JP2020525464A

JP2020525464A - アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体の用途

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Publication number: JP2020525464A
Application number: JP2019571703A
Authority: JP
Inventors: チュン、ヒョンジン; ヨンキ、ソ; イ、グノ; ウチョン、ジン; ヒョンキム、ドン; ヘパク、チ; ロクパク、ヒョン; リュ、シン−ヨン; ヒョンイ、ジュ; イ、ホ−ヨル; チョン、ウォン−ヒョク; ヒョンコ、ドン; キム、スンジン; ピョン、ジュンソク; ホユ、ジェ; チ、スンヒ
Original assignee: CJ Healthcare Corp
Current assignee: CJ Healthcare Corp
Priority date: 2017-07-21
Filing date: 2018-07-20
Publication date: 2020-08-27
Anticipated expiration: 2038-07-20
Also published as: AR112283A1; WO2019017724A1; CA3067482A1; EP3654987A4; JOP20180071A1; AU2018303109B2; JP6946477B2; AU2018303109A1; CA3067482C; US11202783B2; US20200147101A1; CN110785173A; CN110785173B; TWI752251B; KR101844184B1; TW201908298A; EP3654987A1; JOP20180071B1; TWI784232B; EP3654987B1

Abstract

本出願は、アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

Description

脂肪肝は、肝臓内の脂肪沈着による重量が肝臓重量の５％以上になったものと定義される。非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD）とは、脂肪肝の原因がウイルス、薬物、遺伝、アルコールに起因しないものをいい、インスリン抵抗性、肥満、高血圧、異常脂質血症などのメタボリックシンドロームと密接に関連していることが知られている慢性肝疾患であり、単純性脂肪肝（simple steatosis）から脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis）、肝硬変に至る一連の過程が全て含まれる。世界的に非アルコール性脂肪肝疾患の有病率は人口集団によって様々な報告がなされているが、西欧では特に肝疾患の原因がない正常成人の約２０〜３０％が非アルコール性脂肪肝疾患を患っていることが知られており、韓国では成人の非アルコール性脂肪肝疾患の有病率が約１６〜５０％であると報告されている。一般に、非アルコール性脂肪肝疾患は肥満の場合にさらに有病率が増加することが知られているが、これは周知のように肥満によるインスリン抵抗性が肝臓内の脂肪沈着を起こす大きな原因であるからである。単純性脂肪肝のように単に脂肪が蓄積されているだけで肝細胞が損傷していない軽い脂肪肝の場合は比較的予後が良いが、治療しないで放置すると深刻な肝疾患である肝硬変に進行することがあり、肝硬変患者の４〜２７％は肝癌に進行し、肝硬変患者は１０年後に３０〜４０％が肝疾患合併症及び心血管疾患で死亡することが知られているので、初期から積極的な管理が必要な疾患である。

このような非アルコール性脂肪肝疾患を治療するためにピオグリタゾン（pioglitazone）、ビタミンＥ（vitamin E）、ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid; UDCA）などが用いられているが、効能が不足していたり、長期投与により副作用が発生する恐れがあるため、未だ非アルコール性脂肪肝治療剤として許可された薬物がない現状である。

韓国登録特許第１０−１６７４８０６号公報

本出願人は、非アルコール性脂肪肝疾患や異常脂質血症を予防又は治療することのできる小分子化合物を見出すべく鋭意研究した結果、アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体が肝内脂肪蓄積を減少させて線維化を抑制するだけでなく、血中脂質レベルを調節する効果を有することを確認し、本発明を完成するに至った。

本出願は、アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症の予防又は治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。

また、本出願は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症の予防又は治療方法を提供することを目的とする。

本出願のアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体は、脂肪合成及び線維化を抑制して肝組織における脂肪の蓄積や線維化を防止するだけでなく、血中コレステロール値を調節することができるという効果を有する。これは、本出願の化合物が非アルコール性脂肪肝疾患だけでなく、異常脂質血症を効果的に治療及び予防するのに有用であることを示すものである。

