ES2255251T3 - Inhibidores de nf-kb que contienen derivados de benzoquinona. - Google Patents
Inhibidores de nf-kb que contienen derivados de benzoquinona.Info
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Abstract
Un compuesto que es un derivado de benzoquinona de fórmula general (1), en la que: R1, R2, y R3 son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es: n no es ni 0 ni 2; o su forma de hidroquinona o sal farmacéuticamente aceptable de tal derivado.
Description
Inhibidores de NF-\kappaB que
contienen derivados de benzoquinona.
La presente invención se refiere a inhibidores de
NF-\kappaB, y más específicamente a agentes
preventivos o terapéuticos para enfermedades causadas por la
activación de NF-\kappaB que comprende como
ingrediente activo un derivado de benzoquinona o su forma de
hidroquinona o su sal farmacéutica aceptable.
El óxido nítrico (NO) es biosintetizado a partir
de la L-arginina como sustrato por la NO sintasa
(NOS). Actualmente, se han encontrado tres isozimas de NOS: la
isozima cerebral (bNOS, siglas en inglés de "brain NOS"), la
isozima endotelial (eNOS, siglas en inglés de "endothelial
NOS"), y la isozima inducible (iNOS, siglas en inglés de
"inducible NOS") (Moncada, S. y Higgs, A. (1993) N. Eng. J.
Med. 329: 2002-2012). La transcripción de
iNOS puede ser activada por una acción de endotoxinas y citoquinas
sobre macrófagos, células del músculo liso vasculares, hepatocitos,
condrocitos, gliocitos, etc., causando su expresión (Forstermann,
U., Gath, I., Schwarz, P., Closs, E. I. y Kleinert, H. (1995)
Biochem. Pharmacol. 50:
1321-1332).
Las iNOS, según se ha publicado, se inducen por
condiciones inflamatorias independientemente de la especie, y se ha
demostrado que la supresión de la actividad enzimática y de la
expresión son útiles para la mejora de estados de enfermedad
(Cattell, V. y Jansen, A. (1995) Histochem. J. 27:
777-784; Nussler, A. K. y Billiar, T. R. (1993)
J. Leukoc. Biol. 54: 171-178).
Se ha publicado que los derivados de arginina o
la aminoguanidina exhiben efectos farmacológicos en modelos
animales de miocarditis, infarto cerebral, artritis, sepsis,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, y diabetes
mellitus dependiente de insulina (Moncada, S. y Higgs, E. A. (1995)
Faseb. J. 9: 1319-1330). Aunque la
L-N-monometil arginina, un inhibidor
de NOS, sea altamente tóxico en altas dosis, esto no sólo mejora la
hipotensión en la sepsis, sino que tiene un marcado efecto
preventivo, sobre el cual ningún ensayo clínico está en marcha
(Moncada, S. y Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9:
1319-1330).
Además, se ha demostrado la resistencia contra la
sepsis o la inflamación inducida por carraghenina en experimentos
usando ratones transgénicos de iNOS, revelando que la expresión de
iNOS causa estos estados patológicos (Wei, X. Q., Charles, I. G.,
Smith, A., Ure, J., Feng, G. J., Huang, F. P., Xu, D., Muller, W.,
Moncada, S. y Liew, F. Y. (1995) Nature 375:
408-411).
Un exceso de NO producido por la inducción de
expresión de iNOS, como se cree, daña a las células normales y
causa varios estados de enfermedad. Por otra parte, la NOS que
ocurre constitutivamente (cNOS) llamada eNOS o bNOS se requiere
para suprimir el aumento de la tensión arterial y mantenerlo. Por lo
tanto, se requieren inhibidores que no inhiban la actividad de cNOS
y que sean específicos para iNOS. Sin embargo, ya que las regiones
de las proteínas que regulan la actividad enzimática de isozimas son
muy similares entre sí en su estructura primaria, no se ha
encontrado aún ningún inhibidor de NOS que sea suficientemente
específico (Ogden, J. E. y Moore, P. K. (1995) Trends
Biotechnol. 13: 70-78, Manning, R., Jr,
Hu. L., Mizelle, H. L., Montani, J. P. y Norton, M. W. (1993)
Hypertension 22: 40-48).
Como inhibidores enzimáticos, se han desarrollado
principalmente derivados de L-arginina (y
aminoácidos) pero muchos de ellos tienen una baja especificidad
isozimática. Aunque la aminoguanidina y los derivados de amidina,
aunque sean débilmente eficaces, según se ha publicado, tienen
efectos inhibitorios de iNOS relativamente específicos (Southan, G.
J. y Szabo, C. (1996) Biochem. Pharmacol. 51:
383-394), no se han encontrados todavía agentes
farmacéuticos que tengan una especificidad adecuada.
Por otra parte, la TNF-\alpha,
una citoquina producida por varias células incluyendo macrófagos,
según se cree, es un mediador importante en la inflamación
(Vassalli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:
411-452). Hay pruebas en cultivos de que la
producción excesiva de TNF-\alpha daña a las
células normales y causa varias condiciones patológicas (Muto, Y.,
Nouri-aria, K. T., Meager, A., Alexander, G. J.,
Eddleston, A. L. y Williams, R. (1988) Lancet 2:
72-74, Sharief, M. K. y Hentges, R. (1991) N.
Engl. J. Med. 325: 467-472).
Se han observado aumentos de
TNF-\alpha en el líquido sinovial y en la sangre
de pacientes con, por ejemplo, artritis reumatoide (Tetta, C.,
Camussi, G., Modena, V., Di Vittorio, C. y Baglioni, C. (1990)
Ann. Rheum. Dis. 49: 665-667; Venn,
G., Nietfeld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner, E.,
Covington, M., Billingham, M. E. y Hardingham, T. E. (1993)
Arthritis Rheum. 36: 819-826). También
se ha demostrado que el anticuerpo contra
TNF-\alpha es eficaz en ensayos clínicos (Elliott,
M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Long-Fox, A.,
Charles, P., Bijl, H. y Woody, J. N. (1994) Lancet
344: 1125-1127; Elliott, M. J., Maini, R. N.,
Feldmann, M., Kalden. J. R., Antoni, C., Smolen, J. S., Leeb, B.,
Breedveld, F. C., Macfarlane, J. D., Bijl, H. et al. (1994)
Lancet 344: 1105-1110; Rankin, E. C.,
Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M.,
Isenberg, D. A. y Panayi, G. S. (1995) Br. J. Rheumatol.
34: 334-342).
\newpage
Además, se ha indicado la participación de las
TNF-\alpha en la sepsis o en enfermedades
inflamatorias del intestino y se han observado efectos de mejora de
anticuerpos de anti-TNF-\alpha en
estas enfermedades (Vincent, J. L., Bakker, J., Marecaux, G.,
Schandene, L., Kahn, R. J. y Dupont, E. (1992) Chest
101: 810-815; Hinshaw, L. B.,
Tekamp-Olson, P., Chang, A. C., Lee, P. A., Taylor,
F., Jr., Murray, C. K., Peer, G. T., Emerson, T., Jr., Passey, R.
B. y Kuo, G. C. (1990) Circ. Shock 30:
279-292).
Estas conclusiones indican expresamente que la
producción excesiva de TNF-\alpha causa y agrava
varias inflamaciones, y que se requiere por lo tanto el desarrollo
de agentes farmacéuticos que puedan inhibir la producción de
TNF-\alpha (Nyman, U., Mussener, A., Larsson, E.,
Lorentzen, J. y Klareskog, L. (1997) Clin. Exp. Immunol.
108: 415-419).
Por lo tanto, se reconoce que la implicación de
iNOS o TNF-\alpha está entre las causas de varias
inflamaciones. Sin embargo, el hecho de que se haya demostrado que
muchos otros mediadores causan inflamación, y que consecuentemente
causan enfermedades que no pueden atribuirse a ningún mediador
particular, hace difícil el desarrollo de agentes terapéuticos.
Bajo estas circunstancias, hay una gran necesidad de compuestos de
bajo peso molecular que no sólo supriman la expresión de proteínas
particulares, sino que inhiban ampliamente la producción y la
expresión de proteínas implicadas como en las causas de la
inflamación.
La NF-\kappaB es una proteína
que regula la expresión génica y es uno de los denominados factores
de transcripción. Cuando se estimulan células normales con una
citoquina que produce inflamación tal como la
interleuquina-1 (IL-1) y
TNF-\alpha, un lipopolisacárido, o con rayos
ultravioletas, las NF-\kappaB se activan y luego
se trasladan del citoplasma al núcleo donde se unen a secuencias de
nucleótidos específicas sobre el ADN genómico e implicándose con
ello en la expresión de varios genes (Blackwell, T. S. y Christman,
J. W. (1997) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
17:
3-9).
3-9).
Los genes que codifican para iNOS y
TNF-\alpha, aunque sean completamente diferentes
el uno del otro, tienen regiones a las cuales
NF-\kappaB se unen en la región de control de
expresión de su gen genómico, y hay pruebas en cultivos de que la
activación de NF-\kappaB es importante para la
expresión de estas proteínas en común (Jongeneel, C. V. (1994)
Prog. Clin. Biol. Res. 388: 367-381;
Xie, Q. W., Kashiwabara, Y. y Nathan, C. (1994) J. Biol.
Chem. 269: 4705-4708; Nunokawa, Y.,
Oikawa, S. y Tanaka, S. (1996) Biochem. Biophys. Res.
Commun. 223: 347-352).
Se sabe que muchos genes están implicados en
reacciones inmunológicas inflamatorias en el control de la expresión
por NF-\kappaB, además de iNOS y
TNF-\alpha, unos para citoquinas inflamatorias
tales como IL-1, IL-6 y
IL-8, otros para factores de adherencia de células
tales como ICAM-1, VCAM-1 y
ELAM-1 o similares (Collins T., Read, M. A., Neish,
A. S., Whitley, M. Z., Thanos, D. y Maniatis, T. (1995) Faseb.
J. 9: 899-909). Además, se sabe que las
citoquinas inflamatorias, cuando se unen a los receptores,
transducen las señales que activan NF-\kappaB por
varias rutas, y este hecho, según se cree, es la causa de que además
se agrave la inflamación. Por lo tanto, la activación de
NF-\kappaB en la inflamación es entendida como un
asunto etiológico y agravante de las enfermedades (Baeuerle, P. A.
y Baichwal., V. R. (1997) Adv. Immunol. 65:
111-137).
En los últimos años, también se ha publicado que
el virus de la immunodeficiencia humano, HTLV-1,
CMV, adenovirus y similares activan la NF-\kappaB
en células huésped (Dezube, B. J., Pardee, A. B., Beckett, L. A.,
Ahlers, C. M., Ecto, L., Allen-Ryan, J., Anisowicz,
A., Sager, R. y Crumpacker, C. S. (1992) J. Acquir. Inmune Defic
Syndr. 5: 1099-1104; Nabel, G. y
Baltimore, D. (1987) Nature 326:
711-713; Fazely, F., Dezube, B. J.,
Allen-Ryan, J., Pardee, A. B. y Ruprecht, R. M.
(1991) Blood 77: 1653-1656; Munoz, E.
e Israel, A. (1995) Immunobiology 193:
128-136). La activación de
NF-\kappaB a su vez activa su transcripción lo que
conduce a la progresión de la propagación viral y a la
infección.
En consecuencia, es posible suprimir totalmente
la inducción de la expresión de estas citoquinas inflamatorias,
genes de moléculas de adhesión, y virus inhibiendo la activación de
NF-\kappaB, y los inhibidores de
NF-\kappaB son prometedores como agentes
terapéuticos de tales enfermedades dado que son causados
directamente o indirectamente por la activación de
NF-\kappaB, específicamente por diversas
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades
virales y agentes inmunodepresivos.
Los agentes terapéuticos actualmente usados para
enfermedades crónicas incluyen hormonas esteroides tales como
glucocorticoides, formulaciones de aspirina no esteroideas, y otros
similares. Sin embargo, se sabe que los glucocorticoides están
asociados con la aparición de efectos secundarios severos tales como
el empeoramiento de enfermedades infecciosas, inicio de úlcera
péptica, y efectos centrales, y que por lo tanto no son adecuados
para una administración a largo plazo. Además, aunque los agentes no
esteroideos, supriman la producción de prostaglandinas etc., no
proporcionan tratamientos curativos y se sabe que exhiben efectos
secundarios tales como el inicio de úlcera péptica y efectos
centrales.
