TWI356821B - Anti-inflammatory agents - Google Patents

Description

1356821 九、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係關於3-胺基己內醯胺衍生物用於製備預期於預 防或治療炎症藥劑之用途。 【先前技術】 炎症爲生理學上宿主防禦之一種重要構成要素。然而，時 間或空間上不適當的炎症反應於廣泛疾病中參與一部分係 逐漸清楚的，包括彼等具明顯白血球組成份子之疾病（如自 主免疫疾病、氣喘或動脈粥狀硬化），但亦爲傳統上未曾被 視爲涉及白血球疾病的組成份子（如骨質疏鬆症或阿茲海默 氏症）。 趨化因子（chemokines )爲與介白素-8同源之訊號分子之 大家族，其於生理及病理狀況中參與調節白血球運輸。具有 超過50個配位體及20個受體參與趨化因子訊號，此系統具 有必要資訊密度，使白血球由骨髓通過複雜免疫調節過程至 周圍組織，然後通過二級淋巴樣器官回去。然而，首先此趨 化因子系統之複雜性會阻礙調整透過趨化因子受體阻斷炎 症反應之藥理學途徑，而證實難以測定於已知炎症疾病中抑 制趨化因子受體所產生之治療利益。 最近，已敘述經由廣範圍趨化因子同時阻斷訊號傳導之藥 劑家族：Reckless et al·，Biochem J. ( 1 9 9 9) 340 ： 803-811。 此第1個藥劑爲一種稱爲“胜肽3”之胜肽，發現其可抑制經 由5種不同趨化因子誘導之白血球移行，而對其他化學吸引 劑（如fMLP或TGF-beta)反應之離去移行則未改變，此胜肽 1356821 及其類似物如 NR58-3.14.3(即序列 ID Νο·1 c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys，DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2) 共同稱爲“廣範圍趨化因子抑制劑”（BSCIs)。其後，Grainger et al., Biochem. Pharm. 65(2003) 1 027 - 1 034 已顯示出 B S CIs 於一些疾病之動物模式中具有強效有用的抗炎症活性。有趣 地，多重趨化因子之同時阻斷並非顯然與急性或慢性毒性有 關，推測此途徑於發展類似類固醇之優點但具減少副作用之 新消炎藥劑可爲有用策略。 然而，胜肽及類胜肽衍生物如NR5 8-3. 14.3，於活體中使 用可能並非理想的，其合成相當昂貴且具相對不利的藥動及 藥效性質，例如，NR 58-3. 14.3並非口服生物可利用的且具 有於靜脈注射後少於3 0分鐘之由血漿中清除的半生期。 已採用兩種平行策略以確認保有胜肽3及NR58-3.14.3消 炎性質之新穎藥劑，而具有作爲製藥用途之改良特徵。首 先，已發展一系列胜肽類似物，其中一些具有較NR58-3. 14.3 之較長血漿半生期，其合成相當便宜。其次，詳細結構：已 進行胜肽活性分析以確認關鍵藥效基團（pharmacophores) 並設計保有原始胜肽有利性質之小的非胜肽結構。

第二途徑則獲得保有胜肽消炎性質之數種結構上不同系 列化合物，包括生物鹼育生亨（yohimbine )之16-胺基及16-胺基烷基衍生物，以及一些N-取代3-胺基戊二醯亞胺類（參 考文獻：Fox et al.，J Med Chem 45 (2002)3 60-370 : WO 99/1 296 8及WOOO/4 207 1 )。所有此等化合物爲廣範圍趨化因 子抑制劑，保有克服非趨化因子化學吸引劑之選擇性，其許 1356821 多者已顯示可於活體中阻斷急性炎症。 此等化合物中最強效及最具選擇性者爲（S)-3-(十一 -10-烯 醯基）-胺基戊二醯亞胺（NR58,4)，其於活體外以5nM之ED50 抑制經趨化因子誘導的移行。然而，近一步硏究顯示胺基戊 二醯亞胺環於血清中對酵素性開環具感受性，結果，於一些 施用上（例如，於治療之炎症爲慢性時，如於自主免疫疾病） 此等化合物可不具有理想性質，且具相似消炎性質之更穩定 化合物可爲優勢的。 作爲鑑別此等穩定類似物之方法，已測試各種（S )-3-(十一 -10-烯醯基）-胺基戊二醯亞胺衍生物於血清之穩定性。其中 的一衍生物6-去氧類似物（S)-3-(十一 -10-烯醯基）-四氫吡啶 -2-酮，於人類血清中37 °C下至少7天是完全穩定的，但與 母分子相比具有相當減少的效力。 3-胺基己內醯胺醯胺衍生物已揭示於此項技術領域，例 如： -日本專利申請案No. 0908733 1描述3-胺基己內醯胺醯胺 衍生物，其中此醯胺烷基側鏈可含有2至30個碳原子， 此等化合物以油-膠化劑呈現。 -US專利案No. 6,395,28 2號描述一種含偶合至革蘭氏陰性 菌之自主誘導劑的載劑分子之免疫原性複合物，其中該自 主誘導劑可爲3-胺基己內醯胺醯胺衍生物，其中醯胺烷基 側鏈可含有多至34個碳原子。然而，其揭示之治療用途 僅於此複合物且並未及於單離之醯胺衍生物。 —Weiss 等人之文章（Research Communications in 1356821

Psychology, Psychiatry and Behavior(1 992), 17(3-4), 1 5 3 - 1 5 9)揭示一系列3-胺基己內醯胺醯胺衍生物’及其他 3-六醯胺基- DL-ε-己內醯胺及3-十二醯胺基- DL-ε-己內醯 胺，此等化合物以僅具活體外活性而於活體內無顯著效果 呈現。 換言之，即使一些3-胺基己內醯胺之烷基醯胺衍生物已爲 此項技術領域所知’但並無描述3 -胺基己內醯胺醯胺衍生物 之實際醫藥用途。 【發明內容】 本發明提供一般式（1)化合物或其醫藥上可容許鹽之用 途，用於所欲治療炎症之藥劑的製備：

其中 X 爲-CO-R1 或-S02-R2， R]爲4至20個碳原子之烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧 基、烯基、炔基或烷基胺基（例如5至.20個碳原子' 8至20 個碳原子、9至20個碳原子、1〇至18個碳原子、12至18 個碳原子、13至18個碳原子' 14至18個碳原子' 13至17 個碳原子）；及 R2爲4至20個碳原子之烷基（例如’ 5至20個碳原子、8 至20個碳原子、9至20個碳原子、1〇至18個碳原子、I2 至18個碳原子、13至18個碳原子' 14至18個碳原子，及 1356821 U至17個碳原子）。 或者R1及R2可獨立選自胜肽基，例如具有以胜肽鍵一起 鍵結之1至4個胜肽部分（例如1至4個胺基酸基團之胜肽 基）〇

位於己內醯胺環之位置3碳原子爲不對稱的且由此造成依 據本發明之化合物具有2個可能鏡像異構物型式，即，“R” 和“S”構形。本發明包含此兩鏡像異構物型式及此等型式之 所有合倂物，包括消旋“RS”混合物。以簡化之觀點，當結構 式中所示非特定構形時，應了解其代表此兩種鏡像異構物型 式及其混合物。 相同申請者之GB優先權申請案0327775.3及0417436.3 於·3-胺基-己內醯胺化合物已正確指出‘s’_構形化合物爲較 佳-但此申請案不當地以顯示‘R，-構形之一般式（I，）來說明。 依據本發明此觀點使用之一般式（I)化合物或其醫藥上可 容許鹽類較隹爲一般式（Γ)化合物 〇

其中X具有上述相同意義。 於R1及R2中之碳原子可爲直線或分支。 —般式（I)或（Γ)化合物或其醫藥上可接受之鹽類中R1基 之烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基或烷基胺 基部份可爲直線或分支，但含有至少8或至少1 〇個碳原子 之直鏈。 -9- 1356821 本發明亦提供醫藥組成物，含有作爲活性成分之—般式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，及至少一種醫藥上可接受 之賦形劑及/或載劑： Η 〇

其中 X 爲-CO-R1 或-S02-R2， R1爲4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、8至20 個碳原子、9至20個碳原子、1〇至18個碳原子、12至18 個碳原子、13至18個碳原子、14至18個碳原子、13至17 個碳原子）之烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔 基或烷基胺基；及 R2爲4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、8至20 個碳原子、9至20個碳原子、1〇至18個碳原子、12至18 個碳原子、13至18個碳原子'14至18個碳原子及13至17 個碳原子）之烷基。 或者R1及R2可獨立選自胜肽基，例如具有以胜肽鍵一起 鍵結之1至4個胜肽部分（例如1至4個胺基酸基團之胜肽 基）。 依據本發明此方面使用之一般式（I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽類可爲一般式（Γ)化合物 1356821

其中X具有如上相同意義。 以醫藥上可接受之鹽特別意指無機酸加成鹽如鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽及硝酸鹽’ 或有機酸加成鹽如乙酸鹽、順丁烯二酸鹽 '反丁烯二酸鹽、 酒石酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽 '乳酸鹽、甲烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽及硬脂酸鹽。又於本發明之範疇中， 當其可被使用時，由鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成此鹽。於 醫藥上可接受之鹽類之其他例’可參考"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.(1986)，33，201-217 o 醫藥組成物可爲固體形式，例如粉末、顆粒、錠劑、明膠 膠囊、微脂體或栓劑。適當的固體撐體可爲例如磷酸鈣、硬 脂酸鎂、滑石、糖 '乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素 '甲 基纖維素 '羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶及蠟。其他適當 醫藥上可接受之賦形劑及/或載劑爲彼等熟習此項技藝者所 知。 依據本發明之醫藥組成物亦可以液體型式呈現，例如，溶 液、乳劑、懸浮劑或糖漿。適當液體撐體可爲例如，水、有 機溶劑如甘油或二醇類，及其混合物，以各種比例於水中。 本發明亦提供一般式（I)化合物及其鹽類 1356821

其中 X 爲-CO-R1 或-S〇2-R2，

R1爲4至20個碳原子之烷基、鹵烷基、烷氧基' 鹵烷氧 基、烯基、炔基或烷基胺基（例如，5至20個碳原子、8至 20個碳原子、9至20個碳原子、10至18個碳原子、12至 18個碳原子、13至18個碳原子、14至18個碳原子、13至 1 7個碳原子）；及 R2爲4至20個碳原子之烷基（例如，5至20個碳原子、8 至20個碳原子、9至20個碳原子、10至18個碳原子、12 至18個碳原子、13至18個碳原子、14至18個碳原子、及 13至17個碳原子）。 或者R1及R2可獨立選自胜肽基，例如具有以胜肽鍵一起 鍵結之1至4個胜肽部分（例如1至4個胺基酸基團之胜肽

基）。 較佳者，依據本發明此方面使用之一般式（I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽類可爲一般式（Γ)化合物

其中X具有上述相同意義。 較佳者’當於本發明中使用一般式（I)或（I，）化合物或其鹽 時’此R1基之烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、條基、 -12- 1356821 炔基或烷基胺基部分可爲直線或分支，但含至少8或至少1〇 個碳原子之直鏈。 具體而言，依據本發明任一方面之較佳一般式⑴或（I，H匕 合物及其鹽係選自下列組成之群： -(S)-3-十六烷醯基胺基-己內醯胺； -(S)-3-十一烷醯基胺基-己內醯胺； -(S)-3-(十一-10-烯醯基）胺基-己內醯胺； -(S)-3-(十一-10-炔醯基）胺基-己內醯胺；

-(S)-3-十四烷醯基胺基-己內醯胺； -(R)-3-十六烷醯基胺基-己內醯胺； -(S)-3-十八烷醯基胺基-己內醯胺； _(S)-(Z)-3-(十六-9-烯醯基）胺基-己內醯胺； _(S)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己內醯胺； _(R)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己內醯胺； _(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷醯基）胺基-己內醯胺； -(S)-3-(癸氧基羰基）胺基-己內醯胺；

_(S)-(E)-3-(十二-2-烯醯基）胺基-己內醯胺； _(S)-3-(癸-9-烯基胺基羰基）胺基-己內醯胺； + -(S)-3-(癸基胺基羰基）胺基-己內醯胺； 及其鹽類。 最佳化合物可選自下列組成之群： (S)-3-十六烷醯基胺基-己內醯胺卩，一般式（Γ)化合物，其 中R1爲十六基）、（S)-3-(2’，2’_二甲基-十二烷醯基）胺基_己 內醯胺及其鹽類。 -13- 1356821 如上列先前技術之討論中所提及，某些3 -胺基己內醯胺之 烷基醯胺衍生物本質上爲已知化合物（然而任何描述將其作 爲於消炎關聯之醫藥組成物或醫藥用途上目前並未知曉）。 其可爲先前技術揭示3-胺基己內醯胺之直鏈烷基醯胺衍生 物。因並無·意使目前爲止任何已知的化合物成爲本發明請求 之化合物本身。因此申請人於本文中明白地區分式（I)及（I，） 定義涵括之直鏈烷基衍生物，及本文式（I)及（I，）之分支鏈院 基衍生物。本文使用之R1定義與化合物本身有關聯者可包 括所有烷基衍生物；或者，R1可包括所有烷基衍生物（除了 某些特定直鏈烷基衍生物之外）；或者R1可包括所有分支鏈 烷基衍生物；並又或者R1之定義可排除所有3-胺基己內醯 胺之烷基醯胺衍生物。 本發明包括如定義之化合物、組成物及其用途，其中此化 合物爲水合物或溶劑化物型式。 如發明說明中所指，某些烷基胺基己內醯胺化合物本身， 及含有其之組成物/複合物，可爲先前技術中已知者。於本 發明請求中並未主張任何此已知化合物或組成物，而具體不 主張或槪括不主張一組化合物/組成物之請求。 本文所述3-胺基己內醯胺之醯胺衍生物爲功能性BSCIs , 其於合成上相對較爲便宜，本文提供使用容易的合成途徑； 其於人類血清中爲穩定的，因而具有絕佳藥動性質；其爲口 服生物可利用的；其於活體外相較於非趨化因子化學吸引劑 爲具絕佳選擇性之極強效廣範圍趨化因子抑制劑；其於活體 內炎症鼠模式中爲極高強效及有效的消炎劑；其投藥上並未 -14- 1356821 與達成最大治療效果必需劑量上之任何顯著急性毒性有 關。綜合上述，此等性質推測3-胺基己內醯胺之醯胺衍生物 呈現較先前所述化合物爲有利的消炎藥劑。

比較先前技術，本發明之改良在於胺基己內醯胺部分之導 入’然而，側鏈之化學結構（無論烷基醯胺、烷基磺醯胺或 胜肽基）亦可顯著影響此分子之性質，如於2-位置上（相對於 醯胺羰基）或1-位置（相對於磺醯胺磺醯基）具取代之烷基取 代基顯著優於具直鏈烷基之化合物（不論是烷基醯胺或烷基 磺醯胺）。 先前技術胜肽（如NR58-3.14.3)具有之缺點爲：（a)其爲昂 貴的且需固相合成（至少於較長者），（b)其會極快速經由腎臟 清除，及（c)其一般較無效力。 先前技術之胺基戊二醯亞胺係廉價的，不能快速由腎臟清 除’爲更強效，但未能顯示代謝穩定性。 本文所述改良，胺基己內醯胺爲廉價的，不經腎臟清除而 更爲強效，且亦爲代謝上穩定的》

依據本發明’以含有一般式（I)或（Γ)化合物或其醫藥上可 接受之鹽類或醫藥組成物或藥劑作爲活性成分之所欲預防 或治療之炎症特別包括： -自主免疫疾病，例如多發性硬化症； -血管病包括中風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、不穩定心絞 痛、動脈硬化症或血管炎，例如白塞氏（Behget's)症候 群 '巨細胞關卽炎、風濕性多肌痛（polymyalgia rheumatica)、偉格納氏（Wegener’s)肉芽腫病、嗜酸性 -15- 1356821 肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome vasculitis)、過 敏性紫斑病 （Henoch-Schdnlein purpura ) 及川崎氏 (Kawasaki)病； 一病毒感染或複製，例如，由於包括痘病毒、皰疹病毒（例 如，Herpesvirus samiri)、巨大細胞病毒（CMV)或慢病毒 (lentivirus)之病毒感染或複製；i —氣喘； 一骨質疏鬆症；（低骨礦物質密度）；

—腫瘤生長： 一類風濕性關節炎； -器官移植排斥及/或延遲的移植物或器官功能，例如於腎 臟移植病患； -特徵爲提升TNF-oc量之失調症； 一乾癖； 一皮膚創傷； -細胞內寄生蟲如瘡疾引起之失調或肺結核；

一過敏；或 -阿茲海默氏症。 依據本發明，更進^步之炎症包括： -ALS ； 一纖維化（特別是肺臟纖維化，但未限於肺臟中之纖維化）； 一黏連形成（特別係於腹膜及骨盆區） -抗原誘導細胞反應 -免疫反應抑制 -16- 1356821 此等之臨床說明落在一般定義炎症或以提升TNFot量爲特 徵之疾病中。 於法律允許之處，本發明亦提供一種治療、改善或預防炎 症症狀之方法（包括對任何藥劑不利的炎症反應），經由投與 抗炎症量之如本文請求之化合物、組成物或藥劑致病患中。 如本發明之醫藥之投與可以局部、口服、腸胃外、肌肉注 射等進行。 如本發明醫藥籌畫之投與劑量爲0.1 mg至10g，依據所使 用活性化合物之形式而定。

如本發明，一般式（I)或（Γ)化合物可使用下文所述方法@ 備。 —般式（I)或（I，）化合物之製備 一般式（Γ)或（Γ)之所有化合物可依據此項技藝人士已知 之一般方法輕易製備。 然而，本發明提出下列較佳合成路徑：

R1-CO-CI

N

ο) (ο 圖解1 -17- 1356821 依據示於圖解1之路徑： ♦ 3-胺基-己內醯胺以一般式W-CO-Cl (其中Ri爲烷基、鹵 烷基 '烯基或炔基）之醯氯化物處理以生產一般式（I)化合物 (其中X爲-CO-R1且R1爲院基、鹵院基、稀基或快基）； 或 ♦ 3-胺基-己內醯胺以一般式R’-NCO (其中R’爲院基）之異 氰酸酯處理以生產一般式（I)化合物（其中X爲-CO-R1且R1 爲烷基胺基）； ♦ 3-胺基-己內醯胺以一般式R2-S〇2Cl (其中R2爲烷基）之 磺醯氯處理以生產一般式（I)化合物（其中X爲_S〇2-R2且 R2爲烷基）；或 ♦ 3-胺基-己內醯胺以一般式R’-0-CO-CI (其中R’爲烷基） 之氯甲酸酯處理以生產一般式（I)化合物，其中X爲-C0_R1 且R1爲烷氧基。 可實行圖解1所述反應，例如，於氯仿或二氯甲烷中，最 佳反應溶劑爲二氧甲烷。 上列反應較佳於鹼存在下進行，例如Na2C03。 所有上述反應可於周溫下進行（約25。C)或更一般者於20 至50°C下進行。 定義 “約”一詞係指可考量値附近之範圍，如本專利申請案中使 用者’“約X“意指X範圍由負10%至正10%之範圍，且較佳 爲X負5%至X正5%。 於本說明書中數値範圍之使用清楚包含本發明所有個別 -18- 1356821 範圍內的整數及上下邊際數字間之所有範疇之組合，因此’ 例如，關於式I (特別是）所指4至20個碳原子意欲包含所 有介於4至20間之整數以及上下數字間各自組合之所有次 範圍’無論是否明白示例。 如本文所使用者，“含有”一詞其意義係爲包含及組成之 意。因此，於本發明係關於“醫藥組成物含有作爲活性成分” 之化合物，此名詞意欲涵括組成物中可存有其他活性成分及 僅含有一種定義的活性成分之組成物兩者。

本文使用之“胜肽部分”一詞意欲包括下列2〇個自然存在 的蛋白質生成性胺基酸殘基： 符號 含意 Ala 丙胺酸 Cys 半胱胺酸 Asp 天冬胺酸 Glu 麩胺酸 Phe 苯丙胺酸 Gly 甘胺酸 His 組胺酸 lie 異白胺酸 Ly s 離胺酸 Leu 白胺酸 Met 甲硫胺酸 Asn 天冬醯胺酸 Pro 脯胺酸 Gin 麩醯胺酸 Arg 精胺酸 S er 絲胺酸 Thr 羥丁胺酸 Val 纈胺酸 Trp 色胺酸 Tyr 酪胺酸

經修飾及通常的胺基酸殘基以及擬胜肽亦意圖包含於“胜 -19- i 1356821 肽部分”之定義中。 除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學名詞具有 本發明所屬領域中通常技術人員一般了解之相同意義。相似 地，所有刊物、專利申請、所有專利及所有本文提及之其他 文獻以參考文獻倂入本文中（於法律允許處）。 【實施方式】 下列呈現之實施例係爲說明上述程序而不應以任何方式 視爲本發明範疇之限制。

起始化合物合成之一般程序 (R)及（S)-3-胺基-己內醯胺之鹽酸鹽及（R，R)和（S,S)-3-胺 基-己內醯胺之氫-吡咯啶-5-羧酸酯依據文獻合成（cf. Boyle et al., J. Org. Chem.,(1979), 44, 4841-4847； Rezler et al., J.

