),1513(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6-DMSO):7.76(1H,t,J6,CH2NH),7.68(1H,d,J7,CHNH),4.38(1H,dd,J10,7,CHNH),3.15(1H,ddd,J15.5,11,5,CHHNH),3.04(1H,dt,J13,6,CHHNH),2.19-2.06(2H,m,CH2CONH),1.85(1H,dt,J10.5,3,C-5H),1.77-1.68(2H,m,C-4H,C-6H),1.60(1H,qt,J12,3.5,C-5H),1.46(2H,br qn J6.5,CH2CH2CONH),1.35(1H,qd,J12.5,3,C-4H),1.31-1.13(15H,m,(CH2)7+C-6H)和0.85(3H,t,J7.0,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,d6-DMSO):174.4(CO-环),171.3(CO-链),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.2,31.4,31.3,29.1,29.0(×2),28.9,28.8,28.7,27.8,25.4,22.2(CH2)和14.0(CH3)。
m/z(C17H32N2O2Na)：319.23540（计算值：319.2361）。
实施例3：（S）-3-（十一-10-烯酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十一-10-烯酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（423mg；72%）。
熔点：83-84℃。
Figure BDA00003563419900172
(c=1,CHCl3)=+40.1。
IR:νmax(cm-1):3327,3273(NH),1655,1630(CO),1521(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6-DMSO):7.75(1H,t,J6,CH2NH),7.66(1H,d,J7,CHNH),5.76(1H,ddt,J17,10,6.5CH2=CH),4.96(1H,dq,J17,2,CHH=CH),4.96(1H,ddt,J17,2,1,CHH=CH),4.36(1H,dd,J10,7,CHNH),3.14(1H,ddd,J15.5,11.5,5,CHHNH),3.03(1H,br dt,J13,5.5,CHHNH),2.16-2.06(2H,m,CH2CONH),1.98(2H,br q,J7,CH2=CHCH2),1.85(1H,dt,J10.5,3,C-5H),1.75-1.67(2H,m,C-4H,C-6H),1.60(1H,qt,J13,3.5,C-5H),1.44(2H,br qn,J7,CH2CH2CONH),1.39-1.27(3H,m,CH2=CHCH2CH2+C-4H)和1.31-1.13(9H,m,(CH2)4+C-6H)。
13C NMR(δC,125MHz,d6-DMSO):174.4(CO-环),171.3(CO-链),138.9(CH2=CH),114.7(CH2=CH),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.3,33.3,31.3,29.0,28.9(×2)28.7,28.6,28.4,27.8和25.4(CH2)。
m/z(C17H30N2O2Na)：317.21970（计算值：317.2205）。
实施例4：（S）-3-（十一-10-炔酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十一-10-炔酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（362mg；62%）。
熔点：73-75℃。
Figure BDA00003563419900181
(c=1,CHCl3)=+42.1。
IR:νmax(cm-1):3332,3295(NH),1667,1633(CO),1523(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6-DMSO):7.76(1H,t,J5.5,CH2NH),7.68(1H,d,J7,CHNH),4.36(1H,dd,J11,7,CHNH),3.16(1H,ddd,J15.5,11.5,5,CHHNH),3.03(1H,br dt,J14,7,CHHNH),2.17-2.07(4H,m,CH2CONH+CH2CCH),1.85(1H,m,C-5H),1.77-1.67(2H,m,C-4H,C-6H),1.62(1H,br qt,J13,3.0,C-5H),1.50-1.28(5H,m,CH2CH2CONH+HCCCH2CH2+C-4H)和1.28-1.13(9H,m,(CH2)4+C-6H)。
13C NMR(δC,125MHz,d6-DMSO):174.4(CO-环),171.3(CO-链),84.6(CH2CCH),71.1(CH2CCH),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.2,31.3,29.0,28.8,28.7,28.5,28.2,28.0,27.8,25.4和17.8(CH2)。
m/z(C17H28N2O2Na)：317.20470（计算值：315.2048）。
实施例5：（S）-3-十二烷酰基氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十二烷酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（439mg；71%）。
熔点：93-94℃。
Figure BDA00003563419900191
(c=1,CHCl3)=+35.5。
IR:νmax(cm-1):3324,3267(NH),1666,1630(CO),1521(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,d6-DMSO):7.76(1H,br s,CH2NH),7.67(1H,d,J7,CHNH),4.38(1H,dd,J10.5,7.5,CHNH),3.15(1H,ddd,J15.5,11.5,5,CHHNH),3.05(1H,dt,J14.5,5.5,CHHNH),2.17-2.07(2H,m,CH2CONH),1.90-1.80(1H,m,C-5H),1.77-1.68(2H,m,C-4H,C-6H),1.62(1H,br qt,J12,3.5,C-5H),1.46(2H,br qn J6.0,CH2CH2CONH),1.36(1H,qd,J12.5,2.5,C-4H),1.31-1.13(17H,m,(CH2)8+C-6H)和0.85(3H,t,J6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,d6-DMSO):174.4(CO-环),171.2(CO-链),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.3,31.4,31.3,29.1(×3),29.0(×2),28.8,28.7,27.8,25.4,22.2(CH2)和14.0(CH3)。
m/z(C18H34N2O2Na)：333.25150（计算值：333.2518）。
实施例6：（S）-3-十四烷酰基氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十四烷酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（412mg；61%）。
熔点：97-98℃。
(c=1,CHCl3)=+33.2。
IR:νmax(cm-1):3326,3273(NH),1666,1655,1631(CO),1523(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.87(1H,d,J5.5,CHNH),6.66-6.48(1H,br m,CH2NH),4.50(1H,dd,J11,6,CHNH),3.30-3.16(2H,m,CH2NH),2.18(2H,t,J7.5,CH2CONH),2.04(1H,br d,J13.5,环CH),2.00-1.92(1H,m,环CH),1.86-1.74(2H,m,环CH),1.59(2H,br qn J7.0,CH2CH2CONH),1.43(1H,br q,J12.5,环CH),1.31(1H,br q,J13,环CH),1.31-1.13(20H,m,(CH2)10)和0.85(3H,t,J6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),52.0(NHCHCO),42.1(NCH2),36.6,31.9,31.7,29.6(×4),29.4,29.3(×2),29.2,28.8,27.9,25.6,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C20H38N2O2Na)：361.28270（计算值：361.2831）。
实施例7：（R）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺：
将（R，R）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十六烷酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（1.23g；67%）。
熔点：99-100℃。
Figure BDA00003563419900211
（c=1,CHCl3）=-32.0。
实施例8：（S）-3-十八烷酰基氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十八烷酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc重结晶纯化以产生标题化合物（648mg；82%）。
熔点：87-88℃。
Figure BDA00003563419900212
(c=1,CHCl3)=+31.9。
IR:νmax(cm-1):3327,3272(NH),1667,1655,1631(CO),1524(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J5.5,CHNH),6.72-6.58(1H,br m,CH2NH),4.50(1H,dd,J11,6,CHNH),3.29-3.16(2H,m,CH2NH),2.17(2H,t,J7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J13,环CH),1.99-1.90(1H,m,环CH),1.86-1.73(2H,m,环CH),1.58(2H,br qn J7.0,CH2CH2CONH),1.42(1H,br qd,J14,3,环CH),1.38-1.30(1H,br m,环CH),1.30-1.14(28H,m,(CH2)14)和0.84(3H,t,J6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),52.0(NHCHCO),42.1(NCH2),36.6,31.9,31.7,29.6(×8),29.4,29.3(×2),29.2,28.8,27.9,25.6,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C24H46N2O2Na)：417.34460（计算值：417.3457）。
实施例9：（S）-（Z）-3-（十六-9-烯酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到（Z）-十六-9-烯酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（406mg；56%）。
熔点：67-68℃。
Figure BDA00003563419900221
(c=1,CHCl3)=+33.2。
IR:νmax(cm-1):3324,3268(NH),1655,1630(CO),1524(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J5.5,CHNH),6.67(1H,br s,CH2NH),5.33-5.25(2H,m,CH=CH),4.50(1H,ddd,J11,6,1,CHNH),3.29-3.16(2H,m,CH2NH),2.17(2H,t,J7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J13,环CH),1.99-1.90(5H,m,环CH+CH2CH=CHCH2),1.84-1.72(2H,m,环CH),1.58(2H,br qn J7.0,CH2CH2CONH),1.43(1H,br qd,J14,3,环CH),1.38-1.30(1H,br m,环CH),1.30-1.14(16H,m,(CH2)4CH2CH=CHCH2(CH2)4)和0.84(3H,t,J7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),129.8(×2)(CH=CH),52.0(NHCHCO),42.0(NCH2),36.6,31.7(×2),29.7(×2),29.2(×2),29.1,29.0,28.8,27.9,27.2,27.1,25.6,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C22H40N2O2Na)：387.29700（计算值：387.2987）。
实施例10：（S）-（Z）-3-（十八-9-烯酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到（Z）-十八-9-烯酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（514mg；66%）。
熔点：66-67℃。
Figure BDA00003563419900231
(c=1,CHCl3)=+30.9。