También se ha publicado en años recientes que los
fármacos antinflamatorios en dosis altas inhiben la activación de
NF-\kappaB (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette,
C., Helmberg, A. y Karin, M. (1995) Science 270:
286-290; Shackelford, R. E., Alford, P. B., Xue,
Y., Thai, S. F., Adams, D. O. y Pizzo, S. (1997) Mol
Pharmacol. 52: 421-429; Bitko, V.,
Velazquez, A., Yang, L., Yang, Y. C. y Barik, S. (1997)
Virology 232: 369-378). Sin embargo,
debido a sus diversas acciones farmacológicas, estos compuestos
tienen efectos secundarios y, por lo tanto, se requiere un
desarrollo de fármacos más seguros basados en un nuevo
mecanismo.
Como método para inhibir las acciones de las
TNF-\alpha, se ha considerado usar anticuerpos que
se unan específicamente a TNF-\alpha y a
proteínas del receptor de TNF. Sin embargo, ambos son tanto
proteínas macromoleculares y no son adecuados para la
administración oral.
Los derivados de fenilmetil benzoquinona exhiben
el efecto de mejorar funciones cerebrales en animales experimentales
de anoxia en dosis bajas, y muestran que son eficaces para mejorar
y tratar trastornos orgánicos intracerebrales y trastornos de la
función mental (Suzuki, K., Tatsuoka, T., Murakami, T., Ishihara,
T., Aisaka, K., Inoue, T., Ogino, R., Kuroki, M., Miyazaki, T.,
Satoh, F., Miyano, S. y Sumoto, K. (1996) Chem. Pharm. Bull.
44: 139-144). Sin embargo, actualmente no se
conocen los efectos de derivados de fenilmetil benzoquinona en la
producción de mediadores inflamatorios y en la activación de
NF-\kappaB.
El uso de ciertos compuestos de benzoquinona como
inhibidores de NF-\kappaB se describe en los
documentos JP-A-7/291860 y
JP-A-7/291860.
El documento
EP-A-086 648 de los inventores,
presentado antes pero publicado después de la fecha de prioridad de
la presente patente, describe varios compuestos de
benzoquinolilmetilfenilo de fórmula:
en la
que:
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son H, Me o MeO;
A es un grupo vinileno o etileno; siendo n 0 ó 1;
y
R^{4} es H, HOMe, o carboxilo (opcionalmente
esterificado o amidado).
Se han descrito como útiles para la supresión de
la expresión génica de iNOs en humanos, con el correspondiente uso
farmacéutico, por ejemplo, contra trastornos cardíacos y
cerebrovasculares, enfermedad cardiaca isquémica, choque séptico,
dolor agudo, reumatismo, artritis, asma, inmunodeficiencia,
infecciones virales y no virales, enfermedades autoinmunes,
demencia y cáncer.
La presente invención proporciona compuestos que
son agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades causadas
por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo,
enfermedades causadas por la superproducción de varios mediadores
inflamatorios y por la propagación viral, suprimiendo y/o inhibiendo
la activación de NF-\kappaB. Más específicamente,
se proporcionan agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades
que, según se cree, están causadas por la producción excesiva de NO
o TNF-\alpha incluyendo, por ejemplo, choque
séptico, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo
múltiple de órganos, enfermedades inflamatorias del intestino,
malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, leucemia de
células T de humanos, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II,
esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad de Alzheimer,
y otros similares.
Como consecuencia de estudios intensivos sobre
sustancias que inhiben la activación de
NF-\kappaB, los presentes inventores han
encontrado que los derivados de benzoquinona representados por la
fórmula general (1), o sus formas de hidroquinona o sales
farmacéuticamente aceptables, suprimen potentemente y/o inhiben la
activación de NF-\kappaB e inhiben la producción
de NO y TNF-\alpha a nivel génico.
En un primer aspecto, la invención proporciona un
compuesto que es un derivado de benzoquinona de fórmula general
(1):
en la
que
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno por
separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5
carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está
opcionalmente esterificado o amidado;
Z es:
y n es un número entero de 0 a
6,
a condición de que cuando Z sea:
n no es 0; y cuando Z
sea:
n no es ni 0 ni
2;
o una forma de hidroquinona o las sales
farmacéuticamente aceptables de tal derivado.
La reivindicación 9 se refiere a compuestos
específicos de la invención.
En un aspecto más (reivindicación 13) la
invención proporciona una composición farmacéutica que contiene tal
compuesto como ingrediente activo.
En un aspecto más (reivindicación 11) la
invención proporciona tales compuestos para uso como ingrediente
activo en la preparación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedad asociada con la expresión génica de una o
varias sustancias seleccionadas de IL-1,
TNF-\alpha, IL-2,
IL-6, IL-8, iNOS, el factor
estimulador de colonias de granulocitos, el
interferón-\beta, ICAM-1,
VCAM-1, ELAM-1, el factor I
inhibidor del activador del plasminógeno, el complejo principal de
histocompatibilidad de la clase I, el complejo principal de
histocompatibilidad de la clase II,
\beta2-microglobulina, la cadena ligera de
inmunoglobulinas, el suero amiloide A, angiotensinógeno,
complemento B, complemento C4, c-myc, HIV,
HTLV-1, SV40, CMV, y adenovirus o para la
prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria,
enfermedad autoinmune o enfermedad viral.
Un aspecto más (reivindicación 12) es el uso de
tales compuestos como ingrediente activo en la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades como
se especifica anteriormente.
La Figura 1 muestra un resultado del ensayo de
movilidad en gel de un extracto nuclear cuando fueron estimuladas
células A549 con una citoquina. Banda 1: ningún extracto, bandas 2 y
3: sin estimulación con citoquina, bandas 4 y 5: estimulado durante
4 horas con IL-1\beta, y bandas 6 y 7: estimulado
durante 4 horas con CM. En las bandas 3, 5, y 7, fue añadido un
concentrado 20 veces de una sonda libre de DIG.
La Figura 2 muestra que el compuesto obtenido en
el Ejemplo 4 inhibe la activación de NF-\kappaB
después de la estimulación con CM como se mide por el ensayo de
movilidad en gel.
L representa un complejo de una sonda marcada que
comprende una secuencia de unión de NF-\kappaB y
el extracto nuclear, y F muestra un resultado del experimento en el
que fue añadida una sonda no marcada en una cantidad 100 veces más
que la de la sonda marcada en la misma condición que L.
La Figura 3 muestra el efecto del compuesto
obtenido en el Ejemplo 4 cuando A549/NF-\kappaB
Luc se estimula con IL-1 o
TNF-\alpha. Esto muestra el resultado del
experimento en el que fue añadido el compuesto obtenido en el
Ejemplo 4, y una hora más tarde fue estimulado durante 4 horas con
IL-1 o TNF-\alpha seguido de la
determinación de la actividad del gen indicador.
La Figura 4 muestra el efecto del compuesto
obtenido en el Ejemplo 4 respecto a la producción de NO y
TNF-\alpha después de la estimulación con LPS
utilizando el RAW 264.7 derivado de macrófago de ratón.
Esto muestra el resultado del experimento en el
que el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 fue añadido al medio de
cultivo una hora antes de la estimulación con LPS y luego fueron
determinados el nivel de NO (A) en el medio de cultivo 24 horas
después de la estimulación y el nivel de
TNF-\alpha (B) en el medio de cultivo 4 horas
después de la estimulación.
La Figura 5 muestra cambios en la cantidad de
mRNA de iNOS y TNF-\alpha en las células
RAW264.7.
A muestra el resultado obtenido por la
determinación del nivel de mRNA de iNOS y mRNA de
TNF-\alpha en las células 6 horas después de la
estimulación con LPS.
B muestra el resultado del experimento en el que
el compuesto (20 \mug/ml) obtenido en el Ejemplo 4 fue añadido al
medio de cultivo una hora antes de la estimulación con LPS y luego
fueron medidos los niveles de mRNA de iNOS y mRNA de
TNF-\alpha en las células 6 horas después de la
estimulación.
La Figura 6 muestra cambios en el tiempo de la
incidencia del edema después de la administración de un agente
proflogístico en el que el compuesto 1 (30 mg/kg) fue administrado
intraperitonealmente 2 horas antes de la administración del agente
proflogístico.
La Figura 7 muestra la incidencia de la supresión
del edema 2 horas después de la administración de un agente
proflogístico en el que el compuesto 1 (30 mg/kg) y el compuesto 2
(50 mg/kg) fueron administrados intraperitonealmente 2 horas antes
de la administración del agente proflogístico.
La forma de hidroquinona según se usa en este
documento se refiere al compuesto que se forma convirtiendo un
grupo oxo en la posición 1 y/o posición 4 del anillo de benzoquinona
del derivado de benzoquinona de la presente invención en un grupo
hidroxi químicamente con un catalizador etc., o bioquímicamente con
una enzima etc., o convirtiéndose con reducción in vivo, y
que tiene una actividad equivalente a la del derivado de
benzoquinona.
Como sal farmacéuticamente aceptable, pueden ser
mencionadas, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como
ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
ácido bromhídrico, un ácido orgánico tal como ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
acético, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido adípico, ácido palmítico y
ácido tánico, un metal inorgánico incluyendo un metal alcalino tal
como litio, sodio y potasio, y un metal
alcalino-térreo tal como calcio y magnesio, y un
aminoácido básico tal como lisina, o una sal con una amina orgánica
tal como amonio.
En la fórmula, R^{1}, R^{2}, y R^{3} son
cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 5 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5
carbonos. Los ejemplos preferidos del grupo alquilo incluyen grupos
hidrocarburos alifáticos saturados lineales o ramificados que tienen
de 1 a 5 carbonos tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y
terc-pentilo, grupos hidrocarburos alicíclicos
saturados tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, grupos hidrocarburos alicíclicos
saturados-hidrocarburos alifáticos tal como
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo y ciclobutilmetilo, y los grupos
alcoxi incluyen los grupos oxi de los anteriores. Los ejemplos
preferidos de R^{1} y R^{2} incluyen un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo, y un grupo metoxi, y los de R^{3} incluyen un átomo
de hidrógeno o un grupo metilo.
\newpage
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que
está opcionalmente esterificado o amidado, ejemplos en los que los
preferidos del grupo alquilo incluyen los mencionados anteriormente
para R^{1}, R^{2} y R^{3}, y los ejemplos del grupo carboxilo
preferidos que están opcionalmente esterificados o amidados
incluyen: un grupo -COOR^{5} en el que R^{5} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1
a 8 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos; un
grupo -CONR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son cada uno
por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente
sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un grupo anillo de
hidrocarburo opcionalmente sustituido bicíclico insaturado o
parcialmente saturado que tiene de 9 a 11 carbonos, un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente
sustituido que tiene de 7 a 10 carbonos, o un grupo
heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo,
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además
un átomo de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y un grupo
-CONR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, representa un grupo heterocíclico
de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno
que puede contener además un átomo de nitrógeno y de carbono, de 1 a
3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el átomo de carbono sobre dicho
grupo cíclico opcionalmente en una forma de cetona o el átomo de
azufre sobre dicho grupo cíclico estando opcionalmente en una forma
de óxido.
Como ejemplos específicos del grupo alquilo
R^{5} que tiene de 1 a 8 carbonos, pueden ser mencionados un
grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado saturado que tiene
de 1 a 8 carbonos tal como metilo, etilo, propilo, isopropílico,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, 3-metilbutilo, pentilo,
1-etilbutilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo,
1,3-dimetilbutilhexilo,
1-metilhexilo, 3,3-dimetilbutilo,
2-etilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, hexilo, heptilo, y
1-metilheptilo; un grupo hidrocarburo saturado
alicíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; y un grupo hidrocarburo
saturado alicíclico-hidrocarburo alifático tal como
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclopentilmetilo, y otros
similares. Como ejemplos específicos de un grupo aralquilo que tiene
de 7 a 11 carbonos, pueden mencionarse bencilo, fenetilo,
1-feniletilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y
otros similares.