本出願の実施例１による非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD）誘導マウスから摘出した肝組織のＨ＆Ｅ染色結果及びそれから導かれた脂肪肝スコアを示す図である。以下、Ｎｏｒｍａｌは正常マウス群を示し、Ｃｏｎｔｒｏｌは非アルコール性脂肪肝疾患誘導マウス群を示し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１は非アルコール性脂肪肝疾患誘導時に化合物１が食餌の形態で提供された実験群を示す。本出願の実施例１による非アルコール性脂肪肝疾患誘導マウスから摘出した肝組織の相対的なｍＲＮＡ発現量を示す図である。本出願の実施例２によるビヒクル及び各用量の化合物１の投与における脂肪肝スコアを示す図である。本出願の実施例２による相対的なｍＲＮＡ発現量に対する化合物１の各投与量における効果を示す図である。本出願の実施例３によるビヒクル、化合物１及び比較群としてのＯＣＡ（obeticholic acid）の投与におけるＮＡＦＬＤ活性スコア（NAFLD activity score; NAS）を示す図である。本出願の実施例３によるビヒクル、化合物１及び比較群としてのＯＣＡの投与におけるシリウスレッド染色による線維化の程度を示す図である。本出願の実施例４によるビヒクル及び各用量の化合物１の投与における血中脂質含有量に及ぼす効果を示す図である。

前記目的を達成するための本出願の一態様は、アミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

本出願の他の態様は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症の予防又は治療方法を提供する。

以下、本出願をより詳細に説明する。

本出願人は、先行研究により、一連の新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体を合成し、これらの化合物は便秘の予防又は治療に効果があることを確認した（特許文献１）。しかし、これらの化合物の非アルコール性脂肪肝疾患に対する効果は確認されていない。

本出願は、これらのアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体が非アルコール性脂肪肝疾患だけでなく、異常脂質血症の予防又は治療効果を有することを見出したことに基づくものである。

本出願のアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体は、化学式（１）で表される化合物であってもよい。

前記式において、Ｒ_１はヒドロキシ、カルボキシ又はヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−４アルキル）であり、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ_１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｃ_５−１０ヘテロアリール）（Ｃ_１−４アルキル）又は（Ｃ_５−１０アリール）（Ｃ_１−４アルキル）であるか、Ｒ_２及びＲ_３が共にＣ_３−７シクロアルキルを形成し、Ｒ_４は水素又はカルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）であり、Ｒ_５は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−４アルキル）チオ、（Ｃ_１−４アルキル）アミノ又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルであり、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、アセトアミド、ホルミル、Ｃ_１−４アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）スルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）スルファモイルオキシ又はジ（Ｃ_１−４アルキル）スルファモイルオキシであり、ＱはＣ_５−１０アリール又はＣ_５−１０ヘテロアリールであり、ｎは０〜３の整数であってもよい。

例えば、前記式において、Ｒ_１はヒドロキシ、カルボキシ又はヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−４アルキル）であり、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ_１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）又は（Ｃ_５−１０ヘテロアリール）（Ｃ_１−４アルキル）であるか、Ｒ_２及びＲ_３が共にＣ_３−７シクロアルキルを形成し、Ｒ_４は水素又はカルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）であり、Ｒ_５は（Ｃ_１−４アルキル）チオであり、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルであり、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ_１−４アルコキシであり、ＱはＣ_５−１０アリールであり、ｎは０〜３の整数であってもよい。

具体的には、前記式において、Ｒ_１はヒドロキシ、カルボキシ又はヒドロキシスルホニルメチルであってもよい。

具体的には、前記式において、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、メチル、イソブチル、カバモイルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル又はエチルであるか、Ｒ_２及びＲ_３が共にシクロプロピルを形成するものであってもよい。

具体的には、前記式において、Ｒ_４は水素、カルボキシメチル又はカルボキシエチルであってもよい。

具体的には、前記式において、Ｒ_５はメチルチオ、エチルチオ又はジメチルアミノであってもよい。

具体的には、前記式において、Ｒ_６及びＲ_７はいずれもブチル又はエチルであってもよい。

具体的には、前記式において、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、カルバモイルオキシ、メチルカバモイルオキシ、ジメチルカバモイルオキシ、メチルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、メチルスルファモイルオキシ又はジメチルスルファモイルオキシであってもよい。