IR:νmax(cm-1):3327,3268(NH),1655,1631(CO),1523(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.88(1H,d,J5.5,CHNH),6.74(1H,br t,J5,CH2NH),5.33-5.24(2H,m,CH=CH),4.49(1H,ddd,J11,6,1.5,CHNH),3.29-3.14(2H,m,CH2NH),2.16(2H,t,J7.5,CH2CONH),2.03(1H,br d,J13.5,环CH),1.99-1.89(5H,m,环CH+CH2CH=CHCH2),1.84-1.72(2H,m,环CH),1.58(2H,br qn J7.0,CH2CH2CONH),1.42(1H,br qd,J14,3,环CH),1.38-1.30(1H,br m,环CH),1.30-1.14(20H,m,(CH2)6CH2CH=CHCH2(CH2)4)和0.83(3H,t,J7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,172.3(CO),129.9.129.7(CH=CH),52.0(NHCHCO),42.0(NCH2),36.6,31.8,31.7,29.7(×2),29.5,29.3(×3),29.2,29.1,28.8,27.9,27.2,27.1,25.6,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C24H44N2O2Na)：415.32820（计算值：415.3300）。
实施例11：（R）-（Z）-3-（十八-9-烯酰）氨基-己内酰胺：
将（R，R）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到（Z）-十八-9-烯酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（574mg；73%）。
熔点：66-67℃。
Figure BDA00003563419900232
（c=1,CHCl3）=-31.4。
实施例12：（S）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-十二烷酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（543mg；80%）。
熔点：41-42℃。
(c=1,CHCl3)=+28.0。
IR:νmax(cm-1):3403,3265(NH),1673,1641(CO),1497(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):7.08(1H,d,J5.5,CHNH),6.67(1H,br s,CH2NH),4.44(1H,dd,J11,5.5,CHNH),3.28-3.15(2H,m,CH2NH),2.01(1H,br d,J13,环CH),1.98-1.89(1H,m,环CH),1.84-1.72(2H,m,环CH),1.47-1.30(3H,br m,环CH+CH2CMe2CONH),1.27-1.15(17H,br m,环CH+(CH2)8)1.13(3H,s,CMeMe),1.12(3H,s,CMeMe)和0.82(3H,t,J7,CH2CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):177.1,176.0(CO),52.0(NHCHCO),41.9(CMe2),42.1,41.3,31.8,31.5,30.1,29.6,29.5(×2),29.3,28.9,27.9(CH2),25.3,25.2(CH3),24.8,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C20H38N2O2Na)：361.28350（计算值：361.2831）。
化合物12随后以更大规模再合成，并且该批物料具有下列特性：熔点51-52℃。（c=1,CHCl3）+28.0；
Figure BDA00003563419900243
（c=0.87,MeOH）+13.3。
实施例13：（S）-3-（癸氧基羰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到氯甲酸癸基酯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（459mg；74%）。
熔点：40-41℃。
Figure BDA00003563419900251
(c=1,CHCl3)=+31.4。
IR:νmax(cm-1):3352,3300(NH),1682,1657,1637(CO),1513(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.86(1H,br s,CH2NH),6.72(1H,d,J6CHNH),4.49(1H,dd,J11,6,CHNH),3.99(2H,t,J6,OCH2),3.26-3.14(2H,m,CH2NH),2.04(1H,br d,J13.5,环CH),2.00-1.91(1H,m,环CH),1.82-1.68(2H,m,环CH),1.55(2H,br qn J7.0,CH2CH2O),1.48(1H,br qd,J14,2.5,环CH),1.38-1.31(1H,br m,环CH),1.29-1.17(14H,m,(CH2)7)和0.83(3H,t,J7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.8,155.9(CO),65.0(OCH2),53.5(NHCHCO),42.0(NCH2),32.1,31.8,29.5(×2),29.2(×2),29.0,28.8,28.0,25.8,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C17H32N2O3Na)：335.23190（计算值：335.2311）。
实施例14：（S）-（E）-3-（十二-2-烯酰）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到十二-2-烯酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（472mg；77%）。
熔点：87-88℃。
Figure BDA00003563419900261
(c=1,CHCl3)=+44.7。
IR:νmax(cm-1):3382,3331(NH),1660,1616(CO),1520(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.94(1H,d,J5.5,CHNH),6.84(1H,br s,CH2NH),6.78(1H,dt,J15.5,7,CH2CH=CH),5.80(1H,d,J15.5,CH2CH=CH),4.56(1H,ddd,J11,6,1.5,CHNH),3.29-3.15(2H,m,CH2NH),2.11(2H,q,J7,CH2CH=CH),2.07(1H,br d,J13.5,环CH),1.98-1.90(1H,m,环CH),1.86-1.73(2H,m,环CH),1.44(1H,br qd,J14,2.5,环CH),1.41-1.29(3H,br m,环CH+CH2CH2CH=CH),1.29-1.14(12H,m,(CH2)6)和0.82(3H,t,J6.5,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):175.9,165.0(CO),144.8,123.5(CH=CH),52.0(NHCHCO),42.0(NCH2),32.0,31.8,31.6,29.4(×2),29.2,29.1,28.8,28.2,27.9,22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C18H32N2O2Na)：331.23570（计算值：331.2361）。
实施例15：（S）-3-（癸-9-烯基氨基羰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到异氰酸癸-9-烯基酯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（347mg；56%）。
熔点：98-99℃。
Figure BDA00003563419900262
(c=1,CHCl3)=+27.3。
IR:νmax(cm-1):3365,3327,3276(NH),1619,(CO),1551(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.64(1H,br s,环CH2NH),6.12(1H,d,J6CHNH),5.75(1H,ddtd,J17,10,6.5,1.5,CH2=CH),5.21-5.12(1H,br m,尿素CH2NH),4.93(1H,dq,J17,1.5,CHH=CH),4.87(1H,br d,J10,CHH=CH),4.49(1H,dd,J11,6,NHCHCO),3.25(1H,ddd,J15.5,12,4,环CH2N),3.17(1H,dt,J14,6,环CH2N),3.11-3.02(2H,m,尿素NHCH2),2.05-1.87(4H,br m,环CH×2+CH2CH=CH),1.82-1.70(2H,m,环CH),1.48-1.36(3H,br m,链CH2CH2NH,+环CH),1.36-1.27(3H,m,环CH+链CH2)和1.27-1.17(8H,m,链(CH2)4)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):177.2,157.6(CO),139.1,114.1(CH=CH),52.7(NHCHCO),42.1,40.3(NCH2),33.7,32.9,30.3,29.4,29.3,29.0,28.8(×2),27.9和26.9(CH2)。
m/z(C17H31N3O2Na)：332.23150（计算值：332.2314）。
实施例16：（S）-3-（癸基氨基羰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到异氰酸癸基酯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应混合物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（洗脱液：EtOAc至9：1的EtOAc：MeOH）纯化以产生标题化合物（401mg，64%）。
熔点：97-98℃。
Figure BDA00003563419900271
(c=1,CHCl3)=+27.7。
IR:νmax(cm-1):3359,3316(NH),1621,(CO),1558(NH)。
1H NMR(δH,500MHz,CDCl3):6.62(1H,br s,环CH2NH),6.09(1H,d,J6CHNH),5.16(1H,br t,J5,尿素CH2NH),4.48(1H,ddd,J11,6,1,NHCHCO),3.26(1H,ddd,J16,11,5,环CH2N),3.17(1H,dt,J15,7,环CH2N),3.11-3.02(2H,m,尿素NHCH2),2.02(1H,br d J14,环CH),1.96-1.87(1H,m,环CH),1.83-1.70(2H,m,环CH),1.48-1.27(4H,br m,环CH×2+链CH2),1.27-1.14(14H,m,(CH2)7)和0.82(3H,t,J7,CH3)。
13C NMR(δC,125MHz,CDCl3):177.2,157.6(CO),52.7(NHCHCO),42.1,40.4(NCH2),32.9,31.8,30.2,29.6,29.5,29.4,29.3,28.8,27.9,26.9,22.6(CH2)和14.1。
m/z(C17H33N3O2Na)：334.24880（计算值：334.2470）。
实施例17：（R）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺：
将（R，R）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-十二烷酰基氯（2mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（EtOAc：己烷1：3至EtOAc）纯化以产生（R）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺（515mg，76%）；熔点48-49℃；
Figure BDA00003563419900282
(c=1,CHCl3)-25.7;
Figure BDA00003563419900283
(c=0.5,MeOH)-12.2。
化合物17随后以更大规模再合成，并且该批物料具有下列特性：熔点50-51℃。
实施例18：（S）-3-（2’，2’-二甲基-戊酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（20mmol）和Na2CO3（60mmol）的水（50ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-戊酰基氯（20mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物从EtOAc/己烷再结晶以产生（S）-3-（2’，2’-二甲基-戊酰基）氨基-己内酰胺（3.50g，77%）；熔点84-85℃；
Figure BDA00003563419900281
(c=1,CHCl3)+30.7;νmax/cm-13387,3239(NH),1655,1634(CO),1507(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.08(1H,d,J5,CHNH),6.53(1H,br s,CH2NH),4.45(1H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.29-3.16(2H,m,CH2NH),2.00(1H,brd,J13,环CH),1.98-1.92(1H,m,环CH),1.84-1.73(2H,m,环CH),1.47-1.30(4H,br m,环CH×2+CH2CMe2CONH),1.23-1.15(2H,m,CH2CH3)1.14(3H,s,CMeMe),1.13(3H,s,CMeMe)和0.84(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.0,176.1(CO),52.1(NHCHCO),43.6,42.0(×2,其中之一为CMe2),31.5,28.9,27.9(CH2),25.3,25.2(CH3),18.0(CH2)和14.5(CH3);m/z(M+C13H24N2O2理论值240.18378)240.18437。