Los grupos alquilo, fenilo y aralquilo descritos
anteriormente pueden ser sustituidos, sobre la cadena o su anillo,
con uno o dos sustituyentes o sustituyentes que comprendan
combinaciones de estos sustituyentes, siendo seleccionado dicho
sustituyente de, por ejemplo, un grupo hidroxilo; un grupo aldehído;
un grupo carboxilo; un grupo carbamoílo; un grupo amino; un grupo
nitrilo; un grupo ciano; un átomo de halógeno tal como un átomo de
cloro y flúor; un grupo alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 6
carbonos tal como un grupo metilo, etilo, propilo e isopropílico, o
su grupo halogenado o sustituido por un grupo hidroxi y
alcoxialquilo; un grupo arilo que tiene preferiblemente de 6 a 10
carbonos tal como un grupo fenilo y naftilo, o su grupo halogenado;
un grupo aralquilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal
como un grupo bencilo, fenetilo y 3-fenilpropilo;
un grupo alquiloxi que tiene preferiblemente de 1 a 6 carbonos tales
como un grupo metoxi, etoxi, propiloxi y butiloxi; un grupo cíclico
acetal tal como un grupo metilendioxi y etilendioxi; un aralquiloxi
que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo
benciloxi, fenetiloxi y 3-fenilpropiloxi, y grupo
fenoxi; un grupo alquilcarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6
carbonos tal como un grupo metilcarbonilo, etilcarbonilo y
propilcarbonilo; un grupo arilcarbonilo que tiene preferiblemente de
7 a 11 carbonos tal como un grupo benzoilo; un grupo
alquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos tal
como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y
terc-butiloxicarbonilo; un aralquiloxicarbonilo que
tiene preferiblemente de 8 a 12 carbonos tal como un grupo
benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y
3-fenilpropiloxicarbonilo, y un grupo
fenoxicarbonilo; un grupo amino sustituido con un sustituyente o una
combinación de dos sustituyentes que son el mismo sustituyente o
diferente, siendo seleccionado dicho sustituyente de un grupo
alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 4 carbonos tal como un
grupo metilo, etilo, propilo e isopropílico, un aralquilo que tiene
preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo bencilo,
fenetilo y 3-fenilpropilo, un grupo fenilo, un
grupo alquilcarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos
tal como un grupo metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo,
y un grupo arilcarbonilo que tiene preferiblemente de 7 a 11
carbonos tal como un grupo benzoilo y similares; un anillo
heterocíclico de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico insaturado,
parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de
nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno,
pirano, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzopirano, pirazol,
isoxazol, isotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol,
imidazol, oxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol,
piridina, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina,
pirazina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, y su grupo
de anillo parcialmente o totalmente saturado; un grupo carbamoílo
que tiene un grupo amino sustituido con un sustituyente o una
combinación de dos sustituyentes que son el mismo sustituyente o
diferente, siendo dicho sustituyente seleccionado de un grupo
alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 4 carbonos tal como un
grupo metilo, etilo, propilo e isopropílico, un aralquilo que tiene
preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo bencilo,
fenetilo y 3-fenilpropilo, grupo fenilo, un grupo
alquilcarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos tal como
un grupo metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, y un
grupo arilcarbonilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal
como un grupo benzoílo y similares, o un grupo amino cíclico tal
como un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a
3 átomos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un
átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, pirrolidina,
piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina; y similares.
Como grupos alquilo opcionalmente sustituidos que
tienen de 1 a 8 carbonos, el grupo fenilo opcionalmente sustituido
y el grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11
carbonos de R^{6} y R^{7}, los descritos para R^{5} pueden
ser mencionados. Como ejemplos específicos del anillo de
hidrocarburo de un grupo de anillo de hidrocarburo bicíclico
insaturado o parcialmente saturado que tiene de 9 a 11 carbonos,
pueden ser mencionados indeno, indano, naftaleno,
1,2-dihidronaftaleno,
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y otros similares. Como
ejemplos específicos del anillo heterocíclico de un grupo
heterocíclico, puede ser mencionado un anillo heterocíclico de 5 a
10 miembros monocíclico o bicíclico insaturado, o parcialmente o
totalmente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno,
oxígeno y azufre, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, pirano,
indol, benzofurano, benzotiofeno, benzopirano, pirazol, isoxazol,
isotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, imidazol, oxazol,
tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, quinolina,
isoquinolina, piridazina, pirimidina, pirazina, cinnolina,
ftalazina, quinazolina, quinoxalina,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, decahidroquinolina,
y similares, así como su anillo parcialmente o totalmente saturado.
Los ejemplos de un grupo
heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo
incluyen, por ejemplo, un grupo 2-piridilmetilo,
3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo,
2-pirimidilmetilo,
2-imidazolilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo, 4-piridiletilo,
1-(2-piridil)etilo,
1-(3-piridil)etilo, y
1-(4-piridil)etilo, y también pueden ser
sustituidos sobre la cadena o su anillo con el mismo sustituyente a
los descritos anteriormente para R^{5}.
Como ejemplos preferidos del grupo heterocíclico
formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, que puede contener además un átomo de nitrógeno,
oxígeno y/o azufre, o el grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que
contiene nitrógeno formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, que puede contener además un
átomo de nitrógeno y de carbono, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre,
pueden ser mencionados, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino,
pirrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, homopiperazino,
y otros similares.
El átomo de carbono sobre la cadena o el anillo
puede ser una forma de cetona, o el átomo de azufre puede ser una
forma de óxido, o el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno sobre
la cadena o el anillo puede ser sustituido con sustituyentes como
los descritos para R^{5}.
Z está representada por:
y n representa un número entero de
0 a 6. En un ejemplo preferido, Z
es:
y n no es 0, o Z
es:
y n no es ni 0 ni
2.
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} son un
grupo metilo o un grupo metoxi; R^{3} es un grupo metilo; R^{4}
es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado;
Z es:
y n es el número entero 1, 2 ó
3.
Compuestos preferidos específicos incluyen los
compuestos siguientes:
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
S-óxido de
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
S-dióxido de
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-dimetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-etanolamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-bencilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-fenetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-dimetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-etanolamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]bencilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]fenetilamina,
ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
2,3-dimetoxi-6-bencil-5-metil-1,4-benzoquinona,
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propanol,
éster etílico del ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico,
ácido
3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
ácido
3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
éster etílico del ácido
3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
1-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metil-piperazina,
ácido
4-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
ácido
3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
éster etílico del ácido
3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
ácido
3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
ácido
4-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-isopropilamina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(s)-2-(metoximetil)pirrolidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isonipecotamida,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metilpiperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-metilpiperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3-metilpiperidina,
N-([3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metoxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-hidroxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,4-dimetoxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-D,L-alaninol,
éster etílico del ácido
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propionil]-D,L-pipecólico,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-L-prolinamida,
4-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]aminofenil-acetonitrilo,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-pentilanilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(S)-(-)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(R)-(+)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,3-dimetilbutilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-cicloheptilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,5-dimetilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-etoxi-carbonilpiperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-fenil-piperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina,
nolina,
4-acetil-4-fenil-1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isoamilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]ciclohexil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxi-anilina,
ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]tiomorfolina,
ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)tiomorfolina,
ácido
4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-isopropilamina,
ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]isopropilamina,
ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
ácido
4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina,
y
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]isopropil-amina.
El derivado de benzoquinona de la fórmula general
(1) que se usa como ingrediente activo de la presente invención
puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación
de Patente Japonesa no examinada (Kokai) Nº. 62
(1987)-286949 o Chem. Pharm. Bull., 44
(1): 139-144 (1996) o su método basado en ello.
También, en la fórmula general (1) un derivado de
benzoquinona en el que R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{3} es un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo; R^{4} es un grupo carboxilo que está
opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
y, n está representado por un
número entero 0 ó 2, también puede prepararse de acuerdo con el
procedimiento sintético
siguiente:
Un aldehído representado por la fórmula general
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, y
R^{3} son como se define anteriormente, y R^{8} representa un
grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos se hacen reaccionar con
un reactivo de Grignard de un haluro representado por la fórmula
general
(III):
en la que X representa un átomo de
bromo o cloro y R^{9} representa un
grupo:
para obtener un compuesto
representado por la fórmula general
(IV):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8} y R^{9} son como se define
anteriormente.
Se permite al compuesto (IV) reaccionar con
anhídrido acético en presencia de, por ejemplo, una base tal como
piridina y 4-dimetilaminopiridina para preparar un
compuesto acetilado, que entonces es sometido a una reacción
deacetal en una solución de acetona en presencia de un ácido tal
como el ácido p-toluenosulfónico o ácido
alcanforsulfónico para preparar el aldehído representado por la
fórmula general (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente. Se permite al aldehído
reaccionar con un reactivo de Wittig de fosfonoacetato de trietilo,
que además se reduce con un agente reductor tal como trietilsilano
en presencia de un catalizador ácido tal como
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (denominado de aquí en
adelante en este documento TMSOTf) para proporcionar un compuesto
representado por la fórmula general
(VI):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define
anteriormente.
El compuesto (VI) es hidrolizado o es
esterificado o amidado además en un método convencional para
preparar un compuesto representado por la fórmula general
(VII):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente, y R^{10} representa un
grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o
amidado.
El compuesto (VII) entonces es oxidado con
nitrato de amonio cérico (denominado de aquí en adelante en este
documento CAN) para proporcionar el compuesto de la presente
invención representado por la fórmula general (Ia):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{10} son como se define anteriormente. La utilización del
compuesto de fórmula (Ia) en el que R^{10} es un grupo carboxilo,
un éster o un derivado de amida puede ser obtenido por
esterificación usado de manera convencional o por la reacción de
amidación,
respectivamente.
El compuesto representado por la fórmula general
(VI) obtenido con el método anterior es sometido a una hidrogenación
catalítica y luego es hidrolizado o es esterificado o amidado
además en un método convencional para preparar un compuesto
representado por la fórmula general (VIII):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8} y R^{10} son como se define
anteriormente.
Posteriormente, el compuesto (VIII) puede ser
oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente
invención representado por la fórmula general (Ib):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{10} son como se define
anteriormente.
El compuesto de fórmula (Ib) en la que R^{10}
es un grupo carboxilo puede ser convertido en un éster o un
derivado de amida por un procedimiento convencional de
esterificación o amidación, respectivamente.
Un derivado de benzoquinona de fórmula general
(I) en la que R^{1} y R^{2} son un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo o un grupo metoxi; R^{3} es un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; R^{4} es un grupo carboxilo que está opcionalmente
esterificado o amidado; Z es:
y n es el número entero 0, también
puede prepararse según el procedimiento sintético
siguiente:
El aldehído obtenido en el método anterior
representado por la fórmula general (V):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente, es oxidado usando un
agente oxidante tal como permanganato de potasio, óxido activado de
plata, dióxido de manganeso activado y dicromato de piridinio,
preferiblemente óxido de plata en una solución acuosa de hidróxido
de sodio para preparar un ácido carboxílico representado por la
fórmula general
(IX):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define
anteriormente.
El ácido carboxílico es reducido usando un agente
reductor tal como trietilsilano en presencia de un catalizador
ácido tal como TMSOTf para proporcionar un compuesto representado
por la fórmula general (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define
anteriormente.
El compuesto (X) puede ser esterificado o amidado
además para preparar un compuesto representado por la fórmula
general (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente, y R^{10} es un grupo
carboxilo que está opcionalmente esterificado o
amidado.
Posteriormente, el compuesto (XI) puede ser
oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente
invención representado por la fórmula general (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{10} son como se define anteriormente. El compuesto de fórmula
(Ic) en el que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser convertido
en un éster o un derivado de amida por un procedimiento
convencional de esterificación o amidación,
respectivamente.
\newpage
El aldehído representado por la fórmula general
(II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente, y un éster del ácido
yodobenzoico representado por la fórmula general
(XII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{11} representa un
grupo alquilo tal como un grupo metilo y un grupo etilo, pueden
hacerse reaccionar en presencia de cloruro de cinc y un reactivo de
alquil-litio tal como metil-litio,
n-butil-litio, o
t-butil-litio para preparar el
éster representado por la fórmula general
(XIII):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8} y R^{11} son como se define
anteriormente.
El éster es reducido con un método similar al
descrito anteriormente y luego es hidrolizado o es esterificado o
amidado además con un método usado de manera convencional para
preparar un compuesto representado por la fórmula general (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente, y R^{10} es un grupo
carboxilo que está opcionalmente esterificado o
amidado.
\newpage
Posteriormente, el compuesto (XI) puede ser
oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente
invención representado por la fórmula general (Ic):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{10} son como se define anteriormente. El compuesto de fórmula
(Ic) en el que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser convertido
en un éster o un derivado de amida por un procedimiento
convencional de esterificación o amidación,
respectivamente.
Un derivado de benzoquinona de fórmula general
(I) en el que R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo o metoxi; R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{4} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o
amidado; Z es:
y n es el número entero 1 ó 3;
también puede prepararse según el procedimiento sintético
siguiente.