Med. Chem.( 1997), 4 0，3 5 0 8 - 3 5 1 5) ° 實施例1 : (S)-3-十六烷醯基胺基-己內醯胺：

周溫下於（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（5mmol)及 Na2C03(15mmol)之水（25ml)中加入十六烷醯基氯（5mmol)於 二氯甲烷（25 ml)之溶液並攪拌此反應混合物2小時。然後分 離有機層並以額外二氯甲烷（2 X 25ml)提取水相，合倂之有 機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓。殘餘物經由EtOAc 再結晶獲得標題化合物（1.4 1 g ; 7 7 % ；)。 熔點：99-100°C。 [a]25D(c = 1，CHC13) = +32.0。 IR ： vmaxCcm·1) ： 3325, 3272(NH), 1666, 1655, 1631(CO), 1524(NH) ° ^ NMR(5h, 500 MHz, CDC13) ： 6.88( 1H, d, J 5.5, CHNH), 6.72( 1H, br s, CH2NH), 4.49(1H, ddd, J 11, 6, 1, CHNH), 3.29-3.16(2H, m, CH2NH), 2.17(2H, t, J 7.5, CH2CONH), 2·03(1Η，br d，J 13.5,環 CH)，1.98-1.89(1H，m,環 CH)，1.85-1.73(2H, m,環 CH), 1.58(2H，br qn J 7.0, CH2CH2CONH)，1.43(1H，br qd，J 14, 3,環 CH)，1.38-1.29(1H，br m,環 CH)， -20- 1356821 1.29-U4(24H，m，(CH2)12)及 〇.83(3H，t，J 6.5, CH3)。 13C NMR(5C, 125 MHz, CDC13) ： 175.9, 172.3(CO), 52.0(NHCHCO), 42.1(NCH2), 36.6, 31.9, 31.7, 29.6(x6), 29.4, 29.3(x2), 29.2, 28.8, 27.9, 25.6, 22.6(CH2)及 14.1 (CH3)。 m/z(C22H42N202Na) : 389.31450(計算値：389,3144)。 實施例2 : (S)-3-十一烷醯基胺基-己內醯胺： 周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C〇3(6mmol)之水（25ml)加入十一院醯基氯（2mmol)於二 氯甲烷（25 ml)之溶液中並攪拌反應混合物2小時。然後分離 有機層並以額外二氯甲烷（2 X 25ml)提取水相，將合倂之有 機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓。殘餘物由EtOAc再 結晶得到標題化合物（397 mg，67%)。 熔點：91-92°C。 [a]25D(c= l，CHCl3) = +30.2。 JR ： vmaxCcm·1) ： 3342, 3313(NH), 1676, 1638(CO), 1519(NH) ； 3342, 3292(NH), 1671, 1639(CO), 1513(NH)。 】H NMR(5H, 500 MHz, d6-DMSO) : 7.76(1H, t，J 6, CH2NH), 7.68(1H, d, J 7, CHNH), 4.38(1H, dd, J 10, 7, CHNH), 3.15(1H, ddd, J 15.5, 11, 5, CHHNH), 3.04(1H, dt, J 13, 6, CHHNH), 2.19-2.06(2H, m, CH2CONH), 1.85(1H, dt, J 10.5, 3, C-5 H), 1.77-1.68(2H, m, C-4 H, C-6 H), 1.60(1H, qt, J 12, 3.5, C-5 H), 1.46(2H, br qn J 6.5, CH2CH2CONH), 1.35(1H, qd，J 12.5, 3, C-4 H)，1.31-1_13(15H，m，(CH2)7 + C-6 H)及 0.85(3H，t，J 7.0, CH3)。 13C NMR(SC，125 MHz，d6-DMSO) : 174.4(CO-環)，171.3(CO-鏈)，51.3_CHCO)， 40.7(NCH2)，35.2, 31.4, 31.3, 29.1，29·0(χ2)，28.9, 28.8, 28.7, 27.8, 25.4, 22.2(CH2)及 14.0(CH3)。 m/z(C17H32N202Na) : 319.23540(計算値：319.2361)。 實施例3 : (S)-3-(十一 -10-烯醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及

Na2C〇3(6mmol)於水（25ml)加至 ---10-稀醯基氯（2mmoI)於 二氯甲烷（25ml)之溶液並攪拌反應混合物2小時，然後分離 有機層並以額外二氯甲烷（2 X 25ml)提取水相，合倂之有機 層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓。殘餘物經EtOAc再結 晶獲得標題化合物（423 mg ; 72%)。 -21- 1356821 熔點：83-84°C。 [a]25D(c = 1，CHC13) =+40.卜 IR : vmaxicnT1): 3327, 3273(NH)，1655, 1630(CO)，1521(NH)。 NMR(5h, 500 MHz, d6-DMSO) ： 7.75(1H, t, J 6, CH2NH), 7.66(1H, d, J 7, CHNH), 5.76(1H, ddt, J 17, 10, 6.5 CH2=CH), 4.96(1H, dq, J 17, 2, CHH=CH), 4.96(1H, ddt, J 17, 2,1, CHH=CH), 4.36(1H, dd, J 10, 7, CHNH), 3.14(1H, ddd, J 15.5, 11.5, 5, CHHNH), 3.03(1H, br dt, J 13, 5.5, CHHNH), 2.16-2.06(2H, m, CH2CONH), 1.98(2H, br q, J 7, CH2=CHCH2), 1.85(1H, dt, J 10.5, 3, C-5 H), 1.75-1.67(2H, m, C-4 H, C-6 H), 1.60(1H, qt, J 13, 3.5, C-5 H), 1.44(2H, br qn, J 7, CH2CH2CONH)，1.39-1.27(3H, m，CH2=CHCH2CH2+ C-4 H)及 1·31-1·13(9Η，m，(CH2)4 + C-6 H)。 13C NMR(5C，125 MHz，d6-DMSO) : 174.4(CO-環)，171.3(CO-鏈)， 138.9(CH2=CH), 114.7(CH2=CH), 51.3(NHCHCO), 40.7(NCH2), 35.3, 33.3, 31.3, 29.0, 28.9(x2) 28.7, 28.6,28.4, 27.8 及 25.4(CH2)。 m/z(C17H30N2O2Na) : 317.21970(計算値：317.2205) 〇 實施例4: (S)-3-(十一-10-炔醯基）胺基-己內醯胺： 周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C03(6mmol)於水（25ml)加至十一-10-炔醯基氯（2mmol)於 二氯甲烷（25ml)之溶液中並攪拌反應混合物2小時，然後分 離有機層並以額外二氯甲烷（2 X 25ml)提取水相，將合倂之 有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經EtOAc 再結晶獲得標題化合物（3 62 mg ; 62%)。 熔點：73-75°C。 [a]25D(c = 1，CHC13) = +42.；1。 JR vmax(cm'1) ： 3332, 3295(NH)，1667, 1633(CO)，1523(NH)。 !H NMR(8h, 500 MHz, d6-DMSO) ： 7.76(iH, t, J 5.5, CH2NH), 7.68(iH, d, J 7, CHNH), 4.36(1H, dd, J 11, 7, CHNH), 3.16(1H, ddd, J 15.5, 11.5, 5, CHHNH), 3.03(1H, br dt, J 14,7, CHHNH), 2.17-2.07(4H, m, CH2CONH + CH2CCH), 1.85(1H, m, C-5 H), 1.77-1.67(2H, m, C-4 H, C-6 H), 1.62(1H, br qt, J 13, 3.0, C-5 H), 1.50-1.28(5H，m，CH2CH2CONH + HCCCH2CH2 + C-4 H)及 1.28-1.13(9H, m，(CH2)4 + C-6 H)。 13C NMR(5C, 125 MHz, d6-DMSO) ： 174.4(CO-環)，171.3(CO-鏈)， 84.6(CH2CCH), 71.1(CH2CCH), 51.3(NHCHCO), 40.7(NCH2), 35.2, 31.3, 29.0, 28.8, 28.7, 28.5,28.2, 28.0, 27.8,25.4 及 17.8(CH2) » -22- 1356821 m/z(Ci7H28N202Na) : 317.20470(計算値：315.2048)。 實施例5 : (S)-3-十二烷醯基胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C03(6mmol)於水（25ml)加至十二烷醯基氯（2mmoI)於二 氯甲烷（25ml)之溶液並將反應混合物攪拌2小時，然後·分離 有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)。合倂之有機 層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經EtOAc再結 晶獲得標題化合物（439 mg，71%)。 熔點：93-94°C。 [a]25D(c = 1，CHC】3) = +35.5 〇 IR ： vmaxicm1) ： 3324, 3267(NH)，1666, 1630(CO)，1521 (NH)。 !H NMR(5h, 500 MHz, d6-DMS0) ： 7.76(1H, br s, CH2NH), 7.67(1H, d, J 7, CHNH), 4.38(1H, dd, J 10.5, 7.5, CHNH), 3.15(1H, ddd, J 15.5, 11.5, 5, CHHNH), 3.05(1H, dt, J 14.5, 5.5, CHHNH), 2.17-2.07(2H, m, CH2C0NH), 1.90-1.80(1H, m, C-5 H), 1.77-1.68(2H, m, C-4 H, C-6 H), 1.62(1H, br qt，J 12, 3.5, C-5 H)，1.46(2H，br qn J 6.0, CH2CH2CONH)， 1.36(1H, qd, J 12.5, 2.5, C-4 H)，1.31-1.13(17H，m,(CH2)8 + C-6 H)及 0.85(3H，t，J 6.5, CH3) 〇 13C NMR(5C, 125 MHz, d6-DMSO) ： 174.4(CO-環)，171.2(CO-鏈)， 51.3(NHCHCO), 40.7(NCH2)，35.3, 31.4, 31.3, 29·1(χ3)，29.0(x2)，28.8, 28,7, 27.8, 25.4, 22.2(CH2)及 14.0(CH3)。 m/z(C18H34N202Na) : 333.25150(計算値：333.2518)。 實施例6 : (S )-3-十四烷醯基胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至十四烷醯基氯（2mmol)於二 氯甲烷（25ml)之溶液，並將反應混合物攪拌2小時，然後分 離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)。合併之有 機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓，殘餘物經EtOAc 再結晶獲得標題化合物（412 mg ; 61%)。 熔點：97-98°C。 [a]25D(c= l，CHCl3) = +33.2。 JR ： vmaxicm1) ： 3326, 3273(NH), 1666, 1655, 1631(C0), 1523(NH)。 1356821 'H NMR(6h, 500 MHz, CDC13) ： 6.87(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.66-6.48(lH, br m, CH2NH), 4.50(1H, dd, J 11, 6, CHNH), 3.30-3.16(2H, m, CH2NH), 2.18(2H, t, J 7.5, CH2CONH), 2.04(1H, br d，J 13.5,環 CH)，2.00-1.92(lH, m，環 CH)， 1.86-1.74(2H，m,環 CH)，1.59(2H，br qn J 7.0, CH2CH2CONH)，1_43(1H，br q，J 12.5,環 CH)， 1.31(1H, br q，J 13,環 CH)，1.31-1.13(20H, m,(CH2)u))及 0.85(3H, t，J 6.5, CH3)。 ]3C NMR(5C, 125 MHz, CDC13) ： 175.9, 172.3(CO), 52.0(NHCHCO), 42.1(NCH2), 36.6, 31.9, 31.7, 29.6(x4), 29.4,29.3(x2), 29.2, 28.8, 27.9,25.6, 22.6(CH2)及 14.1(CH3)。 m/z(C20H38N2O2Na) : 361.28270(計算値：361.2831)。 實施例7 : (R)-3-十六烷醯基胺基-己內醯胺： 於周溫下將（R，R)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (5mmol)及 Na2C03(15mmol)之水（25ml)加至十六院醯基氯

(5mm〇l)於二氯甲烷（25ml)之溶液，並將反應混合物攪拌2 小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓， 殘餘物經EtOAc再結晶獲得標題化合物（1.23 g ; 67%)。 熔點：9 9 - 1 0 0 °C。 [a]25D(c = 1，CHCI3) = -32.0。 實施例8 : (S)-3-十八烷醯基胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及

Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至十八院醯基氯（2mmol)於二 氯甲烷（25ml)之溶液中並將反應混合物攪拌2小時，然後分 離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合併之有 機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經EtOAc再 結晶獲得標題化合物（648 mg ; 82%)。 熔點：87-88°C。 [a]25D(c= 1，CHC13) = +31.9。 IR ： vmaxCcm·1) ： 3327, 3272(NH)，1667,1655, 1631(CO)，1524(NH)。 'H NMR(5h, 500 MHz, CDC13) ： 6.88(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.72-6.58(lH, br m, CH2NH), 4.50(1H, dd, J 11, 6, CHNH), 3.29-3.16(2H, m, CH2NH), 2.17(2H, t, J 7.5, CH2C0NH), 2.03(1H, br d，J 13,環 CH)，1.99-1.90(1H, m,環 CH)，1.86·1·73(2Η，m,環 CH)，1.58(2H, br qn J 7.0, CH2CH2CONH)，1.42(1H, br qd，J 14, 3,環 CH)，1·38-1·30(1Η，br m，環 CH)， -24- 1356821 1.30-1 · 14(28H，m，(CH2)14)及 0.84(3H，t，J 6.5, CH3) » 13C NMR(5C, 125 MHz, CDC13) ： 175.9, 172.3(CO), 52.0(NHCHCO), 42.1(NCH2), 36.6, 31.9, 31.7, 29.6(x8)，29.4,29_3(x2), 29.2, 28.8,27.9,25.6, 22.6(CH2)及 14.1 (CH3)» m/z(C24H46N202Na) : 417.34460(計算値：417.3457)。 實施例9: (S)-(Z)-3-(十六-9-烯醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至（Z) -十六-9-烯醯 基氯（2 mmol)於二氯甲烷（25 ml)之溶液並將反應混合物攪拌

2小時然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓。殘 餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtOAc對9 : 1

EtOAc : MeOH)得到標題化合物（406 mg ; 56%)。 熔點：67-68°〇 W25d(c= l，CHCl3) = +33.2。 JR ： vmaxCcm·1) ： 3324, 3268(NH), 1655,1630(CO)，1524(NH)。 NMR(6h, 500 MHz, CDC13) ： 6.88(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.67(1H, br s, CH2NH), 5.33-5.25(2H, m, CH=CH), 4.50(1H, ddd, J 11, 6, 1, CHNH), 3.29-3.16(2H, m, CH2NH), 2.17(2H, t，J 7.5, CH2CONH), 2.03(1H，br d，J 13,環 CH)，1.99-1.90(5H, m,環 CH + CH2CH=CHCH2), 1.84-1.72(2H, mM CH), 1.58(2H, br qn J 7.0, CH2CH2CONH), 1.43(1H, br qd, J 14, 3，環 CH)， 1.38-1.30(1H, br m，環 CH)， 1.30-1.14(16H, m，(CH2)4CH2CH=CHCH2(CH2)4)及 0.84(3H，t，J 7, CH3)。 13C NMR(6C, 125 MHz, CDC13) ： 175.9,172.3(CO), 129.8(x2)(CH=CH), 52.0(NHCHCO), 42.0(NCH2), 36.6, 31.7(x2), 29.7(x2), 29.2(x2), 29.1, 29.0, 28.8, 27.9, 27.2, 27.1, 25.6, 22.6(CH2)及 14.1(CH3)。 m/z(C22H4〇N202Na) : 387.29700(計算値：387.2987)» 實施例10: (S)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S，S )-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C〇3(6mmol)之水（25ml)加至（Z) -十八-9-稀醯 基氯（2 mm 〇1)於二氯甲烷（25 ml)之溶液並將反應混合物攪拌 2小時然後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)。合倂之有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘 -25- 1356821 餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtOAc對9 : 1 £1〇八0:1^〇11)得到標題化合物（514 111§;66%)。 熔點：66-67°C。 [c〇25D(c = 1，CHCI3) = +30.9。 IR ： vmaxCcm'1) ： 3327, 3268(NH)，1655, 1631(CO)，1523(NH)。 *H NMR(5h, 500 MHz, CDC13) ： 6.88(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.74(1H, br t, J 5, CH2NH), 5.33-5.24(2H, m, CH=CH), 4.49(1H, ddd, J 11, 6, 1.5, CiiNH), 3.29-3.14(2H, m, CH2NH), 2.16(2H, t, J 7.5, CH2CONH), 2.03(1H, br d, J 13.5,^ CH), 1.99-1,89(5H, m,環 CH + CH2CH=CHCH2)，L84-1.72(2H, m,環 CH), 1.58(2H, br qn J 7_0, CH2CH2CONH)，1.42(1H，br qd，J 14, 3,環 CH), 1.38-1.30(1H，br m，環 CH), 1.30-1.14(20H，m，(CH2)6CH2CH=CHCH2(CH2)4)及 0.83(3H，t，J 7, CH3)。 13C NMR(6C, 125 MHz, CDC13) ： 175.9, 172.3(CO), 129.9. 129.7(CH=CH), 52.0(NHCHCO), 42.0(NCH2), 36.6, 31.8, 31.7, 29.7(x2), 29.5, 29.3(x3), 29.2, 29.1, 28.8, 27.9, 27.2, 27.1, 25.6, 22.6(CH2)及 14.1(CH3)。 m/z(C24H44N2〇2Na) ： 415.32820(=f^：fil ： 415.3300)。 實施例11 : (R)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基·己內醯胺： 於周溫下將（R，R)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C〇3(6mmol)之水（25ml)加至（Z) -十八-9-烧酿 基氯（2mm〇l)於二氯甲烷（25 ml)之溶液並將反應混合物攪拌 2小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 25 ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘 餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtO Ac對 9 : 1