实施例19：（S）-3-（2’，2’-二甲基-戊-4-烯酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（20mmol）和Na2CO3（60mmol）的水（50ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-戊-4-烯酰基氯（20mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中并且搅拌反应物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（1：1EtOAc：己烷至EtOAc）纯化以产生（S）-3-（2’，2’-二甲基-戊-4-烯酰基）氨基-己内酰胺（1.43g，32%）；熔点71-72℃；(c=1,CHCl3)+27.7;νmax/cm-13395,3304(NH),1675,1633(CO),1534(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.10(1H,d,J4.5,CHNH),6.48(1H,br s,CH2NH),5.68(1H,ddt,J17,10,7.5,CH=CH2),5.02(1H,br d,J17CH=CHH),5.00(1H,br d,J10,CH=CHH),4.45(1H,dd,J11,5.5,CHNH),3.30-3.17(2H,m,CH2NH),2.27(1H,J14,7.5,CHHCH=CH2),2.22(1H,dd,J14,7.5,CHHCH=CH2),2.01(1H,br d,J13,环CH),1.98-1.92(1H,m,环CH),1.85-1.73(2H,m,环CH),1.47-1.30(2H,br m,环CH×2),1.16(3H,s,CMeMe)和1.15(3H,s,CMeMe);δC(125MHz,CDCl3)176.4,175.9(CO),134.2(CH=CH2),117.8(CH=CH2),52.1(NHCHCO),45.2,42.1(CH2),41.9(CMe2),31.5,28.9,27.9(CH2),25.0和24.9(CH3);m/z(M+C13H22N2O2理论值238.16813)238.16834。
实施例20：（S）-3-（2’，2’-二甲基-丙酰基）氨基-己内酰胺：将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-丙酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中并且反应搅拌12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从EtOAc/己烷再结晶以产生（S）-3-（2’，2’-二甲基-丙酰基）氨基-己内酰胺（645mg，61%）；熔点126-127℃；(c=1,CHCl3)+39.5;νmax/cm-13381,3255(NH),1680,1632(CO),1506(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.10(1H,d,J5.0,CHNH),6.75(1H,br s,CH2NH),4.42(1H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.27-3.16(2H,m,CH2NH),2.03-1.89(2H,m,2×环CH),1.83-1.71(2H,m,2×环CH),1.45-1.28(2H,m,2×环CH)和1.15(9H,s,3×CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.7,176.1(CO),52.1(NHCHCO),42.0(CH2N),40.5(CCO),31.5,28.9,27.9(CH2内酰胺),27.4(3×CH3)。
m/z(MNa+C11H20N2O2Na理论值235.141699)235.142237;(MH+C11H21N2O2理论值213.1597543)213.160246。
实施例21：（S）-3-（2’，2’-二甲基-丁酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-丁酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从EtOAc/己烷再结晶以产生（S）-3-（2’，2’-二甲基-丙酰基）氨基-己内酰胺（562mg，50%）；熔点106-107℃；
Figure BDA00003563419900302
(c=1,CHCl3)+33.6;νmax/cm-13400,3278(NH),1677,1630(CO),1500(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.08(1H,d,J5.0,CHNH),6.72(1H,br s,CH2NH),4.44(1H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.28-3.16(2H,m,CH2NH),2.04-1.90(2H,m,2×环CH),1.83-1.72(2H,m,2×环CH),1.57-1.44(2H,m,CH2CH3),1.44-1.30(2H,m,2×环CH)1.12(3H,s,CH3)1.11(3H,s,CH3)和0.78(3H,t,J7.5,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.0,176.0(CO),52.1(NHCHCO),42.2(CCO),42.0(CH2N),33.7(CH2CH3),31.6,28.9,27.9(CH2内酰胺),24.8,24.7(CCH3)和9.1(CH2CH3);m/z(MH+C12H23N2O2理论值227.1760)227.1767。
实施例22：（S，E）-3-（2’，2’-二甲基-十二-4’-烯酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（10mmol）和Na2CO3（30mmol）的水（30ml）溶液在室温下加入到2，2-二甲基-十二-2-烯酰基氯（粗制的，来自上述反应）（10mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（1：1EtOAc：己烷至EtOAc）纯化以产生（S，E）-3-（2’，2’-二甲基-十二-4’-烯酰基）氨基-己内酰胺的无色油（2.12g，63%）；(c=1,CHCl3)+21.6;νmax/cm-13264(NH),1639(CO),1497(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.09(1H,d,J5.5,CHNH),6.67-6.32(1H,br m,CH2NH),5.42(1H,dt,J15,6.5,CH=CH),5.28(1H,dt,J15,7,CH=CH),4.44(1H,dd,J11,5.5,CHNH),3.30-3.17(2H,m,CH2NH),2.20(1H,dd,13.5,7,CH=CHCH2),2.14(1H,dd,13.5,7,CH=CHCH2),2.01-1.87(4H,br m,环CH×2,+CH2CH=CH),1.87-1.74(2H,m,环CH),1.47-1.32(2H,m,环CH),1.27-1.15(10H,br m,(CH2)5)1.13(3H,s,CMeMe),1.12(3H,s,CMeMe)和0.83(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)176.8,176.0(CO),134.2,125.2(CH=CH),52.1(NHCHCO),43.9(CH2),42.1(×2)(CH2+CMe2),32.6,31.8,31.5,30.1,29.4,29.1(×2),28.9,27.9(CH2),25.0,24.8(CH3)和22.6(CH3);m/z(MH+C20H37N2O2理论值337.2855)337.2858。
实施例23：（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（4.11g，16mmol）和Na2CO3（5.09g，48mmol）的水（50ml）溶液在室温下加入到2，2，5-三甲基-己-4-烯酰基氯（16mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（1：5EtOAc：己烷至EtOAc）纯化以产生（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯酰基）氨基-己内酰胺的蜡状固体（3.58g，84%）；熔点43-44℃；
Figure BDA00003563419900321
(c=1,CHCl3)+23.2;νmax/cm-13394,3251(NH),1674,1633(CO),1503(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.11(1H,d,J5.0,CHNH),6.65-6.45(1H,br m,CH2NH),5.04(1H,t,J7.5,CH=C),4.44(1H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.24-3.16(2H,m,CH2NH),2.20(1H,dd,J14.5,7.5,C=CHCH2),2.15(1H,dd,J,14.5,7.5,C=CHCH2),2.03-1.90(2H,m,2×环CH),1.84-1.72(2H,m,2×环CH),1.65(3H,s,CH3),1.56(3H,s,CH3),1.45-1.28(2H,m,2×环CH),1.13(3H,s,CH3)和1.12(3H,s,CH3);δC(125MHz,CDCl3)176.9,176.0(CO),134.1,119.9(CH=CH),52.1(NHCHCO),42.5(CH2CMe2),42.1(CH2N),39.0,31.5,28.9,28.0(CH2内酰胺),26.0,25.0,24.9,17.9(CH3);m/z(MH+C15H27N2O2理论值267.2073)267.2063。
实施例24：（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯酰）氨基-己内酰胺（400mg）溶于EtOAc（25ml），加入氢氧化钯-碳（20%，约100mg），并且将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌14小时。反应物随后滤过
Figure BDA00003563419900322
垫并且在真空中除去溶剂以产生（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己酰基）氨基-己内酰胺的蜡状固体（400mg，98%）；熔点73-74℃；(c=1,CHCl3)+27.8;νmax/cm-13249(NH),1654,1638(CO),1502(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.08(1H,d,J5.0,CHNH),6.75-6.55(1H,br m,CH2NH),4.44(1H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.29-3.16(2H,m,CH2NH),2.03-1.91(2H,m,2×环CH),1.84-1.73(2H,m,2×环CH),1.47-1.28(5H,m,2×环CH+CH2+CH(CH3)2),1.13(3H,s,CH3),1.12(3H,s,CH3),1.08-1.02(2H,m,CH2),0.82(3H,s,CH3),0.80(3H,s,CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.1,176.1(CO),52.1(NHCHCO),42.1(CH2N),41.9(CH2CMe2),39.0,33.7,31.5,28.9(CH2),28.4(Me2CH),27.9(CH2),25.3,25.2,22.6,22.5(CH3);m/z(MH+C15H29N2O2理论值269.2229)269.2219。
实施例25：（S）-3-（11’-溴-十一烷酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到11-溴-十一烷酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应物4小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物从EtOAc通过再结晶纯化以产生（S）-3-（11’-溴-十一烷酰基）氨基-己内酰胺（1.49g，79%）；熔点（EtOAc）73-74℃；(c=1,CHCl3)+31.8;νmax/cm-13342,3287(NH),1668,1634(CO),1515(NH);δH(500MHz,d6-DMSO)7.76(1H,t,J6.5,CH2NH),7.67(1H,d,J7,CHNH),4.38(1H,dd,J11,7,CHNH),3.51(2H,t,J6.5,CH2Br),3.15(1H,ddd,J15.5,10.5,5,CHHNH),3.05(1H,dt,J14,7,CHHNH),2.17-2.06(2H,m,CH2CONH),1.85(1H,dt,J14,3,C-5H),1.82-1.68(4H,m,C-4H,C-6H和CH2CH2Br),1.62(1H,qt,J12,3.5,C-5H),1.46(2H,br qn J6.5,CH2CH2CONH),1.41-1.31(3H,m,C-4H和链CH2)和1.31-1.13(11H,m,(CH2)5+C-6H);δC(125MHz,d6-DMSO)174.4(CO-环),171.3(CO-链),51.3(NHCHCO),40.7(NCH2),35.3,35.2,32.4,31.3,29.0,28.9(×3),28.7,28.2,27.8,27.6和25.4(CH2);m/z(MH+BrC17H32N2O2理论值375.1647)375.1655。
实施例26：（S）-3-（11’-叠氮基-十一烷酰基）氨基-己内酰胺：