具体的には、前記式において、Ｑはフェニル、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンであってもよい。化学式（１）により、ＱはＲ_８及びＲ_９に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンであってもよい。前記ＱにおいてＲ_８及びＲ_９の位置は定められていないが、異なる元素上に位置し、それ以外の位置には水素が結合されてもよい。よって、Ｒ_８及びＲ_９がいずれも水素であれば、Ｑは置換されていないフェニル、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンである。

より具体的には、前記化合物は、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）コハク酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、４−アミノ−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸、（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］１，４]チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸、（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸、３−（（カルボキシメチル）（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸、１−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸、１−（（（３，３−ジブチル−５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸、又は１−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸であってもよい。

また、本出願の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が有用である。本出願における「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性かつ無害な有効作用を示す濃度において、その塩による副作用が化学式（１）で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のあらゆる有機又は無機付加塩を意味する。

酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈澱させて作製する。等モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出した塩を吸引濾過してもよい。

また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を形成することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、溶解しない化合物の塩を濾過して濾液を蒸発、乾燥させて得る。

本出願の化合物の薬学的に許容される塩には、特に断らない限り、化学式（１）の化合物に存在する酸性又は塩基性基の塩が含まれ、当該技術分野で公知の塩の作製方法で作製することができる。

本出願における「予防」とは、前記薬学的組成物の投与により非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により前記疾患の症状を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。

例えば、本出願による薬学的組成物は、有効成分として化学式（１）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を組成物の総重量に対して０．１〜７５重量％の量で含有する。

本出願による化学式（１）の化合物を含む薬学的組成物を投与して予防又は治療できる非アルコール性脂肪肝疾患は、単純性脂肪肝（simple steatosis）、脂肪肝炎（steatohepatitis）又は肝硬変症（hepatocirrhosis）であるが、これらに限定されるものではない。

また、本出願による化学式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、前記異常脂質血症の予防又は治療にも用いることができる。例えば、高脂血症（hyperlipidemia）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）又は高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）の予防又は治療に用いることができるが、これらに限定されるものではない。

さらに、本出願による化学式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、肝線維化を改善する効果を有する。

具体的には、本出願による化学式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、肝臓のＳｅｒｂｐ１、Ｃｏｌ１ａ１、ＴＩＭＰ１、ＴＮＦαなどの疾患に関するｍＲＮＡの発現を減少させることができる。

本出願の具体的な実施例においては、本出願による化学式（１）の化合物を投与した非アルコール性脂肪肝疾患誘導マウスモデルにおいて、脂肪肝スコア及び脂肪の蓄積又は線維化関連ｍＲＮＡ発現を正常なレベルに低下させる効果を有するだけでなく、高密度リポタンパク質（high density lipoprotein; HDL）レベルは上昇させ、低密度リポタンパク質（low density lipoprotein; LDL）レベルは低下させる効果を有するので、非アルコール性脂肪肝疾患の症状を直接緩和することができ、さらに高脂血症などの異常脂質血症の予防又は治療にも使用可能であることが確認された。

本出願における「個体」とは、前記非アルコール性脂肪肝疾患又は異常脂質血症が発症したか、発症するリスクのある、ヒトをはじめとして、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットを含むあらゆる動物を意味し、本出願の薬学的組成物を個体に投与することにより、前記疾患を効果的に予防又は治療することができる。本出願の薬学的組成物は、従来の治療剤と並行して投与してもよい。

本出願における「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本出願の組成物の投与経路は、標的組織に送達できるものであれば、いかなる一般的な経路で投与してもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本出願の薬学的組成物は、活性物質を標的細胞に送達することのできる任意の装置により投与することができる。

本出願による薬学的組成物は、有効成分として化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでもよく、また薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよい。さらに、各使用目的に応じて、通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など、様々な形態に剤形化して用いることができる。

本出願による薬学的組成物は、薬学的に有効な量又は治療学的に有効な量で投与する。本出願における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大限の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。

以下、本出願の理解を容易にするために好ましい実施例を提示する。しかし、これらの実施例は本出願の理解を容易にするために提供するものにすぎず、本出願がこれらに限定されるものではない。