EtOAc : MeOH)得到標題化合物（574 mg ; 73%)。 熔點：6 6 - 6 7 °C。 [a]25D(c = 1，CHCI3) = -31.4。 實施例12: (S)-3-(2’，2，-二甲基-十二烷醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S,S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C〇3(6mmol)之水（25ml)加至 2,2-一甲基-十— 烷醯基氯（2 mmol)於二氯甲烷（25ml)之溶液中，並將反應混 -26- 1356821 合物攪拌2小時然後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水 相（2 X 25ml)’合倂之有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減 壓，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtOAc對9 : 1 E t 0 A c : M e 0 Η)得到標題化合物（5 4 3 m g ; 8 0 % )。 熔點：41-42°C。 [a]25〇(c = 1, CHC13) = +28.0 〇 IR ： vmax^m1) ： 3403, 3265(NH), 1673,1641(CO), 1497(NH)» !H NMR(5h, 500 MHz, CDC13) ： 7.08(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.67(1H, br s, CH2NH), 4.44(1H, dd, J 11, 5.5, CHNH), 3.28-3.15(2H, m, CH2NH), 2.01(1H, br d, J 13,¾ CH), 1.98-1.89(1H，m,環 CH), 1.84-1.72(2H, m，環 CH), 1.47-1.30(3H，br m,環 CH + CH2CMe2CONH), 1.27-1.15(17H, br mMCH +(CH2)8) 1.13(3H, s, CMeMe), 1.12(3H, s, CMeMe)及 0.82(3H, t, J 7, CH2CH3)。 13C NMR(5C, 125 MHz, CDC13) ： 177.1, 176.0(CO), 52.0(NHCHCO), 41.9(CMe2), 42.1, 41.3, 31.8, 31.5, 30.1,29.6, 29.5(x2), 29.3, 28.9, 27.9(CH2), 25.3, 25.2(CH3), 24.8, 22.6(CH2) 及 14.1(CH3)。 m/z(C20H38N2O2Na) : 361.28350(計算値：361.2831)。 隨後化合物1 2以較大規模再合成，此批式材料具有下列 性質：熔點 51-52t：。[a]25D(c = 1，CHC13) +28.0 : [a]25D(c =0_87，MeOH) +13.3。 實施例13: (S)-3-(癸氧基羰基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S，S )-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至氯甲酸癸醋 (2mm〇l)於二氯甲烷（25ml)之溶液，並將反應混合物攪拌2 小時然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘 餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtO Ac對9 : 1 EtO Ac : MeOH)得到標題化合物（459 mg ; 74%)。 熔點：40-41。(：。 [a]25D(c = 1，CHC13) = +31.4 〇 IR : vmaxkm1) : 3352, 3300(NH)，1682,1657, 1637(CO)，1513(NH)。 -27- 1356821 】H NMR(5H，500 MHz，CDC13): 6.86(1H，br s，CH2NH)，6.72(1H, d，J 6 CHNH), 4.49(1H， dd, J 11, 6, CHNH), 3.99(2H, t, J 6, OCH2), 3.26-3.14(2H, m, CH2NH), 2.04(1H, br d, J 13.5, 環 CH), 2.00-1.91(lH, m,環 CH), 1.82-1.68(2H, m,環 CH), 1.55(2H，br qn J 7.0, CH2CH20)， 1·48(1Η, br qd，J 14, 2.5,環 CH)， 1.38-1.31(1H，br m,環 CH), 1·29-1·17(14Η，m，(CH2)7)及 0.83(3H, t，J 7, CH3)。 13C NMR(ac, 125 MHz, CDC13) ： 175.8, 155.9(CO), 65.0(OCH2), 53.5(NHCHCO), 42.0(NCH2)，32.1，31.8, 29.5(x2)，29.2(x2), 29.0, 28.8, 28.0, 25.8,22.6(CH2)及 14_1(CH3)。 m/z(C17H32N203Na) : 335.23190(計算値：335.2311)。 實施例14 : (S)-(E)-3-(十二-2_烯醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（3,5)-3_胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至十二-2-烯醯基氯 (2mmol)於二氯甲院（25ml)之溶液並將反應混合物攪拌2小

時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘 餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtOAc對 9 : 1

EtOAc : MeOH)得到標題化合物（472 mg ; 77%)。 熔點：87-88°〇 [a]25D(c = 1，CHC13) = +44.7。 JR ： vmaxCcm1) ： 3382, 3331(NH), 1660,1616(CO), 1520(NH) > JH NMR(6h, 500 MHz, CDC13) ： 6.94(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.84(1H, br s, CH2NH), 6.78(1H, dt, J 15.5, 7, CH2CH=CH), 5.80(1H, d, J 15.5, CH2CH=CH), 4.56(1H, ddd, J 11, 6, 1.5, CHNH), 3.29-3.15(2H, m, CH2NH), 2.11(2H, q, J 7, CH2CH=CH), 2.07(1H, br d, J 13.5, 環 CH)，1.98-1.90(1H, m,環 CH), 1·86-1·73(2Η，m,環 CH), 1.44(1H，br qd, J 14, 2.5,環 CH)， 1.41-L29(3H，br m，環 CH + CH2CH2CH=CH)，1.29-1.14(12H，m，(CH2)6)及 0.82(3H，t，J 6.5, CH3) » 13C NMR(6C, 125 MHz，CDC13) : 175.9, 165.0(CO), 144.8, 123.5(CH=CH), 52.0(NHCHCO), 42.0(NCH2), 32.0, 31.8, 31.6, 29.4(x2), 29.2, 29.1, 28.8, 28.2, 27.9, 22.6(CH2)及 14.1(CH3)。 m/z(C18H32N202Na): 331.23570(計算値：331.2361)。 實施例15 : (S)-3-(癸-9-烯基胺基羰基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S,S )-3-胺基-己內Μ胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至癸-9-烯基異氰酸 醋（2mmol)於二氛甲院（25ml)之溶液，並將反應混合物攪拌2 -28- 1356821 小時然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 x 25ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓， 殘餘物經矽膠管柱色層分析純化（洗析液：EtOAc對9 : 1 E10 A c : M e ◦ H)得到標題化合物（3 4 7 m g ; 5 6 %)。 熔點：98-99°C。 [a]25D(c = 1，CHC13) = +27.3。 IR ： vmaxCcm·1) ： 3365, 3327, 3276(NH), 1619,(00), 1551(NH) 〇 !H NMR(6Hi 500 MHz, CDC13) ： 6.64(1H，br s,環 CH2NH)，6.12(1H, d, J 6 CHNH)， 5.75(1H, ddtd，J 17, 10, 6.5, 1.5, CH2=CH)，5.21-5.12(1H，br m，脲 CH2NH)，4.93(1H，dq，J 17, 1.5, CHH=CH), 4.87(1H, br d, J 10, CHH=CH), 4.49(1H, dd, J 11, 6, NHCHCO), 3.25(1H, ddd，J 15.5, 12, 4,環 CH2N)，3.17(1H，dt，J 14, 6,環 CH2N), 3·11-3·02(2Η，m,脲 NHCH2), 2.05-1·87(4Η，br m，環 CH x2 + CH2CH=CH)， 1.82-1·70(2Η，m,環 CH)， 1.48-1.36(3H，br m，鏈 CH2CH2NH，+ 環 CH)，1.36-1.27(3H，m,環 CH + 鏈 CH2)及 1.27-1.17(8H,m，鏈(CH2)4)。 13C NMR(6C, 125 MHz, CDC13) ： 177.2, 157.6(CO), 139.1, 114.1(CH=CH), 52.7(NHCHCO), 42.1, 40.3(NCH2), 33.7, 32.9, 30.3, 29.4, 29.3, 29.0, 28.8(x2)，27.9 及 26.9(CH2)。 m/z(C17H31N302Na) : 332.23150(計算値：332.2314)。 實施例16: (S)-3-(癸基胺基羰基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2_C__03 (6mmo_l)之水（2_5_ml)加至異氰酸癸醋-(2mmol)於二氯甲烷（25 ml)之溶液中，並將反應混合物攪拌2 小時然後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓， 殘餘物經矽膠管柱色層分析純化（诜析液：EtO Ac對9 : 1 EtOAc : MeOH)得至IJ 標題化合物（401 mg，64%)。 熔點：97-98°C。 [a]25D(c = 1, CHCI3) = +27.7 · IR ： vmaxCcm*1) ： 3359, 3316(NH), 1621,(CO), 1558(NH) 〇 ]H NMR(6h, 500 MHz, CDC13) ： 6.62(1H, br sM CH2NH), 6.09(1H, d, J 6 CHNH), 5.16(1H, br t, J 5,脲 CH2NH)，4.48(1H，ddd, J 11, 6, 1，NHCHCO), 3.26(1H, ddd, J 16, 11， 5，環CH2N)，3.17(lH,dt,J15,7，環CH2N),3.11-3.02(2H，m,脲NHCH2),2·02(lH，brdJ14, -29- 1356821 環 CH), 1.96-1·87(1Η，m，環 CH), 1.83-1_70(2H，m，環 CH)，1.48-L27(4H，br m，環 CH χ2 + 鏈 CH2), 1.27-1.14(14H，m，(CH2)7)及 0.82(3H，t, J 7, CH3)。 13C NMR(5C, 125 MHz, CDC13) ： 177.2, 157.6(CO), 52.7(NHCHCO), 42.1, 40.4(NCH2), 32.9, 31.8, 30.2, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 28.8,27.9,26.9, 22.6(CH2)及 14.1。 m/z(C17H33N302Na) : 334.24880(計算値：334.2470)» 實施例17 : (R)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷醯基）胺基-己內醯 胺： 於周溫下將（R，R)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及 Na2C〇3(6mmol)之水（25ml)加至 2,2-二甲基-十二 烷醯基氯（2mmol)於二氯甲烷（25ml)之溶液中，並攪拌此反 應2小時，然後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓， 殘餘物經矽膠管柱色層分析純化（EtOAc:己烷1: 3對EtOAc) 得到（R)-3-(2’，2，-二甲基-十二烷醯基）胺基-己內醯胺（515 mg, 76%)； m.p. 48-49〇C ； [a]25〇(c = 1, CHC13) -25.7； [a.]25〇(c =0.5，MeOH) - 12.2。 化合物17隨後於較大規模再合成，且此批式材料具有下 列性質：熔點 5 0 - 5 1 °C。 實施例18: (S)-3-(2’，2，-二甲基-戊醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S,S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (20mmol)及 Na2CO3(60mmo 1.)之水（50ml)加至 2,2-二甲基-戊 醯基氯（20mmol)於二氯甲烷（50ml)之溶液，並攪拌此反應12 小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓， 此殘餘物由EtOAc/己烷再結晶得到（S)-3-(2’，2’_二甲基-戊 醯基）胺基-己內醯胺（3.50 g，77%); -30- 1356821 m.p. 84-85t： ; [a]25D(c = 1, CHC13) +30.7 ; vmax/cm·1 3387, 3239(NH)，1655,1634(CO)， 1507(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.08(1H, d, J 5, CHNH), 6.53(1H, br s, CH2NH), 4.45(1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, CHNH)，3.29-3.16(2H，m, CH2NH)，2.00(1H, br d, J 13,環 CH)， 1.98-1.92(1H，m，環 CH)，1.84-1.73(2H，m，環 CH)，1.47-1.30(4H，br m，環 CH x2 + CH2CMe2CONH)，1.23-1.15(2H，m，CH2CH3) 1.14(3H，s，CMeMe)，1.13(3H，s，CMeMe)及 0.84(3H, t, J 7, CH2CH3) ； 5C(125 MHz, CDC13) 177.0, 176.1(CO), 52.1(NHCHCO), 43.6, 42.0(x2,其中之一爲 CMe2), 31.5,28.9,27.9(CH2), 25.3,25.2(CH3)，18.0(CH2)及 14_5(CH3); m/z(M+ C13H24N202 要求 240.18378) 240.18437。 實施例19: (S)-3-(2’，2’_二甲基-戊-4-烯醯基）胺基-己內醯 胺：

於周溫下將（S,S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (20mmol)及 Na2C〇3(60mmol)之水（50ml)加至 2,2-二甲基-戊 -4-烯醯基氯（20mm〇l)於二氯甲烷（50ml)之溶液中，並攪拌此 反應2小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓， 殘餘物經矽膠管柱色層分析純化（1 : 1之EtOAc :己烷對 EtOAc)得到（S)-3-(2’，2’_二甲基-戊-4-烯醯基）胺基-己內醯 胺（1.43 g, 32%); m.p. 71-72〇C ； [a]25D(c = 1, CHC13) +27.7 ； vmax/cm·13395, 3304(NH), 1675, 1633(CO), 1534(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.10(1H, d, J 4.5, CHNH), 6.48(1H, br s, CH2NH), 5.68(1H, ddt, J 17, 10, 7.5, CH=CH2), 5.02(1H, br d, J 17 CH=CHH), 5.00(1H, br d, J 10, ^ CH=CHH), 4.45(1H, dd, J 11, 5.5, CHNH), 3.30-3.17(2H, m, CH2NH), 2.27(1¾ J 14, 7.5, CHHCH=CH2)，2.22(1H，dd, J 14, 7.5, CHHCH=CH2), 2.01(1H，br d, J 13,環 CH)， 1.98-1.92(1氏1!1,環〇1)，1.85-1.73(211，111，環〇«)，1.47-1.30(211，1)]'111，環<：1^2)，1.16(311，8， CMeMe)及 1.15(3H，s，CMeMe); 5C(125 MHz，CDC13) 176.4, 175.9(CO)，134.2(CH=CH2)， 117.8(CH=CH2), 52.1(NHCHCO), 45.2, 42.1(CH2), 4l.9(CMe2), 31.5, 28.9, 27.9(CH2), 25.0 及 24.9(CH3) ; m/z(M+ Ci3H22N202 要求 238.16813) 238.16834。 實施例20: (S)-3-(2’，2’_二甲基-丙醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (5mmol)及Na2C03(15mmol)之水（15ml)加至2,2-二甲基-丙 醯基氯（5mmol)於二氣甲垸（15ml)之溶液中，並攪拌此反應 -31- 1356821 12小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 x 25 ml)，將合倂之有機層於Na2S04上乾燥，於真空中減壓。 由 EtOAc/己烷再結晶殘餘物得到（S)-3-(2’，2’_二甲基-丙醯 基）胺基-己內酿胺（645 mg, 61%); m_p. 126-127〇C : [α]25!^ = 1，CHC13) +39.5; vmax/cm·1 3381，3255(NH)，1680,1632(CO)， 1506(NH) ； 5h(500 MHz, CDC13) 7.10(1H, d, J 5.0, CHNH), 6.75(1H, br s, CH2NH), 4.42(1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.27-3.16(2H, m, CH2NH), 2.03-1.89(2H, m, 2 xM CH), 1.83-L71(2H, m, 2 x環 CH), 1.45-1.28(2H, m, 2 x環 CH)及 1.15(9H，s，3 x CH3) ; 5C(125 MHz, CDC13) 177.7, 176.1(CO), 52.1(NHCHCO), 42.0(CH2N), 40.5(CCO), 31.5, 28.9, 27.9(CH2 內醯胺)，27.4(3 x CH3)。 m/z(MNa+ CnH2〇N202Na 要求 235.141699) 235.142237 ; (MH+ 要求 213.1597543) 213.160246 » 實施例21 : (S)-3-(2’，2’-二甲基-丁炔基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S,S )-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (5mmoI)及 Na2C03(15mmol)之水（15ml)加至 2,2-二甲基-丁 炔氯（5 m m ο 1)於二氯甲烷（1 5 m 1)之溶液，並攪样此反應1 2小 時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，將合倂之有機層於Na2S04上乾燥，並於真空中減壓， 由EtOAc/己烷再結晶殘餘物得到（S)-3-(2’，2’-二甲基-丙醯 基）胺基-己內醯胺（562 mg, 50%); m.p. 106-107〇C ； [α]^^ = 1, CHC13) +33.6； vmax/cm'1 3400, 3278(NH), 1677,1630(CO), 1500(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.08(1H, d, J 5.0, CHNH), 6.72(1K, br s, CH2NH), 4.44(1H, ddd, J 11，5.5, 1.5, CHNH)，3·28-3_16(2Η，m，CH2NH)，2·04-1·90(2Η, m，2 x環 CH), 1_83-1.72(2H，m，2 x環 CH)，1.57-1.44(2H，m，CH2CH3)，1.44-1.30(2H，m, 2 x環 CH) 1.12(3H，s, CH3) 1.11 (3H，s，CH3)及 0.78(3H，t, J 7.5, CH2CH3); δ<：(125 MHz，CDC13) 177.0, 176.0(CO)，52.1 (NHCHCO)，42.2(CCO)，42.0(CH2N)，33.7(CH2CH3)，31.6, 28.9, 27.9(CH2 內醯胺)，24.8, 24.7(CCH3)及 9.1(CH2CH3) ; m/z(MH+ C丨2H23N202 要求 227.1760) 227.1767。 實施例22 : (S，E)-3-(2’，2’-二甲基-十二-4’-烯醯基）胺基-己 內醯胺： -32- 1356821 於周溫下將（S,S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (10mmol)及Na2C03(30mmol)之水（30ml)加至2,2-二甲基-十 二-2_烯醯基氯（粗產物，來自上述反應）（10mmol)於二氯甲烷 (30ml)之溶液，並攪拌此反應12小時，然後分離有機層並 以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機層於 Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經矽膠管柱色層分 析純化（1 : 1之EtOAc :己烷對EtOAc)得到呈無色油狀物之 (3，£)-3-(2’，2’-二甲.基-十二-4’-烯醯基）胺基-己內醯胺（2.12

g, 6 3%)； [a]25〇(c = 1, CHC13) +21.6 ； vmax/cm1 3264(NH), 1639(CO), 1497(NH) ； δΗ(500 MHz, CDCI3) 7.09(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.67-6.32(lH, br m, CH2NH), 5.42(1H, dt, J 15, 6.5, CH=CH), 5.28(1H, dt, J 15, 7, CH=CH), 4.44(1H, dd, J 11, 5.5, CHNH), 3.30-3.17(2H, m, CH2NH), 2.20(1H, dd, 13.5, 7, CH=CHCH2), 2.14(1H, dd, 13.5, 7, CH=CHCH2), 2_01-1.87(4H, br m,環 CH x2, + CH2CH=CH), 1.87-1_74(2H, m,環 CH), 1.47-1.32(2H，m，環 CH)，1.27-1·15(10Η，br m，(CH2)5) 1.13(3H, s，CMeMe)，1.12(3H，s，CMeMe)及 0.83(3H，t，J 7，CH2CH3) ； 5C(125 MHz, CDC13) 176.8, 176.0(CO), 134.2, 125.2(CH=CH), 52.1(NHCHCO), 43.9(CH2), 42.1(x2)(CH2 + CMe2), 32.6, 31.8, 31.5, 30.1, 29.4, 29.1(x2), 28.9, 27.9(CH2), 25.0, 24.8(CH3)及 22.6(CH3) ; m/z(MH+ C20H37N2O2 要求 337.2855) 337.2858。 實施例23 : (S)-3-(2’，2’，5’_三甲基-己-4’-烯醯基）胺基-己