Un ácido carboxílico obtenido con el método
anterior representado por la fórmula general (XIV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente y m es el número entero 0
ó 2, se hace reaccionar con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo
para preparar un cloruro de ácido, que entonces se hace reaccionar
con un exceso de diazometano para convertirse en la
diazometil-cetona correspondiente. La
diazometil-cetona entonces puede ser sometida a la
reacción de cambio de Wolff en presencia de óxido de plata o un
catalizador de sal de plata tal como acetato de plata para
proporcionar un derivado de ácido carboxílico representado por la
fórmula general
(XV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} son como se define anteriormente y m es el número entero 0
ó 2, R^{10} es un grupo carboxilo que está opcionalmente
esterificado o amidado, teniendo dicho derivado una cadena
carbonada aumentada en un carbono. Por esta reacción de cambio,
pueden ser sintetizados ácidos carboxílicos, ésteres, y amidas
usando agua, alcoholes, y aminas como disolvente de reacción,
respectivamente.
Posteriormente, el compuesto (XV) puede ser
oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente
invención representado por la fórmula general (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{10} y m son como se define anteriormente. El compuesto
de fórmula (Id) en el que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser
convertido a un éster o un derivado de amida por un procedimiento
convencional de esterificación o amidación,
respectivamente.
En lugar del compuesto representado por la
fórmula general (XIV) anterior, un ácido carboxílico representado
por la fórmula general (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y m son como se define anteriormente puede ser usado como material
de partida y tratado como en el Método 5 para producir un derivado
de ácido carboxílico representado por la fórmula general (Id) que
tiene un número aumentado de
carbonos.
Usando el Método anterior 5 ó 6, es posible
preparar derivados de benzoquinona que tienen una cadena de metileno
más ampliada en la que m está representado por el número entero 4,
5 ó 6.
El compuesto (I) de la presente invención así
obtenido puede ser convertido a varias sales mencionadas
anteriormente, como se desee, y puede ser purificado mediante
recristalización, cromatografía de columna, y otros similares.
Además, algunos de los compuestos (I) de la
presente invención tienen un centro asimétrico, y estos isómeros
ópticos están abarcados por la presente invención y pueden ser
obtenidos a partir de la mezcla de compuestos racémicos como
isómeros ópticamente activos individuales por la separación con
varios medios. Métodos ejemplares usados incluyen:
(1) separación con una columna ópticamente
activa;
(2) conversión en sales usando un ácido
ópticamente activo, seguido de separación vía recristalización;
(3) separación por reacciones enzimáticas;
(4) separación por combinaciones de los
anteriores (1) a (3).
Ya que los compuestos que se reivindican en la
presente invención representados por la fórmula general (I) pueden
inhibir la activación de NF-\kappaB, son útiles
como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades causadas
por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo,
enfermedades causadas por la producción excesiva de mediadores
inflamatorios y por la propagación viral. Específicamente, son
útiles como agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades
causadas por la producción excesiva de NO y/o
TNF-\alpha, incluyendo por ejemplo choque
séptico, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo
múltiple de órganos, enfermedades inflamatorias del intestino,
malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, leucemia de
células T de humanos, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II,
esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad de Alzheimer,
y otros similares.
Cuando los compuestos de la presente invención se
usan como las composiciones farmacéuticas anteriormente
mencionadas, pueden ser usados oralmente en forma de comprimidos,
cápsulas, elixires, microcápsulas, y similares, o parenteralmente
en forma de inyecciones y similares tales como soluciones o
suspensiones con agua u otros líquidos farmacéuticamente
aceptables. Por ejemplo, pueden prepararse mezclando el compuesto de
la invención con vehículos farmacéuticamente aceptables, agentes
aromatizantes, excipientes, estabilizadores, y similares en una
forma comúnmente aprobada. Los aditivos que pueden ser mezclados en
comprimidos etc. incluyen, por ejemplo, aglomerantes tales como
gelatina, agentes hinchantes tal como almidón de grano, excipientes
tal como celulosa cristalina, lubricantes tal como estearato de
magnesio, y otros similares. Cuando se formulan en cápsulas, las
composiciones anteriores pueden incluir además a vehículos líquidos.
También pueden formularse composiciones asépticas para inyección de
una manera convencional.
Como soluciones acuosas para inyección, pueden
mencionarse solución isotónica que contiene glucosa etc., y pueden
usarse en combinación con un solubilizador adecuado tal como
polietilenglicol. También pueden mezclarse tampones,
estabilizadores, conservantes, antioxidantes, agentes calmantes, y
similares. Las preparaciones farmacéuticas así obtenidas pueden ser
administradas a mamíferos incluyendo a seres humanos. Aunque la
dosificación varíe dependiendo del estado patológico, etc. la dosis
diaria por adulto humano es generalmente de aproximadamente 0,01 a
100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg, y más
preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 25 mg en oral. Cuando se
dan parenteralmente, la dosis diaria intravenosa por adulto humano
generalmente es administrada en cantidades de aproximadamente 0,001
a 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 25 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg.
El efecto de la inhibición de
NF-\kappaB puede examinarse detectando la
expresión de genes regulados por la activación de
NF-\kappaB, o determinando directamente o
indirectamente la cantidad expresada de proteínas codificadas por
los genes.
El efecto de suprimir la expresión excesiva de
proteínas inflamatorias puede examinarse, como se muestra en los
resultados del Ejemplo Experimental 3, estimulando células o
animales individuales con una citoquina tal como
IL-1 y TNF-\alpha y un
lipopolisacárido, y luego determinando directamente o indirectamente
la cantidad de proteínas inflamatorias que pueden aumentar en el
medio de cultivo o en el fluido corporal.
También, los métodos de confirmar in vivo
los efectos generales anti-inflamatorios comprenden
determinar el efecto de supresión del edema producido usando
carraghenina como agente proflogístico. Se ha publicado
anteriormente que la inhibición de la producción NO y
TNF-\alpha es eficaz en este modelo (Filion, M. C.
y Phillips, N. C. (1997) Br. J. Pharmacol. 122:
551-557; Tsao, P. W., Suzuki, T., Totsuka, R.,
Murata, T., Takagi, T., Ohmachi, Y., Fujimura, H. y Takata, I.
(1997) Clin. Immunol. Immunopathol. 83:
173-178; Cuzzocrea, S., Zingarelli, B., Hake, P.,
Salzman, A. L. y Szabo, C. (1998) Free Radic. Biol. Med.
24: 450-459). Además, para enfermedades
específicas la eficacia como agente terapéutico para la sepsis puede
ser evaluada administrando un lipopolisacárido a animales tal como
ratones y luego determinando la relación de supervivencia de los
animales.
La eficacia como agente terapéutico para la
artritis reumatoide también puede evaluarse en modelos de animales
de artritis usando adyuvantes. Cuando se usan animales modelos de
infarto de miocardio, se demuestra que el ADN que tiene la
secuencia de señuelo de NF-\kappaB suprime la
lesión del infarto (Sawa, Y., Morishita, R., Suzuki, K., Kagisaki,
K., Kaneda, Y., Maeda, K., Kadoba, K. y Matsuda, H. (1997)
Circulation 96:
II-280-284; discusión
II-285), y así tales animales modelos son también
adecuados para investigar la eficacia de agentes terapéuticos para
enfermedades cardiacas isquémicas.
Por lo tanto, se puede confirmar la eficacia de
los inhibidores de NF-\kappaB que tienen actividad
para inhibir la producción de NO y TNF-\alpha
como agentes terapéuticos usando modelos animales conocidos que
pueden ser preparados por una persona experta en la técnica.
La presente invención se explica a continuación
más detalladamente con referencia a los Ejemplos siguientes y a los
Ejemplos Experimentales. Sin embargo, debería ser notado que la
presente invención no está limitada por ellos de ningún modo.
Etapa
1
A una solución enfriada en hielo de
2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenzaldehído
(5,03 g, 20,94 mmoles) en THF (200 ml) fueron añadidos gota a gota
un reactivo de Grignard preparado a partir de
2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolano
(12,0 g, 52,4 mmoles) y magnesio (1,40 g, 57,6 mmoles), y luego
fueron agitados a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
de reacción fue vertida en agua y fue extraída con éter. Después de
que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado el disolvente
fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por
cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 3:1) para proporcionar el compuesto del título (7,80 g, 20,0
mmoles, rendimiento del 96%).
Etapa
2
El compuesto (7,80 g, 20,0 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue disuelto en cloruro de metileno (300 ml), y después
fueron añadidos además anhídrido acético (6,12 g, 60,0 mmoles),
piridina (4,74 g, 59,9 mmoles), y
4-dimetilaminopiridina (1,22 g, 10,0 mmoles), y
después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Después de que la mezcla de reacción fuera lavada
con una solución acuosa de ácido clorhídrico del 5% y solución
salina saturada, fue secada y el disolvente fue eliminado por
destilación. El residuo y monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (200 mg) fueron disueltos en
acetona (300 ml), y se agitaron a temperatura ambiente durante 6
horas. Después de que la mezcla de reacción fuera concentrada bajo
presión reducida, fueron añadidos agua y éter para la extracción.
El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue
eliminado por destilación. El residuo fue purificado por
cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 3:1) para proporcionar el compuesto del título (3,97 g, 10,2
mmoles, rendimiento del 51%).
Etapa
3
Fue disuelto fosfonoacetato de trietilo (1,70 g,
7,58 mmoles) en THF (150 ml) y fue añadido hidruro de sodio (303
mg, 60%, 7,58 mmoles) a temperatura ambiente y luego la mezcla fue
agitada durante 40 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido
gota a gota bajo refrigeración con hielo una solución del compuesto
(2,26 g, 5,82 mmoles) obtenido en la Etapa 2 en THF (50 ml) y la
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con éter. El
extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue
eliminado por destilación. El residuo fue purificado por
cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 3:1) para proporcionar el compuesto del título (2,37 g, 5,17
mmoles, rendimiento del 89%).
Etapa
4
A una solución de trietilsilano (720 mg, 6,21
mmoles) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) en
cloruro de metileno (250 ml) fue añadida gota a gota una solución
del compuesto (2,37 g, 5,17 mmoles) obtenido en la Etapa 3 en
cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con
agua, secada y después el disolvente fue eliminado por destilación.
El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el
compuesto del título (1,90 g, 4,74 mmoles, rendimiento del 92%).
Etapa
5
El compuesto (1,07 g, 2,67 mmoles) obtenido en la
Etapa 4 fue disuelto en etanol (100 ml) y fue añadido además
Pd-carbón del 5% (200 mg), lo que posteriormente fue
agitado bajo una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado
fue concentrado para proporcionar el compuesto del título (914 mg,
2,27 mmoles, rendimiento del 85%).
\newpage
Etapa
6
El compuesto (914 mg, 2,27 mmoles) obtenido en la
Etapa 5 fue disuelto en una mezcla de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 N (30 ml) y 1,4-dioxano (15 ml)
y la mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de
reacción fue acidificada añadiendo ácido clorhídrico concentrado y
luego fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con
agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación
para proporcionar el compuesto del título (731 mg, 1,95 mmoles,
rendimiento del 86%).
Etapa
7
El compuesto (1,00 g, 2,67 mmoles) obtenido en la
Etapa 6 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y agua
(10 ml), a la que fue añadido CAN (nitrato de amonio cérico) (2,34
g, 4,27 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue
extraída con éter. Después de que el extracto fuera lavado con agua
y fuera secado, el disolvente fue eliminado por destilación. El
residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de
sílice (metanol del 5%-cloruro de metileno) y luego fue
cristalizado en etanol/hexano para proporcionar el compuesto del
título (662 mg, 1,92 mmoles, rendimiento del 72%).
Etapa
1
El compuesto (1,35 g, 3,36 mmoles) obtenido en la
Etapa 4 del Ejemplo 1 fue disuelto en una mezcla de una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2 N (30 ml) y
1,4-dioxano (15 ml), y la mezcla fue agitada a 70°C
durante 3 horas. La mezcla de reacción fue acidificada añadiendo
ácido clorhídrico concentrado y luego fue extraída con acetato de
etilo. El extracto fue lavado con agua, secado y después el
disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el
compuesto del título (1,20 g, 3,23 mmoles, rendimiento del 96%).
Etapa
2
El compuesto (589 mg, 1,58 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y agua
(10 ml), a la que fue añadido CAN (1,38 g, 2,52 mmoles) y la mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción fue vertida en agua y fue extraída con éter. Después de que
el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el disolvente fue
eliminado por destilación. El residuo fue purificado por
cromatografía de columna con gel de sílice (metanol del 5%-cloruro
de metileno) para proporcionar el compuesto del título (452 mg,
1,32 mmoles, rendimiento del 84%).