本出願の化合物を合成するための出発物質の様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販されている場合は供給先から購入して用いてもよい。試薬供給先としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ−Ｊｕｎｇなどの会社が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除いて、市販されている全ての物質はさらに精製することなく用いた。

作製例１：化学式（１）で表される化合物の作製

化学式（１）で表される化合物は、特許文献１に開示されている方法により作製することができる。

代表的な例として、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸（化合物１）を特許文献１に開示されている方法により作製し、実施例１〜３において用いた。

高脂肪高コレステロール食餌により誘導した非アルコール性脂肪肝疾患マウスモデルにおける血中脂質値改善及び脂肪肝数値低下効果
８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに高脂肪高コレステロール食餌（６０％脂肪，０．５％コレステロール）及び４．２％フルクトース含有飲水を１６週間供給して非アルコール性脂肪肝疾患を誘導した。前記マウスモデルは、ヒトに発生する脂肪肝と病理学的に類似した症状を示すことが知られている動物実験モデルである。

高脂肪高コレステロール食餌給餌４週間後から、化合物１を０．０１６％含むように作製した高脂肪高コレステロール食餌に交換してさらに１２週間給餌した後、試験最終日に剖検して肝臓を摘出した。摘出した肝臓の一部は病理検査のために１０％ホルマリン溶液に固定して組織スライドを作製し、Ｈ＆Ｅ染色を行い、一部はｑＲＴ−ＰＣＲ（quantitative Real Time PCR）分析に用いた。

Ｈ＆Ｅ染色した試料を顕微鏡で観察して組織検査を行った。その結果を図１に示す。非アルコール性脂肪肝疾患を誘導していない正常マウス（Normal）と、高脂肪高コレステロール食餌及びフルクトース含有飲水により非アルコール性脂肪肝疾患を誘導したマウス（Control）を対照群として用いた。具体的には、組織検査は、肝組織において脂肪の占める面積が５％未満であれば０点、５〜３３％であれば１点、３４〜６６％であれば２点、６６％超であれば３点をそれぞれ付与し、臨床病理検査基準に従ってスコア化した。図１に示すように、組織検査の結果、高脂肪高コレステロール食餌とフルクトース含有飲水により非アルコール性脂肪肝疾患を誘導したＣｏｎｔｒｏｌ群においては、脂肪肝スコアが正常群に比べて著しく増加し、本出願による化合物１を０．０１６％含む高脂肪高コレステロール食餌を提供した実験群（Compound 1）においては、正常群に準ずるレベルに有意に減少した。これは、化合物１が非アルコール性脂肪肝疾患の症状を有意に減少させる効能を有することを示すものである。

さらに、ｑＲＴ−ＰＣＲを用いてｍＲＮＡの正常群に対する相対的な発現量を算出した。具体的には、前述したように摘出した肝組織のＳＹＢＲ−ｇｒｅｅｎＲＴ−ＰＣＲ分析により脂肪合成関連遺伝子指標であるＳｒｅｂｐ１、線維化関連遺伝子指標であるＴＩＭＰ１、Ｃｏｌ１ａ１などのｍＲＮＡ発現量を測定し、正常群を基準に相対的な発現量を算出した。その結果を図２に示す。算出した結果は平均及び標準偏差で表し、グループ間の統計的差異はスチューデントｔテストを用いて有意性を確認した（＊；ｐ＜０．０５）。図２に示すように、非アルコール性脂肪肝疾患を誘導したＣｏｎｔｒｏｌ群においては、Ｓｒｅｂｐ１、ＴＩＭＰ１及びＣｏｌ１ａ１のｍＲＮＡレベルが正常群に比べてそれぞれ１．６倍、２．３倍及び３．１倍に増加したが、化合物１の実験群においては、正常群と同等又はそれ未満のレベルまで、統計的に有意に著しく減少した。これは、化合物１が非アルコール性脂肪肝誘導動物モデルにおいて、肝臓内の脂肪の蓄積だけでなく、線維化を改善する効能を有することを示すものである。