內醯胺： 於周溫下將（S,S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (4.11 g, 16mmol)及 Na2CO3(5.09 g, 48mmol)之水（50ml)加至 2,2,5-二甲基-己-4-綠驢基氯（l6mmol)於二氣甲院（50ml)之 溶液，並攪拌此反應12小時，然後分離有機層並以額外二 氯甲烷提取水相（2 X 50ml)，合倂之有機層於Na2C03上乾燥 並於真空中減壓，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化（1: 5之 EtOAc :己院對EtOAc)得到呈蠟狀固體之（S)-3-(2’，2’，5’-三 甲基-己-4’-烯醯基）胺基-己內醯胺（3.58 g，84%); -33- 1356821 m.p. 43-44°C ; [a]25D(c = 1，CHC13) +23.2 ; vniax/cm.1 3394, 3251(NH)，1674, 1633(CO)， 1503(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.11(1H, d, J 5.0, CHNH), 6.65-6.45(lH, br m, CH2NH), 5.04(1H, t, J 7.5, CH=C), 4.44(1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.24-3.16(2H, m, CHaNH), 2.20(1H, dd, J 14.5, 7.5, C=CHCH2), 2.15(1H, dd, J, 14.5, 7.5, C=CHCH2), 2.03-1.90(2H, m, 2 x環 CH)，1.84-1.72(2H, m, 2 x環 CH)，1.65(3H，s, CH3)，1.56PH, s, CH3), 1.45-1.28(2H, m, 2 x環 CH)，1.13(3H, s，CH3)及 1.12(3H, s, CH3) ; δ«：(125 MHz, CDC13) 176.9, 176.0(CO)， 134.1，119.9(CH=CH)，52.1(NHCHCO)，42.5(CH2CMe2)，42.1(CH2N)，39.0, 31.5, 28.9, 28.0(CH2 內醯胺)，26.0, 25.0, 24.9, 17.9(CH3) ; m/z_+ C15H27N202 要求 267.2073) 267.2063。 實施例24: (S)-3-(2’，2’，5’_三甲基-己醯基）胺基-己內醯胺： 將（5)-3'-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯醯基）胺基-己內醯胺 (400 mg)溶解於EtOAc(25ml)，加入氫氧化鈀-於碳上（20%, ca 100 mg)，並於周溫之氫氣壓下攪拌14小時，然後通過 Celite®墊過濾並於真空中移除溶劑得到呈蠟狀固體之 (S)-3-(2’，2’，5’_三甲基-己醯基）胺基-己內醯胺（400 mg, 98%)； m.p. 73-74〇C ； [a]25〇(c = 1, CHC13) +27.8 ； vmax/cm1 3249(NH), 1654, 1638(CO), 1502(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.08(1H, d, J 5.0, CHNH), 6.75-6.55(lH, br m, CH2NH), 4.44(1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.29-3.16(2H, m, CH2NH), 2.03-1.91(2H, m, 2 xM CH), 1.84-1.73(iH, m, 2 x環 CH)，1_47-1.28(5H，m, 2 x環 CH + CH2 + CH(CH3)2)，1.13(3H, s, CH3), 1.12(3H，s, CH3)，1.08-1.02(2H，m, CH2)，0.82(3H, s，CH3), 0.80(3H，s, CH3); Sc(125 MHz, CDCI3) 177.1, 176.1(CO), 52.1(NHCHCO), 42.1(CH2N), 41.9(CH2CMe2), 39.0, 33.7, 31.5, 28.9(CH2), 28.4(Me2CH), 27.9(CH2), 25.3, 25.2, 22.6, 22.5(CH3) ； m/z(MH+ Ci5H29N202 要求 269.2229) 269.2219。 實施例25 : (S )-3-( 11’-溴-十一烷醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S )-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（5 mmol)及 Na2C03(15mmol)之水（25ml)加至 1-溴-十一烷醯基氯（5mmol) 於二氯甲烷之溶液中（2 5 ml)，並攪拌此反應4小時，然後分 離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有 機層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經EtOAc再 結晶得到（S)-3-( 11’-溴-十一烷醯基）胺基-己內醯胺（1.49 g， -34- 1356821 79%)； m.p.(EtOAc) 73-74〇C ； [a]25〇(c = 1, CHC13) +31.8 ； vmax/cm*1 3342, 3287(NH), 1668, 1634(CO), 1515(NH) ； δΗ(500 MHz, d6-DMSO) 7.76(1H, t, J 6.5, CH2NH), 7.67(1H, d, J 7, CHNH), 4.38(1H, dd, J 11, 7, CHNH), 3.51(2H, t, J 6.5, CH2Br), 3.15(1H, ddd, J 15.5, 10.5, 5, CHHNH), 3.05(1H, dt, J 14, 7, CHHNH), 2.17-2.06(2H, m, CH2CONH), 1.85(1H, dt, J 14, 3, C-5 H), 1.82-1.68(4H, m, C-4 H，C-6 H 及 CH2CH2Br), 1.62(1H，qt，J 12, 3.5, C-5 H)， 1.46(2H，br qn J 6.5, CH2CH2CONH)，1·41-1·31(3Η，m，C-4 H 及鏈 CH2)及 1.31-1.13(11H， m，(CH2)5 + C-6 Η); Sc(125 MHz，d6-DMSO) 174.4(CO-環)，171.3(CO-鏈)，51.3(NHCHCO)， 40.7(NCH2)，35.3, 35.2, 32.4, 31.3, 29.0, 28.9(x3)，28.7, 28.2, 27.8, 27_6 及 25.4(CH2); m/z(MH+ BrC17H32N202 要求 375.1647) 375.1655。 實施例26 : (S)-3-(ll’_疊氮基-十一烷醯基）胺基-己內醯 胺： 將鈉疊氮化物（650 mg，lOmmol)加至（S)-3-(ll-溴-十一烷 醯基）胺基-己內醯胺（375 mg，lmmol)之DMF(2ml)中，並於 6〇°C加熱混合物14小時。然後於真空中移除溶劑並使殘餘 物分層於水（20ml)及EtOAc(3 X 20ml)間，合倂之有機層以 1M HClaq(2 X 20ml)洗滌，然後於Na2C03上乾燥並於真空 中減壓，殘餘物經由EtO Ac再結晶純化得到（S )-3-( 11’-疊氮 基-十一烷醯基）胺基-己內醯胺（221 mg, 66%); m.p.(EtOAc) 71-72〇C ； [α]^ = 1, CHC13) +34.7 ； vmax/cm'1 3344, 3289(NH), 2101(N3) 1668, 1631(CO), 1516(NH) ； δΗ(500 MHz, d6-DMSO) 7.77(1H, t, J 6, CH2NH), 7.67(1H, d, J 7, CHNH), 4.38( 1H, dd, J 11,7, CHNH), 3.30(2H, t, J 7, CH2N3), 3.15(1H, ddd, J 15.5, 10.5, 5, CHHNH), 3.05(1H, dt, J 14, 5.5, CHHNH), 2.17-2.07(2H, m, CH2CONH), 1.85(1H, dt, J 14, 3.5, C-5 H), 1.82-1.68(2H, m, C-4 H, C-6 H), 1.62(1H, qt, J 13, 3.5, C-5 H), 1.51(4H, m, CH2CH2CONH 及 CH2CH2N3)，1.36(1H，qd，J 13, 3, C~4 H)，及 1.33-1.13(13H，m，(CH2)6 + C-6 H) ； 6C(125 MHz, de-DMSO) 174.4(CO-環)，17l.3(CO-鏈)，51.3(NHCHCO)， 50.7(CH2N3)，40.7(NCH2), 35.3, 31.3, 29.0(x2)，28.9, 28.7, 28.6, 28.3, 27.8, 26.2 及 25.4(CH2) ； m/z(MNa+ C17H3lN502Na 要求 360.2375) 360.2360。 實施例27: (S)3-(十一烷醯基）胺基-己內醯胺 11’-磺酸鈉 四水合物： 將亞硫酸鈉（630 mg, 5mmol)於水（3ml)加至（S)-3-(ll -漠- -35- 1356821 Η 院酿基）胺基-己內醯胺（375 mg, lmmol)於乙醇（2ml)，並 於反流下加熱此混合物1 4小時，將冷卻之反應混合物加至 乙·醇中（25ml)並過濾此反應，然後於真空中移除此溶劑得到 (S) 3-(十一烷醯基）胺基-己內醯胺 11’-磺酸鈉四水合物 (456 mg, 97%)； m.p_(EtOAc) 208-210°C ; [a]25D(c = 1，H20) -15_5 ; vmax/cm—丨 3430, 3344, 3289(NH + H20)，1667, 1643(CO)，1530(NH) 1195, 1183(S03,非對稱)，1〇64(S〇3,對稱)；δΗ(500 MHz, d6-DMSO) 7.76(1H, t, J 6, CH2NH), 7.70(1H, d, J 7, CHNH), 4.35(1H, dd, J 10, 7.5, CHNH), 3.42(8H, s, 4 x H20) 3.17-3.00(2H, m, CH2NH), 2.47-2.38(2H, m, CH2S03), 2.17-2.05(2H, m, CH2CONH), 1.82(1H, br s, J 13.5, C-5 H), 1.75-1.66(2H, m, C-4 H, C-6 H), 1.65-1.50(3H, m, C-5 H + 鏈 CH2)，1.47-1_40(2H，m,鏈 CH2) 1.35(1H, qd，J 13, 3, C-4 H),及 1.30-1.11(13H, m，(CH2)6 + C-6 H) ; Sc(125 MHz, de-DMSO) 174.5(CO-環)，171.5(CO-鏈)，51.6(CH2S〇3)， 51.4(NHCHCO), 40.8(NCH2), 35.3, 31.3, 29.1(x3)，29.0(x2)，28.8, 28.6, 27.8, 25.5 及 25.1(CH2) ； m/z(MNa+ CnH31N2〇5SNa2要求 421.1749) 421.1748。 實施例28 : (S)-3-(癸烷磺醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯睽鹽酸鹽（3mmol)及

Na2C03(9mmol)之水（20Inl)加至癸烷磺醯基氯（3mmol)於二 氯甲烷之溶液（20ml)，並攪拌此反應10小時，然後分離有 機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機層 於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經EtOAc /己烷再 結晶得到（S )-3-(癸烷磺醯基）胺基-己內醯胺（481 mg，48%); m.p. 98-99〇C ； [a]25D(c = 1, MeOH) +22.7 ； vmax/cm·1 3365, 3248(NH), 1657(CO), 1324, 1142(S02N) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 6.35-6.18(1H, m, CH2NH), 5.71(1H, d, J 6, CHNH), 4.11(1H, ddd, J 11.5, 6, 2, CHNH), 3.31-3.18(2H, m, CH2NH), 2.98-2.92(2H, m, CH2S02), 2.09(1H，br d, J 14,環 CH), 2Ό6-1·97(1Η, m,環 CH)，1.88-1.59(5H, m，CH2CH2S02 + 3 環 CH)，1·43-1.33(3Η，m，鏈 CH2 + 環 CH)，1.32-1.18(12H, m, CH3(CH2)6)及 0.86(3H，m, CH3); 6C(125 MHz, CDC13) 174.8(CO) 55.5(NHCHCO), 53.5(CH2S02), 40.7(NCH2), 33.9, 31.8, 29.4，29.3，29.2, 29.1，28.6, 28.3, 27.9，23.5, 22.6(CH2)，及 14.1 (CH3) ; m/z(MNa+ C16H32N203Sna 要求 355.2031) 355.2054;分析値(C16H32N203S 獲得 C，57.8, H, 9.7, N，8·4) C，57.8, H, 9.7, N，8.3。 實施例29: (S)-3-(十二烷磺醯基）胺基-己內醯胺： -36- 1356821 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（20ml)加至十二烷磺醯基氯（2mmol)於 二氯甲烷之溶液（20ml)，並攪拌此反應10小時，然後分離 有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機 層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經矽膠管柱色 層分析純化（己烷：EtOAc 3 : 1對100% EtOAc)，然後由庚 烷再結晶得到（S )-3-(十二烷磺醯基）胺基-己內醯胺（302 mg， 42%)；

m.p. 100-101°C ； [a]25〇(c = 1, MeOH) +22.4 ； vmax/cm'1 3366, 3247(NH), 1657(CO), 1324, 1143(S02N) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 6.66(1H, t, J 6, CH2NH), 5.78(1H, d, J 6, CHNH), 4.10(1H, ddd, J 11, 6, 2, CHNH), 3.29-3.17(2H, m, CH2NH), 2.97-2.90(2H, m, CH2S02), 2.12-2.03(1H, m,環 CH), 2·03-1·96(1Η, m，環 CH)，1.88-1.59(5H, m, CH2CH2S02 + 3 環 CH)， 1·43-1.32(3Η, m,環 CH +鏈 CH2)，1.32-1‘18(16H，m)及 0.85(3H，m，CH3) ; 3C(125 MHz， CDC13) 175.0(CO) 55.5(NHCHCO)，53.5(CH2S02)，42.1(NCH2)，33.8, 31.8, 29.6(x2), 29.5, 29.3(x2), 29.1,28.6,28.3,27.9,23.5,22.6(CH2)，及 14.1(CH3); m/z(MNa+C18H36N203SNa 要求 383.2339) 383.2351 ;分析値(C18H36N203S,、要求 C，60.0, H, 10.1，N, 7.8) C, 59.9, H, 10.2, N，7.7。 實施例30: (S)-3-(十四烷磺醯基）胺基·己內醯胺：

於周溫下將（S )-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（20ml)加至十四烷磺醯基氯（2mmol)於 二氯甲烷（20ml)之溶液，並攪拌反應10小時，然後分離有 機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合倂之有機 層於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經矽膠管柱色 層分析純化（己烷：EtOAc 3 : 1對100% EtOAc)，然後由庚 烷再結晶得到（S )-3-(十四烷磺醯基）胺基-己內醯胺（3：73 mg, 48%)； m.p. KXMOrc ; [a]25D(c = 1，CHC13) +14.4; vmax/cm.13361，3250(NH)，1658(CO)，1324, 1140(SO2N) ； δΗ(5〇〇 MHz, CDC13) 6.64(1H, t, J 6, CH2NH), 5.74(1H, d, J 6, CHNH), -37- 1356821 4.11(1H, ddd, J 11.5, 6, 2, CHNH), 3.30-3.17(2H, m, CH2NH), 2.97-2.92(2H, m, CH2S02), 2_12-2.05(1H，m,環 CH), 2.05-l_96(lH，m，環 CH)，1.87-1.59(5H，m，CH2CH2S02 + 3 環 CH), 1.42-1.32(3H, m，環 CH + 鏈 CH2)，1.32-1.18(20H，m，鏈 CH2)及 0.86(3H，m, CH3); 5C(125 MHz, CDC13) 174.9(CO) 55.5(NHCHCO), 53.4(CH2S02), 42.2(NCH2), 33.8, 31.9, 29.6(x4), 29.5, 29.3(x2)，29.1, 28.6, 28.3, 27_9, 23.5, 22.7(CH2),及 14.1(CH3) ; m/z(MNa+ C2〇H4〇N203SNa 要求 411.2652) 411.2655 ;分析値(C20H40N2O3S 要求 C，61.8, H，10.4, N， 7.2) C，61.9, H，10.5, N，7_2。 實施例31 : (S )-3-(十六烷磺醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（20ml)加入十六烷磺醯基氯（2mmol)於 二氯甲烷（20ml)之溶液，攪拌此反應10小時，然後分離有 機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層 於Na2C03上乾燥並於真空中減壓，殘餘物經矽膠管柱色層 分析純化（己烷：EtOAc 3 : 1對100% EtOAc)，然後由庚烷 再結晶得到（S)-3-(十六烷磺醯基）胺基-己內醯胺（553 mg, 6 6%)； m.p. 100-101°C ； [a]25D(c = 1, CHC13) +14.1 ； vmax/cm'1 3356, 3249(NH), 1659(CO), 1323, 1140(SO2N) ； 5h(500 MHz, CDCI3) 6.55(1H, t, J 6, CH2NH), 5.76(1H, d, J 6, CHNH), 4.11(1H, ddd, J 11.5, 6, 2, CHNH), 3.30-3.17(2H, m, CH2NH), 2.94(2H, t, J 8, CH2S02), 2.12-2.04(1H，m,環 CH)，2.04-1.97(lH，m,環 CH), 1.87-1.58(5H，m，CH2CH2S02 + 3 環 CH), 1.42-1.32(3H，m,環 CH + 鏈 CH2)，1.32-1.18(24H，m,鏈 CH2)及 0.86(3H，m，CH3); 5C(125 MHz, CDCI3) 174.9(CO) 55.5(NHCHCO), 53.5(CH2S02), 42.1(NCH2), 33.8, 31.9, 29.7(x2), 29.6(x4), 29.5, 29.3(x2), 29.1, 28.6, 28.3, 27.9, 23.5, 22.7(CH2), S 14.1(CH3)； m/z(MNa+ C2〇H4〇N203SNa 要求 439.2965) 439.2980;分析値(C22H44N203S 要求 C, 63.4, H， 10.6, N，6.7) C，63.1，H，10.6, N，6.6。 實施例32:· (S)-3-(十八烷磺醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（2mm〇l及