A una solución de ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propiónico
(100 mg, 0,29 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y morfolina (30 mg,
0,35 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) fue añadido
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(84 mg, 0,44 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión
reducida y fue purificada por cromatografía de columna de presión
media usando gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2).
El polvo amarillo así obtenido fue cristalizado a
partir de cloruro de metileno-dietiléter para
proporcionar el compuesto del título (89 mg, 0,22 mmoles,
rendimiento del 74%) como un cristal amarillo.
A una solución de ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propiónico
(27 mg, 0,078 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y clorocarbonato de
etilo (15 mg, 0,139 mmoles) en THF (10 ml) fue añadida trietilamina
(14 mg, 0,139 mmoles) a -10°C seguido de agitación durante 30
minutos, y luego fue añadida tiomorfolina (20 mg, 0,194 mmoles)
además seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con éter. El
extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue
eliminado por destilación. El residuo resultante fue purificado por
cromatografía de columna de presión media usando gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:1). El polvo amarillo así obtenido fue
cristalizado a partir de cloruro de
metileno-dietiléter para proporcionar el compuesto
del título (26 mg, 0,061 mmoles, rendimiento del 77%) como un
cristal amarillo.
Ejemplos 5 y
6
y
A una solución del compuesto (200 mg, 0,47
mmoles) obtenido en el Ejemplo 4 en cloruro de metileno (50 ml)
fueron añadidos ácido m-cloroperbenzoico (121 mg,
0,70 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante
5 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada, y luego
concentrada bajo presión reducida. El producto a granel así
obtenido fue purificado por cromatografía de columna con gel de
sílice (metanol del 5%-cloruro de metileno) para proporcionar el
compuesto (60 mg, rendimiento del 28%) del Ejemplo 5 y el compuesto
(50 mg, rendimiento del 24%) del Ejemplo 6.
Ejemplos 7 a
20
De acuerdo con el método del Ejemplo 3 fueron
sintetizados los compuestos de los Ejemplos 7 a 20.
Ejemplo
7
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y piperidina (64 mg,
0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe
en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título
(118 mg, 0,79 mmoles, rendimiento del 50%).
Ejemplo
8
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 e hidrocloruro de
dimetilamina (62 mg, 0,75 mmoles) y trietilamina (76 mg, 0,75
mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el
Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (38 mg,
0,10 mmoles, rendimiento del 18%).
Ejemplo
9
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 e isopropilamina (44
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (46 mg, 0,12 mmoles, rendimiento del 21%).
Ejemplo
10
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y etanolamina (47
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (65 mg, 0,18 mmoles, rendimiento del 29%).
Ejemplo
11
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y bencilamina (80
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (33 mg, 0,08 mmoles, rendimiento del 13%).
\newpage
Ejemplo
12
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y fenetilamina (91
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (61 mg, 0,14 mmoles, rendimiento del 24%).
Ejemplo
13
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y morfolina (65 mg,
0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe
en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título
(102 mg, 0,25 mmoles, rendimiento del 43%).
Ejemplo
14
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y tiomorfolina (77
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (140 mg, 0,33 mmoles, rendimiento del 56%).
Ejemplo
15
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y piperidina (65 mg,
0,76 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe
en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título
(129 mg, 0,32 mmoles, rendimiento del 54%).
Ejemplo
16
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 e hidrocloruro de
dimetilamina (61 mg, 0,75 mmoles) y trietilamina (76 mg, 0,75
mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el
Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (23 mg,
0,06 mmoles, rendimiento del 11%).
Ejemplo
17
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 e isopropilamina (44
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (48 mg, 0,13 mmoles, rendimiento del 22%).
Ejemplo
18
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y etanolamina (46
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (14 mg, 0,04 mmoles, rendimiento del 6%).
Ejemplo
19
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y bencilamina (80
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (104 mg, 0,24 mmoles, rendimiento del 42%).
\newpage
Ejemplo
20
El ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y fenetilamina (91
mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del
título (170 mg, 0,38 mmoles, rendimiento del 65%).
Método
A
Etapa
1
Después de añadir gota a gota una solución acuosa
(20 ml) de nitrato de plata (3,06 g, 18,00 mmoles) a una solución
acuosa de hidróxido de sodio 1 N (36 ml), una solución de
4-[acetoxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]benzaldehído
(2,34 g, 6,00 mmoles) obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 en THF
(30 ml) fue añadida gota a gota y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue
filtrada y el sólido fue lavado con agua caliente. El filtrado y la
solución de lavado fueron combinados y después fueron acidificados
con ácido clorhídrico concentrado y luego fue extraído con éter. El
extracto fue secado y el disolvente fue eliminado por destilación
para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 6,37 mmoles,
rendimiento del 100%).
RMN (CDCl_{3}): 2,27 (3H, s), 3,30 (3H, s),
3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,04 (1H,
ancho), 7,42 (2H, m), 8,06 (2H, m).
FABMS (m/z): 362 (M)^{+}.
Etapa
2
A una solución de trietilsilano (1,39 ml, 8,74
mmoles) y TMSOTF (0,056 ml, 0,31 mmoles) en cloruro de metileno (30
ml) fue añadida gota a gota una solución del compuesto (2,26 g, 6,24
mmoles) obtenido en la Etapa 1 en cloruro de metileno (12 ml) y la
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
de reacción fue lavada con agua, secada y después el disolvente fue
eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título
(1,98 g, 5,75 mmoles, rendimiento del 96%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 3,70 (3H, s),
3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,20 (2H,
m), 7,99 (2H, m).
FABMS (m/z): 346 (M+H)^{+}.
Etapa
3
El compuesto (1,98 g, 5,75 mmoles) obtenido en la
Etapa 2 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (40 ml) y agua
(15 ml), a la que fue añadido CAN (7,90 g, 14,5 mmoles) y la mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de
reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo.
Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el
disolvente fue eliminado por destilación. Fue añadido éter al
residuo y el preci-
pitado resultante fue filtrado para proporcionar el compuesto del título (1,82 g, 5,76 mmoles, rendimiento del 99%).
pitado resultante fue filtrado para proporcionar el compuesto del título (1,82 g, 5,76 mmoles, rendimiento del 99%).
Método
B
Etapa
1
Fue disuelto ácido p-yodobenzoico
(500 mg, 2,02 mmoles) en metanol (30 ml), al que fue añadido una
solución 2 M de trimetilsilil-diazometano/hexano
(13 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida
para proporcionar el producto a granel (500 mg) del compuesto del
título. Esto fue usado como materia prima en la reacción subsecuente
sin purificación.
RMN (CDCl_{3}): 3,91 (3H, s), 7,74 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz).
FABMS (m/z): 263 (M+H)^{+}.
Etapa
2
A una solución de cloruro de cinc (1,91 mmoles)
en tetrahidrofurano seco (9,6 ml) fue añadido bajo refrigeración
con hielo una solución 1,4 M de metil-litio/éter
(4,1 ml, 5,73 mmoles), y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 30
minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a -78°C, a la que fue
añadida una solución del compuesto (500 mg, 1,91 mmoles) obtenido
en la Etapa 1 en tetrahidrofurano seco (2,0 ml) y la mezcla fue
agitada después a -78°C durante 4 horas. Posteriormente, fue
añadida una solución de
2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenzaldehído
(1,38 g, 5,73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y la mezcla
fue agitada de la noche a la mañana a temperatura ambiente. A la
mezcla de reacción fue añadida una solución acuosa de cloruro de
amonio saturado (2,5 ml) a 0°C. Después de la concentración bajo
presión reducida, el concentrado fue diluido con agua y extraído
tres veces con cloroformo. Después de que la capa orgánica fuera
secada, el disolvente fue eliminado por destilación. Después de la
purificación por cromatografía de columna con gel de sílice (acetato
de etilo:hexano = 1:2), el compuesto del título (237 mg, 0,63
mmoles, rendimiento del 33%) fue obtenido.
RMN (CDCl_{3}): 2,26 (3H, s), 3,28 (3H, s),
3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,03 (1H,
m), 6,01 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (2H,
d, J = 8,4 Hz).
FABMS (m/z): 376 (M+H)^{+}.
Etapa
3
A una solución de trietilsilano (88 mg, 0,76
mmoles) y TMSOTF (0,004 ml) en cloruro de metileno (2 ml) fue
añadida gota a gota una solución del compuesto (237 mg, 0,63 mmoles)
obtenido en la Etapa 2 en cloruro de metileno (2 ml) y la mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción fue lavada con solución salina saturada, secada y después
el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue
purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (acetato
de etilo:hexano=1:6) para proporcionar el compuesto del título (160
mg, 0,45 mmoles, rendimiento del 71%).
RMN (CDCl_{3}): 2,06 (3H, s), 3,68 (3H, s),
3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H,
s), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz).
FABMS (m/z): 360 (M+H)^{+}.
Etapa
4
El compuesto (160 mg, 0,45 mmoles) obtenido en la
Etapa 3 fue disuelto en una mezcla de una solución acuosa de
carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmoles) en agua (1 ml) y metanol
(2 ml) y la mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de
reacción fue acidificada añadiendo ácido clorhídrico concentrado y
luego fue extraída con dietiléter. El extracto fue lavado con agua,
secado y después el disolvente fue eliminado por destilación para
proporcionar el compuesto del título (116 mg, 0,34 mmoles,
rendimiento del 76%).
Etapa
5
El compuesto (116 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la
Etapa 4 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (2,2 ml) y agua
(0,81 ml), a la que fue añadido CAN (447 mg, 0,82 mmoles). La mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción fue vertida en agua y fue extraída con cloruro de metileno.
Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el
disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado
por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de
metileno:metanol=8:1) para proporcionar el compuesto del título (92
mg, 0,29 mmoles, rendimiento del 85%).
Al ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(100 mg, 0,31 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 fue añadido cloruro
de oxalilo (0,3 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después de la eliminación por destilación del
disolvente y el secado bajo presión reducida, fue obtenido un
cloruro ácido que fue disuelto en cloruro de metileno (2 ml). Fue
añadida morfolina (0,28 ml, 3,3 mmoles) bajo refrigeración con
hielo y luego la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante
30 minutos. El residuo obtenido después de la eliminación por
destilación del disolvente fue purificado por cromatografía de
columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:5) para
proporcionar el compuesto del título (56 mg, 0,15 mmoles,
rendimiento del 44%).
El ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(100 mg, 0,31 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 e isopropilamina
(0,28 ml, 3,3 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 22 fue empleado para obtener el compuesto
del título (58 mg, 0,16 mmoles, rendimiento del 49%).
A una solución del ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-benzoico
(50 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 y piperidina (0,021
ml, 0,21 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) fue añadido
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
(46 mg, 0,24 mmoles), y luego la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada bajo
presión reducida y fue purificada por cromatografía de columna con
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para proporcionar el
compuesto del título (30 mg, 0,08 mmoles, rendimiento del 50%).
El ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(100 mg, 0,32 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 y tiomorfolina
(0,035 ml, 0,35 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (65 mg, 0,16 mmoles, rendimiento del 51%).
Método
A
Etapa
1
El ácido
3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]propiónico
(750 mg, 2,00 mmoles) obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 1 fue
disuelto en cloruro de metileno (2 ml), al que fue añadido cloruro
de oxalilo (2 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora. El cloruro de ácido obtenido después de la
eliminación por destilación del disolvente fue secado bajo presión
reducida. A una solución de diazometano [preparada usando
p-toluensulfonil-N-metil-N-nitrosoamida
(8,6 g), hidróxido de potasio (2,4 g), carbitol (14 ml), agua (5
ml), y éter (100 ml)] fue añadida trietilamina con enfriamiento en
hielo (0,7 ml) y luego fue añadida una solución de éter del cloruro
de ácido anterior (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada a la
misma temperatura durante 2 horas. Después de que el disolvente
fuera eliminado por destilación, el residuo fue purificado por
cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de
etilo=de 2:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (380
mg, 0,98 mmoles, rendimiento del 49%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 2,60 (2H, m),
2,90 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H,
s), 3,97 (2H, s), 5,16 (1H, ancho), 7,04 (4H, m).
FABMS (m/z): 398 (M)^{+}.