ＳＴＺ投与及び高脂肪食餌により誘導した非アルコール性脂肪肝疾患マウスモデルにおける遺伝子発現抑制効果
生後２日齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに２００μｇのＳＴＺ（streptozotocin）を投与し、５週齢から高脂肪食餌（６０％脂肪）を供給して非アルコール性脂肪肝疾患を誘導したマウスモデルを作製した。前記マウスモデルは、２０週齢以内に糖尿病及び脂肪肝から脂肪肝炎、線維化、肝癌まで短期間で誘発することが知られている動物実験モデルである。具体的には、６週齢から各用量のビヒクル（０．５％ヒドロプロピルメチルセルロース＋０．１％ツイーン８０）又は化合物１を調剤し、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間経口投与し、試験最終日に剖検して肝臓を摘出した。摘出した肝臓の一部は病理検査のために１０％ホルマリン溶液に固定して組織スライドを作製し、Ｈ＆Ｅ染色を行い、一部はｑＲＴ−ＰＣＲ分析に用いた。実施例１と同様の方法で脂肪肝スコア及び相対的なｍＲＮＡ発現量を算出した。その結果をそれぞれ図３及び図４に示す。算出した結果は平均及び標準偏差で表し、グループ間の統計的差異はスチューデントｔテストを用いて有意性を確認した（＊；ｐ＜０．０５）。

図３に示すように、化合物１を投与した実験群において、ビヒクル（０．５％ヒドロプロピルメチルセルロース＋０．１％ツイーン８０）を投与した対照群に比べて低い脂肪肝スコアを示し、１ｍｇ／ｋｇの用量から脂肪肝スコアを減少させる効果を発揮し、投与量が増加するにつれてその効果が向上した。

また、図４に示すように、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した実験群の全てにおいて、ビヒクル投与群に比べて脂肪合成関連及び炎症、線維化関連遺伝子（ｍＲＮＡ）の発現量が著しく減少した。

ＳＴＺ投与及び高脂肪食餌により誘導した非アルコール性脂肪肝疾患マウスモデルにおけるＮＡＦＬＤ活性スコア減少及び線維化抑制効果
実施例２と同様に、ＳＴＺ投与及び高脂肪食餌供給により非アルコール性脂肪肝疾患を誘導した動物モデルに、ビヒクル又は化合物１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ビヒクル投与群において測定されたＮＡＦＬＤ活性スコア（NAFLD activity score; NAS）が４．８であったので、ＮＡＳＨが誘導されたことが確認された。また、前記ビヒクル又は化合物１の代わりに、非アルコール性脂肪肝炎治療剤として臨床試験中にあるＯＣＡ（obeticholic acid, 商品名Ocaliva）と、化合物１と同一機序で作用する化合物Ａ（compound A）をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して２つの比較群を準備した。正常群（Normal）、ビヒクル投与群（Vehicle）、１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１投与群、及び比較群としてＯＣＡ投与群（ＯＣＡ）と化合物Ａ投与群（compound A）に対して表１に示す基準で脂肪沈着（steatosis）、小葉内炎症（lobular inflammation）及び肝細胞の風船様腫大（hepatocyte ballooning）の症状の程度をスコア化した。それらを合計して算出したＮＡＳ値と共に表２に示す。前記各群は８匹で構成した。ＮＡＳ値は各症状に対する平均スコアの合計と定義され、ＮＡＳ値が高いほど非アルコール性脂肪肝炎の重症度が高いものと判断することができる。例えば、ＮＡＳ値が３〜４点台であれば非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis; NASH）が疑われ、５点以上であればＮＡＳＨと判断することができる。

前記算出したＮＡＳ値を比較しやすいように棒グラフで可視化して図５に示す。化合物１についての結果は、比較群と同一用量のものを代表として示す。図５に示すように、化合物１は、ＯＣＡ及び化合物Ａを投与した比較群に比べてＮＡＳ数値が著しく減少した。これは、等用量で用いた場合、本出願の化合物１は、ＯＣＡ及び化合物Ａに比べて優れたＮＡＳＨ抑制効果を有することを示すものである。

さらに、肝組織の線維化（fibrosis）の程度を確認するために、前記各動物モデルから摘出した肝臓をシリウスレッド（Sirius Red）で染色し、イメージ分析により染色された部分（positive area）を定量化した。その結果を図６に示す。図６に示すように、化合物１を投与した実験群において、ＮＡＳＨ誘導により増加した線維化領域が著しく減少した。本実験により、化合物１投与群の線維化の程度は、比較群である化合物Ａ投与群と同等であることが確認され、ＯＣＡ投与群に比べて優れた線維化抑制効果を示すことが確認された。