Na2C03(6mmol)於水（20ml)加至十八院擴醯基氯（2mmol)於 二氯甲烷（20xnl)之溶液，並攪拌反應10小時，然後分離有 機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)，合倂之有機層 於Na2C03上乾燥，並於真空中減壓，殘餘物經矽膠管柱色 -38- 1356821 層分析純化（己烷：EtOAc 3: 1至100% EtOAc)，然後由庚 烷再結晶得到（S )-3-(十八烷磺醯基）胺基-己內醯胺（545 mg, 6 1%)； m.p. 99-100〇C ； vmax/cm·1 3356, 3249(NH), 1659(CO), 1323,1140(SO2N) ； δΗ(500ΜΗζ, CDC13) 6.15(1H, t, J 6, CH2NH), 5.69(1H, d, J 6, CHNH), 4.12(1H, ddd, J 11.5, 6, 2, CHNH), 3.30-3.18(2H，m, CH2NH), 2,97-2.92(2H，m, CH2S〇2)，2.12-2.07(1H，m，環 CH), 2.06-1.97(lH，m,環CH), 1.87-1_56(5H，m, CH2CH2S02 + 3 環CH)，1.42-1.32(3H，m,環CH + 鏈 CH2)，1.32-1.18(28H,m，鏈 CH2)及 0.86(3H，m，CH3); m/z(MNa+C24H48N203SNa 要 求 467.3277852) 467.330047。 實施例33 : (S)-胺基己內醯胺-甘胺酸-(L)-N(Boc)-色胺酸： 此三胜肽於固相自動胜肽合成儀中製造，使用（S)-胺基己 內醯胺於最後胜肽偶合步驟。Mr(Calc) = 471.5110。以質譜 觀察Mr爲471.6，純度（％TIC於分子離子高峰）=90%。 實施例34: (S)-胺基己內醯胺-(L)-纈胺酸-(L)-脫胺基色胺酸 此三胜肽於固相自動胜肽合成儀中製造，使用（S)·胺基己 內醯胺於最終胜肽偶合步驟，Mr (Calc) = 398.4600，以質譜 觀察Mr爲398_3，純度（％TIC於分子離子高峰）=96%。 有用於合成本發明化合物之中間物化合物之實施例 35-38 ： 實施例3 5 : 中間物 (E)-甲基 2,2-二甲基-十二-4-烯酸酯： 於-78°C之N2下將丁基鋰（3.8M，lOmmol)加至二異丙基胺 (1.42ml, lOmmol)於乾THF之溶液，於78°C攪拌此反應20 分鐘，然後加入異丁酸甲酯（1.15ml, lOmmol)，於-78°C攪拌 -39- 1356821 此反應1小時，然後加入（E)-癸-2-烯基溴化物（2.19g， lOmmol)，並使反應回暖至周溫超過14小時，然後於真空移 除反應溶劑，並將殘餘物分層於pH 2水溶液緩衝液（0.5 Μ NaHSO4/0.5 M Na2S04)(100ml)及己烷（3 X 100ml)，將合倂之 有機層於Na2S04上乾燥，並於真空移除己烷溶劑，得到呈 無色油狀物之粗產物（E)-甲基 2,2-二甲基-十二-4-烯酸酯 (>90% 純度）（2.27g);

vmax/cm·11734(00) ； δΗ(400 MHz, CDC13) 5.42(1H, br dt, J 15, 6.5, CH=CH), 5.30(1H, dtt, J 15, 7, 1, CH=CH), 3.64(3H, s, OCH3), 2.18(2H, dd, J 7, 1, CH2CMe2), 1.96(2H, br q, J 6.5, CH2CH2CH=CH)，1.35-1.20(10H，m，(CH2)5CH3)，1.14(6H，s，C(CH3)2)，〇.87(3H, t, J 6.5, CH2CH3) ； 6C(125 MHz, CDCI3) 178.2(CO), 134.1, 125.2(HC=CH), 51.5(OCH3), 43.6(CH2), 42.6(Me2CCO), 32.6, 31.8, 29.5, 29.1, 29.0(CH2), 24.7(C(CH3) x 2), 22.6(CH2), 14.1(CH2CH3) ； m/z(MH+ C15H29N202 要求 241.2168) 241.2169。 實施例3 6 : 中間物 (E)-2,2-二甲基-十二-4-烯醯基氯化物： 然後將上列反應之全部產物溶解於乙醇（50ml)並加至 NaOH(2.0 g，50mmol)於水（25ml)之溶液，於反流下加熱此混 合物6小時，使其冷卻然後於真空中移除，將殘餘物分層於 % pH 2 水溶液緩衝液（0.5 M NaHSO4/0.5 M Na2S04)(100ml)及 二乙基醚（3 x 100ml)間，將合倂之有機層於Na2S04上乾 燥，並於真空中移除醚溶劑得到呈無色油狀物之粗產物 (E)-2,2-二甲基-十二-4-烯酸（>90% 純度）；δΗ(400 MHz， CDCh) 5.46(1H, br dt, J 15, 6.5, CH = CH), 5.35(1H, dtt, J 15, 7, 1, CH = CH), 2.22(2H, dd, J 7, 1, CH2CMe2), 1.98(2H, br q, J 6.5, C H 2 C H 2 C H = C H), 1.3 7 -1.2 1 (1 0 H, m, (C H 2) 5 C H 3), -40- 1356821 1-17(6H，s，C(CH3)2)，0.87(3H, t，J 6.5，CH2CH3)。將粗產物 溶解於二氯甲烷（5〇ml)並隨DMF滴添加草醯氯（3ml)，攪拌 此反應1小時，於真空中移除溶劑得到粗產物（E)-2,2-二甲 基-十二-4-烯醯基氯，其於下—步驟皆可不需純化而使用。 實施例3 7 : 中間物 2.2.5- 三甲基·己-4-烯酸甲酯： -78°C之N2下將丁基鋰（2.9 50mmol)加至二異丙基胺 (7.2ml，50mmol)於乾THF(200ml)之溶液中，於-78°C攪拌此 反應20分鐘，然後加入異丁酸甲酯（5.7 ml，5 Ommol)，於-78 °C 攪拌此反應1小時，然後加入3-甲基-丁 -2-烯基溴（5.8ml, 5 Ommol)，並使反應回暖至周溫超過14小時，然後真空中移 除反應溶劑，並將殘餘物分層於pH 2水溶液緩衝液（0.5 Μ NaHS04/0·5MNa2S04)及己烷（3 x 250ml)之間，將合倂之有 機層於Na2S04上乾燥並於真空中移除己烷，得到呈無色油 狀物之2,2,5-三甲基-己-4-烯酸甲酯（6.93 g 81%); vmax/cm·1 1732(CO) ； δΗ(400 MHz, CDC13) 5.04(1H, tsept, J 7.5, 1.5, CH=C), 3.63(3H, s, OCH3), 2.20(2H, d, J 7.5, CHCH2), 1.68(3H, br s, CH=CMeMe), 1.58(3H, br s, CH=CMeMe), 1.14(6H, s,(CH3)2CO) ； 5C(125 MHz, CDC13) 178.4(CO), 134.1(Me2C=CH), 119.8(Me2C=CH), 51.6(OCH3), 42.8(Me2CCO), 38.7(CH2), 25.9, 24.?(x 2), 17.8(CCH3)； m/z(MH+C10H19O2 要求 171.1385) 171.1388。 實施例3 8 : 中間物 2.2.5- 三甲基-己-4-烯醯基氯： 將2,2,5-三甲基-己-4-烯酸甲酯（2.74 g, 16 mm 〇1)溶解於乙 醇（50ml)並加入NaOH(3.0g,7 5mmol)於水（35ml)之溶液，於 1356821 反流加熱此混合物6小時，使其冷卻，然後於真空中移除溶 劑。將殘餘物分層於pH 2水溶液緩衝液（0.5 M NaHSO4/0.5 M Na2S04)及二乙基醚（3 x 150m〗）之間，將合倂之有機層於 Na2S04上乾燥，並於真空中移除此醚溶劑得到呈無色油狀 物之粗產物2,2,5-三甲基-己-4-烯酸（>95%純度）；δΗ(400 MHz, CDC13) 5.12(1H, tsept, J 7.5, 1.5, CH = C), 2.25(2H, d, J 7.5, CHCH2), 1.71(3H, br s, CH = CMeMe), 1.60(3H, br s, CH = CMeMe), 1.18(6H，s，（CH3)2CO)。將此粗產物溶解於二氯 甲烷（5 0ml)並隨DMF滴加入草醯氯（3 ml)。攪拌此反應1小 時並於真空中移除溶劑得到粗產物2,2,5-三甲基-己-4-烯醯 基氯，其於下一步驟中皆不需純化而使用。 實施例3 9 : 此化合物具有兩個端群於2,2,6,6四甲基庚酸兩側，其有 效於對應本發明2,2-二甲基化合物之二聚體： (S，S) N，N’-雙-(2，-酮基-氮咩-3’-基）2,2,6,6-四甲基庚二 醯胺： 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (2mmol)及Na2C03(6mmol)之水（25ml)加至2,2,6,6-四甲基-庚二醯基二氯（lmmol)於二氯甲烷（25ml)之溶液，並攪拌此 反應2小時然後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，合併之有機層於Na2C03上乾燥，於真空中減壓， 經由EtOAc再結晶純化此殘餘物得到（S，S)-二聚體（199 mg, 46%)； m.p. 234-236〇C ； [〇.]\(〇 = 1, CHC13) +29.4 ； vmax/cm'13379,3255(NH), 1683,1637(CO), 1507, 1497(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.07(2H, d, J 5.5, CHNH), 6.42(2H, br s, CH2NH), 4·44(2Η，ddd，J 11，5.5, 1.5, CHNH)，3.31-3_17(4H, m，CH2NH)，2.04-1.94(4H, m,環 CH), -42- 1356821 1_86-1·73(4Η，m，環 CH)，1_51-1.31(8H，br m, 2 χ環 CH + CH2CMe2)及 1.12(14H, m，鏈 CH2CH2CH2 + CMe2) ； 8C(125 MHz, CDC13) 176.9, 175.9(CO), 52.1(NHCH), 42.0(CMe2), 42.1，41.5, 31.5, 28.9, 28.0(CH2), 25.3, 25.1(CH3)及 20.0(CH2) ; m/z(M+ C23H4〇N404 要求 436.30496) 436.30437。 實施例40: (S)-3-(l’，l’-二甲基十一烷磺醯基）胺基-己內醯 胺 此化合物爲實施例12之磺醯胺同類物。 實施例41 : (S)-3-(2丙基戊醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (5mmol)及Na2C03(15mmol)之水（15ml)加至2-丙基戊醯基氯 (5rnmol)於二氯甲烷（15ml)之溶液，並攪拌此反應12小時然 後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，將 合倂之有機層於Na2S04上乾燥，於真空中減壓，由己烷再 結晶殘餘物得到（S)-3-(2’-丙基戊醯基）胺基-己內醯胺（1.02 g, 80%)； m.p.(己烷 s) 114-118°C ; [a]25D(c = 1，CHC13) +29.4 ; vmax/cm·1 3303(NH)，1686, 1633(CO), 1537(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 6.88(1H, d, J 5.5, CHNH), 6.52(1H, br s, CH2NH), 4.52(1H, ddd, J 11, 6, 1.5, CHNH), 3.30-3.16(2H, m, CH2NH), 2.13-2.02(2H, m，(CH2)2CHCO 及內醯胺環 CH), 2.02-1 ·92(1Η, m,內醯胺環 CH), 1.86-1.74(2H, m，內醯 胺環 CH x2)，1.57-1·50(2Η，m，側鏈 CH2)，1.42(1H，br qd，J 13.5, 3.5,內醯胺環 CH)， 1.38-1·29(2Η, m，內醯胺環 CH + 側鏈 CH2)，1·29-1.19(4Η，m，側鏈 CH x4)，0.85(3H，t，J 7.5，CH3)及 0.84(3H，t，J 7.5，CH3) ; 8C(125 MHz, CDC13) 175.8, 175.2(CO), 51.9(NHCHCO), 47.2(CH)，42.1, 35.3，35.1，31.7, 28.9, 27.9, 20.7(x2)(CH2)及 14.1(x2)(CH3) ； m/z(MH+ C14H27N2〇2 要求 255.2073) 255.2083。 實施例 42(a): (3S，2’R)及實施例 42(b): (33,2’3)-3-(2’-乙基 己醯基）胺基-己內醯胺：