\newpage
Etapa
2
Pentahidrato de tiosulfato de sodio (230 mg, 0,93
mmoles) y óxido de plata (130 mg, 0,56 mmoles) fueron disueltos en
agua (5 ml) y la mezcla fue calentada de 50°C a 70°C. Una solución
del compuesto (380 mg, 0,98 mmoles) obtenido en la Etapa 1 en
dioxano (3,5 ml) fue añadida gota a gota, y la mezcla fue agitada a
la misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue
enfriada y fue acidificada con una solución acuosa de ácido nítrico
diluido y luego fue extraída con éter. El extracto fue lavado con
agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación
para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 0,54 mmoles,
rendimiento del 93%).
RMN (CDCl_{3}): 1,92 (2H, m), 2,08 (3H, s),
2,34 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,70 (6H, s), 3,78 (2H, s), 3,91 (3H,
s), 3,93 (3H, s), 7,03 (4H, m).
FABMS (m/z): 388 (M)^{+}.
Etapa
3
El compuesto (260 mg, 0,67 mmoles) obtenido en la
Etapa 2, acetonitrilo (5 ml), agua (1,6 ml), y CAN (920 mg, 1,70
mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en la
Etapa 3 del Ejemplo 21 fue empleado y luego la mezcla de reacción
fue purificada por cromatografía de columna con gel de sílice
(cloruro de metileno:metanol = 9:1) para proporcionar el compuesto
del título (154 mg, 0,43 mmoles, rendimiento del 74%).
Método
B
Etapa
1
El ácido
3-(4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(340 mg, 1,00 mmoles) obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo 1, cloruro
de oxalilo (0,5 ml), y trietilamina (0,14 ml) fueron usados, y un
método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del
Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (140
mg, 0,38 mmoles, rendimiento del 38%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 2,59 (2H, m),
2,90 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,17 (1H,
ancho), 7,08 (4H, s).
FABMS (m/z): 369 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (70 mg, 0,20 mmoles) obtenido en la
Etapa 1, pentahidrato de tiosulfato de sodio (81 mg, 0,33 mmoles),
y óxido de plata (44 mg, 0,19 mmoles) fueron usados, y un método
similar al que se describe en la Etapa 2 del Método A del Ejemplo
26 fue empleado para obtener el compuesto del título (13 mg, 0,04
mmoles, rendimiento del 20%).
La diazometilcetona del ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(70 mg, 0,20 mmoles) obtenida en la Etapa 1 del Método B del
Ejemplo 26 fue disuelta en etanol seco (5 ml), a la que fueron
añadidos nitrato de plata (34 mg, 0,20 mmoles) y morfolina (0,090
ml, 1,0 mmoles), y la mezcla fue calentada con reflujo durante 20
minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y el sólido fue lavado
con etanol. El filtrado y la solución de lavado fueron combinados y
el disolvente fue eliminado por destilación, el residuo resultante
fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:3) para proporcionar el compuesto del
título (42 mg, 0,098 mmoles, rendimiento del 49%).
\newpage
El ácido
4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
(50 mg, 0,14 mmoles) obtenido en el Ejemplo 26 y tiomorfolina
(0,016 ml, 0,15 mmoles) fueron usados, un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (15 mg, 0,034 mmoles, rendimiento del 24%).
El ácido
4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
(50 mg, 0,14 mmoles) obtenido en el Ejemplo 26 y piperidina (0,015
ml, 0,15 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (19 mg, 0,045 mmoles, rendimiento del 32%).
El ácido
4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
(50 mg, 0,14 mmoles) obtenido en el Ejemplo 26 e isopropilamina
(0,013 ml, 0,15 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (30 mg, 0,075 mmoles, rendimiento del 54%).
El
2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenzaldehído
(960 mg, 4,00 mmoles) y
2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano
(2,3 g, 10 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (300 mg, 0,87 mmoles).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 y piperidina (0,022
ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (27 mg, 0,066 mmoles, rendimiento del 35%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 y tiomorfolina
(0,022 ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (26 mg, 0,061 mmoles, rendimiento del 32%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 y morfolina (0,019
ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (29 mg, 0,069 mmoles, rendimiento del 36%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 e isopropilamina
(0,019 ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (12 mg, 0,031 mmoles, rendimiento del 16%).
El éster etílico del ácido
3-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]acrílico
(300 mg, 0,75 mmoles) fue usado, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 2 fue empleado para obtener el compuesto del
título (220 mg, 0,64 mmoles).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 y piperidina (0,018
ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (30 mg, 0,073 mmoles, rendimiento del 46%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 y morfolina (0,016
ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (36 mg, 0,088 mmoles, rendimiento del 55%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 e isopropilamina
(0,016 ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (21 mg, 0,055 mmoles, rendimiento del 34%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 y tiomorfolina
(0,018 ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto
del título (32 mg, 0,075 mmoles, rendimiento del 47%).
Etapa
1
El ácido m-yodobenzoico (1 g,
4,03 mmoles) fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 1 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el
compuesto del título como producto a granel (1,08 g). Esto fue
usado como materia prima para la reacción subsecuente sin
purificación.
RMN (CDCl_{3}): 3,92 (3H, s), 7,18 (1H, m),
7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H,
s).
FABMS (m/z): 263 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Método
1
El compuesto (1,08 g, 4,1 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 2 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el
compuesto del título (490 mg, 1,30 mmoles, rendimiento del
32%).
\newpage
RMN (CDCl_{3}): 2,26 (3H, s), 3,32 (3H, s),
3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,02 (1H,
d, J = 10,6 Hz), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,91 (1H, J
= 7,4 Hz), 8,04 (1H, s).
FABMS (m/z): 376 (M+H)^{+}.
Método
2
Una solución 1,54 M de
t-butil-litio/pentano y el compuesto
(1,05 g, 4,00 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fueron usados, y un
método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método B del
Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título (684
mg, 1,28 mmoles, rendimiento del 32%).
Etapa
3
El compuesto (245 mg, 0,65 mmoles) obtenido en la
Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 3 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el
compuesto del título (170mg, 0,47 mmoles, rendimiento del 72%).
RMN (CDCl_{3}): 2,08 (3H, s), 3,70 (3H, s),
3,78 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H,
s), 7,26-7,32 (2H, m), 7,83 (2H, m).
FABMS (m/z): 360 (M+H)^{+}.
Etapa
4
El compuesto (170 mg, 0,47 mmoles) obtenido en la
Etapa 3 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 4 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el
compuesto del título (150 mg, 0,43 mmoles, rendimiento del
91%).
RMN (CDCl_{3}): 2,09 (3H, s), 3,71 (3H, s),
3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,33 (2H,
m), 7,90 (2H, m).
FABMS (m/z): 346 (M+H)^{+}.
Etapa
5
El compuesto (150 mg, 0,43 mmoles) obtenido en la
Etapa 4 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 5 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el
compuesto del título (117 mg, 0,37 mmoles, rendimiento del
86%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41, isopropilamina
(0,035 ml, 0,41 mmoles), e hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(78 mg, 0,41 mmoles) en cloruro de metileno seco (3,4 ml) fue
agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego fue
purificada por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro
de metileno:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (37
mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 37%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41 y piperidina (0,036
ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 42 fue empleado para obtener el compuesto
del título (40 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 37%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41 y morfolina (0,036
ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 42 fue empleado para obtener el compuesto
del título (57 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 54%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41 y tiomorfolina
(0,041 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 42 fue empleado para obtener el compuesto
del título (61 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 54%).
El ácido
3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(25 mg, 0,08 mmoles), isopropilamina (0,010 ml, 0,12 mmoles), e
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(28 mg, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno seco (1 ml) fueron
agitados a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción fue concentrada bajo presión reducida y fue purificada por
cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de
metileno:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del
título (18 mg, 0,051 mmoles, rendimiento del 64%).
El ácido
3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(25 mg, 0,08 mmoles) y piperidina (0,012 ml, 0,12 mmoles) fueron
usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue
empleado para obtener el compuesto del título (53 mg, 0,14 mmoles,
rendimiento del 59%).
El ácido
3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(25 mg, 0,08 mmoles) y morfolina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron
usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue
empleado para obtener el compuesto del título (21 mg, 0,055 mmoles,
rendimiento del 69%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(30 mg, 0,096 mmoles) e isopropilamina (0,010 ml, 0,12 mmoles)
fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo
46 fue empleado para obtener el compuesto del título (14 mg, 0,040
mmoles, rendimiento del 42%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(30 mg, 0,096 mmoles) y piperidina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron
usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue
empleado para obtener el compuesto del título (19 mg, 0,050 mmoles,
rendimiento del 52%).
El ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(30 mg, 0,096 mmoles) y morfolina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron
usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue
empleado para obtener el compuesto del título (25 mg, 0,066 mmoles,
rendimiento del 69%).
Etapa
1
El ácido
4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
(700 mg, 2,02 mmoles) obtenido en la Etapa 2 del Método A del
Ejemplo 21 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el
compuesto del título (96 mg, 0,26 mmoles, rendimiento).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 3,70 (3H, s),
3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,85 (1H,
s), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z): 370 (M)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (96 mg, 0,26 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el
ácido
4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenilacético
como producto a granel. Esto fue usado sin más purificación, y un
método similar al que se describe en la Etapa 3 del Método A del
Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (63 mg,
0,19 mmoles).
El ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
(100 mg, 0,32 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 fue usado, y un
método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del
Ejemplo 26 fue empleado para obtener la diazometilcetona del ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
como producto a granel. Sin más purificación, esto fue disuelto en
etanol seco (5 ml). Fueron añadidos además nitrato de plata (56 mg,
0,33 mmoles) y morfolina (0,14 ml, 1,65 mmoles) y la mezcla fue
calentada con reflujo durante una hora. El residuo resultante
obtenido después de la eliminación por destilación del disolvente
fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:3 a 1:4) para proporcionar una
fracción a granel que contenía el compuesto del título. La fracción
fue purificada de nuevo por cromatografía de columna con gel de
sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1) para obtener el
compuesto del título (9 mg, 0,02 mmoles, rendimiento del 7%).
El ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(21 mg, 0,063 mmoles) obtenido en el Ejemplo 52 y piperidina
(0,0094 ml, 0,095 mmoles) fueron usados, y un método similar al que
se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (7,8 mg, 0,020 mmoles, rendimiento del 32%).
El ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(21 mg, 0,063 mmoles) obtenido en el Ejemplo 52 y tiomorfolina
(0,0096 ml, 0,095 mmoles) fueron usados, y un método similar al que
se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (5,1 mg, 0,012 mmoles, rendimiento del 19%).
El ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(21 mg, 0,063 mmoles) obtenido en el Ejemplo 52 e isopropilamina
(0,008 ml, 0,095 mmoles) fueron usados, y un método similar al que
se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (5,1 mg, 0,014 mmoles, rendimiento del 22%).
Etapa
1
El ácido
3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
(560 mg, 1,6 mmoles) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 41 fue
usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del
Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del
título (410 mg, 1,1 mmoles, rendimiento del 69%).
RMN (CDCl_{3}): 2,08 (3H, s), 3,71 (3H, s),
3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,84 (1H,
s), 7,26 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,58 (1H, m).
FABMS (m/z): 370 (M)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (410 mg, 1,11 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el
compuesto del título (370 mg, 1,03 mmoles, rendimiento del
93%).
RMN (CDCl_{3}): 2,08 (3H, s), 3,60 (2H, s),
3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H,
s), 6,99-7,09 (3H, m), 7,21 (1H, m).
FABMS (m/z): 360 (M)^{+}.
Etapa
3
El compuesto (370 mg, 1,03 mmoles) obtenido en la
Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 3 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el
compuesto del título (330 mg, 1,00 mmoles, rendimiento del
97%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 y piperidina (0,040
ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (35 mg, 0,088 mmoles, rendimiento del 33%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 y tiomorfolina
(0,040 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (47 mg, 0,11 mmoles, rendimiento del 41%).
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 y morfolina (0,035
ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (41 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 37%).
\newpage
El ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
(90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 e isopropilamina
(0,035 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (43 mg, 0,12 mmoles, rendimiento del 44%).
Etapa
1
El ácido
3-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]propiónico
(500 mg, 1,34 mmoles) obtenido como intermedio en la síntesis del
compuesto del Ejemplo 31 fue usado, y un método similar al que se
describe en la Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado
para obtener el compuesto del título (330 mg, 0,83 mmoles,
rendimiento del 62%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 2,58 (2H, ancho),
2,89 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H,
s), 3,98 (2H, s), 5,17 (1H, ancho), 6,91-6,99 (3H,
m), 7,16 (1H, m).
FABMS (m/z): 398 (M)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (330 mg, 0,83 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el
compuesto del título (320 mg, 0,83 mmoles, rendimiento del
100%).