将叠氮化钠（650mg，10mmol）加至（S）-3-（11-溴-十一烷酰基）氨基-己内酰胺（375mg，1mmol）的DMF（2ml）溶液中并且混合物在60℃加热14小时。溶剂随后真空除去并且残余物分配在水（20ml）和EtOAc（3×20ml）之间。合并的有机层用1M HClaq（2×20ml）洗涤且随后在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc再结晶纯化以产生（S）-3-（11’-叠氮基-十一烷酰基）氨基-己内酰胺（221mg，66%）；熔点（EtOAc）71-72℃；(c=1,CHCl3)+34.7;νmax/cm-13344,3289(NH),2101(N3)1668,1631(CO),1516(NH);δH(500MHz,d6-DMSO)7.77(1H,t,J6,CH2NH),7.67(1H,d,J7,CHNH),4.38(1H,dd,J11,7,CHNH),3.30(2H,t,J7,CH2N3),3.15(1H,ddd,J15.5,10.5,5,CHHNH),3.05(1H,dt,J14,5.5,CHHNH),2.17-2.07(2H,m,CH2CONH),1.85(1H,dt,J14,3.5,C-5H),1.82-1.68(2H,m,C-4H,C-6H),1.62(1H,qt,J13,3.5,C-5H),1.51(4H,m,CH2CH2CONH和CH2CH2N3),1.36(1H,qd,J13,3,C-4H),和1.33-1.13(13H,m,(CH2)6+C-6H);δC(125MHz,d6-DMSO)174.4(CO-环),171.3(CO-链),51.3(NHCHCO),50.7(CH2N3),40.7(NCH2),35.3,31.3,29.0(×2),28.9,28.7,28.6,28.3,27.8,26.2和25.4(CH2);m/z(MNa+C17H31N5O2Na理论值360.2375)360.2360。
实施例27：（S）3-（十一烷酰基）氨基-己内酰胺11’-磺酸钠四水合物：
将亚硫酸钠（630mg，5mmol）的水（3ml）溶液加至（S）-3-（11-溴-十一烷酰基）氨基-己内酰胺（375mg，1mmol）的乙醇（2ml）溶液中并且混合物回流加热14小时。冷却的反应混合物随后加至乙醇（25ml）中并且过滤反应物。随后真空除去溶剂以产生（S）3-（十一烷酰基）氨基-己内酰胺11’-磺酸钠四水合物（456mg，97%）；熔点（EtOAc）208-210℃；
Figure BDA00003563419900351
(c=1,H2O)-15.5;νmax/cm-13430,3344,3289(NH+H2O),1667,1643(CO),1530(NH)1195,1183(SO3,不对称的),1064(SO3,对称的);δH(500MHz,d6-DMSO)7.76(1H,t,J6,CH2NH),7.70(1H,d,J7,CHNH),4.35(1H,dd,J10,7.5,CHNH),3.42(8H,s,4×H2O)3.17-3.00(2H,m,CH2NH),2.47-2.38(2H,m,CH2SO3),2.17-2.05(2H,m,CH2CONH),1.82(1H,br s,J13.5,C-5H),1.75-1.66(2H,m,C-4H,C-6H),1.65-1.50(3H,m,C-5H+链CH2),1.47-1.40(2H,m,链CH2)1.35(1H,qd,J13,3,C-4H),和1.30-1.11(13H,m,(CH2)6+C-6H);δC(125MHz,d6-DMSO)174.5(CO-环),171.5(CO-链),51.6(CH2SO3),51.4(NHCHCO),40.8(NCH2),35.3,31.3,29.1(×3),29.0(×2),28.8,28.6,27.8,25.5和25.1(CH2);m/z(MNa+C17H31N2O5SNa2理论值421.1749)421.1748。
实施例28：（S）-3-（癸烷基磺酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（3mmol）和Na2CO3（9mmol）的水（20ml）溶液在室温下加入到癸烷基磺酰氯（3mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液中并且搅拌反应物10小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物从EtOAc通过再结晶纯化以产生（S）-3-（癸烷基磺酰基）氨基-己内酰胺（481mg，48%）；熔点98-99℃；
Figure BDA00003563419900352
(c=1,MeOH)+22.7;νmax/cm-13365,3248(NH),1657(CO),1324,1142(SO2N);δH(500MHz,CDCl3)6.35-6.18(1H,m,CH2NH),5.71(1H,d,J6,CHNH),4.11(1H,ddd,J11.5,6,2,CHNH),3.31-3.18(2H,m,CH2NH),2.98-2.92(2H,m,CH2SO2),2.09(1H,br d,J14,环CH),2.06-1.97(1H,m,环CH),1.88-1.59(5H,m,CH2CH2SO2+3环CH),1.43-1.33(3H,m,链CH2+环CH),1.32-1.18(12H,m,CH3(CH2)6)和0.86(3H,m,CH3);δC(125MHz,CDCl3)174.8(CO)55.5(NHCHCO),53.5(CH2SO2),40.7(NCH2),33.9,31.8,29.4,29.3,29.2,29.1,28.6,28.3,27.9,23.5,22.6(CH2),和14.1(CH3);m/z(MNa+C16H32N2O3SNa理论值355.2031)355.2054;分析(C16H32N2O3S理论值C,57.8,H,9.7,N,8.4)C,57.8,H,9.7,N,8.3。
实施例29：（S）-3-（十二烷基磺酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（20ml）溶液在室温下加入到十二烷基磺酰氯（2mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液中并且搅拌反应物10小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（己烷：EtOAc3：1至100%EtOAc）纯化且随后通过从庚烷再结晶以产生（S）-3-（十二烷基磺酰基）氨基-己内酰胺（302mg，42%）；熔点100-101℃；
Figure BDA00003563419900361
(c=1,MeOH)+22.4;νmax/cm-13366,3247(NH),1657(CO),1324,1143(SO2N);δH(500MHz,CDCl3)6.66(1H,t,J6,CH2NH),5.78(1H,d,J6,CHNH),4.10(1H,ddd,J11,6,2,CHNH),3.29-3.17(2H,m,CH2NH),2.97-2.90(2H,m,CH2SO2),2.12-2.03(1H,m,环CH),2.03-1.96(1H,m,环CH),1.88-1.59(5H,m,CH2CH2SO2+3环CH),1.43-1.32(3H,m,环CH+链CH2),1.32-1.18(16H,m)和0.85(3H,m,CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.0(CO)55.5(NHCHCO),53.5(CH2SO2),42.1(NCH2),33.8,31.8,29.6(×2),29.5,29.3(×2),29.1,28.6,28.3,27.9,23.5,22.6(CH2),和14.1(CH3);m/z(MNa+C18H36N2O3SNa理论值383.2339)383.2351;分析(C18H36N2O3S理论值C,60.0,H,10.1,N,7.8)C,59.9,H,10.2,N,7.7。
实施例30：（S）-3-（十四烷基磺酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（20ml）溶液在室温下加入到十四烷基磺酰氯（2mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液中并且搅拌反应物10小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（己烷：EtOAc3：1至100%EtOAc）纯化且随后通过从庚烷再结晶以产生（S）-3-（十四烷基磺酰基）氨基-己内酰胺（373mg，48%）；熔点100-101℃；(c=1,CHCl3)+14.4;νmax/cm-13361,3250(NH),1658(CO),1324,1140(SO2N);δH(500MHz,CDCl3)6.64(1H,t,J6,CH2NH),5.74(1H,d,J6,CHNH),4.11(1H,ddd,J11.5,6,2,CHNH),3.30-3.17(2H,m,CH2NH),2.97-2.92(2H,m,CH2SO2),2.12-2.05(1H,m,环CH),2.05-1.96(1H,m,环CH),1.87-1.59(5H,m,CH2CH2SO2+3环CH),1.42-1.32(3H,m,环CH+链CH2),1.32-1.18(20H,m,链CH2)和0.86(3H,m,CH3);δC(125MHz,CDCl3)174.9(CO)55.5(NHCHCO),53.4(CH2SO2),42.2(NCH2),33.8,31.9,29.6(×4),29.5,29.3(×2),29.1,28.6,28.3,27.9,23.5,22.7(CH2),和14.1(CH3);m/z(MNa+C20H40N2O3SNa理论值411.2652)411.2655;分析(C20H40N2O3S理论值C,61.8,H,10.4,N,7.2)C,61.9,H,10.5,N,7.2。
实施例31：（S）-3-（十六烷基磺酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（20ml）溶液在室温下加入到十六烷基磺酰氯（2mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液中并且搅拌反应物10小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（己烷：EtOAc3：1至100%EtOAc）纯化且随后通过从庚烷再结晶以产生（S）-3-（十六烷基磺酰基）氨基-己内酰胺（553mg，66%）；熔点100-101℃；
Figure BDA00003563419900372
(c=1,CHCl3)+14.1;νmax/cm-13356,3249(NH),1659(CO),1323,1140(SO2N);δH(500MHz,CDCl3)6.55(1H,t,J6,CH2NH),5.76(1H,d,J6,CHNH),4.11(1H,ddd,J11.5,6,2,CHNH),3.30-3.17(2H,m,CH2NH),2.94(2H,t,J8,CH2SO2),2.12-2.04(1H,m,环CH),2.04-1.97(1H,m,环CH),1.87-1.58(5H,m,CH2CH2SO2+3环CH),1.42-1.32(3H,m,环CH+链CH2),1.32-1.18(24H,m,链CH2)和0.86(3H,m,CH3);δC(125MHz,CDCl3)174.9(CO)55.5(NHCHCO),53.5(CH2SO2),42.1(NCH2),33.8,31.9,29.7(×2),29.6(×4),29.5,29.3(×2),29.1,28.6,28.3,27.9,23.5,22.7(CH2),和14.1(CH3);m/z(MNa+C20H40N2O3SNa理论值439.2965)439.2980;分析(C22H44N2O3S理论值C,63.4,H,10.6,N,6.7)C,63.1,H,10.6,N,6.6。
实施例32：（S）-3-（十八烷基磺酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（20ml）溶液在室温下加入到十八烷基磺酰氯（2mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液中并且搅拌反应物10小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过二氧化硅柱层析（己烷：EtOAc3：1至100%EtOAc）纯化且随后通过从庚烷再结晶以产生（S）-3-（十八烷基磺酰基）氨基-己内酰胺（545mg，61%）；熔点99-100℃；νmax/cm-13356,3249(NH),1659(CO),1323,1140(SO2N);δH(500MHz,CDCl3)6.15(1H,t,J6,CH2NH),5.69(1H,d,J6,CHNH),4.12(1H,ddd,J11.5,6,2,CHNH),3.30-3.18(2H,m,CH2NH),2.97-2.92(2H,m,CH2SO2),2.12-2.07(1H,m,环CH),2.06-1.97(1H,m,环CH),1.87-1.56(5H,m,CH2CH2SO2+3环CH),1.42-1.32(3H,m,环CH+链CH2),1.32-1.18(28H,m,链CH2)和0.86(3H,m,CH3);m/z(MNa+C24H48N2O3SNa理论值467.3277852)467.330047。
实施例33：（S）-氨基己内酰胺-甘氨酸-（L）-N（Boc）-色氨酸：
利用（S）-氨基己内酰胺在固相自动化肽合成仪上制备这种三肽用于最终的肽偶联步骤。Mr（计算值）=471.5110。通过质谱法观测的Mr471.6。纯度（分子离子峰中TIC%）=90%
实施例34：（S）-氨基己内酰胺-（L）-缬氨酸-（L）-脱氨基色氨酸
利用（S）-氨基己内酰胺在固相自动化肽合成仪上制备这种三肽用于最终的肽偶联步骤。Mr（计算值）=398.4600。通过质谱法观测的Mr398.3。纯度（分子离子峰中TIC%）=96%
用于本发明化合物的合成中的中间体化合物的实施例35-38：
实施例35：
中间体
（E）-2，2-二甲基-十二-4-烯酸甲酯：