於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 (5mmol)及 Na2C03(15mmol)之水（15ml)加至（ + /- ) 2-乙基己 醯基氯（5mmol)於二氯甲烷（15ml)之溶液’並攪拌此反應12 小時然後分離有機層，並以額外二氯甲烷提取水相（2 X -43- 1356821 25 ml)，將合倂之有機層於Na2S04上乾燥，並於真空中減壓， 由己烷再結晶殘餘物得到（3S，2’R)及（3S，2’S)-3-(2’-乙基己 醯基）胺基-己內醯胺之混合物（3 28 mg，26%); vmax/cm'1 3306(NH), 1686,1633(CO), 1537(NH) ； 6H(500 MHz, CDC13) 6.89(2H, d, J 5, CHNH,兩異構物)，6.53(2H，br s，CH2NH，兩異構物)，4.52(2H，ddd, J 11，6, 1.5, CHNH, 兩異構物)，3.30-3.16(4H，m，CH2NH，兩離物)，2.06(2H，br d，J 13.5,內醢胺 CH x2,雨 異構物)，2·02-1.92(4Η，m，(CH2)2CHCO x2 及內醯胺環 CH x2,兩異構物)，1.86-1·74(4Η， m，內醯胺環 CHx4,兩異構物)，1.63-1.50(4H，m，側鏈 CH2)，1.50-1.30(8H,m,內醯胺環 CHx4+ 側鏈 CH2x4,兩異構物)，1.30-U4(8H，m，側鏈 CH2x8,兩異構物),0.85(3H，t， J 7.5, CH3,一異構物)及 0.82(3H, t，J 7.5, CH3,—異構物）；Sc(125 MHz, CDC13) 175.8, 175.1(CO), 52.0, 51.9(NHCHCO), 49.3(x2)(CH), 42.0(x2), 32.5, 32.3, 31.7(x2), 29.7(x2), 28.8(x2)，27.9(x2), 26.1，25.9, 22.7(x2)，14.0，13.9(CH3)及 12.0(x2)(CH3) ; m/z(M+ C14H26N202 要求 254.1994) 254.1995。 實施例43 : 3,3-二甲基十二酸（中間物） 將CuI(2mmol)、三甲基矽烷基氯（24mmol)及3,3-二甲基丙 嫌酸甲醋（20mmol)之THF(25mmol)冷卻至-15°C，並加溴化 壬基鎂（24mmol)之THF(80ml)超過小時，使此反應回暖至 室溫隔夜，然後添加飽和水溶液氯化銨終止反應。於真空中 移除THF，將殘餘物分層於己烷及水之間，有機層於真空中 減壓，將粗產物3,3_二甲基十二酸甲酯溶解於乙醇（50ml)， 加入KOH(lOOmmol)之水（10ml)，並將此反應於反流下加熱 1 8小時，然後將使反應冷卻，並於真空中移除溶劑，將殘餘 物分層於己烷及水之間，然後以水溶液HC1將水溶液層酸化 至pH 2，並以二乙基醚提取，於Na2S04上乾燥醚層，然後 於真空中減壓得到呈油狀物之3,3-二甲基十二酸（3.47 g, 7 6%)； vmax/cm·1 1702(CO) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 11.12(1H, br s, OH), 2.21(2H, s, CH2CO)； 1_32-1.20(16H, m，(CH2)8), 1.00(6H，s，C(CH3)2)及 0.87(3H, t, J 7, CH2CH3) ; δ<：(125 MHz, CDC13) 179. l(CO),45.9, 42.3(CH2), 33.2(C(CH3)2), 31.9, 30.3, 29.6(x2), 29.3, 27.1(x2)(C(CH3)2)，24.0, 22.6(CH2)及 14.1(CH3) ; m/z(M+ C14H2802 要求 228.2089) -44- 1356821 Λ 228.2082。 實施例44 : 3,3-二甲基十二烷醯基氯（中間物） .將3,3-二甲基十二酸（5mmol)溶解於CH2Cl2(20ml)，將草 醯氯（lml)及二甲基甲醯胺（1滴）加入，1小時後，於真空中 減壓此反應得到粗產物3,3-二甲基十二烷醯基氯，其直接用 於合成（S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷醯基）胺基-己內醯胺。 實施例45: (S)-3-(3’，3’·二甲基十二烷醯基）胺基-己內醯胺： 於周溫下將（S,S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 2(5mmol)及Na2C03(15mmol)之水（15ml)加至3,3-二甲基十 二烷醯基氯（5mm〇l)於二氯甲烷（15ml)之溶液並攪拌此反應 12小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25ml)，將合倂之有機層於Na2S04上乾燥，並於真空中減壓， 由己烷再結晶殘餘物得到（S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷醯基） 胺基-己內醯胺（1 · 1 4 g，6 8 %); m.p.(己院 s) 123-125°C ; [a]25D(c = 1，CHCI3) +28.6 ; vmax/cm-1 3279(NH)，1646(CO)， 1498(NH) ; δΗ(500 MHz，CDC13) 6.81(1¾ d，J 5.5, CHNH)，6_59-6_42(lH，br m，CH2NH)， 4.50(1H, ddd, J 11, 6, 1.5, CHNH), 3.30-3.16(2H, m, CH2NH), 2.08-2.02(3H, m, CH2CO + 內醯胺環 CH)，2.00-1.90(lH, m，內醯胺環 CH)，1·86-1·75(2Η, m,內醯胺環 CH x2), 1.47-1.31(2H, br m，內醯胺環 CH x2)，1.30-1.17(16H，m，(CH2)8)，0.89(6H，s，C(CH3)2)及 0.84(3H, t, J 7, CH2CH3) ； 5C(125 MHz, CDC13) 175.8, 170.9(CO), 52.0(NHCH), 48.4,42.6, 41.1(CH2), 33.3(CMe2), 31.9, 31.7, 30.4, 29.7, 29.6, 29.3, 28.9, 27.9(CH2), 27.3(χ2)(ΟΗ3), 24.1，22.6(CH2)及 14.1 (CH3) ; m/z(M+ C2〇H38N202 要求 338.2933) 338.2928。 實施例46 : (E)-乙基 2-甲基十二-2_烯酸酯（中間物） 將癸醛（5 mmol)及（乙氧羰基亞乙基）三苯基磷烷（lOmmol) 溶解於CH2Cl2(20mI)並攪拌此反應18小時，然後於真空中 移除溶劑，並將此殘餘物以5 %二乙基醚之己烷輔助通過矽 膠塞過濾，將收集之洗析液於真空中減壓得到呈油狀之（E)- 乙基 2 -甲基十二-2-烯酸酯（1.02 g, 88%); -45- 1356821 vmax/cm*1 1709(CO), 1651(C=C) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 6.73(1H, tq, J 7.5, 1.5, CH=C), 4.16(2H, q, J 7, OCH2), 2.13(2H, br q, J 7.5, CH2CH=C), 1.80(3H, d, J 1.5, CH3C=CH), 1.45-1.37(2H，m,鏈 CH2), 1.32-1.19(15H，m，(CH2)6 + OCH2CH3)及 0.85(3H，t，J 75(CH2)8CH3) ； 6C(125 MHz, CDC13) 168.3(CO), 142.4(CH=C), 127.6(CH=C), 60.3(OCH2), 31.8, 29.5, 29.4(x2)，29.3, 28.6, 28.5, 22.6(CH2)，14.3, 14.1 及 12.3(CH3) ; m/z(MH+ C15H2902 要求 241.2168) 241.2165 » 實施例47 : (E)-2-甲基十二-2-烯酸（中間物） 將（E)-乙基 2-甲基十二-2-烯酸酯（l.43mmol)溶解於乙醇 (10ml)，並加入KOH(lOmmol)之水（5ml)»於反流加熱此反 應1 8小時，然後冷卻，於真空中移除溶劑，並將此殘餘物 分層於水及己烷之間，水溶液層以水性HC1酸化，並以二乙 基醚提取，二乙基醚層於Na2S04上乾燥並於真空中減壓得 到呈固體之（E)-2-甲基十二-2-烯酸（308 mg，>95%); m.p. 28-31°C ； δΗ(400 MHz, CDC13) 6.91(1Η, tq, J 7.5, 1.5, CH=C), 2.18(2H, br q, J 7.5, CH2CH=C)，1.82(3H，d，J 1.5, CH3C=CH)，1.48-1.39(2H，m，鏈 CH2)，1.36-1·19(12Η, m，(CH2)6)及 0.88(3H, t，J 7，(CH2)8CH3)(未觀察到 OH 高峰）。 實施例48: (E)-2-甲基十二烯醯基氯（中間物） 將（Ε)-2-甲基十二-2-烯酸（1.43mmol)溶解於. CH2Cl2(2 0ml)，力口入草醯氯（lml)及二甲基甲醯胺（1滴），1 小時後將此反應於真空中減壓得到粗產物（E)-2-甲基十二 -2-烯醯基氯，將其直接用於合成（S)-(E)-3-(2’-甲基十二-2’- 烯醯基）胺基-己內醯胺》 實施例49: (S)-(E)-3-(2’~甲基十二-2’-烯醯基）胺基-己內醯 胺： * 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 2(2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（15ml)加至（E)-2-甲基十二 -2-烯醯基氯（1.43mmol)於二氯甲烷（15ml)之溶液，並攪拌此 -46- 1356821 反應1 2小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相 (2 X 25 ml)，將合倂之有機層於Na2S04上乾燥，於真空中減 壓，由己烷再結晶此殘餘物得到（S)-(E)-3-(2’_甲基十二-2’-烯醯基）胺基-己內醯胺（297 mg, 65%); m.p.(己烷）99-100°C ; vmax/cm·1 3282(NH)，1656,1622(CO 及 C=C)，1497(NH); [a]25D(c =1, CHC13) +38.2 ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.15(1H, d, J 5.5, NHCH), 6.48-6.35(2H, m, NHCH2 + CH=C), 4.54(1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, NHCH), 3.33-3.17(2H, m, CH2NH), 2·14-2·〇5(3Η, m, CH2CH=C + 內醯胺環 CH)，2·02-1·93(1Η, m，內醯胺環 CH), 1.88-1·77(5Η, m,內醯胺環 CH x2 + CH3C=CH), 1.47-1.31(4H，br m,內醯胺環 CH x2 + 鏈 CH2)，1.31-1.17(12H, m，(CH2)6)及〇.85(3H，t, J 7, CH2CH3); 5C(125 MHz, CDC13) 175.9, 168.2(CO), 136.9(CH=C), 130.2(CH=C), 52.3(NHCH), 42.2(NHCH2), 31.8, 31.6, 29.5, 29.4(x2)，29.3, 28.9,28.7, 28.3, 27.9, 22_6(CH2)，14.1 及 12_4(CH3)。 實施例 50(a): (3S,2’R)及實施例 50(b): (3S,2’S)-3-(2’-甲基 十二烷醯基）胺基-己內醯胺： 將（S)-(E)-3-(2’_甲基十二-2’-烯醯基）胺基-己內醯胺 (0.5 mmol)及Pd(OH)2 (2 0 %於碳上）加至甲醇（10 ml)，於周溫 氫氣下將此混合物攪拌1 8小時，然後過濾此反應，於真空 中移除溶劑得到呈固體之（3S,2’R)及（35,2’5)-3-(2’-甲基十 二烷醯基）胺基-己內醯胺（160 mg, >95%); vmax/cm·1 3313(NH), 1671,1636(CO), 1515(NH) ； δΗ(500 MHz, CDC13) 6.91(2H, d, J 5.5, CHNH,兩異構物)，6.55(2H，br s, CH2NH，兩異構物)，4.57-4.47(2H，m, CHNH，兩異構 物)，3.34-3·18(4Η，m, CH2NH，兩異構物)，2.29-2.14(2H，CH3CHCO,兩異構物)，2.07(2H， br d，J 13.5,內醯胺環CH，兩異構物)，2.02-1.94(2H，m,內醯胺環CH，兩異構物), 1·89-1·76(4Η，m，內醯胺環 CH x2,雨異構物)，1.67-1.57(2H, m，鏈 CH，兩異構物)， 1.51-1.33(6H，m,內醯胺環 CHx2+ 側鏈 CH2,兩異構物)，1.32-1.18(32H，m，(CH2)8,兩 異構物)，U3(3H，d, J 7, CHCH3,一異構物)，1.11(3H，d，J 7, CHCH3,一異構物)及 0.87(6H, t, J 7_5, CH3,兩異構物）；Sc(125 MHz，CDC13) 175.9(x2)，175.8(x2)(CO,兩異構 物)，52.0, 51.9(NCH)，42.1(x2)(NCH2,兩異構物)，41.3, 41.2(CHCH3)，34.5, 34.1，31.9(x2)， 31.8, 31.7, 29.6(x6), 29.5(x2), 29.3(x2), 28.9(x2), 28.0, 27.9, 27.4(x2), 22.6(x2)(CH2) 17.8, 17.6 及 14. 1(x2)(CH3) ; m/z(MH+ C19H37N202 要求 325.2855) 325.2858。 實施例51:(45,2’5,3’11)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基）- -47- 1356821 曙哩D定-2 -酮（中間物） 依據已公開方法進行此醒醇反應（Crimmins，M.T; She, J·; Synlett, 2004，1 37 1 - 1 3 7 4)。將（S)-4-苄基-3-丙醯基-噚唑 陡-2-酬（5mmol)(依據 Evans et al· Tetrahedron Lett., 1 987, 28, 1 1 23之方法合成）溶解於CH2Cl2(25ml)，於乾氮氣下將 此溶液冷卻至-20°C並加入TiCl4(5.25mmol)，15分鐘後，加 入二異丙基乙基胺（5.5111111〇1)，另40分鐘後加入]^-甲基-吡 咯啶-2-酮（5.25mmol)，另10分鐘後，加入癸醛（5.5mmol)， 攪拌此反應1小時，加入氯化銨溶液，以pH 2緩衝液（0.5 Μ Na2SO4/0.5 M NaHS04)洗滌反應混合物，將此有機層於 Na2S04上乾燥，於真空中減壓，此粗產物於矽膠管柱色層 析（10%至 33%乙酸乙酯之己烷）得到呈油狀物之 (4 5,2’3,3’11)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基）-噚唑陡.-2-酮（1_34 g，69%); vmax/cm] 1778(NC02)，1697(C〇N) ; δΗ(500 MHz, CDC13) 7_35-7.30(2H，m, meta-Ph)， 7.29-7.24(lH, m, para-Ph), 7.21-7.17(2H, m, ortho-Ph), 4.69(1H, ddt, J 9.5, 7.5, 3.5, CHN), 4.21(1H, t, J 9, OCHH), 4.17(1Η, dd, J 9, 3, OCHH), 3.93(1¾ ddd, J 7, 4.5, 3, CHOH), 3.75(1H, qd, J 7, 2.5, CHCH3), 3.24(1H, dd, J 13.5, 3.5, CHHPh), 2.87(1H, br s, CHOH), 2.78(1H, dd，J 13.5, 9.5, CHHPh), 1.56-1.20(19H, m，(CH2)8 + CHCH3)及 0.86(3H，t, J 7, CH2CH3) ； 6C(125 MHz, CDCI3) 177.6(CCO), 153.0(OCO), 135.0(ipso-Ph), 129.4, 129.0(ortho- + meta- Ph), 127.4(para-Ph), 71.5(CHOH), 66.1(OCH2), 55.1(NCH), 42.1(CHCH3), 37.8, 33.8, 31.9, 29.6(x3)，29.3, 26.0, 22.7(CH2)，14.1 及 10-3(CH3); m/z(MH+ C23H36N04 要求 390.2644) 390.2641。 實施例52:(411，2’11，3’5)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基）-噚唑啶-2-酮（中間物） 依上述程序將（R)-4-苄基-3-丙醯基-噚唑啶-2-酮轉化成 (411,2’11，3’5)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基）-噚唑啶-2-酮，NMR 光譜資料相同；m/z(MH+ C23H36N04 要求 390.2644) -48- 1356821 390.2638 ° 實施例53 : (2S，3R)-3-羥基-2-甲基十二酸（中間物） 將（4S，2’S，3’.R)-4-苄基-3- (3’ -羥基- 2’-甲基癸醯基）-噚唑 啶-2-酮（1.42mmol)溶解於THF(lOml)，加入水（2ml)、水溶液 過氧化氫（8M，〇.5mmol)及LiOH_H20(3mmol)，攪拌此反應 18小時。加入Na2SO3(10mmol)，並以乙酸乙酯提取此反應， 然後以pH2緩衝液（0.5 M Na2SO4/0.5 M NaHS04)酸化此水 溶液層，以二乙基醚提取，於Na2S04上乾燥二乙基醚層， 並於真空中減壓得到粗產物（2S，3R)-3-羥基-2-甲基十二酸； δΗ(400 MHz, CDC13) 3.96-3.89(lH，m，CHOH), 2.59(1H, dq，J 7，3，CHCH3)， 1.54-1.36(2H，m，CH2)，1.36-1.22(14H，m，(CH2)7)及 1.20(3H，d，J 7, CHCH3)， 直接使用此材料合成（3S,2’S，3’R)-3-(3，-羥基-2’-甲基癸 醯基）胺基-己內醯胺。 實施例54: (2R，3S)-3-羥基-2-甲基十二酸（中間物） 依據上述程序由（41^2’尺，3’5)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-甲基 癸醯基）-腭唑啶-2-酮製備（2R，3S)-3-羥基-2-甲基十二酸。 實施例55:(3S，2’S,3’R)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基）胺基-己內醯胺：

將（2S，3R)-3-羥基-2-甲基十二酸（1.40mmol)溶解於 MeOH(lOml)，並加入（S)-3-胺基-己內醯胺鹽酸鹽（1.50mmol) 及三乙基胺（2mmol)，將反應冷卻至0°C，並加入氯化4-(4,6-二甲氧基[1,3,5]三阱-2-基）-4-甲基-嗎啉鑰（1.40mmol)，攪拌 此反應4小時，然後於真空中移除溶劑，將此殘餘物分層於 乙酸乙酯及水之間，以稀釋水溶液HC1及稀釋水溶液NaOH -49- 1356821 洗滌乙酸乙酯層，然後於Na2S04上乾燥，於真空移除溶劑， 並由乙酸乙酯 /己烷再結晶殘餘物得到呈固體之 (3S，2’S，3’R)-3-(3’_羥基- 2’-甲基癸醯基）胺基·己內醯胺（341 mg，72%)，m.p.(己烷）88-9 1°C ; vmax/cm·1 3313(NH)，1628(CO)，1480(NH) ; [a]25D(c = 0.5, CHC13) +40.8 ; δΗ(500 MHz, CDC13) 7.08(1H, d J 5.5, NHCH), 6.51(1H, br s, NHCH2), 4.57(1H, ddd, J 11, 6.5, 1, NCH), 3.83(1H, dt, J 8, 4, CHOH), 3.36-3.21(2H, m, NCH2), 2.40(1H, dq, J 7, 3, CHCH3), 2.12-1.96(2H, m,內醯胺 CH x2)，1·90-1·76(2Η，m，內醯胺 CH x2), 1.55-1.34(4H, m，內 醯胺 CH x2 + 鏈 CH2)，1.34-1.21(14H，m，(CH2)7)，1.17(3H，d，J 7, CHCH3)及 0·88(3Η，t，J 7, CH2CH3)(未觀察到 〇H) ; δ〇(125 MHz, CDC13) 175.8, 175.7(CO), 72.1(CHOH), 52.0(NCH), 44.6(CHCH3), 42.1(NCH2), 33.4, 31.9, 31.3, 29.6(x2), 29.5, 29.3, 28.8, 27.9, 26.1, 22_7(CH2)，14.1 及 11.2(CH3) ; m/z(MH+ Ci9H37N203 要求 341.2804) 341.2776。 實施例 56: (35,2’11，3’5)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基）胺基- 己內醯胺： 將（211,35)-3-羥基-2-甲基十二酸（1.4〇111111〇1)、（5)-3-胺基-E內酿胺鹽酸鹽（1.50mmol)、三乙基胺（2mmol)及氯化 4-(4,6-二甲氧基[1,3,5]三畊-2-基）-4-甲基-嗎啉鎗（1.4〇111111〇1) —起反應，如上生產（33,2’11，3’5)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯基） 胺基-己內醯胺，其由乙酸乙酯/己烷再結晶（86 mg，18%); m.p.(己烷s) 118-12Γ(：; vmax/cm·1 3294(NH)，1667,1613(CO)，1533(NH);[a]25D(c = 0.5, CHCI3) +14.8 ； δΗ(500 MHz, CDC13) 7.11(1H, d, J 6, NHCH), 6.54(1H, br s, NHCH2), 4.53(1H, ddd, J 11, 6.5, 1.5, NCH), 3.87-3.80(lH, m, CHOH), 3.70(1H, br s, OH), 3.34-3.20(2H，m, NCH2), 2.37(1H, dq, J 7, 3, CHCH3)，2.11-1.96(2H, m,內醯胺 CH x2)， i.90-1.76(2H, m,內醯胺 CHx2)，1.55-1.21(18H, m，內醯胺 CHx2+鏈(CH2)8)，1.16(3H， d，J 7, CHCH3)及 0.88(3H，t，J 7, CH2CH3) ; 6C(125 MHz, CDC13) 175.9, 175.7(CO), 72.0(CHOH), 52.1(NCH), 44.8(CHCH3), 42.1(NCH2), 33.7, 31.9, 31.4, 29.6(x2), 29.5, 29.3, 28.8, 27.9, 26.0, 22.7(CH2)，14.1 及 10.7(CH3) ; m/z(MH+ C】9H37N203 要求 341.2804) 341.2803。 實施例57 : 2,2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯（中間物） 於-7 8 °C乾氮氣下將丁基鋰（2.5 Μ於己烷，5 0m mol)加至二 -50- 1356821 異丙基胺（50mmol)於乾THF(200ml)之溶液中，攪拌此反應 30分鐘’然後加入異丁酸甲醋（5〇mmol)，45分鐘後，加入 丁醛（50mm〇I) ’使反應回暖至周溫超過18小時，添加飽和 水溶液氯化銨（l〇ml)後，於真空移除此反應溶劑，並將殘餘 物分層於己烷及pH 2緩衝液（〇.5 M Na2SO4/0.5 M NaHS04) 之間’有機層於Na2S04上乾燥並移除溶劑得到呈油狀之2,2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯（9.98g，77%); δΗ(400 MHz, CDC13) 3.70(3H, s, OCH3), 3.69(1H, dd, J 10, 2, CHOH), 1.68-1.20(16H, m，(CH2)8), 1.19(3H，s，CCH3), 1.17(3H，s, CCH3)及 0.88(3H，t，J 7, CH2CH3)(未觀察到 OH)。 實施例58 : 2,2_二甲基_3-羥基十二酸（中間物） 將 2,2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯（20mmol)溶解於 EtOH(80ml)並添加KOH(40mmol)於水（20ml)之溶液。於反流 下加熱反應1 8小時，然後使反應冷卻，於真空移除溶劑， 將殘餘物分層於水及二乙基醚之間，然後以pH 2緩衝液（0.5 M Na2SO4/0.5 M NaHS04)酸化水溶液層，·以二乙基醚提取， 於Na2S04上乾燥溶液並於真空中減壓得到固定固化的2,2-二甲基-3-羥基十二酸；m.p. 39-41°C ; δΗ(400 MHz, CDC13) 3·64(1Η，dd, J 10，2，CHOH)，1.67-1 _ 12(22H，m，（CH2)8 + C(CH3)2)及 0.88(3H，t，J 7, CH2CH3)。 實施例 59(a): (3S,3’R)及實施例 59(b): (3S，3’S)-3-(3’_羥基 -2’，2’-二甲基癸醯基）胺基-己內醯胺： 將2,2-二甲基-3-羥基十二酸（1.7 7 mmol)及1-羥基苯并三 唑單水合物（1.77mmol)溶解於THF(lOml)’加入1-[3-(二甲 基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞醯胺鹽酸鹽（1.77mm〇l)並於周 -51- 1356821 溫下攪拌反應4小時，加入（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯 淀-5-殘酸酯 2(2mmol)及 Na2C03(6mmol)之水（15ml)，攪拌此 反應1 8小時，然後於真空移除反應溶劑，將殘餘物分層於 水及乙酸乙酯之間，以pH 2緩衝液（0.5 M Na2SO4/0.5 Μ NaHS04)及稀釋水溶液氫氧化鈉洗滌乙酸乙酯層，然後於 Na2S04上乾燥，於真空中減壓，於矽膠管柱上層析殘餘物 (25%乙酸乙酯之己烷至 100%乙酸乙酯）得到（3S，3’R)及 (3S，3’S)-3-(3’-羥基-2’，2’-二甲基癸醯基）胺基-己內醯胺之 混合物（557 mg，88%); δΗ(500 MHz, CDC13) 7·28(1Η，d，J 6, NHCH —異構物)，7.25(1H，d，J 6, NHCH，一異構 物)，6·62-6.48(1Η，br m, NHCH2,兩異構物)，4.53-4.42(lH, m, NCH，兩異構物)，3.77(1H, br d，J, 6, OH, —異構物)，3·63(1Η，br d，J，6, OH，一異構物)，3·47-3.36(1Η，m，CHOH,兩 異構物)，3.32-3.17(211，111少〇12，兩異構物)，2.07-1.92(2氏111,內醯胺（：1^2，兩異構物), 1.87-1.71 (2H，m,內醯胺 CH x2,兩異構物)，1.60-1.17(21H，m，內醯胺 CH x2 + 鏈 (CH2)8 + CH3, Ά 〇-84(3H, t, J 7, CH2CH3, 構物）；Sc(125 MHz, CDC13) 177.6, 177.2, 175.8(CO,兩異構物)，77.8, 77.4(CHOH)， 52.1(NCH，兩異構物)，45.9, 45.8(C(CH3)2)，42.1，42.0(NCH2)，31·9(χ2) 31.6, 31.3, 30.9, 29.6(x4)，29.3,28.8,27.9,26.7, 26.6,22.6(CH2)，23.7, 23.5,21.1，20.4 及 14.1(CH3)。 實施例60: 2,2-二甲基-3-(四氫哌喃-2-基氧基）-丙酸（中間 物） 將2,2-二甲基-3-羥基丙酸（10〇111111〇1)及3,4-二氫-21^哌喃 (2 lOmmol)溶解於二氯甲烷（5 0ml)，並加入對-甲苯磺酸（10 mg)，於周溫下攪拌此反應3小時，然後移除反應溶劑，將 殘餘物溶解於乙醇（l〇〇ml)。加入KOH(120mmol)於水（30ml) 之溶液，於反流下加熱此反應18小時，於真空中移除反應 溶劑，並將殘餘物分層於水及二乙基醚之間，以PH 2緩衝 液（0.5 M Na2SO4/0.5 M NaHS04)將水溶液層酸化然後以二 乙基醚提取，然後將二乙基醚層於Na2S04上乾燥，於真空 -52- 1356821 中移除溶劑得到呈油狀物之2,2-二甲基-3 ·(四氫哌喃-2-基 氧基）-丙酸（20.0 g，>95%); δΗ(400 MHz，CDC13) 4·62(1Η，(，J 3.5, CH02)，3.82(1H，ddd，J 12, 9, 3,環 CH20)，3.75(1H， d，J 12,鏈 CH20)，3.55-3.46(lH，m，環 CH20)，3.40(1H，d, J 12,鏈 CH20), 1·90-1·45(6Η， m，(CH2)3)，1.25(3H，s, CH3)及 1·23(3Η，s，CH3)。 實施例61: (S)-(2’，2’-二甲基-3’-羥基-丙醯基）胺基-己內醯 胺