RMN (CDCl_{3}): 1,93 (2H, m), 2,08 (3H, s),
2,35 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H,
s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,91-6,98 (3H, m),
7,16 (1H, m).
FABMS (m/z): 388 (M)^{+}.
Etapa
3
El compuesto (330 mg, 0,85 mmoles) obtenido en la
Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 3 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el
compuesto del título (290 mg, 0,81 mmoles, rendimiento del
98%).
El ácido
4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
de n (73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 y piperidina
(0,030 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (16 mg, 0,038 mmoles, rendimiento del 19%).
El ácido
4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
(73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 y tiomorfolina
(0,030 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (26 mg, 0,059 mmoles, rendimiento del 29%).
El ácido
4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
(73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 y morfolina (0,026
ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (28 mg, 0,066 mmoles, rendimiento del 33%).
El ácido
4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
(73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 e isopropilamina
(0,019 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (17 mg, 0,043 mmoles, rendimiento del 21%).
Etapa
1
Fue usado
2-(2-bromofenil)-1,3-dioxolano
(2,03 g, 8,90 mmoles) y un método similar al que se describe en la
Etapa 1 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (1,64 g, 4,20 mmoles, rendimiento del 47%).
RMN (CDCl_{3}): 2,14 (3H, s), 3,64 (3H, s),
3,79 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,08-4,19
(2H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,37 (1H, s), 6,46 (1H, d, J =
8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24-7,30 (2H,
m), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z): 390 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (640 mg, 1,64 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 2 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (590 mg, 1,51 mmoles, rendimiento del 92%).
RMN (CDCl_{3}): 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s),
3,64 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,33 (1H,
d, J = 7,7 Hz), 7,45 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,88 (1H, m), 7,94 (1H,
s), 10,20 (1H, s).
FABMS (m/z): 388 (M+H)^{+}.
Etapa
3
El compuesto (590 mg, 1,51 mmoles) obtenido en la
Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 3 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (490 mg, 1,07 mmoles, rendimiento del 71%).
RMN (CDCl_{3}): 1,32 (3H, s), 2,15 (3H, s),
2,21 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H,
s), 4,22 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 15,7 Hz),
7,24-7,33 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,80
(1H, d, J = 15,7 Hz).
FABMS (m/z): 458 (M+H)^{+}.
Etapa
4
El compuesto (490 mg, 1,07 mmoles) obtenido en la
Etapa 3 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 4 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (230 mg, 0,58 mmoles, rendimiento del 54%).
\newpage
RMN (CDCl_{3}): 1,36 (3H, m), 2,00 (3H, s),
3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H,
s), 4,29 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,71 (1H, ancho), 7,19
(2H, m), 7,59 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 15,8 Hz).
FABMS (m/z): 400 (M+H)^{+}.
Etapa
5
El compuesto (137 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la
Etapa 4 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 1 del Ejemplo 2 fue empleado para obtener el compuesto del
título (71 mg, 0,19 mmoles, rendimiento del 56%).
RMN (CDCl_{3}): 2,02 (3H, s), 3,64 (3H, s),
3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,42 (1H,
d, J = 15,8 Hz), 6,75 (1H, m), 7,21-7,25 (2H, m),
7,60 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 15,8 Hz).
FABMS (m/z): 372 (M+H)^{+}.
Etapa
6
El compuesto (71 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la
Etapa 5 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 2 del Ejemplo 2 fue empleado para obtener el compuesto del
título (23 mg, 0,067 mmoles, rendimiento del 35%).
El ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
(20 mg, 0,058 mmoles) obtenido en el Ejemplo 67 y tiomorfolina
(0,009 ml, 0,087 mmoles) fueron usados, y un método similar al que
se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (10 mg, 0,023 mmoles, rendimiento del 40%).
Etapa
1
El éster etílico del ácido
3-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]acrílico
(85 mg, 0,21 mmoles) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 67 fue
usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 5 del
Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (80 mg,
0,20 mmoles, rendimiento del 95%).
RMN (CDCl_{3}): 1,27 (3H, m), 2,03 (3H, s),
2,68 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,61 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H,
s), 3,96 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,17 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,6
Hz), 7,04 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, m).
FABMS (m/z): 402 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (80 mg, 0,20 mmoles) obtenido en la
Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 6 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (63 mg, 0,17 mmoles, rendimiento del 85%).
RMN (CDCl_{3}): 2,03 (3H, s), 2,75 (2H, m),
3,12 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,96 (3H,
s), 3,98 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, m), 7,13 (1H,
m), 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz).
FABMS (m/z): 374 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
3
El compuesto (63 mg, 0,17 mmoles) obtenido en la
Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la
Etapa 7 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del
título (50 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 88%).
El ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(20 mg, 0,058 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 y piperidina (0,009
ml, 0,087 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (8,4 mg, 0,020 mmoles, rendimiento del 34%).
El ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(25 mg, 0,070 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 y morfolina (0,009
ml, 0,11 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (10 mg, 0,024 mmoles, rendimiento del 34%).
El ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(25 mg, 0,070 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 y tiomorfolina
(0,011 ml, 0,11 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se
describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (10 mg, 0,024 mmoles, rendimiento del 34%).
El ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
(15 mg, 0,044 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 e isopropilamina
(0,005 ml, 0,066 mmoles) fueron usados, y un método similar al que
se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto
del título (4,7 mg, 0,012 mmoles, rendimiento del 27%).
Ejemplo 74 a
189
Los compuestos del Ejemplo 74 a 189 fueron
preparados usando un sintetizador (MORITEX Corp.) con el método
siguiente:
A una solución del ácido
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propiónico
(100 mg, 0,30 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 en cloruro de
metileno seco (0,3 ml) fueron añadidos secuencialmente trietilamina
(0,2 ml, 1,40 mmoles), una solución de una amina (0,4 mmoles) en
cloruro de metileno (0,6 ml) y anhídrido del ácido
propano-fosfónico (una solución del 25% en acetato
de etilo, 0,6 ml), y la mezcla fue agitada a 25°C durante 1 a 2
horas. Fue añadida agua a la mezcla de reacción, fue extraída con
acetato de etilo, y después de secar el disolvente fue eliminado
por destilación. El residuo resultante fue purificado por
cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno -
metanol) para proporcionar el compuesto deseado.
Experimento
1
De acuerdo con el ensayo de movilidad en gel,
puede observarse por la estimulación con citoquinas a una proteína
que se une a la secuencia de unión de NF-\kappaB
[de la base 115 a la 106 base corriente arriba del punto de
iniciación de la transcripción (del Nº -115 al Nº -106), de 17 (G) a
26 (C) en la SEQ ID NO: 1] sobre la secuencia flanqueadora 5 [de la
base 131 a la base 97 corriente arriba del punto de iniciación de la
transcripción (del Nº -131 al Nº -97); SEQ ID NO. 1] del gen
hiNOS.
El ensayo de movilidad en gel fue llevado a cabo
como sigue: la presente secuencia (SEQ ID NO: 1) fue marcada con
digoxigenina (DIG), que fue incubada con una fracción nuclear
extraída de células A549 disponibles en ATCC (CCL185) y luego se
sometieron a electroforesis a 4°C utilizando un gel de
poliacrilamida del 7,5%. Las fracciones nucleares de la célula
fueron extraídas a partir de las células no estimuladas, las células
estimuladas durante 4 horas con IL-1\beta (1
ng/ml) o CM (IL-1\betahumano (1 ng/ml) +
IFN-\gamma humano (1000 U/ml) +
TNF-\alpha humano (500 ng/ml)) por el método de
Schreiber et al. (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette, C.,
Helmberg, A. y Karin, M. (1995) Science 270:
286-290). El ADN en el gel sometido a electroforesis
fue transferido a una membrana de nilón por electrotransferencia y
el ADN marcado con DIG fue detectado como anticuerpo de
reconocimiento con DIG por quimiluminiscencia.
La Figura 1 muestra el resultado del experimento
anterior, lo que reveló que hay una proteína (A) que se une a la
presente secuencia en la fracción nuclear A549 de una manera no
específica en el caso de que no haya estimulación. Sin embargo, fue
encontrado que la estimulación con IL-1\beta o CM
causa la unión de otra proteína de unión más fuerte (B). Estas
conclusiones indican que la estimulación con citoquinas de las
células activa NF-\kappaB.
Fue demostrado que la adición anterior del
compuesto (20 \mug/ml) de la presente invención obtenido en el
Ejemplo 4 en esta condición experimental inhibe la activación de
NF-\kappaB en células A549 causadas por la
estimulación de CM (Figura 2).
Experimento
2
Utilizando lipofectamina (Lifetech K.K Oriental.,
Tokio) de acuerdo con el método convencional, las células A549
fueron co-transfectadas con
pNF\kappaB-Luc y pSV2neo (Clontech, EE.UU.), y
luego A549/NF-\kappaBLuc, las células en las que
habían sido introducidas establemente
pNF\kappaB-Luc, fueron seleccionadas añadiendo
sulfato de G418 (1 mg/ml, Lifetech Oriental K.K.) al medio de
cultivo.
Fue confirmado y revelado que cuando
A549/NF-\kappaBLuc es estimulado con
IL-1\beta (1 ng/ml) o TNF-\alpha
(500 ng/ml) durante 4 horas, el compuesto obtenido en el Ejemplo 4
suprime la actividad de luciferasa que ha sido regulada por la
activación de NF-\kappaB (Figura 3). La actividad
de luciferasa fue medida usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa
(Promega, EE.UU.). Los valores de IC_{50} también se muestran en
la Tabla 1 junto con los compuestos de los Ejemplos 7 y 9.
Compuesto de ensayo | IC_{50} (\muM) | Compuesto de ensayo | IC_{50} (\muM) | |
Estimulación | Estimulación | Estimulación | ||
de IL-1 | de TNF | de IL-1 | ||
Ejemplo 3 | 29 | Ejemplo 65 | 12 | |
Ejemplo 4 | 10 | 10 | Ejemplo 66 | 3 |
Ejemplo 7 | 4 | 10 | Ejemplo 70 | 44 |
Ejemplo 9 | 3 | 4 | Ejemplo 71 | 56 |
Ejemplo 23 | 42 | Ejemplo 72 | 42 | |
Ejemplo 27 | 15 | Ejemplo 73 | 34 | |
Ejemplo 28 | 14 | Ejemplo 76 | 14 | |
Ejemplo 29 | 13 | Ejemplo 79 | 13 | |
Ejemplo 30 | 14 | Ejemplo 81 | 5 | |
Ejemplo 32 | 24 | Ejemplo 83 | 1 | |
Ejemplo 33 | 28 | Ejemplo 85 | 5 |
Compuesto de ensayo | IC_{50} (\muM) | Compuesto de ensayo | IC_{50} (\muM) | |
Estimulación | Estimulación | Estimulación | ||
de IL-1 | de TNF | de IL-1 | ||
Ejemplo 34 | 29 | Ejemplo 94 | 1 | |
Ejemplo 35 | 8 | Ejemplo 96 | 17 | |
Ejemplo 37 | 49 | Ejemplo 103 | 10 | |
Ejemplo 39 | 39 | Ejemplo 104 | 12 | |
Ejemplo 42 | 22 | Ejemplo 105 | 16 | |
Ejemplo 43 | 21 | Ejemplo 106 | 7 | |
Ejemplo 44 | 39 | Ejemplo 111 | 14 | |
Ejemplo 45 | 17 | Ejemplo 113 | 16 | |
Ejemplo 46 | 17 | Ejemplo 120 | 2 | |
Ejemplo 47 | 21 | Ejemplo 121 | 7 | |
Ejemplo 48 | 18 | Ejemplo 128 | 19 | |
Ejemplo 49 | 28 | Ejemplo 136 | 18 | |
Ejemplo 50 | 16 | Ejemplo 137 | 7 | |
Ejemplo 51 | 18 | Ejemplo 147 | 47 | |
Ejemplo 53 | 8 | Ejemplo 148 | 25 | |
Ejemplo 54 | 5 | Ejemplo 151 | 20 | |
Ejemplo 55 | 7 | Ejemplo 154 | 28 | |
Ejemplo 56 | 5 | Ejemplo 163 | 19 | |
Ejemplo 58 | 13 | Ejemplo 167 | 15 | |
Ejemplo 59 | 12 | Ejemplo 168 | 9 | |
Ejemplo 60 | 18 | Ejemplo 169 | 43 | |
Ejemplo 61 | 24 | Ejemplo 173 | 36 | |
Ejemplo 63 | 2 | Ejemplo 175 | 19 | |
Ejemplo 64 | 5 | Ejemplo 189 | 28 |
Experimento
3
Cuando varias células son estimuladas con LPS,
NF-\kappaB se activa, lo que causa la expresión y
la inducción de proteínas representadas por NDS y
TNF-\alpha, y así las células comienzan a producir
NO y TNF-\alpha.