在N2下-78℃，将丁基锂（3.8M，10mmol）加至二异丙胺（1.42ml，10mmol）的无水THF溶液中。反应物在-78℃搅拌20分钟且随后添加异丁酸甲酯（1.15ml，10mmol）。反应物在-78℃搅拌1小时，随后添加（E）-癸-2-烯基溴（2.19g，10mmol）且允许反应物在14小时内温热至室温。随后真空除去反应溶剂，而残余物分配在pH2的含水缓冲液（0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4）（100ml）和己烷（3×100ml）之间。合并的有机层在Na2SO4上干燥且真空除去己烷溶剂以产生作为无色油的粗制（E）-2，2-二甲基-十二-4-烯酸甲酯（>90%纯度）（2.27g）；νmax/cm-11734(CO);δH(400MHz,CDCl3)5.42(1H,br dt,J15,6.5,CH=CH),5.30(1H,dtt,J15,7,1,CH=CH),3.64(3H,s,OCH3),2.18(2H,dd,J7,1,CH2CMe2),1.96(2H,br q,J6.5,CH2CH2CH=CH),1.35-1.20(10H,m,(CH2)5CH3),1.14(6H,s,C(CH3)2),0.87(3H,t,J6.5,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)178.2(CO),134.1,125.2(HC=CH),51.5(OCH3),43.6(CH2),42.6(Me2CCO),32.6,31.8,29.5,29.1,29.0(CH2),24.7(C(CH3)×2),22.6(CH2),14.1(CH2CH3);m/z(MH+C15H29N2O2理论值241.2168)241.2169。
实施例36：
中间体
（E）-2，2-二甲基-十二-4-烯酰氯：
将来自上述反应的全部产物随后溶于乙醇（50ml）并且加至NaOH（2.0g，50mmol）的水（25ml）溶液中。混合物回流加热6小时，使之冷却并且随后真空除去溶剂。残余物分配在pH2的含水缓冲液（0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4）（100ml）和二乙醚（3×100ml）之间。合并的有机层在Na2SO4上干燥且真空除去醚溶剂以产生作为无色油的粗制（E）-2，2-二甲基-十二-4-烯酸（>90%纯度）；δH(400MHz,CDCl3)5.46(1H,br dt,J15,6.5,CH=CH),5.35(1H,dtt,J15,7,1,CH=CH),2.22(2H,dd,J7,1,CH2CMe2),1.98(2H,br q,J6.5,CH2CH2CH=CH),1.37-1.21(10H,m,(CH2)5CH3),1.17(6H,s,C(CH3)2),0.87(3H,t,J6.5,CH2CH3)。将粗制酸溶于二氯甲烷（50ml）并且添加草酰氯（3ml）和一滴DMF。搅拌反应物1小时并且真空除去溶剂以产生粗制（E）-2，2-二甲基-十二-4-烯酰氯，其不经纯化就可在下一步中使用。
实施例37：
中间体
2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯：
在N2下-78℃，将丁基锂（2.9M，50mmol）加至二异丙胺（7.2ml，50mmol）的无水THF（200ml）溶液中。反应物在-78℃搅拌20分钟且随后添加异丁酸甲酯（5.7ml，50mmol）。反应物在-78℃搅拌1小时，随后添加3-甲基-丁-2-烯基溴（5.8，50mmol）且允许反应物在14小时内温热至室温。随后真空除去反应溶剂，而残余物分配在pH2的含水缓冲液（0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4）和己烷（3×250ml）之间。合并的有机层在Na2SO4上干燥且真空除去己烷溶剂以产生作为无色油的2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯（6.93g，81%）；νmax/cm-11732(CO);δH(400MHz,CDCl3)5.04(1H,tsept,J7.5,1.5,CH=C),3.63(3H,s,OCH3),2.20(2H,d,J7.5,CHCH2),1.68(3H,br s,CH=CMeMe),1.58(3H,br s,CH=CMeMe),1.14(6H,s,(CH3)2CO);δC(125MHz,CDCl3)178.4(CO),134.1(Me2C=CH),119.8(Me2C=CH),51.6(OCH3),42.8(Me2CCO),38.7(CH2),25.9,24.7(×2),17.8(CCH3);m/z(MH+C10H19O2理论值171.1385)171.1388。
实施例38：
中间体
2，2，5-三甲基-己-4-烯酰氯：
将2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯（2.74g，16mmol）溶于乙醇（50ml）中并且加至NaOH（3.0g，75mmol）水（35ml）溶液中。混合物回流加热6小时，使之冷却并且随后真空除去溶剂。残余物分配在pH2的含水缓冲液（0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4）和二乙醚（3×150ml）之间。合并的有机层在Na2SO4上干燥且真空除去醚溶剂以产生作为无色油的粗制2，2，5-三甲基-己-4-烯酸（>95%纯度）；δH(400MHz,CDCl3)5.12(1H,tsept,J7.5,1.5,CH=C),2.25(2H,d,J7.5,CHCH2),1.71(3H,br s,CH=CMeMe),1.60(3H,br s,CH=CMeMe),1.18(6H,s,(CH3)2CO)。将粗制酸溶于二氯甲烷（50ml）并且添加草酰氯（3ml）和一滴DMF。搅拌反应物1小时并且真空除去溶剂以产生粗制2，2，5-三甲基-己-4-烯酰基氯，其不经纯化就可在下一步中使用。
实施例39：
该化合物在2,2,6,6四甲基庚酸的任一侧具有两个首基。其实际上为本发明相应的2，2-二甲基化合物的二聚物：
（S，S）N，N’-双-（2’-氧代-氮杂环庚烷-3’-基）2,2,6,6-四甲基庚二酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（25ml）溶液在室温下加入到2,2,6,6-四甲基-庚二酰基二氯（1mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中并且搅拌反应物2小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2CO3上干燥并且在真空中缩减。残余物通过从EtOAc再结晶纯化以产生（S，S）-二聚物（199mg，46%）；熔点234-236℃；
Figure BDA00003563419900421
(c=1,CHCl3)+29.4;νmax/cm-13379,3255(NH),1683,1637(CO),1507,1497(NH);δH(500MHz,CDCl3)7.07(2H,d,J5.5,CHNH),6.42(2H,br s,CH2NH),4.44(2H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.31-3.17(4H,m,CH2NH),2.04-1.94(4H,m,环CH),1.86-1.73(4H,m,环CH),1.51-1.31(8H,br m,2×环CH+CH2CMe2)和1.12(14H,m,链CH2CH2CH2+CMe2);δC(125MHz,CDCl3)176.9,175.9(CO),52.1(NHCH),42.0(CMe2),42.1,41.5,31.5,28.9,28.0(CH2),25.3,25.1(CH3)和20.0(CH2);m/z(M+C23H40N4O4理论值436.30496)436.30437。
实施例40：（S）-3-（1’，1’-二甲基十一烷基磺酰基）氨基-己内酰胺：
该化合物为实施例12的磺酰胺类似物。
实施例41：（S）-3-（2’-丙基戊酰）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到2-丙基戊酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从己烷再结晶以产生（S）-3-（2’-丙基戊酰）氨基-己内酰胺（1.02g，80%）；熔点（己烷）114-118℃；
Figure BDA00003563419900422
(c=1,CHCl3)+29.4;νmax/cm-13303(NH),1686,1633(CO),1537(NH);δH(500MHz,CDCl3)6.88(1H,d,J5.5,CHNH),6.52(1H,br s,CH2NH),4.52(1H,ddd,J11,6,1.5,CHNH),3.30-3.16(2H,m,CH2NH),2.13-2.02(2H,m,(CH2)2CHCO和内酰胺环CH),2.02-1.92(1H,m,内酰胺环CH),1.86-1.74(2H,m,内酰胺环CH×2),1.57-1.50(2H,m,侧链CH2),1.42(1H,br qd,J13.5,3.5,内酰胺环CH),1.38-1.29(2H,m,内酰胺环CH+侧链CH2),1.29-1.19(4H,m,侧链CH×4),0.85(3H,t,J7.5,CH3)和0.84(3H,t,J7.5,CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.8,175.2(CO),51.9(NHCHCO),47.2(CH),42.1,35.3,35.1,31.7,28.9,27.9,20.7(×2)(CH2)和14.1(×2)(CH3);m/z(MH+C14H27N2O2理论值255.2073)255.2083。
实施例42（a）：（3S，2’R）和实施例42（b）：（3S，2’S）-3-（2’-乙基己酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到（+/-）2-乙基己酰氯（5mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从己烷再结晶以产生（3S，2’R）和（3S，2’S）-3-（2’-乙基己酰基）氨基-己内酰胺的混合物（328mg，26%）；νmax/cm-13306(NH),1686,1633(CO),1537(NH);δH(500MHz,CDCl3)6.89(2H,d,J5,CHNH,两种异构体),6.53(2H,br s,CH2NH,两种异构体),4.52(2H,ddd,J11,6,1.5,CHNH,两种异构体),3.30-3.16(4H,m,CH2NH,两种异构体),2.06(2H,br d,J13.5,内酰胺CH×2,两种异构体),2.02-1.92(4H,m,(CH2)2CHCO×2和内酰胺环CH×2,两种异构体),1.86-1.74(4H,m,内酰胺环CH×4,两种异构体),1.63-1.50(4H,m,侧链CH2),1.50-1.30(8H,m,内酰胺环CH×4+侧链CH2×4,两种异构体),1.30-1.14(8H,m,侧链CH2×8,两种异构体),0.85(3H,t,J7.5,CH3,一种异构体)和0.82(3H,t,J7.5,CH3,一种异构体);δC(125MHz,CDCl3)175.8,175.1(CO),52.0,51.9(NHCHCO),49.3(×2)(CH),42.0(×2),32.5,32.3,31.7(×2),29.7(×2),28.8(×2),27.9(×2),26.1,25.9,22.7(×2),14.0,13.9(CH3)和12.0(×2)(CH3);m/z(M+C14H26N2O2理论值254.1994)254.1995。
实施例43：3，3-二甲基十二烷酸（中间体）
将CuI（2mmol）、三甲基甲硅烷基氯（24mmol）和3，3-二甲基丙烯酸甲酯（20mmol）的THF（25mmol）溶液冷却至-15℃，并且在一小时内添加溴化壬基镁（24mmol）的THF（80ml）溶液。允许反应物温热至室温过夜并且其随后通过饱和含水氯化铵的添加淬灭。真空除去THF并且残余物分配在己烷和水之间。有机层在真空中缩减并且将粗制的3，3-二甲基十二烷酸甲酯溶于乙醇（50ml）。添加KOH（100mmol）的水（10ml）溶液并且反应物回流加热18小时。随后允许反应物冷却，并且真空除去溶剂。而残余物分配在己烷和水之间。水层随后用含水HCl酸化至pH2并且用二乙醚萃取。醚层在Na2SO4上干燥且溶液随后在真空中缩减以产生作为油的3，3-二甲基十二烷酸（3.47g，76%）；νmax/cm-11702(CO);δH(500MHz,CDCl3)11.12(1H,br s,OH),2.21(2H,s,CH2CO);1.32-1.20(16H,m,(CH2)8),1.00(6H,s,C(CH3)2)和0.87(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)179.1(CO),45.9,42.3(CH2),33.2(C(CH3)2),31.9,30.3,29.6(×2),29.3,27.1(×2)(C(CH3)2),24.0,22.6(CH2)和14.1(CH3);m/z(M+C14H28O2理论值228.2089)228.2082。
实施例44：3，3-二甲基十二烷酰基氯（中间体）
将3，3-二甲基十二烷酸（5mmol）溶于CH2Cl2（20ml）草酰氯（1ml）并且添加二甲基甲酰胺（1滴）。1小时后反应物在真空中缩减以产生直接用于（S）-3-（3’，3’-二甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺合成的粗制3，3-二甲基十二烷酰基氯。
实施例45：（S）-3-（3’，3’-二甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到3，3-二甲基十二烷酰基氯（5mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从己烷再结晶以产生（S）-3-（3’，3’-二甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺（1.14g，68%）；熔点（己烷）123-125℃；
Figure BDA00003563419900451
(c=1,CHCl3)+28.6;νmax/cm-13279(NH),1646(CO),1498(NH);δH(500MHz,CDCl3)6.81(1H,d,J5.5,CHNH),6.59-6.42(1H,br m,CH2NH),4.50(1H,ddd,J11,6,1.5,CHNH),3.30-3.16(2H,m,CH2NH),2.08-2.02(3H,m,CH2CO+内酰胺环CH),2.00-1.90(1H,m,内酰胺环CH),1.86-1.75(2H,m,内酰胺环CH×2),1.47-1.31(2H,br m,内酰胺环CH×2),1.30-1.17(16H,m,(CH2)8),0.89(6H,s,C(CH3)2)和0.84(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.8,170.9(CO),52.0(NHCH),48.4,42.6,41.1(CH2),33.3(CMe2),31.9,31.7,30.4,29.7,29.6,29.3,28.9,27.9(CH2),27.3(×2)(CH3),24.1,22.6(CH2)和14.1(CH3);m/z(M+C20H38N2O2理论值338.2933)338.2928。