脂質レベル調節効果
実施例２と同様に、ＳＴＺ投与及び高脂肪食餌供給により非アルコール性脂肪肝疾患を誘導し、化合物１をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して作製した動物モデルにおいて、剖検に先立って採血して血液試料を確保した。前記取得した血液試料は、遠心分離して血漿を分離し、生化学分析装置（Hitachi 7100）を用いて血中脂質値、例えば総コレステロール（total cholesterol）、高密度リポタンパク質（high density lipoprotein; HDL）及び低密度リポタンパク質（low density lipoprotein; LDL）レベルを分析した。その結果を図７に示す。算出した結果は平均及び標準偏差で表し、グループ間の統計的差異はスチューデントｔテストを用いて有意性を確認した（＊；ｐ＜０．０５）。

図７に示すように、化合物１を投与した群において、ビヒクル投与群に比べてＨＤＬのレベルは増加し、ＬＤＬのレベルは減少した。これは、化合物１が非アルコール性脂肪肝疾患に伴う高脂血症や異常脂質血症などの疾患の予防又は治療にも使用可能であることを示すものである。

Claims

化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD）又は異常脂質血症（dyslipidemia）の予防又は治療用薬学的組成物。
前記式において、
Ｒ_１はヒドロキシ、カルボキシ又はヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−４アルキル）であり、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ_１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｃ_５−１０ヘテロアリール）（Ｃ_１−４アルキル）又は（Ｃ_５−１０アリール）（Ｃ_１−４アルキル）であるか、Ｒ_２及びＲ_３が共にＣ_３−７シクロアルキルを形成し、
Ｒ_４は水素又はカルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）であり、
Ｒ_５は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−４アルキル）チオ、（Ｃ_１−４アルキル）アミノ又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、
Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、アセトアミド、ホルミル、Ｃ_１−４アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイルオキシ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）スルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）スルファモイルオキシ又はジ（Ｃ_１−４アルキル）スルファモイルオキシであり、
ＱはＣ_５−１０アリール又はＣ_５−１０ヘテロアリールであり、
ｎは０〜３の整数である。
Ｒ_１はヒドロキシ、カルボキシ又はヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−４アルキル）であり、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ_１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）又は（Ｃ_５−１０ヘテロアリール）（Ｃ_１−４アルキル）であるか、Ｒ_２及びＲ_３が共にＣ_３−７シクロアルキルを形成し、
Ｒ_４は水素又はカルボキシ（Ｃ_１−４アルキル）であり、
Ｒ_５は（Ｃ_１−４アルキル）チオであり、
Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ_１−４アルコキシであり、
ＱはＣ_５−１０アリールであり、
ｎは０〜３の整数である、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ_１はヒドロキシ、カルボキシ又はヒドロキシスルホニルメチルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、メチル、イソブチル、カバモイルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル又はエチルであるか、Ｒ_２及びＲ_３が共にシクロプロピルを形成するものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ_４は水素、カルボキシメチル又はカルボキシエチルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ_５はメチルチオ、エチルチオ又はジメチルアミノである、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ_６及びＲ_７はいずれもブチル又はエチルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、カルバモイルオキシ、メチルカバモイルオキシ、ジメチルカバモイルオキシ、メチルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、メチルスルファモイルオキシ又はジメチルスルファモイルオキシである、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｑはフェニル、ピリジン、ピリミジン又はチオフェンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記化合物は、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）コハク酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、４−アミノ−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸、（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］１，４]チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸、（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸、３−（（カルボキシメチル）((３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸、１−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸、１−（（（３，３−ジブチル−５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸、２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸、（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸、及び１−（（（３，３−ジブチル−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記非アルコール性脂肪肝疾患は、単純性脂肪肝（simple steatosis）、脂肪肝炎（steatohepatitis）又は肝硬変症（hepatocirrhosis）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記異常脂質血症は、高脂血症（hyperlipidemia）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）又は高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記組成物は、肝線維化を改善するものである、請求項１に記載の薬学的組成物。