將2,2-二甲基-3-(四氫哌喃-2-基氧基）-丙酸（4.65111111〇1)、 卜羥基苯并三唑單水合物（4.65mmol)及羰基二咪唑 (4.50mm〇l)溶解於THF (3 0ml)並於反流下加熱此反應4小 時，將反應冷卻至周溫，加入（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡 咯啶-5-羧酸酯 2(5mmoI)及 Na2C03(15mmol)於水（30ml)之溶 液，攪拌此反應1 8小時，然後以真空蒸餾自反應移除THF 並以乙酸乙酯提取水溶液層，乙酸乙酯層於Na2S04上乾燥 並於真空中減壓，將殘餘物溶解於MeOH，加入乙醯氯 (1 ml)，於周溫下攪拌此反應18小時，然後於真空中減壓得 到呈固體之（S)-(2’-二甲基-3’·羥基丙醯基）胺基己內醯胺 (854 mg，83%)。 m.p. 97-99〇C ； [〇]\(〇 = 0.5, CHC13) +30.0 ； 6H(400 MHz, CDC13) 7.24( 1H, d, J 5.0 CHNH), 6.38(1H, br s, CH2NH), 4.49(1H, dd, J 10, 6, CHNH), 3.54(1H, d, J 11, CHHOH) 3.49(1H, d, J 11, CHHOH), 3.33-3.20(2H, m, CH2NH), 2.03-1.96(2H, m, 2 CH) 1.87-1.72(2H, m，2 x環 CH), 1.50-1.30(2H，m, 2 x環 CH)，1.20(3H，s, CH3)及 1.18(3H, s CH3) ； 5C(125 MHz, CDC13) 177.2, 176.0(CO), 69.9(CHOH), 52.1(NHCHCO), 43.2(CCO) 41.9(CH2N)，31.1，28.8,27.9(CH2 內醯胺)，22,4 及 22.3(CH3)。 實施例62: (S)-(3’-氯·2’·（氯甲基）-2’-甲基丙醯基）胺基-己 內醯胺 於周溫下將（S，S)-3-胺基-己內醯胺氫-吡咯啶-5-羧酸酯 -53- 1356821 2(5mmol)及 Na2C〇3(15mmol)之水（15ml)加入 3,3’-二氯三甲 基乙醯氯（5mmol)於二氯甲烷（15ml)之溶液並攪拌此反應12 小時，然後分離有機層並以額外二氯甲烷提取水相（2 X 25 ml)。將合倂之有機層於Na2S04上乾燥並於真空中減壓， 由己烷再結晶殘餘物得到（S)-(3’-氯-2’-(氯甲基）-2’-甲基丙 醯基）胺基-己內醯胺（973 mg，69%); m.p‘(己院）95-96°C ; [a]25D(c = 0.5, CHC13) +16.4; δΗ(500 MHz，CDC13) 7·33(1Η，d，J 5.0, CHNH), 6.82-6.62(lH, br m, CH2NH), 4.49(1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.78(1H, d, J 11, CHHC1), 3.74(1H, d, J 11, CHHC1), 3.69(1H, d, J 11, CHHC1), 3.66(1H, d, J 11, CHHC1), 3.29-3.17(2H, m, CH2NH), 2.05(1H, br s, J 13.5,環 CH), 2.01-1.93(1H, m,環 CH)， 1.87-1.71(2H，m，2 x環 CH)及 1.49-1.31(5H，m, 2 x環 CH + CH3) ; 6C(125 MHz, CDC13) 175.4, 170.6(CO), 52.6(NHCHCO), 49.1(CCO), 48.7, 48.6(CH2C1), 42.1(CH2N), 31.1, 28.8, 27.9(CH2 內醯胺)及 18.9(CH3)。 本發明產物之藥理學硏究 MCP-1誘導白血球移行之抑制 試驗原則 本發明化合物之生物學活性可經由使用任一廣泛範圍之 活體外白血球移行之功能試驗來證實，包括（但未限於）波 義登腔室（Boyden chamber)及相關轉孔移行（transwell migration)試驗，於洋菜膠移行試驗及直接顯像腔室（direct visualisation chambers)如唐恩腔室（Dunn Chamber)。 例如’爲證實對於趨化因子（但非其他化學吸引劑）之白血 球移行之抑制，使用 Neuroprobe(Gaithersburg, MD, USA)之 96孔型式微量轉孔試驗系統。原則上，此試驗由以多孔膜隔 Μ的兩個腔室組成，將化學吸引劑置於下層而細胞置於上 層’培育於37。(：一段時間細胞會移向化學吸引劑，下層細 胞數量與化學吸引劑活性成正比（相對於對照組系列）。 -54- 1356821 此試驗可使用不同白血球群範圍，例如，可使用新鮮製備 人類周圍血液白血球，或者，可製備白血球次群，包括使用 彼等熟習此項技藝之人士已知方法製備之多形核細胞或白 血球或單核球，如密度梯度離心或磁珠分離。或者，可使用 已被廣泛確認作爲人類周圍血液白血球之不死細胞株，包括 (但未限於）作爲單核球模式之THP-1細胞或作爲原始T 細胞模式之Jurkat細胞。 由於可接受之試驗條件範圍證實此趨化因子誘導白血球 移行之抑制，於此提供具體實施例。 材料

此轉孔移行系統係由 Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USA 製造。 使用之平盤爲 ChemoTx plates(Neuroprob.e 101-8)及 30 μΐ 清澈平盤（Neuroprobe ΜΡ30)。

Geys’平衡鹽溶液購自 Sigma(Sigma G-9779)。 無脂肪酸 BSA 購自 Sigma(SigmaA-8806)。 MTT，即溴化 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑 錙，購自 Sigma(Sigma M-5 65 5)。 無酚紅 RPMI- 1 640 購自 Sigma(Sigma R-87 5 5)。 使用 THP-1 細胞株（European Cell culture Collection)作爲 白血球細胞群。 試驗步驟 使用下列程序測試本發明化合物於MCP-1誘導白血球移 行： -55- 1356821 首先，製備置於上層之細胞懸浮液，經由離心使ΤΗΡ-1 細胞成爲小九（770 X g; 4分鐘）並以含lmg/ml BSA之Geys 平衡鹽溶液（GBSS + BSA)洗滌，然後重覆此洗滌，於爲了計 數（例如使用標準血球計數器）而再懸浮於小量GBSS +BSA 之前將細胞再製成小九。 然後依據細胞存在數量調整GBSS + BSA之量而使細胞最 終密度爲每ml之GBSS + BSA中有4.45 X 106個細胞，此確 保於此平盤之上腔室中置有每25μ1溶液100,000個THP-1 細胞。 爲測試單一化合物抑制MCP- 1誘導移行之能力，製備兩 份細胞係必須的，將ΤΗΡ-1細胞於4.45 X 106細胞/ml懸浮 液分成兩部份，一份於抑制劑試驗下以適當最終濃度添加， 於適當媒劑（例如，以1 μ Μ於不超過1 %之D M S Ο中），第二 部份以等量GBSS + BSA加上適當量媒劑（例如未超過1% DMSO)添力〇作爲對照組。 其次，製備置於下層之化學吸引劑溶液，將MCP-1稀釋 於GBSS + BSA得到25 ng/ml最終濃度，將此分成兩部分， 如同細胞懸浮液之情形。於一部分，添加試驗化合物至相同 於細胞懸浮液之最終濃度，而另一部分添加等量GBSS + BSA加上適當量媒劑（例如，未超過1 % DMSO)。 注意液體量需被添加至使試驗化合物之添加至可被計數 之量，當建立下層部分溶液中MCP-1之濃度及上層細胞最 終濃度時。 一旦下層孔細胞吸引劑溶液及上層細胞溶液被製備，應裝 -56- 1356821 配移行室，置入29 μΐ適當化學吸引劑溶液至此室之下層 孔，試驗應進行以每一條件至少三次重複測定，一旦注滿所 有下層室，依據製造說明書施予多孔膜。最後，施予25 μΐ 適當細胞溶液於每一上層室，將塑膠蓋置於整個裝置上以避 免蒸發。 將此組裝室培育於37°C，5% C02 2小時，細胞於GBSS + B S A之懸浮液亦以相同條件培育於試管中：使用此等細胞建 構測定於每一條件下已移行至下層室之細胞數量之標準曲 線。 於培育結束時，將液體細胞懸浮液輕輕地由上層室移除， 並將20μ1之冰20mM EDTA之PBS加入上層室，並將此裝 置培育於4°C 15分鐘，此程序會造成任一細胞吸附於此膜 下側而掉入下層室中。 於此培育後小心以 GBSS + BS.A沖洗過濾器以洗除 EDTA，然後移除此過濾器。 然後可以數種方法測定於每一條件下移行至下層室之細 胞數量，包括直接計數、以螢光或放射線標記之標誌或透過 生存性染料之使用。一般而言，吾人利用生存性染料MTT. 3 μΐ之母液MTT溶液加入每一孔中，然後將此平盤培育於 37°C卜2小時，於此期間脫水酶酵素於此細胞間轉化可溶性 MTT成爲不可溶性藍色甲臢產物而可被以分光光度計定量。 並行地，設置8點標準曲線，以添加至每一上層室細胞起 始（100,000)並以2倍稀釋於GBSS + BSA下降，以25 μΐ將 細胞加入平盤，添加3 μΐ之ΜΤΤ母液。 -57- 1356821 將此標準曲線平盤培育於移行盤側。 於此培育結束時，自下層室小心移除此液體，小心不要擾 動沉澱的甲臢產物，短暫風乾後，將20μ1之DMSO添加至 每一下層室以溶解此藍色染料，並使用96孔平盤讀數機測 定5 95 nm.之吸光値，然後將每一孔之吸光値插入標準曲線以 評估每一下層室中細胞數量。 由添加25ng/ml MCP-1之到達下層部分平均細胞數量扣 除到達無添加MCP-1下層部分之平均細胞數以測定MCP-1 刺激的移行。 試驗物質之效果爲比較MCP-1誘導移行於存有或不存有 各種濃度之試驗物質下之計算値。一般而言，移行抑制以總 MCP-1誘導移行百分比表現，其會經由化合物存在而阻斷。 於大部分化合物，經由測定MCP-1誘導移行之抑制建構.劑 量相關圖表，以不同化合物濃度範圍（一般範圍由InM至 ΙμΜ或高於不良活性化合物）。然後以化合物減少MCP-1誘 導移行50%所需濃度（ED5Q濃度）表現每一化合物之抑制活 性。 結果 於此試驗中測試實施例1至7及9至34及39、41、42、 45、49、50、55、56、61及62之化合物並顯示具有1〇〇 nM 之ED5〇或更少者。 鏡像選擇性 合成胺基己內醯胺系之3種不同成員之（S)-及（R)-鏡像異 構物以測定是否顯示鏡像選擇性。 -58- 1356821 進行實施例1及7化合物、實施例10及11化合物、及實 施例1 2及1 7化合物之比較。 使用轉孔移行試驗測定實施例1、7、10及11之4個化合 物作爲MCP-1誘導THP-1細胞移行之抑制劑之劑量反應曲 線並示於第1圖中。於兩情形，（S )-鏡像異構物之活性顯著 (10-50倍）較高於（R)-鏡像異構物，使用實施例12及17化合 物獲得極相似資料，即（S)-鏡像異構物之活性顯著（1〇-5〇倍） 較高於（R)-鏡像異構物。 胺基己內醯胺系之3實施例成員中之此等資料證實本發明 化合物於活體中作爲消炎劑之應用較佳爲使用此化合物之 純的（S)-鏡像異構物，而非兩種鏡像異構物之消旋混合物或 純的（R)-鏡像異構物。 本發明化合物之活體內活性_: 使用次致死LPS誘導內毒素模式測定活體中本發明化合 物之消炎活性。雄性CD-1成鼠（η = 6，每組）以各種藥劑預處 理（媒劑、本發明化合物或陽性對照組藥劑如類固醇地塞米 松（dexamethasone))，於以750pg細菌脂多醣（來自E.Coli 01 1 1 : B4 ; Sigma catalog # L-413 0)經腹腔內途徑投與激發 急性炎症反應之前3 0分鐘皮下注射。每一組之媒劑爲〇 . 6 % DMSO、l%羧甲基纖維素，或者爲單獨1 %羧甲基纖維素。 於一些化合物，此調配物以細分的懸浮液或非清澈溶液之漿 液。LPS激發2小時後，犧牲此動物並經心臟穿刺抽出血液， 使用鼠 TNF-α 用 Quantikine M ELISA(R&D Systems)測定前 炎症性胞激素TNF-ct之量，以每組平均値±標準誤差報告。 -59- 1356821 未接受LPS激發之鼠具有極低量之TNF-α循環量（一般爲 10 pg/ml)，LPS激發後2小時，其値超過1,〇〇〇倍至平均爲 20,000 pg/ml，代表炎症性活化之敏感指數。以已知消炎藥 (如類固醇地塞米松）之預處理以85-95 %減輕TNF-α剌激， 依據所給劑量。 於此模式中測試所有化合物7、9、10、12及20，所有5 種化合物皆能阻斷TNF-a刺激至相似於地塞米松之範圍，當 以適當劑量給予時。所有5種化合物於低於lmg/kg之劑量 有最大活性。 於實驗個別系列中，以相同於皮下投劑實驗之相同調配方 式以口服懸浮液投與本發明化合物至動物中，1小時後如上 所述以LPS精確激發。於此模式中測試所有化合物7、9、 1 〇、12及20，且此5種化合物能夠阻斷TNF-ct剌激，當經 由適當劑量以口服途徑給予時。所有5種化合物於低於 30mg/kg之劑量時具有最大活性。 【圖示簡單說明】

第1圖提供胺基己內醯胺之醯胺衍生物之（R)-及（S)-鏡像 異構物作爲MCP-1誘導移行抑制劑之比較。 -60-

Claims (1)

1356821 第93 1 36880號「消炎劑」專利案

修主本 (201 1年8月23修正） 十、申請專利範圍： 1. 一種一般式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用 途，其用於欲治療炎症之藥劑之製備：

其中 X 為-CO-R1 或-S02-R2， R1為4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、8 至20個碳原子、9至20個碳原子、10至18個碳原 子' 12至18個碳原子、13至1 8個碳原子' 14至18 個碳原子、1 3至1 7個碳原子）之烷基、鹵烷基、烷氧 基、鹵烧氧基、稀基、快基或烧基胺基；及 R2為4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、8 至20個碳原子、9至20個碳原子、10至18個碳原 子、1 2至1 8個碳原子、1 3至1 8個碳原子、1 4至1 8 個碳原子、及1 3至1 7個碳原子）之烷基；或 忐去R 1泠 R 2 i想fr溫白 U 04日女絲：一 4p,名老结之 1 5 4個胜肽部分之胜肽基，其中胜肽部分係選自20種自 然存在的蛋白質生成性胺基酸殘基。 2.—種式（Γ)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， 其用於欲治療炎症之藥劑之製備： 1356821 修正本

其中x具有如申請專利範圍第1項之相同意義。 3. 如申請專利範圍第1或2項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，其中R1基之 烷基、齒烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基或烷 基胺基部分為直線形。 4. 如申請專利範圍第1或2項中之一般式（n或（n 化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，其中Ri基之 炫基、齒烧基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基或烷 基胺基部分為分支形。 5·如申請專利範圍第1或2項中之一般式（n或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，其中基之 烷基、齒烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基或烷 基胺基部分為直線或分支形任一者，但含有至少8或 至少1 0個碳原子之直線鏈。 6. 如申凊專利範圍第1或2項中之一般式（I)或（I，) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，其中基具 有1個α-碳原子（於X之2-位置），該碳原子經1 或2個相同或相異基取代，該取代基選自：烷基、鹵 烧基、烷氧基、鹵烷氧基'烯基、炔基或烷基胺基。 7. 如申請專利範圍第1或2項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，其中R】基具 -2- 1356821 修k本 有1個α-碳原子（於X之2-位置）’該碳原子經相 同或相異基二取代，該取代基選自：烷基、_烷基、 炫氧基、鹵烧氧基、烯基、炔基或烧基胺基。 8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中α-碳原子為對掌 性。 9. 如申請專利範圍第7項之用途，其中α-碳原子為對掌 性。 10.如申請專利範圍第8項之用途，其中α-碳原子具有sp3 雜化鍵（hybridised bonds )。 1 1·如申請專利範圍第9項之用途，其中α-碳原子具有sp3 雜化鍵（hybridised bonds)。 12.如申請專利範圍第8項之用途，其中α-碳原子基本上 為四面體鍵角。 1 3 ·如申請專利範圍第9項之用途，其中α-碳原子基本上 為四面體鍵角。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中化合物係選自下 列組成之群： -(S)-3 -十六院酿基胺基-己内酿胺； -(S)-3-H--炫醯基胺基-己内酿胺； -(3)-3-( -{ -10-稀醯基）腔基-己内酿胺； -(S)-3-(十一 -10-快酿基）胺基-己内酿胺； -(S)-3-十二烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3 -十四烷醯基胺基-己内醯胺； -(R)-3-十六烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3 -十八院醯基胺基-己内酿胺； 1356821 修正本 -(S)-(Z)-3-(十六-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(R)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2，-二甲基-十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(癸氧基羰基）胺基-己内醯胺； -(S)-(E)-3-(十二-2-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(癸-9-烯基胺基羰基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(癸基胺基羰基）胺基-己内醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 1 5 .如申請專利範圍第1項之用途，其中化合物係選自下 列組成之群： -(R)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2，-二甲基-戊醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’_二甲基-戊-4-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙醯基）胺基-己内醯胺； -(3)-3-(2’，2’-二甲基-丁炔基）胺基-己内醯胺； -(S,E)-3-(2’，2’-二曱基-十二-4’-烯醯基）胺基-己内 醯胺； -(S)-3-(2’，2’，5’_三甲基-己-4’-烯醯基）胺基-己内醯 胺； -(3)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(l 1 溴-十一烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(ll’-疊氮基-十一烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)3-(十一烷醯基）胺基-己内醯胺1 1 磺酸鈉四水 合物； 1356821 f修i本 -(s)-3-(癸烷磺醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十二烷磺醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十四烷磺醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十六烷磺醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十八烷磺醯基）胺基-己内醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 1 6.如申請專利範圍第1項之用途，其中化合物係選自下 列組成之群：（S)-3-十六烷醯基胺基-己内醯胺、 (S)-3-(2’，2’_二曱基-十二烷醯基）胺基-己内醯胺、 (S)-3-(2’，2’_二曱基-丙醯基）胺基-己内醯胺及其醫藥 上可接受之鹽類。 1 7.如申請專利範圍第1項之用途，其中化合物係選自下 列組成之群： -(S)-3-(2’-丙基戊醯基）胺基-己内醯胺； -(38,2’尺）及（38,2’8)-3-(2’-乙基己醯基）胺基-己内 醯胺； -(S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-(E)-3-(2’_曱基十二-2’-烯醯基）胺基-己内醯 胺； -(3S,2’R)及（3S,2’S)-3-(2’_甲基十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(3S，2’S,3’R)-3-(3’_羥基-2’-甲基癸醯基）胺基-己 内醯胺； -(3S,2’R，3’S)-3-(3’_羥基-2’ -甲基癸醯基）胺基-己 内醯胺； 1356821 修k本 曱基癸醯 -(3S，3’R)及（3S，3，S)-3-(3，H 基）胺基·己内醯胺； _(S)-(2’，2’-二曱基_3’_經基_丙酿基）胺基·己内醯 胺； (S) (3氯-2-(氯曱基）-2’_曱基丙醯基）胺基-己内 醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 18. 如申請專利範圍第丄或2項之式⑴或（1，）化合物之用 途’其中炎症係選自下列疾病組成之群：自 — τ曰王免疫疾 病、血管疾病、病毒感染或複製、氣喘、骨質疏鬆症 (低骨質礦物質密度）、腫瘤生長、類風濕性關節^ ^ 器官移植排斥及/或延遲移植物或器官功能’特徵=提 升TNF-a量之失調、乾癬、皮膚創傷、由細胞内寄生 蟲引起之失調、過敏、阿茲海默氏症、抗原誘導性回 想反應（antigen induced recall response )、免疫反典 抑制、多發性硬化症、ALS、纖維化及黏連形成。 19. 如申請專利範圍第1或2項中之一般式（j )或（I，) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，其中取代基 Rl不為直鏈烷基。 2〇·如申請專利範圍第i或2項中之一般式（n或（Γ)化 合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，其中取代基 Rl為分支鏈烷基。 2 L如申請專利範圍第1或2項中之一般式（1：)或（n化 合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，其中取代基 Rl不為烷基。 -6- 22 修正本 申請專利範圍笛 (S)、3_(1，丨， 固弟1項之用途，其中化合物為 23 其翳益’—曱基十—烷磺醯基）胺基·己内醯胺或 一 』钱又之鹽類。 種醫藥組成物，甘 或其盤# v、3有作為活性成分之式（I)化合物 W樂上可接在 之秘又之鹽類，及至少一種醫藥上可接受 之賦形劑及/或載劑：