实施例46：（E）-2-甲基十二-2-烯酸乙酯（中间体）
将癸醛（5mmol）和（乙酯基亚乙基）三苯基膦（10mmol）溶于CH2Cl2（20ml）并且搅拌反应物18小时。随后在真空中除去溶剂并且残余物借助5%二乙醚的己烷溶液滤过硅胶塞。收集的洗脱液在真空中缩减以产生作为油的（E）-2-甲基十二-2-烯酸乙酯（1.02g，88%）；νmax/cm-11709(CO),1651(C=C);δH(500MHz,CDCl3)6.73(1H,tq,J7.5,1.5,CH=C),4.16(2H,q,J7,OCH2),2.13(2H,br q,J7.5,CH2CH=C),1.80(3H,d,J1.5,CH3C=CH),1.45-1.37(2H,m,链CH2),1.32-1.19(15H,m,(CH2)6+OCH2CH3)和0.85(3H,t,J7,(CH2)8CH3);δC(125MHz,CDCl3)168.3(CO),142.4(CH=C),127.6(CH=C),60.3(OCH2),31.8,29.5,29.4(×2),29.3,28.6,28.5,22.6(CH2),14.3,14.1和12.3(CH3);m/z(MH+C15H29O2理论值241.2168)241.2165。
实施例47：（E）-2-甲基十二-2-烯酸（中间体）
将（E）-2-甲基十二-2-烯酸乙酯（1.43mmol）溶于乙醇（10ml），并且添加KOH（10mmol）的水（5ml）溶液。反应物回流加热18小时随后冷却。真空除去溶剂并且残余物分配在水和己烷之间。水层用含水HCl酸化，并且用二乙醚萃取。二乙醚层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减以产生作为固体的（E）-2-甲基十二-2-烯酸（308mg，>95%）；熔点28-31℃；δH(400MHz,CDCl3)6.91(1H,tq,J7.5,1.5,CH=C),2.18(2H,br q,J7.5,CH2CH=C),1.82(3H,d,J1.5,CH3C=CH),1.48-1.39(2H,m,链CH2),1.36-1.19(12H,m,(CH2)6)和0.88(3H,t,J7,(CH2)8CH3)(未观察到OH峰)。
实施例48：（E）-2-甲基十二-2-烯酰基氯（中间体）
将（E）-2-甲基十二-2-烯酸（1.43mmol）溶于CH2Cl2（20ml）草酰氯（1ml）并且添加二甲基甲酰胺（1滴）。1小时后反应物在真空中缩减以产生直接用于（S）-（E）-3-（2’-甲基十二-2’-烯酰）氨基-己内酰胺合成的粗制（E）-2-甲基十二-2-烯酰基氯。
实施例49：（S）-（E）-3-（2’-甲基十二-2’-烯酰）氨基-己内酰胺：
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐2（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到（E）-2-甲基十二-2-烯酰基氯（1.43mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液并且反应物搅拌12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从己烷再结晶以产生（S）-（E）-3-（2’-甲基十二-2’-烯酰）氨基-己内酰胺（297mg，65%）；熔点（己烷）99-100℃；νmax/cm-13282(NH),1656,1622(CO和C=C),1497(NH);
Figure BDA00003563419900471
(c=1,CHCl3)+38.2;δH(500MHz,CDCl3)7.15(1H,d,J5.5,NHCH),6.48-6.35(2H,m,NHCH2+CH=C),4.54(1H,ddd,J11,5.5,1.5,NHCH),3.33-3.17(2H,m,CH2NH),2.14-2.05(3H,m,CH2CH=C+内酰胺环CH),2.02-1.93(1H,m,内酰胺环CH),1.88-1.77(5H,m,内酰胺环CH×2+CH3C=CH),1.47-1.31(4H,br m,内酰胺环CH×2+链CH2),1.31-1.17(12H,m,(CH2)6)和0.85(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.9,168.2(CO),136.9(CH=C),130.2(CH=C),52.3(NHCH),42.2(NHCH2),31.8,31.6,29.5,29.4(×2),29.3,28.9,28.7,28.3,27.9,22.6(CH2),14.1和12.4(CH3)。
实施例50（a）：（3S，2’R）和
实施例50（b）：（3S，2’S）-3-（2’-甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺：
将（S）-（E）-3-（2’-甲基十二-2’-烯酰）氨基-己内酰胺（0.5mmol）和Pd(OH)2（20%碳上）加至甲醇（10ml）中并且在室温下在氢气气氛下搅拌混合物18小时。随后过滤反应物，并且在真空中除去溶剂以产生作为固体的（3S，2’R）和（3S，2’S）-3-（2’-甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺（160mg，>95%）；νmax/cm-13313(NH),1671,1636(CO),1515(NH);δH(500MHz,CDCl3)6.91(2H,d,J5.5,CHNH,两种异构体),6.55(2H,br s,CH2NH,两种异构体),4.57-4.47(2H,m,CHNH,两种异构体),3.34-3.18(4H,m,CH2NH,两种异构体),2.29-2.14(2H,CH3CHCO,两种异构体),2.07(2H,br d,J13.5,内酰胺环CH,两种异构体),2.02-1.94(2H,m,内酰胺环CH,两种异构体),1.89-1.76(4H,m,内酰胺环CH×2,两种异构体),1.67-1.57(2H,m,链CH,两种异构体),1.51-1.33(6H,m,内酰胺环CH×2+侧链CH2,两种异构体),1.32-1.18(32H,m,(CH2)8,两种异构体),1.13(3H,d,J7,CHCH3,一种异构体),1.11(3H,d,J7,CHCH3,一种异构体)和0.87(6H,t,J7.5,CH3,两种异构体);δC(125MHz,CDCl3)175.9(×2),175.8(×2)(CO,两种异构体),52.0,51.9(NCH),42.1(×2)(NCH2,两种异构体),41.3,41.2(CHCH3),34.5,34.1,31.9(×2),31.8,31.7,29.6(×6),29.5(×2),29.3(×2),28.9(×2),28.0,27.9,27.4(×2),22.6(×2)(CH2)17.8,17.6和14.1(×2)(CH3);m/z(MH+C19H37N2O2理论值325.2855)325.2858。
实施例51：（4S，2’S，3’R）-4-苄基-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）-噁唑烷-2-酮（中间体）
该醛醇缩合反应根据公开的方法进行（Crimmins,M.T;She,J.;Synlett,2004,1371-1374）。将（S）-4-苄基-3-丙酰基-噁唑烷-2-酮（5mmol）（根据Evans等人Tetrahedron Lett.,1987,28,1123的方法合成）溶于CH2Cl2（25ml）并且将溶液在干氮气气氛下冷却至-20℃且添加TiCl4（5.25mmol）。15分钟后，添加二异丙基乙胺（5.5mmol）。再过40分钟后添加N-甲基-吡咯烷-2-酮（5.25mmol）。再过10分钟后，添加癸醛（5.5mmol）且搅拌反应物1小时。添加氯化铵溶液并且反应混合物用pH2的缓冲液（0.5M Na2SO4/0.5MNaHSO4）洗涤。有机层在NaHSO4上干燥并且在真空中缩减。粗产物在硅胶上进行层析（10%至33%己烷中的乙酸乙酯）以产生作为油的（4S，2’S，3’R）-4-苄基-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）-噁唑烷-2-酮（1.34g，69%）；νmax/cm-11778(NCO2),1697(CON);δH(500MHz,CDCl3)7.35-7.30(2H,m,间位-Ph),7.29-7.24(1H,m,对位-Ph),7.21-7.17(2H,m,邻位-Ph),4.69(1H,ddt,J9.5,7.5,3.5,CHN),4.21(1H,t,J9,OCHH),4.17(1H,dd,J9,3,OCHH),3.93(1H,ddd,J7,4.5,3,CHOH),3.75(1H,qd,J7,2.5,CHCH3),3.24(1H,dd,J13.5,3.5,CHHPh),2.87(1H,br s,CHOH),2.78(1H,dd,J13.5,9.5,CHHPh),1.56-1.20(19H,m,(CH2)8+CHCH3)和0.86(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.6(CCO),153.0(OCO),135.0(本位-Ph),129.4,129.0(邻位-+间位-Ph),127.4(对位-Ph),71.5(CHOH),66.1(OCH2),55.1(NCH),42.1(CHCH3),37.8,33.8,31.9,29.6(×3),29.3,26.0,22.7(CH2),14.1和10.3(CH3);m/z(MH+C23H36NO4理论值390.2644)390.2641。
实施例52：（4S，2’S，3’R）-4-苄基-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）-噁唑烷-2-酮（中间体）
根据上述方法将（R）-4-苄基-3-丙酰基-噁唑烷-2-酮转变为（4R，2’R，3’S）-4-苄基-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）-噁唑烷-2-酮。NMR光谱数据是一致的；m/z（MH+C23H36NO4理论值390.2644）390.2638。
实施例53：（2S，3R）-3-羟基-2-甲基癸酸（中间体）
将（4S，2’S，3’R）-4-苄基-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）-噁唑烷-2-酮（1.42mmol）溶于THF（10ml）。添加水（2ml）、含水过氧化氢（8M，0.5mmol）和LiOH.H2O（3mmol），并且搅拌反应物18小时。添加Na2SO3（10mmol）并且反应物用乙酸乙酯萃取。水层随后用pH2的缓冲液（0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4）酸化，并且用二乙醚萃取。二乙醚层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减以产生粗制的（2S，3R）-3-羟基-2-甲基癸酸；δH(400MHz,CDCl3)3.96-3.89(1H,m,CHOH),2.59(1H,dq,J7,3,CHCH3),1.54-1.36(2H,m,CH2),1.36-1.22(14H,m,(CH2)7)和1.20(3H,d,J7,CHCH3)。该物料直接用于（3S，2’S，3’R）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺的合成。
实施例54：（2R，3S）-3-羟基-2-甲基癸酸（中间体）
根据上述方法从（4R，2’R，3’S）-4-苄基-3-（3’羟基-2’-甲基癸酰基）-噁唑烷-2-酮制备（2R，3S）-3-羟基-2-甲基癸酸。
实施例55：（3S，2’S，3’R）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺：
将（2S，3R）-3-羟基-2-甲基癸酸（1.40mmol）溶于甲醇（10ml），并且添加（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（1.50mmol）和三乙胺（2mmol）。将反应物冷却至0℃并且添加4-（4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基）-4-甲基-吗啉鎓氯化物（1.40mmol）。搅拌反应物4小时，随后在真空中除去溶剂。残余物分配在乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用稀释的含水HCl和稀释的含水NaOH洗涤，随后在Na2SO4上干燥。溶剂在真空中除去并且残余物从乙酸乙酯/己烷再结晶以产生作为固体的（3S，2’S，3’R）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺（341mg，72%）熔点（己烷）88-91℃；νmax/cm-13313(NH),1628(CO),1480(NH);
Figure BDA00003563419900501
(c=0.5,CHCl3)+40.8;δH(500MHz,CDCl3)7.08(1H,d J5.5,NHCH),6.51(1H,br s,NHCH2),4.57(1H,ddd,J11,6.5,1,NCH),3.83(1H,dt,J8,4,CHOH),3.36-3.21(2H,m,NCH2),2.40(1H,dq,J7,3,CHCH3),2.12-1.96(2H,m,内酰胺CH×2),1.90-1.76(2H,m,内酰胺CH×2),1.55-1.34(4H,m,内酰胺CH×2+链CH2),1.34-1.21(14H,m,(CH2)7),1.17(3H,d,J7,CHCH3)和0.88(3H,t,J7,CH2CH3)(未观察到OH);δC(125MHz,CDCl3)175.8,175.7(CO),72.1(CHOH),52.0(NCH),44.6(CHCH3),42.1(NCH2),33.4,31.9,31.3,29.6(×2),29.5,29.3,28.8,27.9,26.1,22.7(CH2),14.1和11.2(CH3);m/z(MH+C19H37N2O3理论值341.2804)341.2776。