Se conoce el método de Griess que utiliza una
reacción de diazo como método para saber indirectamente que una
célula produce NO realmente. En el método de Griess, el reactivo de
Griess, en el que naftiletilendiamina y ácido sulfanílico han sido
mezclados, se hace reaccionar con el ión NO_{2} en el medio de
cultivo, y su desarrollo del color se mide por la absorbancia a 540
nm. La cantidad de NO acumulado en el medio de cultivo celular
después de 24 horas fue medida por este método con el resultado de
que la producción de NO liberado de células RAW264.7 (ATCC,
TIB-71) estimuladas con LPS (10 \mug/ml) derivadas
de macrófagos es suprimida por el compuesto obtenido en el Ejemplo
4 (Figura 4A).
El resultado de la medida usando el kit ELISA de
TNF-\alpha de ratón de Biotrack (Amersham Life
Science, Inglaterra) reveló que el compuesto obtenido en el Ejemplo
4 también puede inhibir la producción de
TNF-\alpha liberado de células RAW264.7 que
fueron estimuladas con LPS (10 \mug/ml) durante 4 horas (Figura
4B).
La actividad inhibitoria de los compuestos
mostrados en los Ejemplos se expresa como un valor de IC_{50}.
Compuesto de ensayo | IC_{50} (mM) | |
Producción de NO | Producción de TNF-\alpha | |
Ejemplo 4 | 21 | 21 |
Ejemplo 7 | 15 | 22 |
Ejemplo 9 | 10 | 16 |
Ejemplo 35 | 19 | 19 |
Ejemplo 53 | 19 | 19 |
Ejemplo 81 | 13 | 13 |
Ejemplo 83 | 6 | 9 |
Ejemplo 85 | 21 | 26 |
Ejemplo 94 | 9 | 11 |
Ejemplo 103 | 31 | 31 |
Ejemplo 106 | 17 | 25 |
Ejemplo 120 | 7 | 11 |
Ejemplo 121 | 13 | 17 |
Ejemplo 137 | 20 | 20 |
Ejemplo 168 | 17 | 17 |
\vskip1.000000\baselineskip
Además, cuando fue determinado el mRNA extraído
de células RAW264.7 por el método de la
reacción-en-cadena-de-la-polimerasa
con transcriptasa inversa (RT-PCR), se confirmó que
el mecanismo de estas supresiones está basado en el nivel de
expresión génica de iNOS y TNF-\alpha (Figura
5).
Experimento
4
Fueron usadas ratas macho Wistar (5 semanas) que
pesaban 90-120 g en el experimento. Las ratas fueron
aclimatadas durante una semana y luego fueron divididas en los
grupos siguientes de ocho animales:
Grupo 1 del compuesto de ensayo: Compuesto 1
(Ejemplo 4) 30 mg/kg
Grupo 2 del compuesto de ensayo: Compuesto 2
(Ejemplo 7) 50 mg/kg
Grupo control: Dimetil sulfóxido del 5%
Fue administrado el compuesto de ensayo una vez
intraperitonealmente, y dos horas más tarde fueron dados 0,1 ml de
un agente proflogístico una vez intradermalmente en la hinchazón del
pie de la pierna derecha trasera de los animales para inducir el
edema periférico. La cantidad del compuesto de ensayo administrado
fue dada en 10 ml/kg, y fue calculada basado en el peso corporal en
el día del experimento. El grupo control recibió la misma cantidad
de dimetil sulfóxido del 5%. Como agente proflogístico, fue
suspendida carraghenina (CARRAGHENINA Lambda, Empresa Química
Sigma) en solución salina de la Farmacopea japonesa y fue usada como
una suspensión de carraghenina del 1%. El volumen del pie fue
medido determinando el volumen de la pierna derecha trasera usando
un medidor de volumen (TK-101, fabricado por
Yunikomu) antes de la administración del compuesto de ensayo, 1, 2,
3, y 4 horas después de la administración del agente proflogístico.
La relación de edema y la relación de supresión del edema fueron
calculadas por el método siguiente. Fue confirmado el efecto
supresivo del compuesto de la presente invención sobre el edema
(Figuras 6 y 7):
Relación de edema (%) = (volumen del pie después
de la administración del agente proflogístico - volumen del pie
antes de la administración del compuesto de ensayo) / volumen del
pie antes de la administración del compuesto de ensayo x 100.
Relación de supresión del edema (%) = (relación
del edema medio del grupo de control - relación del edema medio del
grupo del compuesto de ensayo) / relación del edema medio del grupo
de control x 100.
Ya que los compuestos de la presente invención
pueden inhibir la activación de NF-\kappaB, son
útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades
causadas por la activación de NF-\kappaB, por
ejemplo enfermedades causadas por la producción excesiva de
mediadores inflamatorios y por la propagación viral. Más
específicamente, los inhibidores de NF-\kappaB de
la presente invención son útiles como agentes terapéuticos y/o
preventivos para enfermedades causadas, por ejemplo, por la
producción excesiva de NO o TNF-\alpha incluyendo
choque séptico, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo
múltiple de órganos, enfermedades inflamatorias del intestino,
malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, leucemia de
células T de humanos, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II,
esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad de Alzheimer y
otros similares.
<100> SUNTORY LIMITED
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> inhibidor de
NF-\kappaB que comprende fenilmetil benzoquinona
como ingrediente activo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> G830
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> documento
JP-10-092431
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-03-20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221>
\vskip0.400000\baselineskip
<222>
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaactgtacac aagctgggga cactcccttt ggaaa
\hfill35
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (13)
1. Un compuesto que es un derivado de
benzoquinona de fórmula general (1):
en la
que:
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno por
separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5
carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está
opcionalmente esterificado o amidado;
Z es:
y n es un número entero de 0 a
6,
a condición de que cuando Z sea:
n no es 0; y cuando Z
sea:
n no es ni 0 ni
2;
o su forma de hidroquinona o sal
farmacéuticamente aceptable de tal derivado.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} son el átomo de hidrógeno, el grupo
metilo, o el grupo metoxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que R^{3} es el átomo de hidrógeno o el grupo
metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 2 ó 3, en el que Z es:
y n es 1 ó
3.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es un grupo
-COOR^{5}, en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un
grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es un grupo
-CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} son cada uno por
separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente
sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un grupo anillo de
hidrocarburo opcionalmente sustituido bicíclico insaturado o
parcialmente saturado que tiene de 9 a 11 carbonos, un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente
sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos, o un grupo
heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo,
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además
un átomo de nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es un grupo
-CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, representa un grupo heterocíclico
de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno
que puede contener además un átomo de nitrógeno y de carbono, de 1
a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo
de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el átomo de carbono sobre
dicho grupo cíclico opcionalmente en una forma de cetona o el átomo
de azufre sobre dicho grupo cíclico estando opcionalmente en una
forma de óxido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 5, 6 ó 7, en el que R^{1} y R^{2} son el grupo metilo o el
grupo metoxi; R^{3} es el grupo metilo; R^{4} es el grupo
carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
y n es 1 ó
3.
9. Un nuevo compuesto seleccionado a partir
de:
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
S-óxido de
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
S-dióxido de
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-dimetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]etanol-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]bencil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]fenetil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]dimetil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]isopropil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]etanol-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]bencilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]fenetilamina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropil-amina,
ácido
3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]isopropil-amina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
ácido
3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(S)-2-(metoximetil)pirrolidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isonipecotamida,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metil-piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-metil-piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3-metil-piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metoxi-anilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-hidroxi-anilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,4-dimetoxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-D,L-alaninol,
éster etílico del ácido
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propionil]-D,L-pipecólico,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-L-prolinamida,
4-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]aminofenil-acetonitrilo,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-pentilanilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(S)-(-)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(R)-(+)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,3-dimetilbutilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-cicloheptilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,5-dimetilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-etoxi-carbonilpiperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-fenil-piperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina,
nolina,
4-acetil-4-fenil-1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isoamilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]ciclohexil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxianilina,
ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]tiomorfolina,
ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)tiomorfolina,
ácido
4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]isopropil-amina,
ácido
4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]isopropilamina,
ácido
3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
ácido
4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina,
y
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]isopropil-amina.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para uso como inhibidor de
NF-\kappaB en la producción de
TNF-\alpha.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para uso como ingrediente activo en la
preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de
una enfermedad asociada con la expresión génica de una o varias
sustancias seleccionadas de IL-1,
TNF-\alpha, IL-2,
IL-6, IL-8, iNOS, el factor
estimulador de colonias de granulocitos, el
interferón-\beta, ICAM-1,
VCAM-1, ELAM-1, el factor inhibidor
del activador del plasminógeno tipo-I, el complejo
principal de histocompatibilidad de la clase I, el complejo
principal de histocompatibilidad de la clase II,
\beta2-microglobulina, la cadena ligera de
inmunoglobulinas, el suero amiloide A, angiotensinógeno,
complemento B, complemento C4, c-myc, HIV,
HTLV-1, SV40, CMV, y adenovirus o para la
prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria,
enfermedad autoinmumune o enfermedad viral.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingrediente activo en
la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento
de una enfermedad asociada con la expresión génica de una o varias
sustancias seleccionadas de IL-1,
TNF-\alpha, IL-2,
IL-6, IL-8, iNOS, el factor
estimulador de colonias de granulocitos, el
interferón-\beta, ICAM-1,
VCAM-1, ELAM-1, el factor inhibidor
del activador del plasminógeno tipo-I, el complejo
principal de histocompatibilidad de la clase I, el complejo
principal de histocompatibilidad de la clase II,
\beta2-microglobulina, la cadena ligera de
inmunoglobulinas, el suero amiloide A, angiotensinógeno, complemento
B, complemento C4, c-myc, HIV,
HTLV-1, SV40, CMV, y adenovirus o para la
prevención o el tratamiento de enfermedad inflamatoria, enfermedad
autoinmumune o enfermedad viral.
13. Una composición preventiva o terapéutica
farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingrediente
activo.
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DK2270052T3 (en) | 2001-06-26 | 2018-07-02 | Amgen Inc | Antibodies to OPGL |
US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
EP1437339A4 (en) | 2001-09-17 | 2006-10-04 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES HAVING NF-KAPPA B INHIBITION ACTIVITY |
WO2003031432A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
US7064135B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
FR2835253B1 (fr) * | 2002-01-31 | 2008-02-01 | Pape Patrice Le | Composes, en particulier de derives urees ou esters de l'acide haloacetamidobenzoique et leur utilisation pour le traitement de maladies parasitaires |
WO2003103648A1 (ja) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | 株式会社医薬分子設計研究所 | 糖尿病治療薬 |
JPWO2003103647A1 (ja) * | 2002-06-05 | 2005-10-06 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Ap−1及びnfat活性化阻害剤 |
CN1658872B (zh) | 2002-06-06 | 2010-09-22 | 株式会社医药分子设计研究所 | 抗过敏药 |
KR101118807B1 (ko) | 2002-06-06 | 2012-04-12 | 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 | O-치환 히드록시아릴 유도체 |
AU2003242098B2 (en) * | 2002-06-10 | 2008-11-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc | Inhibitors against activation of NFkappaB |
CN100506221C (zh) * | 2002-06-10 | 2009-07-01 | 株式会社医药分子设计研究所 | 癌症治疗药 |
JP4635130B2 (ja) * | 2002-06-11 | 2011-02-16 | 株式会社医薬分子設計研究所 | 神経変性疾患治療剤 |
US7247741B2 (en) * | 2005-01-21 | 2007-07-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
CA2511823A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Amgen Inc. | Combination therapy with co-stimulatory factors |
PT1691814E (pt) * | 2003-12-01 | 2012-10-16 | Cambridge Entpr Ltd | Agentes anti-inflamatórios |
US20060167044A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Arnaiz Damian O | Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
US7671058B2 (en) | 2006-06-21 | 2010-03-02 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives |
WO2009118327A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Centre National De La Recherche Scientifique | 1,4-naphthoquinone derivatives and therapeutic use thereof |
CN114617861B (zh) * | 2020-12-10 | 2023-05-26 | 中国科学院大连化学物理研究所 | Tpi-1及其衍生物在制备抗冠状病毒药物中的应用及药物 |
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