X 為-C0-R1 或·s〇2_r2 R為4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、8 至2〇個碳原子、9至20個碳原子、1 〇至18個碳原 子、1 2至1 8個碳原子、丨3至丨8個碳原子、丨4至】8 個後原子、13至17個碳原子）之烷基（5_甲基庚基及 6_曱基庚基除外，其中R1基鍵結於丨_位置之羰基）、 _烧基、烧氧基、函烧氧基、烯基、炔基或烧基胺基； 及 R2為4至20個碳原子（例如’ 5至20個碳原子、8 至2 0個碳原子、9至2 〇個碳原子、1 〇至1 8個後原 子、1 2至1 8個碳原子、1 3至1 8個碳原子、1 4至1 8 個碳原子、及1 3至1 7個碳原子）之烷基；或 或者R1及R2可獨立選自具有以胜肽鍵一起鍵結之 1至4個胜肽部分之胜肽基，其中胜肽部分係選自2〇 種自然存在的蛋白質生成性胺基酸殘基。 -7- 1356821 修正本 24.—種醫藥組成物，其含有作為活性成分之式（I’）化合 物或其醫藥上可接受之鹽類，及至少一種醫藥上可接 受之賦形劑及/或載劑：

其中X具有如申請專利範圍第23項之相同意義。 25 _如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之組成物，其中R1基 之烧基、鹵烧基、烧氣基、ίΐ烧氧基、稀基、块基或 烧基胺基部分為直線形。 26·如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（I’） 化合物或其醫藥上可接受鹽類之組成物，其中R1基 之炫!基、鹵烧基、烧氧基、_烧氧基、稀基、块基或 烧基胺基部分為分支形。 27·如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之組成物，其中R1基 之烧基、_烧基、競氧基、鹵烧氧基、稀基、块基或 烷基胺基部分為直線或分支形任一者，但含有至少8 或至少1 0個碳原子之直線鏈。 28·如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之組成物，其中 R1基 具有1個α-碳原子（於X之2-位置），該碳原子經1 1356821 修正本 或2個相同或相異基取代，該取代基選自：烷基、鹵 炫•基、烷氧基、i烷氧基、烯基、炔基或烷基胺基。 29·如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受鹽類之組成物，其中R1基 具有1個α-碳原子（於X之2-位置），該碳原子經 相同或相異基二取代，該取代基選自：烷基、_烷基、 烧氧基、齒烷氧基、烯基、炔基或烷基胺基。 3 0·如申請專利範圍第28項之組成物，其中α-碳原子為 對掌性。 3 1.如申請專利範圍第29項之組成物，其中心碳原子為 對掌性。 32.如申請專利範圍第30項之組成物/其中 α-碳原子具 有 sp3 雜化鍵（hybridised bonds )。 3 3 .如申請專利範圍第3 1項之組成物，其中α-碳原子具 有 sp3 雜化鍵（hybridised bonds)。 34.如申請專利範圍第30項之組成物，其中α-碳原子基 本上為四面體鍵角。 3 5.如申請專利範圍第31項之組成物，其中α-碳原子基 本上為四面體鍵角。 3 6 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中化合物係 選自下列組成之群： -(S)-3-十六烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-十一烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十一 _10_烯醯基）胺基-己内醯胺； 1356821 修正本 -(S)-3-(十一 -10-炔醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-十二烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-十四烷醯基胺基-己内醯胺； -(R)-3-十六烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-十八烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-(Z)-3-(十六-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(R)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(癸氧基羰基）胺基-己内醯胺； -(S)-(E)-3-(十二-2-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(癸-9-烯基胺基羰基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(癸基胺基羰基）胺基-己内醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 3 7.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中化合物係 選自下列組成之群： -(R)-3 = (2’，2’_二甲基-十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’_二曱基·戊醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’-二曱基·戊-4-烯醯基）胺基·己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2，-二曱基-丁炔基）胺基-己内醯胺； -10- 1356821 修正本 _(S，E)-3-(2’，2’-二甲基-十二-4’-烯醯基）胺基-己内 醯胺； -(8)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯醯基）胺基-己内醯 胺； _(5)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己醯基）胺基-己内醯胺； 溴-十一烷醯基）胺基-己内醯胺； 疊氮基-十一烷醯基）胺基-己内醯胺； •(S)3·(十一烷醯基）胺基-己内醯胺11’-磺酸鈉四水 合物； •(S)-3-(癸烷磺醯基）胺基-己内醯胺； ()(十一烧石黃酿基）胺基-己内酿胺； _(S)-3-(十四烷磺醯基）胺基-己内醯胺； •(S)-3-(十六烷磺醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十八烷磺醯基）胺基-己内醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 3 8 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中化合物係 選自下列組成之群：（s)_3_ +六烷醯基胺基-己内醯 胺（δ)·3·(2’，2，-二甲基-十二烷醯基）胺基·己内醯 胺、（8)-3-(2’，2’_二曱基_丙醯基）胺基_己内醯胺及其 醫藥上可接受之鹽類。 1356821 修正本 3 9.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中化合物係 選自下列組成之群： -(S)-3-(2’_丙基戊醯基）胺基-己内醯胺； -(3S,2’R)及（3S，2’S)-3-(2，-乙基己醯基）胺基-己内 醯胺； -(S)-3-(3’，3’_二甲基十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(3)-(£)-3-(2’-甲基十二-2’-烯醯基）胺基-己内醯 胺； -(3S，2’R)及（3S,2’S)-3-(2’_甲基十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(3S,2’S,3’R)-3-(3’-羥基-2’ -甲基癸醯基）胺基-己 内醯胺； -(3S,2’R，3’S)-3-(3’_羥基-2’ -甲基癸醯基）胺基-己 内酿胺； -(3S,3’R)及（3S，3’S)-3-(3’_羥基-2’，2’-二甲基癸醯 基）胺基-己内醯胺； -(S)-(2’，2’-二甲基-3’-羥基-丙醯基）胺基-己内醯 胺； -(S)-(3’-氣-2’-(氯曱基）-2’ -曱基丙醯基）胺基-己内 醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 -12- 1356821 修正本 40. 如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類之組成物，其中取代 基R1不為直鏈烷基。 41. 如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類之組成物，其中取代 基R1為分支鏈烧基。 42. 如申請專利範圍第23或24項中之一般式（I)或（Γ) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類之組成物，其中取代 基R1不為烷基。 43 .如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中化合物 為（S)-3-(l’，l’-二甲基十一烷磺醯基）胺基-己内醯胺 或其醫藥上可接受之鹽類。 44.一種一般式（I)化合物，

其中 X 為-CO-R1 或-S02-R2， R1為4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、8 至20個碳原子、9至20個碳原子、10至18個碳原 子、1 2至1 8個碳原子、1 3至1 8個碳原子、1 4至1 8 個碳原子、1 3至1 7個碳原子）之鹵烷基、烷氧基（第 三丁氧基除外）、_烷氧基、烯基、炔基或烷基胺基； 或者R1為4至20個碳原子（例如，5至20個碳原子、 1356821 修i本 8炱2〇個碳原子、9至20個碳原子、丨〇至丨8個碳原 子、1 2至1 8個碳原子、丨3至丨8個碳原子、丨4至丄8 個碳原子、1 3至1 7個碳原子）之烷基、鹵烷基、烷氧 基、函烷氧基、烯基、炔基或烷基胺基，且具有以相 同或相異基團二取代之α —碳之2_位置），該基團選 自：炫基、齒烧基 '烯基以及炔基；及 R2為4至20個碳辱子（例如，5至2〇個碳原子、8 至2 0個碳原子、9至2 0個碳原子、10至1 8個碳原 子、12至18個碳原子、13至18個石炭原子、14至18 個碳原子、及1 3至1 7個碳原子）之烧基’或者R1及 r2可獨立選自以胜肽鍵一起鍵結之1至4個胜肽部分 之胜肽基，其中胜肽部分係選自2〇種自然存在的蛋 白質生成性胺基酸殘基，其中該化合物不是甘氨醯 (六氫-2-氧代-1H-吖庚因_3_基）-甘氨醯胺。 45 •一種—般式（Γ)化合物，

其中x為-CO-R1或-S02-r2, 為4至20個碳原子（例 如’ 5至20個碳原子、8至20個破原子、9至20個 碳原子、i 〇至！ 8個碳原子、i 2炱i 8個碳原子、j 3 至18個碳原子、14至18個碳原孑、13至17個碳原 子）之燒基、鹵烷基、烷氧基（第三丁氧基除外）、鹵烷 -14- 1356821 乳基、烯基 '炔基或烷基胺基，R2為4至20個碳原 子（例如’ 5至20個碳原子、8至20個碳原子、9至 2 0個碳原子、1 〇至1 8個碳原子、丨2至1 8個碳原子、 至1 8個碳原子、14至18個碳原子、及13至17 個妷原子）之烷基，或者Ri及R2可獨立選自以胜肽鍵 起鍵結之1至4個胜肽部分之胜肽基，其中胜肽部 刀係k自20種自然存在的蛋白質生成性胺基酸殘 其 A 土 ~ 5亥化合物不為包含下列之群組：[(S ) - (R *，R * )]-α胺基(六氫_2_氧代-1H_吖庚因_3·基]苯丙醯 胺S-L·丙氨醯(六氫-2-氧代-1H-吖庚因-3-基]-L-，丙氨醯胺、S-N-[(苯甲氧基）幾基]_L_丙氨醯_N_(六 =氧代-1H-吖庚因-3-基]-L-苯丙氨醯胺' N_[(3S)-言气2氧代_1H_吖庚因_3_基]-十二醯胺、n_[(3s)-六 ，2氧代]H_吖庚因_3、基]-八醯胺、六氫_2_ γ弋1H吖庚因_3·基]脲以及N_十六基_n，_[(3S)_六 虱-2-氧代-1H-吖庚因_3_基]•脲。 申叫專利範圍帛44或45項中之一般式⑴或(I，)化 。物或其醫藥上可接受鹽類，其中r丨基之烷基、鹵 :元基烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基或烷基胺基部 分為直線形。 4 7 ·如申睛專利範圍第4 4戎4 s is + $ 45項中之一般式（I)或（I，）化 合物或其醫藥上可接受睡_ # , 恢又類，其中R1基之烷基、鹵 炫基、院氧基、惫其 因坑乳基、烯基、炔基或烷基胺基部 分為分支形。 -15- 1356821 •修‘正本 48.如申請專利範圍第44或45項中之一般式（I)或（I，）化 5物或其醫藥上可接受鹽類，其中R1基之炫基、鹵 燒基、院氧基、齒烷氧基、烯基、炔基或烷基胺基部 分為直線或分支形任一者，但含有至少8或至少10 個碳原子之直線鏈。 49·如申請專利範圍第44或45項之化合物，其中Ri基 具有1個α-碳原子（於X之2-位置），該碳原子經1或 2個相同或相異基取代，該取代基選自：烷基、鹵烷 基、烧氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基及烷基胺基。 50·如申請專利範圍第44或45項之化合物，其中Ri基 具有1個α-碳原子（於X之2-位置），該碳原子經相同 或相異基二取代，該取代基選自：烷基、函烷基、烷 氧基、il烷氧基、烯基、炔基及烷基胺基。 5 1.如申請專利範圍第49項之化合物，其中心碳原子為 對掌性。 52. 如申請專利範圍第5〇項之化合物，其中α —碳原子為 對掌性。 53. 如申請專利範圍第51項之·化合物，其中α-碳原子具 有 sp3 雜化鍵（hybridised bonds)。 54. 如申請專利範圍第52項之化合物，其中α-碳原子具 有 sp3 雜化鍵（hybridised bonds)。 5 5.如申請專利範圍第51項之化合物，其中α-碳原子基 本上為四面體鍵角。 5 6 ·如申請專利範圍第5 2項之化合物，其中α-碳原子基 本上為四面體鍵角。 -16- 1356821 修正本 57.如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物係 選自下列組成之群： -(S)-3-十六烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-十一烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十一 -10-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十 一 -10-快酿基）胺基-己内酿胺， -(S)-3-十二烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-十四烷醯基胺基-己内醯胺； -(R)-3-十六烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-3-十八烷醯基胺基-己内醯胺； -(S)-(Z)-3-(十六-9 -稀酿基）胺基-己内酸胺， -(S)-(Z)-3-(十八-9-稀酿基）胺基-己内酿胺， -(R)-(Z)-3-(十八-9-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’_二甲基-十二烧硫基）胺基-己内酿胺， -(S)-3-(癸氧基幾基）胺基-己内酿胺； -(S)-(E)-3-(十二-2-稀酿基）胺基-己内酸胺， -(S)-3-(癸-9-烯基胺基羰基）胺基-己内醢胺； -(S)-3-(癸基胺基羰基）胺基-己内醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 5 8 .如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物係 選自下列組成之群： -17- 1356821 修正本 -(R)-3-(2’，2’-二曱基-十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’_二曱基-戊醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’_二甲基-戊-4-烯醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(2’，2’ -二甲基-丙酿基）胺基-己内酿胺， -(S)-3-(2’，2’_二甲基-丁炔基）胺基-己内醯胺； -(S，E)-3-(2’，2’-二曱基-十二-4’-烯醯基）胺基-己内 醯胺； -(3)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯醯基）胺基-己内醯 胺； -(3)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(ll’_溴-十一烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(ll_’_受氮基-十·院酸基）胺基-己内酿胺， -(S)3-(十一烷醯基）胺基-己内醯胺11’-磺酸鈉四水 合物； -(S)-3-(癸烷磺醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-3-(十二烧石黃基）胺基-己内酿胺； -(S) - 3 -(十四烧績蕴基）胺基-己内酸胺； -(S)-3-(十六烧礦酿基）胺基-己内酿胺， -(S)-3-(十八烷磺醯基）胺基-己内醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 1356821 修正本 5 9.如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物係 選自下列組成之群：（S)-3-十六烷醯基胺基-己内醯 胺、（S)-3-(2’，2，-二甲基-十二烷醯基）胺基-己内醯 胺、（S)-3-(2’，2’-二甲基-丙醯基）胺基-己内醯胺及其 醫藥上可接受之鹽類。 60.如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物係 選自下列組成之群： -(S)-3-(2’_丙基戊醯基）胺基-己内醯胺； -(3S，2’R)及（3S，2’S)-3-(2’_乙基己醯基）胺基-己内 醯胺； -(S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷醯基）胺基-己内醯胺； -(S)-(E)-3-(2’_甲基十二-2’-烯醯基）胺基-己内醯 胺； -(38,2’11)及（38,2’8)-3-(2’-曱基十二烷醯基）胺基-己内酸胺； -(3S，2’S，3’R)-3-(3，-羥基-2’ -曱基癸醯基）胺基-己 内醯胺； -(3S,2’R,3’S)-3-(3’_羥基-2’ -甲基癸醯基）胺基-己 内醯胺； -(3S,3’R)及（3S,3’S)-3-(3’-羥基-2’，2’-二曱基癸醯 基）胺基-己内醯胺； -19- 1356821 修正本 -(S)-(2’，2’_二曱基-3’-羥基-丙醯基）胺基-己内醯 胺； -(3)-(3’-氯-2’-(氣甲基）-2’-甲基丙醯基）胺基-己内 醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 6 1.如申請專利範圍第44或45項中之一般式（I)或（Γ)化 合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中取代基R1不為 直鏈院基。 62. 如申請專利範圍第44或45項中之一般式（I)或（Γ)化 合物或其醫藥上可接受之鹽類，.其中取代基R1為分 支鏈烧基。 63. 如申請專利範圍第44或45項中之一般式（I)或（Γ)化 合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中取代基R1不為 烧基。 64. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物為 (S)-3-(l’，l’-二曱基十一烷磺醯基）胺基-己内醯胺或 其醫藥上可接受之鹽類。 6 5. —種抗炎症量之如申請專利範圍第1至2，23至24 以及4 4至4 5項中任一項之化合物、組成物或醫藥之 用途，其係用於製備治療、改善或預防炎症疾病之症 狀（包括對任何藥劑有不利炎症反應）之醫藥。 6 6 · —種治療炎症之醫藥組成物，其包含作為活性成分之 (3,8)1^小’-雙-(2’-氧代-氮晔-3’-基）2,2,6,6-四甲基 -20- 1356821 修主本 庚二醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，及至少一種醫藥 上可接受之賦形劑及/或載劑。 6 7.—種有用於合成一般式（I)或（Γ)化合物之合成中間 物，其選自下列組成之群： -(E)-甲基 2,2-二甲基-十二-4-烯酸酯； -(E)-2,2-二甲基-十二-4-烯醯基氣； -甲基 2,2,5-三甲基-己-4-烯酸酯； -2,2,5-三曱基-己-4-烯醯基氣； -3,3 -二甲基十二酸； -3,3-二曱基十二烷醯基氯； -(E)-乙基2 -甲基十二-2-烯酸酯； -(E)-2-曱基十二-2-烯酸； -(E)-2-曱基十二-2-烯醯基氣； -(4S，2’S,3’R)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-曱基癸醯 基）-曙唾。定-2 -酮； -(4R，2’R，3’S)-4-苄基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸醯 基）-卩萼唑啶-2 -酮； -(2S，3R)-3-羥基-2-甲基十二酸； -(2R，3S)-3-羥基-2-曱基十二酸； -甲秦 Z —二f I —」—經巷贫跋Θ自， -2,2-二甲基-3-羥基十二酸； -2,2-二曱基- 3- (四氮旅0南-2-基氧基）-丙酸， 及其醫藥上可接受之鹽類。 -21 -