实施例56：（3S，2’R，3’S）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺：
使（2R，3S）-3-羟基-2-甲基癸酸（1.40mmol）、（S）-3-氨基-己内酰胺盐酸盐（1.50mmol）、三乙胺（2mmol）和4-（4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基）-4-甲基-吗啉鎓氯化物（1.40mmol）如上一起反应，以产生（3S，2’R，3’S）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺，其从乙酸乙酯/己烷再结晶（86mg，18%）；熔点（己烷）118-121℃；νmax/cm-13294(NH),1667,1613(CO),1533(NH);
Figure BDA00003563419900511
(c=0.5,CHCl3)+14.8;δH(500MHz,CDCl3)7.11(1H,d,J6,NHCH),6.54(1H,br s,NHCH2),4.53(1H,ddd,J11,6.5,1.5,NCH),3.87-3.80(1H,m,CHOH),3.70(1H,br s,OH),3.34-3.20(2H,m,NCH2),2.37(1H,dq,J7,3,CHCH3),2.11-1.96(2H,m,内酰胺CH×2),1.90-1.76(2H,m,内酰胺CH×2),1.55-1.21(18H,m,内酰胺CH×2+链(CH2)8),1.16(3H,d,J7,CHCH3)和0.88(3H,t,J7,CH2CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.9,175.7(CO),72.0(CHOH),52.1(NCH),44.8(CHCH3),42.1(NCH2),33.7,31.9,31.4,29.6(×2),29.5,29.3,28.8,27.9,26.0,22.7(CH2),14.1和10.7(CH3);m/z(MH+C19H37N2O3理论值341.2804)341.2803。
实施例57：2，2-二甲基-3-羟基癸酸甲酯（中间体）
在-78℃在干氮气气氛下，将丁基锂（己烷中2.5M，50mmol）加至二异丙胺（50mmol）的无水THF（200ml）溶液中。搅拌反应物30分钟，随后添加异丁酸甲酯（50mmol）。45分钟后，添加癸醛（50mmol）并且允许反应物在18小时内温热至室温。饱和的含水氯化铵（10ml）添加后，在真空中除去反应溶剂并且残余物分配在己烷和pH2的缓冲液（0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4）之间。有机层在Na2SO4上干燥并且除去溶剂以产生作为油的2，2-二甲基-3-羟基癸酸甲酯（9.98g，77%）；δH(400MHz,CDCl3)3.70(3H,s,OCH3),3.69(1H,dd,J10,2,CHOH),1.68-1.20(16H,m,(CH2)8),1.19(3H,s,CCH3),1.17(3H,s,CCH3)和0.88(3H,t,J7,CH2CH3)(未观察到OH)。
实施例58：2，2-二甲基-3-羟基癸酸（中间体）
将2，2-二甲基-3-羟基癸酸甲酯（20mmol）溶于EtOH（80ml）并且添加KOH（40mmol）的水（20ml）溶液。反应物回流加热18小时，随后使反应物冷却。在真空中除去溶剂并且残余物分配在水和二乙醚之间。水层随后用pH2的缓冲液（0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4）酸化并且用二乙醚萃取。溶液在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减以产生静置时固化的2，2-二甲基-3-羟基癸酸；熔点39-41℃；δH(400MHz,CDCl3)3.64(1H,dd,J10,2,CHOH),1.67-1.12(22H,m,(CH2)8+C(CH3)2)和0.88(3H,t,J7,CH2CH3)。
实施例59（a）：（3S，3’R）和
实施例59（b）：（3S，3’S）-3-（3’-羟基-2’，2’-二甲基癸酰基）氨基-己内酰胺：
将2，2-二甲基-3-羟基癸酸（1.77mmol）和1-羟基苯并三唑一水化物（1.77mmol）溶于THF（10ml）。添加1-[3-（二甲氨基）丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.77mmol）并且在室温搅拌反应物4小时。添加（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐2（2mmol）和Na2CO3（6mmol）的水（15ml）溶液并且搅拌反应物18小时。随后在真空中除去反应溶剂并且残余物分配在水和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯层用pH2的缓冲液（0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4）和稀释的含水氢氧化钠洗涤，随后在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物在硅胶上（含25%乙酸乙酯的己烷至100%乙酸乙酯）进行层析以产生（3S，3’R）和（3S，3’S）-3-（3’-羟基-2’，2’-二甲基癸酰基）氨基-己内酰胺的混合物（557mg，88%）；δH(500MHz,CDCl3)7.28(1H,d,J6,NHCH一种异构体),7.25(1H,d,J6,NHCH,一种异构体),6.62-6.48(1H,br m,NHCH2,两种异构体),4.53-4.42(1H,m,NCH,两种异构体),3.77(1H,br d,J,6,OH,一种异构体),3.63(1H,br d,J,6,OH,一种异构体),3.47-3.36(1H,m,CHOH,两种异构体),3.32-3.17(2H,m,NCH2,两种异构体),2.07-1.92(2H,m,内酰胺CH×2,两种异构体),1.87-1.71(2H,m,内酰胺CH×2,两种异构体),1.60-1.17(21H,m,内酰胺CH×2+链(CH2)8+CH3,两种异构体),1.14(3H,s,CCH3,两种异构体)和0.84(3H,t,J7,CH2CH3,两种异构体);δC(125MHz,CDCl3)177.6,177.2,175.8(CO,两种异构体),77.8,77.4(CHOH),52.1(NCH,两种异构体),45.9,45.8(C(CH3)2),42.1,42.0(NCH2),31.9(×2)31.6,31.3,30.9,29.6(×4),29.3,28.8,27.9,26.7,26.6,22.6(CH2),23.7,23.5,21.1,20.4和14.1(CH3)；
实施例60：2，2-二甲基-3-（四氢吡喃-2-基氧基）-丙酸（中间体）
将2，2-二甲基-3-羟基丙酸（100mmol）和3，4-二氢-2H-吡喃（210mmol）溶于二氯甲烷（50ml），以及添加对-甲苯磺酸（10mg）并且在室温搅拌反应物3小时。随后除去反应溶剂并且将残余物溶于乙醇（100ml）中。添加KOH（120mmol）的水（30ml）溶液并且将反应物回流加热18小时。在真空中除去反应溶剂并且残余物分配在水和二乙醚之间。水层用pH2的缓冲液（0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4）酸化且随后用二乙醚萃取。二乙醚层随后在Na2SO4上干燥并且在真空中除去溶剂以产生作为油的2，2-二甲基-3-（四氢吡喃-2-基氧基）-丙酸（20.0g，>95%）；δH(400MHz,CDCl3)4.62(1H,t,J3.5,CHO2),3.82(1H,ddd,J12,9,3,环CH2O),3.75(1H,d,J12,链CH2O),3.55-3.46(1H,m,环CH2O),3.40(1H,d,J12,链CH2O),1.90-1.45(6H,m,(CH2)3),1.25(3H,s,CH3)和1.23(3H,s,CH3)。
实施例61：（S）-（2’，2’-二甲基-3’-羟基-丙酰）氨基-己内酰胺
将2，2-二甲基-3-（四氢吡喃-2-基氧基）-丙酸（4.65mmol）、1-羟基苯并三唑一水化物（4.65mmol）和羰基二咪唑（4.50mmol）溶于THF（30ml）并且将反应物回流加热4小时。反应物冷却至室温后，添加（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐2（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（30ml）溶液并且搅拌反应物18小时。随后通过在真空中蒸馏从反应物中除去THF并且水层用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。将残余物溶于甲醇，并且添加乙酰氯（1ml）。在室温搅拌反应物18小时，随后在真空中缩减以产生作为固体的（S）-（2’-二甲基-3’-羟基丙酰）氨基-己内酰胺（854mg，83%）；熔点97-99℃；
Figure BDA00003563419900541
(c=0.5,CHCl3)+30.0;δH(400MHz,CDCl3)7.24(1H,d,J5.0,CHNH),6.38(1H,br s,CH2NH),4.49(1H,dd,J10,6,CHNH),3.54(1H,d,J11,CHHOH),3.49(1H,d,J11,CHHOH),3.33-3.20(2H,m,CH2NH),2.03-1.96(2H,m,2×环CH),1.87-1.72(2H,m,2×环CH),1.50-1.30(2H,m,2×环CH),1.20(3H,s,CH3)和1.18(3H,s,CH3);δC(125MHz,CDCl3)177.2,176.0(CO),69.9(CHOH),52.1(NHCHCO),43.2(CCO),41.9(CH2N),31.1,28.8,27.9(CH2内酰胺),22.4和22.3(CH3)；
实施例62：（S）-（3’-氯-2’-（氯甲基）-2’-甲基丙酰）氨基-己内酰胺
将（S，S）-3-氨基-己内酰胺氢化-吡咯烷-5-羧酸盐2（5mmol）和Na2CO3（15mmol）的水（15ml）溶液在室温下加入到3，3’-二氯新戊酰氯（5mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中并且搅拌反应物12小时。随后分离有机层并且用补充的二氯甲烷（2×25ml）萃取水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且在真空中缩减。残余物从己烷再结晶以产生（S）-（3’-氯-2’-（氯甲基）-2’-甲基丙酰）氨基-己内酰胺（973mg，69%）；熔点（己烷）95-96℃；
Figure BDA00003563419900542
(c=0.5,CHCl3)+16.4;δH(500MHz,CDCl3)7.33(1H,d,J5.0,CHNH),6.82-6.62(1H,br m,CH2NH),4.49(1H,ddd,J11,5.5,1.5,CHNH),3.78(1H,d,J11,CHHCl),3.74(1H,d,J11,CHHCl),3.69(1H,d,J11,CHHCl),3.66(1H,d,J11,CHHCl),3.29-3.17(2H,m,CH2NH),2.05(1H,br s,J13.5,环CH),2.01-1.93(1H,m,环CH),1.87-1.71(2H,m,2×环CH)和1.49-1.31(5H,m,2×环CH+CH3);δC(125MHz,CDCl3)175.4,170.6(CO),52.6(NHCHCO),49.1(CCO),48.7,48.6(CH2Cl),42.1(CH2N),31.1,28.8,27.9(CH2内酰胺)和18.9(CH3)。
本发明产物的药理学研究
MCP-1诱导的白细胞迁移的抑制
检测原理
本发明化合物的生物活性可利用体外白细胞迁移的各种功能测定法的任一种来证实，包括但不限于Boyden室和相关的跨孔（transwell）迁移测定法、琼脂糖下（under-agarose）迁移测定法和直接观测室如Dunn室。
例如，为了证实响应趋化因子（而不是其他化学引诱物）的白细胞迁移的抑制，使用来自Neuroprobe（Gaithersburg，MD，USA）的96-孔形式微跨孔测定系统。原则上，该测定由多孔膜隔开的双室组成。化学引诱物置于下部区室而细胞置于上部区室。37℃温育一段时间后细胞向化学引诱物移动，并且下部区室中的细胞数目与化学引诱物的活性成正比（相对于一系列的对照）。
该测定法可用于大量不同的白细胞群体。例如，可使用新鲜制备的人外周血白细胞。或者，可利用本领域技术人员熟知的方法，例如密度梯度离心或磁珠分离制备白细胞子集，包括多形核细胞或淋巴细胞或单核细胞。或者，可使用已经广泛认定为人外周血白细胞模型的无限增殖细胞系，包括但不限于作为单核细胞模型的THP-1细胞或作为原初T细胞模型的Jurkat细胞。
虽然用于该测定法的各种条件是可接受的以证实趋化因子诱导的白细胞迁移的抑制，在此提供具体的实例。
材料
跨孔迁移系统由Neuroprobe，Gaithersburg，MD，USA制造。
所用的平皿为ChemoTx平皿（Neuroprobe101-8）和30μl的透明平皿（Neuroprobe MP30）。
Geys’平衡盐溶液购自Sigma（Sigma G-9779）。
无脂肪酸的BSA购自Sigma（Sigma A-8806）。
MTT，即3-（4，5-二甲噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑鎓溴化物购自Sigma（Sigma M-5655）。
无酚红的RPMI-1640购自Sigma（Sigma R-8755）。
THP-1细胞系（欧洲细胞培养物保藏所）用作白细胞细胞群体。
试验方案
下列方法用于测试本发明化合物对MCP-1诱导的白细胞迁移的作用：
首先，制备将置于上部区室中的细胞悬液。THP-1细胞通过离心（770×g；4分钟）沉淀并且用含1mg/ml BSA的Geys平衡盐溶液（GBSS+BSA）洗涤。随后重复洗涤，并且细胞在重悬浮于用于例如利用标准的血细胞计数器计数的少量GBSS+BSA之前再沉淀。
GBSS+BSA的体积随后根据细胞存在的数目调整以使细胞为每毫升GBSS+BSA4.45×106细胞的终密度。此确保将置于平皿上室中的每25μl溶液中具有100，000个THP-1细胞。
为了测试单个化合物抑制MCP-1诱导的迁移的能力，有必要制备两批细胞。将4.45×106细胞/ml的THP-1细胞悬浮液分成两罐。向一个罐中，添加所测试的抑制剂，在合适的赋形剂中达到适当的终浓度（例如在不超过1%DMSO中的1μM）。向第二个罐中，添加等体积的GBSS+BSA加视情况而定的赋形剂（例如不超过1%的DMSO）作为对照。
接着，制备将置于下部区室中的化学引诱物溶液。将MCP-1稀释于GBSS+BSA中以达到25ng/ml的终浓度。此作为细胞悬液分成两罐。向一个罐中，添加测试化合物使终浓度与添加到细胞悬液中的终浓度相同，而向另一罐中，添加等体积的GBSS+BSA加视情况而定的赋形剂（例如，不超过1%的DMSO）。
应当注意的是当确定用于下部区室的溶液中MCP-1的终浓度以及上部区室中细胞的终浓度时，需要考虑制备本化合物添加物所需添加的液体体积。
一旦制得用于底孔的化学引诱物溶液和用于上室的细胞溶液，就应当装配好迁移室。将29μl合适的化学引诱物溶液置于该室的下孔中。测定应该进行每种条件的至少三次重复测定。一旦所有下室填充满，根据厂商的说明书对该室施加多孔膜。最后，向每个上面的室中加入25μl合适的细胞溶液。将塑料盖盖于整个装置上以防止蒸发。
装配的室在5%CO2，37℃温育2小时。GBSS+BSA中的细胞悬浮液也在试管中在相同的条件下温育：这些细胞将用来作用于确定在每种条件下已迁移至下室中的细胞数目的标准曲线。
温育结束后，从上室中轻轻地除去液态细胞悬液，并且将20μl冰冷的PBS中的20mM EDTA加至上室中，并且该装置在4℃温育15分钟。该方法导致粘附于膜下面的任何细胞落入下室中。
温育后滤膜用GBSS+BSA仔细冲洗以洗掉EDTA，随后移去滤膜。
在每种条件下迁移至下室中的细胞数目可随后通过许多方法测定，包括直接计数，用荧光或放射性标记物标记或通过使用活体染料。通常，利用活体染料MTT。将3μlMTT原液加至每个孔中，随后平皿在37℃温育1-2小时，在此期间细胞内的脱氢酶将可溶性MTT转化为不溶性蓝色的甲产物，其可经分光光度测定加以定量。
同时，建立一个8-点的标准曲线。以加至每个上室中的细胞数目起始（100，000）并且以2倍的GBSS+BSA连续稀释进行，将细胞以25μl加至平皿中，添加有3μl MTT原液。
标准曲线的平皿与迁移平皿一并温育。
温育结束后，从下室小心除去液体，注意不要扰乱沉淀的甲
Figure BDA00003563419900581
产物。经过短暂风干后，将20μl DMSO加至每个下室中以溶解蓝色染料，并且利用96-孔平皿读数器测定595nm处的吸光率。随后将每个孔的吸光率插值到标准曲线中以评估每个下室中细胞的数目。
MCP-1促进的迁移通过从MCP-1以25ng/ml存在时到达下部区室的细胞平均数减去未添加MCP-1时到达下部区室孔中的细胞平均数而确定。
通过比较在不同浓度的测试物质存在或缺乏时发生的MCP-1诱导的迁移而计算测试物质的效果。通常，迁移的抑制可以表示为由化合物的存在而阻断的总MCP-1诱导的迁移的百分比。对于大多数化合物，通过测定在各种不同的化合物浓度下（通常从1nM至1μM或在活性差的化合物情况下更高）MCP-1所诱导迁移的抑制来作剂量-反应曲线图。随后每种化合物的抑制活性表示为使MCP-1诱导的迁移减少50%所需的化合物浓度（ED50浓度）。
结果
测试实施例1至7和9至34以及39、41、42、45、49、50、55、56、61和62的化合物并且在该试验中显示具有100nM或更低的ED50。
对映选择性
合成氨基己内酰胺系列的三个不同成员的（S）-和（R）-对映异构体以测定是否该生物活性呈现对映选择性。
在实施例1和7的化合物之间、在实施例10和11的化合物之间以及在实施例12和17的化合物之间进行比较。
利用跨孔迁移测定法确定作为MCP-1诱导的THP-1细胞迁移抑制剂的实施例1、7、10和11的4种化合物每种的剂量反应曲线并且在图1中显示。两种情况中，（S）-对映异构体明显比（R）-对映异构体更具活性（10-50倍）。利用实施例12和17的化合物获得了非常类似的数据，使得（S）-对映异构体明显比（R）-对映异构体更具活性（10-50倍）。
对于氨基己内酰胺系列的三个实例成员，这些数据证实对于本发明化合物作为体内抗炎药的应用，优选使用该化合物纯的（S）-对映异构体，而不是两种对映异构体的外消旋混合物或纯的（R）-对映异构体。
本发明化合物的体内活性：
本发明化合物的抗炎活性利用亚致死的LPS-诱导的内毒素血症模型在体内测定。成体雄性CD-1小鼠（每组n=6）在用750μg细菌脂多糖（来自大肠杆菌0111：B4；Sigma目录号L-4130）经腹膜内途径激发急性炎症之前30分钟通过皮下注射用不同的物质（赋形剂、本发明的化合物或阳性对照物质例如类固醇地塞米松）进行预处理。在所有情况下赋形剂为0.6%DMSO、1%羧甲基纤维素或者单独的1%羧甲基纤维素。对于一些化合物，该配制产生微细悬浮液或浆液而不是透明溶液。LPS激发后两小时，处死动物并且通过心脏穿刺术抽取血液。利用适合于鼠科TNF-α的Quantikine M ELISA（R&D Systems）测定促炎细胞因子TNF-α的水平，并且以每组均值±标准误差记录。
未受LPS激发的小鼠具有极低的TNF-α循环水平（通常10pg/ml）。在LPS激发后2小时，此提高了1，000倍以上至20，000pg/ml的平均值，其代表炎症激活的敏感性指数。取决于所给的剂量，用已知抗炎药物（例如类固醇地塞米松）的预处理使TNF-α的刺激作用降低了高达85-95%。
在该模型中全部测试了化合物7、9、10、12和20。当以合适的剂量给药时，所有的5种化合物都能阻断TNF-α的刺激作用至类似于地塞米松的程度。在1mg/kg以下剂量时所有的5种化合物都具有最大的活性。
在不同系列的实验中，完全如上所述，将本发明的化合物以口服悬浮液形式给药于动物，所述悬浮液以与用于皮下给药实验相同的方法配制，1小时后用LPS激发。在该模型中全部测试了化合物7、9、10、12和20，并且当以合适的剂量经口服途径给药时，所有的5种化合物都能阻断TNF-α的刺激作用。在30mg/kg以下剂量时所有的5种化合物都具有最大的活性。

Claims (21)

1.通式（I）的化合物或其药学可接受盐用于制备试图治疗以提高的TNF-α水平为特征的炎症病症的药物的用途：
Figure FDA00003563419800011
其中
X为-CO-R1，
R1为4至20个碳原子的（例如5至20个碳原子的、8至20个碳原子的、9至20个碳原子的、10至18个碳原子的、12至18个碳原子的、13至18个碳原子的、14至18个碳原子的、13至17个碳原子的）烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基团；
并且其中所述以提高的TNF-α水平为特征的炎症病症选自哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、纤维化、自身免疫疾病、阿尔茨海默氏疾病和过敏。
2.根据权利要求1的用途，其中纤维化是肺纤维化。
3.根据权利要求1的用途，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
4.通式（I’）的化合物或其药学可接受盐用于制备试图治疗以提高的TNF-α水平为特征的炎症病症的药物的用途：
Figure FDA00003563419800012
其中X具有与权利要求1中相同的意义；
并且其中所述以提高的TNF-α水平为特征的炎症病症选自哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、纤维化、自身免疫疾病、阿尔茨海默氏疾病和过敏。
5.根据权利要求4的用途，其中纤维化是肺纤维化。
6.根据权利要求4的用途，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
7.根据之前任意权利要求的通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐的用途，其中R1基团的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分为直链的。
8.根据任意权利要求1至6的通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐的用途，其中R1基团的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分为支链的。
9.根据之前任意权利要求的通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐的用途，其中R1基团的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分为直链的或支链的，但包含至少8个或者至少10个碳原子的直链。
10.根据权利要求8或9的用途，其中R1基团具有被选自：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基和烷基氨基基团的一个或两个同样的或不同的基团取代的α-碳(X中的2-位）。
11.根据权利要求8、9或10的用途，其中R1基团具有被选自：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基和烷基氨基基团的同样的或不同的基团双取代的α-碳（X中的2-位）。
12.根据权利要求10或11的用途，其中α-碳为手性的。
13.根据权利要求12的用途，其中α-碳具有sp3杂化键。
14.根据权利要求12的用途，其中α-碳主要具有四面体型键角。
15.根据权利要求1－3任一项的用途，其中化合物选自：
-（S）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3-十一烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（十一-10-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（十一-10-炔酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-十二烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3-十四烷酰基氨基-己内酰胺；
-（R）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-3-十八烷酰基氨基-己内酰胺；
-（S）-（Z）-3-（十六-9-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（Z）-3-（十八-9-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（R）-（Z）-3-（十八-9-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（癸氧基羰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（E）-3-（十二-2-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（癸-9-烯基氨基羰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（癸基氨基羰基）氨基-己内酰胺；
和其药学可接受盐。
16.根据权利要求1－3任一项的用途，其中化合物选自：
-（R）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’，2’-二甲基-戊酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’，2’-二甲基-戊-4-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’，2’-二甲基-丙酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’，2’-二甲基-丁酰基）氨基-己内酰胺；
-（S，E）-3-（2’，2’-二甲基-十二-4’-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯酰基）氨基-己内酰胺：
-（S）-3-（2’，2’，5’-三甲基-己酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（11’-溴-十一烷酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（11’-叠氮基-十一烷酰基）氨基-己内酰胺；
和其药学可接受盐。
17.根据权利要求1－6任一项的用途，其中化合物选自：（S）-3-十六烷酰基氨基-己内酰胺、（S）-3-（2’，2’-二甲基-十二烷酰基）氨基-己内酰胺、（S）-3-（2’,2’-二甲基-丙酰基）氨基-己内酰胺和其药学可接受盐。
18.根据权利要求1－3任一项的用途，其中化合物选自：
-（S）-3-（2’-丙基戊酰基）氨基-己内酰胺；
-（3S，2’R）和（3S，2’S）-3-（2’-乙基己酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-3-（3’，3’-二甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（E）-3-（2’-甲基十二-2’-烯酰基）氨基-己内酰胺；
-（3S，2’R）和（3S，2’S）-3-（2’-甲基十二烷酰基）氨基-己内酰胺；
-（3S，2’S，3’R）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺；
-（3S，2’R，3’S）-3-（3’-羟基-2’-甲基癸酰基）氨基-己内酰胺；
-（3S，3’R）和（3S，3’S）-3-（3’-羟基-2’，2’-二甲基癸酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（2’，2’-二甲基-3’-羟基-丙酰基）氨基-己内酰胺；
-（S）-（3’-氯代-2’-（氯甲基）-2’-甲基丙酰基）氨基-己内酰胺；
和其药学可接受盐。
19.根据除了权利要求7外的任意之前权利要求的通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐的用途，其中取代基R1不是直链烷基基团。
20.根据除了权利要求7外的任意之前权利要求的通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐的用途，其中取代基R1为支链烷基基团。
21.根据除了权利要求7外的任意之前权利要求的通式（I）或（I’）的化合物或其药学可接受盐的用途，其中取代基R1不是烷基基团。
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